JP2824053B2 - １−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンの製造法 - Google Patents
１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンの製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１−（３−トリフ
ルオロメチル）フェニル−２−プロパノンを製造する技
術分野に属する。１−（３−トリフルオロメチル）フェ
ニル−２−プロパノンは、食欲減退薬（anorexic dru
g）であるフェンフルラミン（fenfluramine)の合成中間
体である。
ルオロメチル）フェニル−２−プロパノンを製造する技
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体である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】フェ
ンフルラミンは肥満と戦うのに用いられる既知の薬物で
あり、米国特許第３，１９８，８３３号明細書に記載さ
れている。
ンフルラミンは肥満と戦うのに用いられる既知の薬物で
あり、米国特許第３，１９８，８３３号明細書に記載さ
れている。
【０００３】フェンフルラミンは多くの方法で合成され
てきた。その中には中間体である１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンの合成を経由する
ものもある。前記米国特許第３，１９８，８３３号明細
書には、３−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリ
ルまたはその対応するアルコールから出発して前記ケト
ン（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プ
ロパノン）を合成することがいくつか記載されている。
てきた。その中には中間体である１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンの合成を経由する
ものもある。前記米国特許第３，１９８，８３３号明細
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ルまたはその対応するアルコールから出発して前記ケト
ン（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プ
ロパノン）を合成することがいくつか記載されている。
【０００４】しかしながら、これらの方法はいずれも、
きわめてコストが高く、出発化合物の入手が困難なた
め、経済的工業的観点からすれば便利な方法ではない。
きわめてコストが高く、出発化合物の入手が困難なた
め、経済的工業的観点からすれば便利な方法ではない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、出発化
合物として入手容易で工業的に手頃な価格の製品である
３−トリフルオロメチルアニリンを用いて、所望する１
−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノ
ンを、良好な収率でうることができるため、前述の合成
方法を著しく改良したものである。
合物として入手容易で工業的に手頃な価格の製品である
３−トリフルオロメチルアニリンを用いて、所望する１
−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノ
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【０００６】フェンフルラミンは、１−（３−トリフル
オロメチル）フェニル−２−プロパノンから、既知の、
たとえばハンガリー特許第Ｔ０５５３４３号明細書（Hu
ngarian Patent HU T055343）に記載されているよう
な、還元的アミノ化反応を経てえられる。したがってフ
ェンフルラミンの合成は本発明の目的とはならない。
オロメチル）フェニル−２−プロパノンから、既知の、
たとえばハンガリー特許第Ｔ０５５３４３号明細書（Hu
ngarian Patent HU T055343）に記載されているよう
な、還元的アミノ化反応を経てえられる。したがってフ
ェンフルラミンの合成は本発明の目的とはならない。
【０００７】本発明の目的は、食欲減退薬であるフェン
フルラミンの合成中間体である、１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンを工業的に製造す
るための新規な方法を提供することである。
フルラミンの合成中間体である、１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンを工業的に製造す
るための新規な方法を提供することである。
【０００８】すなわち、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
【００１０】で示される１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノンの製造法であって、
（ａ）式（II）：
ル）フェニル−２−プロパノンの製造法であって、
（ａ）式（II）：
【００１１】
【化６】
【００１２】で示される３−トリフルオロメチルアニリ
ン１モル当量、濃厚水溶液状態の塩酸１．５〜４モル当
量および水に溶解させた亜硝酸ナトリウム１〜２モル当
量を、水の中で０℃〜２５℃の温度で３０分〜３時間の
あいだ、ジアゾ化反応に供し、式（III）：
ン１モル当量、濃厚水溶液状態の塩酸１．５〜４モル当
量および水に溶解させた亜硝酸ナトリウム１〜２モル当
量を、水の中で０℃〜２５℃の温度で３０分〜３時間の
あいだ、ジアゾ化反応に供し、式（III）：
【００１３】
【化７】
【００１４】で示されるジアゾニウム塩をうる工程、
（ｂ）前記式（III）で示されるジアゾニウム塩と酢酸
イソプロペニル１〜３モル当量とを、触媒量の第一銅
塩、第二銅塩もしくは第一銅塩と第二銅塩との混合物お
よび塩基０〜３モル当量の存在下、極性溶媒中、２０℃
〜７０℃の温度で３０分〜３時間のあいだ反応させて、
式（Ｉ）：
（ｂ）前記式（III）で示されるジアゾニウム塩と酢酸
イソプロペニル１〜３モル当量とを、触媒量の第一銅
塩、第二銅塩もしくは第一銅塩と第二銅塩との混合物お
よび塩基０〜３モル当量の存在下、極性溶媒中、２０℃
〜７０℃の温度で３０分〜３時間のあいだ反応させて、
式（Ｉ）：
【００１５】
【化８】
【００１６】で示される１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗生成物をう
る工程、および（ｃ）前記式（Ｉ）で示される１−（３
−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンを含
有する粗生成物を精製して式（Ｉ）で示される１−（３
−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンをう
る工程からなる製造法（請求項１）、前記精製を減圧下
蒸留することにより行なう請求項１記載の製造法（請求
項２）、前記精製を、１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノンの重亜硫酸塩錯体を形成した
のちアルカリ加水分解することにより行なう請求項１記
載の製造法（請求項３）、第一銅塩および第二銅塩が、
塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、硫
酸第一銅、硫酸第二銅、硝酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸
第一銅および酢酸第二銅から選ばれるものであり、触媒
量が０．０１〜０．２０モル当量であり、極性溶媒が
水、アセトン、炭素数１〜５のアルコール、アセトニト
リル、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、塩基が
アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびア
ルカリ金属炭酸塩から選ばれるものである請求項１、２
または３記載の製造法（請求項４）および第一銅塩およ
び第二銅塩が塩化第一銅および塩化第二銅であり、極性
溶媒が水とアセトンとの混合物または水と炭素数１〜３
のアルコールとの混合物であり、塩基が酢酸ナトリウム
または炭酸水素ナトリウムである請求項１、２、３また
は４記載の製造法（請求項５）に関する。
ル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗生成物をう
る工程、および（ｃ）前記式（Ｉ）で示される１−（３
−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンを含
有する粗生成物を精製して式（Ｉ）で示される１−（３
−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンをう
る工程からなる製造法（請求項１）、前記精製を減圧下
蒸留することにより行なう請求項１記載の製造法（請求
項２）、前記精製を、１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノンの重亜硫酸塩錯体を形成した
のちアルカリ加水分解することにより行なう請求項１記
載の製造法（請求項３）、第一銅塩および第二銅塩が、
塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、硫
酸第一銅、硫酸第二銅、硝酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸
第一銅および酢酸第二銅から選ばれるものであり、触媒
量が０．０１〜０．２０モル当量であり、極性溶媒が
水、アセトン、炭素数１〜５のアルコール、アセトニト
リル、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、塩基が
アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびア
ルカリ金属炭酸塩から選ばれるものである請求項１、２
または３記載の製造法（請求項４）および第一銅塩およ
び第二銅塩が塩化第一銅および塩化第二銅であり、極性
溶媒が水とアセトンとの混合物または水と炭素数１〜３
のアルコールとの混合物であり、塩基が酢酸ナトリウム
または炭酸水素ナトリウムである請求項１、２、３また
は４記載の製造法（請求項５）に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の方法は、以下に示すスキ
ームのとおり、３−トリフルオロメチルアニリン（II）
から３−トリフルオロメチルアニリンのジアゾニウム塩
（III）を調製すること、および前記３−トリフルオロ
メチルアニリンのジアゾニウム塩（III）と酢酸イソプ
ロペニルとを極性溶媒中で、触媒量の第一銅塩、第二銅
塩もしくは第一銅塩と第二銅塩との混合物の存在下およ
び任意に塩基の存在下、反応させることにある。
ームのとおり、３−トリフルオロメチルアニリン（II）
から３−トリフルオロメチルアニリンのジアゾニウム塩
（III）を調製すること、および前記３−トリフルオロ
メチルアニリンのジアゾニウム塩（III）と酢酸イソプ
ロペニルとを極性溶媒中で、触媒量の第一銅塩、第二銅
塩もしくは第一銅塩と第二銅塩との混合物の存在下およ
び任意に塩基の存在下、反応させることにある。
【００１８】
【化９】
【００１９】油状の形態でえられる１−（３−トリフル
オロメチル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗反
応生成物を、たとえば減圧下で蒸留することによりまた
は重亜硫酸塩錯体を形成したのち前記錯体をアルカリ加
水分解することにより、精製して１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンをうる。
オロメチル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗反
応生成物を、たとえば減圧下で蒸留することによりまた
は重亜硫酸塩錯体を形成したのち前記錯体をアルカリ加
水分解することにより、精製して１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンをうる。
【００２０】具体的には、ジアゾ化反応は、３−トリフ
ルオロメチルアニリン（II）１モル当量を、濃厚水溶液
状態の塩酸１．５〜４モル当量および水に溶解させた亜
硝酸ナトリウム１〜２モル当量を用いて、水の中で、０
℃〜２５℃の温度で３０分〜３時間のあいだ処理（trea
t）することにより行なう。
ルオロメチルアニリン（II）１モル当量を、濃厚水溶液
状態の塩酸１．５〜４モル当量および水に溶解させた亜
硝酸ナトリウム１〜２モル当量を用いて、水の中で、０
℃〜２５℃の温度で３０分〜３時間のあいだ処理（trea
t）することにより行なう。
【００２１】こうしてえられた３−トリフルオロメチル
アニリンのジアゾニウム塩（III）を、酢酸イソプロペ
ニル１〜３モル当量、触媒量、好ましくは０．０１〜
０．２０モル当量の第一銅塩、第二銅塩もしくは第一銅
塩と第二銅塩との混合物および塩基０〜３モル当量を含
有する混合物と、極性溶媒中、２０℃〜７０℃の温度で
３０分〜３時間のあいだ反応させる。
アニリンのジアゾニウム塩（III）を、酢酸イソプロペ
ニル１〜３モル当量、触媒量、好ましくは０．０１〜
０．２０モル当量の第一銅塩、第二銅塩もしくは第一銅
塩と第二銅塩との混合物および塩基０〜３モル当量を含
有する混合物と、極性溶媒中、２０℃〜７０℃の温度で
３０分〜３時間のあいだ反応させる。
【００２２】えられた１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノンを含有する粗反応生成物は、
有機溶媒、たとえば塩化メチレンなどのハロゲン化アル
キルまたはヘプタンなどの炭化水素を用いて反応媒体か
ら抽出する。ついで、前記有機溶媒を蒸発させたのち、
画分（fraction）を１０ｍｍＨｇの圧力下９８℃〜１０
２℃で沸騰させたまま減圧下で蒸留することにより、ま
たは重亜硫酸塩錯体を形成したのちアルカリ加水分解す
ることにより精製できる。
フェニル−２−プロパノンを含有する粗反応生成物は、
有機溶媒、たとえば塩化メチレンなどのハロゲン化アル
キルまたはヘプタンなどの炭化水素を用いて反応媒体か
ら抽出する。ついで、前記有機溶媒を蒸発させたのち、
画分（fraction）を１０ｍｍＨｇの圧力下９８℃〜１０
２℃で沸騰させたまま減圧下で蒸留することにより、ま
たは重亜硫酸塩錯体を形成したのちアルカリ加水分解す
ることにより精製できる。
【００２３】出発化合物として用いる３−トリフルオロ
メチルアニリン（II）は、市販品として入手でき、たと
えばシグマ−アルドリッチ・コーポレーション（Sigma-
Aldrich Corporation）（ミルウォーキー（Milwauke
e）、ウィスコンシン州（アメリカ））およびフルカ・
ヘミー・アクチェン・ゲゼルシャフト（Fluka Chemie A
G)（ブッフス（Buchs）（スイス））から入手できる。
メチルアニリン（II）は、市販品として入手でき、たと
えばシグマ−アルドリッチ・コーポレーション（Sigma-
Aldrich Corporation）（ミルウォーキー（Milwauke
e）、ウィスコンシン州（アメリカ））およびフルカ・
ヘミー・アクチェン・ゲゼルシャフト（Fluka Chemie A
G)（ブッフス（Buchs）（スイス））から入手できる。
【００２４】水中における３−トリフルオロメチルアニ
リン（II）の濃度は２０〜４０重量％である。
リン（II）の濃度は２０〜４０重量％である。
【００２５】ジアゾニウム塩と酢酸イソプロペニルとの
反応の触媒として有利に用いられるものとしては、塩化
第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、硫酸第
一銅、硫酸第二銅、硝酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸第一
銅および酢酸第二銅などの種々の第一銅塩および第二銅
塩ならびにこれらの混合物があげられる。とりわけ本発
明の実施においては塩化第一銅および塩化第二銅ならび
にこれらの混合物が好ましい。
反応の触媒として有利に用いられるものとしては、塩化
第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、硫酸第
一銅、硫酸第二銅、硝酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸第一
銅および酢酸第二銅などの種々の第一銅塩および第二銅
塩ならびにこれらの混合物があげられる。とりわけ本発
明の実施においては塩化第一銅および塩化第二銅ならび
にこれらの混合物が好ましい。
【００２６】極性溶媒中における酢酸イソプロペニルの
濃度は５〜２０重量％である。
濃度は５〜２０重量％である。
【００２７】前記極性溶媒としては、水、アセトン、炭
素数１〜５のアルコール、アセトニトリル、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合
物があげられる。前記炭素数１〜５のアルコールとして
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
およびｎ−ペンタノールなどがあげられる。
素数１〜５のアルコール、アセトニトリル、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合
物があげられる。前記炭素数１〜５のアルコールとして
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
およびｎ−ペンタノールなどがあげられる。
【００２８】本発明の実施において好ましい極性溶媒
は、水とアセトンとの混合物、水と炭素数１〜３のアル
コールとの混合物である。前記炭素数１〜３のアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルおよびイソプロパノールなどがあげられる。前記水と
アセトンとの混合物における水とアセトンとの混合比は
１：１〜３：１（容量比）が好ましく、前記水とＣ1〜3
アルコールとの混合物における水とＣ1〜3アルコールと
の混合比は１：１〜４：１（容量比）が好ましい。
は、水とアセトンとの混合物、水と炭素数１〜３のアル
コールとの混合物である。前記炭素数１〜３のアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルおよびイソプロパノールなどがあげられる。前記水と
アセトンとの混合物における水とアセトンとの混合比は
１：１〜３：１（容量比）が好ましく、前記水とＣ1〜3
アルコールとの混合物における水とＣ1〜3アルコールと
の混合比は１：１〜４：１（容量比）が好ましい。
【００２９】本発明の実施において有利に用いられる前
記塩基としては、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭
酸水素塩およびアルカリ金属炭酸塩があげられる。前記
アルカリ金属としては、ナトリウムおよびカリウムがあ
げられ、前記塩基の具体例としては、酢酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、
炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムなどがあげられ
る。これらのうちでも主に酢酸ナトリウムおよび炭酸水
素ナトリウムが好ましい。
記塩基としては、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭
酸水素塩およびアルカリ金属炭酸塩があげられる。前記
アルカリ金属としては、ナトリウムおよびカリウムがあ
げられ、前記塩基の具体例としては、酢酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、
炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムなどがあげられ
る。これらのうちでも主に酢酸ナトリウムおよび炭酸水
素ナトリウムが好ましい。
【００３０】前記１−（３−トリフルオロメチル）フェ
ニル−２−プロパノンを含有する粗生成物を重亜硫酸塩
錯体を経由して精製する方法は、ケトン類またはアルデ
ヒド類の普通の精製方法である。１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンの重亜硫酸塩錯体
の形成は、水と混和しない有機溶媒（たとえばハロゲン
化アルキル、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素、好
ましくはヘプタン）に溶解させた粗生成物を含有する溶
液を、アルカリ金属、好ましくはナトリウムの重亜硫酸
塩もしくはメタ重亜硫酸塩で、水の中で処理することに
より行なわれる。反応は、撹拌下室温で６〜１６時間、
好ましくは１２時間行なう。
ニル−２−プロパノンを含有する粗生成物を重亜硫酸塩
錯体を経由して精製する方法は、ケトン類またはアルデ
ヒド類の普通の精製方法である。１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンの重亜硫酸塩錯体
の形成は、水と混和しない有機溶媒（たとえばハロゲン
化アルキル、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素、好
ましくはヘプタン）に溶解させた粗生成物を含有する溶
液を、アルカリ金属、好ましくはナトリウムの重亜硫酸
塩もしくはメタ重亜硫酸塩で、水の中で処理することに
より行なわれる。反応は、撹拌下室温で６〜１６時間、
好ましくは１２時間行なう。
【００３１】えられた重亜硫酸塩錯体の結晶は、濾過に
より単離したのち、アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムの水溶液を用いて、水と
混和しない有機溶媒（たとえばハロゲン化アルキル、好
ましくは塩化メチレン、脂肪族炭化水素または芳香族炭
化水素）を含有する２相混合物中で、撹拌下室温にて３
０分〜２時間処理することにより、ケトン（１−（３−
トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノン）に加
水分解される。
より単離したのち、アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムの水溶液を用いて、水と
混和しない有機溶媒（たとえばハロゲン化アルキル、好
ましくは塩化メチレン、脂肪族炭化水素または芳香族炭
化水素）を含有する２相混合物中で、撹拌下室温にて３
０分〜２時間処理することにより、ケトン（１−（３−
トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノン）に加
水分解される。
【００３２】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３３】実施例１ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水３５ｍｌ
および３７重量％塩酸水溶液４５ｇを入れた。氷浴で１
０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルアニリ
ン２４．２５ｇ（０．１５１モル）を加え、ついで５℃
にて、水１５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム１２．４３ｇ
（０．１８０モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水９
０ｍｌ、塩化第一銅１．３５ｇ（０．０１４モル）、塩
化第二銅二水和物２．３０ｇ（０．０１３モル）、アセ
トン５０ｍｌ、酢酸ナトリウム三水和物４０．８ｇ
（０．３００モル）および酢酸イソプロペニル２３ｇ
（０．２３０モル）から作成した混合物に、反応温度を
３０℃に保ちながら３０分かけて注いだ。さらに３０分
間撹拌したのち、反応混合物を２０℃にして、塩化メチ
レン５０ｍｌを加えると、２層に分離した。
および３７重量％塩酸水溶液４５ｇを入れた。氷浴で１
０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルアニリ
ン２４．２５ｇ（０．１５１モル）を加え、ついで５℃
にて、水１５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム１２．４３ｇ
（０．１８０モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水９
０ｍｌ、塩化第一銅１．３５ｇ（０．０１４モル）、塩
化第二銅二水和物２．３０ｇ（０．０１３モル）、アセ
トン５０ｍｌ、酢酸ナトリウム三水和物４０．８ｇ
（０．３００モル）および酢酸イソプロペニル２３ｇ
（０．２３０モル）から作成した混合物に、反応温度を
３０℃に保ちながら３０分かけて注いだ。さらに３０分
間撹拌したのち、反応混合物を２０℃にして、塩化メチ
レン５０ｍｌを加えると、２層に分離した。
【００３４】水層は廃棄し、有機層を油状物がえられる
まで減圧濃縮した。えられた油状物をメタ重亜硫酸ナト
リウム３５ｇ、水７０ｍｌおよびヘプタン１５０ｍｌを
用いて室温で１２時間撹拌下処理した。懸濁液を濾過
し、えられた重亜硫酸塩錯体をヘプタン５０ｍｌを用い
てフィルター（filter）上で洗浄したのち、塩化メチレ
ン１００ｍｌおよび１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液１５０ｍｌから作成した２相混合物に懸濁させ
た。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離した。
水相は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で蒸発さ
せて純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノン１２ｇをえた。出発化合物の３−トリフ
ルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収率は３９
％であった。
まで減圧濃縮した。えられた油状物をメタ重亜硫酸ナト
リウム３５ｇ、水７０ｍｌおよびヘプタン１５０ｍｌを
用いて室温で１２時間撹拌下処理した。懸濁液を濾過
し、えられた重亜硫酸塩錯体をヘプタン５０ｍｌを用い
てフィルター（filter）上で洗浄したのち、塩化メチレ
ン１００ｍｌおよび１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液１５０ｍｌから作成した２相混合物に懸濁させ
た。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離した。
水相は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で蒸発さ
せて純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノン１２ｇをえた。出発化合物の３−トリフ
ルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収率は３９
％であった。
【００３５】実施例２ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２００ｍ
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水１７０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４９．８０ｇ
（０．７２２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水５
２０ｍｌ、塩化第二銅二水和物１８．４０ｇ（０．１０
８モル）、アセトン２８０ｍｌ、酢酸ナトリウム三水和
物８１．６０ｇ（０．６００モル）および酢酸イソプロ
ペニル７５．２０ｇ（０．７５１モル）から作成した混
合物に、反応温度を３０℃に保ちながら３０分かけて加
えた。さらに４０℃で３０分間撹拌したのち、反応混合
物を２０℃にして、塩化メチレン３００ｍｌを加える
と、２層に分離した。
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水１７０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４９．８０ｇ
（０．７２２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水５
２０ｍｌ、塩化第二銅二水和物１８．４０ｇ（０．１０
８モル）、アセトン２８０ｍｌ、酢酸ナトリウム三水和
物８１．６０ｇ（０．６００モル）および酢酸イソプロ
ペニル７５．２０ｇ（０．７５１モル）から作成した混
合物に、反応温度を３０℃に保ちながら３０分かけて加
えた。さらに４０℃で３０分間撹拌したのち、反応混合
物を２０℃にして、塩化メチレン３００ｍｌを加える
と、２層に分離した。
【００３６】水層は廃棄し、有機層を油状物がえられる
まで減圧濃縮した。えられた油状物をメタ重亜硫酸ナト
リウム１００ｇ、水２００ｍｌおよびヘプタン４００ｍ
ｌを用いて室温で１２時間撹拌下処理した。懸濁液を濾
過し、えられた重亜硫酸塩錯体をヘプタン１５０ｍｌを
用いてフィルター上で洗浄したのち、塩化メチレン３０
０ｍｌ、水４８０ｍｌおよび３０％（ｗ／ｖ）水酸化ナ
トリウム水溶液１３０ｍｌから作成した２相混合物に懸
濁させた。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離
した。水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で
蒸発させて、純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フ
ェニル−２−プロパノン５２ｇをえた。出発化合物の３
−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収
率は４２．７％であった。
まで減圧濃縮した。えられた油状物をメタ重亜硫酸ナト
リウム１００ｇ、水２００ｍｌおよびヘプタン４００ｍ
ｌを用いて室温で１２時間撹拌下処理した。懸濁液を濾
過し、えられた重亜硫酸塩錯体をヘプタン１５０ｍｌを
用いてフィルター上で洗浄したのち、塩化メチレン３０
０ｍｌ、水４８０ｍｌおよび３０％（ｗ／ｖ）水酸化ナ
トリウム水溶液１３０ｍｌから作成した２相混合物に懸
濁させた。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離
した。水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で
蒸発させて、純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フ
ェニル−２−プロパノン５２ｇをえた。出発化合物の３
−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収
率は４２．７％であった。
【００３７】実施例３ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
【００３８】反応温度を最大値である６０℃にまで上昇
させ、ジアゾニウム塩の溶液の半分を加えたのちに、さ
らに塩化第一銅１．５０ｇ（０．０１５モル）を加え
た。反応混合物を撹拌下にもう３０分間保ったのち、２
０℃まで冷却した。ヘプタン３５０ｍｌを加えると、２
層に分離した。
させ、ジアゾニウム塩の溶液の半分を加えたのちに、さ
らに塩化第一銅１．５０ｇ（０．０１５モル）を加え
た。反応混合物を撹拌下にもう３０分間保ったのち、２
０℃まで冷却した。ヘプタン３５０ｍｌを加えると、２
層に分離した。
【００３９】水層は廃棄し、有機層を水洗して、メタ重
亜硫酸ナトリウム１００ｇおよび水２００ｍｌを加え、
撹拌下室温に１２時間保った。懸濁液を濾過し、えられ
た重亜硫酸塩錯体をヘプタン１５０ｍｌを用いてフィル
ター上で洗浄したのち、これを、ヘプタン３００ｍｌ、
水４８０ｍｌおよび３０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液１３０ｍｌから作成した２相混合物に懸濁させ
た。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離した。
水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で蒸発さ
せて、純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル
−２−プロパノン７０ｇをえた。出発化合物の３−トリ
フルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収率は５
７．３％であった。
亜硫酸ナトリウム１００ｇおよび水２００ｍｌを加え、
撹拌下室温に１２時間保った。懸濁液を濾過し、えられ
た重亜硫酸塩錯体をヘプタン１５０ｍｌを用いてフィル
ター上で洗浄したのち、これを、ヘプタン３００ｍｌ、
水４８０ｍｌおよび３０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液１３０ｍｌから作成した２相混合物に懸濁させ
た。室温で１時間撹拌したのち、複数の層に分離した。
水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減圧下で蒸発さ
せて、純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル
−２−プロパノン７０ｇをえた。出発化合物の３−トリ
フルオロメチルアニリンにもとづいて計算した収率は５
７．３％であった。
【００４０】実施例４ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
【００４１】反応温度を最大値である６０℃にまで上昇
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
【００４２】水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減
圧濃縮して溶媒を除去した。えられた油状物を減圧下１
０ｍｍＨｇで蒸留し、９８℃〜１０２℃で蒸留してくる
画分を集めた。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン７２ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は５９．１％であった。
圧濃縮して溶媒を除去した。えられた油状物を減圧下１
０ｍｍＨｇで蒸留し、９８℃〜１０２℃で蒸留してくる
画分を集めた。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン７２ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は５９．１％であった。
【００４３】実施例５ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３０重量％塩酸水溶液１４５ｍｌを入れた。氷
浴で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチル
アニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃
にて、水１５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ
（０．６１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８
００ｍｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０
ｇ（０．０１５モル）および酢酸イソプロペニル７５．
２ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混
合物に、３０分かけて加えた。
ｌおよび３０重量％塩酸水溶液１４５ｍｌを入れた。氷
浴で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチル
アニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃
にて、水１５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ
（０．６１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加え
た。反応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８
００ｍｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０
ｇ（０．０１５モル）および酢酸イソプロペニル７５．
２ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混
合物に、３０分かけて加えた。
【００４４】反応温度を最大値である６０℃にまで上昇
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
【００４５】水層は廃棄し、有機層を水洗した。えられ
た生成物を実施例３と同様にして重亜硫酸塩錯体を経由
して精製した。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン５７ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は４６．８％であった。
た生成物を実施例３と同様にして重亜硫酸塩錯体を経由
して精製した。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン５７ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は４６．８％であった。
【００４６】実施例６ 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３０重量％塩酸水溶液２２４ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水１８０ｍに亜硝酸ナトリウム４９．８０ｇ（０．
７２２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反
応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水４５０ｍ
ｌ、炭酸水素ナトリウム１５１．２ｇ（１．８００モ
ル）、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に３０分かけて加えた。
ｌおよび３０重量％塩酸水溶液２２４ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水１８０ｍに亜硝酸ナトリウム４９．８０ｇ（０．
７２２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反
応混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水４５０ｍ
ｌ、炭酸水素ナトリウム１５１．２ｇ（１．８００モ
ル）、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に３０分かけて加えた。
【００４７】反応温度を最大値である６０℃にまで上昇
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
【００４８】水層は廃棄し、有機層を水洗した。えられ
た生成物を実施例３と同様にして重亜硫酸塩錯体を経由
して精製した。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン５１ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は４１．９％であった。
た生成物を実施例３と同様にして重亜硫酸塩錯体を経由
して精製した。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン５１ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は４１．９％であった。
【００４９】
【発明の効果】本発明の方法によれば、食欲減退薬フェ
ンフルラミンの合成中間体である１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンを、良好な収率で
かつ工業的に低コストで製造できる。
ンフルラミンの合成中間体である１−（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル−２−プロパノンを、良好な収率で
かつ工業的に低コストで製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 45/67 Ｃ０７Ｃ 45/67 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 アンジェロ スプレアフィコ イタリア共和国、22053 レッコ、ヴィ ア チミテーロ、19 (56)参考文献 特開 昭60−130529（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−88036（ＪＰ，Ａ) 特公 昭61−40657（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/233 C07C 45/67 C07B 61/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノンの製造法であって、（ａ）式（II）： 【化２】 で示される３−トリフルオロメチルアニリン１モル当
量、濃厚水溶液状態の塩酸１．５〜４モル当量および水
に溶解させた亜硝酸ナトリウム１〜２モル当量を、水の
中で０℃〜２５℃の温度で３０分〜３時間のあいだ、ジ
アゾ化反応に供し、 式（III）： 【化３】 で示されるジアゾニウム塩をうる工程、（ｂ）前記式
（III）で示されるジアゾニウム塩と酢酸イソプロペニ
ル１〜３モル当量とを、触媒量の第一銅塩、第二銅塩も
しくは第一銅塩と第二銅塩との混合物および塩基０〜３
モル当量の存在下、極性溶媒中、２０℃〜７０℃の温度
で３０分〜３時間のあいだ反応させて、式（Ｉ）： 【化４】 で示される１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノンを含有する粗生成物をうる工程、および
（ｃ）前記式（Ｉ）で示される１−（３−トリフルオロ
メチル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗生成物
を精製して式（Ｉ）で示される１−（３−トリフルオロ
メチル）フェニル−２−プロパノンをうる工程からなる
製造法。 - 【請求項２】 前記精製を減圧下蒸留することにより行
なう請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 前記精製を、１−（３−トリフルオロメ
チル）フェニル−２−プロパノンの重亜硫酸塩錯体を形
成したのちアルカリ加水分解することにより行なう請求
項１記載の製造法。 - 【請求項４】 第一銅塩および第二銅塩が、塩化第一
銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、硫酸第一
銅、硫酸第二銅、硝酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸第一銅
および酢酸第二銅から選ばれるものであり、触媒量が
０．０１〜０．２０モル当量であり、極性溶媒が水、ア
セトン、炭素数１〜５のアルコール、アセトニトリル、
ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドよりな
る群から選ばれる少なくとも１種であり、塩基がアルカ
リ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびアルカリ
金属炭酸塩から選ばれるものである請求項１、２または
３記載の製造法。 - 【請求項５】 第一銅塩および第二銅塩が塩化第一銅お
よび塩化第二銅であり、極性溶媒が水とアセトンとの混
合物または水と炭素数１〜３のアルコールとの混合物で
あり、塩基が酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム
である請求項１、２、３または４記載の製造法。
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|---|---|
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