JPH04503864A - マルチチャンネル光学モニタシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マルチチャンネル光学モニタシステム 几ｊ目と１量一 本発明は、例えばうっ血、血栓症及び感染性疾患の分析を行なうために使用され る化学反応の光学分析装置に係る。

患者の血液の凝固時間を測定する光学器具は公知である。

かかる器具は一般に、ランプと検出器とを含む、血漿サンプルと凝血試薬とをキ ュベツトの反応ウェルに分配し、ランプから発した光ビームをキュベツトを通し て検出器に導く、検出器の電圧をコンピュータで読取り、データを数学的に処理 して血餅の形成時間を決定する。

検査員の介入を要せずに多数の患者サンプルを全自動的に一分析し得る全自動化 学分析装置が開発された０本出願人によって開発されたかかる機械の１つでは、 サンプルと分析装置によって行なうべき試験とを表すバーコード情報を。

側面に備えたサンプル液の容器を、試薬とその他の添加剤とを温度調節下に収容 している温度調節室に入れる。サンプルはキュベツトの反応ウェルに自動的に分 配され、試薬及び任意にその他の添加剤が、サンプル容器のバーコードから読取 られた試験プログラムに従って被検サンプルに自動的に混入される０次いで、被 検サンプルと添加剤とから成る反応液を収容した反応ウェルが、反応液の光学特 性の変化をモニタする光学分析装置に搬送され、行なわれる試験に従って光学特 性の変化が処理及び評債される。この機械では、サンプル容器を一度温度調節室 に導入することによって、数百の患者サンプルの試験を実行し得る。上記タイプ のサンプル処理システムは、同時出願されたＨｕｌｅｔｔｅ他の米国特許上！１ ｌＮｏ、０７／４４３，９５１、ｒ　Ｓａｍｐｌｅ　ＨａｎｄｌｉｎｇＳｙｓｔ ｅｍ　Ｆｏｒ　Ａｎ　０ｐｔｉｃａｌ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ」 に極めて詳細に開示されており、サンプル処理システムで使用される特殊設計の キュベツト及びそのリニアドライブ機構は、同時出願されたＫａｒｐ他の米国特 許出願Ｎｏ、０７／４４３，９５６、ｒ　Ｃｕ−ｖｅｔｔｅ　Ａｎｃｊ　Ｌｉｎ ｅａｒ　Ｄｒｉｖｅ　Ｈｅｃｈａｎ’＋ｓｒａ　Ｔｈｅｒｅｆｏｒ、）に極めて 詳細に開示されている。双方の出願は本出願人に譲渡された。双方の出願の開示 内容は本発明に含まれるものとする。

かかる機械の処理能力（スループット）を増大し、且つ検査員の介入を要せずに 種々のテストを実行できる融通性を得るために、特に、開発途上の検査も含む多 様な試験を行なうべく機械をプログラムできるように、複数の反応液を長時間に わたって広いスペクトル範囲に関して同時に光学的にモニタし得る改良された光 学分析装置の開発が要望されている。

急用ｍ 従って本発明の目的は、複数の反応液を広いスペクトル範囲にわたって実質的に 同時にモニタし得るマルチチャンネル光学分析装置を提供することである。

本発明の別の目的は、患者サンプルを高いスループットで処理し得るマルチチャ ンネル光学分析装置を提供することである。

本発明の更に別の目的は、融通性、適応性、信頼できる全自動性を有するマルチ チャンネル光学分析装置を提供することである。

本発明によれば上記及びその他の目的が、複数サンプルのスペクトル透過をモニ タするマルチチャンネル光学モニタシステムを提供することによって達成される ０本発明のシステムは：複数の光ビームを発生するビーム発生器と；通路に沿っ て配列され各々が通路に交差する光ビームの１つから形成された光路を有し、該 光路に沿って光学特性をモニタする複数の光学モニタステーションと；各々が１ つの反応液を収容した複数の反応ウェルを通路に沿ってステーションからステー ションに移動させ、各反応液が各光ビ−ムを透過するように各反応液を各光路に 定期的に維持する駆動機構と；各反応液によって透過されたビームを回折させる ように配置された回折デバイスと；回折されたビームを集束するために回折デバ イスの下流に配置された集束レンズと；回折されたビームのスペクトル内容を表 す電気信号を発生するために回折及び集束されたと−ムを受容するように配置さ れた少なくとも１つの光検出器アレイと；譲歩なくとも１つのアレイから電気信 号を検出する電子回路とを含む。

好ましい実施例においては、通路が直線状であり、複数の光学モニタステーショ ンで反応液を透過した光ビームを順次通過させるシャッタが配備されている。

好ましくは、複数の検出器アレイが備えられている０例えば、本発明の光学モニ タシステムの１つの実施例では、４つの検出器アレイを使用し、２０個の反応液 を実質的に同時にモニタする。かかる構造においては、各グループの５つの反応 液からの光が各アレイに夫々集束する。各グループのサンプルを透過した光ビー ム（この実施例では５つのビームの１つ）だけが一度に１つずつ夫々のアレイに 到達できるように、シャッタは各グループの反応液によって透過された光ビーム を順次通過させる。

本発明の別の特徴によれば、回折格子が高分散、高効率のホログラフィック回折 格子から成る。

本発明の別の目的は、複数サンプルのスペクトル透過をモニタする方法を提供す ることである０本発明方法は：複数の光ビームを発生し；当該通路に交差する光 ビームの１つによって形成される光路を各々が有し通路に沿って光学特性をモニ タする複数の光学モニタステーションを通路に沿って配置し；各々が１つの反応 液を収容した複数の反応ウェルを通路に沿ってステーションからステーションに 移動させ、光ビームの１つが夫々透過するように各反応液を各光路に定期的に維 持し；各反応液によって透過されたビームを回折させ；回折したビームを集束さ せ；回折及び集束されたビームを、回折ビームのスペクトル内容を表す電気信号 に変換し；電気信号を検出する段階を含む。

本発明方法の好ましい実施態様によれば、更に、反応液によって透過された光ビ ームを複数の光学モニタステーションに順次通過させる段階を含む。

本発明のその他の種々の目的及び利点は、添付図面及び請求の範囲に基づく以下 の詳細な記載より明らかにされるであろう。

・　の　゛　ｔ；Ｂ 図１は、本発明の光学モニタシステムの実施例の構成図である。

図２は図１に示すシステムで使用され得る回転シャッタの実施例の正両立面図で ある。

図３は図２のシャッタの回転カム部材の１つを示す側両立面図である。

図４は図３のカムの側両立面図である。

図５は図２に示す本発明の回転シャッタの実施例のタイミングダイヤグラムであ る。

図６は図１のホトダイオードアレイの電子スキャナのブロック回路図である。

図７は図６のスキャナの種々の部分を実現するディジタル制御回路の構成図であ る。

図８はマルチプレクサを介して電荷結合モードで増幅器に接続され二重相関サン プラを含む１４０個のホトダイオードの１つを示す回路の構成図である。

図９は図６に示す４位相発生器の位相がスキャナ電子素子をどのように制御する かを示す電荷結合増幅器のタイミングチャートダイヤグラムである。

図１０は、図６のスキャナで使用されるプログラマブル増幅器の実施例の回路の 構成図である。

図１１は図６のスキャナで使用されるサンプルホールド回路とＡ−Ｄコンバータ との実施例を示す回路構成図である。

え１九 図１は、本発明の光学モニタシステムの構成図である。

（図示しない）拡散器を含み得るタングステン−ハロゲンランプまたはキセノン ランプのごとき広帯域スペクトル光源１がスリットパターンを有するビーム４を 通過させるスリット形成デバイス３（以後スリット３と呼ぶ）に光を投射する。

スリットの下流に短い焦点距離のコリメータ５が配置され、このコリメータは、 スリット状ビーム４を無限遠に投射してゆっくりと発散するビーム６を形成する ために使用されている。スリットの長さ及びコリメータは、ビーム６が適当な距 離に発散し、光学的にモニタすべき反応液を収容した複数の反応ウェル７をカバ ーするように選択されている。スリット３は例えば、幅１００μｍで長さ５．０ ｍｍのエアスリットを有する厚さ０．０１３ｍｍのステンレススチール基板がら 形成され得る。コリメータ５は、焦点距離３５ｍｍ、直径２５ｍｍ、中心厚さ１ ３．５０ｍｍであり１７４波長Ｍ　ｇ　Ｆ　ｔの反射防止被膜を設けたＥｄ−ｍ ｕｎｄ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、＾ｃｈｒｏｍａｔ　Ｎ６．Ｊ３２，３１ ９でよし）。

光学システムを小型化するために、図示のごとくビーム６をミラー９，１０．１ １によって数回折り畳んでもよい。

反応ウェル７に到達する前に、ビーム６を、モニタすべき反応ウェル７と同数の 複数の個別ビーム１６に分割するために、ビーム６を複数の開孔１５を有するマ スク１３によって遮断する０分割されたビーム１６は、各ビームが正確に１つの 反応ウェル７の所望部分を通過するような寸法及び間隔を有する。光学的にモニ タされる反応液は、例えば前出のＨｕｌｅｔｔｅ他の米国特許出願Ｎｏ、０７７ ４４３，９５１に記載されたサンプル処理システムによって反応ウェル７に充填 され、例えば前出のＫａｒｐ他の米国特許上１１Ｎｏ、０７／４４３，９５６に 開示されたリニアドライブ機構によって矢印８の方向でステーションからステー ションに漸次移動する（各ステーションは発散ビームの夫々の光路に対応する） 。

以後の記載では、２０個の反応ウェルを同時に光学的にモニタする場合を想定し ているが、分かり易いように、図１では、８個の反応ウェルをモニタする８個の ビームを発生するマスク１３の８個の開孔１５だけを示している。モニタすべき 反応ウェルの数を特定の設計要求に従って変更し得ることは明らかであろう、こ の実施例では、マスク１３は、例えば０．０６７５ＸＯ，０７１５インチの２０ 個の開孔を０．２４１１インチの間隔で有する厚さｌ／１６インチの金属基板か ら作製され得る。

夫々の反応ウェル７を通過した後で各ビーム１６は、反応ウェル７の反応液によ って透過されたビームを順次通過させる回転シャッタ１７（図２から図５に基づ いて詳細に後述する）によって遮断される。シャッタ１７を通過したビームは、 回折格子１９によって回折される。この実施例では４つの回折格子が配置されて おり、順次通過した各グループの５つのビームは、４つの回折格子１９の１つに よって夫々回折される０回折格子１９は好ましくは、ピッチ０．８７４４μｍを 有する高分散、高効率の透過ホログラフィック回折格子である。各回折格子の下 流に１つずつ配置された複数の集束レンズ２１は、直線状に配列された光検出器 の対応するアレイ２３に回折光を集束させる。光検出器アレイ２３は、回折ビー ムのスペクトルが直線状に配列された光検出素子に交差するように配向され、シ ステムの光学素子は、各アレイ２３の中央素子がスリット３の光学結合となるよ うに選択されている。好ましい実施例では、各光検出器アレイが、スペクトル分 解能１０ｎｍでスペクトル範囲３９０ｎｍ〜６９０ｎｍを各々がカバーする等し い３５個のホトダイオードを含む、この種のホトダイオードアレイは、例えば、 日本のＨａ鵡ａｍａｔｓｕ　Ｃｏｍｐａｎｙより部品番号５２３１７−３５０で 市販されている。好ましくは、ホトダイオード検出器のスペクトル応答を光源１ のスペクトル出力と釣り合わせるために、例えばコリメータ５とミラー９との間 に１つ以上のフィルタを配置する。

ホトダイオードアレイ２３の各々は、アレイに投射されたスペクトル分布に対応 する電気信号を発生する。アレイ２３は、電気信号をディジタル信号に変換し、 ディジタル・信号を以後の処理及び評価に備えてコンピュータメモリに記憶する ために、ホトダイオードを順次走査する走査及び記録用電子素子（図６参照）に 接続されている。

図２〜図４は、回転シャッタ１７の好ましい実施例を示す０本発明の範囲内でシ ャッタの別の構造も回部であることを理解されたい０図２に示すように、回転シ ャッタ１７は、モータ３４によって駆動されるシャフト３３に装着された複数の カム部材３１を含む０図２は、この実施例で使用した２０個の光学ステーション の例に対応する２０個のカム部材３１を示す、カム部材３１の各々は、区１に示 すマスク１３の窓１５を通過したビーム１６の夫々１つと位置合わせするように 光学モニタシステム内に配置されている。カム部材３１の各々は、シャッタ１７ が回転する際に、各カム部材の回転位置に従って各ビーム１６を遮断または通過 させるための切欠きセクタを有する０図３及び図４を参照すると、カム部材３１ の各々は、同じ寸法の切欠きセクタ３５を有し、シャフト３３の軸方向キー（５ ！ｉ示せず）に係合するキー溝３７の角位置だけが夫々異なっている。

夫々のカム部材３１の切欠き３５に対するキー溝３７の角位置は、ビーム１６が 検出器アレイ２３を通るタイミング順序を決定する９図１に示す２０個のステー ションを有する型の光学モニタシステムで使用されるシャッタ１７の１つの特定 実施例では、カム部材３１が直径２．５２インチ、幅０．２６５インチ、セクタ の切欠き角度２１０．５°を有しており、夫々のキー溝は以下の表に示す配置角 度Ａ。

を有する。

ム　Ｎｏ、　Ａ’　ム　Ｎｏ、　Ａ１ １　０．００　１１　３２．００ ２　６４．００　１２　９６．００ ３　１２８．００　１３　１６０．００４　１９２．００　１４　２２４．００ ５　２５６．００　１５　２８８．００６　１６．００　１６　４８．００ ７　８０．００　１７　１１２．００ ８　１４４．００　１８　１７６．００９　２０８．００　１９　２４０．００ １０　２７２．００　２０　３０４．００上記のごとく構成され毎秒１０回転で 回転する回転シャッタは、図５に示すタイミングダイヤグラムを生じる。各カム 部材３１がシャッタ部材を構成し、該部材は全開位置に１０．０６５３ミリ秒間 維持され、全開位置まで開くため又は全開位置から閉じるための開閉遷移時間は １．６３４ミリ秒である。各カム部材の閉鎖遷移時間Ｔの終点で、該カム部材か らスペクトル分布を受容した検出器アレイ２３が電子走査され、アレイにおける スペクトル分布を表す電気信号が記録される。

図２を再度参照すると、回転シャッタ１７は、アレイの電子走査を同期させる同 期信号を提供するために（図示しない）切欠きセクタを有するタイミングディス ク３９を備える。より詳細には更に、光ビームを光受信器４２に案内する光送信 器４１を含む光学電子回路４０が配備されている。このビームは、ディスク３９ の切欠きセクタが光送信器４１と光受信器４２との間の光路に存在するとき以外 はディスク３９によって遮断される。光受信器４２が光送信器４１からのビーム 受信中に発生する電気同期信号は図６に示す電子スキャナに供給される。

図６は、４つのホトダイオードアレイ２３を走査する電−子スキャナのブロック 回路図を示す、前述のごとく、各ホトダイオードアレイ２３は３５個のホトダイ オード素子を含む、しかしながら、スキャナのタイミングをとるために、各ホト ダイオードアレイ２３が４０個の仮想ホトダイオードを有すると想定し、従って 、合計１６０個のホトダイオード素子を走査する必要がある。後述するごとく、 スキャナは１ブロツクあたり８個のホトダイオードを有する２０個のブロックの ホトダイオードを順次走査するように接続されている。

スキャナは電荷蓄積動作モードに基づ＜、を荷蓄積動作モードでは、ホトダイオ ードが所定の時間的期間にわたって光子を電気的変換に積分する。！荷結合増幅 器は、積分電気信号を複製する。より詳細には、光がホトダイオードアレイ２３ （図１）のホトダイオード表面の各々に衝突すると、ｐ−ｎ接合から光子によっ て電子が追い出される。

ダイオードの寄生キャパシタンスに蓄積された電荷は、光の増加に伴って荷電キ ャリアを失う、を荷蓄積動作モードでは、失なわれた電荷の量が、ホトダイオー ド素子の完全（またはほぼ完全）な再充電に必要な電荷の量を測定することによ って決定される。（ｔＷ蓄蓄積動子モード詳細な記載に関しては、例えばＨａａ ＋ａｍａｔｓｕ　Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ　Ｋ、に、、ｒ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓ ｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　ＰＣＤ　Ｌｉｎｅａｒ　ＩｍａｇｅＳｅｎｓ ｏｒｓ」、　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　Ｎｏ、５Ｄ−０３を参照 するとよい）。

数百の低レベル光信号を高速で評価するのが必要であるのにコスト及びスペース の面で各ホトダイオード毎に個別増幅器の使用が望めない状況では、電荷蓄積動 作モードが好ましい。

上記の背景に留意しながら図６に間して詳細に説明する。

図６によれば、１４４ＫＨｚに分割される基本周波数１８．４３２ＭＨｚを有す る自励発振器５１が４位相発生器５３を駆動するために配備されている。４位相 発生器５３は、３６ＫＨｚのクロック信号を発生する分周器と、３６ＫＨｚのク ロック信号を受信し、以後位相ＰＬ、Ｐ２゜Ｐ３及びＰ４と呼ぶ４つの順次パル スを別々のラインに発生する復号器とを含む、これらはスキャナの基本タイミン グ信号として使用される。３６ＫＨｚのクロック信号の４サイクル毎に、スキャ ナが、ホトダイオードアレイ２３の１つのホトダイオード素子を読取る完全１走 査サイクルを実行する。

発振器５１からの１４４ＫＨｚの信号は更に、アドレス発生器５５を駆動するた めに使用される。アドレス発生器５５はまた、光学電子回路４０（図２）から同 期信号を受信する。アドレス発生器５５は８ビツト２進アドレスを含み、下位の ３ビツトは、各々が８つのホトダイオード素子から成るグループの１つのホトダ イオード素子のアドレスを表す、イネーブル復号器５７は、アドレス発生器５５ の上位５ビツトを受信し、位相発生器５３から位相Ｐ２を受信し、光学電子回路 ４０から同期信号を受信し、各々が８つのホトダイオードの２０のブロックの１ つに対応する出力を適当なタイミングで発生するように接続されている。

発振器５１．４位相発生器５３、アドレス発生器５５及びイネーブル復号器５７ の機能を果たすディジタル制御回路を図７に示す、雑音余裕度を増し且つ設計を 簡単にするなめに、ＣＭＯＳディジタル論理の使用が好ましい、１８゜４３２Ｍ Ｈｚ水晶発振器がシステムに安定なタイミングベースを与える。７ビツトカウン タがこの周波数を１２８で除算して基本周波数１４４ＫＨｚを与える０次の１２ ビツトカウンタの第１ビツトは、リセット中のディジタルタイミングコンフリク トを防止するために使用されない、１２ビツトカウンタのアドレスラインＡＯ〜 Ａ２は、各マルチプレクサ６７の８つの入力の１つを選択するために使用される （図８＞、１２ビツトカウンタのアドレスラインＡ３〜Ａ６は４：１６デイジタ ル復号器によって復号され１６個のマルチプレクサイネーブル信号を発生し、２ ：４ディジタル復号器によって復号されて別の４つのマルチプレクサイネーブル 信号を発生する。アドレスラインＡ７はどの復号器を活動させるかを選択する。

図６を再度参照すると、マルチプレクサネットワーク５９は、走査されるべきホ トダイオードを電荷結合増幅器６１に順次接続するためにアドレス発生器５５か らのアドレスとイネーブル復号器５７からのイネーブル出力とを組み合わせる。

電荷結合増幅器６１の下流に二重相関サンプラ６２が接続されている０図８は、 選択された１つのホトダイオード６５を電荷結合増幅器６１に接続するためのマ ルチプレクサ６７、例えばＳｉｇｎｅｔｉｃｓ、　Ｉｎｅ、　ＨＥＦ　４０５１ Ｂマルチプレクサを示す回路構成図である。この実施例は、各々が３５個のホト ダイオード素子を有する４つのホトダイオードアレイを備え、１つのアレイの個 々のホトダイオードを選択するために、５つの８：１マルチプレクサが使用され ている６レイアウトを容易にするために、最終マルチプレクサの最終の５つのチ ャネルは使用しない、４つのホトダイオードアレイを有するので、マルチプレク サネットワーク５９に合計２０個のマルチプレクサが存在する０図７に示す４： １６デマルチプレクサ及び２：４デマルチプレクサによって発生する２０個のイ ネーブル信号は、ネットワーク５７のマルチプレクサの夫々１つをイネーブルす るために使用される。４つのアレイ全部（実際には１６０個の素子）が走査され た後で、リセットパルス＜Ａ７でアンドされたＡ５）を使用して図７の２進１２ ビツトカウンタをリセッ）−する、異なる５つの光信号がシャッタ１７によって 各アレイに順次与えられる。５番目の光信号が１６０個の素子全部を通過した後 、ホトダイオードの走査が終了し、（図示しない）器具コントローラがデータを 吸収する。別の５サイクルカウンタ（図７）は、次の走査が開始されるまで４位 相クロックを停止させる。（図示しない）器具コントローラの別のカウンタは、 ディジタル化データを８００の個別記憶場所に記憶するために８つのアドレスラ イン全部を別々に符号化する。

前記に指摘したように、電荷蓄積動作モードでは、光がホトダイオード表面に衝 突したときにホトダイオードのｐ−ｎ接合から追い出される電荷の量は、ホトダ イオード素子の再充電に必要な電荷の量を決定することによって測定される。ホ トダイオードの補充に必要な電荷の転送及び測定は、添加転送サイクルを要約し た図９に示す電荷結合増幅器タイミングチャートによってより詳細に示すように ４位相発生器５３によって与えられた位相を用いて行なわれる。！荷結合増幅器 は位相Ｐｌ中にリセットされ、次の電荷薬種を待機する０位相Ｐ１中にはまた、 マルチアレフサアドレスが測定できるように符号化される０位相Ｐ３中にマルチ プレクサがイネーブルされ、特定ホトダイオードに再充電する電流バスが完了す る９位相Ｐ３中のホトダイオードの最終読取以後にホトダイオードに集積された 光の総量に比例するアナログ電圧が電荷結合増幅器の出力に得られる。（図示し ない）器具コントローラに配置されたメモリにデータを転送するために、位相Ｐ ３の高→低遷移を使用して（後述の）アナログ−ディジタルコンバータをトリガ し変換を開始する０次いでサイクルが反復され、積分コンデンサがリセットされ 、次のマルチプレクサチャネルが選択される。

図８を再度参照すると、ホトダイオード６５で失なわれた電荷を測定するときに は、実際に測定されるダイオードを再充電することが普通は必要である。演算増 幅器６１は電荷結合増幅器として機能する。演算増幅器６１に並列の積分コンデ ンサ６３は、ホトダイ、オード６５によって失われた電荷の補充に必要な総電荷 を積分する。ホトダイオード６５が再充電されると、演算増幅器６１はその反転 入力を仮想アースに保持する。ホトダイオード６５の再充電に必要な電流量が積 分コンデンサ６３で積分される。

位相Ｐ３及びＰ４中の演算増幅器６１の出力は階段状電圧である０階段状電圧は ホトダイオード電荷に無関係ないくつかのスプリアス信号を含む、積分回路から のＤＣ電圧レベルはまた、電荷結合増幅器６１で上昇を示すので、増幅後に定電 圧レベルを評価することが難しい、これらのＤＣ電圧レベルは、相関サンプラ６ ２（図６）によって実行される二重相関標本化によってオフセットされる。サン プラ６２の回路構成図を図８に示す０図８に示すように、位相Ｐ１及びＰ２にお いて（マルチプレクサ６７が設定され積分コンデンサ６３がリセットされるまで ）アナログ標本化スイッチ６６が閉鎖されている。マルチプレクサ６７がイネー ブルされるとアナログスイッチ６６が開く、従って、標本化コンデンサ６８が直 後のアナログ信号を標本化し得る。実際には、前の信号と後の信号との差だけが 転送されて処理される。

図８によれば、電荷はまた、増幅器６１に接続された積分アナログスイッチ６９ に注入される。アナログスイッチ６６及び６９の双方は、例えばＨａｒｒｉｓ、 　Ｉｎｃ、　ＨＩ３−２０１　ＨＳアナログスイッチのような極めて低い電荷（ 約１０ｐＣ）が注入されるスイッチである。従って、実際に注入される電荷は極 めて少ない、しかしながら、インバータ８５とＲＣネットワーク８７とを介して 位相Ｐ１信号の反転形を演算増幅器６１の反転端子にＡＣ結合することによって 、注入された電荷の効果が取り消される。ＡＣ結合のコンデンサ及び抵抗器の値 は、結合された信号が初期信号によって注入された電荷と等価になるように選択 しなければならない０次に、高周波ノイズを減少させるために、アナログ多重化 信号をコンデンサ７６によって濾過し、後で処理するためにｗＩ［ｒする。

以上に説明した回路は、生のアナログ信号を与える。電荷結合増幅器からの信号 を有意味にするために、信号を正規化し、−過し、標本化し、ディジタルフォー マ・ントに変換し、次いで、ディジタル処理するためにホストコントローラに伝 送する。

従って、相関サンプラ６２の出力を前置増幅器７１によって緩衝し、前置増幅器 の出力をプログラマブル増幅器７３に転送し、次いでサンプルホールド回路７５ に転送し、最後にアナログ−ディジタル（Ａ−Ｄ）コンバータ７７に転送する。

Ａ−Ｄコンバータ７７の出力は、任意に（図示しない）バッファを介して、器具 コントローラ（図示せず）のメモリに送られる。

プログラマブル増幅器７３の回路構成図を図１０に示し、サンプルホールド回路 ７５とＡ−Ｄコンバータ７７の回路構成図を図１１に示す。

光反応を適正に評価するためには、任意の光路における等価の反応が、どの光路 またはとのホトダイオードを使用したかにかかわりなく同じ電気信号を発生する ことが必要である。電気的応答は光路またはホトダイオードから独立していなけ ればならない、実際には、全部のホトダイオード及び全部の光路を等しくするこ とはできない、しかしながら、各チャネルが誤差を補償できるように利得を調整 することが可能である。大型ホトダイオードアレイシステムでは、各チャネル毎 に個別の調整を導入する方法は実用化に向かない。

従って、このシステムでは、図６に概略的に示し図１０に詳細に示すプログラマ ブル利得増幅器７３を使用して多重化信号の利得を調整する。新しいホトダイオ ードチャネルが選択される毎に利得が変化する。

図１０を参照すると、１２ビツトのディジタル−アナログコンバータ（ＤＡＣ） 、例えばＰＨＩ　ＰＭ　７５４１＾ＤＡＣを使用し、４０９５個の離散利得値の １つを選択できるように構成されている。Ｄ−Ａコンバータの下流の増幅器は利 得の範囲を設定する。この場合、最大利得は１００である。

器具コントローラは、ディジタルノイズがアナログ信号に影響を与えない時点の 利得の値を設定する。この回路においては位相Ｐ１が、例えばＴＴＬ　７４　Ｌ Ｓ　１７４ラツチから成るデータラッチの値を設定するように選択されている０ 位相Ｐ１の途中でデータがラッチに記憶される。

各チャネルの利得を適正に設定するために、コントローラは、全チャネルを正規 化するためにどの利得が必要であるかを決定する方法を有していなければならな い、まず、参照材料（通常は水）を各光路に配置する０次いで、正規値を選択す るｌ上位ビットから始まるＤ−Ａコンバータの各ビット毎にホトダイオードの１ 回の走査が行なわれる。

上位ビットを論理レベル１に設定する（　ＤＡＣ値二２０４８）。

１回目の走査後に受信された信号が所望の正規値よりも高いとき、該チャネルの 上位ビットをリセ・ン卜する（値−０）、そうでないときは該チャネルの上位ビ ットを１に維持する。ＴＡりの１１ビツトを順次同様に処理して、各チャネル毎 の利得を正規化するための各光路及びホトダイオードの所望利得に対応する０〜 ４０９５の値のテーブルを作成す任意の１つの素子の最終利得は： このシステムで利得は アナログ信号は位相Ｐ３及びＰ４中は有効であると考えられるが、位相切換えノ イズ及び信号減衰に伴って変動するであろう、毎回の走査毎の正確度を改善する ために、例えば＾ｎａｌｏｇ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ＡＳ　５８５から成るサンプル ホールド回路７５をＡ−Ｄコンバータ７７の手前に挿入する。双方のデバイスは 図６に概略的に、図１１に詳細に示されている。

Ａ−Ｄコンバータは＾ｎａｌｏｇ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ＡＤ　５７４でよい２位相 Ｐ３の高→低遷移はＡ−Ｄコンバータによる変換を開始させる。コンバータの状 態表示行は下降し、サンプルホールド回路をサンプルからホールドに切換える。

従って、各走査中の同じ時点（位相Ｐ３の終点）で変換が行なわれる。

コントローラから出し入れされるディジタル信号の搬送を改善するためにデータ バッファを使用するのが好ましい。

ディジタル変換されたデータは、次の位相Ｐ３（Ａ／ＤコンバータのＲ／Ｃ高レ ベル及びバッファの方向表示行（Ｄ　Ｉ　Ｒ）高レベル）にコントローラによっ て読取られる。

プログラマブル利得増幅器のＤ−Ａ値は位相ＰＬ（バッファのＤＩＲ低レベル） の間にコ”ントローラによって書込まれ使用中のサンプル処理シスムは、図１に 示す分割ビームの光路に直線状キュベツト（ｃｕｖｅｔｔｅｓ）列を連続的に供 給する。各キュベツトは直線状に配列された複数の反応ウェルを有し、各反応ウ ェルは、その光学特性をモニタすべき反応液を収容している。サンプル処理シス テムは、定期的に例えば１５秒毎に１つの反応ウェルの幅に対応する距離だけキ ュベツトを漸次移動させる。この運動は好ましくは、０．１秒で行なわれる。シ ャッタ１７が２０個の反応ウェルによって透過された合計２０のビームを総時間 ０．１秒で順次通過させる。しかしながら前述のごとく、シャッタ１７は、任意 の１時点では１グループ５ビームのうちの１つのビームだけを４つのホトダイオ ードアレイ２３の夫々１つに到達させる。２０のビームの各々の光路は、測定ス テーションを示す０合計２０のステーションが存在し、各反応ウェルがステーシ ョンに１５秒間維持され、各反応液からのスペクトル分布が３５個の素子を含む アレイに毎秒１０回与えられるので、合計で毎秒７０００個の不連続光信号が記 録される（例えば、ステーションあたり毎秒３５０個の不連続光信号）、各反応 ウェルは１つのステーションに１５秒間維持され、２０個のステーションが存在 するので、各反応ウェル内の反応液は、最終ステーションからでるまでに３００ 秒間光学的にモニタされる。キュベツトの最後尾の反応ウェルが最終ステーショ ンを離れると、キュベツトは軌道に沿って廃棄物容器に案内される。

本発明の光学モニタシステムによって高速走査が達成されるので、各試験で光透 過をモニタすべき波長を選択することが可能である。波長選択は、サンプルと添 加剤とを反応ウェルに添加して反応液を形成した後で反応が十分に進行する前に 、０．１秒で行なわれる。波長と選択することによって、反応液を最適条件下で 光学的にモニタし得る。

例えば、凝血試験では、信号が予め設定した閾値をすこしだけ上回るような最短 波長を選択することによって信号対雑音と感度とのバランスが得られる。即ち、 第１の観察によれば、凝血反応中のサンプルの光透過の変化は、長い波長の光よ りも短い波長の光の場合に大きい、第２の観察によれば、透過される光の総量は 、長い波長の光よりも短い波長の光に場合に少ない、従って、反応の観察に使用 すべき波長は、総合的に最適な感度を達成するために適正な信号（対雑音）が得 られる範囲内の最も短い波長である。

本発明の光学モニタシステムによれば、ホトダイオードアレイが短い波長から長 い波長に向かって電子走査され得る。所定閾値を上回る信号を有する最初のホト ダイオード素子を、反応液モニタ用素子（波長）に指定する。この選択は上記の ごとく、反応液に試薬を添加した後で有意な反応が生じる前に直ちに行なわれる 。このようにして最適波長が選択されるので、アレイの別のホトダイオード素子 によって発生されたデータを取得、記憶または処理する必要がない、特定のモニ タ用ホトダイオード素子を選択するための所定閾値の選択に関しては別の基準を 使用できることは当業者に明らかであろう。

上記の教示に基づいて本発明の多くの追加の変更及び変形が可能である。従って 、請求の範囲に限定された範囲内で請求の範囲に特定された以外の実施が可能で ある。

国際調査報告

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．複数の光ビームを発生するビーム手段と；通路に沿って順次配列され、各々 が前記通路に交差する光ビームの１つから形成された光路を有し、前記通路に沿 って光学特性をモニタする複数の光学モニタステーションと；各々が反応液を収 容した複数の反応ウェルを、前記通路に沿ってステーションからステーションま で移動させ、光ビームの夫々１つを透過させるように夫々の反応液を各光路に定 期的に維持する駆動手段と； 反応液の夫々１つによって透過されたビームを回折させるように配置された回折 手段と； 回折ビームを集束するために前記回折手段の下流に配置された集束手段と； 前記回折手段によって回折され前記集束手段によって集束されたビームを受容し 、回折ビームのスペクトル内容を表す電気信号を発生する少なくとも１つの光検 出器アレイと； 前記少なくとも１つのアレイの電気信号を検出する電子手段とを含むことを特徴 とする複数サンプルのスペクトル透過をモニタするためのマルチチャンネル光学 モニタシステム。
2. ２．更に、光ビームを順次通過させるべく配置されたシャッタ手段を含むことを 特徴とする請求項１に記載のモニタシステム。
3. ３．前記シャッタ手段が、光ビームを順次通過させるように軸方向に配列された 径方向通路を規定する回転シリンダを含むことを特徴とする請求項２に記載のモ ニタシステム。
4. ４．前記回転シリンダが、同心的に配列された複数の円板を含み、各円板が夫々 の径方向通路を規定するために切欠かれたセクタを有することを特徴とする請求 項３に記載のモニタシステム。
5. ５．前記少なくとも１つのアレイが複数のアレイを含み、各アレイが１つのビー ム群と協働し、任意の１時点では各ビーム群の１つの光ビームだけがアレイの夫 々１つに到達するように、前記シャッタ手段が各群のビームを順次通過させるこ とを特徴とする請求項２に記載のモニタシステム。
6. ６．前記シャッタ手段が前記通路と前記回折手段との間に配置されていることを 特徴とする請求項２に記載のモニタシステム。
7. ７．前記ビーム手段が：広スペクトル帯域光源と；スリットパターンを有する光 ビームを通過させるべく前記光源の前方に配置されたスリットを規定するスリッ ト手段と；光ビームを無限遠に投射して発散ビームを形成させるべく前記スリッ ト手段の下流に配置されたコリメート手段と；発散ビームを前記ステーションの 数に対応する数の離間した個別ビームに分割するために前記コリメート手段の下 流に配置されたビーム分割手段とを含むことを特徴とする請求項１に記載のモニ タシステム。
8. ８．前記ビーム分割手段が、反応液の夫々１つに各光ビームを通過させるべく直 線状に配列された開孔を有するマスクを含むことを特徴とする請求項７に記載の モニタシステム。
9. ９．更に、前記検出器アレイのスペクトル応答と前記光源とを釣り合わせるため に、前記コリメート手段の下流にフィルタ手段を含むことを特徴とする請求項７ に記載のモニタシステム。
10. １０．更に、光ビームを折り畳むために前記光ビームの通路に少なくとも１つの ミラーを含むことを特徴とする請求項７に記載のモニタシステム。
11. １１．前記光源がタングステン−ハロゲンランプを含むことを特徴とする請求項 １に記載のモニタシステム。
12. １２．前記光源がキセノンランプを含むことを特徴とする請求項１に記載のモニ タシステム。
13. １３．前記回折手段が回折格子を含むことを特徴とする請求項１に記載のモニタ システム。
14. １４．前記回折手段がホログラフィック回折格子を含むことを特徴とする請求項 １に記載のモニタシステム。
15. １５．前記検出器アレイが光検出素子の直線状アレイを含むことを特徴とする請 求項１に記載のモニタシステム。
16. １６．前記アレイは、回折光ビームが前記アレイの素子に交差するように配向さ れていることを特徴とする請求項１５に記載のモニタシステム。
17. １７．前記光検出素子がホトダイオードを含むことを特徴とする請求項１５に記 載のモニタシステム。
18. １８．前記光源が、ビームスリットを通過させるスリットを規定する手段を含み 、前記アレイが、前記スリットと光結合した中央素子を含むことを特徴とする請 求項１５に記載のモニタシステム。
19. １９．前記電子手段が、検出された各電気信号の利得を調整するためのプログラ マブル利得手段を含むことを特徴とする請求項１５に記載のモニタシステム。
20. ２０．前記回折手段、前記集束手段及び前記アレイが、少なくとも３９０ｎｍ〜 ６９０ｎｍのスペクトル範囲に少なくとも１０ｎｍのスペクトル分解能を生じる ように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のモニタシステム。
21. ２１．前記集束手段が複数のレンズを含むことを特徴とする請求項１に記載のモ ニタシステム。
22. ２２．前記電子手段が電荷蓄積動作モードに基づくことを特徴とする請求項１に 記載のモニタシステム。
23. ２３．前記通路が直線状通路であることを特徴とする請求項１に記載のモニタシ ステム。
24. ２４．複数の光ビームを発生し； 通路に沿って複数の光学モニタステーションを配列し、各ステーションが通路に 交差する光ビームの１つから形成される光路を有し、該通路に沿って光学特性を モニタし；各々が反応液を収容した複数の反応ウェルを通路に沿ってステーショ ンからステーションに移動させ、光ビームの夫々１つを透過するように夫々の反 応液を各光路に定期的に維持し； 反応液の夫々によって透過されたビームを回折させ；回折ビームを集束させ； 回折し集束したビームを回折ビームのスペクトル内容を表す電気信号に変換し； 電気信号を検出する段階を含むことを特徴とする複数サンプルのスペクトル透過 のモニタ方法。
25. ２５．更に、光ビームを順次通過させる段階を含むことを特徴とする請求項２４ に記載の方法。
26. ２６．前記変換段階において、光検出素子のアレイによって回折ビームを電気信 号に変換することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
27. ２７．前記変換段階において、回折光ビームがアレイの素子に交差するようにア レイを配列することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
28. ２８．前記検出段階において、所定の閾値を上回る電気信号を発生する光検出素 子を決定するために光検出素子のアレイを走査し、その後は該光検出素子からの 電気信号だけを検出することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
29. ２９．前記検出段階が、各光検出素子から検出された電気信号の利得を調整する 段階を含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。