JP3020760B2

JP3020760B2 - 水溶性カンプトテシン誘導体

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Publication number: JP3020760B2
Application number: JP4312862A
Authority: JP
Inventors: マイケル、ジョセフ、ルツィオ; ジェフリー、エム、ベスターマン; マイケル、ジー、エバンズ; ピーター、レスリー、メイアーズ
Original assignee: グラクソ、インコーポレーテッド
Priority date: 1991-10-29
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 2000-03-15
Anticipated expiration: 2015-03-15
Also published as: JPH05222048A; AP9200439A0; HU217970B; FI982185A0; NO924158D0; FI924878A; JP3229298B2; IS3936A; HUT65719A; TW221994B; FI20021090A; EP0540099A1; CZ284023B6; IL103571A0; OA09767A; MY108261A; SK279298B6; JP2000109475A; SK323792A3; DE69209969D1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、７位が置換された水溶性カンプトテシン誘導
体、腫瘍の治療におけるそれらの使用、およびそれらの
製造法に関する。

【０００２】天然の細胞毒性アルカロイドであるカンプ
トテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤および強力な抗
腫瘍剤である。これは、Wallら（J. Am. Chem. Soc., 8
8, 3888 (1966)）によって中国産植物のカンプトセカ・
カキュミナタ(Camptotheca accuminata)の葉および樹皮
から最初に単離された。

【０００３】下式に示されているように、カンプトテシ
ンは、キノリン（ＡおよびＢ）であって、これがピロリ
ジン環（Ｃ）に融合し、これがアルファ−ピリドン環
（Ｄ）に融合し、次いでこれがラクトン環（Ｅ）に融合
しているものから成る融合環系である。

【化１２】これは２０位に不斉炭素を有するので、２個の鏡像異性
体の存在が可能である。しかしながら、天然に存在する
化合物は、前記のように「Ｓ」配置であることが判って
いる。

【０００４】細胞毒性化合物は腫瘍を制御または根絶す
るのに用いられることが多いのであり、すなわちこれら
は化学療法剤である。カンプトテシンの細胞毒性作用は
トポイソメラーゼ阻害剤としてのカンプトテシンの効能
に直接関係していると考えられる。［トポイソメラーゼ
の機能の詳細な説明については、A. Lehninger著Princi
ples of Biochemistry、８１３頁、Worth Publishers、
ニューヨーク（１９８２年）；L.F. Liu、「ＤＮＡトポ
イソメラーゼ(DNA Topoisomerases)」、CRC Critical R
eview in Biochemistry, 1-24, 15 (1983)；および H.
Vosberg 「ＤＮＡトポイソメラーゼ：ＤＮＡの配座を制
御する酵素(DNA Topoisomerases: Enzymes that Contro
l DNA Conformation) 」、Current Topics in Microbio
logy andImmunology, 19,Springer-Verlag 、ベルリン
（１９８５年）を参照されたい）。特に、カンプトテシ
ンは白血病（Ｌ−１２１０）およびある種の固形腫瘍の
治療に有効であることが示されており、例えばChem. Re
v., 23, 385 (1973)およびCancer Treat. Rep., 60, 10
07 (1967) を参照されたい。

【０００５】残念ながら臨床では、有効な抗腫瘍材とし
てのカンプトテシンは完全には実現されてはいない。カ
ンプトテシンは生理学的に適合する水性媒体には本質的
に不溶性であり、抗腫瘍治療の好ましい様式である非経
口投与のためには修飾を行ってこれを十分に可溶性にし
なければならない。カンプトテシンのナトリウム塩を形
成することによって、すなわちラクトンを水酸化ナトリ
ウムで開環することによって、カンプトテシンを可溶性
にすることができる F.M. Muggiaら、Cancer Chemother
apy Reports, pt. 1, 56, No. 4, 515 (1972) を参照さ
れたい）。しかしながら、M.C. Wani ら、J. Med. Che
m., 23, 554 (1980) により、環Ｅのアルファ−ヒドロ
キシラクトン残基は抗腫瘍活性の絶対的な要件であるこ
とが報告されしている。

【０００６】この文献には、カンプトテシンの水への溶
解度を向上させるために調製されたカンプトテシンの修
飾物および誘導体の例がある。これらの誘導体の多く
は、イン・ビトロおよび白血病（Ｌ−１２１０）を用い
る初期の動物実験では活性であったが、移植した固形腫
瘍を含む慢性の動物モデルでは十分なものではなかっ
た。

【０００７】Miyasakaらの米国特許第４，３９９，２８
２号明細書には、７位が就中ヒドロキシメチルおよびア
ルコキシメチルで置換されたカンプトテシン誘導体の群
が開示されている。更に、Miyasakaらは米国特許第４，
３９９，２７６号明細書に、カンプトテシン−７−アル
デヒドおよびある種の関連したアルデヒド誘導体、例え
ばアセタール、オキシムおよびヒドラゾンを開示してい
る。更に近年には、Vishnuvajjala らは、米国特許第
４，９４３，５７９号明細書でBoehm らが欧州特許出願
第０３２１１２２Ａ２号明細書で行ったのと同様にＡ環
上に置換基を有する一連の水溶性カンプトテシン誘導体
を開示している。カンプトテシンの誘導体の他の例に
は、Miyasakaらの米国特許第４，４７３，６９２号明細
書および第４，５４５，８８０号明細書、およびW. Kin
gsburyら、J. Med. Chem., 34, 98 (1991)に記載されて
いるものが挙げられる。これらの文献のいずれにも、カ
ンプトテシン自体の抗腫瘍活性より大きな活性を有する
化合物は報告されていなかった。

【０００８】Waniと協同研究者らは、１０，１１−メチ
レンジオキシカンプトテシンが未置換カンプトテシンよ
りも強力であることを報告したM.C. Wani ら、J. Med.
Chem., 29, 2358 (1986)および30, 2317 (1987) ）。し
かしながら、その水溶性はカンプトテシンと同様に乏し
く、その臨床的な利用性は著しく限定されている。

【０００９】本発明者らは、イン・ビトロにおいて良好
なトポイソメラーゼＩ阻害活性を、そしてイン・ビボに
おいて顕著な抗腫瘍活性を有するカンプトテシンの水溶
性類似体を見出した。

【００１０】発明の概要本発明の一つの態様は、式(I) を有する水溶性カンプト
テシンおよび薬学上許容可能なその塩である。

【化１３】｛式中、ｎは整数１または２であり、 i) Ｒ^１およびＲ^２は、独立に水素、低級アルキル、
（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアル
キル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキルであるか、 ii) Ｒ^１は水素、低級アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロ
アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ低級アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＯＲ^３（但し、Ｒ^３は水素、低級アルキル、ペルハロ−低級ア
ルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シ
クロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
シ低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシ
低級アルキルである）であるか、または iii) Ｒ^１およびＲ^２は結合性窒素と一緒になって、式
(IA)を有する飽和の３〜７個の原子から成る複素環状基
を形成する

【化１４】［式中、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２またはＮＲ
^４を表わす（但し、Ｒ^４は水素、低級アルキル、ペルハ
ロ−低級アルキル、アリール、または、１個以上の低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ペルハロ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシ低級アルキ
ル基で置換されたアリールであるか、または−ＣＯＲ^５
であり、但しＲ^５は水素、低級アルキル、ペルハロ−低
級アルキル、低級アルコキシ、アリール、または、１個
以上の低級アルキル、ペルハロ−低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキル
基で置換されたアリールである）］｝

【００１１】薬学上許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸
塩のような無機酸との塩、または酢酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、パルモエート、サリチル酸塩およびステア
リン酸塩のような有機酸との塩が挙げられるが、これら
の塩に限定されるものではない。それ自体では薬学上許
容可能ではないシュウ酸のような他の酸を、本発明の化
合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を得る場合の中
間体として用いることができる。

【００１２】ラクトン環の環Ｅを、アルカリ金属または
アルカリ土類金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カルシウムによって開環して、式(I) の化合物の
対応するＥ環が開環している形態のアルカリ金属または
アルカリ土類金属塩を形成することができる。これは水
溶性が良好であるため、開環したＥ環の形態は従来の再
結晶法によって有利に精製することができる。したがっ
て、次に前記の開環したＥ環形を中間体として用いて、
酸、例えば塩酸で処理することなどによって式(I) の化
合物を形成させることにより、精製された形態の式(I)
の化合物を生成させることができる。

【００１３】前記のように、カンプトテシン残基は２０
位に不斉炭素原子を有しており、２種類の鏡像異性体の
形態、すなわち「Ｒ」および「Ｓ」配置をとることが可
能である。本発明は、これらの鏡像異性体の形態および
これらの形態の任意の組み合わせを包含する。簡単のた
めに、構造式において２０位に具体的な配置を表わして
いない場合には、両方の鏡像異性体の形態とその混合物
を表わしているものと理解すべきである。特に断らない
場合には、「（Ｒ，Ｓ）」という命名法は、ＲおよびＳ
鏡像異性体のラセミ（ほぼ等分量の）混合物を表わし、
「（Ｒ）」および「（Ｓ）」は、それぞれ本質的に光学
的に純粋なＲおよびＳ鏡像異性体を表わす。式(I) の化
合物の他の形態、例えば溶媒和物、水和物、多形なども
本発明に包含される。

【００１４】本発明のもう一つの態様は、式(I) の化合
物のトポイソメラーゼ阻害量を患者に投与することから
成る哺乳類細胞におけるトポイソメラーゼＩ型を阻害す
る方法、および担腫瘍哺乳類に式(I) の化合物の有効な
抗腫瘍量を投与することから成る哺乳類の腫瘍を治療す
る方法である。更にもう一つの態様は、式(I) の化合物
を活性成分として含む医薬組成物である。式(I) の化合
物および本明細書に教示されるように合成に用いられる
関連した新規な化学的中間体の製造法も、本発明の範囲
内にあるものである。

【００１５】発明の具体的な説明化合物アルキルおよびアルコキシに関して本明細書で用いられ
る用語「低級」とは、１〜６個の炭素を意味し、アルケ
ニルに関しては３〜６個の炭素（但し、二重結合は窒素
に結合している炭素には結合していない）を意味する。
「ペルハロ」という用語は、総ての水素がハロゲンで置
換されていることを意味し、例えばペルハロ低級アルキ
ルとは、例えばトリフルオロメチルである。「アリー
ル」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味す
る。

【００１６】式(I) のより具体的な化合物は、Ｒ^１およ
びＲ^２が、 i) 独立に水素、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_３〜７）
シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ
_１〜４）アルキル、（Ｃ_３〜４）アルケニル、ヒドロキ
シ（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
_１〜４）アルキルであるか、または ii) 窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、
ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、ピペラ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペラジン、Ｎ−メ
チルホモピペラジン、チアゾリジン、イソチアゾリジ
ン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成するもので
ある。

【００１７】本発明による化合物の一つの好ましい群
は、式(I) の化合物であって、ｎが整数１または２であ
り、 i) Ｒ^１およびＲ^２が、独立に水素、低級アルキル
（例えば、メチル、エチル）またはヒドロキシ低級アル
キル（例えば、ヒドロキシエチル）であるか、 ii) Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２は−ＣＯＲ^３［但し、Ｒ
^３はペルハロ−低級アルキル（例えば、トリフルオロメ
チル）を表わす］であるか、または iii) Ｒ^１およびＲ^２は結合している窒素と一緒になっ
て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、または所望によりＮが低級アルキ
ル（例えば、メチル）；フェニル；１個以上のペルハロ
−低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）または
低級アルコキシ（例えば、メトキシ）基で置換されたフ
ェニル、または−ＣＯＲ^５［但し、Ｒ^５は低級アルコキ
シ（例えば、ブトキシ）である］で置換されていてもよ
いピペラジンを形成するもの、および薬学上許容可能な
その塩である。

【００１８】式(I) の具体的な化合物は、下記の通りで
ある。例番号化合物名 1. ７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 2. ７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 3. ７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 4. ７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 5. ７−モルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 6. ７−モルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）− カンプトテシン、 7. ７−ピロリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 8. ７−ピペリジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 9. ７−ピペリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 10. ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ −２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 11. ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ −２０（Ｓ）−カンプトテシン、 12. ７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 13. ７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 14. ７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 15. ７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 16. ７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 17. ７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 18. ７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 19. ７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、 20. ７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）− カンプトテシン、 21. ７−チオモルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 22. ７−アゼチジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）− カンプトテシン、 23. ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−メチレンジオキシ −２０（Ｓ）−カンプトテシン、 24. ７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ− ２０（Ｓ）−カンプトテシン、 25. ７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ− ２０（Ｓ）−カンプトテシン、 26. ７−アミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン二塩酸塩、 27. ７−アミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン二塩酸塩、 28. ７−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 29. ７−ピペラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−（Ｓ）−カンプトテシントリフルオロ酢酸塩、 30. ７−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−ピペラジノメチレン− １０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、 31. ７−（２−メトキシフェニル−ピペラジノ）メチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、および 32. ７−フェニルピペラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン。

【００１９】式(I) の他の具体的な化合物は、式(I')を
有する化合物、および薬学上許容可能なその塩である。

【化１５】［式中、ｎは整数１または２であり、Ｒ^1aおよびＲ
^2aは、 i) 独立に水素、低級アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロア
ルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル低級アルキル、低
級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ
シ低級アルキルであるか、または ii) 結合している窒素と一緒になって、式(IA') を有
する３〜７個の原子から成る複素環状基を形成する

【化１６】（式中、Ｙ^ａはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨまたはＮ（低
級アルキル）である）］

【００２０】化合物の製造一般的方法(A) によれば、式Ｉの化合物は、下記の工程
図の段階２に示された方法によって調製することができ
る。

【化１７】

【００２１】工程図１の段階１では、式(II)［式中、Ｘ
はJ. March、Advanced Organic Chemistry、第３版、１
７９頁、John Wiley & Sons 、ニューヨーク、（１９８
５年）に定義されているように］脱離基であり、例えば
クロロのようなハロゲンを、参考として本明細書に引用
されるWallらに１９９０年１月１６日に発行された米国
特許第４，８９４，４５６号（以後、前記４５６号特許
という）に教示されている方法にしたがって式(III) の
化合物と反応させて、式(IV)の化合物を生成させること
ができる。

【００２２】段階２（一般的方法Ａ）では、式(IV)の化
合物を、脱離基Ｘを式(V) （式中、Ｒ^１およびＲ^２は式
(I) について定義された通りである）の化合物で置換す
ることによって式(I) の化合物に転換することができ
る。この置換反応は、水（Ｃ_１ _〜４）アルカノール、
（Ｃ_２〜４）アルキレンジオール、１−ヒドロキシ−２
−メトキシエタン、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）、
Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、テトラヒドロフラン（ＦＨＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、トルエンまたはこれらの溶媒の組
み合わせのような溶媒系で過剰のアミン、すなわち過剰
の式(V) の化合物の存在下にて、塩基、例えば炭酸カリ
ウムを用いてまたは用いることなく、好都合に行うこと
ができる。

【００２３】この方法は、式(I) （式中、Ｒ^１もＲ^２も
水素ではない）を有する化合物を調製するのに特に有用
である。

【００２４】もう一つの一般的方法(B) によれば、式
(I) の化合物は、下記の工程図１Ａの段階２ａに示され
る手順によって調製することができる。

【化１８】

【００２５】段階１ａでは、式(V) の化合物を式(II)の
化合物と反応させて、式(IIA) （式中、Ｒ^１およびＲ^２
は式(I) の化合物について定義した通りである）の化合
物と反応させる。この反応は、一般的方法(A) （工程
図、段階２）に記載したのと同じ条件で行うことができ
る。

【００２６】段階２ａ（一般的方法Ｂ）では、式(IIA)
の化合物を、工程図１の段階１において上記したのと同
じやり方で式(III) の化合物と反応させる。

【００２７】方法(B) の特定の態様では、式(I) の化合
物は、下記の工程図１Ｂに示される方法によって調製す
ることができる。

【化１９】

【００２８】段階１ｂでは、式(Va)（式中、「Hal 」は
ハロゲン、すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードである）の化合物、例えばトリフルオロアセタミド
を、極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中
で、極性の非プロトン性溶媒に可溶性の塩基、例えば、
溶媒がアセトニトリルであるときには、炭酸セシウムの
存在下にて、式(II)の化合物と反応させて、式(IIb) の
化合物を生成させる。

【００２９】段階２ｂでは、式(IIb) の化合物を工程図
１、段階１に示したのと同じ方法で式(III) の化合物と
反応させて、式(IVb) の化合物を生成させる。

【００３０】段階３ｂでは、式(IVb) の化合物を酸Ｈ^＋
Ｂ⁻、例えば塩酸のような無機酸で処理して、式(Ib)の
化合物、すなわち式(I) の化合物の塩を生成させる。式
(Ib)の化合物は、当該技術分野の標準的な方法によって
塩基で処理して、対応する遊離の塩基を生成させること
ができる。次に、この遊離塩基は、所望ならば従来の方
法によって薬学上許容可能な塩に転換することができ
る。

【００３１】この別法は、式(I) （式中、Ｒ^１およびＲ
^２が共に水素であるか、またはＲ^２が水素である）の化
合物を調製するのに特に有用である。

【００３２】式(II)の化合物は、工程図IIに示される手
順によって調製することができる。

【化２０】

【００３３】工程図IIの段階１では、式(VI)の化合物を
アシル化剤、例えばハロゲン化（Ｃ_２〜５）アルカノン
酸または無水（Ｃ_２〜５）アルカノン酸、例えば塩化ア
セチルまたは無水酢酸と、弱塩基、例えば炭酸カリウム
の存在下にて、極性の非プロトン性溶媒、例えばクロロ
ホルム中で反応させて、式(VII) （式中、Ａｃは（_２
_〜５）アシル基である）の化合物を生成させる。

【００３４】段階２では、式(VII) の化合物を式(VIII)
（式中、Ｘは式(IV)の化合物について定義した通りの脱
離基であり、Hal はハロゲンである）の化合物と、金属
ハロゲン化物、例えば塩化亜鉛の存在下にて、極性の非
プロトン性溶媒、例えばニトロメタン中で反応させて、
式(IX)の化合物を生成させる。式(VIII)の化合物は、例
えば、塩化クロロアセチルのようなハロゲン化ハロアセ
チル、またはクロロアセトニトリルのようなハロアセト
ニトリルでよい。

【００３５】段階３では、式(III) の化合物は、 T. Gr
een 著、Protective Groups in Organic Chemistry、７
章、John Wiley、ニューヨーク（１９８１年）に教示さ
れているような当該技術分野において知られている方法
による式(IX)の化合物からのアシル基Ａｃの除去、すな
わち脱アシル化によって形成される。例えば、式(IX)の
化合物は、濃塩酸中で還流温度で加熱し、生成する塩を
塩基、例えば水酸化ナトリウムで中和して、式(II)の化
合物を生成させることができる。

【００３６】工程図IIの段階２ａでは、式(VI)の化合物
がエチレンジオキシ化合物であるとき、すなわちｎが２
であるときには、この化合物を最初にアシル化によって
アミノ基を保護することなく式(VIII)の化合物と直接反
応させて、対応する式(II)の化合物を生成させることが
できる。

【００３７】或いは、式(II)の化合物は、T. Sugasawa
ら、J. Org. Chem., 44, 578 (1979) によって教示され
る方法にしたがって調製することができる。

【００３８】式(III) の化合物は、Wallらの前記４５６
号特許、第１１欄、の３０行目から始まる手順にしたが
って調製することができる。工程図Ｉから、式(III) の
化合物の不斉炭素の配置は、式(I) の化合物の配置を支
配することは明らかである。式(III) のラセミ化合物
は、参考として本明細書に引用したWaniらの、米国特許
第５，０５３，５１２号（以後、前記５１２号特許とい
う）に記載の方法によってその鏡像異性体のいずれかに
分割することができる。

【００３９】式(II)、(IIA) および(IV)の新規な中間体
化合物は、本発明に包含される。

【００４０】もう一つの一般的方法(D) によれば、本発
明による式(I) の化合物は、従来の手法を用いて本発明
のもう一つの化合物に転換することができる。

【００４２】例えば、式(I) （式中、Ｒ^１およびＲ^２の
１個以上が水素原子である）の化合物は、従来の手法を
用いてアルキル化することができる。この反応は、ハロ
ゲン化アルキル、アルキルトシレートまたはジアルキル
スルフェートのような好適なアルキル化剤を用いて行う
ことができる。アルキル化反応は、アミド、例えばジメ
チルホルムアミド、またはエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような有機溶媒中で、好ましくは塩基の存在
下にて好ましく行うことができる。好適な塩基には、例
えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化
物、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、また
はナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドま
たはｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
が挙げられる。アルキル化反応は、２５〜１００℃の温
度で好都合に行われる。

【００４３】式(I) （式中、Ｒ^１およびＲ^２の１個以上
が水素原子である）の化合物は、還元的アルキル化によ
って式(I) のもう一方の化合物に転換することもでき
る。適当なアルデヒドまたはケトンを用いる還元的アル
キル化は、アルカリ土類金属ホウ水素化物またはシアノ
ホウ水素化物を用いて行うことができる。この反応は、
水性または非水性反応媒質中、好都合にはアルコール、
例えばメタノール、エタノールまたはエーテル、例えば
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で所望により水
の存在下にて行うことができる。反応は、０〜１００
℃、好ましくは５〜５０℃の範囲の温度で好都合に行う
ことができる。

【００４４】式(I) （式中、Ｒ^１およびＲ^２の１個以上
が低級アルケニル基である）の化合物は、式(I) （式
中、Ｒ^１またはＲ^２は低級アルキル基である）を有する
もう一方の化合物に転換することができる。還元は、水
素および金属触媒、例えばラネーニッケルまたは貴金属
触媒、例えばパラジウム、白金、酸化白金またはロジウ
ムであって例えば木炭上に担持されていてもよいものの
存在下にて好都合に行うことができる。反応は、アルコ
ール、例えばエタノールのような溶媒中で、好都合には
−１０〜＋５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行
うことができる。

【００４５】式(I) （式中、Ｒ^２はヒドロキシアルキル
基である）を有する化合物は、式(I) ［式中、Ｒ^２は基
ＣＯＲ^３（但し、Ｒ^３は低級アルコキシド基）である］
の化合物の還元によって調製することができる。還元
は、好適な水素化物還元剤、例えば水素化リチウムアル
ミニウムまたはトリエチルホウ水素化リチウムを用いて
エーテル、とジエチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサン、または炭化水素、例えばトルエンのよ
うな好適な溶媒中で好都合に行うことができる。反応
は、−７８〜１００℃の温度、好ましくは約０℃で好都
合に行われる。

【００４６】もう一つの一般的方法(E) によれば、本発
明による式(I) の化合物またはその塩は、式(I) の保護
された誘導体またはその塩を反応に付し、保護基または
基類を除去することによって調製することができる。

【００４７】例えば式(I) の化合物またはその塩の調製
における初期の段階では、分子中の１個以上の感受性の
高い基を保護して、望ましくない副反応を防止すること
が必要でありおよび／または望ましい場合がある。

【００４８】式(I) の化合物の調製に用いられる保護基
は、従来の方法で用いることができる。例えば、 Prote
ctive Groups in Organic Chemistry 、J.F.W. McOmie
監修Plenum Press 、１９７３年）またはProtective Gr
oups in Organic Synthesis、Theodora W Greene 著Joh
n Wiley & Sons 、１９８１年）を参照されたい。

【００４９】従来のアミノ保護基には、例えばベンジ
ル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のよ
うなアラールキル基；およびＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基を
挙げることができる。例えば一般式(I) （式中、基Ｒ^１
およびＲ^２の１個以上が水素原子である）の化合物は、
対応する保護された化合物の脱保護によって調製するこ
とができる。

【００５０】ヒドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェ
ニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアルア
ルキル基、アセチルのようなアシル基、トリメチルシリ
ルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基のようなケイ素保
護基、またはテトラヒドロピラン誘導体によって保護す
ることができる。

【００５１】存在する任意の保護基は、通常の手順によ
って除去することができる。例えば、ベンジルのような
アルアルキル基は触媒（例えばパラジウム／木炭）の存
在下にて水素化分解によって開裂させることができ、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は、例え
ば酢酸中で臭化水素を用いる加水分解によってまたは例
えば接触水素化による還元によって除去することがで
き、ケイ素保護基は、例えばフッ化物イオンを用いる処
理によってまたは酸性条件下での加水分解により除去す
ることができ、テトラヒドロピラン基は、酸性条件下に
て加水分解によって開裂させることができる。

【００５２】前記の一般的方法(A) 〜(D) のいずれにお
いても、前記の分子中の任意の感受性の高い基を保護す
ることが必要または所望なことがあることが理解される
であろう。例えば、一般式(I) の保護された誘導体また
はその塩の脱保護を含む反応段階は、前記の工程(A) 〜
(D) のいずれの後に行うこともできる。

【００５３】したがって、本発明のもう一つの態様によ
れば、下記の反応は、必要および／または所望ならば、
工程(A) 〜(D) の任意のものの後に任意の適当な順序で
行うことができる。 (i) 任意の保護基の除去、および (ii) 式(I) の化合物またはその塩の薬学上許容可能な
その塩への転換。

【００５４】本発明の化合物を塩として、例えば酸付加
塩として単離することが所望な場合には、これは、一般
式(I) の遊離塩基を適当な酸で、好ましくは当量で、ま
たはクレアチニンスルフェートで好適な溶媒（例えば水
性エタノール）中で処理することによって行うことがで
きる。

【００５５】本発明の化合物の調製について前記の一般
的方法は、調製の順序における最後の主要な段階として
用いられると同時に、必要な化合物の調製における中間
段階で所望な基を導入するのに用いることもできる。そ
れ故、これらの多段階工程では、反応の順序は、反応条
件が最終生成物に所望な分子中に含まれる基に影響しな
いように選択されるべきである。

【００５６】式(I) の化合物の生物学的活性は、Ｓ鏡像
異性体で存在すると思われ、Ｒ鏡像異性体にはほとんど
または全く活性がない。例えば、式(I) の化合物のＳ鏡
像異性体は、通常はラセミ混合物のようなＲおよびＳの
混合物よりも好ましい。しかしながら、例えば他の化合
物の対照研究または合成のためにＲ鏡像異性体が所望の
場合には、前記５１２号特許の教示にしたがって調製さ
れた式(III) の化合物のＲ鏡像異性体を用いて前記の手
順によって好都合に調製することができる。

【００５７】反応工程図Ｉ、ＩＡまたは１Ｂによって調
製される式(I) の化合物は、当該技術分野の通常の方
法、例えばクロマトグラフィ、蒸留または結晶化によっ
て精製することができる。

【００５８】開裂可能な錯体のイン・ビトロの分析下記の表Ａのデーターは、式(I) の化合物の相対的なト
ポイソメラーゼＩ型阻害活性を示している。Hsiang, Y
ら、J. Biol. Chem., 260, 14873-14878 (1985) に記載
されている方法にしたがって行ったこの分析は、癌の動
物モデルにおけるトポイソメラーゼ阻害剤、例えばカン
プトテシンおよびその類似体のイン・ビボでの抗腫瘍活
性と良く相関している。Hsiangら、Cancer Research, 4
9, 4385-4389 (1989) およびJaxel ら、Cancer Researc
h, 49, 1465-1469 (1989) を参照されたい。

【００５９】濃度２０００ｎＭを上回る観察可能な活性
を示す化合物（表Ａで「＋」）は、弱いまたは中位の活
性であると考えられ、５００ｎＭ未満の濃度で活性を有
するもの（表Ａで「＋＋＋」）は極めて活性である。
「ＩＣ₅₀」という用語は、ＤＮＡ基質の５０％がトポイ
ソメラーゼＩによって捕獲された式(I) の化合物の濃度
を意味する。表Ａ開裂可能な錯体分析における式(I) の化合物のトポイソ
メラーゼ阻害活性例番号異性体の形態相対的ＩＣ₅₀ ^＊２（Ｓ）＋＋＋＋６（Ｓ）＋＋＋＋１１（Ｓ）＋＋＋＋１（Ｒ，Ｓ）＋＋＋＋１７（Ｒ，Ｓ）＋＋＋＋５（Ｒ，Ｓ）＋＋＋＋４（Ｓ）＋＋＋９（Ｒ，Ｓ）＋＋＋１０（Ｒ，Ｓ）＋＋＋１３（Ｒ，Ｓ）＋＋＋１６（Ｒ，Ｓ）＋＋７（Ｒ，Ｓ）＋＋１５（Ｒ，Ｓ）＋＋１６（Ｒ，Ｓ）＋＋１９（Ｒ，Ｓ）＋＋８（Ｒ，Ｓ）＋^＊ＩＣ₅₀範囲記号ｎＭ＋＋＋＋＜〜５００＋＋＋＜〜１０００＞〜５００＋＋＜〜２００＞〜１０００＋＞〜２０００

【００６０】式(IV)の化合物は、良好なトポイソメラー
ゼＩ阻害活性を有することも見出された。

【００６１】ヒト腫瘍異種移植片最近、ヌードマウスに異種移植されたヒト腫瘍異種移植
片は、癌の化学療法剤の抗腫瘍活性を評価するのに広く
用いられている。Giovanella, B.C.、Stehlin,Jr., J.
S.、Shepard, R.C. および Williams, Jr., L.J.、「患
者およびヌードマウスにおけるヒト腫瘍の化学療法に対
する応答の相関（Correlation betweenresponce to che
motherapy of human tumors in patients and in nude
mice)」、Cancer, 52, 1146-1152 (1983)；Boven, E.
およびWinograd, B.監修、TheNude Mouse in Oncology
Research 、CRC Press Inc.、Boca Raton、フロリダ
（１９９１年）；およびFiebig, H.H.「ヌードマウスお
よび患者における腫瘍応答の比較(Comparison of tumor
response in nude mice and in patients) 」、Human
Tumour Xenografts in Anticancer Drug Development、
Winograd, B.、Peckham, M.J. およびPinodo, H.M.監
修、E.S.O. Mongraphs、Springer、Heidelberg、２５
（１９８８年）を参照されたい。

【００６２】一般に、ヒト腫瘍異種移植片は、組織学
的、生化学的および抗原的特徴を保持するだけでなく、
起源の腫瘍組織の化学感受性も保持している（Boven
ら、上記）。長い研究の結果、ヒト腫瘍異種移植片は、
患者の腫瘍において起こることが知られているように生
物学的不安定性を包含する起源の腫瘍のこれらの重要な
生物学的特性を保持することが明らかになった（Boven
ら、上記）。最も重要なことには、数名の研究者がヒト
腫瘍異種移植片における薬物の効果とヒト患者における
臨床的結果との間に良好な相関があることを報告してい
る（Giovanellaら、およびFiebig、上記）。

【００６３】ヒト結腸直腸の腺癌ＨＴ−２９異種移植片
のイン・ビボでの分析 B.C. Giovanella ら、Science, 246 1046 (1989)によっ
て記載されている試験の修正方法に、体重が２１±２ｇ
の雌のＮＵ／ＮＵマウスを用いる。コントロール及び試
験動物の肩甲骨下の領域に、１０^６個の生育可能なＨＴ
−２９ヒト結腸腫瘍細胞の懸濁液を、０日目に皮下注射
する。それぞれの薬物について、トポイソメラーゼＩに
対するイン・ビトロ活性に基づいて数種類の投与量を選
択する。それぞれの投与水準群は、８匹の動物からなっ
ている。試験化合物は、０．１Ｍアセテート緩衝液、ｐ
Ｈ５（ビヒクル「ａ」）、または８７．５％リン酸で緩
衝した食塩水、１２．３７５％ジメチルスルホキシド及
び０．１２５％Tween ８０（ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートに対するICI America の商標）（ビ
ヒクル「ｂ」）中で調製し、１４日目から開始して１週
間に２回ずつ５週間皮下投与する。投与量は、それぞれ
のケージに着いての平均体重にしたがって、mg／kgの基
準で示す。

【００６４】腫瘍重量は、式、腫瘍重量＝長さ×幅^２÷
２（mm）を用いて腫瘍の２つの垂直カリパス測定から算
出する。それぞれの動物に就いて、腫瘍重量を実験の経
過に伴って観察する。それぞれの群について、結果は、
５週間の治療の直後（５０日目）の平均腫瘍重量を治療
の前（１４日目）の平均腫瘍重量で割った比率として現
す。結果を表Ｂに示す。ビヒクルコントロールのいずれ
についても、この比は約２０であり、腫瘍の重量は、薬
物治療が存在しないときには、実験の経過に伴い約２０
倍に増大することを示している。対照的に、１の比率
は、腫瘍が静止していることを示し、１未満の比率は腫
瘍の退行を示している。例えば、化合物４および６は腫
瘍の静止を生じ、化合物１１および２３は腫瘍の退行を
生じた。抗腫瘍活性の基準は、５週間の投与の後（５０
日目）に腫瘍の成長の少なくとも５０％の阻害であり、
比率は１０以下となる。

【００６５】表Ｂ最適投与量でのイン・ビボの抗腫瘍活性化合物（mg／kg）（腫瘍重量_50日目／腫瘍重量_14日目）コントロール −− ２０．０^ａ、２１．８^ｂ（ビヒクルのみ）２０．８１．８^ｂ４７．０１．３^ａ、１．０^ｂ６１．０１．０^ｂ１１９．００．６^ａ１４２．０２．０^ａ２０１．５１．５_ａ２２１２．０１．６^ａ２３３．００．５^ａ ^ａ０．１Ｍアセテート緩衝液、ｐＨ５。^ｂ８７．５％リン酸で緩衝した食塩水、１２．３７５
％ジメチルスルホキシド及び０．１２５％Tween ８０の
ビヒクル。

【００６６】有用性以上のような活性を考慮すれば、式(I) の化合物は、
（ヒトを含む）哺乳類の腫瘍および癌性腫瘍、例えば、
口腔および咽頭（唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小
腸、大腸、直腸、肝臓および胆管、膵臓、喉頭、肺（非
小細胞肺癌を含む）、骨、結合組織、皮膚、結腸、胸
部、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、
腎臓および他の尿組織、目、脳および中枢神経系、甲状
腺および他の内分泌腺の癌、白血病（リンパ性、顆粒球
性、単球性）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発
性骨髄腫などの広汎なスペクトルに対して活性である。
本明細書において、「腫瘍」「癌」および「癌性腫瘍」
という用語は同義語として用いられる。

【００６７】抗腫瘍剤として有効であるのに要する式
(I) の化合物の量は、治療を受ける個々の哺乳類によっ
て変わるのは勿論であり、究極的には医者または獣医者
の裁量にまかされる。考慮されるべき因子には、治療を
受ける条件、投与経路、配合物の性状、哺乳類の体重、
表面積、年齢および一般的条件、および投与される特定
の化合物が挙げられる。しかしながら、好適な有効抗腫
瘍投与量は１日当たり体重１kg当たり約０．１〜約２０
０mgの範囲にあり、好ましくは１日当たり体重１kg当た
り約１〜約１００mg／kgの範囲内にある。総一日投与量
は、単回投与量、多数回投与量、例えば、１日当たり２
〜６回、または選択された期間静脈内輸液に酔って与え
ることができる。前記に引用した範囲を上回るまたは下
回る投与量は本発明の範囲内にあり、所望ならばおよび
必要ならば、患者に投与することができる。

【００６４】例えば、７５kgの哺乳類に対しては、投与
量範囲は、１日当たり約７５〜約７５００mgであり、典
型的な投与量は１日当たり約８００mgである。不連続な
多数回投与量を必要とするときには、治療は典型的には
式(I) の化合物２００mgを１日当たり４回の投与とする
ことができる。

【００６９】配合物医療用の本発明の配合物は、活性化合物、すなわち式
(I) の化合物を、その許容可能な担体および所望ならば
他の治療上活性な成分と共に含んでいる。担体は配合物
の他の成分と相溶性でありかつその賦形剤に対して有害
でないという意味において薬学上許容可能でなければな
らない。

【００７０】それ故、本発明は、式(I) の化合物をその
薬学上許容可能な担体と共に含んで成る薬学組成物も提
供する。

【００７１】これらの配合物には、経口、直腸、腟、経
皮または非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投
与に好適なものが挙げられる。好ましいものは、経口ま
たは非経口投与に好適なものである。

【００７２】これらの配合物は、単位投与形で好都合に
提供することができ、薬学の当該技術分野において周知
の方法の任意のものによって調製することができる。総
ての方法は、活性化合物を、１種類以上の付加的成分を
構成する担体と組み合わせてる段階を有する。通常は、
配合物は、活性化合物を液状担体または微細に分割され
た固形の担体と均一且つ緊密に組み合わせた後、必要な
らば、所望の単位投与形態に成形することによって調製
される。

【００７３】経口投与に好適な本発明の配合物は、カプ
セル、カシェー、錠剤またはトローチ剤であって、それ
ぞれが所定量の活性化合物を含むものとして、粉末また
は顆粒として、または水性液体または非水性液体に可溶
性の懸濁液または溶液、例えばシロップ、エリキール、
エマルジョンまたはドラフトとして提供することができ
る。

【００７４】錠剤は、所望ならば１種類以上の付加的成
分と共に圧縮または成形によって製造することができ
る。圧縮した錠剤は、自由流動形の活性化合物、例えば
粉末または顆粒を、所望により付加的成分、例えば結合
剤、滑剤、不活性希釈材、界面活性剤または分散剤と混
合したものを好適な機械で圧縮することによって調製す
ることができる。成形した錠剤は、粉末にした活性化合
物と任意の好適な担体との混合物を好適な機械で成形す
ることによって製造することができる。

【００７５】シロップまたは懸濁液は、活性化合物を、
更に任意の付加成分を加えることもできる砂糖例えばス
クロースの濃縮した水性溶液に加えることによって製造
することができる。このような付加成分には、フレーバ
剤、砂糖の結晶化を遅らせる薬剤、または任意の他の成
分、例えば多価アルコールとしては、グリセロールまた
はソルビトールの溶解度を増加させる薬剤が挙げられ
る。

【００７６】直腸または腟投与用の配合物は、通常の担
体、例えばカカオ脂またはWitepsolＳ５５（座薬基剤に
対するDynamite Nobel Chemical 、ドイツ、の商標）を
有する座薬として提供することができる。

【００７７】経皮投与については、本発明の化合物は、
クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして、または
経皮パッチとして配合することができる。このような組
成物は、例えば好適な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤および／または着色剤を添加するこ
とによって、水性または油性基材を用いて配合すること
ができる。

【００７８】非経口投与に好適な配合物は、活性化合物
の無菌の水性製剤であって好ましくは賦形剤の血液と等
張であるものから成るのが好都合である。これらの配合
物は、賦形剤の血液と等張である式(I) の化合物の薬学
的におよび薬理学的に許容可能な酸付加塩の溶液または
懸濁液を含んでなるのが好適である。例えば、このよう
な配合物は、好都合には蒸溜水、蒸溜水中５％デキスト
ロースまたは食塩水、および式(I) の化合物の薬学的に
および薬理学的に許容可能な酸付加塩であって、これら
の溶媒に適当な溶解度を有するもの、例えば塩酸塩を含
むことができる。有用な配合物は、式(I) の化合物を含
む濃縮した溶液または固形物であって、これを適当な溶
媒で希釈することによって前記の非経口投与に好適な溶
液を生じるものも包含する。

【００７９】前記の成分のほかに、本発明の配合物は、
薬学配合物の技術分野で用いられる１種類以上の付加成
分、例えば希釈剤、緩衝液、フレーバ剤、結合剤、界面
活性剤、増粘剤、滑剤、懸濁剤、防腐剤（酸化防止剤を
含む）なども挙げることができる。

【００８０】実施例下記の例は本発明の態様を例示するものであるが、制限
的に解釈されるべきではない。これらの例に用いられる
記号および約定は、現代の化学文献、例えば the Journ
al of the American Chemical Society に用いられてい
るものと同じである。本明細書に用いられる「室温」と
いう用語は、約２５℃を意味する。

【００８１】例１７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジ
オキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物１）

【００８２】（Ａ）３，４−メチレンジオキシアセト
アニリド市販の３，４−メチレンジオキシアニリン（１７．０
ｇ、１２４ミリモル）および炭酸ナトリウム（１５．５
ｇ、１３６ミリモル）を５℃でクロロホルム（９０ml）
に溶解したものに、塩化アセチル（８．８ｇ、１２４ミ
リモル）を撹拌しながら滴下して加える。反応混合物を
室温まで加温し、撹拌を約１８時間継続する。反応混合
物を１ＮのＨＣｌ約５０mlで２回洗浄し、有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去すると、褐色固形物を生
成する。活性化した炭素処理を行いながら水から再結晶
すると、３，４−メチレンジオキシアセトアニリド
（９．３４ｇ、理論収量の４２．１％）を明褐色固形物
として生成する。

【００８３】（Ｂ）２′−アセチルアミノ−４′，
５′−メチレンジオキシ−２−クロロアセトフェノン塩化亜鉛（２４．３ｇ、１７８．３ミリモル）とクロロ
アセチルクロリド（１６．１ml、２０２．１ミリモル）
をニトロメタン（８５ml）中で混合したものに、窒素雰
囲気下、室温で、３，４−メチレンジオキシアセトアニ
リド（８．９６ｇ、５０．０ミリモル）をニトロメタン
（１５ml）に溶解したものを撹拌しながら滴下して加え
る。次に、この混合物を還流温度で１．５時間加熱し、
室温まで放冷し、氷上へ投入し、塩化メチレンで抽出し
た後、溶媒を留去して、褐色固形物を得る。この固形物
を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶すると（活性
化木炭での処理を含む）、黄色結晶として２′−アセチ
ルアミノ−４′，５′−メチレンジオキシ−２−クロロ
アセトフェノン（８３１．３mg、理論収量の６．５％）
を生成する。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．４５（ｓ，１
Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，２Ｈ）；
４．６５（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【００８４】（Ｃ）３，４−メチレンジオキシピバロ
イルアニリドこの化合物は、塩化アセチルの代わりに当量の２，２−
ジメチルプロパノイルクロリドを用いること以外は、例
１（ａ）の方法によって調製される。

【００８５】（Ｄ）２′−ピバロイルアミノ−４′，
５′−メチレンジオキシ−２−クロロアセトフェノンこの化合物は、３，４−メチレンジオキシアセトアニリ
ドの代わりに当量の３，４−メチレンジオキシピバロイ
ルアニリドを用いることを除いて、例１（Ｂ）の方法に
よって調製される。

【００８６】（Ｅ）２′−アミノ−４′，５′−メチ
レンジオキシ−２−クロロアセトフェノン２′−アセチルアミノ−４′，５′−メチレンジオキシ
−２−クロロアセトフェノン（０．９ｇ、３．５３ミリ
モル）または当量の２′−ピバロイルアミノ−４′，
５′−メチレンジオキシ−２−クロロアセトフェノンを
約５℃でエタノール（６０ml）に溶解したものに、濃Ｈ
Ｃｌ（１２．５ml、１４９．７ミリモル）を滴下して加
える。次に、反応混合物を還流温度に約１時間加熱した
後、２Ｎ−ＮａＯＨ／氷（８０ml／氷）に投入し、酢酸
エチル（３×７０ml）で洗浄する。有機部分を纏めて、
塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空で濃縮すると、緑がかった黄色固形物を生成
する。この固形物を、活性化木炭で処理した酢酸エチル
／イソプロパノール／ヘキサンから再結晶すると、２′
−アミノ−４′，５′−メチレンジオキシ−２−クロロ
アセトフェノン（０．３９ｇ、理論収率の５２％）を生
成する。

【００８７】（Ｆ）５′（Ｒ，Ｓ）−１，５−ジオキ
ソ−（５′−エチル−５′−ヒドロキシ−２′Ｈ，５′
Ｈ，６′Ｈ−６−オキシピラノ）［３′，４′−ｆ］Δ
^６，８−テトラヒドロインドリジンおよび５′（Ｓ）−
１，５−ジオキソ−（５′−エチル−５′−ヒドロキシ
−２′Ｈ，５′Ｈ，６′Ｈ−６−オキソピラノ）
［３′，４′−ｆ］Δ^６，８−テトラヒドロインドリジ
ン（式(III) の化合物）これらの化合物は、以後はそれぞれ「三環性ケトン
（Ｒ，Ｓ）」および「三環性ケトン（Ｓ）」と表わす
か、または集合的に「式(III) の化合物」と表されるも
のであり、Waniの前記５１２号特許によって教示される
手続きにより調製される。対応するＲ鏡像異性体も前記
５１２号特許によって調製することができる。

【００８８】（Ｇ）７−クロロメチル−１０，１１−
メチレンジオキシ−２０（Ｓ，Ｒ）−カンプトテシン前記５１２号特許に教示されたカンプトテシンについて
の一般的手順にしたがって、２′−アミノ−４′，５′
−メチレンジオキシ−２−クロロアセトフェノンを、還
流トルエン（５０ml）中で、三環性ケトン（Ｒ，Ｓ）
（２５６．３mg、０．９７ミリモル）と共にディーン−
スタークトラップ下で半時間撹拌する。次に、反応混合
物を冷却し、固形物を濾過し、トルエンおよびエタノー
ルで洗浄して、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（４０
８．５mg、６８．８％）を生成する。^１Ｈ−３００ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２
（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，２Ｈ）；
５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；１．８
５（ｍ，２Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）。マススペクトルＭ＋１：計算値：４４１実測値：４４１。

【００８９】（Ｈ）７−ジメチルアミノメチレン−１
０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプ
トテシン７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（０．１１ｇ、０．２５ミ
リモル）と炭酸カリウム（３４６mg、０．５ミリモル）
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ml）中で混合し
たものに、ジメチルアミン（６．１ml、０．５ミリモ
ル）を約５℃でテトラヒドロフランの３．７３mg／ml溶
液の形態で加える。反応混合物をしっかりと栓をして、
室温まで加温し、約１５時間撹拌した後、濾過して、固
形分を除去する。濾液を真空蒸発によって濃縮し、生成
する固形分をアセトニトリルで粉砕し、濾過する。濾液
を真空蒸発によって濃縮して粘稠な残渣とする。この残
渣をできるだけ少ない量のクロロホルムに溶解し、フラ
ッシュ級のシリカゲル３０ｇ上でクロマトグラフィを行
い、酢酸エチル２５０mlの連続的部分で溶出した後、
９：１酢酸エチル／イソプロパノール）２５０mlずつで
溶出し、最後に（４：１酢酸エチル、イソプロパノー
ル）２５０mlずつで溶出する。画分を纏めて、ＴＬＣ
（５％メタノール、酢酸エチル）で観察し、ＵＶランプ
によって可視化した。適当な画分をプールし、濃縮し
て、真空で乾燥すると、７−ジメチルアミンメチレン−
１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カン
プトテシン（６．０mg、４．７％）を得た。この化合物
をその酢酸塩として特性決定した。融点＞２５０℃。

【００９０】（Ｉ）開いたＥ環形前記（Ｈ）の化合物を水酸化ナトリウムの当量で処理し
て、対応する開いたＥ環形を形成させる。後者を当量の
塩酸で処理すると、Ｅ環が閉じることにより前記（Ｈ）
の化合物を再形成する。

【００９１】例２７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物２）（Ａ）７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオ
キシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンこの化合物は、例１の（Ｇ）において三環性ケトン
（Ｒ，Ｓ）の代わりに当量の三環性ケトン（Ｓ）を用い
ることを除いて、例１の手順によって調製する。融点＞２５０℃。

【００９２】（Ｂ）７−ジメチルアミノメチレン−１
０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテ
シンこの化合物は、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わり
に例２（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメ
チル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カ
ンプトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）の手順
によって調製する。融点＞２５０℃。名目的マススペクトルＭ＋１：計算値：４５０実測値：４５０。

【００９３】例３７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物３）

【００９４】（Ａ）７−クロロ−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンこの化合物は、例１の（Ａ）および（Ｃ）において３，
４−メチレンジオキシアニリンの代わりに当量の３，４
−エチレンジオキシアニリンを用いる事を除いて、例１
の手順によって調製する。高分解能マススペクトルＭ＋１：計算値：４５５．１００９、実測値：４５５．１００５。

【００９５】（Ｂ）７−ジメチルアミノメチレン−１
０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプ
トテシンこの化合物は、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わり
に当量の７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオ
キシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを用いることを
除いて、例１（Ｈ）の手順によって調製する。高分解能マススペクトル：計算値：４６４．１８２１、実測値：４６４．１８３３。

【００９６】例４７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物４）（Ａ）７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオ
キシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンこの化合物は、例１の（Ａ）および（Ｃ）において３，
４−メチレンジオキシアニリンの代わりに当量の３，４
−エチレンジオキシアニリンを用い、（Ｇ）において三
環性ケトン（Ｒ，Ｓ）の代わりに当量の三環性ケトン
（Ｓ）を用いることを除いて、例１の手順によって調製
する。高分解能マススペクトルＭ＋１：計算値：４５５．１００９、実測値：４５５．１０００。

【００９８】（Ｂ）７−ジメチルアミノメチレン−１
０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテ
シンこの化合物は、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの代わりに当
量の７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ
−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いることを除いて、
例１（Ｈ）の手順によって調製する。高分解能マススペクトル：計算値：４６４．１８２１、実測値：４６４．１８１１。

【００９９】例５７−モルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物５）ジメチルアミンの代わりに当量のモルホリンを用い、７
−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３（Ｂ）によ
って調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを用
いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：５０６．１９４２、実測値：５０６．１９２５。

【０１００】例６７−モルホリンメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物６）ジメチルアミンの代わりに当量のモルホリンを用い、７
−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４（Ｂ）によ
って調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いる
ことを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：５０６．１９４２、実測値：５０６．１９２９。

【０１０１】例７７−ピロリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物７）ジメチルアミンの代わりに当量のピロリジンを用い、７
−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３（Ａ）によ
って調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを用
いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：４９０．１９７８、実測値：４９０．１９８８。

【０１０２】例８７−ピペリジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物８）ジメチルアニリンの代わりに当量のピペリジンを用いる
ことを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。マススペクトルＭ＋１：計算値：４９０、実測値：４９０。^１Ｈ−３００ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５
（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，
１Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，２
Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｂｒｓ，２
Ｈ）；１．９〜０．７（ｍ，１１Ｈ）。

【０１０３】例９７−ピペリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物９）ジメチルアミンの代わりに当量のピペリジンを用い、７
−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３（Ａ）にし
たがって調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１
−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン
を用いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用い
る。高分解能マススペクトル：計算値：５０４．２１２７、実測値：５０４．２１２９。

【０１０４】例１０７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン
（化合物１０）ジメチルアミンの代わりに当量の４−メチルピペラジン
を用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオ
キシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カン
プトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の
手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：５１９．２２３６、実測値：５１９．２２４６。

【０１０５】例１１７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合
物１１）ジメチルアミンの代わりに当量の４−メチルピペラジン
を用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオ
キシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手順を
用いる。融点２６１〜２６４℃。マススペクトルＭ＋１：計算値：５１９、実測値：５１９。

【０１０６】例１２７−ジエチルアミンメチレン−１０，１１−メチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物１２）この化合物をジメチルアミンの代わりに当量のジエチル
アミンを用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わり
に例２（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメ
チル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カ
ンプトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）の手順
によって調製する。高分解能マススペクトル：計算値：４７８．１９７８、実測値：４７８．１９６３。

【０１０７】例１３７−ジメチルアミンメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物１
３）ジメチルアミンの代わりに当量のジエチルアミンを用
い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ
−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カン
プトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の
手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：４９２．２１３４、実測値：４９２．２１４０。

【０１０８】例１４７−ジエチルアミンメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物１４）ジメチルアミンの代わりに当量のジエチルアミンを用
い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ
−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４、パ
ート（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチ
ル−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カン
プトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の
手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：４９２．２１３４、実測値：４９２．２１２２。

【０１０９】例１５７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１
−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン
（化合物１５）ジメチルアミンの代わりに当量のＮ−メチルエタノール
アミンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同じ手順を用
いる。高分解能マススペクトル：計算値：４８０．１７７１、実測値：４８０．１７７６。

【０１１０】例１６７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１
−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン
（化合物１６）ジメチルアミンの代わりに当量のＮ−メチルエタノール
アミンを用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わり
に例３（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメ
チル−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）
−カンプトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）と
同様の手順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：４９４．１９２７、実測値：４９４．１９２９。

【０１１１】例１７７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物
１７）ジメチルアミンの代わりに当量のジエタノールアミンを
用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カン
プトテシンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手
順を用いる。高分解能マススペクトル：計算値：５２４．２０２４、実測値：５２４．２０２６。

【０１１２】例１８７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物１
９）ジメチルアミンの代わりに当量のジエタノールアミンを
用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手順を
用いる。融点２３０〜２３３℃。マススペクトルＭ＋１：計算値：５２４、実測値：５２４。

【０１１３】例１９７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物１９）ジメチルアミノの代わりに当量のアゼチジンを用いるこ
と以外は、例１（Ｈ）と同様な方法を用いる。融点＞２５０℃。マススペクトルＭ＋１：計算値：４６２、実測値：４６２。

【００１１４】例２０７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物２０）この化合物は、例１（Ｇ）において三環性ケトン（Ｒ，
Ｓ）の代わりに、当量の三環性ケトン（Ｓ）を用い、ジ
メチルアミンの代わりに当量のアゼチジンを用いること
以外は、例１の手順によって調製する。高分解能マススペクトル：計算値：４６２．１６６５、実測値：４６２．１６６７。

【０１１５】例２１７−チオモルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）− カンプトテシン（化合物２１）ジメチルアミンの代わりに当量のチオモルホリンを用
い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ
−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４
（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手順を
用いる。融点２４９〜２５２℃。マススペクトルＭ＋１：計算値：５２２、実測値：５２２。

【０１１６】例２２７−アゼチジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物２２）ジメチルアミンの代わりに当量のアゼチジンを用い、７
−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０
（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４（Ａ）にし
たがって調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１
−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用
いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。融点２０８〜２１０（分解）低分解能マススペクトル：４７６．２（電子スプレ
ー）。

【０１１７】例２３７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
メチレンジオキシ２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物
２３）この化合物は、例１（Ｇ）において三環性ケトン（Ｒ，
Ｓ）の代わりに当量の三環性ケトン（Ｓ）を用い、ジメ
チルアミンの代わりに当量の４−メチルピペラジンを用
いること以外は、例１の手順によって調製する。高分解能マススペクトル：計算値：５０５．２０８３、実測値：５０５．２０８７。

【０１１８】例２４７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物
２４）（Ａ）２′−アミン−４′，５′−メチレンジオキシ
−２−トリフルオロアセタミドアセトフェノントリフルオロアセタミン（２２７mg、２ミリモル）を、
炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ミリモル）を無水のアセ
トニトリル（１５ml）に溶解したものに室温で窒素雰囲
気下にて加え、次いで２′−アミン−４′，５′−メチ
レンジオキシ−２−クロロアセトフェノンを加え、混合
物を９０℃に設定した予備加熱した油浴に３０分間入れ
る。反応混合物を室温まで冷却し、直ちに焼結ガラス漏
斗中のシリカプラグ（１５ｇ）に投入する。シリカをＥ
ｔＯＡｃで２回洗浄し、纏めた洗浄液からの揮発分を真
空で除去する。ジエチルエーテルを用いて残渣を粉砕す
ると明橙色固形分を生じ、これを濾別して真空で乾燥す
る（４９８mg、８６％）。融点＝２１９〜２２０℃。^１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ^６）：δ４．４
４（ｄ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．３５
（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂ
ｓ，２Ｈ）；９．５９（ｔ，１Ｈ）。予想される名目的
質量：ＭＨ＋＝２９１ｍ／ｚ。実測値ＭＨ＋＝２９１ｍ
／ｚ。

【０１２０】（Ｂ）２′−アミノ−４′，５′−エチ
レンジオキシ−２−トリフルオロアセタミドアセトフェ
ノンこの化合物は、２′−アミノ−４′，５′−メチレンジ
オキシ−２−クロロアセトフェノンの代わりに当量の
２′−アミノ−４′，５′−メチレンジオキシ−２−ク
ロロアセトフェノンを用いること以外は、前記の方法と
同様にして調製する。緑色固形分が７４％の収率で単離
される。融点＝１５４〜１５５℃。^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．
１３（ｍ，２Ｈ）；４．６０（ｄ，２Ｈ）；６．０（ｂ
ｓ，２Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１
Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）。予想される名目的質量：
ＭＨ＋＝３０５ｍ／ｚ。実測値：ＭＨ＋＝３０５ｍ／
ｚ。

【０１２１】（Ｃ）１０，１１−エチレンジオキシ−
７−トリフルオロアセタミドメチレン−２０（Ｓ）−カ
ンプトテシン２′−アミノ−４′，５′−エチレンジオキシ−２−ト
リフルオロアセタミドアセトフェノン（７１mg、０．２
３４ミリモル）、三環性ケトン（Ｓ）（６１mg、０．２
３４ミリモル）および無水トルエン（２．０ml）を、６
０℃で窒素雰囲気下にて結合させる。氷酢酸およびｐ−
トルエンスルホン酸一水和物をいずれも触倍量を、加え
た後に、反応温度を還流温度に増加させる。反応混合物
を１６時間還流した後、周囲温度まで冷却する。緑黄色
固形分を濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄し、真空で乾燥する（１０１mg、８４％）。融点＝
２４９℃。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．９１（ｍ，２
Ｈ）；４．４０（ｓ，４Ｈ）；４．８３（ｄ，２Ｈ）；
５．３９（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；６．４
８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．５８
（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；１０．２０
（ｔ，１Ｈ）。予想される名目的質量：ＭＨ＋＝５３２
ｍ／ｚ。実測値ＭＨ＋＝５３２ｍ／ｚ。

【０１２２】例２５７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−メ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物
２５）この化合物は、２′−アミノ−４′，５′−エチレンジ
オキシ−２−トリフルオロアセタミドアセトフェノンの
代わりに当量の２′−アミノ−４′，５′−メチレンジ
オキシ−２−トリフルオロアセタミドアセトフェノンを
用いること以外は、前記の例２４の方法によって調製す
る。緑黄色固形分が１５％の収率で単離される。融点＝
２３８℃（分解）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．９５
（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；５．３８（ｓ，
２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；６．２８（ｓ，２
Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；
７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；１０．
２１（ｔ，１Ｈ）。予想される名目的質量：ＭＨ＋＝５
１８ｍ／ｚ。実測値：ＭＨ＋＝５１８ｍ／ｚ。

【０１２３】例２６７−アミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−
２０（Ｓ）−カンプトテシン＝二塩酸塩（化合物２６）７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（６５m
g、０．１２ミリモル）を、開放したフラスコ中で、水
性２Ｎ塩酸（１．２ml）中で１０５℃に２０分間加熱
し、揮発分を真空で除去し、残渣を酢酸エチルで粉砕し
て、濾別する。明るい黄色固形物を酢酸エチル（３m
l）、エタノール（２ml）およびジエチルエーテル（２m
l）で洗浄し、真空で乾燥すると、６２mg（１００％）
を生成する。融点＞３００℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ）；
１．９５（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，４Ｈ）；４．６
１（ｄ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；５．４５
（ｓ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，
１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｂｓ，２
Ｈ）。予想される名目的質量：ＭＨ＋＝４３６ｍ／ｚ。
実測値：ＭＨ＋＝４３６ｍ／ｚ。

【０１２４】例２７７−アミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−
２０（Ｓ）−カンプトテシン＝二塩酸塩（化合物２７）この化合物は、７−トリフルオロアセタミドメチレン−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシンの代わりに当量の７−トリフルオロアセタミドメ
チレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−
カンプトテシンを用いること以外は、前記の例２６の方
法によって調製する。黄金色の固形物が定量的に単離す
る。融点＝２７０℃（分解）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ）；
１．９（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｍ，２Ｈ）；５．４
（ｓ，２Ｈ）；５．５（ｓ，２Ｈ）；６．３（ｓ，２
Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．
９（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｓ，２Ｈ）。予想される名
目的質量：ＭＨ＋＝４２２ｍ／ｚ。実測値：ＭＨ＋＝４
２２ｍ／ｚ。

【０１２５】例２８７−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノメチレン
−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプ
トテシン（化合物２８）（Ｓ）−（−）−１０，１１−エチレンジオキシ−７−
クロロメチルカンプトテシン（３５．８mg、７８．７×
１０^-3ミリモル）の−５０℃溶液に、ｔ−ブチル−１−
ピペラジンカルボキシレート（３４．６mg、１８６×１
０^-3ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（０．４５ml）に溶解したものを滴下して加えた。
暗褐色の反応混合物を−５０℃で１０分間撹拌し、０℃
まで加温した。追加のｔ−ブチル−１−ピペラジンカル
ボキシレート（８mg、４３×１０^-3ミリモル）をＤＭＦ
（０．２ml）溶解したものを加え、混合物を周囲温度ま
で加温した。混合物を更に９０分間撹拌し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去すると、褐色残渣として粗
生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１００％
酢酸エチルで溶出）により精製したところ、淡黄色固形
物として生成物２０．７mg（５８％収率）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８
７（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，４Ｈ）；３．４１
（ｓ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，
４Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）；５．３０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６）；５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．５
９（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．７３
（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル（Ｍ＋１）：６０５。

【０１２６】例２９７−ピペラジンメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン＝トリフルオロ酢酸塩
（化合物２９）７−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシン（１６．７mg、２７．６×１０^-3ミリモル）を乾
燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ml）に溶解した０℃溶液に、ト
リフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。濃い黄色溶液を
周囲温度まで加温し、１４時間撹拌した。混合物をロー
タリーエバポレーターで濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣRa
inin Dynamax６０Ａカラム、４９：１０：２．５：１水
／アセトニトリル／ＴＨＦ／トリフルオロ酢酸で溶出）
によって精製し、主要なＵＶ活性ピーク（２５４ｎｍで
観察）を濃縮し、凍結乾燥したところ、黄色の綿毛状粉
末として生成物２１．７mgを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．６０〜２．８０
（ｍ，４Ｈ）；３．００〜３．２０（ｂｓ，４Ｈ）；
５．２９（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；６．５
（ｂｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．５６
（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｂ
ｓ，２Ｈ）。マススペクトル（Ｍ＋１）：５０５。融点：３１５℃（分解）。

【０１２７】例３０７−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−ピペ
ラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０
（Ｓ）−カンプトテシン（化合物３０）７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−２
０（Ｓ）−カンプトテシン（５．２mg、１１．４×１０
^-3ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（２００μｌ）に溶解した
ものを、１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリ
ル）−ピペラジン（１０μｌ、５３×１０^-3ミリモル）
を無水トルエン（５００μｌ）に溶解した０℃溶液に滴
下して加えた。暗褐色混合物を０℃で９０分間撹拌し、
周囲温度に加温した。溶媒をロータリーエバポレーター
で除去し、更に高真空で排気したところ、粗生成物が残
り、これをシリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸
エチルで溶出した後、６：５：１酢酸エチル／クロロホ
ルム／メタノールで溶出）によって精製したところ、淡
黄色固形物残渣として生成物３．７mg（５０％収率）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；１．９５
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７）；２．６０〜２．７０（ｍ，４
Ｈ）；３．２０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）；４．１０
（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，４Ｈ）；５．３０（ｓ，
２Ｈ）；５．４５（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１
Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７）；７．６０（ｓ，
１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル（Ｍ＋１）：６４９。

【０１２８】例３１７−（２−メトキシフェニル−ピペラジノ）メチレン−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシン（化合物３１）２−メトキシフェニルピペラジン（１７．９μｌ，１０
２×１０^-3ミリモル）を無水トルエン（１ml）に溶解し
た０℃溶液に、７−クロロメチル−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（１０mg，２
２×１０^-3ミリモル）をＤＭＳＯ（２００μｌ）に溶解
したものに加えた。暗色の混合物を０℃で１０分間撹拌
し、周囲温度に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を
ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留溶媒を高真空
下にて排気することによって除去したところ、粗生成物
を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン
／酢酸エチルで溶出した後、６：５：１酢酸エチル／ク
ロロホルム／メタノールで溶出）によって精製したとこ
ろ、黄色固形物として生成物３．４mg（２５％収率）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ
１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；１．９０（ｍ，２
Ｈ）；２．７５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１０（ｂｓ，４
Ｈ）；３．７５（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；
４．０１（ｂｓ，２Ｈ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）；５．
３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８）；５．３５（ｓ，１Ｈ）；
５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８）；６．８０〜７．００
（ｍ，４Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，
１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル（Ｍ＋１）：計算値：６１１、実測値：６１１。

【０１２９】例３２７−フェニルピペラジノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物３
２）フェニルピペラジノ（１５．６μｌ、１０２×１０^-3ミ
リモル）を無水トルエン（１ml）に溶解した０℃溶液
に、７−クロロ−１０，１１−エチレンジオキシ−２０
（Ｓ）−カンプトテシン（１０．６mg、２２×１０^-3ミ
リモル）をＤＭＳＯ（３００μｌ）に溶解したものを加
えた。暗色の混合物を０℃で１０分間撹拌し、周囲温度
に加温し、３時間撹拌した。混合物をロータリーエバポ
レーターで濃縮し、残留溶媒を高真空下にて排気するこ
とによって除去したところ、暗色残渣として粗生成物を
得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／
酢酸エチルで溶出した後、６：５：１酢酸エチル／クロ
ロホルム／メタノールで溶出）によって精製したとこ
ろ、黄色固形残渣として生成物３．６mg（３０％収率）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：
δ１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；１．９０（ｍ，２
Ｈ）；２．７５（ｂｓ，４Ｈ）；３．２０（ｂｓ，４
Ｈ）；３．７５（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；
４．４５（ｂｓ，４Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；５．
３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；
５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．８０〜７．００（ｍ，３
Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６０
（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，
１Ｈ）。マススペクトル（Ｍ＋１）：５８１。

【０１３０】例３３２′−アミノ−４′，５′−メチレンジオキシ−２−ジ
メチルアミノアセトフェノン例１（Ｂ）で調製した２′−アセチルアミノ−４′，
５′−メチレンジオキシ−２−クロロアセトフェノンを
例１（Ｈ）に教示されているのと同じ条件下で過剰のジ
メチルアミンと反応させ、２′−アセチルアミノ−
４′，５′−メチレンジオキシ−２−ジメチルアミノア
セトフェノンを得て、これを次に例１（Ｅ）の手順によ
って脱保護し、２′−アミノ−４′、，５′−メチレン
ジオキシ−２−ジメチルアミノアセトフェノンを得る。マススペクトルＭ＋１：計算値：２２３、実測値：２２３。

【０１３１】例３４〜３８下記の式(I) の化合物を、式(II)、(III) 、(IV)および
(V) の適当な中間体化合物を用いて、例１〜３２と同様
に工程図Ｉ、ＩＡ股は１Ｂに教示された手順によって調
製する。 34. ７−（メチル−２−メトキシエチルアミノメチレ
ン）−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）
−カンプトテシン、 35. ７−シクロヘキシルアミノメチレン−１０，１１
−メチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン、 36. ７−（２−ブテニル）アミノメチレン−１０，１
１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシ
ン、 37. ７−シクロヘキシルメチルアミノメチレン−１
０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテ
シン、および 38. ７−チアゾリジノメチレン−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン。

【０１３２】例３９製薬配合物（Ａ）経皮系成分量活性化合物６００．０mg シリコーン流体４５０．０mg コロイド状二酸化ケイ素２５．０mg シリコーン流体と活性化合物を互いに混合し、コロイド
状二酸化ケイ素を反応させて増粘する。次に、物質を、
ポリエステルリリースライナー、シリコーン玉はアクリ
ル酸ポリマーから成る皮膚接触接着剤、ポリオレフィン
（例えば、ポリエチレン）の制御膜、ポリ酢酸ビニルま
たはポリウレタン、およびポリエステル多層ラミネート
から成る不透過性裏地膜から成る続いてヒートシールさ
れるポリマーラミネートに投与する。記載した系は１０
cm²のパッチである。

【０１３３】（Ｂ）経口用錠剤成分量活性成分２００．０mg 澱粉２０．０mg ステアリン酸マグネシウム１．０mg 活性成分と澱粉を水で造粒して、乾燥する。ステアリン
酸マグネシウムを乾燥した顆粒に加え、混合物を十分に
混合する。混合を行った混合物を圧縮して錠剤にする。

【０１３４】（Ｃ）座薬成分量活性成分１５０．０mg テオブロミンナトリウムサリチレート２５０．０mg ワイテプソール(Witepsol)Ｓ５５１７２５．０mg 不活性成分を混合して溶融する。次に、活性化合物を溶
融混合物に分布させ、鋳型に注いで、冷却させる。

【０１３５】（Ｄ）注射成分量活性化合物２０．０mg 緩衝剤適量プロピレングリコール０．４注射用水０．６ml 活性化合物と緩衝剤を、約５０℃でプロピレングリコー
ルに溶解させる。次に注射用水を撹拌しながら加え、精
製する溶液を濾過し、アンプルに充填し、密封し、オー
トクレーブで殺菌する。

【０１３６】（Ｅ）カプセル成分量活性化合物２００．０mg ラクトース４５０．０mg ステアリン酸マグネシウム５．０mg 細かく粉砕した活性化合物をラクトースおよびステアリ
ン酸塩と混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者マイケル、ジー、エバンズアメリカ合衆国ノースカロライナ州、ヒルズボロ、401 (72)発明者ピーター、レスリー、メイアーズアメリカ合衆国ノースカロライナ州、チャペル、ヒル、スウィートン、クリーク、ロード、3801 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 491/22 A61K 31/4745,31/496 A61K 31/5377,31/541 A61P 35/00,43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) で表される化合物および薬学上許容
可能なその塩および溶媒和物：【化１】｛式中、ｎは整数１または２であり、 i) Ｒ^１およびＲ^２は、独立に水素原子、
（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、
（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、
（Ｃ_３〜６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アル
キル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルで
あるか、 ii) Ｒ^１は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ
_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル
（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜６）アルケニル、ヒド
ロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルまたは（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ（Ｃ_１〜６）アルキルであり、かつＲ^２は−ＣＯＲ^３（但し、Ｒ^３は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル、ペル
ハロ−（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアル
キル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキ
ル、（Ｃ_３〜６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）
アルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシまたは（Ｃ_１〜６）
アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルである）であるか、ま
たは iii) Ｒ^１およびＲ^２は、それが結合している窒素と一
緒になって、式(IA)を有する飽和の３〜７個の原子から
成る複素環状基を形成する【化２】［式中、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２またはＮＲ
^４を表わす（但し、Ｒ^４は水素原子、（Ｃ_１〜６）アル
キル、ペルハロ−（Ｃ_１〜６）アルキル、アリールまた
は、１個以上の（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ペルハロ−
（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキ
ル、（Ｃ_１〜６）アルコキシもしくは（Ｃ_１〜６）アル
コキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基で置換されたアリールで
あるか、または−ＣＯＲ^５であり、但しＲ^５は水素原子、（Ｃ
_１〜６）アルキル、ペルハロ−（Ｃ_１〜６）アルキル、
（Ｃ_１〜６）アルコキシ、アリールまたは、１個以上の
（Ｃ_１〜６）アルキル、ペルハロ−（Ｃ_１〜６）アルキ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルもしくは（Ｃ
_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基で置換され
たアリールである）］｝。
【請求項２】Ｒ^１およびＲ^２が、ｉ）独立に、水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ
_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル
（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_３〜４）アルケニル、ヒド
ロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ
（Ｃ_１〜４）アルキルであるか、または ii）それが結合している窒素と一緒になって、アジリ
ジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメ
チレンイミン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソキ
サゾリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモ
ピペラジン、Ｎ−メチルホモピペラジン、チアゾリジ
ン、イソチアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリ
ンから成る群から選択される複素環状基を形成する、請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１およびＲ^２が、それが結合している窒
素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、イミダゾリジ
ン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、ピペラジン、Ｎ
−メチルピペラジン、ホモピペラジン、Ｎ−メチルホモ
ピペラジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホ
リンまたはチオモルホリンから成る群から選択される複
素環状基を形成する、請求項１または２に記載の化合
物。
【請求項４】ｎが整数１または２であり、 i) Ｒ^１およびＲ^２が、独立に水素原子、（Ｃ_１〜４）
アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキルであ
るか、 ii) Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２は−ＣＯＲ^３（但し、Ｒ
^３はペルハロ−（Ｃ_１〜４）アルキルである）を表わ
し、または iii) Ｒ^１およびＲ^２はそれが結合している窒素と一緒
になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、チオモルホリンまたは所望により（Ｃ_１〜４）
アルキル；フェニル；１個以上のペルハロ−
（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜４）アルコキシ基
で置換されたフェニル；または−ＣＯＲ^５（但し、Ｒ^５
は（Ｃ_１〜４）アルコキシである）でＮ−置換されてい
てよいピペラジンを形成する、請求項１〜３のいずれか
一項に記載の化合物。
【請求項５】７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１
−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシ
ン、７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−モルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−モルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−ピロリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−ピペリジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−ピペリジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−ジエチルアミノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１
−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシ
ン、７−Ｎ−メチルエタノールアミノメチレン−１０，１１
−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシ
ン、７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−ジエタノールアミノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−アゼチジノメチレン−１０，１１−メチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−チオモルホリノメチレン−１０，１１−エチレンジ
オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−アゼチジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−
メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−エ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−トリフルオロアセタミドメチレン−１０，１１−メ
チレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−アミノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−
２０（Ｓ）−カンプトテシン二塩酸塩、７−アミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−
２０（Ｓ）−カンプトテシン二塩酸塩、７−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノメチレン
−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプ
トテシン、７−ピペラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキ
シ−（Ｓ）−カンプトテシントリフルオロ酢酸塩、７−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−ピペ
ラジノメチレン−１０，１１−エチレンジオキシ−２０
（Ｓ）−カンプトテシン、７−（２−メトキシフェニル−ピペラジノ）メチレン−
１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシン、７−フェニルピペラジノメチレン−１０，１１−エチレ
ンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンから選択され
る化合物、または薬学上許容可能なその塩または溶媒和
物。
【請求項６】７−（４−メチルピペラジノメチレン）−
１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト
テシン、または薬学上許容可能なその塩若しくはその溶
媒和物。
【請求項７】Ｓ配置である、請求項１〜４のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項８】式(I´)で表される化合物、および薬学上
許容可能なその塩：【化３】［式中、ｎは整数１または２であり、Ｒ^1aおよびＲ^2aは、 i) 独立に水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ
_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル
（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜６）アルケニル、ヒド
ロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ
（Ｃ_１〜６）アルキルであるか、または ii) それが結合している窒素と一緒になって、式(IA
´) を有する３〜７個の原子から成る複素環状基を形成
する【化４】（式中、Ｙ^ａはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨまたはＮ
（（Ｃ_１〜６）アルキル）である）］。
【請求項９】治療に用いられる、請求項１〜７のいずれ
か１項に記載の化合物。
【請求項１０】請求項１〜８のいずれか一項に記載の化
合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を薬
学上許容可能なキャリヤーと共に含んで成る、腫瘍の治
療に用いられる医薬組成物。
【請求項１１】７−（４−メチルピペラジノメチレン）
−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプ
トテシン、または薬学上許容可能なその塩若しくはその
溶媒和物を含んでなる、腫瘍の治療に用いられる医薬組
成物。
【請求項１２】請求項１〜８のいずれか一項に記載の式
(I) で表される化合物または薬学上許容可能なその塩ま
たは溶媒和物の製造法であって、式(IV)：【化５】（式中、Ｘはハロゲンである）を有する化合物を、式
(V) ：ＨＮＲ^１Ｒ^２ (V) （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式(I) の化合物について定
義した通りである）を有する化合物と反応させ、必要お
よび／または所望ならば、このようにして得られた化合
物について (i) 得られた式(I) の化合物またはその塩または保護
された誘導体を他の式(I) の化合物へ転換し、 (ii) 任意の保護基または基を除去し、および／または (iii) 式(I) の化合物またはその塩を生理学的に許容可
能なその塩または溶媒和物に転換することの１種類以上
の反応を施すことを含んでなる、方法。
【請求項１３】請求項１〜８のいずれか一項に記載の式
(I) で表される化合物または薬学上許容可能なその塩ま
たは溶媒和物の製造法であって、式(IIa) ：【化６】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式(I) の化合物について定
義した通りである）を有する化合物を、式(III) ：【化７】と反応させ、必要および／または所望ならば、このよう
にして得られた化合物について (i) 得られた式(I) の化合物またはその塩または保護
された誘導体を他の式(I) の化合物へ転換し、 (ii) 任意の保護基または基を除去し、および／または (iii) 式(I) の化合物またはその塩を生理学的に許容可
能なその塩または溶媒和物に転換することの１種類以上
の反応を施すことを含んでなる、方法。
【請求項１４】請求項１〜８のいずれか一項に記載の化
合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応させ
ることによって得ることができる、請求項１〜８のいず
れか一項に記載の化合物のＥ環が開いた化合物のアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩。
【請求項１５】式(IV)で表される化合物。【化８】（式中、ｎは１または２であり、Ｘはハロゲンである）
【請求項１６】７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２
０（Ｓ）−カンプトテシン、７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−２
０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、および７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−２
０（Ｓ）−カンプトテシンから選択される化合物。