JP2864033B2 - 生物活性をもつ分子の輸送に特に有効な粒子キャリヤ（輸送担体）及びその調整方法 - Google Patents

生物活性をもつ分子の輸送に特に有効な粒子キャリヤ（輸送担体）及びその調整方法

Info

Publication number
JP2864033B2
JP2864033B2 JP1505559A JP50555989A JP2864033B2 JP 2864033 B2 JP2864033 B2 JP 2864033B2 JP 1505559 A JP1505559 A JP 1505559A JP 50555989 A JP50555989 A JP 50555989A JP 2864033 B2 JP2864033 B2 JP 2864033B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carrier according
carrier
nucleus
bvsm
polysaccharide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1505559A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04500662A (ja
Inventor
ダニエル サマン
ジャン―ルイ ベック
エデト コーヘン
フレデリック ヌグイアン
マリアンヌ ペロー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BIOBEKUTAA SERAPYUTEITSUKUSU SA
Original Assignee
BIOBEKUTAA SERAPYUTEITSUKUSU SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIOBEKUTAA SERAPYUTEITSUKUSU SA filed Critical BIOBEKUTAA SERAPYUTEITSUKUSU SA
Publication of JPH04500662A publication Critical patent/JPH04500662A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2864033B2 publication Critical patent/JP2864033B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/778—Nanostructure within specified host or matrix material, e.g. nanocomposite films
    • Y10S977/783—Organic host/matrix, e.g. lipid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/802—Virus-based particle
    • Y10S977/803—Containing biological material in its interior
    • Y10S977/805—Containing drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/802—Virus-based particle
    • Y10S977/806—Virus-based particle with exterior chemical attachment
    • Y10S977/808—Exterior attachment for targeting, e.g. drug targeting
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
    • Y10S977/829—Organic or biological core coated with inorganic shell
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/918—Immunological
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物活性をもつ分子の輸送のために特に有
効な新しい粒子（状）キャリヤに関する。
生物学系又は生化学系の内部に１つの化合物（有効成
分）を侵入させ反応させるのに用いられる方法の中で、
活性物質が中に被包されるような粒子（状）キャリヤを
用いることが有利である場合が時としてある。
特に次のような化合物の場合がそれである： − 遊離状態では、生体内又は生物学系又は生化学系の
中でその寿命があまりにも短かすぎる化合物のこの場
合、キャリヤはこれを保護しその一定の拡散を確保する
こよができるようにする。
− １つの特定のタイプの細胞に対して作用しなければ
ならない、或いは或る一定のやり方で呈示されなければ
ならない化合物。例えば抗ガン物質及び抗原の場合がそ
れである。この場合、キャリヤは、呈示及び選定された
標的に向かってのターゲティングを行なう。
− 粘膜〔腸、ENT（耳鼻咽喉）系、膣又は皮ふ〕レベ
ルで自然に吸収されない化合物。この場合、シャリヤは
障壁を容易に通過できるようにするための被覆として役
立つ。
このような粒子キャリヤは、特にその有効装荷、その
安定性、その生物代謝およびその有効成分拡散性に関す
るいくつかの必要条件を満たさなくてはならない。有効
なものであるためには、このキャリヤはさらに、その特
性により、生体内の又は自然環境内で遭遇する分子の天
然の輸送系統にできるかぎり近づこうとするものでなく
てはならない。これは、生理学的な平衡を乱さず、又場
合にとって、自然の生命過程に結びついた利点を利用で
きるようにするためである。
キャリヤガ模倣しようとする天然の輸送系の中で研究
の対称として最も興味深いのは、リポタンパク質であ
る。
リポタンパク質は全て、リン脂質でとり囲まれた内部
脂質核をもつ同じタイプの構造組織を呈している。アポ
リポタンパク質は、リン脂質層内に最も定着させられた
ものであり、リポタンパク質の案内を行なう。リポタン
パク質にはさまざまな種類のものが存在し、これらはア
ポリポタンパク質の構造及び、輸送される脂質の性質、
サイズにより異なっている、例えばカイロミクロンは比
較的大きい（１μｍ）リポタンパク質であり、消化から
生じる脂肪を輸送する役目を果たす。低密度のリポタン
パク質つまりLDLはこれよりはるかかに小さく（20〜25n
m）、コレステロールの輸送を担当している。LDLはサイ
ズが小さいため、組織の内部に拡散することができる。
これらの天然のキヤリヤに最も近い合成キャリヤは、
水性液胞をとり囲むリン脂質の二重層で構成されたリポ
ゾームである。リポゾームは、有効成分のキャリヤとし
てのその使用を開発するため数多くの研究作業の対象と
なった。
しかしながら、リポゾームは、薬品業界におけるその
利用を妨げたいくつかの欠点を有している。それは特
に、リポゾームの脆性、不均一性、低い輸送容量そして
その工業規模の生産に関する問題点などである。
従って、自然のキャリヤに構造的に近いもののリポゾ
ームにみられる欠点をもたないようなキヤリヤを入手す
ることが望まれる。
本発明は、酵素反応、化学反応、免疫学反応、診断試
験或いは又発酵のため、真核生物又は原核生物といった
さまざまな生物学系及び生化学系の中で天然、合成、半
合成又は組換え型の分子を輸送できるようにするリン脂
質−糖脂質−多糖類の性質をもつ粒子キャリヤ、又の名
をBio Vecteurs Supra Molecukaires（BVSM）（超分子
バイオキャリアヤ）に関する。
作用物質の輸送用の粒子状の系はすでに記述されてき
たが、そのうちのどれも、一定のサイズをもち、加減が
可能できわめて安定性が高く、凍結乾燥、殺菌が可能で
かつ完全に代謝が可能であり、その構造及び表面が天然
のキヤリヤのものときわめて良く似ているような実体を
得ることを可能にする本発明に基づく粒子キヤリヤの独
特の多層構造を有してはいない。
さらに限定的に言うと、本発明は、 − 液体でない親水性の核、基本的には親水性重合体例
えば網状化された多糖類、 − 一般に共有結合により核に結びつけられた脂質の第
１の層又は環、 − ミセルの形で組織化されうるリン脂質、生物相容性
ある洗剤又は界面活性剤といった両親媒性化合物の第２
の層又は殻（なおこの層は疎水性相互作用によって一般
に第１の層上に安定化される）親水性の核特に多糖類核
はさまざまな方法で得ることができ、特に多糖類の場
合、好ましくは、線状のものであれ分岐したものであれ
生分解性の多糖類例えばデキストラン、でんぷん、セル
ロース又はこれらの化合物の誘導体特に正又は負のイオ
ン電荷をもつ誘導体といったタイプの天然又は人工の多
糖類を用いる。
これらの多糖類の分子量は、50000から数百万（ほぼ
千万）ダルトンというきわめて広範囲にわたり変化しう
る。多糖類の網状化方法は当該技術分野においては既知
のものであり、糖のヒドロキシル官能基と反応できる２
重機能をもつ製剤、特にエピクロルヒドリン、エピブロ
ムヒドリン、ビス−エポキシド、ジ−カルボキシル酸の
混合無水物又はオキシ塩化リン（POCl3）を用いること
によって行なうことができる。
このタイプの方法の利用上の特別なパラメータは、当
業者にとって既知のものである。一般に、ゲルが得られ
る。このゲルは、直径数十ミクロンの粒子を得るべく、
機械的に粉砕される。次に、本発明に従ったキャリヤを
得るためには、新たに断片化を行なう必要がある、この
断片化は、超音波方法又はFrenchプレスでの押出しとい
った方法で行なわれる。
本発明に基づく粒子キャリヤについては、10nmから５
μｍのサイズの核を用いることが好ましい。或る種の場
合にはこれ以上又はこれ以下のサイズの粒子を場合によ
って用いることもできるが、好ましい粒子は、20nmから
70nmの間、さらに好ましくは50nm前後の粒子である。
親水性の多糖類核の特性は、核の糖を酸性又は塩基性
のイオン官能基で置換することにより変更できる。核の
内部及び外部で均質な形で起こるこの置換は、網状化の
前、途中又は後に導入されうる。これらのイオン特性
は、それ自体イオン性であるが核のものとは反対の電荷
をもつ化合物の被包の場合に特に有利である。
当然のことながら、場合によって、均等な寸法範囲を
もちたいと考える場合には適切なあらゆる方法特に分画
遠心分離により、得られた粒子の直径に応じた純化を行
なうことになることが考えられる。
第１の層又は環は好ましくは、脂質試薬すなわち特に
ステロール、脂肪酸、脂肪性アミン、リン脂質、疎水性
アミノ酸又はアルコキシエーテルを用いて核のヒドロキ
シ官能基又は誘導ヒドロキシ官能基から化学的カップリ
ングによって得られる。
このタイプのグラフト化は当該技術分野では既知のも
のであり、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエンといっ
た多糖類の溶媒ではない非プロトン性媒質の中での糖の
ヒドロキシ官能基の変性反応ならびに相応する脂質性化
合物の疎水基のカップリングを用いることから成る。
第１の脂質層の合成レベルでは、たとえばグラフト化
の反応が当業者にとって実際既知のものであるとして
も、本発明に基づく方法は、ジクロロメタン、ヘキサン
又はトルエンといった、多糖類の非プロトン性溶媒では
ない非プロトン性媒質の中で反応を行なうことにより、
好ましい実施態様に対して有利な変性をもたらしてい
る。実際、こうすることにより、ピリジンといった多糖
類の溶媒の場合そうであるように核の質量内においてで
はなく表面的な誘導を行なうことができる。この変性
は、一方では親水性の中心核を保ち、他方では核の粒子
状構造を維持することを可能にするものであることか
ら、非常に重要である。実際この構造は、糖のヒドロキ
シル官能基の間の網状化反応のみならず、網状化剤によ
り架橋されない糖の間の水素結合の存在のおかげで得ら
れるものである。これらの結合は、ピリジンといった多
糖類の溶剤を用いて質量の中で誘導を行なうときに破壊
され、同時に粒子状構造も失なわれることも示された
（このとき、酢酸セルロースタイプの繊維構造が得られ
る）。
第１の脂質層レベルでのイオン化合物の被包に有利に
作用するため、下位のイオン特性を有する脂質性環を実
現することが可能であるということがわかった。このイ
オン特性は、正又は負のイオン官能基及び、多糖類核の
糖のヒドロキシ基と共有結合を形成することのできるも
う１つの官能基をもつ化合物との多糖類核の部分選択性
反応によりもたらされうる。例えば、遊離カルボキシル
官能基をもつコハク酸のモノエステルを得るべく、アル
コール又は糖がもっているOH官能基と反応する無水コハ
ク酸といったジカルボキシル酸の内部無水物の場合がそ
れである。イオン化合物との誘導反応は、脂肪酸とのア
シル化反応の前に又はそれと同時に行なうことができ
る。多糖類核の表面にイオン基が存在することにより脂
質酸の平行なグラフト化が可能となるということがわか
った。しかしながら、リン脂質層を樹立するのに必要な
疎水性を保つためには、このイオン特性はわずかなもの
にとどまらなくてはならず、（コハク酸についてはモル
百分率で40％未満）又使用される脂肪酸は充分に長いも
のでなくてはならない（C14以上）ことがわかった。グ
ラフト化は、部分選択性を確保するため前述のように多
糖類の溶媒でない非プロトン性媒質の中で誘導反応を行
なうことにより、ただし１つは脂質性のそしてもう１つ
はイオン性の試薬の混合物を用いることによって、手軽
に行なわれる。
最後に、脂質性の外部殻は、リン脂質又は前述のよう
にミセル状に組織されうるイオン性又は非イオン性のあ
らゆる界面活性剤を用いて実現することができる。この
外殻は、好ましくは、リポゾームの調製に用いられるも
のと同じような方法つまり、エーテル又はエタノールの
注入、洗剤の透析、逆相調製又は最もよく知られたフラ
スコ方法によって得られる。
これらの粒子、キャリヤは、層又は核の１つの中で生
物活性をもつ分子を搬送することを特に目的とするもの
である。
これらの生物活性分子としては、以下のようなものえ
お挙げておかなくてはならない。
− 抗生物質及び抗ウイルス剤 − タンパク質、ムコタンパク質、ヘプチド、 − 多糖類、リポ多糖類、 − 抗体、 − 殺虫剤及び殺真菌剤、 − 心臓血管系に作用する化合物、 − 抗ガン剤、 − 抗マラリヤ剤、 − 抗ぜん息剤。
輸送される分子の選択については、先験的に制限はな
い。実際、生物活性を有する全ての分子が、被包可能で
ある。抗炎症剤、麻酔剤、避妊剤、ペプチド、駆虫薬、
ビタミン、プロスタグランジン、神経弛緩薬、抗うつ薬
などの他の数多くの化合物を加えることが可能である。
場合によっては、造影及び／又は診断を可能にするた
め、特に放射線方法又は蛍光タイプ又はNMR（核磁気共
鳴）検出タイプの方法により独特の標識づけが行なわれ
た本発明に基づく粒子状キャリヤを用いることができ
る。
有効成分は、多糖類核の内部又は脂質環の中、或いは
又リン脂質外殻の中に挿入することができる。この挿入
は、疎水結合、水素結合又はイオン結合を介して自然発
生的に、或いは又適当なリガンド（配位子）の化学的ブ
ラフト化の後に、実施することができる。後者の場合、
分子を、粒子の外部に局在化させ疎水性リガンドにより
これに結合させることができる。こうして、空間的に規
定された４つのゾーンが識別されることになる。Supram
olecular（超分子）という用語を採用した理由は、この
空間的ゾーンへの分割にあるのである。
最後に、本発明は、本発明に基づく粒子状キャリヤを
含む薬品化合物又は診断或いは造影用化合物に関する。
以下に示す例においては、その特性に応じてのさまざ
まな物質、特に以下のような物質の装入について説明す
る。
− 小さなサイズノ親水性物質、アミノグリコシド族の
抗生物質、ブチロジン、 − 酸性を有する内部脂質環内に局在化させられた両親
媒性物質、プロプラノロール、 − 同じプロプラノロールであるが、リン脂質外殻内の
局在化させられてもの、 − 非常に疎水性の強い化合物、殺虫剤抗生物質、内部
脂質層内に局在化させられたデルタメトリン。
− 膜タンパク質、シトクロムＣ、 − 大きなサイズではあるが脂質性残基を有する親水性
化合物、Ｓ型サルモネラ・ミネソタ（Salmonella minne
sota）のリポ多糖類、 − 脂肪酸鎖により変更された酸素タンパク質、 − 脂肪酸鎖により変更された単クローン性抗体、 − 疎水性抗生物質、エリスロマイシン、 − 天然酵素タンパク質、BVSMの表面に定着させられた
ペルオキシダーゼ、 − 酸性多糖類核の内部に被包された同じペルオキシダ
ーゼ。
本発明に基づく粒子ビークルは特にろ過或いは又120
℃で例えば20分間オートクレーブに入れることにより滅
菌することができる。これは、特別な予防措置なく凍結
させることもできる。凍結乾燥は、再水和作用を可能に
するため、必要不可欠ではないものの、マルトースとい
った凍結乾燥用添加剤が存在する中で実施することがで
きる。これらのビークルは又霧状化することもできる。
霧状化すべき懸濁液中に糖又は多糖が存在することによ
り、粒子間の凝集現象を避け水の中でより良く再懸濁さ
せることができるようにする助けとなるオシド（加水分
解で単糖類のみを生じる物質）フィルムで粒子を被包す
ることが可能となる。以下に記す例により、問題となっ
ている粒子キヤリヤのさまざまな層の中に物質を挿入す
るため利用される方法のいくつかをより明確に立証する
ことが可能となるだろう。
その可変性の程度が大きいことに加えて、Ｂ−VSM
は、有利な物理化学特性をもっている。
このタイプの微小粒子がもつ数多くの利点の中でも特
に次のものを挙げることができる： − 輸送すべき物質、その所要被包率ならびに選ばれた
標的に対する適合を可能にする多層状のモジュール構造
タイプ。
− その反応性又は、その腸及び皮ふによる吸収を有利
にさせるために、粒子の表面状態を変更することができ
る。
− リポゾームと同じような形で、BVSMのリン脂質外殻
は細胞膜と類似性をもち、細胞膜と相互作用することが
できる。
− 多糖類核の重合体構造のため、化学的安定性が非常
に大きい。
− 完全な生体内分解及び生物代謝、 − さまざまな化学的性質の有効物質の被包能力が高
い。
− サイズが定まっており、生体系及び組織の中での拡
散が調整できるような小さなサイズ（50nm）を均等な形
で得ることができる、 − 製造方法を工業化することができる。
以下に示す例により、本発明の他の特徴及び利点をよ
り明確にすることができるだろう。
例1:網状化された多糖類の核の調製 ソーダトラップの備わった２リットル入り反応装置の
中で、1Mのゾーン溶液150mlと分子量229.000のデキスト
ラン150gを混合させる。デキストラン溶液が均質になっ
たところで、力強く撹拌しながら12mlのエピクロルヒド
リンを注ぎ込む。反応混合物を温水浴により80℃まで加
熱する。10時間80℃に温度を維持する一方で、エピクロ
ルヒドリンの付加後撹拌を停止する。
やや弾性があり壊れやすいゲルが得らる。このゲルを
1850の水の中で懸濁させ、次に、直径数十ミクロンの
粒子を得るべく、スクリュー付き装置（Waring ブレン
ダタイプのもの）で機械的に粉砕させる。
次に、網状デキストランの超断片化を行なって、50nm
の微小粒子を得る。この断片化は、微小粉砕を可能にす
るのに充分なほど力強いあらゆる方法で行なうことがで
きる。例を挙げると、次のような２つの方法がある： ａ） 超音波による超断片化。
前に得られた粗製懸濁液を30分間超音波ゾンデ（出力
250ワット）を用いて音波処理する。直径100nm未満の粒
子を20％含む不均質な混合物が得られる。
ｂ） Frenchプレスによる断片化 前に得られた粗製懸濁液を、補正圧力140Mpascalの下
でFrenchプレスを用いて抽出す。この作業を３度くり返
す、このとき100nm以上の直径をもつ粒子の比率は５％
未満である。電子顕微鏡で測定された平均直径は50nmで
ある。
微小粒子を1000gから6000g（15分）の差動式遠心分離
により純化させる。2000g以下で沈降する粒子のサイズ
は100nm以上であり、一方2000gかた5000gで沈降するも
ののサイズは10nmから100nmである。これらの値は可変
的なものであり、網状化条件及び使用された多糖類の性
質によって左右される。
粒子のサイズは、電子顕微鏡（倍率20000倍及び10000
0倍）及びクルータナノサイザーで測定する。粒子は比
較的規則的な楕円体（スフェロイド）の形をしている。
出発物質の多糖類は、不液性の網状化された形で90％
見い出され、一方10％は可溶性多糖類の形で見い出され
る。アントロン方法で秤量を行なう。網状化された多糖
類粒子の脱水は、Buchi 190アトマイザを用いて行なわ
れる。粒子の濃度は５％、乾燥用空気の温度は200℃で
ある。
酸性網状化多糖類核の調製 重合化及び断片化により前段階で得られら多糖類核50
gを１の精製水の中に分散させ、PHをNaOHで８に調整
する。20gの無水コハク酸を加え、懸濁液を２時間大気
温で撹拌する。ここで、変性された微小粒子を遠心分離
に付し洗浄して、可溶性反応生成物及び塩を除去する。
この反応の結果、コハク酸のモノエステルが形成され
る。
塩基性網状化多糖類核の調製 50gの多糖類核を前述のもの同様、１の精製水の中
に分散させる。PHを８に調整し、20gの塩化グリシジル
トリメチルアンモニウムを加える。懸濁液を24時間大気
温で撹拌する。変性された微小粒子を遠心分離に付し、
洗浄して可溶性反応生成物及び塩を除去する。この反応
の結果、トリメチルアミノ１、０−２プロピロキシ−
１基の糖に対するグラフト化が起こる。
置換率は、滴定での測定によると、糖１につき約0.5
当量である。同じ電荷のイオン官能基間に存在する付力
（反発）のため、イオン置換基は粒子の体積内に均質に
分布している。
例2:例１に基づく脂質特性をもつ脂質環の調製 １のジクロロメタン内で懸濁状態にある平均直径50
nmの霧状化された多糖類粒子100gに対し75gのジメチル
アミノピリジンと100gの塩化カプリル酸を加える。全体
を20時間37℃で、空気に触れないような状態で撹拌状態
に置く。反応後の粒子の回収及び洗浄は、ジクロロメタ
ンの蒸発とそれに続く３回のメタノール洗浄により行な
われる。各洗浄の間に、遠心分離により粒子を回収する
（5000rpmで20分）。
反応の動特性を研究することにより、成分の化学量、
使用溶媒及び選択された温度に応じて、密度ならびに粒
子内部の樹立深さが多少異なる脂質層を得ることができ
る。
直径50nmの粒子についての作業条件に応じた脂質酸グ
ラフト化率の変化例。
多糖類核に対しグラフト化された脂肪酸をLAuwerys法
により秤量した。
例3:イオン特性をもつ脂質環の調製 酸性特性： 塩化ステアリン酸（C18）及び無水コハク酸の混合物
を用いることにより、前述のプロトコル（実験記録）を
変更する。１のジクロロメタン中で懸濁状態におかれ
た50nmの霧状化された多糖類粒子100gに対し、75gのシ
メテルアミノピリジンと160gの塩化ステアリン酸（0.8
当量）及び12gの無水コハク酸（0.2当量）を加える。C1
8と無水コハク酸のモル比は変えることができき、以下
のようなグラフト率が得られる： 塩基性特性： 酸塩化物と塩化グリシジルトリメチルアンモニウムの
混合物を用いて、類似の作業様式を利用する。
例4:脂質外殻の調製 カプリル酸でアシル化された粒子（30〜100nm）（脂
質酸５％）150gに対して、1.5のクロロホルム中のリ
ン脂質（1/3）フオスフアチジルエタノールアミノ、1/3
P、コリン、1/3P、イノシトール）30gを加える。５入
りフラスコ内に全体を入れ、rotarapor（回転蒸発器）
で減圧下で乾燥させ、その後２の精製水を付加した
後、10分に１回撹拌しながら30分間40℃に置く。
粉体状態のリン脂質とアシル核を混合し、次に撹拌し
ながら必要量の水を徐々に付加することにより、この方
法の変形態様を利用することもできる。この変形態様
は、当然のことながら大量のBVSMの調製により適したも
のである。
BVSMは次に、音波処理（バスで１時間30分）により又
はFrenchプレスでの押出しにより、均質な懸濁液の形で
得られる。過剰なリン脂質が存在したため作業中に形成
され得たリポゾーム（SUV）は、遠心分離（15000rpm、3
0分）により除去し、沈降したBVSMは回収する。
超音波バスで数分間の分散により再度懸濁液状態に置
かれたBVSMは、乳状溶液の形をしている。この懸隔液は
安定したものであるが、数日後傾瀉で終わり、このとき
最初の懸濁液を再び得るには、あまり力を入れずに一回
撹拌するだけで充分である。
リン脂質の秤量は、AMES及びDUBINの方法によりリン
を秤量することによって行われる。５％のカプリル酸グ
ラフト化率を示す核の場合、BVSMに結合（随伴）された
脂質の量は15％である。
例5:ろ過による50nmのBVSMの滅菌 直径が100nm未満のBVSMの滅菌は、酢酸セルロース又
はポリカーボネートの膜（孔直径0.22μｍ）上でのろ過
により得られる。このろ過には、高い圧力を使用する必
要があるが、閉塞現象はひきおこさない。
完全に滅菌するためには、２回の連続ろ過が必要であ
る。ろ過の後、得られた懸濁液は驚くほど均質であり、
沈降傾向は極めて低く（数週間）、これは、膜の押出し
効果により誘発された懸濁液の非常に分散した状態を示
すものにちがいない。
こうして得られたBVSMは、特別な予防措置無しに20分
間120℃でオートクレープ滅菌できる。オートクレープ
滅菌の後、BVSMの懸濁液は、変わらない状態にあるよう
に見える。
BVSMは同様に、特別の予防措置なく凍結させることが
できる。解凍の後、得られる懸濁液は、当初のものと同
一である。BVSMの直接凍結乾燥を行うこともできるが、
５％のマルトースのような凍結乾燥剤を付加することに
より、凍結乾燥及び再水和作用の後、完璧な懸濁液とよ
り良い結果を得ることが可能になる（AEDの項参照） 例6:BVSMの研究 陰性染色の後BVSMを電子顕微鏡で観察すると（倍率10
0000倍）、それが平均直径40nmの多少の差こそあれ規則
的な楕円体の形を呈していることがわかる。
粒子は、凝塊無く分散状態にあることが観察できる。
BVSMの粒子のまわりにハローが存在し多糖類核のみの上
にはこれが無いことは、リン脂質外殻の存在を示唆して
いる。
エンタルピー微分解析研究は、シパルミトイルフォス
ファチジルコリン（DPPC）にとり囲まれたBVSMについ
て、DPPCのリポゾームとの比較により行われた。この場
合において、40℃という遷移温度が観察され、これは文
献のデータと一致する。同様な遷移温度は、脂質環内に
存在する脂肪酸の如何にかかわらず、大きなサイズ（20
−80μｍ）のBVSMについて観察されている（C8−40.9
℃、C12−40.2℃、C16−40.7℃）。50nmBVSMの場合、カ
プリル酸でアシル化されたBVSM（40℃）についてのみ遷
移がみられる。
これらの結果は、脂質外殻が充分にリポゾームタイプ
の組織立った構造を呈していることを示している。しか
し、この組織は、脂質環を構成する脂肪酸の性質及び粒
子のサイズにより左右される。
なお、遷移温度はBVSMの凍結乾燥により影響をうけて
いない。
例7: BVSM内へのブチロジンの装入 ブチロジン（Park Danis）は、アミノグリコシド族の
抗生物質である。これは、グリコシド結合によりアミノ
糖に結びつけられたアミノシリトールから成る分子であ
る。従ってこれは、極めて極性及びイオン性が強く、水
及び水と低級アルコールの混合物の中でのみ可溶性をも
つ物質である。まず最初に、C8でアシル化された多糖類
核50g（脂肪酸0.6％）及びアゾクレチン（Fluka）10gを
用いて前述のフラスコ方法によりブランクのBVSMを調製
する。
場合によって存在する汚染力あるリポゾームを除去す
るため洗浄した後、BVSMを、10gの硫酸プチロジン（Par
ske−Danis）を含むメタノールと水（50:50）の混合物2
50ml中で再度懸濁させる。こうして得られた懸濁液を、
回転式蒸発器を用いて減圧下で（30℃、30Hg）で濃縮さ
れる。懸濁液がペースト状になったところで、メタノー
ルと水の混合物250mlを再度加える。こうしてこの作業
を３度くり返す。最後の濃縮の後、残留物を250mlの水
の中に再びとり込み次に遠心分離させ、ブチロジンを、
イオン対の高性能液体クロマトグラフィ及びバシラス・
サチリス（Bacillus subtilis、枯草菌）上の微生物秤
量によって、上澄み液の中で秤量する。結果は、上澄み
液中に3gのブチロジンが存在することつまりその差から
BVSMを含む残りかすの中には7gのブチロジンが存在する
ことを示している。こうして、アシル化された核の重量
に対し14％の装入率そして70％の被包効率が得られる。
連続的な遠心分離による遊離ブチロジンの洗浄の後のBV
SMを含む懸濁液の上澄み液の分析によってもブチロジン
の存在を明らかにできなかった。従って、ブチロジンは
BVSMの内部に安定した形で被包されているということに
なる。さらに、BVSM内に被包されたブチロジンは、ペト
リ皿のバシラス・サチリスに対して活性をもたない。
これらの結果は全体として、ブチロジンが、多糖類核
において粒子の内部に局在化していることを実証してい
る。
他のアミノグリコシド特にゲンタマイシンについて
も、同様の係合かが得られた。
例8: BVSM内へのプロプラノロールの装入 ａ） 酸性の内部脂質環内への装入 プロプラノロール（ICI Pharma）は、第２アミンの存
在のため塩基性のイオン部分と芳香族親脂肪性部分を伴
う両親媒性構造を有するベータ遮断物質である。
前述のように塩化パルミチン酸と無水コハク酸（75/2
5）の混合物によりアシル化された核50gで懸濁液を作
る。核をメタノールと水（50:50）の溶液500mlの中に分
散させる。この懸濁液に対し塩基性プロプラノロール10
gを加え、回転式蒸発器を用いて減圧（40℃、30mmHg）
下で溶媒を蒸発させる。完全に蒸発させた後、残留物を
同じメタノール／水混合物300mlでとり込み、再び蒸発
させる。三回の蒸発サイクルの後、残留物に対し10gの
粉末状のリン脂質（レシチン）を加える。このとき少量
の分画に分けてしかも規則的に撹拌しながら500mlの水
を加える。次に懸濁液を、まず、Waringブレンダタイプ
の装置を用いて、そして次に音波処理又はFrenchプレス
での押出しにより、均質化する。懸濁液を遠心分離し、
プロプラノロールを290nmでの吸入の測定により上澄み
液中で秤量する。上澄み液には2gのプロプラノロール量
がみられ、その差よりBVSM中には8gのプロプラノロール
がある。従って被包効率は80％で、装入率は16％であ
る。
ｂ） 脂質外殻内へのプロプラノロールの装入ここでは
ブチロジンの場合のように作業する。まず、ブランクの
BVSM（C8）を調製し、次にメタノールと水（50:50）の
溶液の中にプロプラノロールを加え、数回濃縮サイクル
を行なう（ただし乾燥にまで至ってはならない）。次に
残留物を水の中に再度懸濁させ、遠心分離し（5000g、1
0nm）、上澄み液中で290nmでのUV分光測定法により秤量
する。前述のものと同量で、30％の被包効率と６％の装
入率が見られ、これは前述の値に比べ半分以下の値であ
る。
例9:BVSM内へのデルタメトリンの装入 デルタメトリン（Roussl Uclaf）は、ピレトリノイド
族の殺虫剤である。これは極めて疎水性げ強く、有機溶
媒の中でのみ溶解する化合物である。
装入は、核C16（グラフト化された脂肪酸８％）50gか
ら行なわれる。これらの核を、5gのデルタメトリンを含
むエタノール500ml中で懸濁状態におく。溶媒は、回転
式蒸発器を用いて減圧下（30℃、30mmHg）で蒸発させ
る。残留物を300mlのエタノール中に再びとり込み、再
度蒸発させる。３回の蒸発サイクルの後、乾燥残留物に
10gのリン脂質（アソレクチン）を加え、つねに撹拌し
ながら500mlの水を少量の分画に分けて付加する。次に
懸濁液をWaringミキサー及びFrenchプレスで均質化し、
その後遠心分離する。デルタメトリンは水溶液中には溶
解できないことから、秤量は上澄み液についてではな
く、BVSMのデルタメトリンの除去の後に行なわれる。数
回洗浄した後（水及びメタノールと水の混合物）、懸濁
液を遠心分離する（5000g、10分）。上澄み液を除去
し、BVSMを含む残りかすを無水エタノール（500ml）中
に再び懸濁させる。30分間撹拌した後、懸濁液を遠心分
離する（3000g、5mn）。上澄み液は回収し、残りかすは
500mlの無水エタノール中で再び懸濁させる。３回の抽
出の後、上澄み液を集め、278nmでの光学濃度を測定す
ることによりデルタメトリンを秤量する。
5gのデルタメトリンが見い出される。つまり被包効率
は100％、装入率は10％である。被包効率の値が非常に
高いのは、デルタメトリンの高い疎水性とその水中不溶
性のせいであるにちがいない。
例10: BVSM内へのシトクロムＣの装入 シトクロムＣは、膜タンパク質であり、従って脂質領
域つまり内部環と外殻に対し優れた親和力を有している
はずである。さまざまなプロトコルの効率を比較する目
的で、我々は、アシル化された核についての被包、BVSM
についての被包そして両方の方法を組合せたものを実施
した。
適用されるプロトコルは、前に用いられたものと同一
である。使用量は、C8核50g、アソレクチンそして10gの
シトクロムＣである。タンパク質に対し変性力が比較的
低いアセトントリルがメタノールに代わって用いられ
る。
２つの方法の組合せ： 第１の被包が核C8について行なわれる。次に、リン脂
質を加え通常の処理によりBVSMを調製する。このレベル
でBVSMを遠心分離し上澄み液中のシトクロムを秤量する
代りに、アセトニトリルをさらに加えて、減圧下で（30
℃、30mmHg）２回の濃縮サイクルをくり返す。ここで残
留物を水中に再度懸濁させ、均質化させ、遠心分離し、
407nmでの光学濃度の測定により上澄み液中でシトクロ
ムＣを秤量する。
次のような結果が得られる： 両方法の組合せを使用すると、最高の結果が得られ
る。
例11: BVSM内へのサルモネラ・ミネソタ（Ｓ）のリポ
多糖類（LSP）の装入 LPSは、−多糖類部分（又はＯ−抗原）と−疎水性部
分つまり脂質Ａから成る高分子である。これは、細菌の
外部に通常位置するグラム陰性菌の膜成分である。従っ
てLPSのために選ばれた場所は、リン脂質外殻である。
ここでも又、ブランクBVSMから出発して、ゲンタマイシ
ン及びプロプラノロールについて用いられたプロトコル
を採用する。
ブランクBVSMは前述のとおり調製され、メタノールと
水（30/70）の混合物中に懸濁した状態でBVSMに対しLPS
（L,2137,Sigma）を加える。３回濃縮サイクルを行な
い、水の中に再度懸濁させ、均質化し、遠心分離し、そ
してDuboisの方法により（アントロン）上澄み液中のLP
Sを秤量する。50gのC8核及び5gのLPSから出発して、4g
のLPSを被包するに至る。つまり被包効率は80％、装入
率は８％である。
例12: BVSM内への、疎水鎖により変性されたアルファ
ーキモトリプシンの装入 変性アルファーキモトリプシン 100mlのリン酸塩緩衝液（10-3M、0.145M NaCl、及び
１％のコール酸塩、pH8）に対し、10mlのアセトン中に
溶解させた塩化パルミチン酸50mgを加える。溶液を超音
波装置を用いて均質化する。ここで10mlの緩衝液中に溶
解させたアルファーキモトリプシン（250mg）を加え
る。４℃で２時間放置した後、遠心分離（１時間20000
g）により沈殿物を分離し、洗浄剤を透析する。
BVSM内への変性アルファーキモトリプシンのとり込み 2gのC8核と400mgのアソレクチンから通常の方法でブ
ランクBVSMの懸濁液を調製しこのブランクBVSM懸濁液に
対し、前に得た変性アルファーキモトリプシン溶液を加
え、混合物をアセトニトリル10％に調整し、次にrotava
por（回転式蒸発器）で減圧下（1mm Hg、４℃）にて濃
縮する。作業を３回くり返し、次に残留物を50mlの水の
中に再び懸濁させ、均質化し、遠心分離する。
Bradford方法によるBVSM内のタンパク質の秤量は200m
gという量を示している。つまり被包効率は80％、装入
率は10％である。
例13: BVSM内への脂肪酸鎖により変性された単クロー
ン性抗体の装入 変性抗体の調製： 純化された１ミリグラムの抗HLA−B2m鎖体、SAF1、ク
ラス１（Biosys）を２％のデソキシコール酸塩を含むPB
S緩衝液500μ中パルミチル酸のＮ−ヒドロキシスクシ
ニシドエステル22μｇに加える。混合物を12時間37℃に
保温し、次に、余分なパルミチン酸を除去するため0.15
％のデソキシコール酸塩を含むPBS緩衝液中でSephadex
G−75カラム上にてクロマトグラフィに付す。免疫グロ
ブリンを含む死体積ピークを吸集し、透析する。
BVSM内への抗体のとり込み 200μの水中の20mgのC8核に相当するブランクBVSM
の懸濁液を用いる。前に得た抗体溶液を加え、アセトニ
トリル10％まで補完する。このとき混合物をSpeed Vac
タイプの装置を用いて減圧下で（４℃、0.01mmHg）濃縮
させる（乾燥状態にまでなってはならない。混合物をア
セトニトリル／水溶液（10:90）500μの中に再度懸濁
させ、その後再び濃縮する。３回の濃縮サイクルの後、
懸濁液を500μの水中に再びとり込み、均質化させ、
遠心分離する。Bradfovd方法による残りかすの中のタン
パク質の秤量は、1mgのタンパク質の存在を示してい
る。つまり被包効率は約100％、装入率は５％である。
例14: BVSM内へのエリスロマイシンの装入 水／メタノール（50:50）の混合物500mlの中でC12で
アシル化された核50g（重量百分率で５％）を用いて懸
濁液を作る。この懸濁液に対し10gのエリスロマイシン
（Eli Lilly）を加え、回転式蒸発器で減圧下（40℃、3
0mmHg）にて溶媒を蒸発させる。完全に蒸発させた後、
残留物を同じメタノール／水混合物200mlによりとり込
み、再び蒸発させる。
３回蒸発サイクルを行なった後、粉末状のリン脂質
（アソレクチン）を10g、残留物に加える。次に通常の
方法に従って作業を進める。C18カラム上のHPLCにより
上澄み液中でエリスロマイシンを秤量し、228nmでUV分
光により検出する。上澄み液中には、エリスロマイシン
は見つからず、全ての物質がBVSM内に被包された。従っ
て被包効率は100％で、装入率は20％である。
例15: BVSMの表面へのペルオキシダーゼの装入 パーオキシダーゼ（Sigma）は、分子量40000ダルト
ン、等電点7.2の酵素である。求められている目標は、B
VSM保持体上に変質無く酵素を安定した形で固定させる
ことにある。
中性BVSM、サイズが１μｍから３μｍの多糖類粒子を
用いる。塩化ステアリン酸でアシル化されたこれらの粒
子50gを500ml入りフラスコ内に入れ、5gのペルオキシダ
ーゼ及び5gのハロゲン化されたレシチンと密に混合す
る。その後250mlの精製水を少量の分画に分けて、しか
も強く撹拌しながら加える。得られた懸濁液を強い撹拌
の下で37℃に保温し、次に超音波槽で１分間音波処理す
る。BVSMを遠心分離し、被包されていないペルオキシダ
ーゼを、402nmでの光学濃度の測定により秤量する。上
澄み液中には250mgのペルオキシダーゼが見い出され
る。すなわち差により、被包率は95％である。
酸性BVSM、上で用いたものと同じ多糖類粒子を用い
る。塩化ステアリン酸（0.8当量と無水コハク酸10.2当
量）の混合物によりアシル化されたこれらの粒子50gを
前述のとおり、500ml入りフラスコ内に入れ、5gのペル
オキシダーゼと5gの均質化されたレシチンと混合する。
上述のものと同じ処理の後、懸濁液を遠心分離し、被包
されていないキシダーゼを、402nmでの光学濃度の測定
により上澄み液中で秤量する。375gつまり92.5％の被包
率が見られた。
例16: BVSMの酸性多糖類核内へのペルオキシダーゼの
装入 無水コハク酸と多糖類核の反応により、例１に従っ
て、10gの酸性多糖類核を調製する。核の直径は１ミク
ロンから３ミクロンの間であり、そのメッシュは、5000
0ダルトン未満の分子量のタンパク質がその内部に侵入
できるよう充分大きいものである。5gのペルオキシダー
ゼが存在する中で24時間、pH5.5の酢酸塩緩衝液100ml中
で穏やかに核を撹拌する。次に粒子を遠心分離し、402n
mでの光学濃度を測定することにより上澄み液中でペル
オキシダーゼを秤量する。500mgが見い出される。つま
り被包効率は90％、被包率は45％である。粒子を精製水
で洗浄し、凍結乾燥させ、通常の条件下で塩化ステアリ
ン酸でアシル化する。アシル化された粒子を1gの水素化
されたレシチンと混合させ、撹拌しながら少量の分画に
分けて150mlの精製水を加える。37℃での30分間の撹拌
後、BVSMの均質な懸濁液が得られる。アシル化反応は核
の周囲でしか起こらないが、この反応の途中でペルオキ
シダーゼの一部分がアシル化された可能性もある。
例17: BVSM内に被包された物質の安定性の研究 この研究は、例７で記されているようなプロプラノロ
ールが装入されたBVSMについて詳細に実施された。
プロプラノロールの漏れは、プロプラノールが8.4％
装入された酸性BVSMの懸濁液の上澄み液の290nmでの光
学濃度の測定により評価された。BVSM（核500mg、プロ
プラノロール42mg）を20ml中で懸濁状態におく。上澄み
液を分析すると、遊離プロプラノロールが１、76mgつま
り全体の４％存在することがわかった。
凍結乾燥及び霧状化は、脱水すべきBVSMの懸濁液内に
マルトースを５％（重量１体積）付加することにより行
なわれた。
いずれの場合においても、漏洩率はきわめて低く、霧
状化に伴い減少さえする。
例18: 被包された抗生物質の薬物動力学の研究 ２つの抗生物質すなわち例６に従ったブチロジンと例
13に従ったエリスロマイシンの薬物動力学に対する被包
の影響を評価するため、我々は、遊離形態及び被包形態
での投与の後のこれら２つの抗生物質に時間の経過に応
じての血漿内秤量を行った。
実験プロトコル 注入は、体重約3kgの「ホワイトニュージーランド」
タイプの雄ウサギに対して、皮下及び静脈内注射で行な
う。採血は、一回につき200μの血液の割合で耳の側
静脈レベルで行なう。血液を直ちに15分間8000rpmで遠
心分離する。血清を採取して、使用時点まで４℃で保存
する。
秤量方法 ブチロシンはエリスロマイシン同様、バシラス・サチ
リス1000cfa/mlが接種され18時間37℃で保温されたゲロ
ース入り媒質（bio Merieux）内で溶菌ゾーンの測定
（寒天シリンダ方法）により秤量される。ゲロース入り
媒質bio Merieuxは、１の精製水に対して6gのbio−Ge
lytone、3gの酵母エキス、1.5gの牛肉エキスそして15g
のゲロースから成る。媒質はpH＝９に調整される。
プロトコール： 血清試料をゲロース入り媒質上に作られたウエル（立
坑）の中に入れる（ウエル１本あたり30μ）。抗生物
質の既知の量を表わす基準溶液も同様にケース上に置
く。
ブチロシン 皮下注射 注入量は、遊離形態又は被包形態のブチロシン9mgを
含む1mlである。
遊離ブチロシンはきわめて急速に血漿中に拡散し、６
時間後に除去されることがわかる。反対に、被包された
ブチロシンは血液循環中にはるかに遅く（４時間）表わ
れ、低いが有意な率に保たれる。
静脈内注射 遊離型又は100mgのBVSM中に被包された形の5mgのブチ
ロシンを含む生理溶液4mlを注入する。この溶液は、Nac
l 8g/、Kcl 0.2g/、CaC12無水物0.1g/、Mgcl2、
0.1g/、Na2Hpo4、3.18g/、KH2PO4、0.2g/から調
整され、pHは7.4に調整されている。
注入は、温湯での血管拡張及び70゜でのエタノール消
毒の後、耳の外静脈内にゆっくりと行なう。
遊離ブチロシンは血漿中にきわめて急速に拡散し、同
様にきわめて急速の除去されることがわかる。被包され
たブチロシンは、同様にきわめて急速に拡散しはじめる
ものの、その率はより低く時間の経過中維持される。
従って、ブチロシンの遊離を導くBVSMの代謝は、皮下
注入の場合より静脈内注射の場合の方が急速であると思
われる。抗生物質の遊離は両方の場合において、BVSM内
の被包により調節され安定化される。
エリスロマイシン 注入量は、遊離型又は被包型のエリスロマイシン15mg
を含む1mlである。溶解度を理由として、遊離エリスロ
マイシンは水とエタノールの混合物（85−15）中に溶解
させる。
エリスロマイシンは血漿中に比較的ゆっくりと拡散す
ることがわかる。遊離型によると、被包型よりも高い初
期血漿率を達成することができる。24時間後、これら２
つの形態の間には全く違いがみられなくなる。
例19: BVSMの表面に定着させられたペルオキシダーゼ
の酵素活性の研究 酵素活性はオルトフェニレンジアミンによる方法を用
いて測定される。
作業方法： ２つの試薬溶液を調製する。
・溶液A:クエン酸塩緩衝液（クエン酸／ジヒドロゲノ−
リン酸ナトリウム）（pH5）中の33％の商業用過酸化水
素溶液の、0.012％（体積比）の過酸化水素溶液。
・溶液B:クエン酸塩緩衝液中の0.04％（重量／体積）の
オルトフェンレンジアミンの溶液。5mlの試験管の中に
次の順序で注ぎ込む：−500μのクエン酸塩緩衝液中
の対照の又は秤量すべきペルオキシダーゼ。
− 500μの溶液Ａ − 500μの溶液Ｂ 渦で撹拌する。大気温で30分間保温し、緩衝液に対し
て492nmでの光学濃度を測定する。
標準レンジ BVSMに対し固定されたペルオキシダーゼの酵素活性の
秤量。
ペルオキシダーゼを含むBVSMを遠心分離し、洗浄し、
水の中に再度懸濁させる。アリコートを採取しこれを10
000倍に希釈し、このうち500μを採取して酵素試験に
付す。
従って、BVSMの表面に定着させられたペルオキシダー
ゼの酵素活性は、BVSMの構造自体により大幅に左右され
るように思われる。ペルオキシダーゼの定着により不可
避的にもたらされる反応動特性の減少を考慮に入れる
と、酸性BVSMを用いて得られる結果は特に興味深いもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/544 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者 コーヘン エデト フランス国 31240 リュニオン アヴ ェニュウ ド ガヴアルニー 56 (72)発明者 ヌグイアン フレデリック フランス国 31400 トウールーズ シ ュマン デ マレンシェール 30 バ. セ．アパルトマント 81 (72)発明者 ペロー マリアンヌ フランス国 31400 トウールーズ シ ュマン デ クロタス 74 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 A61K 47/36 A61K 47/38 A61K 49/00 A61K 49/02

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】− 液体でない親水性核； − 共有結合により核に結びつけられた脂質の第１の層
    又は環 − 疎水性相互作用により第１の脂質層に結合された両
    親媒性化合物の第２の層又は外部殻を有することを特徴
    とする粒子キャリヤ。
  2. 【請求項２】親水性核は網状化された親水性重合体で構
    成されていることを特徴とする、請求の範囲第１項に記
    載のキャリヤ。
  3. 【請求項３】網状化された親水性重合体は網状多糖類で
    あることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載のキャ
    リヤ。
  4. 【請求項４】多糖類はデキストラン、でんぷん、セルロ
    ース及びその誘導体の中から選ばれていることを特徴と
    する、請求の範囲第３項に記載のキャリヤ。
  5. 【請求項５】多糖類誘導体は核の体積内に均質に分布し
    た酸性又は塩基性のイオン電荷を有していることを特徴
    とする、請求の範囲第３項及び第４項のいずれか１項に
    記載のキャリヤ。
  6. 【請求項６】多糖類誘導体が、多糖のOH因子と共有結合
    を形成することのできる化合物の反応により得られ、正
    又は負のイオン分画をさらに有していることを特徴とす
    る、請求の範囲第５項に記載のキャリヤ。
  7. 【請求項７】化合物はコハク酸又はその誘導体であるこ
    とを特徴とする、請求の範囲第５項及び第６項のいずれ
    か１項に記載のキャリヤ。
  8. 【請求項８】核の平均寸法が10nmと５μｍの間であるこ
    とを特徴とする、請求の範囲第１項乃至第７項のいずれ
    か１項に記載のキャリヤ。
  9. 【請求項９】核の平均寸法が20nmと70nmの間であること
    を特徴とする、請求の範囲第８項に記載のキャリヤ。
  10. 【請求項１０】第１の層は、スチロール、脂肪酸、脂肪
    性アミン、りん脂質、疎水性アミノ酸及びアルコキシエ
    ーテルならびにこれらの混合物の中から選ばれた化合物
    で構成されていることを特徴とする、請求の範囲第１項
    乃至第９項のいずれか１項に記載のキャリヤ。
  11. 【請求項１１】脂質層は、核のヒドロキシ官能基又はそ
    れから誘導された官能基により核に化学的に結合されて
    いることを特徴とする、請求の範囲第１項乃至第10項の
    いずれか１項に記載のキャリヤ。
  12. 【請求項１２】第２の層はリン脂質又は界面活性剤で構
    成されていることを特徴とする、請求の範囲第１項乃至
    第11項のいずれか１項に記載のキャリヤ。
  13. 【請求項１３】層のうちの１つ又は核の中に生物活性を
    もつ１つの分子がさらに含まれていることを特徴とす
    る、請求の範囲第１項乃至第12項のいずれか１項に記載
    のキャリヤ。
  14. 【請求項１４】生物活性をもつ分子が、 − 抗生物質及び抗ウイルス剤、 − タンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、 − 多糖類、リポ多糖類、 − 抗体 − 殺虫剤及び殺真菌剤 − 心臓血管系に作用する化合物 − 抗ガン剤 − 抗マラリヤ剤 − 抗ぜん息剤 の中から選ばれていることを特徴とする請求の範囲第１
    項乃至第13項のいずれか１項に記載のキャリヤ。
  15. 【請求項１５】キャリヤには標識付けが行なわれている
    ことを特徴とする、請求の範囲第１項乃至第14項のいず
    れか１項に記載のキャリヤ。
  16. 【請求項１６】キャリヤには放射性標識付けが行なわれ
    ていることを特徴とする、請求の範囲第15項に記載のキ
    ャリヤ。
  17. 【請求項１７】滅菌されていることを特徴とする、請求
    の範囲第１項乃至第16項のいずれか１項に記載のキャリ
    ヤ。
  18. 【請求項１８】凍結乾燥剤で凍結乾燥されているか又は
    微粒化された形をしていることを特徴とする、請求の範
    囲第１項乃至第17項のいずれか１項に記載のキャリヤ。
  19. 【請求項１９】凍結乾燥剤が砂糖であることを特徴とす
    る、請求の範囲第18項に記載のキャリヤ。
  20. 【請求項２０】ａ） 約10nmから５μｍの粒子を得るこ
    とが可能となる条件の下で親水性重合体の網状化により
    核を調整すること、 ｂ） 第１の層を形成するため脂質化合物を核の表面に
    おいて反応性ある官能基上に化学的に結合させること、 ｃ） 最後に、第２の層を作り上げるべく両親媒性化合
    物を第１の層と疎水性接触するよう導入すること、を特
    徴とする、請求の範囲第１項乃至第19項のいずれか１項
    に記載の粒子キャリヤの調製方法。
  21. 【請求項２１】ａ） の段階において、粒子は断片化に
    より得られることを特徴とする、請求の範囲第20項に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】ｂ） 段階は多糖類の溶媒ではない非プ
    ロトン性媒質内にて行なわれることを特徴とする、請求
    の範囲第20項又は第21項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】ｃ） 段階はリポゾームの調製方法を用
    いて実施されることを特徴とする、請求の範囲第20項乃
    至第22項のいずれか１項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】当該プロセスの諸段階のうちの１つの間
    に或いは又終了したキヤリヤの中に生物活性をもつ分子
    を導入することを特徴とする、請求の範囲第20項乃至23
    項のいずれか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】請求の範囲第１項乃至第19項のいずれか
    １項に記載のキャリヤを含むことを特徴とする、生物活
    性をもつ組成物。
  26. 【請求項２６】請求の範囲第13項乃び第14項のいずれか
    １項に記載の粒子キャリヤを有効成分として含んでいる
    ことを特徴とする薬品組成物。
  27. 【請求項２７】診断用製剤としての、請求の範囲第15項
    及び第16項のいずれか１項に記載の粒子キャリヤ。
JP1505559A 1988-05-27 1989-05-11 生物活性をもつ分子の輸送に特に有効な粒子キャリヤ（輸送担体）及びその調整方法 Expired - Fee Related JP2864033B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR88/07110 1988-05-27
FR8807110A FR2631826B1 (fr) 1988-05-27 1988-05-27 Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04500662A JPH04500662A (ja) 1992-02-06
JP2864033B2 true JP2864033B2 (ja) 1999-03-03

Family

ID=9366698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1505559A Expired - Fee Related JP2864033B2 (ja) 1988-05-27 1989-05-11 生物活性をもつ分子の輸送に特に有効な粒子キャリヤ（輸送担体）及びその調整方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5151264A (ja)
EP (1) EP0344040B1 (ja)
JP (1) JP2864033B2 (ja)
KR (1) KR0124414B1 (ja)
AT (1) ATE77741T1 (ja)
CA (1) CA1341259C (ja)
DE (1) DE68901955T2 (ja)
ES (1) ES2054048T3 (ja)
FR (1) FR2631826B1 (ja)
GR (1) GR3005670T3 (ja)
WO (1) WO1989011271A1 (ja)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2646777B1 (fr) * 1989-05-12 1993-09-03 Bio Serae Lab Procede de preparation d'un produit particulaire antimicrobien, produit antimicrobien obtenu et applications
US5736371A (en) * 1991-06-04 1998-04-07 A Et S Biovecteurs Biodegradable particulate vector for transporting molecules having biological activity
US5534501A (en) * 1991-06-04 1996-07-09 A Et S Biovecteurs Particle for use as a milk fat globule substitute, composition containing same and process for the preparation of said particle
FR2677249B1 (fr) * 1991-06-04 1995-03-17 Biovecteurs As Vecteur particulaire biodegradable et procede de synthese.
FR2677272B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-03 Biovecteurs As Vecteur particulaire a tropisme selectif, procede de preparation et composition pharmaceutique.
FR2677897B1 (fr) * 1991-06-24 1993-10-01 Oreal Procede de preparation de particules submicroniques en presence de vesicules lipidiques et compositions correspondantes.
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
FR2702160B1 (fr) * 1993-03-02 1995-06-02 Biovecteurs As Vecteurs particulaires synthétiques et procédé de préparation.
FR2704145B1 (fr) * 1993-04-21 1995-07-21 Pasteur Institut Vecteur particulaire et composition pharmaceutique le contenant.
US5534259A (en) * 1993-07-08 1996-07-09 Liposome Technology, Inc. Polymer compound and coated particle composition
US5571531A (en) * 1994-05-18 1996-11-05 Mcmaster University Microparticle delivery system with a functionalized silicone bonded to the matrix
FR2723849B1 (fr) * 1994-08-31 1997-04-11 Biovector Therapeutics Sa Procede pour augmenter l'immunogenicite, produit obtenu et composition pharmaceutique
US5635487A (en) * 1994-12-29 1997-06-03 Wolff; Jon A. Amphipathic, micellar delivery systems for biologically active polyions
US5498705A (en) * 1995-02-22 1996-03-12 Kimberly-Clark Corporation Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5776490A (en) * 1996-01-26 1998-07-07 The Center For Innovative Technology Complex protein-walled microcapsules containing lipid-walled microcapsules and method for producing same
US6344202B1 (en) * 1996-07-12 2002-02-05 University Of Manitoba DNA immunization against chlaymdia infection
FR2753902B1 (fr) * 1996-09-27 1999-04-02 Ioualalen Karim Nouveau type de matrice ionique biodegradable de polarite interne modulable a polymere greffe
FR2754828B1 (fr) * 1996-10-23 1998-12-24 Univ Toulouse Structure membranaire artificielle, procede et polymere pour sa preparation, procede de preparation de ce polymere, particule et film comprenant cette structure
FR2757876B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-09 Biovector Therapeutics Sa Conjuges d'un vecteur particulaire et d'oligonucleotides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6096291A (en) * 1996-12-27 2000-08-01 Biovector Therapeutics, S.A. Mucosal administration of substances to mammals
US6319507B1 (en) 1997-05-02 2001-11-20 Kobo Products, Inc. Agar gel bead composition and method
US5961990A (en) * 1997-05-02 1999-10-05 Kobo Products S.A.R.L. Cosmetic particulate gel delivery system and method of preparing complex gel particles
KR100554608B1 (ko) 1998-04-24 2006-02-24 바스프 코포레이션 개선된 압출 방법
MX220923B (es) * 1999-01-25 2004-06-11 Ato Bv Nanoparticulas biopolimericas.
US6395714B1 (en) 1999-02-24 2002-05-28 Aventis Pasteur Limited Expressing gp140 fragment of primary HIV-1 isolate
US6811783B1 (en) * 1999-09-07 2004-11-02 Aventis Pasteur Limited Immunogenic compositions for protection against chlamydial infection
EP1246668B1 (en) * 1999-12-01 2005-11-30 Natco Pharma Limited An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US20030108585A1 (en) * 2001-05-04 2003-06-12 Roe R. Michael Polymer conjugates of insecticidal peptides or nucleic acids or insecticides and methods of use thereof
US20020187178A1 (en) * 2001-05-04 2002-12-12 Roe R. Michael Polymer conjugates of insecticidal peptides or nucleic acids and methods of use thereof
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
JP2006525333A (ja) * 2003-05-02 2006-11-09 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ 高親水性で正電荷に帯電した薬剤を取り込んだ生分解性ナノ粒子
US6809197B1 (en) 2003-06-11 2004-10-26 Mgp Ingredients, Inc. Emulsion stabilizing starch products
US7166305B2 (en) * 2003-06-11 2007-01-23 Mgp Ingredients, Inc. Polyvalent metal-substituted starch products
WO2005027873A2 (en) * 2003-06-20 2005-03-31 Alnis Biosciences, Inc. Therapeutic aminoglycoside-containing hydrogel nanoparticles
EP1674081A1 (de) * 2004-12-23 2006-06-28 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Herstellung von lipidbasierten Nanopartikeln unter Einsatz einer dualen asymmetrischen Zentrifuge
JP2006248978A (ja) * 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
DE102005037844A1 (de) * 2005-08-04 2007-04-05 Intendis Gmbh Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System
US8865197B2 (en) * 2005-09-06 2014-10-21 Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents
JP2010511415A (ja) * 2005-12-01 2010-04-15 イノグラフト，リミティド ライアビリティー カンパニー 薄皮膜の施用のためにポリサッカライド物質をイオン架橋する方法及びそれから生成された製品
KR100792557B1 (ko) * 2006-04-05 2008-01-09 한남대학교 산학협력단 나노 캡슐화를 이용하여 제조된 지질 핵 및 고분자 쉘구조를 갖는 단백질 약물 전달용 나노 미립구
US8920808B2 (en) 2006-10-31 2014-12-30 East Carolina University Cytokine-based fusion proteins for treatment of multiple sclerosis
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
AU2010234743A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 East Carolina University Cytokines and neuroantigens for treatment of immune disorders
US9801954B2 (en) 2013-11-05 2017-10-31 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Lipid substitution on aminoglycoside based polymers: plasmid delivery, anticancer drug delivery and transgene expression
WO2016130928A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Aminoglycoside hydrogel microbeads and macroporous gels with chemical crosslink, method of preparation and use thereof
EP3355910A4 (en) 2015-09-28 2019-08-28 East Carolina University ALUMINUM-BASED ADJUVANTS FOR TOLEROGENIC VACCINATION
CN116063687B (zh) * 2021-11-01 2024-05-07 中国石油化工股份有限公司 一种疏水石英砂及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3242051A (en) * 1958-12-22 1966-03-22 Ncr Co Coating by phase separation
GB8601100D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
FR2596399B1 (fr) * 1986-03-28 1988-09-02 Univ Rennes Nanoparticules a base de polymere ou copolymere methacrylique, procede de preparation, et application comme vecteur de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
FR2631826A1 (fr) 1989-12-01
ATE77741T1 (de) 1992-07-15
KR0124414B1 (ko) 1997-11-25
ES2054048T3 (es) 1994-08-01
WO1989011271A1 (fr) 1989-11-30
EP0344040B1 (fr) 1992-07-01
US5151264A (en) 1992-09-29
DE68901955T2 (de) 1993-02-04
CA1341259C (fr) 2001-06-19
GR3005670T3 (ja) 1993-06-07
JPH04500662A (ja) 1992-02-06
EP0344040A1 (fr) 1989-11-29
KR900701256A (ko) 1990-12-01
FR2631826B1 (fr) 1992-06-19
DE68901955D1 (de) 1992-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2864033B2 (ja) 生物活性をもつ分子の輸送に特に有効な粒子キャリヤ（輸送担体）及びその調整方法
EP1131053B1 (de) Nanokapseln und verfahren zur herstellung dieser
US4861597A (en) Novel functionallized liposomes and a process for production thereof
JP2706642B2 (ja) ステロールリポソームの調製方法
FI92463C (fi) Menetelmä sterolirakkuloiden valmistamiseksi ja yhdisteen sulkemiseksi niiden sisään
SK99399A3 (en) N-acyl phosphatidylethanolamine-mediated liposomal drug delivery
JPS60243022A (ja) インタ−リユ−キン療法に関する改良
JPH08507765A (ja) 合成粒子状ベクターおよび調製方法
JPH06500795A (ja) 選択的トロピズムを有する粒状物ベクター、その製造法及びその製薬学的組成物
JP2022510170A (ja) 細胞膜を含有するナノ粒子およびその使用
US20100190690A1 (en) Biomimetic particles and films for pathogen capture and other uses
JPS61207324A (ja) リポソ−ム
Adrar et al. Stability evaluation of interdigitated liposomes prepared with a combination of 1, 2‐d istearoyl‐sn‐glycero‐3‐phosphocholine and 1, 2‐dilauroyl‐sn‐glycero‐3‐phosphocholine
JPH06500570A (ja) 生分解性粒状ベクター及び合成法
De Miguel et al. Synthesis and characterization of supramolecular biovector (SMBV) specifically designed for the entrapment of ionic molecules
JP2766691B2 (ja) リポソーム表面の修飾方法および修飾装置
JP3620059B2 (ja) 反応性小胞体、形成剤および機能性物質固定化小胞体
JP2705175B2 (ja) 低毒性薬剤‐脂質系
JP3509142B2 (ja) 反応性リポソームおよび形成剤
JPH07291853A (ja) リポソームおよび薬物運搬体
EP2429659B1 (fr) Procédé de détoxification du lipopolysaccharide (lps) ou du lipide a des bactéries à gram-négatif
JP3572724B2 (ja) 反応性小胞体形成剤および反応性小胞体
JP3575037B2 (ja) 反応性小胞体および形成剤
JPS63107742A (ja) 新規な機能性リポソ−ム及びその製造法
JPH022938A (ja) 磁性微粒子およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071218

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081218

Year of fee payment: 10

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees