JP2834244B2 - 抗炎症因子、その単離方法、およびその使用 - Google Patents
抗炎症因子、その単離方法、およびその使用Info
- Publication number
- JP2834244B2 JP2834244B2 JP1503683A JP50368389A JP2834244B2 JP 2834244 B2 JP2834244 B2 JP 2834244B2 JP 1503683 A JP1503683 A JP 1503683A JP 50368389 A JP50368389 A JP 50368389A JP 2834244 B2 JP2834244 B2 JP 2834244B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- milk
- inflammatory factor
- streptococcus
- type
- inflammatory
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 5
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims abstract description 100
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims abstract description 100
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims abstract description 100
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 38
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 37
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 37
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 claims description 28
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 23
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 20
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 11
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- -1 phosphorus compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000007529 rheumatic myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023924 subacute bursitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims 15
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims 10
- 241000701149 Human adenovirus 1 Species 0.000 claims 3
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 claims 2
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 claims 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 2
- 241000701122 Human adenovirus 18 Species 0.000 claims 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 claims 2
- 241000193096 Human adenovirus B3 Species 0.000 claims 2
- 241001428586 Human adenovirus D8 Species 0.000 claims 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims 1
- 241001135574 Human adenovirus 12 Species 0.000 claims 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims 1
- 241001648298 Propionivibrio Species 0.000 claims 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 claims 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 13
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 12
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000006937 anti-inflammatory bioactivity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000001889 Acid-Base Imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000010476 Respiratory Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000000839 Vitamin K Deficiency Bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010406 interfacial reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000748 severe hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000016794 vitamin K deficiency hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/20—Dietetic milk products not covered by groups A23C9/12 - A23C9/18
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
- A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
- A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
- A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
- A24B15/28—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances
- A24B15/30—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39508—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum from milk, i.e. lactoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/11—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production isolated from eggs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本出願は、1982年6月2日出願の米国出願第384,625
号(現在、放棄)の一部継続出願である1987年1月9日
出願の米国出願第001,848号の一部継続出願であり;そ
して、1983年10月27日出願の米国出願第546,162号、お
よび1983号1月1日出願の米国出願第576,001号(現
在、放棄)のファイルラッパー継続出願である1986年9
月17日出願の米国出願第910,297号の分割出願である。
号(現在、放棄)の一部継続出願である1987年1月9日
出願の米国出願第001,848号の一部継続出願であり;そ
して、1983年10月27日出願の米国出願第546,162号、お
よび1983号1月1日出願の米国出願第576,001号(現
在、放棄)のファイルラッパー継続出願である1986年9
月17日出願の米国出願第910,297号の分割出願である。
発明の背景 発明の分野 本発明は、抗炎症因子(AF)、その実質的な純粋物の
製造法、および炎症処置におけるその使用に関する。
製造法、および炎症処置におけるその使用に関する。
従来技術の説明 炎症とは、ドーランド医学辞典の定義によれば、「組
織に傷害や破壊があったときにその傷害の原因と傷害組
織の両方を破壊、希薄化または隔離するような局在性の
保護応答」である。これは、微小血管の穿孔、血液成分
の間隙空間への漏出、および炎症組織への白血球の遊走
によって特徴付られる。巨視的には、これは、しばしば
よく見掛ける臨床徴候である紅斑、浮腫、圧痛(痛覚過
敏症)、および疼痛を伴なう。この複雑な応答時には、
ヒスタミン、5−ヒドロキシトリプタミン、種々の走化
因子、ブラジキニン、ロイコトリエン類、およびプロス
タグランジン類などのケミカルメディエーターが局所的
に遊離される。食作用細胞はその領域に移動し、細胞の
ライソゾーム膜を破壊して細胞溶解酵素を放出させ得
る。これらの事象のすべてが炎症反応の一因となり得
る。
織に傷害や破壊があったときにその傷害の原因と傷害組
織の両方を破壊、希薄化または隔離するような局在性の
保護応答」である。これは、微小血管の穿孔、血液成分
の間隙空間への漏出、および炎症組織への白血球の遊走
によって特徴付られる。巨視的には、これは、しばしば
よく見掛ける臨床徴候である紅斑、浮腫、圧痛(痛覚過
敏症)、および疼痛を伴なう。この複雑な応答時には、
ヒスタミン、5−ヒドロキシトリプタミン、種々の走化
因子、ブラジキニン、ロイコトリエン類、およびプロス
タグランジン類などのケミカルメディエーターが局所的
に遊離される。食作用細胞はその領域に移動し、細胞の
ライソゾーム膜を破壊して細胞溶解酵素を放出させ得
る。これらの事象のすべてが炎症反応の一因となり得
る。
リウマチ様関節炎に罹患した患者の炎症は、白血球を
引き付ける走化因子を局所的に放出させる抗体(リウマ
チ因子)および補体と抗原(γ−グロブリン)との結合
におそらくは関係している。白血球は、抗体−抗原およ
び補体の複合体を食菌し、さらにそれらのライゾームに
含まれた多くの酵素を放出させる。そして、これらのラ
イソゾーム酵素は軟骨および他の組織の損傷を誘発し、
炎症程度を増加させる。この過程においては、プロスタ
グランジン類も放出される。
引き付ける走化因子を局所的に放出させる抗体(リウマ
チ因子)および補体と抗原(γ−グロブリン)との結合
におそらくは関係している。白血球は、抗体−抗原およ
び補体の複合体を食菌し、さらにそれらのライゾームに
含まれた多くの酵素を放出させる。そして、これらのラ
イソゾーム酵素は軟骨および他の組織の損傷を誘発し、
炎症程度を増加させる。この過程においては、プロスタ
グランジン類も放出される。
炎症時に生成されると思われるプロスタグランジン類
は、紅斑を誘発し、局所血流を増大させる。プロスタグ
ランジン類の2つの重要な血管作用−長期の血管拡張作
用、およびノルエピネフリンおよびアンジオテンシンな
どの物質の血管収縮作用に対抗する力−は一般的には、
炎症時の他のメディエーターにはない。
は、紅斑を誘発し、局所血流を増大させる。プロスタグ
ランジン類の2つの重要な血管作用−長期の血管拡張作
用、およびノルエピネフリンおよびアンジオテンシンな
どの物質の血管収縮作用に対抗する力−は一般的には、
炎症時の他のメディエーターにはない。
炎症における幾つかのメディエーターは、後毛細血管
および集合細静脈の血管誘過性(漏出)を増大させる。
さらに、白血球の炎症領域への遊走は炎症反応において
重要な局面である。プロスタグランジンは走化性反応に
は直接関係していないようであるが、アラキドン酸のも
う1つの代謝産物であるロイコトリエンは非常に強力な
走化性物質である。
および集合細静脈の血管誘過性(漏出)を増大させる。
さらに、白血球の炎症領域への遊走は炎症反応において
重要な局面である。プロスタグランジンは走化性反応に
は直接関係していないようであるが、アラキドン酸のも
う1つの代謝産物であるロイコトリエンは非常に強力な
走化性物質である。
抗炎症応答は、上述した炎症にって特徴付られるあら
ゆる応答である。炎症応答が、種々の疾患および損傷を
伴った身体的不快感、すなわち疼痛、および機能低下の
原因であることは、当業者には周知である。したがっ
て、炎症応答を中和させる作用を有する薬理学的物質を
投与することは通例の医療処置である。これらの性質を
備えた物質は抗炎症薬として分類される。抗炎症薬は、
広範囲の障害を処理するために使用され、この同一薬物
が別の疾患の処置に使用されることは多い。抗炎症薬に
よる処置は疾患のためにではなく、徴候、すなわち炎症
のために為されることが非常に多い。
ゆる応答である。炎症応答が、種々の疾患および損傷を
伴った身体的不快感、すなわち疼痛、および機能低下の
原因であることは、当業者には周知である。したがっ
て、炎症応答を中和させる作用を有する薬理学的物質を
投与することは通例の医療処置である。これらの性質を
備えた物質は抗炎症薬として分類される。抗炎症薬は、
広範囲の障害を処理するために使用され、この同一薬物
が別の疾患の処置に使用されることは多い。抗炎症薬に
よる処置は疾患のためにではなく、徴候、すなわち炎症
のために為されることが非常に多い。
抗炎症性の鎮痛および抗解熱薬は、化学的には関連性
がないことの多い雑多な化合物群であるが、それにも拘
わらず、それらは特定の治療効果および副作用を共有し
ている。コルチコステロイド類は、抗炎症応答の処置
に、最も広範に使用されている化合物群である。タンパ
ク質分解酵素は、抗炎症作用を有すると主張されている
他のクラスの化合物群である。副腎皮質に直接的または
間接的に作用してステロイドを産生、分泌させるホルモ
ンは他のクラスの抗炎症性化合物である。多数の非−ホ
ルモン抗炎症物質が記載されている。これらの中で最も
広く使用されているものは、サリチル酸塩類(サリチレ
ート類)である。アセチルサリチル酸、すなわちアスピ
リンは最も広範に処方されている鎮痛性−解熱および抗
炎症薬である。ステロイド系および非−ステロイド系の
抗炎症薬の例は、フィジシャンズ・デスク・リファレン
ス(Physician's Desk Reference),1987(このような
製剤のインデックスは207頁および208頁を参照)に挙げ
られている。
がないことの多い雑多な化合物群であるが、それにも拘
わらず、それらは特定の治療効果および副作用を共有し
ている。コルチコステロイド類は、抗炎症応答の処置
に、最も広範に使用されている化合物群である。タンパ
ク質分解酵素は、抗炎症作用を有すると主張されている
他のクラスの化合物群である。副腎皮質に直接的または
間接的に作用してステロイドを産生、分泌させるホルモ
ンは他のクラスの抗炎症性化合物である。多数の非−ホ
ルモン抗炎症物質が記載されている。これらの中で最も
広く使用されているものは、サリチル酸塩類(サリチレ
ート類)である。アセチルサリチル酸、すなわちアスピ
リンは最も広範に処方されている鎮痛性−解熱および抗
炎症薬である。ステロイド系および非−ステロイド系の
抗炎症薬の例は、フィジシャンズ・デスク・リファレン
ス(Physician's Desk Reference),1987(このような
製剤のインデックスは207頁および208頁を参照)に挙げ
られている。
天然および合成のコルチコステロイド剤は、血圧の上
昇、塩および水の保持、ならびに増大したカリウムおよ
びカルシウム排泄などの幾つかの重大な副作用を引き起
こす。さらに、コルチコステロイドは感染の徴候を隠
し、感染性微生物を広く伝播させる。これらのホルモン
は妊婦への使用は安全でないと考えられ、また長期のコ
ルチコステロイド処置は、胃の過剰活性および/または
消化性潰瘍を引き起こす。これらの化合物による処置
は、高用量のインスリンが必要となることから糖尿病を
悪化させる場合があり、さらに精神障害を引き起こす場
合もある。間接的な内生コルチコステロイドの産生を増
大させるホルモン抗炎症薬は、有害な副作用について前
記と同じ可能性がある。
昇、塩および水の保持、ならびに増大したカリウムおよ
びカルシウム排泄などの幾つかの重大な副作用を引き起
こす。さらに、コルチコステロイドは感染の徴候を隠
し、感染性微生物を広く伝播させる。これらのホルモン
は妊婦への使用は安全でないと考えられ、また長期のコ
ルチコステロイド処置は、胃の過剰活性および/または
消化性潰瘍を引き起こす。これらの化合物による処置
は、高用量のインスリンが必要となることから糖尿病を
悪化させる場合があり、さらに精神障害を引き起こす場
合もある。間接的な内生コルチコステロイドの産生を増
大させるホルモン抗炎症薬は、有害な副作用について前
記と同じ可能性がある。
非−ホルモン抗炎症薬は、高用量では広い範囲の望ま
しくない副作用を伴った毒性を示し得る合成生化学化合
物である。たとえば、サリチレート類は、このような化
合物群による中毒の特徴である重篤な酸−塩基平衡障害
の一因となる。サリチレート類は呼吸を直接的および間
接的に刺激する。サリチレート類はその毒性用量では中
枢呼吸麻痺、および血管運動低下に伴う循環虚脱を引き
起こす。サリチレート誘発性の胃出血はよく知られてい
る。サリチレート類は肝傷害を生じさせ、全凝固時間を
長引かせ得る。したがって、重篤な肝傷害、低プロトロ
ンビン血症、ビタミンK欠乏症、または血友病の患者に
おいては、サリチレート類によって血小板止血作用が阻
害を受け、出血傾向が招来しかねないので、アスピリン
の使用な排除すべきである。サリチレート中毒の普通の
ことであり、毎年米国では、10,000症例以上の重篤なサ
リチレート中毒が確認されており、その幾つかは致死性
であり、多くは子供に起こっている。クッドマン(Good
man and Gilman's),The Pharmacological Basis of Th
erapeutics,7版,1985を参照。したがって、現在市販さ
れている抗炎症薬は非常に多いにも拘わらず、副作用お
よび有害な反応が排除された、安全かつ有効な抗炎症性
生成物が依然として求められている。
しくない副作用を伴った毒性を示し得る合成生化学化合
物である。たとえば、サリチレート類は、このような化
合物群による中毒の特徴である重篤な酸−塩基平衡障害
の一因となる。サリチレート類は呼吸を直接的および間
接的に刺激する。サリチレート類はその毒性用量では中
枢呼吸麻痺、および血管運動低下に伴う循環虚脱を引き
起こす。サリチレート誘発性の胃出血はよく知られてい
る。サリチレート類は肝傷害を生じさせ、全凝固時間を
長引かせ得る。したがって、重篤な肝傷害、低プロトロ
ンビン血症、ビタミンK欠乏症、または血友病の患者に
おいては、サリチレート類によって血小板止血作用が阻
害を受け、出血傾向が招来しかねないので、アスピリン
の使用な排除すべきである。サリチレート中毒の普通の
ことであり、毎年米国では、10,000症例以上の重篤なサ
リチレート中毒が確認されており、その幾つかは致死性
であり、多くは子供に起こっている。クッドマン(Good
man and Gilman's),The Pharmacological Basis of Th
erapeutics,7版,1985を参照。したがって、現在市販さ
れている抗炎症薬は非常に多いにも拘わらず、副作用お
よび有害な反応が排除された、安全かつ有効な抗炎症性
生成物が依然として求められている。
たとえばミルクから得られるような天然食品産物が抗
炎症活性を有しているとしたなら、それは、投与が簡単
であり、容易に入手できる安全な治療用組成物となるで
あろう。
炎症活性を有しているとしたなら、それは、投与が簡単
であり、容易に入手できる安全な治療用組成物となるで
あろう。
従来、種々の治療効果を有するミルクの調製が知られ
ている。たとえば、ベック(Beck)は、蝕阻害効果を有
するストレプトコッカス・ミュウタンス(Streptococcu
s mutans)に対する抗体を含有するミルクを開示してい
る[米国特許第4,324,782号]。このミルクは、乳牛(c
ow)をS.ミュウタンス抗原で2段階免疫して入手され、
それから治療用ミルクを得ている。
ている。たとえば、ベック(Beck)は、蝕阻害効果を有
するストレプトコッカス・ミュウタンス(Streptococcu
s mutans)に対する抗体を含有するミルクを開示してい
る[米国特許第4,324,782号]。このミルクは、乳牛(c
ow)をS.ミュウタンス抗原で2段階免疫して入手され、
それから治療用ミルクを得ている。
ストール(Stolle)らは、過免疫(hyperimmune)状
態下に維持された乳牛からの採取ミルクを動物に投与す
ることを特徴とする、動物の喫煙に伴う血管障害または
肺不全の治療法を開示している[米国特許第4,636,384
号]。ベックは、抗炎症因子産生状態下に維持された乳
牛から採取したミルクの抗炎症性有効量を動物に投与す
ることを特徴とする、動物の炎症を治療する方法を開示
している[米国特許第4,284,623号]。ハインバッハ(H
einbach)は、米国特許第3,128,230号において、乳牛を
抗原性混合物で接種することによって得られるグロブリ
ンのα、β、γ成分を含有するミルクを記載している。
ペターソン(Peterson)ら(米国特許第3,376,198
号)、ホルム(Holm)(米国出願(発行済)番号第628,
987号)、ツナッハ(Tunnah)ら(英国特許第1,211,876
号)およびバイオケマ(Biokema S.A.)(英国特許第1,
442,283号)にも、抗体−含有ミルクが記載されてい
る。
態下に維持された乳牛からの採取ミルクを動物に投与す
ることを特徴とする、動物の喫煙に伴う血管障害または
肺不全の治療法を開示している[米国特許第4,636,384
号]。ベックは、抗炎症因子産生状態下に維持された乳
牛から採取したミルクの抗炎症性有効量を動物に投与す
ることを特徴とする、動物の炎症を治療する方法を開示
している[米国特許第4,284,623号]。ハインバッハ(H
einbach)は、米国特許第3,128,230号において、乳牛を
抗原性混合物で接種することによって得られるグロブリ
ンのα、β、γ成分を含有するミルクを記載している。
ペターソン(Peterson)ら(米国特許第3,376,198
号)、ホルム(Holm)(米国出願(発行済)番号第628,
987号)、ツナッハ(Tunnah)ら(英国特許第1,211,876
号)およびバイオケマ(Biokema S.A.)(英国特許第1,
442,283号)にも、抗体−含有ミルクが記載されてい
る。
しかし、これらの文献はいずれも、所望の治療効果を
生み出す治療用ミルクの成分または成分群の本体につい
ては何等開示していない。たとえば、ベックの米国特許
第4,284,623号では、治療手段に用いたミルク産物は、
流動性全ミルク、流動性の脂肪不含乳清、または全ミル
ク粉末のいずれかから構成されている。これらのミルク
産物はいずれも抗炎症特性を有しているが、実際の治療
上の有益性を提供している因子または因子群はいまだに
単離も同定もされていない。
生み出す治療用ミルクの成分または成分群の本体につい
ては何等開示していない。たとえば、ベックの米国特許
第4,284,623号では、治療手段に用いたミルク産物は、
流動性全ミルク、流動性の脂肪不含乳清、または全ミル
ク粉末のいずれかから構成されている。これらのミルク
産物はいずれも抗炎症特性を有しているが、実際の治療
上の有益性を提供している因子または因子群はいまだに
単離も同定もされていない。
発明の要旨 本発明は、単離され、精製された抗炎症性のミルク産
物が動物の抗炎症障害を処置するのに非常に有用である
のではないか、という本発明者らの考察に基づくもので
ある。
物が動物の抗炎症障害を処置するのに非常に有用である
のではないか、という本発明者らの考察に基づくもので
ある。
この点に関し、本発明者らは、過免疫したウシ(bovi
d)のミルク由来の抗炎症因子(以下、ミルク抗炎症因
子(MAIF)と呼ぶ)を単離し、部分的に精製し、特性化
した。
d)のミルク由来の抗炎症因子(以下、ミルク抗炎症因
子(MAIF)と呼ぶ)を単離し、部分的に精製し、特性化
した。
さらに研究を行い、このミルク産物が炎症における臨
床上の徴候を防ぎ、あるいは緩和することを証明した。
したがって、本発明は、特定の多価抗原群に対して前も
って過免疫したミルク産生動物由来のミルクから単離精
製された抗炎症因子が抗炎症効果を生じる程に十分な投
与計画および量で投与された場合に、該因子は炎症状態
に有効である、という発見に基づくものである。このよ
うな発見は、多価抗原ワクチン自身はMAIFを含有してい
ないことから、特に驚くべき事項である。過免疫したウ
シのミルク由来の活性因子を単離することにより、MAIF
は通常のウシミルクでは少量しか存在しないという意外
な知見が得られた。通常のウシミルク中のMAIFの濃度は
低下すぎるので感知できる程の抗炎症特性をミルクに付
与できないことから、このような発見が隠されていた。
しかし、通常ミルクのMAIFは、本発明の単離方法によっ
て濃縮することができ、次いで炎症の処置に有効に使用
することができる。
床上の徴候を防ぎ、あるいは緩和することを証明した。
したがって、本発明は、特定の多価抗原群に対して前も
って過免疫したミルク産生動物由来のミルクから単離精
製された抗炎症因子が抗炎症効果を生じる程に十分な投
与計画および量で投与された場合に、該因子は炎症状態
に有効である、という発見に基づくものである。このよ
うな発見は、多価抗原ワクチン自身はMAIFを含有してい
ないことから、特に驚くべき事項である。過免疫したウ
シのミルク由来の活性因子を単離することにより、MAIF
は通常のウシミルクでは少量しか存在しないという意外
な知見が得られた。通常のウシミルク中のMAIFの濃度は
低下すぎるので感知できる程の抗炎症特性をミルクに付
与できないことから、このような発見が隠されていた。
しかし、通常ミルクのMAIFは、本発明の単離方法によっ
て濃縮することができ、次いで炎症の処置に有効に使用
することができる。
図面の簡単な説明 添付の図面に関して考える場合は以下の詳細な説明を
参照することによって、本発明のより完全な理解および
それに伴う多くの利点が容易に得られ、それが良好に理
解できるようになるであろう: 第1図.好ましい方法の工程2におけるDEAE−セルロ
ースのイオン交換クロマトグラフィーによるMAIFの単
離。
参照することによって、本発明のより完全な理解および
それに伴う多くの利点が容易に得られ、それが良好に理
解できるようになるであろう: 第1図.好ましい方法の工程2におけるDEAE−セルロ
ースのイオン交換クロマトグラフィーによるMAIFの単
離。
第2図.好ましい方法の工程3におけるセファデック
スG−10分子ふるいカラムのDEAE−セルロースクロマト
グラフィー(第1図)からのMAIFピーク(2番目)の分
画。
スG−10分子ふるいカラムのDEAE−セルロースクロマト
グラフィー(第1図)からのMAIFピーク(2番目)の分
画。
好ましい態様の詳細な説明 本発明は、MAIFの単離および精製、ならびに抗炎症疾
患の処置を目的として該MAIFを動物に投与することから
なる。
患の処置を目的として該MAIFを動物に投与することから
なる。
「ミルク抗炎症因子(MAIF)」なる用語は、過免疫ミ
ルクまたは通常乳牛ミルクのいずれかから入手される因
子を意味する。「実質的に純粋なMAIF」なる用語は、本
発明の目的では、高分子量の物質群(>10,000ダルト
ン)を除去し、イオン交換クロマトグラフィーによって
低分子量の負に帯電した種を単離した後、HPLCクロマト
グラフィーにおいて単一の主要な左右対称のピークとし
て溶出される抗炎症因子を意味する。通常ミルクおよび
過免疫ミルクの両者から、本明細書に記載された方法に
より加工することによって、MAIFを得ることができる。
ルクまたは通常乳牛ミルクのいずれかから入手される因
子を意味する。「実質的に純粋なMAIF」なる用語は、本
発明の目的では、高分子量の物質群(>10,000ダルト
ン)を除去し、イオン交換クロマトグラフィーによって
低分子量の負に帯電した種を単離した後、HPLCクロマト
グラフィーにおいて単一の主要な左右対称のピークとし
て溶出される抗炎症因子を意味する。通常ミルクおよび
過免疫ミルクの両者から、本明細書に記載された方法に
より加工することによって、MAIFを得ることができる。
「過免疫ミルク(hyperimmune milk)」なる用語は、
本発明の目的では、過免疫状態下に維持されたミルク産
生動物から入手したミルクを意味する(過免疫の詳細に
関しては、以下により詳しく述べる)。
本発明の目的では、過免疫状態下に維持されたミルク産
生動物から入手したミルクを意味する(過免疫の詳細に
関しては、以下により詳しく述べる)。
「乳清」なる用語は、本発明の目的では、クリームが
除かれたミルクを意味する。
除かれたミルクを意味する。
「通常ミルク(normal milk)」なる用語は、本発明
の目的では、通常の手段と酪農処理によってミルク産生
動物から入手されたミルクを意味する。
の目的では、通常の手段と酪農処理によってミルク産生
動物から入手されたミルクを意味する。
「ミルク産生動物」なる用語は、本発明の目的では、
商業的に適した量のミルクを産する哺乳動物を意味し、
好ましくは乳牛、ヒツジ、およびヤギがあり、さらに好
ましくはウシ属(ウシ)の乳用牛であり、特に好ましく
は最も多い量でミルクを産する乳牛種、たとえばホルス
タインである。
商業的に適した量のミルクを産する哺乳動物を意味し、
好ましくは乳牛、ヒツジ、およびヤギがあり、さらに好
ましくはウシ属(ウシ)の乳用牛であり、特に好ましく
は最も多い量でミルクを産する乳牛種、たとえばホルス
タインである。
「細菌抗原」なる用語は、本発明の目的では、熱殺菌
した細菌細胞の凍結乾燥調製物を意味する。
した細菌細胞の凍結乾燥調製物を意味する。
「マイクロカプセル剤」なる用語は、本発明の目的で
は、ミルク産生動物に投与するための1つまたはそれ以
上の細菌抗原がカプセル化されているポリマー性の微小
粒子を意味する。
は、ミルク産生動物に投与するための1つまたはそれ以
上の細菌抗原がカプセル化されているポリマー性の微小
粒子を意味する。
「炎症」なる用語は、本発明の目的では、組織に傷害
や破壊があったときにその傷害の原因と傷害組織の両方
を破壊、希薄化または隔離するような局在性の保護応答
を意味し、その急性型は、古典的な一連の疼痛、熱、発
赤、膨潤および機能喪失によって特徴付られ、そして増
大した透過性および血流を伴った細動脈、毛細血管およ
び細静脈の膨張、血漿タンパク質などの体液の滲出、お
よび炎症巣への白血球の遊走などの一連の複雑な事象
が、組織学的には関連している。
や破壊があったときにその傷害の原因と傷害組織の両方
を破壊、希薄化または隔離するような局在性の保護応答
を意味し、その急性型は、古典的な一連の疼痛、熱、発
赤、膨潤および機能喪失によって特徴付られ、そして増
大した透過性および血流を伴った細動脈、毛細血管およ
び細静脈の膨張、血漿タンパク質などの体液の滲出、お
よび炎症巣への白血球の遊走などの一連の複雑な事象
が、組織学的には関連している。
「処置」なる用語は、本発明の目的では、傷害の徴
候、および/または傷害の病因源を改善し、または完全
に排除することを意味する。
候、および/または傷害の病因源を改善し、または完全
に排除することを意味する。
「投与」なる用語は、本発明の目的では、経口、鼻腔
内、腸管外(静脈内、筋肉内、または皮下)、または直
腸などから物質で患者を処置するあらゆる方法を意味す
る。
内、腸管外(静脈内、筋肉内、または皮下)、または直
腸などから物質で患者を処置するあらゆる方法を意味す
る。
「動物」なる用語は、本発明の目的では、炎症を受け
易いあらゆる生き物を意味し、ヒト、農場動物、家畜動
物、または動物園の動物などが挙げられる。
易いあらゆる生き物を意味し、ヒト、農場動物、家畜動
物、または動物園の動物などが挙げられる。
本発明の単離精製したミルク産物によって処置するこ
とのできる炎症症状の例としては、急性および亜急性滑
液嚢炎、急性の非特異的腱炎、全身性エリテマトーデ
ス、全身性皮膚筋炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、
水泡性皮膚炎、ヘルペテホルミスherpeteformis)、重
篤な紅班、多形性剥脱性皮膚炎、肝硬変、季節的宿根鼻
炎(seasonal perennial rhinitis)、気管支喘息、異
所性皮膚炎、血清病、角膜炎、オプサルミクス(opthal
micus)虹彩炎、広汎性ウレイチス(diffuse ureiti
s)、コリジチス(choriditis)、視神経炎、交感性眼
炎、症候性サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリ
ウム症、溶血性貧血、乳腺炎、乳突炎、接触性皮膚炎、
アレルギー性結膜炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急
性痛風関節炎、および帯状疱疹から選択される症状が挙
げられる。さらに、本発明の単離精製したミルク産物
は、炎症を起こす可能性のある起炎物質に暴露されてい
る個体を処置するのに使用することができる。
とのできる炎症症状の例としては、急性および亜急性滑
液嚢炎、急性の非特異的腱炎、全身性エリテマトーデ
ス、全身性皮膚筋炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、
水泡性皮膚炎、ヘルペテホルミスherpeteformis)、重
篤な紅班、多形性剥脱性皮膚炎、肝硬変、季節的宿根鼻
炎(seasonal perennial rhinitis)、気管支喘息、異
所性皮膚炎、血清病、角膜炎、オプサルミクス(opthal
micus)虹彩炎、広汎性ウレイチス(diffuse ureiti
s)、コリジチス(choriditis)、視神経炎、交感性眼
炎、症候性サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリ
ウム症、溶血性貧血、乳腺炎、乳突炎、接触性皮膚炎、
アレルギー性結膜炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急
性痛風関節炎、および帯状疱疹から選択される症状が挙
げられる。さらに、本発明の単離精製したミルク産物
は、炎症を起こす可能性のある起炎物質に暴露されてい
る個体を処置するのに使用することができる。
本発明の基礎として一部分寄与する発見は、ウシなど
のミルク産生動物を過免疫という特別な状態に置いた場
合に該動物が、ヒトおよび他の動物における炎症の徴候
を抑制するばかりか、受容動物の炎症原因の存在を予期
して使用される予防物質でもある非常に有益なMAIFを正
常域を越えたレベルで含有しているミルクを産生すると
いうことである。「正常域を越えたレベル(supranorma
l levels)」なる用語は、過免疫されてない動物から得
られたミルク中で見いだされるレベルよりも多いレベル
を意味する。免疫感受性のみの誘導は、ミルク中のMAIF
を正常域を越えたレベルで出現させるには十分でなく、
このことは、乳牛疾患に対する通常の免疫時および環境
への通常の暴露時に乳牛が種々の抗原に対して感作され
たとしても、通常の乳牛ミルクは正常域を越えたレベル
でないことによって明らかである。ミルクが正常域を越
えた所望のレベルを示すのは、特定の過免疫状態にある
時だけである。
のミルク産生動物を過免疫という特別な状態に置いた場
合に該動物が、ヒトおよび他の動物における炎症の徴候
を抑制するばかりか、受容動物の炎症原因の存在を予期
して使用される予防物質でもある非常に有益なMAIFを正
常域を越えたレベルで含有しているミルクを産生すると
いうことである。「正常域を越えたレベル(supranorma
l levels)」なる用語は、過免疫されてない動物から得
られたミルク中で見いだされるレベルよりも多いレベル
を意味する。免疫感受性のみの誘導は、ミルク中のMAIF
を正常域を越えたレベルで出現させるには十分でなく、
このことは、乳牛疾患に対する通常の免疫時および環境
への通常の暴露時に乳牛が種々の抗原に対して感作され
たとしても、通常の乳牛ミルクは正常域を越えたレベル
でないことによって明らかである。ミルクが正常域を越
えた所望のレベルを示すのは、特定の過免疫状態にある
時だけである。
このような特殊な状態にするには、初期免疫を投与し
た後、十分高用量の特定の抗原群で定期的にブースター
すればよい。ブースターの好ましい投与量は、ウシの一
次免疫を起こすのに必要な投与量の50%と等量である
か、またはそれ以上の投与量である。したがって、閾値
ブースター投与量というものが存在し、この値以下で
は、乳牛は通常、免疫状態と呼ばれているような状態に
ある場合でさえ、そのような性質がミルクに惹起されな
い。必要な過免疫状態にするためには、初期の一連のブ
ースター投与の後に、過免疫ミルクを試験することが必
要である。有益な因子がミルク中に存在していない場合
は、その性質がミルクに現れるまで高用量でさらにブー
スター投与する。
た後、十分高用量の特定の抗原群で定期的にブースター
すればよい。ブースターの好ましい投与量は、ウシの一
次免疫を起こすのに必要な投与量の50%と等量である
か、またはそれ以上の投与量である。したがって、閾値
ブースター投与量というものが存在し、この値以下で
は、乳牛は通常、免疫状態と呼ばれているような状態に
ある場合でさえ、そのような性質がミルクに惹起されな
い。必要な過免疫状態にするためには、初期の一連のブ
ースター投与の後に、過免疫ミルクを試験することが必
要である。有益な因子がミルク中に存在していない場合
は、その性質がミルクに現れるまで高用量でさらにブー
スター投与する。
正常域を越えたレベルのMAIFを含有する過免疫ミルク
の製造方法は、1987年7月2日出願の同時係属出願第06
9,139号、および1983年2月1日出願の米国特許出願第5
76,001号のファイルラッパー継続出願である1986年9月
17日出願の同時係属出願第910,297号に開示されている
(これらを引用して本発明に包含させる)。要約すれ
ば、正常域を越えたレベルのMAIFを含有する過免疫ミル
クの1つの製造方法は、以下の工程からなることを特徴
としている:(1)抗原の選択、(2)ウシの一次免
疫、(3)感受性誘導を確認するための血清の試験、
(4)適当な投与量のブースターによる過免疫、そして
要すれば(5)抗炎症特性についてのミルクの試験、
(6)過免疫ウシのミルク採取、そして(7)MAIFを単
離するためのミルクの加工。
の製造方法は、1987年7月2日出願の同時係属出願第06
9,139号、および1983年2月1日出願の米国特許出願第5
76,001号のファイルラッパー継続出願である1986年9月
17日出願の同時係属出願第910,297号に開示されている
(これらを引用して本発明に包含させる)。要約すれ
ば、正常域を越えたレベルのMAIFを含有する過免疫ミル
クの1つの製造方法は、以下の工程からなることを特徴
としている:(1)抗原の選択、(2)ウシの一次免
疫、(3)感受性誘導を確認するための血清の試験、
(4)適当な投与量のブースターによる過免疫、そして
要すれば(5)抗炎症特性についてのミルクの試験、
(6)過免疫ウシのミルク採取、そして(7)MAIFを単
離するためのミルクの加工。
工程1:あらゆる抗原または抗原群の組合わせを使用す
ることができる。その抗原は、細菌、ウイルス、原生動
物、真菌、細胞、またはミルク産生動物の免疫系が反応
する他のあらゆる物質が考えられる。この工程で重要な
点は、抗原(群)がミルク産生動物の免疫および過免疫
状態を誘発するだけでなく、ミルク中に正常域を越えた
レベルのMAIFを製造できなければならない点である。ど
の抗原を使用しても正常域を越えたレベルのMAIFを製造
することができる。1つの好ましいワクチンは、100ワ
クチン系列と称される多価細菌抗原群の混合物であり、
これについては以下の実施例1Aで詳細に説明する。
ることができる。その抗原は、細菌、ウイルス、原生動
物、真菌、細胞、またはミルク産生動物の免疫系が反応
する他のあらゆる物質が考えられる。この工程で重要な
点は、抗原(群)がミルク産生動物の免疫および過免疫
状態を誘発するだけでなく、ミルク中に正常域を越えた
レベルのMAIFを製造できなければならない点である。ど
の抗原を使用しても正常域を越えたレベルのMAIFを製造
することができる。1つの好ましいワクチンは、100ワ
クチン系列と称される多価細菌抗原群の混合物であり、
これについては以下の実施例1Aで詳細に説明する。
工程2:抗原(群)は、感作を惹起させるあらゆる方法
で投与することができる。1つの方法では、熱−死滅細
菌1×106から1×1020、好ましくは108から1010、最も
好ましくは2×108から構成されるワクチンを筋肉内注
射によって投与する。しかし、静脈内注射、腹腔内注
射、直腸坐剤、または経口投与などの他の方法を使用す
ることもできる。
で投与することができる。1つの方法では、熱−死滅細
菌1×106から1×1020、好ましくは108から1010、最も
好ましくは2×108から構成されるワクチンを筋肉内注
射によって投与する。しかし、静脈内注射、腹腔内注
射、直腸坐剤、または経口投与などの他の方法を使用す
ることもできる。
工程3:ミルク産生動物が抗原に対して感受性になった
か否かを決定することが必要である。感受性を試験する
ための幾つかの方法は当業者に既知である[メソッズ・
イン・イムノロジー・アンド・イムノケミストリー(Me
thods in Immnology and Immunochemistry),ウイリア
ム(William,C.A.)、およびチェイス(Chase,W.M.),
アカデミック・プレス(Academic Press),ニューヨ
ーク,1-5巻(1975)]。好ましい方法は、抗原として種
々の細菌種からなる多価ワクチンを使用し、ワクチンに
よるチャレンジの前および後にその動物の血清中の凝集
性抗体の存在について試験することである。そのワクチ
ンによって免疫した後のミルク抗体の出現は、感受性を
示すものであり、この時点で、工程4に進むことができ
る。
か否かを決定することが必要である。感受性を試験する
ための幾つかの方法は当業者に既知である[メソッズ・
イン・イムノロジー・アンド・イムノケミストリー(Me
thods in Immnology and Immunochemistry),ウイリア
ム(William,C.A.)、およびチェイス(Chase,W.M.),
アカデミック・プレス(Academic Press),ニューヨ
ーク,1-5巻(1975)]。好ましい方法は、抗原として種
々の細菌種からなる多価ワクチンを使用し、ワクチンに
よるチャレンジの前および後にその動物の血清中の凝集
性抗体の存在について試験することである。そのワクチ
ンによって免疫した後のミルク抗体の出現は、感受性を
示すものであり、この時点で、工程4に進むことができ
る。
工程4:これは、感作された動物における過免疫状態に
誘発および維持に関する。このことは、感作させるため
に使用したものと同一の多価ワクチンによるブースター
投与を一定の時間間隔で繰り返すことによって行われ
る。2週間のブースター間隔が多価細菌抗原にとっては
最適である。しかし、動物を、過免疫状態から、その抗
原に対する免疫寛容状態にまで移行させないようにする
ことが必要である。
誘発および維持に関する。このことは、感作させるため
に使用したものと同一の多価ワクチンによるブースター
投与を一定の時間間隔で繰り返すことによって行われ
る。2週間のブースター間隔が多価細菌抗原にとっては
最適である。しかし、動物を、過免疫状態から、その抗
原に対する免疫寛容状態にまで移行させないようにする
ことが必要である。
好ましい態様では、以下の実施例1Bに説明するように
調製したマイクロカプセル化ワクチンを1回だけ投与す
ることによってウシを過免疫状態にすることができる。
この過免疫の制御放出法の利点は、抗原に対する継続し
た暴露により、動物が過免疫状態のままでいられること
である。
調製したマイクロカプセル化ワクチンを1回だけ投与す
ることによってウシを過免疫状態にすることができる。
この過免疫の制御放出法の利点は、抗原に対する継続し
た暴露により、動物が過免疫状態のままでいられること
である。
他の態様では、別の免疫操作法、たとえばマイクロカ
プセル化抗原と液状抗原との同時投与、または一次免疫
としての筋肉内注射、およびマイクロカプセル化手段に
よる経口投与または腸管外投与に基づくブースター投与
などを組み合わせることもできる。一次および過免疫の
多くの異なる組合わせが当業者により知られている。
プセル化抗原と液状抗原との同時投与、または一次免疫
としての筋肉内注射、およびマイクロカプセル化手段に
よる経口投与または腸管外投与に基づくブースター投与
などを組み合わせることもできる。一次および過免疫の
多くの異なる組合わせが当業者により知られている。
工程5:抗炎症活性のレベルについてミルクを試験する
必要がある。これは、過免疫ミルクまたはそれから誘導
された産物のいずれかの炎症に対する作用を試験するあ
らゆる研究法によって行うことができる。ラットの四肢
に化学的に誘発させた炎症が、抗炎症薬の標準的な検定
法である。
必要がある。これは、過免疫ミルクまたはそれから誘導
された産物のいずれかの炎症に対する作用を試験するあ
らゆる研究法によって行うことができる。ラットの四肢
に化学的に誘発させた炎症が、抗炎症薬の標準的な検定
法である。
工程6:これは、ミルクの採取および加工に関する。ミ
ルクは通常の方法によって採取すればよい。MAIFを単離
するためのミルクの加工について、以下説明する。
ルクは通常の方法によって採取すればよい。MAIFを単離
するためのミルクの加工について、以下説明する。
MAIFを単離し、精製し、試験するための最も単純な方
法は下記の工程からなる: 1.過免疫ミルクを脱脂してスキムミルク(脱脂乳)を
調製し、 2.スキムミルクからカゼインを除去して乳清を調製
し、 3.限外濾過によって約10,000ダルトンよりも大きい分
子量の巨大分子を乳清から除去し、 4.イオン交換樹脂カラムを使用して工程3の産物を分
画し、約10,000ダルトンよりも小さい分子量の負に帯電
したMAIF種を単離し、 5.分子ふるいクロマトグラフィーによって負に帯電し
ている工程4の種を分別し、そして 6.工程5のMAIFを生物学的に検定する。
法は下記の工程からなる: 1.過免疫ミルクを脱脂してスキムミルク(脱脂乳)を
調製し、 2.スキムミルクからカゼインを除去して乳清を調製
し、 3.限外濾過によって約10,000ダルトンよりも大きい分
子量の巨大分子を乳清から除去し、 4.イオン交換樹脂カラムを使用して工程3の産物を分
画し、約10,000ダルトンよりも小さい分子量の負に帯電
したMAIF種を単離し、 5.分子ふるいクロマトグラフィーによって負に帯電し
ている工程4の種を分別し、そして 6.工程5のMAIFを生物学的に検定する。
7.ラットの足にカラゲナン溶液を注射して誘発させた
浮腫によって、このミルク因子の抗炎症作用を試験す
る。このラット足試験は、抗炎症薬についての標準的な
動物試験である。ウインター(Winter,C.A.)、リスレ
イ(Risley,G.A.)、ヌス(Nuss,A.W.)のプロシーディ
ング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
ス USA(Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.),3:544(196
7),「抗炎症薬検定のためのラット後脚のカラゲニン
誘発性浮腫(Carrageenin-Induced Edema in the Hihd
Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory D
rugs)」。他の種々の試験も使用することができる。ウ
ェットニック(Wetnick,A.S.)およびサビン(Sabin,
C)のJap.J.Pharm.22:741(1972),「ラットにおける
アジュバント誘発性関節炎および実験アレルギー性脳脊
髄炎に対するクロニキシンおよびベサウレサソンの効果
(The Effects of Clonixin and Bethaurethasone on A
djuvant-Induced Arthritis and Experimental Allergi
c Encephalomyelitis in Rats)」。しかし、上記のラ
ット足試験は利用可能な最も簡単な直接試験であり、こ
れはすべての抗炎症薬について申し分ないことが示され
ている。本試験は、ベック(Beck)の米国特許第4,284,
623号に詳細に記載されており、そのラット足試験の記
載に限り、引用によって本発明に包含される。簡単に説
明すれば、本試験は、少量のカラゲニンを成熟白ラット
の足蹠(footpad)に注射する。このことにより、炎症
応答が誘発されることは知られている。得られた膨潤の
程度を測定することができる。AFを含有する試料を適当
な経路、好ましくは腹腔内注射によってラットに投与
し、容量分析法または重量分析法によって炎症過程の庶
断または改善を測定する。
浮腫によって、このミルク因子の抗炎症作用を試験す
る。このラット足試験は、抗炎症薬についての標準的な
動物試験である。ウインター(Winter,C.A.)、リスレ
イ(Risley,G.A.)、ヌス(Nuss,A.W.)のプロシーディ
ング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
ス USA(Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.),3:544(196
7),「抗炎症薬検定のためのラット後脚のカラゲニン
誘発性浮腫(Carrageenin-Induced Edema in the Hihd
Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory D
rugs)」。他の種々の試験も使用することができる。ウ
ェットニック(Wetnick,A.S.)およびサビン(Sabin,
C)のJap.J.Pharm.22:741(1972),「ラットにおける
アジュバント誘発性関節炎および実験アレルギー性脳脊
髄炎に対するクロニキシンおよびベサウレサソンの効果
(The Effects of Clonixin and Bethaurethasone on A
djuvant-Induced Arthritis and Experimental Allergi
c Encephalomyelitis in Rats)」。しかし、上記のラ
ット足試験は利用可能な最も簡単な直接試験であり、こ
れはすべての抗炎症薬について申し分ないことが示され
ている。本試験は、ベック(Beck)の米国特許第4,284,
623号に詳細に記載されており、そのラット足試験の記
載に限り、引用によって本発明に包含される。簡単に説
明すれば、本試験は、少量のカラゲニンを成熟白ラット
の足蹠(footpad)に注射する。このことにより、炎症
応答が誘発されることは知られている。得られた膨潤の
程度を測定することができる。AFを含有する試料を適当
な経路、好ましくは腹腔内注射によってラットに投与
し、容量分析法または重量分析法によって炎症過程の庶
断または改善を測定する。
要約すれば、抗炎症因子は、過免疫したミルクから次
記の工程によって単離することができる:ミルクを脱脂
し、カゼインを除去し、10,000ダルトンよりも大きな巨
大分子を除去し、そしてイオン交換および分子ふるいク
ロマトグラフィーを続けて行う。抗炎症因子の適当な調
製物の生物活性は、本明細書で説明するようなラットの
用量−作用実験を行うことによって試験することができ
る。
記の工程によって単離することができる:ミルクを脱脂
し、カゼインを除去し、10,000ダルトンよりも大きな巨
大分子を除去し、そしてイオン交換および分子ふるいク
ロマトグラフィーを続けて行う。抗炎症因子の適当な調
製物の生物活性は、本明細書で説明するようなラットの
用量−作用実験を行うことによって試験することができ
る。
本発明は、MAIFが単離、精製することができ、そして
それがヒトおよび動物における種々の炎症過程を処置す
るのに有効である、という予想外の発見に一部分基づく
ものである。好ましい態様では、MAIFは、細菌抗原ワク
チンでミルク産生動物を過免疫することによって産生さ
れる。動物の過免疫に使用されるワクチンは抗炎症活性
を有していない。したがって、混合細菌抗原ワクチンで
免疫した動物から単離し、精製して得られた因子によっ
て処置することが炎症過程を改善し、または消去する上
に有効であることは驚くべきことである。
それがヒトおよび動物における種々の炎症過程を処置す
るのに有効である、という予想外の発見に一部分基づく
ものである。好ましい態様では、MAIFは、細菌抗原ワク
チンでミルク産生動物を過免疫することによって産生さ
れる。動物の過免疫に使用されるワクチンは抗炎症活性
を有していない。したがって、混合細菌抗原ワクチンで
免疫した動物から単離し、精製して得られた因子によっ
て処置することが炎症過程を改善し、または消去する上
に有効であることは驚くべきことである。
このように本発明を一般的に説明してきたが、次ぎに
特定の特徴的な実施例に言及することによって本発明を
さらに詳述するが、これらは説明のみを目的とするもの
であって、特に明記しない限り、本発明の限定を意図す
るものでない。
特定の特徴的な実施例に言及することによって本発明を
さらに詳述するが、これらは説明のみを目的とするもの
であって、特に明記しない限り、本発明の限定を意図す
るものでない。
ミルクの調製 実施例1A S−100ワクチンの調製 アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Am
erican Type Culture Collection)から入手される以
下の第1表に示す細菌スペクトルを含有する細菌培養物
を、培地15mlで再構成し、37℃で一晩インキュベートし
た。良好な成長が得られたなら、細菌懸濁液の約半量を
ブロス1リットルに接種し、得られた接種物を37℃でイ
ンキュベートした。残った懸濁液を滅菌グリコール管に
移し、6カ月まで−20℃で保存した。
erican Type Culture Collection)から入手される以
下の第1表に示す細菌スペクトルを含有する細菌培養物
を、培地15mlで再構成し、37℃で一晩インキュベートし
た。良好な成長が得られたなら、細菌懸濁液の約半量を
ブロス1リットルに接種し、得られた接種物を37℃でイ
ンキュベートした。残った懸濁液を滅菌グリコール管に
移し、6カ月まで−20℃で保存した。
この培養物中で良好な成長が観察された後、懸濁液を
20分間遠心して培地を除去することによって細菌細胞を
採取した。得られた細菌ペレットを滅菌生理食塩水に再
懸濁し、細菌試料を3回遠心して細胞から培地を洗い流
した。3回目の滅菌生理食塩水洗浄後、遠心して得られ
た細菌ペレットを少量の2回蒸留水(double distilled
water)に再懸濁した。
20分間遠心して培地を除去することによって細菌細胞を
採取した。得られた細菌ペレットを滅菌生理食塩水に再
懸濁し、細菌試料を3回遠心して細胞から培地を洗い流
した。3回目の滅菌生理食塩水洗浄後、遠心して得られ
た細菌ペレットを少量の2回蒸留水(double distilled
water)に再懸濁した。
得られた培地不含の細菌懸濁液をガラスフラスコ中、
80℃の水浴中に一晩入れて加熱殺菌した。少量の加熱殺
菌した細菌を使用し、このブロス培養物の生存率を試験
した。細菌をワクチンに使用するためには殺菌しなけれ
ばならないので、ブロスに加熱殺菌した細菌を接種し、
37℃で5日間インキュベートし、増殖がないかを毎日チ
ェックした。
80℃の水浴中に一晩入れて加熱殺菌した。少量の加熱殺
菌した細菌を使用し、このブロス培養物の生存率を試験
した。細菌をワクチンに使用するためには殺菌しなけれ
ばならないので、ブロスに加熱殺菌した細菌を接種し、
37℃で5日間インキュベートし、増殖がないかを毎日チ
ェックした。
加熱殺菌した細菌を凍結乾燥して乾燥させた。次い
で、得られた乾燥細菌を滅菌生理食塩水と混合した(濃
度、2.2×108細菌細胞/ml生理食塩水。これは660nmにお
ける光学密度値1.0である)。
で、得られた乾燥細菌を滅菌生理食塩水と混合した(濃
度、2.2×108細菌細胞/ml生理食塩水。これは660nmにお
ける光学密度値1.0である)。
5ml試料の多価液体ワクチンを毎日、乳牛に注射し
た。この注射した畜牛の抗体(IgG)力価のレベルを、
この多価抗原に対するウシ抗体に関して酵素結合免疫検
定法を行うことによって定期的に測定した。
た。この注射した畜牛の抗体(IgG)力価のレベルを、
この多価抗原に対するウシ抗体に関して酵素結合免疫検
定法を行うことによって定期的に測定した。
実施例1B 加熱殺菌した細菌を上述のようにして調製した。得ら
れた多価抗原試料(S−100)を通常の相分離方法によ
ってマイクロカプセル化し、多価抗原を含有する微小粒
子製品を調製した。一般には、抗原を含有する成形マト
リックスの材料は、生体適合性の物質、好ましくは生体
分解性または生体減退性(bioerodable)の物質のポリ
マー、好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー(共重合体)、ポリカプ
トラクロン、コポリオキサレート類、コラーゲンなどの
タンパク質、グリセロールの脂肪酸エステル、およびセ
ルロースエステルのポリマーから形成される。これらの
ポリマーは、当業界では周知であり、たとえば米国第3,
773,919号、米国第3,887,699号、米国第4,118,470号、
米国第4,076,798号に記載されている(これを引用して
本発明に包含させる)。使用した重合マトリックス材料
は生体分解性のラクチド−グリコリド・コポリマーであ
った。
れた多価抗原試料(S−100)を通常の相分離方法によ
ってマイクロカプセル化し、多価抗原を含有する微小粒
子製品を調製した。一般には、抗原を含有する成形マト
リックスの材料は、生体適合性の物質、好ましくは生体
分解性または生体減退性(bioerodable)の物質のポリ
マー、好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー(共重合体)、ポリカプ
トラクロン、コポリオキサレート類、コラーゲンなどの
タンパク質、グリセロールの脂肪酸エステル、およびセ
ルロースエステルのポリマーから形成される。これらの
ポリマーは、当業界では周知であり、たとえば米国第3,
773,919号、米国第3,887,699号、米国第4,118,470号、
米国第4,076,798号に記載されている(これを引用して
本発明に包含させる)。使用した重合マトリックス材料
は生体分解性のラクチド−グリコリド・コポリマーであ
った。
加熱滅菌した細菌抗原を、好ましくは、直径1−500
ミクロン、好ましくは10−250ミクロンのミクロスフェ
アなどのマトリックス材料中にマイクロカプセル化す
る。このカプセル化の方法は常法であり、相分離法、界
面反応、および物理学的方法からなる。微小粒子から宿
主体への細菌抗原の最適の放出率を得るためには、マト
リックスの多くの組合わせ、および適合抗原の種々の濃
度を使用することができる。これらの組合わせは、適度
の実験を行うことなく当業者ならば決定することができ
る。
ミクロン、好ましくは10−250ミクロンのミクロスフェ
アなどのマトリックス材料中にマイクロカプセル化す
る。このカプセル化の方法は常法であり、相分離法、界
面反応、および物理学的方法からなる。微小粒子から宿
主体への細菌抗原の最適の放出率を得るためには、マト
リックスの多くの組合わせ、および適合抗原の種々の濃
度を使用することができる。これらの組合わせは、適度
の実験を行うことなく当業者ならば決定することができ
る。
本実施例の微小粒子は、直径が250ミクロンよりも小
さかった。次いで、22%多価抗原(16.5mg)を含有する
微小粒子約750mgをビヒクル(水中、1重量%Tween20お
よび2重量%カルボキシメチルセルロース)約3cc中に
懸濁した。
さかった。次いで、22%多価抗原(16.5mg)を含有する
微小粒子約750mgをビヒクル(水中、1重量%Tween20お
よび2重量%カルボキシメチルセルロース)約3cc中に
懸濁した。
比較的大きな牛集団の中から小さい畜牛群を選択し
た。これらの中から5頭を無作為に選択した対照とし
た。4頭の牛に多価抗原を含有する微小粒子を筋肉内注
射した。微小粒子試料は、2.0mRadのガンマ放射線によ
って滅菌した。接種した乳牛、および対照乳牛から得た
乳牛ミルクにおける抗体(IgG)力価レベルを定期的に
測定した。
た。これらの中から5頭を無作為に選択した対照とし
た。4頭の牛に多価抗原を含有する微小粒子を筋肉内注
射した。微小粒子試料は、2.0mRadのガンマ放射線によ
って滅菌した。接種した乳牛、および対照乳牛から得た
乳牛ミルクにおける抗体(IgG)力価レベルを定期的に
測定した。
実施例2 過免疫したミルクからMAIF因子の単離 工程1:ミルク濾液調製物 過免疫した乳牛由来の新鮮なミルク20リットルをクリ
ーム分離器[デラバル102型(DeLaval Model 102)]に
供し、脂肪を除去した。
ーム分離器[デラバル102型(DeLaval Model 102)]に
供し、脂肪を除去した。
得られたスキムミルク16リットルを中空ファイバー
(ホロファイバー)ジア濾過/濃縮器[アミコン(Amic
on)DL−10L]によって限外濾過し、高分子量(10,000
ダルトン以上)種を除去した。この濃縮器は10,000ダル
トンの分子量を遮断する2つのカートリッジ[アミコン
H5P10-43]が備えられている。得られたスキムミルクを
ポンプ速度80で計量器(インレットおよびアウトレット
の圧力それぞれ30psiおよび25psi)に供した。
(ホロファイバー)ジア濾過/濃縮器[アミコン(Amic
on)DL−10L]によって限外濾過し、高分子量(10,000
ダルトン以上)種を除去した。この濃縮器は10,000ダル
トンの分子量を遮断する2つのカートリッジ[アミコン
H5P10-43]が備えられている。得られたスキムミルクを
ポンプ速度80で計量器(インレットおよびアウトレット
の圧力それぞれ30psiおよび25psi)に供した。
保存のため、およびさらに精製するために、1時間当
たりに4リットルの流速でカートリッジから排出された
濾液(<10,000ダルトン)12リットルを凍結または凍結
乾燥した。
たりに4リットルの流速でカートリッジから排出された
濾液(<10,000ダルトン)12リットルを凍結または凍結
乾燥した。
工程2:イオン交換クロマトグラフィー 上記濾液中のミルク抗炎症因子、MAIFを陰イオン交換
クロマトグラフィーカラムによってまず単離した。
クロマトグラフィーカラムによってまず単離した。
この操作では、DEAE−セファロースCL−6Bゲル[ファ
ルマシア(Pharmacia)]を5×10cmのガラスカラムに
充填し、滅菌した2回蒸留水(pH7.0)で平衡化させ
た。
ルマシア(Pharmacia)]を5×10cmのガラスカラムに
充填し、滅菌した2回蒸留水(pH7.0)で平衡化させ
た。
濾液1リトッル(<10,000)をこのカラムに適用し、
流速160ml/時間で滅菌2回蒸留水(pH7.0)を用いて溶
出した。10mlのフラクションを採取し、280nmにおいて
モニターするに当たりウビコード(Uvicord)4700吸収
計を用い、接続した記録器(ファルマシアREC−482)に
よって光学密度を記録した。
流速160ml/時間で滅菌2回蒸留水(pH7.0)を用いて溶
出した。10mlのフラクションを採取し、280nmにおいて
モニターするに当たりウビコード(Uvicord)4700吸収
計を用い、接続した記録器(ファルマシアREC−482)に
よって光学密度を記録した。
MAIF以外の陽性および中性の電荷を有する物質はDEAE
−セファロースゲルに結合しない。これらは、素通りす
るピークとして溶出される(第1のピーク)。陰電荷を
有するMAIFはゲルに保持される。
−セファロースゲルに結合しない。これらは、素通りす
るピークとして溶出される(第1のピーク)。陰電荷を
有するMAIFはゲルに保持される。
MAIFを遊離させるため、カラムを滅菌生理食塩水(pH
7.0)で段階的勾配溶液で溶出した。典型的なプロフィ
ルを第1図に示す。得られた個々のフラクションをバイ
オアッセイ(生物検定)することにより、2番目のピー
クにMAIFが含まれることが判明した。2番目のピークお
よびそのショルダー(肩)部分からなるフラクション群
をさらに精製するために使用した。回収試験によって、
この工程から乾燥粉末8.8gが得られたことが示される。
7.0)で段階的勾配溶液で溶出した。典型的なプロフィ
ルを第1図に示す。得られた個々のフラクションをバイ
オアッセイ(生物検定)することにより、2番目のピー
クにMAIFが含まれることが判明した。2番目のピークお
よびそのショルダー(肩)部分からなるフラクション群
をさらに精製するために使用した。回収試験によって、
この工程から乾燥粉末8.8gが得られたことが示される。
工程3:ゲル濾過クロマトグラフィー 工程2から得られた2番目のピークはMAIFおよび他の
陰電荷分子を含有しているので、さらに精製する工程が
必要であった。さらに精製するためには、ゲル濾過カラ
ムを使用して分子量に基づき各種成分を分離するのが常
法である。
陰電荷分子を含有しているので、さらに精製する工程が
必要であった。さらに精製するためには、ゲル濾過カラ
ムを使用して分子量に基づき各種成分を分離するのが常
法である。
この工程では、セファデックスG−10樹脂(ファルマ
シア)を2.5×80cmガラスカラムに充填し、滅菌した2
回蒸留水(pH7.0)で平衡化する。工程2から得られた
2番目のフラクション2gを滅菌2回蒸留水に再度溶解
し、カラム上に適用する。このカラムを1時間当たり流
速30mlで溶出する。フラクション(3.3ml)を採取し、2
54nmおよび280nmにおいてモニターし[ファルマシア Du
o Optical Unit]、接続した記録器(ファルマシアREC
−482)で光学密度を記録した。
シア)を2.5×80cmガラスカラムに充填し、滅菌した2
回蒸留水(pH7.0)で平衡化する。工程2から得られた
2番目のフラクション2gを滅菌2回蒸留水に再度溶解
し、カラム上に適用する。このカラムを1時間当たり流
速30mlで溶出する。フラクション(3.3ml)を採取し、2
54nmおよび280nmにおいてモニターし[ファルマシア Du
o Optical Unit]、接続した記録器(ファルマシアREC
−482)で光学密度を記録した。
通常は、第2図に示されるように、溶出プロフィルに
は3つのピークがあった。第1および第2のピークがMA
IF活性を含有していた。
は3つのピークがあった。第1および第2のピークがMA
IF活性を含有していた。
この第1のピークは、活性MAIFを含有するG−10カラ
ムにおいて形成される凝集体である。
ムにおいて形成される凝集体である。
第2のピークは、MAIFの非凝集体を含有している。凝
集体(ピーク1)および非凝集体(ピーク2)の両者は
ラットバイオアッセイにおいて生物学的に活性である。
集体(ピーク1)および非凝集体(ピーク2)の両者は
ラットバイオアッセイにおいて生物学的に活性である。
ミルク抗炎症因子の特性化 上述の方法によって調製された非凝集体のMAIFの分子
量は10,000ダルトンよりも小さいことが判明した。これ
は、乳清からMAIFを単離する第1工程が>10,000ダルト
ンの分子量種を通過させない膜を使用した限外濾過によ
るものであったことから推論されることであった。
量は10,000ダルトンよりも小さいことが判明した。これ
は、乳清からMAIFを単離する第1工程が>10,000ダルト
ンの分子量種を通過させない膜を使用した限外濾過によ
るものであったことから推論されることであった。
MAIFは陰電荷を有している。これは、ミルク限外濾液
をDEAEセルロースイオン交換カラムに適用することに基
づいて決定された。MAIFは水を用いた場合、カラムから
溶出されなかった。溶出媒質を塩化ナトリウム(0.9%p
H)に変更することにより、幾つかのピークの溶出が得
られた(第1図)。中性および陽性の電荷を有している
種はこのイオン交換樹脂に結合せず、陰電荷を有する種
が塩濃度を高くすることによって溶出される。10,000ダ
ルトンよりも小さな分子量の透過物をDEAEカラムに適用
した場合、中性塩および糖類が水で溶出された(ピーク
1、第1図)。緩衝液を生理食塩水に変更したとき、3
つの際立ったピークが溶出した(ピーク2−4)。第2
のピークおよびそのショルダーはラットの検定において
MAIF生物活性を含有していた。したがって、MAIFは陰電
荷を有していると結論される。
をDEAEセルロースイオン交換カラムに適用することに基
づいて決定された。MAIFは水を用いた場合、カラムから
溶出されなかった。溶出媒質を塩化ナトリウム(0.9%p
H)に変更することにより、幾つかのピークの溶出が得
られた(第1図)。中性および陽性の電荷を有している
種はこのイオン交換樹脂に結合せず、陰電荷を有する種
が塩濃度を高くすることによって溶出される。10,000ダ
ルトンよりも小さな分子量の透過物をDEAEカラムに適用
した場合、中性塩および糖類が水で溶出された(ピーク
1、第1図)。緩衝液を生理食塩水に変更したとき、3
つの際立ったピークが溶出した(ピーク2−4)。第2
のピークおよびそのショルダーはラットの検定において
MAIF生物活性を含有していた。したがって、MAIFは陰電
荷を有していると結論される。
MAIFの他の化学的特性は、それが塩の除去工程時に凝
集体になることである。この特性は、<10,000ダルトン
の分子量の透過物を2回蒸留水(double distilled wat
er)で平衡化したセファデックスG−10カラムに通し、
pH7の水で溶出した場合に現れる(第2図)。3つのピ
ークがG−10カラムから溶出されたが、分子量が10,000
ダルトンと同じ、またはそれよりも大きいことを示す第
1のピークがわずかな容量ながらも溶出された。10,000
ダルトンよりも大きな分子は限外濾過によって既に除去
されたはずであったので、このことは予期していなかっ
た。2番目のピークは抗炎症因子について期待される位
置で溶出した。第1および第2のピークは共に、ラット
足検定において抗炎症生物活性を示したが、第3のピー
クは活性を欠いていた。意外なことに、第1および第2
の両ピークは抗炎症生物活性を有していることが見いだ
された。G−10カラムの第1のピークから回収された物
質(工程3)を凍結乾燥し、G−100カラムに適用し
た;単一のピークがわずかな量で溶出され、これは分子
量が10,000ダルトンと同じ、またはそれよりも大きいこ
とを示していた。工程3のG−10カラムは、異なる分子
量の種を分離すると同時に、塩を除去する。したがっ
て、結論されることは、G−10カラムの通過時および塩
の除去時に、抗炎症因子が大きな分子量の凝集体となる
ことである。凝集の程度は塩濃度によって種々異なる。
集体になることである。この特性は、<10,000ダルトン
の分子量の透過物を2回蒸留水(double distilled wat
er)で平衡化したセファデックスG−10カラムに通し、
pH7の水で溶出した場合に現れる(第2図)。3つのピ
ークがG−10カラムから溶出されたが、分子量が10,000
ダルトンと同じ、またはそれよりも大きいことを示す第
1のピークがわずかな容量ながらも溶出された。10,000
ダルトンよりも大きな分子は限外濾過によって既に除去
されたはずであったので、このことは予期していなかっ
た。2番目のピークは抗炎症因子について期待される位
置で溶出した。第1および第2のピークは共に、ラット
足検定において抗炎症生物活性を示したが、第3のピー
クは活性を欠いていた。意外なことに、第1および第2
の両ピークは抗炎症生物活性を有していることが見いだ
された。G−10カラムの第1のピークから回収された物
質(工程3)を凍結乾燥し、G−100カラムに適用し
た;単一のピークがわずかな量で溶出され、これは分子
量が10,000ダルトンと同じ、またはそれよりも大きいこ
とを示していた。工程3のG−10カラムは、異なる分子
量の種を分離すると同時に、塩を除去する。したがっ
て、結論されることは、G−10カラムの通過時および塩
の除去時に、抗炎症因子が大きな分子量の凝集体となる
ことである。凝集の程度は塩濃度によって種々異なる。
この凝集の性質は、抗炎症因子の存在に帰因して抗炎
症生物活性を有する広いスペクトルの種々の分子量種が
形成され得る可能性を示唆するものである。この性質の
発見は、最終産物の凝集程度に応じて広いスペクトルの
種々の生化学的性質を有するミルク抗炎症因子群を製造
することができることを示唆している。たとえば、加工
時に分子量の分配を塩濃度によって制御し、比較的大き
なまたは比較的小さな分子量の凝集体を使用することに
よって、比較的長いまたは比較的短い生物学的寿命を有
する製剤を調製することができるであろう。本明細書に
記載しているカラムクロマトグラフィー法によって、生
物活性を有する最も小さな分子量種から得られる(すな
わち、工程3のG−10カラムからのピーク2)。この観
察も、凝集体を形成するための他の方法の使用を示唆す
るものである。たとえば、水による希釈によって、凝集
が誘発される。塩類、特にカルシウムと結合する化学物
質は、凝集体の形成を誘発することができる。この発見
がなされたことによって、凝集体を形成させ、MAIFを分
離するための他の方法が当業者により明白となるであろ
う。
症生物活性を有する広いスペクトルの種々の分子量種が
形成され得る可能性を示唆するものである。この性質の
発見は、最終産物の凝集程度に応じて広いスペクトルの
種々の生化学的性質を有するミルク抗炎症因子群を製造
することができることを示唆している。たとえば、加工
時に分子量の分配を塩濃度によって制御し、比較的大き
なまたは比較的小さな分子量の凝集体を使用することに
よって、比較的長いまたは比較的短い生物学的寿命を有
する製剤を調製することができるであろう。本明細書に
記載しているカラムクロマトグラフィー法によって、生
物活性を有する最も小さな分子量種から得られる(すな
わち、工程3のG−10カラムからのピーク2)。この観
察も、凝集体を形成するための他の方法の使用を示唆す
るものである。たとえば、水による希釈によって、凝集
が誘発される。塩類、特にカルシウムと結合する化学物
質は、凝集体の形成を誘発することができる。この発見
がなされたことによって、凝集体を形成させ、MAIFを分
離するための他の方法が当業者により明白となるであろ
う。
実施例3 生物学的活性検定 カラゲニンの溶液をラットの足蹠(footpad)に注射
することにより誘発させた浮腫について、MAIFの抗炎症
作用を試験した。MAIFの凍結乾燥しに試料を適当なビヒ
クルに溶解し、実験動物に腹腔内投与した。次いで、各
後脚足蹠に1%生理食塩溶液0.1ml量中カラゲニンをラ
ットに投与した。注射する前、および注射の2.5時間
後、隙間ゲージを使用して足蹠を計測した。得られた結
果を第2表および第3表に示す。
することにより誘発させた浮腫について、MAIFの抗炎症
作用を試験した。MAIFの凍結乾燥しに試料を適当なビヒ
クルに溶解し、実験動物に腹腔内投与した。次いで、各
後脚足蹠に1%生理食塩溶液0.1ml量中カラゲニンをラ
ットに投与した。注射する前、および注射の2.5時間
後、隙間ゲージを使用して足蹠を計測した。得られた結
果を第2表および第3表に示す。
対照および過免疫ミルク由来の非−凝集型のMAIF(G
−10カラムのピーク2)により、投与量1mgから0.25mg
でラットの足の炎症が減少した(第2表)。過免疫ミル
クおよびレギュラーミルク(regular milk)共に活性を
示した。しかし、過免疫の物質のほうが高い活性であっ
た。このことから、MAIFは、過免疫乳牛由来のミルクに
比較的高い濃度で存在すると結論された。
−10カラムのピーク2)により、投与量1mgから0.25mg
でラットの足の炎症が減少した(第2表)。過免疫ミル
クおよびレギュラーミルク(regular milk)共に活性を
示した。しかし、過免疫の物質のほうが高い活性であっ
た。このことから、MAIFは、過免疫乳牛由来のミルクに
比較的高い濃度で存在すると結論された。
DEAEカラム由来の2番目のピークは、過免疫ミルクま
たはレギュラーミルクのいずれかから単離した場合も活
性を示した。この活性は、比較すれば過免疫ミルクにお
いて実質的に高い(第3表)。
たはレギュラーミルクのいずれかから単離した場合も活
性を示した。この活性は、比較すれば過免疫ミルクにお
いて実質的に高い(第3表)。
凝集型のMAIFである、G−10カラムからの第1のピー
クはラット足試験で活性を示した(第2表)。しかし、
その凝集体は、同重量を基準とした非凝集体と比較すれ
ば、同程度には高い活性でない。
クはラット足試験で活性を示した(第2表)。しかし、
その凝集体は、同重量を基準とした非凝集体と比較すれ
ば、同程度には高い活性でない。
これらの試験から、MAIF因子は乳牛ミルク中に天然で
存在していると結論される。乳牛を過免疫することによ
り、ミルク中のMAIF濃度が高くなる。MAIFは、種々の方
法によってミルクから分離することができる小さな負電
荷の分子である。このMAIF因子は、ミルク中で天然に存
在していないが加工時に形成される大きな分子量の凝集
体になることができる。
存在していると結論される。乳牛を過免疫することによ
り、ミルク中のMAIF濃度が高くなる。MAIFは、種々の方
法によってミルクから分離することができる小さな負電
荷の分子である。このMAIF因子は、ミルク中で天然に存
在していないが加工時に形成される大きな分子量の凝集
体になることができる。
抗炎症因子の化学分析 抗炎症因子の試料を化学的に分析した。MAIFは、X線
回折実験から決定されるように、結晶構造を示さない。
MAIF調製物は、炭水化物組成と一致した元素分析値を示
した。そのC、H、O比率は、酸化されてカルボキシ基
になる幾つかのカルビノール基を含有するポリマー性ま
たはオリゴマー性物質に対応していた。塩素イオンより
も若干過剰のカルシウム当量は一部、カルボン酸塩に由
来するものと考えられる。残りはナトリウム塩またはカ
リウム塩であるかもしれない。しかし、融解する態様、
というよりも非−融解の態様は、塩−様のおよび/また
は高分子量の組成物であることを示していた。現在の精
製状態の物質は、明らかに種々の量のカルシウムと塩素
との塩、おそらくはCaCl2を含有している。
回折実験から決定されるように、結晶構造を示さない。
MAIF調製物は、炭水化物組成と一致した元素分析値を示
した。そのC、H、O比率は、酸化されてカルボキシ基
になる幾つかのカルビノール基を含有するポリマー性ま
たはオリゴマー性物質に対応していた。塩素イオンより
も若干過剰のカルシウム当量は一部、カルボン酸塩に由
来するものと考えられる。残りはナトリウム塩またはカ
リウム塩であるかもしれない。しかし、融解する態様、
というよりも非−融解の態様は、塩−様のおよび/また
は高分子量の組成物であることを示していた。現在の精
製状態の物質は、明らかに種々の量のカルシウムと塩素
との塩、おそらくはCaCl2を含有している。
いずれの調製物も、その組成中にペプチド成分が存在
することを示唆する有意な量で窒素を含有していない。
同様に、このような窒素が存在しないことにより、アミ
ノ糖、および種々の複合脂質などの他の窒素含有物質を
その主要な成分(群)として存在する可能性を排除する
ことができる。
することを示唆する有意な量で窒素を含有していない。
同様に、このような窒素が存在しないことにより、アミ
ノ糖、および種々の複合脂質などの他の窒素含有物質を
その主要な成分(群)として存在する可能性を排除する
ことができる。
熱分解の質量スペクトルにより、18炭素の脂肪酸の有
意なトレースが示された。このことは、NおよびPのト
レースとも考え合わせ、本因子中に複合脂質が存在する
ことを示唆するものである。
意なトレースが示された。このことは、NおよびPのト
レースとも考え合わせ、本因子中に複合脂質が存在する
ことを示唆するものである。
赤外吸収スペクトル分析により、カルビノールおよび
カルボキシレート基と一致した吸収が見いだされた。紫
外部、可視部、および蛍光分析では、赤外吸収によって
示された以上の発色団は有意な量として示されなかっ
た。
カルボキシレート基と一致した吸収が見いだされた。紫
外部、可視部、および蛍光分析では、赤外吸収によって
示された以上の発色団は有意な量として示されなかっ
た。
これらの化学試験は、カルボニル官能基(アルデヒド
またはケトン)がサブユニット連鎖に関与しているオリ
ゴマー性炭水化物と矛盾がない。このオリゴマー性炭水
化物もカルボキシレートへの酸化側鎖を幾つか含有して
いる。
またはケトン)がサブユニット連鎖に関与しているオリ
ゴマー性炭水化物と矛盾がない。このオリゴマー性炭水
化物もカルボキシレートへの酸化側鎖を幾つか含有して
いる。
MAIF調製物は実質的に(完全にではない)純粋であ
る。
る。
上記のように本発明を一般的に説明してきたが、本発
明の思想または範囲に影響を与えることなく、これらに
多くの変化および改良を施すことができることは、当業
者にとっては容易に知れるところであろう。
明の思想または範囲に影響を与えることなく、これらに
多くの変化および改良を施すことができることは、当業
者にとっては容易に知れるところであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 35/20
Claims (27)
- 【請求項1】(i)ミルク産生動物のミルクから脂肪を
除去してスキムミルクを調製し、 (ii)該スキムミルクからカゼインを除去して乳清を調
製し、 (iii)約10,000ダルトンよりも大きな分子量の巨大分
子を該乳清から除去し、 (iv)イオン交換クロマトグラフィーによって、前工程
で得られた低分子量の産物を分画し、 (v)分子ふるいクロマトグラフィーによって、前工程
で得られた抗炎症因子をさらに精製し、そして (vi)該抗炎症因子を採取する、 ことを特徴とする方法によって調製される、実質的に純
粋な形態にある抗炎症因子。 - 【請求項2】該ミルク産生動物がウシである請求項1に
記載の抗炎症因子。 - 【請求項3】該ミルク産生動物がヒツジである請求項1
に記載の抗炎症因子。 - 【請求項4】該ミルク産生動物が過免疫状態にある請求
項1に記載の抗炎症因子。 - 【請求項5】スタフィロコッカス・アウレウス、スタフ
ィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス
・ピオゲネス A.タイプ1、ストレプトコッカス・ピオ
ゲネス A.タイプ3、ストレプトコッカス・ピオゲネス
A.タイプ5、ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タイ
プ8、ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タイプ12、
ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タイプ14、ストレ
プトコッカス・ピオゲネス A.タイプ18、ストレプトコ
ッカス・ピオゲネス A.タイプ22、アエロバクター・ア
エロゲネス、エシェリシア・コリ、シュードモナス・ア
エルギノーザ、クレブシエラ・ニューモニエ、サルモネ
ラ・チフィムリウム、ヘモフィルス・インフルエンザ、
ストレプトコッカス・ミチス、プロテウス・ブルガリ
ス、シゲラ・ディセンテリエ、ディプロコッカス・ニュ
ーモニエ、プロピオニバクター・アクネス、アクチノマ
イセス(アナエローブ)、ストレプトコッカス・ミュー
タンス、ストレプトコッカス・サンギス、ストレプトコ
ッカス・サリバリウム、またはストレプトコッカス・ア
ガラクチエ からなる細菌抗原群の多価混合物を投与することによっ
て該過免疫状態を誘発させる請求項4に記載の抗炎症因
子。 - 【請求項6】該多価細菌抗原を該動物に経口投与する請
求項5に記載の抗炎症因子。 - 【請求項7】該多価ワクチンを腸管外投与する請求項5
に記載の抗炎症因子。 - 【請求項8】分子量が約10,000ダルトンよりも大きな該
巨大分子の除去を、約10,000ダルトンの分子を保持する
分子ふるい膜に該乳清を通す限外濾過により行う請求項
1に記載の抗炎症因子。 - 【請求項9】分子量が約10,000ダルトンよりも大きな該
巨大分子を分子ふるいクロマトグラフィーによって除去
する請求項1に記載の抗炎症因子。 - 【請求項10】該因子が相対分子量0から10,000ダルト
ンを有している請求項1に記載の抗炎症因子。 - 【請求項11】(i)ミルク産生動物のミルクから脂肪
を除去してスキムミルクを調製し、 (ii)該スキムミルクからカゼインを除去して乳清を調
製し、 (iii)約10,000ダルトンよりも大きな分子量の巨大分
子を該乳清から除去し、 (iv)イオン交換クロマトグラフィーによって、前工程
で得られた低分子量の産物を分画し、 (v)分子ふるいクロマトグラフィーによって、前工程
で得られた抗炎症因子をさらに精製し、そして (vi)該抗炎症因子を採取する、 ことを特徴とする、実質的に純粋な形態にある抗炎症因
子をミルクから単離する方法。 - 【請求項12】該ミルク産生動物が過免疫状態にある請
求項11に記載の方法。 - 【請求項13】スタフィロコッカス・アウレウス、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカ
ス・ピオゲネス A.タイプ1、ストレプトコッカス・ピ
オゲネス A.タイプ3、ストレプトコッカス・ピオゲネ
ス A.タイプ5、ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タ
イプ8、ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タイプ1
2、ストレプトコッカス・ピオゲネス A.タイプ14、スト
レプトコッカス・ピオゲネス A.タイプ18、ストレプト
コッカス・ピオゲネス A.タイプ22、アエロバクター・
アエロゲネス、エシェリシア・コリ、シュードモナス・
アエルギノーザ、クレブシエラ・ニューモニエ、サルモ
ネラ・チフィムリウム、ヘモフィルス・インフルエン
ザ、ストレプトコッカス・ミチス、プロテウス・ブルガ
リス、シゲラ・ディセンテリエ、ディプロコッカス・ニ
ューモニエ、プロピオニバクター・アクネス、アクチノ
マイセス(アナエローブ)、ストレプトコッカス・ミュ
ータンス、ストレプトコッカス・サンギス、ストレプト
コッカス・サリバリウム、またはストレプトコッカス・
アガラクチエ からなる細菌抗原群の混合物を投与することによって該
過免疫状態を誘発させる請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】該多価細菌抗原を該動物に経口投与する
請求項12に記載の方法。 - 【請求項15】該多価ワクチンを腸管外投与する請求項
12に記載の方法。 - 【請求項16】分子量が約10,000ダルトンよりも大きな
該巨大分子の除去を、約10,000ダルトンよりも大きな分
子を保持する分子ふるい膜を介する限外濾過によって行
うことを特徴とする請求項12に記載の方法。 - 【請求項17】約10,000ダルトンよりも大きい該巨大分
子を分子ふるいクロマトグラフィーにより除去する請求
項12に記載の方法。 - 【請求項18】オリゴマー性炭水化物を含有する、ミル
ク由来の実質的に純粋な形態にある抗炎症因子。 - 【請求項19】該炭水化物のカルボニル官能基がサブユ
ニット連鎖に関与している請求項18に記載の抗炎症因
子。 - 【請求項20】該炭水化物がカルボキレートイオンへの
酸化側鎖を含有する請求項18に記載の抗炎症因子。 - 【請求項21】該炭水化物がカルシウムイオンと複合体
化している請求項18に記載の抗炎症因子。 - 【請求項22】該炭水化物が脂肪酸と複合体化している
請求項18に記載の抗炎症因子。 - 【請求項23】該炭水化物が窒素化合物を伴う請求項18
に記載の抗炎症因子。 - 【請求項24】該炭水化物がリン化合物を伴う請求項18
に記載の抗炎症因子。 - 【請求項25】該炭水化物が複合脂質を伴う請求項18に
記載の抗炎症因子。 - 【請求項26】該炭水化物がイオウ化合物を本質的に欠
いている請求項18に記載の抗炎症因子。 - 【請求項27】該炎症が、急性および亜急性滑液嚢炎、
急性非特異的腱炎、全身性エリテマトーデス、全身性皮
膚筋炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水泡性皮膚
炎、ヘルペテホルミス、重篤な紅班、多形性剥脱性皮膚
炎、肝硬変、季節的宿根鼻炎、気管支喘息、異所性皮膚
炎、血清病、角膜炎、オプサルミクス虹彩炎、広汎性ウ
レイチス、コリジチス、視神経炎、交感性眼炎、症候性
サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリウム症、溶
血性貧血、および乳腺炎の中から選択される症状によっ
て引き起こされるものである請求項1に記載の抗炎症因
子。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/177,223 US4956349A (en) | 1983-10-27 | 1988-04-04 | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use |
US177,223 | 1988-04-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02503802A JPH02503802A (ja) | 1990-11-08 |
JP2834244B2 true JP2834244B2 (ja) | 1998-12-09 |
Family
ID=22647713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1503683A Expired - Lifetime JP2834244B2 (ja) | 1988-04-04 | 1989-03-20 | 抗炎症因子、その単離方法、およびその使用 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4956349A (ja) |
EP (1) | EP0336694B1 (ja) |
JP (1) | JP2834244B2 (ja) |
KR (1) | KR0131014B1 (ja) |
AT (1) | ATE124628T1 (ja) |
AU (1) | AU620289B2 (ja) |
CA (1) | CA1339724C (ja) |
DE (1) | DE68923310T2 (ja) |
DK (1) | DK175473B1 (ja) |
ES (1) | ES2073434T3 (ja) |
FI (1) | FI98269C (ja) |
GR (1) | GR3017509T3 (ja) |
HK (1) | HK1007511A1 (ja) |
IE (1) | IE69395B1 (ja) |
IL (1) | IL89741A (ja) |
MX (1) | MX165968B (ja) |
NO (1) | NO180568C (ja) |
NZ (1) | NZ228587A (ja) |
PH (1) | PH27076A (ja) |
WO (1) | WO1989009602A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5863561A (en) * | 1982-06-03 | 1999-01-26 | Stolle Research & Development Corporation | Immune suppressive product |
US5242691A (en) * | 1982-06-03 | 1993-09-07 | Stolle Research & Development Corporation | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use |
US5352462A (en) * | 1982-06-03 | 1994-10-04 | Stolle Research & Development Corporation | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use |
US5194255A (en) * | 1982-06-03 | 1993-03-16 | Stolle Research & Development Corporation | Antihypertensive hyperimmune milk, production, composition, and use |
US5932250A (en) * | 1982-06-03 | 1999-08-03 | Dcv, Inc. | Anti-cholesterolemic egg, vaccine and method for production, and use |
US5650175A (en) * | 1982-06-03 | 1997-07-22 | Stolle Research & Development Corporation | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use |
US4879110A (en) * | 1983-10-27 | 1989-11-07 | Stolle Research And Development Corporation | Antihypertensive hyperimmune milk, production, composition, and use |
US6054124A (en) * | 1982-06-03 | 2000-04-25 | Stolle Milk Biologics, Inc. | Immune suppressive product |
DE3829552A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Gauri Kailash Kumar | Milchbestandteile, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese bestandteile enthalten |
CA2086101C (en) * | 1990-07-05 | 2002-11-19 | Lee R. Beck | Immune suppressive product from milk |
US5219578A (en) * | 1991-02-25 | 1993-06-15 | Innovet, Inc. | Composition and method for immunostimulation in mammals |
US5453444A (en) * | 1992-10-13 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method to mitigate or eliminate weight loss |
US5980953A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Stolle Milk Biologics, Inc. | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use |
EP0743060B1 (en) * | 1995-04-28 | 2002-11-13 | Sara Lee/DE N.V. | Use of dental-care products comprising bovine colostrum |
FI955389A0 (fi) * | 1995-11-09 | 1995-11-09 | Antti Sakari Aaltonen | Tandskyddande profylaktisk preparat och administreringsmedlen emot mellanoerpatogener |
AUPP494798A0 (en) | 1998-07-29 | 1998-08-20 | Pacific Biolink Pty Limited | Protective protein formulation |
US6468534B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-10-22 | 4Life Research, Lc | Methods for obtaining transfer factor from avian sources, compositions including avian-generated transfer factor, and methods of use |
US6770280B1 (en) | 2001-11-15 | 2004-08-03 | Humanetics Corporation | Treatment of menorrhagia, hypermenorrhea, dysmenorrhea and menstrual migraines by the administration of an antibacterial milk product |
US20080026983A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Gardiner Paul T | Compositions and methods for alleviating joint pain and improving joint flexibility |
TWI454268B (zh) * | 2008-07-04 | 2014-10-01 | Stolle Internat Co Ltd | 乳汁萃取物做為降低過敏反應的用途 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3128230A (en) * | 1961-04-04 | 1964-04-07 | Sunbury Milk Products Co | Milk having antibodies therein and process for producing same |
US3376198A (en) * | 1965-07-21 | 1968-04-02 | Collins Products Inc | Method of producing antibodies in milk |
GB1211876A (en) * | 1967-11-23 | 1970-11-11 | Twyford Lab Ltd | Improvements in and relating to prophylactic and therapeutic preparations |
NL7413874A (nl) * | 1973-10-26 | 1975-04-29 | Nat Res Dev | Werkwijze voor het bereiden van stoffen tegen ontstekingen. |
CH590064A5 (ja) * | 1973-11-28 | 1977-07-29 | Biokema Sa | |
US4324782A (en) * | 1974-01-28 | 1982-04-13 | Beck Lee R | Dental caries inhibiting product of immunized cow's milk having antibodies specific to killed Streptococcus mutans cells |
JPS6043333B2 (ja) * | 1976-08-20 | 1985-09-27 | 三共株式会社 | 抗炎症活性物質の製法 |
US4732757A (en) * | 1978-02-06 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Prevention and treatment of rheumatoid arthritis |
US4284623A (en) * | 1979-11-09 | 1981-08-18 | Beck Lee R | Method of treating inflammation using bovine milk |
US4402938A (en) * | 1980-05-29 | 1983-09-06 | Impro Products, Inc. | Food and the method of extracting the same from colostrum and milk |
ATE16349T1 (de) * | 1981-04-28 | 1985-11-15 | Stolle Res & Dev | Verfahren zur herstellung einer entzuendungshemmenden rindermilch. |
JP2561234B2 (ja) * | 1981-05-12 | 1996-12-04 | スト−ル・リサ−チ・アンド・デイベロップメント・コ−ポレ−ション | 抗炎症剤 |
US4879110A (en) * | 1983-10-27 | 1989-11-07 | Stolle Research And Development Corporation | Antihypertensive hyperimmune milk, production, composition, and use |
US4636384A (en) * | 1982-06-03 | 1987-01-13 | Stolle Research & Development Corporation | Method for treating disorders of the vascular and pulmonary systems |
EP0300102B1 (en) * | 1987-07-21 | 1993-03-24 | The Stolle Research And Development Corporation | Improved method of obtaining immune regulatory factors by mammal immunization |
-
1988
- 1988-04-04 US US07/177,223 patent/US4956349A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-20 JP JP1503683A patent/JP2834244B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 KR KR1019890702252A patent/KR0131014B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-20 WO PCT/US1989/001122 patent/WO1989009602A1/en active IP Right Grant
- 1989-03-20 AU AU33437/89A patent/AU620289B2/en not_active Expired
- 1989-03-24 IL IL8974189A patent/IL89741A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-28 CA CA000594817A patent/CA1339724C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-03 NZ NZ228587A patent/NZ228587A/en active IP Right Revival
- 1989-04-03 IE IE105689A patent/IE69395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-04 AT AT89303294T patent/ATE124628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-04 EP EP89303294A patent/EP0336694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-04 MX MX015523A patent/MX165968B/es unknown
- 1989-04-04 ES ES89303294T patent/ES2073434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-04 PH PH38435A patent/PH27076A/en unknown
- 1989-04-04 DE DE68923310T patent/DE68923310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-30 NO NO894784A patent/NO180568C/no unknown
- 1989-12-01 FI FI895751A patent/FI98269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 DK DK198906103A patent/DK175473B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402626T patent/GR3017509T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106823A patent/HK1007511A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR900700111A (ko) | 1990-08-11 |
FI895751A0 (fi) | 1989-12-01 |
ATE124628T1 (de) | 1995-07-15 |
IL89741A0 (en) | 1989-09-28 |
IE69395B1 (en) | 1996-09-18 |
JPH02503802A (ja) | 1990-11-08 |
HK1007511A1 (en) | 1999-04-16 |
MX165968B (es) | 1992-12-14 |
DK175473B1 (da) | 2004-11-08 |
DK610389D0 (da) | 1989-12-04 |
KR0131014B1 (ko) | 1998-04-17 |
PH27076A (en) | 1993-02-01 |
ES2073434T3 (es) | 1995-08-16 |
EP0336694B1 (en) | 1995-07-05 |
AU3343789A (en) | 1989-11-03 |
AU620289B2 (en) | 1992-02-13 |
DK610389A (da) | 1989-12-04 |
IL89741A (en) | 1994-07-31 |
FI98269C (fi) | 1997-05-26 |
NO180568B (no) | 1997-02-03 |
FI98269B (fi) | 1997-02-14 |
NO180568C (no) | 1997-05-14 |
GR3017509T3 (en) | 1995-12-31 |
EP0336694A3 (en) | 1990-05-16 |
DE68923310D1 (de) | 1995-08-10 |
CA1339724C (en) | 1998-03-17 |
NZ228587A (en) | 1991-12-23 |
NO894784D0 (no) | 1989-11-30 |
WO1989009602A1 (en) | 1989-10-19 |
IE891056L (en) | 1989-10-04 |
EP0336694A2 (en) | 1989-10-11 |
NO894784L (no) | 1990-02-01 |
DE68923310T2 (de) | 1996-01-11 |
US4956349A (en) | 1990-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2834244B2 (ja) | 抗炎症因子、その単離方法、およびその使用 | |
CA2090011C (en) | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use | |
JP2008074861A (ja) | 抗炎症因子、単離法および使用 | |
JP2792973B2 (ja) | 抗高血圧過免疫ミルク、製法、組成物及び用途 | |
US5980953A (en) | Anti-inflammatory factor, method of isolation, and use | |
JP2561234B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
CA1178200A (en) | Method of treating inflammation using bovine milk | |
NZ505177A (en) | Use of milk anti-Inflammatory factor (MAIF) to reduce tissue damage from inflammation |