JP3043003B2 - １−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法 - Google Patents

１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は広範な殺微生物（ｍｉｃ
ｒｏｃｉｄｅ）作用を有する生成物に関係している、一
般にヒト及び動物の健康に関する。実験動物、家畜、更
にはヒトで、非常に多数のグラム陽性細菌（５００菌株
以上）、グラム陰性細菌（１５００菌株以上）、真菌
（５００菌株以上）、その他の微生物（１００菌株以
上）に対して“試験管内”で評価した。
【０００２】
【従来の技術】この物質は１９７２年に著者・Ｚ．Ｎ．
Ｎａｚａｒｏｖａにより２度国際的な文献に発表され
た。一回目はＪｏｕｒｎａｌ Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚ
ｈ．、６（１０）、５−８（１９７２）の“潜在的生物
活性を有する若干のフリルニトロオレフィン類の合成
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｆｕｒｙｌｎ
ｉｔｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓ ｗｉｔｈ ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）”なる論文に著者・Ｇ．
Ｆ．Ｐｏｔｅｍｋｉｎとの共著でなされ、２回目はＪｏ
ｕｒｎａｌ Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．、８（２）、４
０４−１１（１９７２）の“フリルニトロオレフィン類
の物理化学的性質と反応性（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆｆｕｒｙｌｎｉｔｏｒｏｏｌｅｆｉｎ
ｅ）”なる論文に著者・Ｍ．Ｇ．Ｇｒｕｎｔｆｅｓｔ、
Ｇ．Ｆ．Ｐｏｔｅｍｋｉｎ、Ｙｕ．Ｖ．Ｋｏｌｏｄｙａ
ｚｈｎｙｉ、Ｖ．Ｚｖｅｒｅｖ及びＯ．Ａ．Ｏｓｉｐｏ
ｖとの共著でなされた。
【０００３】第一の論文は著者らが採用した合成経路に
関するものであり、一方第二の論文は広い一連の置換ニ
トロビニルフラン類に関する物理化学的研究を述べるも
ので、そこでは双極子能率について若干の計算結果が赤
外線と紫外線のスペクトルからの若干のデーターと共に
与えられており、またこれらの系についての理論的研究
が含まれている。
【０００４】これら２つの刊行論文に生成物の特定の生
物学的作用について報告しているものはない。
【０００５】第一の論文に記載されるその生成物を得る
方法は次の通りである：
【０００６】臭素０．０３Ｍをクロロホルム２０ｍＬに
溶解し、これを定速撹拌下、温度０℃においてβ−ニト
ロビニルフランのクロロホルム５０ｍＬ中０．０１５Ｍ
溶液に３０分間にわたり添加する。
【０００７】この溶液を２０〜２５℃の温度において３
〜４時間静置した。次に、その溶媒を室温で蒸留する。
その残分にβ−（５−ブロモフリル−２）−α，β−ジ
ブロモニトロエテンが、貯蔵又は蒸留すると分解する淡
黄色の油として得られる。
【０００８】水５０ｍＬ中の水酸化カリウム３．４ｇを
激しい撹拌下、２０〜２５℃において加えて生成した油
５．３ｇを得た。
【０００９】生成した沈澱を分離し、そして中性媒体が
得られるまで水洗し、乾燥し、そしてヘキサン中で２回
再結晶化する。報告された収量は２．７ｇ（６４％）
で、融点９４−９５℃の黄色結晶であった。
【００１０】提案された方法の内のもう１つのは次の通
りである：
【００１１】水酸化カリウム０．０２モルを水３モルに
溶解し、これを定速撹拌下で５−ブロモフルフラール
０．０１モル及びブロモニトロメタン０．０１モルのメ
タノール３０ｍＬ中溶液に３０分にわたり滴下し、塩と
氷の混合物により冷却する。この冷混合物を更に３０分
間静置し、次いで水３０ｍＬを加え、その冷混合物を少
しずつ濃塩酸３．２ｍＬと水１２ｍＬ中に滴下する。３
０分後に沈澱を分離し、中性媒体が得られるまで水洗
し、水蒸気を導入しながら蒸留、精製し、次いでアルコ
ールを用いて再結晶化する。
【００１２】この場合の報告された収率は７６．８％
で、融点は８８−８９℃であった。
【００１３】その著者らは一方の方法又は他方の方法を
実施して得た生成物は赤外線（ＩＲ）スペクトルと紫外
線（ＵＶ）スペクトル及び薄層クロマトグラフィーによ
り同定されたと述べている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は１−（フル−
２−イル）−２−ニトロエテンをより高い収率とより高
い水準の純度でもたらす方法を提供することを目的とす
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成する本
発明の方法は１−（フル−２−イル）−２−ニトロエテ
ンを臭素と１：２〜１：２．６の間で変動するモル比関
係で、二硫化炭素又は四塩化炭素の様な非極性溶媒を用
い、温度を２０〜６０℃の範囲に制御して撹拌下で１〜
６時間に及ぶ時間反応させることから成る。
【００１６】次いで、溶媒を大気圧下での単なる蒸留で
分離すると、この操作中に過剰の臭素が大部分、更には
生成している可能性がある臭化水素の一部が除かれる。
【００１７】中和と脱臭化水素反応（ｄｅ−ｈｙｄｒｏ
−ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）を第三アミンを用いて同時
に行うと適当な混合物と、２０〜７０℃の範囲の温度制
御が確実に達成されるようになる。
【００１８】この工程が終ると、生成物は黄色の物質と
して沈澱するが、これを熱極性溶媒に溶解すると、その
生成物は数時間の静置後にその溶液から沈澱する。
【００１９】達成された、Ｚ．Ｎ．Ｎａｚａｒｏｖａに
よって報告された規模での収率は９０％以上であり、ま
た５．５モルの規模で達成された収率は６３％以下には
決してならなかった。より小さい規模で得られる純度は
常に９０％以上であり、またより大きな規模でも７５％
以下には決してならない。この低下はこの分析がなされ
たときに完全な乾燥法が無かったことに関係している。
【００２０】粗生成物の純度はガスクロマトグラフィー
とＨＰＬＣとで測定された。
【００２１】粗大な生成物を精製プロセスに付す。精製
プロセスはその生成物を２５〜７０℃の温度でエタノー
ル、イソプロパノール又はメタノールのような極性溶媒
に溶解し、それを微粉砕吸収剤に加え、そしてそれを１
０〜６０分間撹拌下に置くことから成る。
【００２２】更に、それを濾過し、その溶液を数時間に
わたり静置しておき、最後にその生成物を黄色結晶とし
て結晶化し、その結晶を濾過で分離し、乾燥し、そして
フラスコに入れる。
【００２３】この純粋な生成物は常に、有効成分を薬剤
として使用する、薬局方で確立された限界である９８〜
１００％の間で変動する純度を有する。
【００２４】その合成で認められる主たる不純物は１−
（５−ブロモフル−２−イル）−２−ニトロエテンであ
って、その含量は０．１〜１．９９％の間で変動する。
【００２５】このようにして得られた生成物は黄色結晶
として現れ、その融点は８８〜８９℃である。
【００２６】この全合成プロセスは有機相中で実施する
ことができるので、この方法には水性相の存在が原因と
なる非常に多数の操作が回避されるか、又は相当に少な
くなると言った幾つかの利点がある。このことは反応の
スケールアップを可能にするもので、Ｚ．Ｎ．Ｎａｚａ
ｒｏｖａが報告する０．０１５モルの言う規模から始め
て５．５モル、即ち３６６倍以上の規模まで大規模化す
ることが可能になり、それでもなおかつ良好な結果が得
られた。第三アミンの使用は、同時に、反応媒体のｐＨ
の中和と、樹脂、元々の方法を再現するときに常に生ず
るなにかを生成させることなく脱臭化水素反応の達成を
可能にする。Ｚ．Ｎ．Ｎａｚａｒｏｖａは精製後に得ら
れる生成物の純度について報告しなかったが、５−ブロ
モフルフラールとブロモニトロメタンとの縮合反応で達
した収率は７６．８％で、報告された融点は８８−８９
℃であるのに対して、１−（フル−２−イル）−２−ニ
トロメタンの臭素化では、常に２種の化合物の混合物が
得られるにもかかわらず、収率が６４％で、融点は９４
−９５℃であることは注目に値する。この方法を、後者
の方法をＺ．Ｎ．Ｎａｚａｒｏｖａらが記載する同じ規
模で実施した後、実験室規模で再現しようとしたとき、
達成された収率が非常に低かった外に、本発明者らがこ
こに記載した不純物、即ち１−（５−ブロモフル−２−
イル）−２−ニトロエテンが常に有意濃度で存在するこ
とが見いだされた。本発明者がここに記載している方法
は常に９８％より高い純度の再現を保証するものであ
る。上記不純物のレベルは常に２％未満に維持される
が、このことは、良好な製造実施例を観察すると分かる
ように、ヒトに使用される仕上げ形態の薬剤及び家畜用
薬剤の仕上げ用の信頼できる有効成分の供給を可能にす
るものである。
【００２７】本発明に記載される方法により得られる化
合物は、分子イオンに相当する質量／電荷の関係におい
て、２９７にピークを持つ質量スペクトルを示し、また
分子構造中に２個の臭素原子が存在することの特徴であ
るＭ＋２とＭ＋４と言うピークも示す。このピーク（Ｍ
+ ＝２９７）は包括的分子式としてのＣ3 Ｈ3 ＮＯ3Ｂ
ｒ2 に相当し、これはまた窒素に関する要件も満足す
る。
【００２８】固相（ＫＢｒディスク）として記録された
この化合物のＩＲスペクトルにおいては、ニトロ基に相
当する１５０７ｃｍ-1のバンド（非対称性の伸縮振動）
と１３０６ｃｍ-1のバンド（対称性伸縮振動）が顕著で
ある。もう１つの興味あるバンドは１６１８ｃｍ-1に現
れるもので、これは炭素−炭素二重結合の伸縮振動に相
当する。この分子の中に高い電子の共役が存在すること
は、３７１ｎｍに強い強度のバンドが現れる場合（ｌｇ
Ｅ＝４．０９）のＵＶスペクトルによって確証される。
ただし、この場合スペクトルは生成物のメタノール性溶
液を用いて記録される。このバンドのπ→π＊遷移に相
当するとの割り振りは、媒体の誘電率が低下するときに
顕著な浅色シフトが観察される場合に色々な極性を持つ
溶媒を用いてＵＶスペクトルのレジスターにより行われ
た。
【００２９】1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは溶媒としてＣＤ
Ｃｌ3 を用いて記録された。化学シフトを伴う、それぞ
れ６．６３、７．３９及び８．５０ｐｐｍ及び包括的分
子式を考慮すると単一のプロトンに相当する同じ相対強
度を持つ３つの信号だけが観察された。
【００３０】これら信号の割り振りは化学シフトについ
て追加の増加分を含む表を用いて実現された。これらの
計算値は５位が臭素で置換されているフラン環の４位に
結合されているプロトンについては６．５９、そのフラ
ン環の３位の炭素に結合されているプロトンについては
７．３６であった。８．５０ｐｐｍに現れる化学シフト
はエステル性障害を少し有するオレフィン性プロトンの
特徴である。β−位にニトロ基と臭素原子を持つ二重結
合に結合されているプロトンについての化学シフトの計
算から、このプロトンは臭素に対してはトランスの位置
に、ニトロ基に対してはシスの位置に存在し、これは置
換基についてＺ配置に相当すると決定することができた
（計算された化学シフトはＺについて８．４８ｐｐｍ、
Ｅについて７．７０ｐｐｍであった）。
【００３１】13Ｃ−ＮＭＲのスペクトルから、分子中の
炭素原子は、以前から判明しているデーターから予想さ
れるように、ｓｐ2 タイプのものであることが確証され
た。
【００３２】この化合物について結晶学的研究が行わ
れ、その化合物が斜方晶系構造を示すと決定され、また
以前から確立されているそれら原子の空間配置が確証さ
れた。この完全な構造解析から、当該化合物は（Ｚ）−
１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−
ニトロエテンであると結論される。
【００３３】この化合物に対する抗微生物感受性を初め
に細菌と酵母菌様の真菌に対する連続希釈法（ｓｅｒｉ
ａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により試験管
内で評価した。他の種については、寒天中での他の増殖
法で検定した。使用した固体培地と液体培地は、選択さ
れた微生物の増殖要件に従って、ミューラー・ヒントン
（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）培地、トリプトン・
ダイズ（Ｔｒｙｐｔｏｎｅ Ｓｏｙ）培地、サボーラウ
ド・デキストロース（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ Ｄｅｘｔｒ
ｏｓｅ）培地、サボーラウド・マルトース（Ｓａｂｏｕ
ｒａｕｄ Ｍａｌｔｏｓｅ）培地、その他であった。
【００３４】温度とインキュベーション時間の長さは個
々の条件と微生物の検定対象の特性に応じて調整され
た。最低阻害濃度（ＭＩＣ）はＭＩＣ50とＭＩＣ190 に
関してμｇ／ｍＬで計算した。
【００３５】本発明の製造法の性能に関する実施例証拠１ ：次の表には、幾つかの合成例が提案された方法
に従って、かつＺ．Ｎ．Ｎａｚａｒｏｖａによって報告
されたと同じ規模を用いて示される。
【００３６】
【表１】 時間 温度 収率 純度 モル比関係 （ｈ） ℃ （％） （％） １：２ ４ ５０ ８０．４ ９８．０ １：２．５ ３ ４５ ８５．０ ９８．８ １：２．５ ４ ４０ ９３．０ ９９．５ １：２．５ ５ ５０ ８６．２ ９８．２
【００３７】幾つかの結果は、また、文献に示される規
模よりも３６６倍大きい規模を用いて得られたものであ
る。
【００３８】証拠２：
【表２】 純度( ％) 不純物( ％) 合成Ｎｏ. 対原料収率( ％) 純生成物 １ ６３．０５ ９８．３４ １．６６ ２ ６６．１１ ９８．９９ １．０１ ３ ７１．０１ ９８．６５ １．３５ ４ ６６．７２ ９８．８１ １．１９ ５ ７１．９３ ９９．５４ ０．４６
【００３９】注：この定量的純度の測定はガスクロマト
グラフィーを用いて行われた。
【００４０】証拠３：次の微生物に対して最低阻害濃度
（ＭＩＣ）の対応する値を用いて行った試験管内検定
【００４１】１．ヒトと動物の健康に関連
【００４２】 ＭＩＣ50の値 ＭＩＣ90の値 （μｇ／ｍＬ） （μｇ／ｍＬ） 細菌 １．１．グラム陰性菌 １．１．１．シュードモナス科 緑膿菌 ０７．８４ １４．９７ シュードモナス・マルト フィラ（ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ） ２９．７３ ４５．０６
【００４３】 １．１．２．腸内細菌科 大腸菌 ０７．５３ １５．２６ エンテロバクターｓｐｐ ０５．３０ １７．１６ クレブシェラｓｐｐ （肺炎杆菌を含む） １０．９９ ２１．３４ プロテウス・ ミラビリス（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ） ０９．３６ ２４．１５ プロテウス・ ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｓ） ０５．９５ １９．７５ プロテウス・ モルガニイ（ｍｏｒｇａｎｉｉ） ０３．１３ １０．１５ プロテウス・ レットゲリ（ｒｅｔｔｇｅｒｉ） ０２．７８ ０９．９２ エンテロバクター・アグロメ ランス（ａｇｌｏｍｅｒａｎｓ） （生体内検定） ネズミチフス菌 ０７．４３ １７．６８ 腸炎菌 ０６．８６ １１．５０ サルモネラ・ オクスフォード（ｏｘｆｏｒｄ） ０４．４２ ０５．８３ サルモネラ・ ダブリン（ｄｕｂｌｉｎ） ０４．３８ ０５．７３ ブタコレラ菌 ０５．５７ １０．５１ チフス菌 ０２．５０ １０．００ 霊菌 ０５．０３ １０．９５
【００４４】 １．１．３．ブルセラ科 パスツレラ・ハエモリ ティカ（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ） ０３．７２ ０５．６３ パスツレラ・ ムルトシダ（ｍｕｌｔｏｃｉｄａ） ０３．５９ ０９．４７ インフルエンザ菌 ０３．５１ ３９．２３ モラクセラ・ ボビス（ｂｏｖｉｓ） ０２．６３ ０５．０８
【００４５】 １．１．４．ナイセリア科 髄膜炎菌 ０１．８４ ０３．４７
【００４６】 １．２．グラム陽性菌 １．２．１．ミクロコッカス科 黄色ブドウ球菌 ０５．９１ １２．９４ スタフィロコッカス・ アルバス（ａｌｂｕｓ） １０．２５ １９．８４ サルシナ・ ルテア（ｌｕｔｅａ） ０１．５６ ０４．４２
【００４７】 １．２．２．乳酸菌科 ストレプトコッカス・アガラク チアエ（ａｇａｌａｃｔｉａｅ） ０１．９９ ０４．５５ 化膿連鎖球菌 ０１．８６ ０４．４２
【００４８】 １．２．３．コリネバクテリア科 コリネバクテリウム・ パイオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ） リステリア菌 ０３．１３ ０５．４４
【００４９】 １．２．４．バチルス科 枯草菌 ０２．２７ ０５．０８ バチルス・ アルベイ（ａｌｖｅｉ） ０２．２１ ０５．０８
【００５０】 １．３．高級細菌（Ｈｉｇｈｅｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ） １．３．１．トレポネーマ科 レプトスピラ・ カニコラ（ｃａｎｉｃｏｌａ） ０９．３６ １５．３９ レプトスピラ・ ポモナ（ｐｏｍｏｎａ） ０８．８４ １１．６６ １．３．２．スピリルム科 ビブリオ・コレラエ・セル・イナバ （Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ ｓｅｒ．Ｉｎａｂａ） ０５．８７ １７．６８
【００５１】 １．４．スコトバクテリア（Ｓｃｏｔｏｂａｃｔｅｒｉａ） １．４．１．マイコプラズマ科 マイコプラズマ・ボビゲニタリウム （ｂｏｖｉｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ） ５０．００
【００５２】真菌 １．５．出芽性単一形真菌 １．５．１．クリプトコッカス科 鳶口瘡カンジダ ０３．１１ ０７．９５ カンジダ・パラ シロシス（ｐａｒａｓｉｌｏｓｉｓ） ０３．５６ ０６．９３ カンジダ・トロピ カリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ） ０２．７８ ０５．２９ カンジダ・シュードトロピカリス （ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）０１．９２ ０３．５６ カンジダ・ゼイファ ノイド（ｚｅｙｆａｎｏｉｄｅ） ０１．９２ ０３．５６ カンジダ・ グラブラタ（ｇｌａｂｒａｔａ） （生体内検定） カンジダ・ステラ トイデア（ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）０１．９２ ０３．５６ カンジダ・グイリエルモンジ （ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉ） ０１．９２ ０２．８４ カンジダ・ クルセイ（ｋｒｕｓｅｉ） ０１．９２ ０２．８４ カンジダｓｐ （生体内検定） でん風菌 （生体内検定）
【００５３】 １．６．糸状単一形真菌 １．６．１．モニリア科 アスペルギルスｓｐ １６．２１ ４８．３０ 紅色白癬菌 １３．８０ ２４．０３ 毛瘡白癬菌 １７．６８ ４０．６１ イヌ小胞子菌 ０７．９１ ２０．７８ 石膏状小胞子菌 １２．５０ 有毛表皮菌 １２．５０
【００５４】 １．６．２．ツベルクラリア科 フサリウムｓｐ ５０．００
【００５５】実験の再現性と数種の実験動物における細
菌感染と真菌感染の治療に関する若干の研究をハムスタ
ー、ラット、マウス、モルモット、ウサギ及びイヌを使
用し、また１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブ
ロモ−２−ニトロエテンを有効成分とする色々な配合剤
を用いて行った。
【００５６】この説明書で参照される有効性に関する研
究を保証するのに必要とされる実験動物に関する毒物学
的研究において、１−（５−ブロモフル−２−イル）−
２−ブロモ−２−ニトロエテンのトラガカントゴムを賦
形剤として使用しての経口投与ルートによる平均致死量
（ＬＤ50）は雌のＯＦ１マウスと雄のＯＦ１マウスにお
いてそれぞれ体重１ｋｇ当たり１７３１．４ｍｇ及び１
８３５．８ｍｇであることが確かめられた。スプラグ・
ドーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットを用
いたときは、これらの数字は雌及び雄についてそれぞれ
体重１ｋｇ当たり１５１５．５ｍｇ及び１８５７．３ｍ
ｇであった。
【００５７】経皮ルートを調べるために、前記生成物を
ＯＦ１マウスについて体重１０ｇ当たり０．２ｍＬの量
で肩甲骨間の領域（マウスの約１０％をカバーする面
積）に適用した。そのＬＤ50はＯＦ１マウスを使用した
場合雌と雄についてそれぞれ９．８％及び１２．１％で
あり、またスプラグ・ドーレーラットを使用した場合は
それぞれ１４．７％及び１５．８％であった。後者の場
合も生成物は同じ領域に同じ体重当たりの量で適用し
た。更に、これらの実験中に病理解剖学的要素と臨床的
発現が特徴付けられた。
【００５８】眼の被刺激性を調べる研究を行ったとき
は、前記生成物は１．２５％未満の濃度では目の構造に
対して刺激を生まないことが確かめられた。
【００５９】１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−
ブロモ−２−ニトロエテンの慢性毒性に関する研究をス
プラグ・ドーレーラットに対して行った。血液学的研
究、血液化学的研究及び組織病理学的研究では、６カ月
間に局所適用した場合、当該生成物はいかなる顕著な血
液学的又は組織病理学的変質も、また血液化学に対して
何らの変化も引き起こさないことが示された。
【００６０】証拠４：１−（５−ブロモフル−２−イ
ル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンの４種の軟膏剤に
ついて生体内での有効さを、親水性軟膏剤中１％、０．
５％、０．２５％及び０．１２５％において評価した。
軟膏剤はモルモットに作られた２ｃｍ2の熱傷に塗布さ
れ、続いて緑膿菌を感染させた。この感染性細菌の負荷
量は１×１０５ＣＦＵ／ｍＬであった。正及び負の対照
が用いられた。有効平均用量（ＤＥ50）は０．１２５％
の濃度において見いだされた（表３）。
【００６１】
【表３】表３．緑膿菌による皮膚感染における生成物Ｇ
−１の有効さ
【００６２】注：Conc. ＝濃度を意味する。
【００６３】略号：Ｌ＝肝臓、Ｓ＝脾臓、Ｋ＝腎臓、Ｌ
ｕ＝肺臓、Ｈ＝心臓、Ｂ＝脳 Ｇ−１＝１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロ
モ−２−ニトロエテンを意味する。 ＊＝接種後の日数。
【００６４】証拠５：本発明者らは、ニュー・ジーラン
ド産ウサギに緑膿菌で引き起こされた眼の感染について
の侵食（ｅｒｏｓｉｏｎ）／点眼法による実験的治療に
０．０５％の２つの油性溶液が有効なことを確証した。
この治療効果は臨床的かつ微生物学的の両者において確
かめられた。（治療されなかった）対照グループに関し
て有意差が観察された（表４及び５）。
【００６５】
【表４】
【００６６】 略号： Ｉ−Ｇ−１の軟膏剤、０．０５％（８日間治療） ＩＩ−Ｇ−１の軟膏剤、０．０５％（４日間治療） ＩＩＩ−Ｇ−１の点眼剤、０．０５％（４日間治療） ＩＶ−対照（接種したが、治療せず）
【００６７】
【表５】表５．治療後の臨床的及び微生物学的評価
【００６８】 略号： Ｉ−Ｇ−１の軟膏剤、０．０５％（８日中治療） ＩＩ−Ｇ−１の軟膏剤、０．０５％（４日中治療） ＩＩＩ−Ｇ−１の点眼剤、０．０５％（４日中治療） ＩＶ−対照（接種したが、治療せず）
【００６９】それぞれ０．１５％、０．２％及び０．２
５％の３種の油性溶液が有効であることと、偽薬が投与
された対照グループとの比較は実験的に感染せしめられ
たマウスにおいて緑膿菌と黄色ブドウ球菌を用いる“埋
没スポンジ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｓｐｏｎｇｅ）”法
により証明された。感染動物の回復は３〜３．４日の治
療期間で起こった（表６及び７）。
【００７０】
【表６】表６．黄色ブドウ球菌が接種されたマウスに対
する治療効果
【００７１】共通のアルファベットを持たない百分率に
は統計的に有意差がある（ｐ＜０．０５）。
【００７２】 略号：ｎ−回復した動物の累積数。 Ｔｒ−回復時間（日数）の加重平均。 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ− ２−ニトロエテンにより治療。
【００７３】
【表７】表７．緑膿菌が接種されたマウスに対する治療
効果
【００７４】共通のアルファベットを持たない百分率に
は統計的に有意差がある（ｐ＜０．０５）。
【００７５】 略号：ｎ−回復した動物の累積数。 Ｔｒ−回復時間（日数）の加重平均。 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ− ２−ニトロエテンにより治療。
【００７６】証拠６：前記の有効成分が眼の細菌感染に
対して有効なことが角結膜炎に掛かった動物の目９４３
５個を含む研究で立証された。８０９３個の目はウシの
ものであり、１３４２個は他の種（ヒツジ、ウサギ、イ
ヌ、ウマ、ブタ、ネコ、モルモット及び数種の鳥）から
のものであった。結果は臨床回復率が７４〜９１％の範
囲で、最高８９．６％に達することを示した（表８）。
【００７７】ある場合には、結果を他の現在使用されて
いる薬剤により得られた結果と比較した。
【００７８】
【表８】
【００７９】共通のアルファベットを持たない百分率に
は統計的に有意差がある（ｐ＜０．０１）。
【００８０】 略号：１＝感染性ウシ角結膜炎 （ＲＳ）＝規模を小さくした制御された条件での臨床試験 （０）＝軟膏剤 （Ｉ）＝注射薬 ｎ＝治療された目の個数 Ｐ±＝臨床回復率（加重平均）に対する治療の平均 Ｃｒ＝臨床回復率 ２＝結膜炎 ３＝角膜炎 ４＝角結膜炎 ５＝眼瞼炎 ６＝一般の眼の感染症 ７＝拡張（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）状態での拡張又は臨床試験 （＊）＝９種の異なる動物種における医学的検死（ｔｈｅｒａｐｅｕｔ ｉｃ ｉｎｑｕｅｓｔ）での大量適用（ｍａｓｓｉｖｅ ａｐ ｐｌｉｃａｔｉｏｎ） Ｇ−１：１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロ エテンを意味する。
【００８１】証拠７：前記の有効成分をパイオシアノシ
ス（ｐｙｏｃｙａｎｏｓｉｓ）に掛かった雄ウシ（緑膿
菌により感染）に体重１ｋｇ当たり５〜１０ｍｇの用量
で筋肉内注射で投与した。これらの動物はこの薬剤に対
していかなるアレルギー反応も示すことなく臨床的に回
復した。幾つかの殺菌レベルが血清において治療後１時
間から２４時間までに証明された。精液に対して３日、
７日、１４日及び２８日の期間に行われた微生物学的分
析はこの細菌の存在に対して負で、この国の人工受精セ
ンターの品質保証として確立されている精液パラメータ
ーに関していかなる変化も検出されなかった。臨床試験
に係わった動物にはアレルギー反応は検出されなかった
（表９）。
【００８２】治療された雄ウシから採取した凍結精液に
対して更に行われた研究は細胞毒性も精子の形態変化も
示さなかった。
【００８３】
【表９】
【００８４】略号：Ｇ−１＝これは１−（５−ブロモフ
ル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを意味
する。
【００８５】証拠８：前記の有効成分を化膿性及びカタ
ラル化膿性（ｃａｔｈａｒｒａｌｐｕｒｕｌｅｎｔ）乳
腺炎に冒された雌のウシに毎日乳房内経由で０．１％の
濃度において３日連続で注射した。乳腺炎において単離
された微生物は緑膿菌と黄色ブドウ球球であった。対照
薬剤としてネオマイシンの乳房内注入を用いた。
【００８６】乳腺の罹患ゾーンの臨床的回復率はＧ−１
と対照薬剤の注入についてそれぞれ９８．２５％と１０
０％であった（表１０）。
【００８７】
【表１０】
【００８８】略号：Ｇ−１＝これは１−（５−ブロモフ
ル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを意味
する。
【００８９】証拠９：前記の有効成分を雌のウシの敗血
性産じょく子宮炎の治療のために１．５％油性溶液とし
て使用した。この治療はこの病気の診断から連続３日間
２４時間間隔で子宮内ルートで４０ｍＬ適用することか
ら成っていた。この治療をテトラサイクリンを使用して
腹部大動脈に注射した場合と比較した。２７匹の動物を
治療して、平均１７．７日の臨床的回復の治療期間（Ｔ
−Ｒ）で２７匹の内合計２０匹（７４．１％）の回復を
達成した。テトラサイクリンを使用した場合、１９匹の
内１３匹が回復し（６８．４％）、そのＴ−Ｒは３９日
であった。新配合薬の使用後に達した受精率は１．０９
±０．３０日で、統計的に有意差を示す（ｐ＜０．０
１）テトラサイクリンの使用後に達した受精率（１．７
８±１．９９日）に匹敵するものであった（表１１）。
【００９０】
【表１１】表１１．Ｇ−１を使用しての敗血性産じょく
子宮炎の臨床的回復
【００９１】共通のアルファベットを持たない百分率に
は統計的に有意差がある（ｐ＜０．０１）
【００９２】 略号：Ｔ−Ｒ：臨床的回復の平均治療期間 ＡＩＲ：人口受精率 Ｇ−１：これは１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２− ニトロエテンを意味する。
【００９３】証拠１０：１つの軟膏薬を開発し、４つの
異なる病院の患者３８６人の臨床試験段階ＩＩＩに供し
た。一次膿皮症（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｙｏｄｅｒｍｉｔ
ｉｓ）において、その有効率は８９．２％で、ゲンタマ
イシンで得られた有効率に匹敵するものであった。カン
ジダ及び皮膚糸状菌で引き起こされる皮膚カンジダ症、
ひこう疹変色症、皮膚真菌症、爪真菌症においては、有
効率はそれぞれ７９．３％、８８．０％、７６．９％、
３２．６％及び４２．９％で、ケトコナゾールに匹敵す
るものであった。
【００９４】前記の有効成分及びその製剤形に関する研
究は、広い範囲の強力な抗細菌性と抗真菌性を併せ持つ
こと、及び市販の他の製品より毒性があまり高くないこ
とを明らかにしている（表１２及び１３）。
【００９５】
【表１２】表１２．治療効果
【００９６】 略号：ａ＝研究に含まれた総症例数 ｂ＝回復した患者数 Ｇ−１：これは１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２− ニトロエテンを意味する。
【００９７】
【表１３】
【００９８】略号：Ｇ−１：これは１−（５−ブロモフ
ル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを意味
する。
【００９９】「１−（５−ブロモフル−２−イル）−２
−ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法及びその殺菌作
用」
【０１００】従来の研究 本発明は１−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロ
モ−２−ニトロエテンを得、そして精製する方法及びそ
の殺菌作用に関する。当該生成物はヒト及び動物の健康
に関係しての使用に関して広い範囲の殺菌剤であるの
で、この化合物を高収率、高純度で確実に得、精製する
方法を獲得することは極めて重要なことである。本発明
の方法は上記の要件を満たすものである。
【０１０１】今日までになされた文献調査で見いだされ
た報文は２件だけで、それは本発明の説明において議論
されたＺ．Ｎ．Ｎａｚａｒｏｖａによるものであるが、
それらにはその生成物の生物学的性質は報告されていな
かった。この文献調査は次のものによった：
【０１０２】 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９９３年１２月まで Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ １９９３年１２月まで ＣＡＰＲＥＶＩＥＷＳ １９９３年１２月まで ＷＰＩＮＤＥＸ １９９３年１２月まで ＩＦＩＰＡＴ １９９３年１２月まで Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９９２年まで Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ １９９２年まで Ｍｅｄｌｉｎｅ １９９２年まで Ｔｒｏｐｉｃａｌ Ｐｏｓｔ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １９９２年まで Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｉｎｄｅｘ １９９２年まで
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラモン ドナト ゴイズエタ ドミンゲ ツ キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，カレテラ ア カマユアニ 48 (72)発明者 オライダ ゴンザレツ ガルシア キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，サンディノ，エントレ ４タ イ ５タ，アプト ４ − エイ，エディフ ィシオ 12 ピー − ２ (72)発明者 ヨルゲ アントニオ ペレツ ドナト キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，エントレ マセオ イ ユニオン, カンデラリア 111 (72)発明者 ジョセファ ゴンザレツ フェイトット キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，カレテラ ア カマユアニ ケイエ ム５，レパルト ユニベルシタリオ 611 (72)発明者 エンリッケ アントニオ シルベイラ プラド キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，サンディノ，エントレ ４タ イ ５タ，アプト ４ − エイ，エディフ ィシオ 12 ピー − ２ (72)発明者 マリオ クエスタ マゾーラ キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ルプト，ビギア スル，シルカンバ ラシオン スル，アプト 11，エディフ ィシオ 328 (72)発明者 アントニオ ラファエル マルティネツ デル ピノ キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ルプト カマチョ，エントレ 12 イ 10，カルレ ９エヌエイ エス／エ ヌ (72)発明者 エステラ ルゴ ファリナース キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ルプト リベルタッド，エントレ ２ダ イ ４タ，カレテラ ア サグア 270（アルトス) (72)発明者 エルネスト エストラダ ロジャー キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ルプト エスカムブレイ，エントレ ３ラ イ ７マ，アプト 25，エスカ レラ 315，カルレ 14 (72)発明者 アナ デル カルメン カルタ フエン テス キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ラス アンティラス，カレテラ ア カマユアニ ケイエム ５ １／２, アプト 38，ブロック エイ (72)発明者 オフェリア ナビア ザラルクィ キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，エントレ ザヤス イ アレマン, アプト シー，エドゥアルド マチャド 114 (72)発明者 マリア ソレダッド デルガド ラスバ ル キューバ国ビラ クララ，サンタ クラ ラ，ルプト ラ ゴメラ，ナンバー 114，カレテラ セントラル ケイエム 294 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １−（フル−２−イル）−２−ニトロエ
    テンを１：２〜１：２．６のモル比関係にある臭素によ
    り非極性溶媒中で２０〜６０℃の範囲に調整された温度
    を用いて１〜６時間直接臭素化し、続いて蒸留により溶
    媒を除去し、そして更に２０〜７０℃の温度において第
    三アミンにより中和し、かつ脱臭化水素化し、最後に生
    成物を極性溶媒を用いて抽出し、そして吸着剤と極性溶
    媒により精製することを特徴とする、１−（５−ブロモ
    フル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを得
    る方法。
  2. 【請求項２】 臭素化反応に用いられる非極性溶媒が、
    二硫化炭素及び四塩化炭素であることを特徴とする請求
    項１に記載の、１−（５−ブロモフル−２−イル）−２
    −ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法。
  3. 【請求項３】 中和反応に用いられる第三アミンがピリ
    ジンであることを特徴とする請求項１に記載の、１−
    （５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニト
    ロエテンを得る方法。
  4. 【請求項４】 使用される極性溶媒がエタノール、イソ
    プロパノール及びメタノールであることを特徴とする請
    求項１に記載の、１−（５−ブロモフル−２−イル）−
    ２−ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法。
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