JP2716546B2 - リボフラビン―４’，５’―シクロ燐酸エステルクロリド、ならびにリボフラビン―５’―ホスファート（５’―ｆｍｎ）もしくはそのナトリウム塩の製法 - Google Patents
リボフラビン―４’，５’―シクロ燐酸エステルクロリド、ならびにリボフラビン―５’―ホスファート（５’―ｆｍｎ）もしくはそのナトリウム塩の製法Info
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- JP2716546B2 JP2716546B2 JP1269248A JP26924889A JP2716546B2 JP 2716546 B2 JP2716546 B2 JP 2716546B2 JP 1269248 A JP1269248 A JP 1269248A JP 26924889 A JP26924889 A JP 26924889A JP 2716546 B2 JP2716546 B2 JP 2716546B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Description
【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は以下の式（Ｉ） で表される新規のリボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸
エステルクロリド、ならびにこの新規のエステルクロリ
ドを経てリボフラビン−５′−ホスファート（すなわ
ち、５′−フラビンモノヌクレオチドであって、以下に
おいて５′−FMNと略称する）ならびにその商業的に有
用なモノナトリウム塩を製造する方法に関するものであ
る。
エステルクロリド、ならびにこの新規のエステルクロリ
ドを経てリボフラビン−５′−ホスファート（すなわ
ち、５′−フラビンモノヌクレオチドであって、以下に
おいて５′−FMNと略称する）ならびにその商業的に有
用なモノナトリウム塩を製造する方法に関するものであ
る。
（従来技術） ５′−FMNは生体における種々の酵素反応において補
酵素として重要な役割を果たすものであって、ことに医
薬、食物及び飼料の添加剤としてその塩、ことに５′−
FMNナトリウム塩として使用されている。この５′−FMN
ナトリウム塩は、またビタミンB2欠乏症治療剤として使
用されるフラビンアデニンジヌクレオチド製造用の出発
材料としても使用される。
酵素として重要な役割を果たすものであって、ことに医
薬、食物及び飼料の添加剤としてその塩、ことに５′−
FMNナトリウム塩として使用されている。この５′−FMN
ナトリウム塩は、またビタミンB2欠乏症治療剤として使
用されるフラビンアデニンジヌクレオチド製造用の出発
材料としても使用される。
ナトリウム５′−FMNは、工業的には、一般的にリボ
フラビンとホスホリル化剤、例えば部分的水素添加オキ
シ塩化燐との直接的反応及び生成５′−FMNの水酸化ナ
トリウム溶液による処理を経て製造される。しかしなが
ら、リボフラビンの選択的ホスホリル化は必ずしも順調
には行われない。そこで、例えば米国特許2,610,177号
によれば、著しく過剰のオキシ塩化燐が使用される。ま
たC.A.83（1975）、79551a、C.A.83、79549f（日本国特
許出願公開昭50-25597号）及びC.A.83（1975）、79550
号（日本国特許出願公開昭50-25598号）では、溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、モノエチレングリコールジメチルエーテ
ル、トリエチレンホスファート、1,2−ジクロルエタン
或は1,2−ジブロムエタン中において僅かに過剰量のオ
キシ塩化燐を使用することが推奨されている。これら実
施例を反覆実験している間に、本発明者らは、指定され
た条件下において５′−FMNが全く形成されない事例が
多く、その他の場合にも極めて少量の５′−FMNが得ら
れるに過ぎないことが見出された、上記文献中の高収率
は、分析上の問題に起因するものと思われる。
フラビンとホスホリル化剤、例えば部分的水素添加オキ
シ塩化燐との直接的反応及び生成５′−FMNの水酸化ナ
トリウム溶液による処理を経て製造される。しかしなが
ら、リボフラビンの選択的ホスホリル化は必ずしも順調
には行われない。そこで、例えば米国特許2,610,177号
によれば、著しく過剰のオキシ塩化燐が使用される。ま
たC.A.83（1975）、79551a、C.A.83、79549f（日本国特
許出願公開昭50-25597号）及びC.A.83（1975）、79550
号（日本国特許出願公開昭50-25598号）では、溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、モノエチレングリコールジメチルエーテ
ル、トリエチレンホスファート、1,2−ジクロルエタン
或は1,2−ジブロムエタン中において僅かに過剰量のオ
キシ塩化燐を使用することが推奨されている。これら実
施例を反覆実験している間に、本発明者らは、指定され
た条件下において５′−FMNが全く形成されない事例が
多く、その他の場合にも極めて少量の５′−FMNが得ら
れるに過ぎないことが見出された、上記文献中の高収率
は、分析上の問題に起因するものと思われる。
またホスホリル化をピリジンの存在下（米国特許2,11
1,491号）或はアセトニトリルの存在下（デンマークの
フランツ、カウフマンによるTechn、Rapport No.2715
（1979）参照）に行う事例もある。
1,491号）或はアセトニトリルの存在下（デンマークの
フランツ、カウフマンによるTechn、Rapport No.2715
（1979）参照）に行う事例もある。
これら公知方法のすべてにおいて、依然として相当量
の未反応リボフラビンと副生成物としての異性体モノホ
スファート及びポリホスファートを含有する粗生成物が
まず得られる。従って、５′−FMNは米国及びヨーロッ
パの薬局方における純粋性基準に合致する生成物を得る
ために技術的に複雑な精製処理に付されねばならない。
例えば「ケミカル、エンジニアリング」1954年11月号12
0頁以下において、５′−FMNの製造方法において、異性
体混合物をモノアンモニウム塩の形態においてエタノー
ルアミンにより反覆処理して溶解させることにより濃縮
し、この溶液を未反応及び非溶解リボフラビンから分離
することを開示している。
の未反応リボフラビンと副生成物としての異性体モノホ
スファート及びポリホスファートを含有する粗生成物が
まず得られる。従って、５′−FMNは米国及びヨーロッ
パの薬局方における純粋性基準に合致する生成物を得る
ために技術的に複雑な精製処理に付されねばならない。
例えば「ケミカル、エンジニアリング」1954年11月号12
0頁以下において、５′−FMNの製造方法において、異性
体混合物をモノアンモニウム塩の形態においてエタノー
ルアミンにより反覆処理して溶解させることにより濃縮
し、この溶液を未反応及び非溶解リボフラビンから分離
することを開示している。
この方法に含まれる各工程及びさらにホスホリル化さ
れるべきリボフラビン（ビタミンB2）に対するオキシ塩
化燐の著しく大きい使用量は、これら方法の廃水におけ
る塩化物公害に対する少からざる影響を示す。ビタミン
B2ホスファートをセルロースイオン交換体に吸着させ、
ナトリウムオキサラート／オキサル酸緩衝液或はアンモ
ニウムホルマート／蟻酸緩衝液（日本国特許出願公告昭
47-8836号、同昭47-8554号）により溶離させることは、
これら方法を経済的にし、かつ環境保護的にすることに
はならない。工業的にこれを行う場合、大量の緩衝液塩
を使用することになるからである。
れるべきリボフラビン（ビタミンB2）に対するオキシ塩
化燐の著しく大きい使用量は、これら方法の廃水におけ
る塩化物公害に対する少からざる影響を示す。ビタミン
B2ホスファートをセルロースイオン交換体に吸着させ、
ナトリウムオキサラート／オキサル酸緩衝液或はアンモ
ニウムホルマート／蟻酸緩衝液（日本国特許出願公告昭
47-8836号、同昭47-8554号）により溶離させることは、
これら方法を経済的にし、かつ環境保護的にすることに
はならない。工業的にこれを行う場合、大量の緩衝液塩
を使用することになるからである。
（発明の要約） しかるに、これら従来技術と異なり、遊離リボフラビ
ンではなく、その金属塩、ことにアルカリ金属塩、なか
んずく、リボフラビンカリウム塩をホスホリル化に使用
するときは、５′−FMN塩が著しく有利に得られること
が見出された。これにより、本発明者らの知る限りにお
いていかなる文献にも記載されておらず、また結晶形態
で分離され得るリボフラビン−４′，−５′シクロ燐酸
エステルクロリド（Ｉ）がまず得られる。この新規化合
物は、適当な条件下で開環して水素添加され、水酸化ナ
トリウム溶液による部分的中和によりpH5.5として５′
−FMNのナトリウム塩に転化されることができる。
ンではなく、その金属塩、ことにアルカリ金属塩、なか
んずく、リボフラビンカリウム塩をホスホリル化に使用
するときは、５′−FMN塩が著しく有利に得られること
が見出された。これにより、本発明者らの知る限りにお
いていかなる文献にも記載されておらず、また結晶形態
で分離され得るリボフラビン−４′，−５′シクロ燐酸
エステルクロリド（Ｉ）がまず得られる。この新規化合
物は、適当な条件下で開環して水素添加され、水酸化ナ
トリウム溶液による部分的中和によりpH5.5として５′
−FMNのナトリウム塩に転化されることができる。
カリウム塩が使用される場合には、反応は以下の式に
示すように行われる。
示すように行われる。
リボフラビンのアルカリ金属塩とオキシ塩化燐もしく
はオキシジ塩化燐との反応において、ホスホリル化剤の
作用がリビチル残基の４′,5′−位において行われると
いうことは全く予想外のことと云い得る。各種文献か
ら、リボフラビン陰イオンの負電荷はヘテロ環に局在し
ており、従ってこの分野の技術者すべてがホスホリル化
剤の作用は最高電荷密度位、すなわちイソアロキサジン
環の４及び５−位において行われ、リビチル残基の遠隔
４′,5′−位では行われないと理解すべき筈であった。
はオキシジ塩化燐との反応において、ホスホリル化剤の
作用がリビチル残基の４′,5′−位において行われると
いうことは全く予想外のことと云い得る。各種文献か
ら、リボフラビン陰イオンの負電荷はヘテロ環に局在し
ており、従ってこの分野の技術者すべてがホスホリル化
剤の作用は最高電荷密度位、すなわちイソアロキサジン
環の４及び５−位において行われ、リビチル残基の遠隔
４′,5′−位では行われないと理解すべき筈であった。
そこで本発明は新規のリボフラビン４′,5′−シクロ
燐酸エステルクロリド（Ｉ）のみに関するものではな
く、リボフラビンのアルカリ金属塩、ことにカリウム塩
を、20乃至50℃、ことに30-45℃において、適当な中性
溶媒中で、アルカリ金属塩１モルに対して1.2乃至３モ
ルのオキシ塩化燐と反応させ、反応混合物から晶出する
生成物を濾過により分離するその製造方法にも及ぶべき
ものである。
燐酸エステルクロリド（Ｉ）のみに関するものではな
く、リボフラビンのアルカリ金属塩、ことにカリウム塩
を、20乃至50℃、ことに30-45℃において、適当な中性
溶媒中で、アルカリ金属塩１モルに対して1.2乃至３モ
ルのオキシ塩化燐と反応させ、反応混合物から晶出する
生成物を濾過により分離するその製造方法にも及ぶべき
ものである。
（発明の構成） この反応のための適当な中性溶媒は、ことに直鎖或は
環式エーテル、例えばモノエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
リエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン或はジオキサンである。
環式エーテル、例えばモノエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
リエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン或はジオキサンである。
出発材料として使用されるアルカリ金属塩は、リボフ
ラビンを当モル量の水酸化アルカリ金属希水溶液に溶解
させ、生成する塩をメタノールの滴下添加により晶出さ
せることにより簡単に得られる。濾別、メタノール洗浄
及び乾燥により、ほぼ定量的収率においてアルカリ金属
塩がもたらされる。乾燥状態において、このアルカリ金
属塩は結晶水１分子を含有し、リボフラビン自体と同様
に安定である。
ラビンを当モル量の水酸化アルカリ金属希水溶液に溶解
させ、生成する塩をメタノールの滴下添加により晶出さ
せることにより簡単に得られる。濾別、メタノール洗浄
及び乾燥により、ほぼ定量的収率においてアルカリ金属
塩がもたらされる。乾燥状態において、このアルカリ金
属塩は結晶水１分子を含有し、リボフラビン自体と同様
に安定である。
式（Ｉ）の燐酸エステルクロリドの製造は、上記リボ
フラビンアルカリ金属塩を、アルカリ金属塩１モルに対
して約2.8モル（すなわち約1.8モル過剰量）のオキシ塩
化燐の水溶液中に導入して行うのが有利である。40-45
℃において２時間反応させるだけで、すでに95％の転化
が行われる。形成される結晶性リボフラビン−４′,5′
−シクロ燐酸エステルクロリドは濾過により分離され、
或はそのまま直ちに反応混合物に水を添加し、加熱する
ことにより、加水分解され異性化されて所望の５′−FM
Nになされることができる。生成５′−FMNは、必要に応
じて部分的中和により５′−FMNモノナトリウム塩にな
され得る。
フラビンアルカリ金属塩を、アルカリ金属塩１モルに対
して約2.8モル（すなわち約1.8モル過剰量）のオキシ塩
化燐の水溶液中に導入して行うのが有利である。40-45
℃において２時間反応させるだけで、すでに95％の転化
が行われる。形成される結晶性リボフラビン−４′,5′
−シクロ燐酸エステルクロリドは濾過により分離され、
或はそのまま直ちに反応混合物に水を添加し、加熱する
ことにより、加水分解され異性化されて所望の５′−FM
Nになされることができる。生成５′−FMNは、必要に応
じて部分的中和により５′−FMNモノナトリウム塩にな
され得る。
５′−FMNナトリウム塩は、遊離酸の部分的中和によ
る単一工程で所望純度において得られるので、５′−FM
Nの中間的分離はほとんど不要である。
る単一工程で所望純度において得られるので、５′−FM
Nの中間的分離はほとんど不要である。
そこで本発明はまたリボフラビン−４′,5′−シクロ
燐酸エステルクロリド（Ｉ）を、加水分解及び異性化に
より５′−FMN製造のために、また異性化及び部分的中
和により５′−FMNモノナトリウム塩製造のために使用
することにも及ぶものである。
燐酸エステルクロリド（Ｉ）を、加水分解及び異性化に
より５′−FMN製造のために、また異性化及び部分的中
和により５′−FMNモノナトリウム塩製造のために使用
することにも及ぶものである。
本発明はまた５′−FMN或はそのナトリウム塩製造の
ために、式（Ｉ）のリボフラビン−４′,5′−シクロ燐
酸エステルクロリドを、 （ａ）加水分解してリボフラビン−４′,5′−燐酸エス
テルとし、 （ｂ）異性化により５′−FMNとし、 （ｃ）必要に応じてこれを水酸化ナトリウムと反応させ
て５′−FMNモノナトリウム塩とする方法にも及ぶもの
である。
ために、式（Ｉ）のリボフラビン−４′,5′−シクロ燐
酸エステルクロリドを、 （ａ）加水分解してリボフラビン−４′,5′−燐酸エス
テルとし、 （ｂ）異性化により５′−FMNとし、 （ｃ）必要に応じてこれを水酸化ナトリウムと反応させ
て５′−FMNモノナトリウム塩とする方法にも及ぶもの
である。
この方法を実施するため、一般にリボフラビン−
４′,5′−燐酸エステルクロリド（Ｉ）を含有する反応
混合物に、 （ａ）燐酸エステルクロリド１モルに対して、30乃至50
モル、ことに32乃至35モルにおいて、水を迅速に添加し
て、温度を90℃以上に上昇させ、加水分解によりリボフ
ラビン−４′,5′−燐酸エステルとし、 （ｂ）水蒸気を導入して反応混合物をさらに５乃至15分
間、ことに８乃至12分間80乃至100℃、ことに85乃至90
℃に保持してリボフラビン−４′,5′−燐酸エステルを
ほぼ異性化して５′−FMNとし、 （ｃ）この異性化は反応混合物に68乃至100モルの水を
添加し、冷却して停止される。
４′,5′−燐酸エステルクロリド（Ｉ）を含有する反応
混合物に、 （ａ）燐酸エステルクロリド１モルに対して、30乃至50
モル、ことに32乃至35モルにおいて、水を迅速に添加し
て、温度を90℃以上に上昇させ、加水分解によりリボフ
ラビン−４′,5′−燐酸エステルとし、 （ｂ）水蒸気を導入して反応混合物をさらに５乃至15分
間、ことに８乃至12分間80乃至100℃、ことに85乃至90
℃に保持してリボフラビン−４′,5′−燐酸エステルを
ほぼ異性化して５′−FMNとし、 （ｃ）この異性化は反応混合物に68乃至100モルの水を
添加し、冷却して停止される。
（ｄ）５′−FMNのモノナトリウム塩製造のためには、
上記反応混合物は水酸化ナトリウムによりpH値を5.5乃
至６になされる。
上記反応混合物は水酸化ナトリウムによりpH値を5.5乃
至６になされる。
単離されたリボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エス
テルクロリド（１）を出発材料として使用する場合に
は、 （ａ）よく溶解させるために80乃至95℃に加熱した水中
にこれを投じ、 （ｂ）反応混合物に水蒸気を導入してこれを80乃至100
℃にさらに５乃至15分間保持し、 （ｃ）さらに68乃至100モルの水を添加して異性化を停
止し、 （ｄ）５′−FMNモノナトリウム塩を製造する場合に
は、水酸化ナトリウムにより反応混合物のpH値を5.5乃
至６とすることが必要である。
テルクロリド（１）を出発材料として使用する場合に
は、 （ａ）よく溶解させるために80乃至95℃に加熱した水中
にこれを投じ、 （ｂ）反応混合物に水蒸気を導入してこれを80乃至100
℃にさらに５乃至15分間保持し、 （ｃ）さらに68乃至100モルの水を添加して異性化を停
止し、 （ｄ）５′−FMNモノナトリウム塩を製造する場合に
は、水酸化ナトリウムにより反応混合物のpH値を5.5乃
至６とすることが必要である。
本発明による５′−FMN或はそのモノナトリウム塩製
造のためには、リボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エ
ステルクロリドを含有する反応混合物が、なるべく早く
80乃至100℃の温度に達し、この温度に上述した時間に
わたり中間的な冷却が生じないように保持されるように
することが必要である。しからざる場合には容認し難い
高リボフラビン含有量の生成物がもたらされる。
造のためには、リボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エ
ステルクロリドを含有する反応混合物が、なるべく早く
80乃至100℃の温度に達し、この温度に上述した時間に
わたり中間的な冷却が生じないように保持されるように
することが必要である。しからざる場合には容認し難い
高リボフラビン含有量の生成物がもたらされる。
リボフラビン−５′−ホスファートとNaOHの反応によ
るそのナトリウム塩の製造は、一般的に20乃至50℃、こ
とに30乃至40℃の温度で行われる。
るそのナトリウム塩の製造は、一般的に20乃至50℃、こ
とに30乃至40℃の温度で行われる。
本発明はさらに、 （Ａ）リボフラビンアルカリ金属塩を、20乃至50℃の温
度で、適当な中性溶媒中において、アルカリ金属塩１モ
ル当り、1.2乃至３モルのオキシ塩化燐と反応させ、 （Ｂ）このようにして得られた、新規のリボフラビン−
４′,5′−シクロ燐酸エステルクロリド（Ｉ）含有反応
混合物にエステルクロリド１モルに対して30乃至50モル
の水を迅速に添加して、温度を90℃以上に上昇させ、 （Ｃ）反応混合物に水蒸気を導入してこれを80乃至100
℃にさらに５乃至10分間保持し、 （Ｄ）しかる後68乃至100モルの水を反応混合物に添加
して、晶出するリボフラビン−５′−ホスファートを分
離し、 （Ｅ）上記（Ｄ）で得られた反応混合物をNaOHにより20
乃至50℃、ことに30乃至40℃の温度においてpH5.5乃至
６として、晶出するリボフラビン−５′−ホスファート
を分離する、全般的に簡単且つ効率的なリボフラビン−
５′−ホスファートもしくはそのモノナトリウム塩の単
一反応容器製造方法をもその対象とするものである。
度で、適当な中性溶媒中において、アルカリ金属塩１モ
ル当り、1.2乃至３モルのオキシ塩化燐と反応させ、 （Ｂ）このようにして得られた、新規のリボフラビン−
４′,5′−シクロ燐酸エステルクロリド（Ｉ）含有反応
混合物にエステルクロリド１モルに対して30乃至50モル
の水を迅速に添加して、温度を90℃以上に上昇させ、 （Ｃ）反応混合物に水蒸気を導入してこれを80乃至100
℃にさらに５乃至10分間保持し、 （Ｄ）しかる後68乃至100モルの水を反応混合物に添加
して、晶出するリボフラビン−５′−ホスファートを分
離し、 （Ｅ）上記（Ｄ）で得られた反応混合物をNaOHにより20
乃至50℃、ことに30乃至40℃の温度においてpH5.5乃至
６として、晶出するリボフラビン−５′−ホスファート
を分離する、全般的に簡単且つ効率的なリボフラビン−
５′−ホスファートもしくはそのモノナトリウム塩の単
一反応容器製造方法をもその対象とするものである。
本発明方法により得られるリボフラビンホスファート
は、一般に６％以下のリボフラビン及び75乃至80％のリ
ボフラビン−５′−ホスファートを含有しており、製薬
技術分野において適用される純度基準に適合する。それ
以降の高コストの精製処理は不要である。
は、一般に６％以下のリボフラビン及び75乃至80％のリ
ボフラビン−５′−ホスファートを含有しており、製薬
技術分野において適用される純度基準に適合する。それ
以降の高コストの精製処理は不要である。
リボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エステルクロリ
ド（Ｉ）は所望の生成物、５′−FMN及びそのモノナト
リウム塩を高純度で得るための簡単な方法をもたらす、
簡単に得られるべき中間生成物である。
ド（Ｉ）は所望の生成物、５′−FMN及びそのモノナト
リウム塩を高純度で得るための簡単な方法をもたらす、
簡単に得られるべき中間生成物である。
実施例１ リボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エステルクロリド
の製造 60.12g（0.392モル）のオキシ塩化燐を、180mlのジエ
チレングリコールジメチルエーテル中に投入し、微細粉
状のリボフラビンカリウム塩60g（0.139モル）を攪拌下
に添加し、この間に温度は30℃に上昇した。反応混合物
を次いで加熱して45℃とし、この温度で２時間攪拌し
た。分散液を室温（RT）に冷却して、生成物を窒素雰囲
気下に吸引濾別し、次いでジエチルグリコールジメチル
エーテルで、次いでアセトンで洗浄し、減圧下に乾燥し
た。
の製造 60.12g（0.392モル）のオキシ塩化燐を、180mlのジエ
チレングリコールジメチルエーテル中に投入し、微細粉
状のリボフラビンカリウム塩60g（0.139モル）を攪拌下
に添加し、この間に温度は30℃に上昇した。反応混合物
を次いで加熱して45℃とし、この温度で２時間攪拌し
た。分散液を室温（RT）に冷却して、生成物を窒素雰囲
気下に吸引濾別し、次いでジエチルグリコールジメチル
エーテルで、次いでアセトンで洗浄し、減圧下に乾燥し
た。
収量は62.0gであって、これは理論量の97.8％に相当
する。
する。
分析結果 HPLCによる環式クロリド含有分95％、 FAB-MS法（「サイエンス」218（1982）254頁における
K.L.ラインハルトの論稿参照）。により測定された分子
イオンを測定した。
K.L.ラインハルトの論稿参照）。により測定された分子
イオンを測定した。
分子量測定の結果は456g/モルであって、これは表記
化合物のそれに相当する。生成物はカリウム塩を含有し
ていた。
化合物のそれに相当する。生成物はカリウム塩を含有し
ていた。
実施例２ リボフラビン−５′−ホスファートの製造 微細粉としてのリボフラビンカリウム塩60g（0.139モ
ル）を、少しずつジエチレングリコールジメチルエーテ
ル180mlと、オキシ塩化燐60.12g（0.392モル）＝36mlの
混合液中に投入し、次いで反応混合物を45℃において２
時間攪拌し、次いで75gの水を同じ温度で迅速に添加し
た結果、温度は急速に90乃至95℃まで上昇した。水蒸気
を導入してこの温度に10乃至15分間保持した。次いで水
170mlを滴下添加することにより反応混合物は徐々に冷
却され、70乃至80℃の温度になるとリボフラビン−５′
−ホスファートが沈澱し始めた。20乃至25℃における最
後の攪拌処理後に、生成物を吸引濾別し、残渣をまず水
／エタノール混合液（50:50容量割合）で、次いで少量
の純エタノールで洗浄し、減圧下、75℃で乾燥した。
ル）を、少しずつジエチレングリコールジメチルエーテ
ル180mlと、オキシ塩化燐60.12g（0.392モル）＝36mlの
混合液中に投入し、次いで反応混合物を45℃において２
時間攪拌し、次いで75gの水を同じ温度で迅速に添加し
た結果、温度は急速に90乃至95℃まで上昇した。水蒸気
を導入してこの温度に10乃至15分間保持した。次いで水
170mlを滴下添加することにより反応混合物は徐々に冷
却され、70乃至80℃の温度になるとリボフラビン−５′
−ホスファートが沈澱し始めた。20乃至25℃における最
後の攪拌処理後に、生成物を吸引濾別し、残渣をまず水
／エタノール混合液（50:50容量割合）で、次いで少量
の純エタノールで洗浄し、減圧下、75℃で乾燥した。
収量は約52gであって、これは理論量の82.0％に相当
する。
する。
分析結果 HPLCにより、生成物は約75乃至78％のリボフラビン−
５′−ホスファート、約９乃至11％のリボフラビン−
４′−ホスファート、約５乃至７％のリボフラビン−
３′−ホスファート及び約４乃至６％の遊離リボフラビ
ンを含有することが確認された。
５′−ホスファート、約９乃至11％のリボフラビン−
４′−ホスファート、約５乃至７％のリボフラビン−
３′−ホスファート及び約４乃至６％の遊離リボフラビ
ンを含有することが確認された。
実施例３ リボフラビン−５′−ホスファートナトリウム塩の製造 当初は実施例２におけると同様にして、しかしながら
加水分解及び水170mlの水を滴下添加した後、水酸化ナ
トリウムの25％濃度水溶液を徐々に添加して反応混合物
を30℃に冷却し、そのpH値を約5.5とした。このpH値に
達した後、反応混合物を20℃に冷却し、直ちに吸引濾別
し、水／エタノール（50:50容量割合）混合液及びエタ
ノールで洗浄し、減圧下75℃において乾燥した。
加水分解及び水170mlの水を滴下添加した後、水酸化ナ
トリウムの25％濃度水溶液を徐々に添加して反応混合物
を30℃に冷却し、そのpH値を約5.5とした。このpH値に
達した後、反応混合物を20℃に冷却し、直ちに吸引濾別
し、水／エタノール（50:50容量割合）混合液及びエタ
ノールで洗浄し、減圧下75℃において乾燥した。
収量は54.5gであって、これは理論量の82.1％に相当
する。
する。
分析結果 HPLCにより、生成物は約９乃至11％のリボフラビン−
４′−ホスファート、約75乃至78％のナトリウムリボフ
ラビン−５′−ホスファート及び５乃至６％の未転化リ
ボフラビンを含有することが判明した。
４′−ホスファート、約75乃至78％のナトリウムリボフ
ラビン−５′−ホスファート及び５乃至６％の未転化リ
ボフラビンを含有することが判明した。
旋光度 ＋37.3〜＋38° ナトリウム分約５％ ３％濃度水溶液のpH値 5-6.3 実施例４ （Ａ）12mlのオキシ塩化燐を100mlのジエチレングリコ
ールジメチルエーテル中に導入し、微細粉としてのリボ
フラビンカリウム塩20g（0.048モル）を攪拌下に少しず
つ添加し、これにより温度は30℃に上昇した。反応混合
物を35℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。分散液
をRTまで冷却し、生成物を窒素雰囲気下に吸引濾別し、
100mlのジエチレングリコールジメチルエーテルで洗浄
し、乾燥した。HPLC分析により、この生成物は91％のリ
ボフラビン−４′,5′−燐酸クロリドと、僅かに１％の
未転化リボフラビンを含有することが判明した。
ールジメチルエーテル中に導入し、微細粉としてのリボ
フラビンカリウム塩20g（0.048モル）を攪拌下に少しず
つ添加し、これにより温度は30℃に上昇した。反応混合
物を35℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。分散液
をRTまで冷却し、生成物を窒素雰囲気下に吸引濾別し、
100mlのジエチレングリコールジメチルエーテルで洗浄
し、乾燥した。HPLC分析により、この生成物は91％のリ
ボフラビン−４′,5′−燐酸クロリドと、僅かに１％の
未転化リボフラビンを含有することが判明した。
（Ｂ）200mlの水を75乃至85℃に加熱し、上記（Ａ）で
得られた生成物を少しずつこの加熱水中に導入した。次
いでこの反応混合物を90乃至95℃においてさらに15分間
攪拌した。次いで徐々に40℃に冷却し、水酸化ナトリウ
ムの25％濃度水溶液によりそのpH値5.5とした。所望のp
H値に達した後、反応混合物を20℃に冷却し、直ちに生
成物を吸引濾別し、水／エタノール混合物（50:50容量
割合）及びエタノールで洗浄し、減圧下、75℃において
乾燥した。収量19g。
得られた生成物を少しずつこの加熱水中に導入した。次
いでこの反応混合物を90乃至95℃においてさらに15分間
攪拌した。次いで徐々に40℃に冷却し、水酸化ナトリウ
ムの25％濃度水溶液によりそのpH値5.5とした。所望のp
H値に達した後、反応混合物を20℃に冷却し、直ちに生
成物を吸引濾別し、水／エタノール混合物（50:50容量
割合）及びエタノールで洗浄し、減圧下、75℃において
乾燥した。収量19g。
分析結果 HPLCによりこの生成物は76％のリボフラビン−５′−
ホスファート、約９％のリボフラビン−４′−ホスファ
ート及び約５％の未転化リボフラビンを含有することが
確認された。
ホスファート、約９％のリボフラビン−４′−ホスファ
ート及び約５％の未転化リボフラビンを含有することが
確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭47−45360（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−8316（ＪＰ，Ｂ１) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．107 要約番号92564 （1987)
Claims (2)
- 【請求項１】以下の式（Ｉ） で表されるリボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エステ
ルクロリド。 - 【請求項２】（Ａ）リボフラビンのアルカリ金属塩を、
20乃至50℃の温度で、適当な中性溶媒中において、アル
カリ金属塩１モルに対して1.2乃至３モルのオキシ塩化
燐と反応させ、 （Ｂ）これにより得られた新規の請求項（１）によるリ
ボフラビン−４′,5′−シクロ燐酸エステルクロリド
（Ｉ）を含有する反応混合物に、このエステルクロリド
１モルに対して30乃至50モルの水を直ちに添加して、こ
れにより温度を90℃以上に上昇させ、 （Ｃ）反応生成物に水蒸気をなお５乃至15分導入して温
度を80乃至100℃に保持し、 （Ｄ）次いで68乃至100モルの水を反応混合物に添加し
て晶出するリボフラビン−５′−ホスファートを分離
し、或は必要に応じて、 （Ｅ）工程（Ｄ）において得られた反応生成物のpH値
を、20乃至50℃の温度において、NaOHにより5.5乃至６
に調整して、晶出するリボフラビン−５′−ホスファー
トのモノナトリウム塩を分離することを特徴とする、純
粋なリボフラビン−５′−ホスファートもしくはそのナ
トリウム塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE3835563A DE3835563A1 (de) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | Riboflavin-4',5'-cyclo- phosphorsaeureesterchlorid, dessen herstellung und verwendung zur herstellung von riboflavin-5'-phosphat (5'-fmn) bzw. dessen natriumsalz |
| DE3835563.9 | 1988-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02174789A JPH02174789A (ja) | 1990-07-06 |
| JP2716546B2 true JP2716546B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
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| JP1269248A Expired - Lifetime JP2716546B2 (ja) | 1988-10-19 | 1989-10-18 | リボフラビン―４’，５’―シクロ燐酸エステルクロリド、ならびにリボフラビン―５’―ホスファート（５’―ｆｍｎ）もしくはそのナトリウム塩の製法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0364875B1 (ja) |
| JP (1) | JP2716546B2 (ja) |
| CA (1) | CA2000937C (ja) |
| DE (2) | DE3835563A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3930668A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von riboflavin-5'-phosphat(5'-fmn) bzw. dessen natriumsalz |
| JP3274225B2 (ja) | 1992-06-03 | 2002-04-15 | 富士写真フイルム株式会社 | アミノ酸誘導体及びその用途 |
| ITTO20020622A1 (it) | 2002-07-16 | 2004-01-16 | Dayco Europe Srl | Gruppo integrato puleggia-smorzatore torsionale |
| EP1553099A4 (en) * | 2002-08-02 | 2006-06-28 | Inst Radiation Med Amms Pla | RIBOFLAVIN DERIVATIVE AND ITS MANUFACTURE AND USES |
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| CN103396452B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-09-30 | 周晓东 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 |
| CN106674225B (zh) * | 2016-11-09 | 2019-04-02 | 珠海同源药业有限公司 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其药物组合物 |
| CN107286194A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-10-24 | 山西集翔生物工程有限公司 | 一种核黄素磷酸钠生产工艺 |
| CN111094309A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-05-01 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 高纯度核黄素磷酸钠的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US2111491A (en) * | 1935-01-26 | 1938-03-15 | Winthrop Chem Co Inc | Process of preparing phosphoric acid esters of hydroxyalkyl isoalloxazines |
| US2661365A (en) * | 1950-03-11 | 1953-12-01 | Monsanto Chemicals | Alkanediol phosphoryl monochlorides |
| US2610177A (en) * | 1950-11-08 | 1952-09-09 | Hoffmann La Roche | Riboflavin monophosphoric acid ester salts and method of preparation |
| SU1007363A1 (ru) * | 1981-05-08 | 1985-07-15 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова | 2-Замещенные 4-метилен-5,5-диалкил-1,3,2-диоксафосфоланы и способ их получени |
-
1988
- 1988-10-19 DE DE3835563A patent/DE3835563A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-28 US US07/413,590 patent/US5017700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-12 EP EP89118924A patent/EP0364875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 DE DE8989118924T patent/DE58903876D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 JP JP1269248A patent/JP2716546B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 CA CA002000937A patent/CA2000937C/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．１０７ 要約番号９２５６４（１９８７） |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2000937C (en) | 1997-03-18 |
| EP0364875B1 (de) | 1993-03-24 |
| DE3835563A1 (de) | 1990-04-26 |
| DE58903876D1 (de) | 1993-04-29 |
| US5017700A (en) | 1991-05-21 |
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