JP3061195B2 - マルチチャンネル光学モニタシステム - Google Patents

マルチチャンネル光学モニタシステム

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JP3061195B2 JP3501750A JP50175091A JP3061195B2 JP 3061195 B2 JP3061195 B2 JP 3061195B2 JP 3501750 A JP3501750 A JP 3501750A JP 50175091 A JP50175091 A JP 50175091A JP 3061195 B2 JP3061195 B2 JP 3061195B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、例えばうっ血、血栓症及び感染性疾患の分
析を行なうために使用される化学反応の光学分析装置に
係る。
患者の血液の凝固時間を測定する光学器具は公知であ
る。かかる器具は一般に、ランプと検出器とを含む。血
漿サンプルと凝血試薬とをキュベットの反応ウェルに分
配し、ランプから発した光ビームをキュベットを通して
検出器に導く。検出器の電圧をコンピュータで読取り、
データを数学的に処理して血餅の形成時間を決定する。
検査員の介入を要せずに多数の患者サンプルを全自動
的に分析し得る全自動化学分析装置が開発された。本出
願人によって開発されたかかる機械の1つでは、サンプ
ルと分析装置によって行なうべき試験とを表すバーコー
ド情報を側面に備えたサンプル液の容器を、試薬とその
他の添加剤とを温度調節下に収容している温度調節室に
入れる。サンプルはキュベットの反応ウェルに自動的に
分配され、試薬及び任意にその他の添加剤が、サンプル
容器のバーコードから読取られた試験プログラムに従っ
て被検サンプルに自動的に混入される。次いで、被検サ
ンプルと添加剤とから成る反応液を収容した反応ウェル
が、反応液の光学特性の変化をモニタする光学分析装置
に搬送され、行なわれる試験に従って光学特性の変化が
処理及び評価される。この機械では、サンプル容器を一
度温度調節室に導入することによって、数百の患者サン
プルの試験を実行し得る。上記タイプのサンプル処理シ
ステムは、同時出願されたHulette他の米国特許出願No.
07/443,951、「Sample Handling System For An Optica
l Monitoring System」に極めて詳細に開示されてお
り、サンプル処理システムで使用される特殊設計のキュ
ベット及びそのリニアドライブ機構は、同時出願された
Karp他の米国特許出願No.07/443,956、「Cuvette And L
inear Drive Mechanism Therefor」に極めて詳細に開示
されている。双方の出願は本出願人に譲渡された。双方
の出願の開示内容は本発明に含まれるものとする。
かかる機械の処理能力(スループット)を増大し、且
つ検査員の介入を要せずに種々のテストを実行できる融
通性を得るために、特に、開発途上の検査も含む多様な
試験を行なうべく機械をプログラムできるように、複数
の反応液を長時間にわたって広いスペクトル範囲に関し
て同時に光学的にモニタし得る改良された光学分析装置
の開発が要望されている。
発明の概要 従って本発明の目的は、複数の反応液を広いスペクト
ル範囲にわたって実質的に同時にモニタし得るマルチチ
ャンネル光学分析装置を提供することである。
本発明の別の目的は、患者サンプルを高いスループッ
トで処理し得るマルチチャンネル光学分析装置を提供す
ることである。
本発明の更に別の目的は、融通性、適応性、信頼でき
る全自動性を有するマルチチャンネル光学分析装置を提
供することである。
本発明によれば上記及びその他の目的が、複数サンプ
ルのスペクトル透過をモニタするマルチチャンネル光学
モニタシステムを提供することによって達成される。本
発明のシステムは:複数の光ビームを発生するビーム発
生器と;通路に沿って配列され各々が通路に交差する光
ビームの1つから形成された光路を有し、該光路に沿っ
て光学特性をモニタする複数の光学モニタステーション
と;各々が1つの反応液を収容した複数の反応ウェルを
通路に沿ってステーションからステーションに移動さ
せ、各反応液が各光ビームを透過するように各反応液を
各光路に定期的に維持する駆動機構と;各反応液によっ
て透過されたビームを回折させるように配置された回折
デバイスと;回折されたビームを集束するために回折デ
バイスの下流に配置された集束レンズと;回折されたビ
ームのスペクトル内容を表す電気信号を発生するために
回折及び集束されたビームを受容するように配置された
少なくとも1つの光検出器アレイと;該少なくとも1つ
のアレイから電気信号を検出する電子回路とを含む。
好ましい実施例においては、通路が直線状であり、複
数の光学モニタステーションで反応液を透過した光ビー
ムを順次通過させるシャッタが配備されている。
好ましくは、複数の検出器アレイが備えられている。
例えば、本発明の光学モニタシステムの1つの実施例で
は、4つの検出器アレイを使用し、20個の反応液を実質
的に同時にモニタする。かかる構造においては、各グル
ープの5つの反応液からの光が各アレイに夫々集束す
る。各グループのサンプルを透過した光ビーム(この実
施例では5つのビームの1つ)だけが一度に1つずつ夫
々のアレイに到達できるように、シャッタは各グループ
の反応液によって透過された光ビームを順次通過させ
る。
本発明の別の特徴によれば、回折格子が高分散、高効
率のホログラフィック回折格子から成る。
本発明の別の目的は、複数サンプルのスペクトル透過
をモニタする方法を提供することである。本発明方法
は:複数の光ビームを発生し;当該通路に交差する光ビ
ームの1つによって形成される光路を各々が有し通路に
沿って光学特性をモニタする複数の光学モニタステーシ
ョンを通過に沿って配置し;各々が1つの反応液を収容
した複数の反応ウェルを通路に沿ってステーションから
ステーションに移動させ、光ビームの1つが夫々透過す
るように各反応液を各光路に定期的に維持し;各反応液
によって透過されたビームを回折させ;回折したビーム
を集束させ;回折及び集束されたビームを、回折ビーム
のスペクトル内容を表す電気信号に変換し;電気信号を
検出する段階を含む。
本発明方法の好ましい実施態様によれば、更に、反応
液によって透過された光ビームを複数の光学モニタステ
ーションに順次通過させる段階を含む。
本発明のその他の種々の目的及び利点は、添付図面及
び請求の範囲に基づく以下の詳細な記載より明らかにさ
れるであろう。
図面の簡単な説明 図1は、本発明の光学モニタシステムの実施例の構成
図である。
図2は図1に示すシステムで使用され得る回転シャッ
タの実施例の正面立面図である。
図3は図2のシャッタの回転カム部材の1つを示す側
面立面図である。
図4は図3のカムの側面立面図である。
図5は図2に示す本発明の回転シャッタの実施例のタ
イミングダイヤグラムである。
図6は図1のホトダイオードアレイの電子スキャナの
ブロック回路図である。
図7は図6のスキャナの種々の部分を実現するディジ
タル制御回路の構成図である。
図8はマルチプレクサを介して電荷結合モードで増幅
器に接続され二重相関サンプラを含む140個のホトダイ
オードの1つを示す回路の構成図である。
図9は図6に示す4位相発生器の位相がスキャナ電子
素子をどのように制御するかを示す電荷結合増幅器のタ
イミングチャートダイヤグラムである。
図10は、図6のスキャナで使用されるプログラマブル
増幅器の実施例の回路の構成図である。
図11は図6のスキャナで使用されるサンプルホールド
回路とA−Dコンバータとの実施例を示す回路構成図で
ある。
実施例 図1は、本発明の光学モニタシステムの構成図であ
る。(図示しない)拡散器を含み得るタングステン−ハ
ロゲンランプまたはキセノンランプのごとき広帯域スペ
クトル光源1がスリットパターンを有するビーム4を通
過させるスリット形成デバイス3(以後スリット3と呼
ぶ)に光を投射する。スリットの下流に短い焦点距離の
コリメータ5が配置され、このコリメータは、スリット
状ビーム4を無限遠に投射してゆっくりと発散するビー
ム6を形成するために使用されている。スリットの長さ
及びコリメータは、ビーム6が適当な距離に発散し、光
学的にモニタすべき反応液を収容した複数の反応ウェル
7をカバーするように選択されている。スリット3は例
えば、幅100μmで長さ5.0mmのエアスリットを有する厚
さ0.013mmのステンレススチール基板から形成され得
る。コリメータ5は、焦点距離35mm、直径25mm、中心厚
さ13.50mmであり1/4波長MgF2の反射防止被膜を設けたEd
mund Scientific Co.Achromat No.J32,319でよい。
光学システムを小型化するために、図示のごとくビー
ム6をミラー9,10,11によって数回折り畳んでもよい。
反応ウェル7に到達する前に、ビーム6を、モニタすべ
き反応ウェルクと同数の複数の個別ビーム16に分割する
ために、ビーム6を複数の開孔15を有するマスク13によ
って遮断する。分割されたビーム16は、各ビームが正確
に1つの反応ウェルクの所望部分を通過するような寸法
及び間隔を有する。光学的にモニタされる反応液は、例
えば前出のHulette他の米国特許出願No.07/443,951に記
載されたサンプル処理システムによって反応ウェル7に
充填され、例えば前出のKarp他の米国特許出願No.07/44
3,956に開示されたリニアドライブ機構によって矢印8
の方向でステーションからステーションに漸次移動する
(各ステーションは発散ビームの夫々の光路に対応す
る)。
以後の記載では、20個の反応ウェルを同時に光学的に
モニタする場合を想定しているが、分かり易いように、
図1では、8個の反応ウェルをモニタする8個のビーム
を発生するマスク13の8個の開孔15だけを示している。
モニタすべき反応ウェルの数を特定の設計要求に従って
変更し得ることは明らかであろう。この実施例では、マ
スク13は、例えば0.0675×0.0715インチの20個の開孔を
0.2411インチの間隔で有する厚さ1/16インチの金属基板
から作製され得る。
夫々の反応ウェル7を通過した後で各ビーム16は、反
応ウェル7の反応液によって透過されたビームを順次通
過させる回転シャッタ17(図2から図5に基づいて詳細
に後述する)によって遮断される。シャッタ17を通過し
たビームは、回折格子19によって回折される。この実施
例では4つの回折格子が配置されており、順次通過した
各グループの5つのビームは、4つの回折格子19の1つ
によって夫々回折される。回折格子19は好ましくは、ピ
ッチ0.8744μmを有する高分散、高効率の透過ホログラ
フィック回折格子である。各回折格子の下流に1つずつ
配置された複数の集束レンズ21は、直線状に配列された
光検出器の対応するアレイ23に回折光を集束させる。光
検出器アレイ23は、回折ビームのスペクトルが直線状に
配列された光検出素子に交差するように配向され、シス
テムの光学素子は、各アレイ23の中央素子がスリット3
の光学結合となるように選択されている。好ましい実施
例では、各光検出器アレイが、スペクトル分解能10nmで
スペクトル範囲390nm〜690nmを各々がカバーする等しい
35個のホトダイオードを含む。この種のホトダイオード
アレイは、例えば、日本のHamamatsu Companyより部品
番号S2317−35Qで市販されている。好ましくは、ホトダ
イオード検出器のスペクトル応答を光源1のスペクトル
出力と釣り合わせるために、例えばコリメータ5とミラ
ー9との間に1つ以上のフィルタを配置する。
ホトダイオードアレイ23の各々は、アレイに投射され
たスペクトル分布に対応する電気信号を発生する。アレ
イ23は、電気信号をディジタル信号に変換し、ディジタ
ル信号を以後の処理及び評価に備えてコンピュータメモ
リに記憶するために、ホトダイオードを順次走査する走
査及び記録用電子素子(図6参照)に接続されている。
図2〜図4は、回転シャッタ17の好ましい実施例を示
す。本発明の範囲内でシャッタの別の構造も可能である
ことを理解されたい。図2に示すように、回転シャッタ
17は、モータ34によって駆動されるシャフト33に装着さ
れた複数のカム部材31を含む。図2は、この実施例で使
用した20個の光学ステーションの例に対応する20個のカ
ム部材31を示す。カム部材31の各々は、図1に示すマス
ク13の窓15を通過したビーム16の夫々1つと位置合わせ
するように光学モニタシステム内に配置されている。カ
ム部材31の各々は、シャッタ17が回転する際に、各カム
部材の回転位置に従って各ビーム16を遮断または通過さ
せるための切欠きセクタを有する。図3及び図4を参照
すると、カム部材31の各々は、同じ寸法の切欠きセクタ
35を有し、シャフト33の軸方向キー(図示せず)に係合
するキー溝37の角位置だけが夫々異なっている。夫々の
カム部材31の切欠き35に対するキー溝37の角位置は、ビ
ーム16が検出器アレイ23を通るタイミング順序を決定す
る。図1に示す20個のステーションを有する型の光学モ
ニタシステムで使用されるシャッタ17の1つの特定実施
例では、カム部材31が直径2.52インチ、幅0.265イン
チ、セクタの切欠き角度210.5゜を有しており、夫々の
キー溝は以下の表に示す配置角度A゜を有する。 カム部材No. A゜ カム部材No. A゜ 1 0.00 11 32.00 2 64.00 12 96.00 3 128.00 13 160.00 4 192.00 14 224.00 5 256.00 15 288.00 6
16.00 16 48.00 7 80.00 17 112.00 8 144.00 18 176.00 9 208.00 19 240.00 10 272.00 20 304.00 上記のごとく構成され毎秒10回転で回転する回転シャ
ッタは、図5に示すタイミングダイヤグラムを生じる。
各カム部材31がシャッタ部材を構成し、該部材は全開位
置に10.0653ミリ秒間維持され、全開位置まで開くため
又は全開位置から閉じるための開閉遷移時間は1.634ミ
リ秒である。各カム部材の閉鎖遷移時間Tの終点で、該
カム部材からスペクトル分布を受容した検出器アレイ23
が電子走査され、アレイにおけるスペクトル分布を表す
電気信号が記録される。
図2を再度参照すると、回転シャッタ17は、アレイの
電子走査を同期させる同期信号を提供するために(図示
しない)切欠きセクタを有するタイミングディスク39を
備える。より詳細には更に、光ビームを光受信器42に案
内する光送信器41を含む光学電子回路40が配備されてい
る。このビームは、ディスク39の切欠きセクタが光送信
器41と光受信器42との間の光路に存在するとき以外はデ
ィスク39によって遮断される。光受信器42が光送信器41
からのビーム受信中に発生する電気同期信号は図6に示
す電子スキャナに供給される。
図6は、4つのホトダイオードアレイ23を走査する電
子スキャナのブロック回路図を示す。前述のごとく、各
ホトダイオードアレイ23は35個のホトダイオード素子を
含む。しかしながら、スキャナのタイミングをとるため
に、各ホトダイオードアレイ23が40個の仮想ホトダイオ
ードを有すると想定し、従って、合計160個のホトダイ
オード素子を走査する必要がある。後述するごとく、ス
キャナは1ブロックあたり8個のホトダイオードを有す
る20個のブロックのホトダイオードを順次走査するよう
に接続されている。
スキャナは電荷蓄積動作モードに基づく。電荷蓄積動
作モードでは、ホトダイオードが所定の時間的期間にわ
たって光子を電気的変換に積分する。電荷結合増幅器
は、積分電気信号を複製する。より詳細には、光がホト
ダイオードアレイ23(図1)のホトダイオード表面の各
々に衝突すると、p−n接合から光子によって電子が追
い出される。ダイオードの寄生キャパシタンスに蓄積さ
れた電荷は、光の増加に伴って荷電キャリアを失う。電
荷蓄積動作モードでは、失なわれた電荷の量が、ホトダ
イオード素子の完全(またはほぼ完全)な再充電に必要
な電荷の量を測定することによって決定される。(電荷
蓄積動作モードの詳細な記載に関しては、例えばHamama
tsu Photonics K.K.、「Characteristics and Use of P
CD Linear Image Sensors」,Techica BulletinF No.SD−03を参照するとよい)。
数百の低レベル光信号を高速で評価するのが必要てあ
るのにコスト及びスペースの面で各ホトダイオード毎に
個別増幅器の使用が望めない状況では、電荷蓄積動作モ
ードが好ましい。
上記の背景に留意しながら図6に関して詳細に説明す
る。
図6によれば、144KHzに分割される基本周波数18.432
MHzを有する自励発振器51が4位発生器53を駆動するた
めに配備されている。4位相発生器53は、36KHzのクロ
ック信号を発生する分周器と、36KHzのクロック信号を
受信し、以後位相P1,P2,P3及びP4と呼ぶ4つの順次パル
スを別々のラインに発生する復号器とを含む。これらは
スキャナの基本タイミング信号として使用される。36KH
zのクロック信号の4サイクル毎に、スキャナが、ホト
ダイオードアレイ23の1つのホトダイオード素子を読取
る完全1走査サイクルを実行する。
発振器51からの144KHzの信号は更に、アドレス発生器
55を駆動するために使用される。アドレス発生器55はま
た、光学電子回路40(図2)から同期信号を受信する。
アドレス発生器55は8ビット2進アドレスを含み、下位
の3ビットは、各々が8つのホトダイオード素子から成
るグループの1つのホトダイオード素子のアドレスを表
す。イネーブル復合器57は、アドレス発生器55の上位5
ビットを受信し、位相発生器53から位相P2を受信し、光
学電子回路40から同期信号を受信し、各々が8つのホト
ダイオードの20のブロックの1つに対応する出力を適当
なタイミングで発生するように接続されている。
発振器51、4位相発生器53、アドレス発生器55及びイ
ネーブル復号器57の機能を果たすディジタル制御回路を
図7に示す。雑音余裕度を増し且つ設計を簡単にするた
めに、CMOSディジタル論理の使用が好ましい。18.4326M
Hz水晶発振器がシステムに安定なタイミングベースを与
える。7ビットカウンタがこの周波数を128で除算して
基本周波数144KHzを与える。次の12ビットカウンタの第
1ビットは、リセット中のディジタルタイミングコンフ
リクトを防止するために使用されない。12ビットカウン
タのアドレスラインA0〜A2は、各マルチプレクサ67の8
つの入力の1つを選択するために使用される(図8)。
12ビットカウンタのアドレスラインA3〜A6は4:16ディジ
タル復号器によって復号され16個のマルチプレクサイネ
ーブル信号を発生し、2:4ディジタル復号器によって復
号されて別の4つのマルチプレクサイネーブル信号を発
生する。アドレスラインA7はどの復号器を活動させるか
を選択する。
図6を再度参照すると、マルチプレクサネットワーク
59は、走査されるべきホトダイオードを電荷結合増幅器
61に順次接続するためにアドレス発生器55からのアドレ
スとイネーブル復号器57からのイネーブル出力とを組み
合わせる。電荷結合増幅器61の下流に二重相関サンプラ
62が接続されている。図8は、選択された1つのホトダ
イオード65を電荷結合増幅器61に接続するためのマルチ
プレクサ67、例えばSignetics,Inc.HEF 4051Bマルチプ
レクサを示す回路構成図である。この実施例は、各々が
35個のホトダイオード素子を有する4つのホトダイオー
ドアレイを備え、1つのアレイの個々のホトダイオード
を選択するために、5つの8:1マルチプレクサが使用さ
れている。レイアウトを容易にするために、最終マルチ
プレクサの最終の5つのチャネルは使用しない。4つの
ホトダイオードアレイを有するので、マルチプレクサネ
ットワーク59に合計20個のマルチプレクサが存在する。
図7に示す4:16デマルチプレクサ及び2:4デマルチプレ
クサによって発生する20個のイネーブル信号は、ネット
ワーク57のマルチプレクサの夫々1つをイネーブルする
ために使用される。4つのアレイ全部(実際には160個
の素子)が走査された後で、リセットパルス(A7でアン
ドされたA5)を使用して図7の2進12ビットカウンタを
リセットする。異なる5つの光信号がシャッタ17によっ
て各アレイに順次与えられる。5番目の光信号が160個
の素子全部を通過した後、ホトダイオードの走査が終了
し、(図示しない)器具コントローラがデータを吸収す
る。別の5サイクカウンタ(図7)は、次の走査が開始
されるまで4位相クロックを停止させる。(図示しな
い)器具コントローラの別のカウンタは、ディジタル化
データを800の個別記憶場所に記憶するために8つのア
ドレスライン全部を別々に符号化する。
前記に指摘したように、電荷蓄積動作モードでは、光
がホトダイオード表面に衝突したときにホトダイオード
のp−n接合から追い出される電荷の量は、ホトダイオ
ード素子の再充電に必要な電荷の量を決定することによ
って測定される。ホトダイオードの補充に必要な電荷の
転送及び測定は、添加転送サイクルを要約した図9に示
す電荷結合増幅器タイミングチャートによってより詳細
に示すように4位相発生器53によって与えられた位相を
用いて行なわれる。電荷結合増幅器は位相P1中にリセッ
トされ、次の電荷集積を待機する。位相P1中にはまた、
マルチプレクサアドレスが測定できるように符号化され
る。位相P3中にマルチプレクサがイネーブルされ、特定
ホトダイオードに再充電する電流パスが完了する。位相
P3中のホトダイオードの最終読取以後にホトダイオード
に集積された光の総量に比例するアナログ電圧が電荷結
合増幅器の出力に得られる。(図示しない)器具コント
ローラに配置されたメモリにデータを転送するために、
位相P3の高→低遷移を使用して(後述の)アナログ−デ
ィジタルコンバータをトリガし変換を開始する。次いで
サイクルが反復され、積分コンデンサがリセットされ、
次のマルチプレクサチャネルが選択される。
図8を再度参照すると、ホトダイオード65で失なわれ
た電荷を測定するときには、実際に測定されるダイオー
ドを再充電することが普通は必要である。演算増幅器61
は電荷結合増幅器として機能する。演算増幅器61に並列
の積分コンデンサ63は、ホトダイオード65によって失わ
れた電荷の補充に必要な総電荷を積分する。ホトダイオ
ード65が再充電されると、演算増幅器61はその反転入力
を仮想アースに保持する。ホトダイオード65の再充電に
必要な電流量が積分コンデンサ63で積分される。
位相P3及びP4中の演算増幅器61の出力は階段状電圧で
ある。階段状電圧はホトダイオード電荷に無関係ないく
つかのスプリアス信号を含む。積分回路からのDC電圧レ
ベルはまた、電荷結合増幅器61で上昇を示すので、増幅
後に定電圧レベルを評価することが難しい。これらのDC
電圧レベルは、相関サンプラ62(図6)によって実行さ
れる二重相関標本化によってオフセットされる。サンプ
ラ62の回路構成図を図8に示す。図8に示すように、位
相P1及びP2において(マルチプレクサ67が設定され積分
コンデンサ63がリセットされるまで)アタログ標本化ス
イッチ66が閉鎖されている。マルチプレクサ67がイネー
ブルされるとアナログスイッチ66が開く。従って、標本
化コンデンサ68が直後のアナログ信号を標本化し得る。
実際には、前の信号と後の信号との差だけが転送されて
処理される。
図8にによれば、電荷はまた、増幅器61に接続された
積分アナログスイッチ69に注入される。アナログスイッ
チ66及び69の双方は、例えばHarris,Inc.HI3−201 HSア
ナログスイッチのような極めて低い電荷(約10pC)が注
入されるスイッチである。従って、実際に注入される電
荷は極めて少ない。しかしながら、インバータ85とRCネ
ットワーク87とを介して位相P1信号の反転形を演算増幅
器61の反転端子にAC結合することによって、注入された
電荷の効果が取り消される。AC結合のコンデンサ及び抵
抗器の値は、結合された信号が初期信号によって注入さ
れた電荷と等価になるように選択しなければならない。
次に、高周波ノイズを減少させるために、アナログ多重
化信号をコンデンサ76によって過し、後で処理するた
めに緩衝する。
以上に説明した回路は、生のアナログ信号を与える。
電荷結合増幅器からの信号を有意味にするために、信号
を正規化し、過し、標本化し、ディジタルフォーマッ
トに変換し、次いで、ディジタル処理するためにホスト
コントローラに伝送する。
従って、相関サンプラ62の出力を前置増幅器71によっ
て緩衝し、前置増幅器の出力をプログラマブル増幅器73
に転送し、次いでサンプルホールド回路75に転送し、最
後にアナログ−ディジタル(A−D)コンバータ77に転
送する。A−Dコンバータ77の出力は、任意に(図示し
ない)バッファを介して、器具コントローラ(図示せ
ず)のメモリに送られる。
プログラマブル増幅器73の回路構成図を図10に示し、
サンプルホールド回路75とA−Dコンバータ77の回路構
成図を図11に示す。
光反応を適正に評価するためには、任意の光路におけ
る等価の反応が、どの光路またはどのホトダイオードを
使用したかにかかわりなく同じ電気信号を発生すること
が必要である。電気的応答は光路またはホトダイオード
から独立していなければならない。実際には、全部のホ
トダイオード及び全部の光路を等しくすることはできな
い。しかしながら、各チャネルが誤差を補償できるよう
に利得を調整することが可能である。大型ホトダイオー
ドアレイシステムでは、各チャネル毎に個別の調整を導
入する方法は実用化に向かない。
従って、このシステムでは、図6に概略的に示し図10
に詳細に示すプログラマブル利得増幅器73を使用して多
重化信号の利得を調整する。新しいホトダイオードチャ
ネルが選択される毎に利得が変化する。
図10を参照すると、12ビットのディジタル−アナログ
コンバータ(DAC)、例えばPMI PM 7541A DACを使用
し、4095個の離散利得値の1つを選択できるように構成
されている。D−Aコンバータの下流の増幅器は利得の
範囲を設定する。この場合、最大利得は100である。
器具コントローラは、ディジタルノイズがアナログ信
号に影響を与えない時点の利得の値を設定する。この回
路においては位相P1が、例えばTTL 74 LS 174ラッチか
ら成るデータラッチの値を設定するように選択されてい
る。位相P1の途中でデータがラッチに記憶される。
各チャネルの利得を適正に設定するために、コントロ
ーラは、全チャネルを正規化するためにどの利得が必要
であるかを決定する方法を有していなければならない。
まず、参照材料(通常は水)を各光路に配置する。次い
で、正規値を選択する。最上位ビットから始まるD−A
コンバータの各ビット毎にホトダイオードの1回の走査
が行なわれる。上位ビットを論理レベル1に設定する
(DAC値=2048)。1回目の走査後に受信された信号が
所望の正規値よりも高いとき、該チャネルの上位ビット
をリセットする(値=0)。そうでないときは該チャネ
ルの上位ビットを1に維持する。残りの11ビットを順次
同様に処理して、各チャネル毎の利得を正規化するため
の各光路及びホトダイオードの所望利得に対応する0〜
4095の値のテーブルを作成する。
任意の1つの素子の最終利得は: である。
このシステムで利得は である。
アナログ信号は位相P3及びP4中は有効であると考えら
れるが、位相切換えノイズ及び信号減衰に伴って変動す
るであろう。毎回の走査毎の正確度を改善するために、
例えばAnalog Devices AS 585から成るサンプルホール
ド回路75をA−Dコンバータ77の手前に挿入する。双方
のデバイスは図6に概略的に、図11に詳細に示されてい
る。A−DコンバータはAnalog Devices AD 574でよ
い。位相P3の高→低遷移はA−Dコンバータによる変換
を開始させる。コンバータの状態表示行は下降し、サン
プルホールド回路をサンプルからホールドに切換える。
従って、各走査中の同じ時点(位相P3の終点)で変換が
行なわれる。
コントローラから出し入れされるディジタル信号の搬
送を改善するためにデータバッファを使用するのが好ま
しい。ディジタル変換されたデータは、次の位相P3(A/
DコンバータのR/C高レベル及びバッファの方向表示行
(DIR)高レベル)にコントローラによって読取られ
る。プログラマブル利得増幅器のD−A値は位相P1(バ
ファのDIR低レベル)の間にコントローラによって書込
まれる。
使用中のサンプル処理シスムは、図1に示す分割ビー
ムの光路に直線状キュベット(cuvettes)列を連続的に
供給する。各キュベットは直線状に配列された複数の反
応ウェルを有し、各反応ウェルは、その光学特性をモニ
タすべき反応液を収容している。サンプル処理システム
は、定期的に例えば15秒毎に1つの反応ウェルの幅に対
応する距離だけキュベットを漸次移動させる。この運動
は好ましくは、0.1秒で行なわれる。シャッタ17が20個
の反応ウェルによって透過された合計20のビームを総時
間0.1秒で順次通過させる。しかしながら前述のごと
く、シャッタ17は、任意の1時点では1グループ5ビー
ムのうちの1つのビームだけを4つのホトダイオードア
レイ23の夫々1つに到達させる。20のビームの各々の光
路は、測定ステーションを示す。合計20のステーション
が存在し、各反応ウェルがステーションに15秒間維持さ
れ、各反応液からのスペクトル分布が35個の素子を含む
アレイに毎秒10回与えられるので、合計で毎秒7000個の
不連続光信号が記録される(例えば、ステーションあた
り毎秒350個の不連続光信号)。各反応ウェルは1つの
ステーションに15秒間維持され、20個のステーションが
存在するので、各反応ウェル内の反応液は、最終ステー
ションからできるまでに300秒間光学的にモニタされ
る。キュベットの最後尾の反応ウェルが最終ステーショ
ンを離れると、キュベットは軌道に沿って廃棄物容器に
案内される。
本発明の光学モニタシステムによって高速走査が達成
されるので、各試験で光透過をモニタすべき波長を選択
することが可能である。波長選択は、サンプルと添加剤
とを反応ウェルに添加して反応液を形成した後で反応が
十分に進行する前に、0.1秒で行なわれる。波長を選択
することによって、反応液を最適条件下で光学的にモニ
タし得る。例えば、凝血試験では、信号が予め設定した
閾値をすこしだけ上回るような最短波長を選択すること
によって信号対雑音と感度とのバランスが得られる。即
ち、第1の観察によれば、凝血反応中のサンプルの光透
過の変化は、長い波長の光よりも短い波長の光の場合に
大きい。第2の観察によれば、透過される光の総量は、
長い波長の光よりも短い波長の光に場合に少ない。従っ
て、反応の観察に使用すべき波長は、総合的に最適な感
度を達成するために適正な信号(対雑音)が得られる範
囲内の最も短い波長である。
本発明の光学モニタシステムによれば、ホトダイオー
ドアレイが短い波長から長い波長に向かって電子走査さ
れ得る。所定閾値を上回る信号を有する最初のホトダイ
オード素子を、反応液モニタ用素子(波長)に指定す
る。この選択は上記のごとく、反応液に試薬を添加した
後で有意な反応が生じる前に直ちに行なわれる。このよ
うにして最適波長が選択されるので、アレイの別のホト
ダイオード素子によって発生されたデータを取得、記憶
または処理する必要がない。特定のモニタ用ホトダイオ
ード素子を選択するための所定閾値の選択に関しては別
の基準を使用できることは当業者に明らかであろう。
上記の教示に基づいて本発明の多くの追加の変更及び
変形が可能である。従って、請求の範囲に限定された範
囲内で請求の範囲に特定された以外の実施が可能であ
る。
フロントページの続き (72)発明者 ホージエン,ダグラス・グレン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27704、ダーハム、ローガン・ストリー ト・1407 (72)発明者 カープ,ジヨセフ・ジヨージ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27712、ダーハム、タビストツク・ドラ イブ・2914 (56)参考文献 特開 昭54−159289(JP,A) 特開 平1−72033(JP,A) 米国特許4718762(US,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) G01N 35/00 - 35/10 G01J 3/42 G01N 21/13 G01N 21/27

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】複数の光ビームを発生するビーム手段と; 通路に沿って順次配列され、各々が前記通路に交差する
    光ビームの1つから形成された光路を有し、前記通路に
    沿って光学特性をモニタする複数の光学モニタステーシ
    ョンと; 各々が反応液を収容した複数の反応ウェルを、前記通路
    に沿ってステーションからステーションまで移動させ、
    光ビームの夫々1つを透過させるように夫々の反応液を
    各光路に定期的に維持する駆動手段と; 反応液の夫々1つによって透過されたビームを回折させ
    るように配置された回折手段と; 回折ビームを集束するために前記回折手投の下流に配置
    された集束手段と; 前記回折手段によって回折され前記集束手段によって集
    束されたビームを受容し、回折ビームのスペクトル内容
    を表す電気信号を発生する少なくとも1つの光検出器ア
    レイと; 前記少なくとも1つのアレイの電気信号を検出する電子
    手段とを含み、 更に、光ビームを順次通過させるべく配置されたシャッ
    タ手段を含むことを特徽とする複数サンプルのスペクト
    ル透過をモニタするためのマルチチャンネル光学モニタ
    システム。
  2. 【請求項2】前記シャッタ手段が、光ビームを順次通過
    させるように軸方向に配列された径方向通路を規定する
    回転シリンダを含むことを特徴とする請求項1に記載の
    モニタシステム。
  3. 【請求項3】前記回転シリンダが、同心的に配列された
    複数の円坂を含み、各円板が夫々の径方向通路を規定す
    るために切欠かれたセクタを有することを特徽とする請
    求項2に記載のモニタシステム。
  4. 【請求項4】前記少なくとも1つのアレイが複数のアレ
    イを含み、各アレイが1つのビーム群と協働し、任意の
    1時点では各ビーム群の1つの光ビームだけがアレイの
    夫々1つに到達するように、前記シャッタ手段が各群の
    ビームを順次通過させることを特徴とする請求項1に記
    載のモニタシステム。
  5. 【請求項5】前記シャッタ手段が前記通路と前記回折手
    段との間に配置されていることを特徽とする請求項1に
    記載のモニタシステム。
  6. 【請求項6】前記ビーム手段が:広スペクトル帯域光源
    と;スリットパターンを有する光ビームを通過させるべ
    く前記光源の前方に配置されたスリットを規定するスリ
    ット手段と;光ビームを無限遠に投射して発散ビームを
    形成させるべく前記スリット手段の下流に配置されたコ
    リメート手段と;発散ビームを前記ステーションの数に
    対応する数の離間した個別ビームに分割するために前記
    コリメート手段の下流に配置されたビーム分割手段とを
    含むことを特徴とする請求項1に記載のモニタシステ
    ム。
  7. 【請求項7】前記ビーム分割手投が、反応液の夫々1つ
    に各光ビームを通過させるべく直線状に配列された開孔
    を有するマスクを含むことを特徴とする請求項6に記載
    のモニタシステム。
  8. 【請求項8】更に、前記検出器アレイのスペクトル応答
    と前記光源とを釣り合わせるために、前記コリメート手
    段の下流にフルタ手段を含むことを特徴とする請求項6
    に記載のモニタシステム。
  9. 【請求項9】更に、光ビームを折り畳むために前記光ビ
    ームの通路に少なくとも1つのミラーを含むことを特徴
    とする請求項6に記載のモニタシステム。
  10. 【請求項10】前記光源がタングステン−ハロゲンラン
    プを含むことを特徴とする請求項1に記載のモニタシス
    テム。
  11. 【請求項11】前記光源がキセノンランプを含むことを
    特徴とする請求項1に記載のモニタシステム。
  12. 【請求項12】前記回折手段が回折格子を含むことを特
    徴とする請求項1に記載のモニタシステム。
  13. 【請求項13】前記回折手段がホログラフイック回折格
    子を含むことを特徴とする請求項1に記載のモニタシス
    テム。
  14. 【請求項14】前記検出器アレイが光検出素子の直線状
    アレイを含むことを特徴とする請求項1に記載のモニタ
    システム。
  15. 【請求項15】前記アレイは、回折光ビームが前記アレ
    イの素子に交差するように配向されていることを特徴と
    する請求項14に記載のモニタシステム。
  16. 【請求項16】前記光検出素子がホトダイオードを含む
    ことを特徴とする請求項14に記載のモニタシステム。
  17. 【請求項17】前記光源が、ビームスリットを通過させ
    るスリットを規定する手段を含み、前記アレイが、前記
    スリットと光結合した中央素子を含むことを特徴とする
    請求項14に記載のモニタシステム。
  18. 【請求項18】前記電子手段が、検出された各電気信号
    の利得を調整するためのプログラマブル利得手投を含む
    ことを特徴とする請求項14に記載のモニタシステム。
  19. 【請求項19】前記回折手段、前記集束手段及び前記ア
    レイが、少なくとも390nm〜690nmのスペクトル範囲に少
    なくとも10nmのスペクトル分解能を生じるように構成さ
    れていること特徴とする請求項1に記載のモニタシステ
    ム。
  20. 【請求項20】前記集束手段が複数のレンズを含むこと
    を特徴とする請求項1に記載のモニタシステム。
  21. 【請求項21】前記電子手段が電荷蓄積動作モードに基
    づくことを特徴とする請求項1に記載のモニタシステ
    ム。
  22. 【請求項22】前記通路が直線状通路であることを特徴
    とする請求項1に記載のモニタシステム。
  23. 【請求項23】複数の光ビームを発生し; 通路に沿って複数の光学モニタステーションを配列し、
    各ステーションが通路に交差する光ビームの1つから形
    成される光路を有し、該通路に沿って光学特性をモニタ
    し; 各々が反応液を収容した複数の反応ウェルを通路に沿っ
    てステーションからステーションに移動させ、光ビーム
    の夫々1つを透過するように夫々の反応液を各光路に定
    期的に維持し; 反応液の夫々によって透過されたビームを回折させ; 回折ビームを集束させ; 回折し集束したビームを回折ビームのスペクトル内容を
    表す電気信号に変換し; 電気信号を検出する段階を含み、 前記変換段階において、光検出素子のアレイによって回
    折ビームを電気信号に変換し、 前記検出段階において、所定の閏値を上回る電気信号を
    発生する光検出素子を決定するために光検出素子のアレ
    イを走査し、その後は該光検出素子からの電気信号だけ
    を検出することを特徴とする複数サンプルのスペクトル
    透過のモニタ方法。
  24. 【請求項24】更に、光ビームを順次通過させる段階を
    含むことを特徴とする請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項25】前記変換段階において、回折光ビームが
    アレイの素子に交差するようにアレイを配列することを
    特徴とする請求項23に記載の方法。
  26. 【請求項26】前記検出段階が、各光検出素子から検出
    された電気信号の利得を調整する段階を含むことを特徴
    とする請求項23に記載の方法。
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