JP2961431B2 - 新規生理活性物質およびその製造方法 - Google Patents
新規生理活性物質およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、式： で表わされる化合物またはそのエステルおよび該化合物
の製造法に関する。
の製造法に関する。
従来の技術 がん研究は、オンコジーンの発見により飛躍的な進歩
をとげた。オンコジーンは、src、ras、mycなどに代表
される幾つかのグループに分類することができるが、も
っとも研究の進んでいるのがsrcファミリーのオンコジ
ーンである。その遺伝子産物はタンパク質のチロシン残
基をリン酸化する活性を持ち、この活性が細胞のがん化
を引き起こすのに重要な役割を果たしていると考えられ
ている。また上皮増殖因子（EGF）、血小板由来増殖因
子（PDGF）、インスリンなどの増殖因子受容体にもsrc
ファミリーのオンコジーン産物と類似したアミノ酸配列
のドメインがあり、チロシンキナーゼ活性を持つことが
知られている。チロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲニ
ステイン、ハービマイシンなどが挙げられる（小川ら、
J.Antibiotics 39,606〜608（1986）および上原ら、Mo
l.Cell.Biol.６,2198〜2206（1986））。
をとげた。オンコジーンは、src、ras、mycなどに代表
される幾つかのグループに分類することができるが、も
っとも研究の進んでいるのがsrcファミリーのオンコジ
ーンである。その遺伝子産物はタンパク質のチロシン残
基をリン酸化する活性を持ち、この活性が細胞のがん化
を引き起こすのに重要な役割を果たしていると考えられ
ている。また上皮増殖因子（EGF）、血小板由来増殖因
子（PDGF）、インスリンなどの増殖因子受容体にもsrc
ファミリーのオンコジーン産物と類似したアミノ酸配列
のドメインがあり、チロシンキナーゼ活性を持つことが
知られている。チロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲニ
ステイン、ハービマイシンなどが挙げられる（小川ら、
J.Antibiotics 39,606〜608（1986）および上原ら、Mo
l.Cell.Biol.６,2198〜2206（1986））。
発明が解決しようとする課題 最近では、オンコジーンと増殖因子および増殖因子受
容体の関連が次々と明らかにされてきているが、明確な
作用機序などは分かっていない。オンコジーンのうち、
少なくともいくつかは、本来正常な細胞の増殖に重要な
約割りを果たしている増殖因子や、増殖因子受容体の遺
伝子の変化したものであることが判明されている。
容体の関連が次々と明らかにされてきているが、明確な
作用機序などは分かっていない。オンコジーンのうち、
少なくともいくつかは、本来正常な細胞の増殖に重要な
約割りを果たしている増殖因子や、増殖因子受容体の遺
伝子の変化したものであることが判明されている。
最も開発の進んでいるsrcオンコジーン産物の阻害物
質はチロシンキナーゼ活性を阻害するので、異常細胞の
みならず正常細胞のチロシンキナーゼ活性をも阻害して
しまう恐れがある。そこで異常細胞に特異性があり、か
つ、srcのみならずrasによる形質転換をも阻害する物質
の発見が望まれていた。
質はチロシンキナーゼ活性を阻害するので、異常細胞の
みならず正常細胞のチロシンキナーゼ活性をも阻害して
しまう恐れがある。そこで異常細胞に特異性があり、か
つ、srcのみならずrasによる形質転換をも阻害する物質
の発見が望まれていた。
課題を解決するための手段 オンコジーンはある種のヒト腫瘍において点突然変
異、欠失、転座、増幅などの異常を起こしている例が数
多く見いだされ。腫瘍の形成に重要な役割りを果たして
いると考えられている。従って、オンコジーン産物の機
能を阻害する物質を開発することは、がんの基礎研究お
よびがんの化学療法の両方の面から興味深い課題である
と考えられている。
異、欠失、転座、増幅などの異常を起こしている例が数
多く見いだされ。腫瘍の形成に重要な役割りを果たして
いると考えられている。従って、オンコジーン産物の機
能を阻害する物質を開発することは、がんの基礎研究お
よびがんの化学療法の両方の面から興味深い課題である
と考えられている。
本発明者らは、これらのことがらを鑑み、鋭意研究を
重ねた結果、式： で表わされる化合物。より好ましくは、下記式： で表わされる化合物またはそのエステルが、従来より知
られているsrcオンコジーンおよびrasオンコジーンの両
作用を阻害する活性を合わせ持つことを発見し、本発明
を完成するに至った。本発明化合物は、細胞膜に存在す
るsrc産物およびras産物からがん化に至るまでの共通の
経路を阻害することにより、腫瘍の形成を妨げると考え
られる。
重ねた結果、式： で表わされる化合物。より好ましくは、下記式： で表わされる化合物またはそのエステルが、従来より知
られているsrcオンコジーンおよびrasオンコジーンの両
作用を阻害する活性を合わせ持つことを発見し、本発明
を完成するに至った。本発明化合物は、細胞膜に存在す
るsrc産物およびras産物からがん化に至るまでの共通の
経路を阻害することにより、腫瘍の形成を妨げると考え
られる。
本発明化合物は、オンコジーンで形質転換させた細胞
を、正常な形態の細胞に復帰させる活性（脱形質転換活
性）を持っており、また、細胞増殖阻害作用もあり、制
がん剤として期待される。
を、正常な形態の細胞に復帰させる活性（脱形質転換活
性）を持っており、また、細胞増殖阻害作用もあり、制
がん剤として期待される。
本発明の化合物を産生するアルターナリア ブラシン
コーラ（Alternaria brassicicola）は1990年３月28日
から茨城県つくば市東１丁目１番３号（郵便番号305）
に「Alternaria brassicicola RF−328」受託番号FERM
Ｐ−11387として寄託されている。
コーラ（Alternaria brassicicola）は1990年３月28日
から茨城県つくば市東１丁目１番３号（郵便番号305）
に「Alternaria brassicicola RF−328」受託番号FERM
Ｐ−11387として寄託されている。
また、本発明化合物のエステルとしては、アセテー
ト、プロピオネートなどが例示される。
ト、プロピオネートなどが例示される。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
産生菌RF−328株の諸性状 コーンミール寒天培地上で、本菌のコロニーは不規則
な形に広がり、その色はオリーブブラウンから暗い茶黒
色で、ビロード状である。菌糸は分枝し、隔壁があり、
最初は透明であるが後でブラウンからオリーブブラウン
となり、表面は平滑で、その太さは2.0〜7.5μｍであ
る。
な形に広がり、その色はオリーブブラウンから暗い茶黒
色で、ビロード状である。菌糸は分枝し、隔壁があり、
最初は透明であるが後でブラウンからオリーブブラウン
となり、表面は平滑で、その太さは2.0〜7.5μｍであ
る。
胞子柄は単純で、直立しており、直線状かまたはやや
曲がっているのが普通であるが、時には大きく屈曲して
いるものもある。大体は円筒状であるが、時には基部の
部分がふくれていることもあり、隔壁があって、薄いオ
リーブブラウンから中程度のオリーブブラウン色であ
り、表面は平滑で長さは70μｍぐらいで、太さは４〜６
μｍである。
曲がっているのが普通であるが、時には大きく屈曲して
いるものもある。大体は円筒状であるが、時には基部の
部分がふくれていることもあり、隔壁があって、薄いオ
リーブブラウンから中程度のオリーブブラウン色であ
り、表面は平滑で長さは70μｍぐらいで、太さは４〜６
μｍである。
分生胞子は10もしくはそれ以上が鎖状に連なってお
り、時には分枝することもあって頂側性を示し、胞子柄
壁の小孔を通して発生する。形は直線状で、円筒状を示
し、通常は先端に向かってわずかに細くなっていて、基
部細胞は丸みを帯び、先端細胞は大体先端を切った円錐
形に似ている。分生胞子には１〜11個、殆どは６個以下
の横の隔壁があり、また通常０〜６個の縦の隔壁があ
り、しばしば隔壁のところでわずかにくびれている。薄
いオリーブブラウンから暗いオリーブブラウン色をして
おり、表面は平滑かまたは時間の経過とともにわずかに
イボ状になる。長さ18〜90μｍ、最も幅の広いところで
の太さは８〜25μｍである。
り、時には分枝することもあって頂側性を示し、胞子柄
壁の小孔を通して発生する。形は直線状で、円筒状を示
し、通常は先端に向かってわずかに細くなっていて、基
部細胞は丸みを帯び、先端細胞は大体先端を切った円錐
形に似ている。分生胞子には１〜11個、殆どは６個以下
の横の隔壁があり、また通常０〜６個の縦の隔壁があ
り、しばしば隔壁のところでわずかにくびれている。薄
いオリーブブラウンから暗いオリーブブラウン色をして
おり、表面は平滑かまたは時間の経過とともにわずかに
イボ状になる。長さ18〜90μｍ、最も幅の広いところで
の太さは８〜25μｍである。
以上の諸性状から、本発明化合物を産生するRF−328
株は、マイコロジカル ペーパーズ（Mycological Pape
rs）20巻、８〜14ページ（1947）にウイルトシャイアー
（Wiltshire）により記載されたアルターナリア ブラ
シシコーラ（Alternaria brassicicola（Schw.）Wiltsh
ire,（1947））と同種であると同定された。
株は、マイコロジカル ペーパーズ（Mycological Pape
rs）20巻、８〜14ページ（1947）にウイルトシャイアー
（Wiltshire）により記載されたアルターナリア ブラ
シシコーラ（Alternaria brassicicola（Schw.）Wiltsh
ire,（1947））と同種であると同定された。
本発明化合物の製造方法は以下に示される。
グルコース、ポリペプトン、牛肉エキス、酵母エキ
ス、食塩、水道水からなる培地を入れた三角フラスコ
に、アルターナリア ブラシシコーラ（Alternaria bra
ssicicola RF−328）を種培養スラントから接種し、28
℃で30〜80時間振盪培養を行なう。得られた培養液をジ
ャガイモ抽出液、ショ糖、消泡剤、水道水からなる培地
に植菌し、通気下、攪拌させ、28℃で100〜300時間培養
させる。これにより得られた培養液を濾布式遠心分離機
により濾液を得る。これを酢酸エチルなどで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した後、濃縮、石油エーテル洗浄の後、
粗オイル状物質を得る。
ス、食塩、水道水からなる培地を入れた三角フラスコ
に、アルターナリア ブラシシコーラ（Alternaria bra
ssicicola RF−328）を種培養スラントから接種し、28
℃で30〜80時間振盪培養を行なう。得られた培養液をジ
ャガイモ抽出液、ショ糖、消泡剤、水道水からなる培地
に植菌し、通気下、攪拌させ、28℃で100〜300時間培養
させる。これにより得られた培養液を濾布式遠心分離機
により濾液を得る。これを酢酸エチルなどで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した後、濃縮、石油エーテル洗浄の後、
粗オイル状物質を得る。
上記で得られた粗オイル状物質をクロロホルムなどの
有機溶媒に溶かし、シリカゲルカラムに吸着させ、適当
な溶媒で溶出する。この操作を繰り返すことにより油状
の純物質が得られる。
有機溶媒に溶かし、シリカゲルカラムに吸着させ、適当
な溶媒で溶出する。この操作を繰り返すことにより油状
の純物質が得られる。
また上記で得られた、濾液を多孔質ポリマーで充填さ
せたカラムに吸着させ、適当な溶媒で溶出する。活性画
分を減圧濃縮し、粗オイル状物質を得る。さらにこれを
シリカゲルカラムに吸着させ、適当な溶媒で溶出し、オ
イル状の純物質を得てもよい。
せたカラムに吸着させ、適当な溶媒で溶出する。活性画
分を減圧濃縮し、粗オイル状物質を得る。さらにこれを
シリカゲルカラムに吸着させ、適当な溶媒で溶出し、オ
イル状の純物質を得てもよい。
以下に本発明の態様を示すが、これらは本発明を何ら
限定するものではない。
限定するものではない。
実施例１ （ａ）発酵工程 グルコース2.0％、ポリペプトン1.0％、牛肉エキス0.
3％、酵母エキス0.2％、食塩0.1％、水道水よりなる培
地800mlを含む２容三角フラスコにアルターナリア
ブラシシコーラ（Alternaria brassicicola RF−328）
を種培養スラントから接種し、振幅70mm、毎分180回転
で、28℃、72時間振盪培養を行なう。この培養液80mlず
つ20％ジャガイモ抽出液、ショ糖2.0％、消泡剤ｐ−200
0（大日本インキ）0.01％、水道水よりなる培地15を
含む30容ジャーファーメンターに植菌し、通気量10.5
／分、内圧0.35kg/cm2、攪拌回転数350rpmで28℃、16
2時間培養する。
3％、酵母エキス0.2％、食塩0.1％、水道水よりなる培
地800mlを含む２容三角フラスコにアルターナリア
ブラシシコーラ（Alternaria brassicicola RF−328）
を種培養スラントから接種し、振幅70mm、毎分180回転
で、28℃、72時間振盪培養を行なう。この培養液80mlず
つ20％ジャガイモ抽出液、ショ糖2.0％、消泡剤ｐ−200
0（大日本インキ）0.01％、水道水よりなる培地15を
含む30容ジャーファーメンターに植菌し、通気量10.5
／分、内圧0.35kg/cm2、攪拌回転数350rpmで28℃、16
2時間培養する。
（ｂ）分離工程 上記工程で得られた培養液は、濾布式遠心分離機によ
って濾液40を得る。この濾液を、酢酸エチル18で抽
出し、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮、石油エーテル洗
浄し、粗オイル状物質10.25gを得る。
って濾液40を得る。この濾液を、酢酸エチル18で抽
出し、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮、石油エーテル洗
浄し、粗オイル状物質10.25gを得る。
（ｃ）精製工程 上記（ｂ）で得られた粗物質をクロロホルムに溶解
し、シリカゲルカラム（ローバーカラム、サイズＢ、メ
ルク社）に吸着させ、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチ
レン：メタノール（96:4）混液で活性物質を溶出する。
溶出液を濃縮し、再びシリカゲルカラムにかけ、クロロ
ホルム：イソプロピルアルコール（97:3）混液で活性物
質を溶出する。溶出液の溶媒を留去して、無色油状の本
発明化合物0.51gを得た。
し、シリカゲルカラム（ローバーカラム、サイズＢ、メ
ルク社）に吸着させ、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチ
レン：メタノール（96:4）混液で活性物質を溶出する。
溶出液を濃縮し、再びシリカゲルカラムにかけ、クロロ
ホルム：イソプロピルアルコール（97:3）混液で活性物
質を溶出する。溶出液の溶媒を留去して、無色油状の本
発明化合物0.51gを得た。
分子式:C11H15O4 SIMS、HRMS:C11H17O4 m/z213（MH+） ▲［α］24.0 D▼−35.8（c,0.52,MeOH） UV ▲λMeOH Max▼ 末端吸収あり IR（CHCl3）,3604,2988,1604,1452,965,893（cm-1）
（第１図参照） 溶融性：易溶性：水、メタノール、酢酸エチル 難溶性:n−ヘキサン 呈色反応：濃硫酸で茶色 外観：無色油状 TLC（シリカゲル60F254（メルク社）） CH2Cl2−MeOH（9:1）Rf 0.26 EtOAc−MeOH（9:1）:Rf 0.48 性質:pH2.0で分解 NMR:1Hおよび13Cで測定 （第２図および第３図参照） 抗菌活性:1000γ/mlで反応性はなし 実験例１ 使用した培養液：ダルベッコ・イーグルMEM培地（日
水製薬）9.5gと７％炭酸水素ナトリウムを20ml、１の
蒸留水に加え、次いで終濃度10容量10％となるように牛
胎児血清（Flow Laboratories,Inc.）を添加して調製し
た。
（第１図参照） 溶融性：易溶性：水、メタノール、酢酸エチル 難溶性:n−ヘキサン 呈色反応：濃硫酸で茶色 外観：無色油状 TLC（シリカゲル60F254（メルク社）） CH2Cl2−MeOH（9:1）Rf 0.26 EtOAc−MeOH（9:1）:Rf 0.48 性質:pH2.0で分解 NMR:1Hおよび13Cで測定 （第２図および第３図参照） 抗菌活性:1000γ/mlで反応性はなし 実験例１ 使用した培養液：ダルベッコ・イーグルMEM培地（日
水製薬）9.5gと７％炭酸水素ナトリウムを20ml、１の
蒸留水に加え、次いで終濃度10容量10％となるように牛
胎児血清（Flow Laboratories,Inc.）を添加して調製し
た。
住友ベークライト社製の96穴プラスチックディッシュ
に上記培養液100μ、rasおよびsrcの両オンコジーン
で形質転換したNIH3T3細胞を５×103細胞／穴および被
験検体を２倍希釈濃度列で添加し、37℃で５％炭酸ガス
インキュベーター内で培養した。24時間後に細胞の形態
を観察し、脱形質転換活性を求めた。また、培養２日後
にMTT法（Journal of Immunological Methods 65,55〜6
3（1983））により生細胞の比率を測定することによっ
て、50％増殖阻害濃度（IC50）を求めた。
に上記培養液100μ、rasおよびsrcの両オンコジーン
で形質転換したNIH3T3細胞を５×103細胞／穴および被
験検体を２倍希釈濃度列で添加し、37℃で５％炭酸ガス
インキュベーター内で培養した。24時間後に細胞の形態
を観察し、脱形質転換活性を求めた。また、培養２日後
にMTT法（Journal of Immunological Methods 65,55〜6
3（1983））により生細胞の比率を測定することによっ
て、50％増殖阻害濃度（IC50）を求めた。
その結果、本発明化合物は、１μg/ml以上の濃度で脱
形質転換活性を示した。また、本発明化合物のIC50は８
μg/mlであった。
形質転換活性を示した。また、本発明化合物のIC50は８
μg/mlであった。
実験例２ ヒト赤血球は、ヘパリンの含む注射筒で採取した後、
1500回転／分、15分の遠心で沈殿させ、10％牛胎児血清
を含むMEM培地で３×108細胞/mlの濃度に調製された。
このヒト赤血球溶液と、本被験化合物との希釈液（20〜
1000μg/ml）を当量ずつ混合し、37℃の５％炭酸ガス培
養器内で２日間培養した。1500回転／分、５分の遠心
後、上清のヘモグロビン量をオートリーダー（米国ダイ
ナテック社）で532nmの吸光度を測定することにより定
量した。
1500回転／分、15分の遠心で沈殿させ、10％牛胎児血清
を含むMEM培地で３×108細胞/mlの濃度に調製された。
このヒト赤血球溶液と、本被験化合物との希釈液（20〜
1000μg/ml）を当量ずつ混合し、37℃の５％炭酸ガス培
養器内で２日間培養した。1500回転／分、５分の遠心
後、上清のヘモグロビン量をオートリーダー（米国ダイ
ナテック社）で532nmの吸光度を測定することにより定
量した。
結果、本発明化合物は500μg/mlの濃度においても37
℃、２日間の培養で、全くヒト赤血球に対し溶血作用を
示さながった。
℃、２日間の培養で、全くヒト赤血球に対し溶血作用を
示さながった。
第１図は本発明化合物のIR、第２図は本発明化合物の1H
−NMR、第３図は本発明化合物の13C−NMRを示す。
−NMR、第３図は本発明化合物の13C−NMRを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:645） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 303/14 C12P 17/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式： で表わされる化合物またはそのエステル。
- 【請求項２】真菌類アルターナリア属（Alternaria）に
属する請求項１記載の化合物の産生菌を培養し、該培養
培地から該化合物を得ることを特徴とする該化合物の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10372990A JP2961431B2 (ja) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | 新規生理活性物質およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP10372990A JP2961431B2 (ja) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | 新規生理活性物質およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH044890A JPH044890A (ja) | 1992-01-09 |
| JP2961431B2 true JP2961431B2 (ja) | 1999-10-12 |
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ID=14361740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP10372990A Expired - Fee Related JP2961431B2 (ja) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | 新規生理活性物質およびその製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2961431B2 (ja) |
-
1990
- 1990-04-19 JP JP10372990A patent/JP2961431B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH044890A (ja) | 1992-01-09 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |