JP2749593B2 - 穏和安定薬組成物 - Google Patents
穏和安定薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、既知ピペラジン誘導体の新規な適用に関す
るものである。
るものである。
次の一般式 〔式中のR1及びR2は個々に水素原子又は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、 ｎは１又は２の値を有する整数、 Ｘは次式 （式中のR3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、 R4は水素原子，ハロゲン原子,1〜３個の炭素原子を有
するアルキル基，メチレン基，エチリデン基若しくはビ
ニル基,1〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル化若し
くはエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキ
シアルキル基,1〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基，オキソ基
又はフェニル基、 R7は水素原子又はフッ素原子を表わす。）で表される
基のうちの１種の基、但し、式2,5,6,9,10,11及び15の
基は５位又は８位を介してピペラジン基の窒素原子に結
合することができ、式４の基は６位又は９位を介してピ
ペラジン基の窒素原子に結合することができ、式7,8,1
2,13,14および16〜22の基は４位又は７位を介してピペ
ラジン基の窒素原子に結合することができ、 Ａは２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のア
ルキレン基、 Ｂはハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトリル
基,1〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ヒドロキ
シ基，エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜10個の炭素原子を有する飽和若し
くは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基を示す。〕で表される欧州特許出
願第0138280号及び0185429号明細書から知られているピ
ペラジン誘導体，製薬上許容し得る酸との塩及びプロド
ラッグが、良好な穏和安定薬特性を有することを見出し
た。
原子を有するアルキル基、 ｎは１又は２の値を有する整数、 Ｘは次式 （式中のR3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、 R4は水素原子，ハロゲン原子,1〜３個の炭素原子を有
するアルキル基，メチレン基，エチリデン基若しくはビ
ニル基,1〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル化若し
くはエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキ
シアルキル基,1〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基，オキソ基
又はフェニル基、 R7は水素原子又はフッ素原子を表わす。）で表される
基のうちの１種の基、但し、式2,5,6,9,10,11及び15の
基は５位又は８位を介してピペラジン基の窒素原子に結
合することができ、式４の基は６位又は９位を介してピ
ペラジン基の窒素原子に結合することができ、式7,8,1
2,13,14および16〜22の基は４位又は７位を介してピペ
ラジン基の窒素原子に結合することができ、 Ａは２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のア
ルキレン基、 Ｂはハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトリル
基,1〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ヒドロキ
シ基，エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜10個の炭素原子を有する飽和若し
くは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基を示す。〕で表される欧州特許出
願第0138280号及び0185429号明細書から知られているピ
ペラジン誘導体，製薬上許容し得る酸との塩及びプロド
ラッグが、良好な穏和安定薬特性を有することを見出し
た。
プロドラッグは、投与した後に式１で表される有効成
分を放出する誘導体である。
分を放出する誘導体である。
光学的に活性な炭素原子が式１で表される化合物中に
１個以上存在する場合、本発明は個々の鏡像体及びラセ
ミ体双方の使用に関するものである。
１個以上存在する場合、本発明は個々の鏡像体及びラセ
ミ体双方の使用に関するものである。
上記で規定した式１で表される群の化合物が抗高血圧
薬活性を有することが記載されている。
薬活性を有することが記載されている。
驚くべきことには、式１で表される化合物が向精神薬
特性、特に興味深い穏和安定薬活性を有することを見出
した。
特性、特に興味深い穏和安定薬活性を有することを見出
した。
穏和安定薬活性は、この目的のために知られており、
適している若干の動物モデルにより確認した。
適している若干の動物モデルにより確認した。
１）母ラットから分離した若いラット及び巣の仲間が、
超音波を発すること、いわゆるパプ発声（pup vocalisa
tion）が知られている〔バイオケム・ビヘブ・（Bioche
m.Behav.）24，（1986），第1263〜1267頁参照。〕。こ
れらパプ発生は自然の反応として特徴づけられ、穏和安
定薬により抑制することができる。他のモデルと対称的
に、この不安試験には予備的に生じさせた挙動の抑制を
除去することは含まれていない。
超音波を発すること、いわゆるパプ発声（pup vocalisa
tion）が知られている〔バイオケム・ビヘブ・（Bioche
m.Behav.）24，（1986），第1263〜1267頁参照。〕。こ
れらパプ発生は自然の反応として特徴づけられ、穏和安
定薬により抑制することができる。他のモデルと対称的
に、この不安試験には予備的に生じさせた挙動の抑制を
除去することは含まれていない。
２）第２動物モデルにおいては、動物の挙動を用い、こ
の動物の挙動は、多かれ少なかれ不快な性質の刺激、例
えばラットの光又は電気衝撃に対する自然の嫌悪感を課
した後に記録する。かかる刺激は、ある種の挙動要因の
抑制を生ぜしめ望ましくない状態を回避することとな
る。緩和安定薬活性を有する化合物は、上記抑制を除去
する〔バイオケム・ビヘブ・13，（1980），第167〜170
頁及びユア・ジェー・ファーマコル（Eur.J.Pharmaco
l.）４，（1968），第145〜151頁参照。〕。
の動物の挙動は、多かれ少なかれ不快な性質の刺激、例
えばラットの光又は電気衝撃に対する自然の嫌悪感を課
した後に記録する。かかる刺激は、ある種の挙動要因の
抑制を生ぜしめ望ましくない状態を回避することとな
る。緩和安定薬活性を有する化合物は、上記抑制を除去
する〔バイオケム・ビヘブ・13，（1980），第167〜170
頁及びユア・ジェー・ファーマコル（Eur.J.Pharmaco
l.）４，（1968），第145〜151頁参照。〕。
３）臨床上有効な穏和安定薬がこれら物質に特異的な脳
電図（EEG）を生ずることが知られている〔ニューロサ
イコバイオロジー（Neuropsychobiology）18，（198
7），第51〜56頁，エフ・クリッツァー（F.Krijzer）と
アール・ファン デ モーレン（R.van de Molen）参
照。〕。
電図（EEG）を生ずることが知られている〔ニューロサ
イコバイオロジー（Neuropsychobiology）18，（198
7），第51〜56頁，エフ・クリッツァー（F.Krijzer）と
アール・ファン デ モーレン（R.van de Molen）参
照。〕。
式１で表される化合物はモデル１）および２）におい
て活性であり、臨床上活性な穏和安定薬により生じるEE
Gと著しく類似するEEGを生じさせる。
て活性であり、臨床上活性な穏和安定薬により生じるEE
Gと著しく類似するEEGを生じさせる。
本発明の化合物は、概して0.1〜100mg/kgの薬量を経
口投与すると活性である。
口投与すると活性である。
見出された穏和安定薬特性に基づき、式１で表される
化合物は、恐怖又は恐怖徴候、例えばある種の形態の強
迫挙動，強迫，恐怖症及びパニックが含まれる症候群を
処置するのに適している。
化合物は、恐怖又は恐怖徴候、例えばある種の形態の強
迫挙動，強迫，恐怖症及びパニックが含まれる症候群を
処置するのに適している。
この化合物は人間が使用する穏和安定薬として適する
投与形態にすることができ、即ちこの目的のために適
し、好ましくは経口投与すべき組成物に配合することが
できる。
投与形態にすることができ、即ちこの目的のために適
し、好ましくは経口投与すべき組成物に配合することが
できる。
以下、本発明を実施例により説明する。
実施例 化合物４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［５−（1,4
−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチ
ル］ベンズアミド及び（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［２
−［４−［５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチル］ベン
ズアミドは、0.3mg/kg以上（腹腔内）の薬量で使用する
と上述の試験モデル１）及び２）において恐怖を著しく
減少した。
−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチ
ル］ベンズアミド及び（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［２
−［４−［５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチル］ベン
ズアミドは、0.3mg/kg以上（腹腔内）の薬量で使用する
と上述の試験モデル１）及び２）において恐怖を著しく
減少した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 31/55 C07D 319/00 - 319/24 C07D 317/00 - 317/72 C07D 321/00 - 321/12 C07D 311/00 - 311/96 C07D 307/00 - 307/94 C07D 265/00 - 265/38 C07D 241/00 - 241/54 C07D 215/00 - 215/60 C07D 209/00 - 209/96 C07D 263/00 - 263/64 C07D 233/00 - 233/96 C07D 333/00 - 333/80 C07D 249/00 - 249/24 C07D 261/00 - 261/20 C07D 231/00 - 231/56 C07D 277/00 - 277/84 C07D 295/00 - 295/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (15)
- 【請求項１】次の一般式 〔式中のR1及びR2は互いに独立に水素原子又は１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｎは１又は２の値を有する整数を表わし、 Ｘは次式 （式中のR3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表わし、 R4は水素原子，ハロゲン原子,1〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基，メチレン基，エチリデン基若しくはビニ
ル基,1〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル化若しく
はエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ
アルキル基,1〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基，オキソ基又
はフェニル基を表わし、 R7は水素原子又はフッ素原子を表わす。）で表される
基、但し、式２の基は５位又は８位を介してピペラジン
基の窒素原子に結合することができる、 Ａは２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアル
キレン基を表わし、 Ｂはハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトリル
基,1〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ヒドロキ
シ基，エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜10個の炭素原子を有する飽和若し
くは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基を表わす。〕で表される化合物又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含
み、恐怖又は恐怖徴候が含まれる症候群を処置するのに
適することを特徴とする穏和安定薬組成物。 - 【請求項２】強迫挙動，強迫，恐怖症又はパニックの形
態を処置するのに適することを特徴とする請求項１記載
の穏和安定薬組成物。 - 【請求項３】１〜100mgの有効成分を含むことを特徴と
する請求項１又は２記載の穏和安定薬組成物。 - 【請求項４】（＋）−４−フルオロ−Ｎ［２−［４−
［５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサ
ニル）］−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミド又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含む
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つの項に記
載の穏和安定薬組成物。 - 【請求項５】４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［（1,4
−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチ
ル］ベンズアミド又はその製薬上許容し得る酸付加塩を
有効成分として含むことを特徴とする請求項１〜３のい
ずれか１つの項に記載の穏和安定薬組成物。 - 【請求項６】次の一般式 〔式中のR1及びR2は互いに独立に水素原子又は１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｎは１又は２の値を有する整数を表わし、 Ｘは次式 （式中のR3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表わし、 R4は水素原子，ハロゲン原子,1〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基，メチレン基，エチリデン基若しくはビニ
ル基,1〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル化若しく
はエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ
アルキル基,1〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基，オキソ基又
はフェニル基、 R7は水素原子又はフッ素原子を示す。）で表される基、
但し、式２は５位又は８位を介してピペラジン基の窒素
原子に結合することができる、 Ａは２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアル
キレン基を表わし、 Ｂはハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトリル
基,1〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ヒドロキ
シ基，エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜10個の炭素原子を有する飽和若し
くは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基を表わす。〕で表される化合物又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含
み、恐怖又は恐怖徴候が含まれる症候群を処置するのに
適することを特徴とする向精神薬組成物。 - 【請求項７】強迫挙動，強迫，恐怖症又はパニックの形
態を処置するのに適することを特徴とする請求項６記載
の向精神薬組成物。 - 【請求項８】１〜100mgの有効成分を含むことを特徴と
する請求項６又は７記載の向精神薬組成物。 - 【請求項９】（＋）−４−フルオロ−Ｎ［２−［４−
［５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサ
ニル）］−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミド又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含む
ことを特徴とする請求項６〜８のいずれか１つの項に記
載の向精神薬組成物。 - 【請求項１０】４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［（1,
4−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エ
チル］ベンズアミド又はその製薬上許容し得る酸付加塩
を有効成分として含むことを特徴とする請求項６〜８の
いずれか１つの項に記載の向精神薬組成物。 - 【請求項１１】次の一般式 〔式中のR1及びR2は互いに独立に水素原子又は１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｎは１又は２の値を有する整数を表わし、 Ｘは次式 （式中のR3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表わし、 R4は水素原子，ハロゲン原子,1〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基，メチレン基，エチリデン基若しくはビニ
ル基,1〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル化若しく
はエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ
アルキル基,1〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基，オキソ基又
はフェニル基を表わし、 R7は水素原子又はフッ素原子を表わす。）で表される
基、但し、式２の基は５位又は８位を介してピペラジン
基の窒素原子に結合することができる、 Ａは２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアル
キレン基を表わし、 Ｂはハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトリル
基,1〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ヒドロキ
シ基，エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜10個の炭素原子を有する飽和若し
くは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基を表わす。〕で表される化合物又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含
み、恐怖又は恐怖徴候が含まれる症候群を処置するのに
適することを特徴とする抗うつ薬組成物。 - 【請求項１２】強迫挙動，強迫，恐怖症又はパニックの
形態を処置するのに適することを特徴とする請求項11記
載の抗うつ薬組成物。 - 【請求項１３】１〜100mgの有効成分を含むことを特徴
とする請求項11又は12記載の抗うつ薬組成物。 - 【請求項１４】（＋）−４−フルオロ−Ｎ［２−［４−
［５−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサ
ニル）］−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミド又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含む
ことを特徴とする請求項11〜13のいずれか１つの項に記
載の抗うつ薬組成物。 - 【請求項１５】４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［（1,
4−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エ
チル］ベンズアミド又はその製薬上許容し得る酸付加塩
を有効成分として含むことを特徴とする請求項11〜13の
いずれか１つの項に記載の抗うつ薬組成物。
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