JP2701869B2 - 非晶形のアズトレオナム - Google Patents
非晶形のアズトレオナムInfo
- Publication number
- JP2701869B2 JP2701869B2 JP63162369A JP16236988A JP2701869B2 JP 2701869 B2 JP2701869 B2 JP 2701869B2 JP 63162369 A JP63162369 A JP 63162369A JP 16236988 A JP16236988 A JP 16236988A JP 2701869 B2 JP2701869 B2 JP 2701869B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aztreonam
- solution
- arginine
- amorphous
- vial
- Prior art date
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な非晶形の〔3S−〔３α（Ｚ）,4β〕〕
−３−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル−〔（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
−３−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル−〔（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
発明の構成と効果 本発明は、新規な結晶性でない、非晶形の〔3S−〔３
α（Ｚ）,4β〕〕−３−〔〔２−アミノ−４−チアゾリ
ル−〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸〔以下、非晶形のアズトレオナ
ム（aztreonam）と称す〕およびその医薬的に許容しう
る塩を提供するものである。
α（Ｚ）,4β〕〕−３−〔〔２−アミノ−４−チアゾリ
ル−〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸〔以下、非晶形のアズトレオナ
ム（aztreonam）と称す〕およびその医薬的に許容しう
る塩を提供するものである。
この非晶形のアズトレオナムは後述の如く、凍結乾燥
法によつて製造される。非晶質アズトレオナムを医薬製
剤に使用すれば、安定性が良好でかつ粒状汚染の少ない
製品が得られる。
法によつて製造される。非晶質アズトレオナムを医薬製
剤に使用すれば、安定性が良好でかつ粒状汚染の少ない
製品が得られる。
本発明の非晶形アズトレオナムは、アルフア型または
ベータ型のアズトレオナムを凍結乾燥することにより製
造され、またアルフア型およびベース型の混合物も使用
できる。このように凍結乾燥したアズトレオナムは、注
射用製剤とした場合に有用である。本発明の好ましい具
体例では、アルフア型のアズトレオナムを使用する。こ
の凍結乾燥投与形のアズトレオナムの製造によつて、殺
菌していない出発物質の使用が可能となる。なお、これ
らの殺菌していない物質は後に、過法で殺菌状態とす
る。
ベータ型のアズトレオナムを凍結乾燥することにより製
造され、またアルフア型およびベース型の混合物も使用
できる。このように凍結乾燥したアズトレオナムは、注
射用製剤とした場合に有用である。本発明の好ましい具
体例では、アルフア型のアズトレオナムを使用する。こ
の凍結乾燥投与形のアズトレオナムの製造によつて、殺
菌していない出発物質の使用が可能となる。なお、これ
らの殺菌していない物質は後に、過法で殺菌状態とす
る。
注射用の凍結乾燥したアズトレオナムのＬ−アルギニ
ン塩は、必要量のアルフア型またはベータ型アズトレオ
ナムと必要Ｌ−アルギニンの90％とを混合することによ
り製造される。1g試料のアズトレオナムの場合、Ｌ−ア
ルギニンの必要量は0.7〜0.84gで、溶液のpHを約５とす
る。別法として、工程内の滴定に基づき、製造に必要な
Ｌ−アルギニンの100％を用いて、溶液のpHを約0.5とす
る。この溶液は、アズトレオナムとＬ−アルギニンの乾
燥混合物を注射用水の必要量の約80％に溶解することに
より製造される。要すれば、Ｌ−アルギニンを追加して
pHを5.0に調整した後、溶液に水を加えて最終容量とす
る。溶液を透明にし、無菌状態で過する。次いで、こ
の溶液を適当な容器に移す。バルク溶液の充填量は、溶
液中のアズトレオナムの濃度および要求される容器当り
の効力（薬理的活力）に応じて変化させる。次に、通常
の方法で溶液を凍結乾燥する。
ン塩は、必要量のアルフア型またはベータ型アズトレオ
ナムと必要Ｌ−アルギニンの90％とを混合することによ
り製造される。1g試料のアズトレオナムの場合、Ｌ−ア
ルギニンの必要量は0.7〜0.84gで、溶液のpHを約５とす
る。別法として、工程内の滴定に基づき、製造に必要な
Ｌ−アルギニンの100％を用いて、溶液のpHを約0.5とす
る。この溶液は、アズトレオナムとＬ−アルギニンの乾
燥混合物を注射用水の必要量の約80％に溶解することに
より製造される。要すれば、Ｌ−アルギニンを追加して
pHを5.0に調整した後、溶液に水を加えて最終容量とす
る。溶液を透明にし、無菌状態で過する。次いで、こ
の溶液を適当な容器に移す。バルク溶液の充填量は、溶
液中のアズトレオナムの濃度および要求される容器当り
の効力（薬理的活力）に応じて変化させる。次に、通常
の方法で溶液を凍結乾燥する。
かかる凍結乾燥物の投与は、筋肉内用途の場合1gのア
ズトレオナム当り（以下同様）3mlの希釈液、静脈内巨
丸（bolus）用途の場合10mlの希釈液および静脈注射用
途の場合50〜100mlの希釈液を加えて、元にもどすこと
により行う。許容できる希釈液としては水、および他の
公知のものが挙げられる。注射液のアズトレオナムの濃
度は、筋肉内注射の場合約250mg/ml、静脈内巨丸の場合
90mg/ml、および静脈注射の場合10〜20mg/mlである。
ズトレオナム当り（以下同様）3mlの希釈液、静脈内巨
丸（bolus）用途の場合10mlの希釈液および静脈注射用
途の場合50〜100mlの希釈液を加えて、元にもどすこと
により行う。許容できる希釈液としては水、および他の
公知のものが挙げられる。注射液のアズトレオナムの濃
度は、筋肉内注射の場合約250mg/ml、静脈内巨丸の場合
90mg/ml、および静脈注射の場合10〜20mg/mlである。
アズトレオナムの凍結乾燥前のバルク溶液濃度は変化
させることができる。1gアズトレオナム/10ml溶液を含
有するバルク溶液を調製する代わりに、1gのアズトレオ
ナムを６〜14ml範囲の水に含有する溶液を調製すること
ができる。バルク溶液の好ましい濃度は、11w/v％のア
ズトレオナムである。なお、容器当りの効力は0.5〜2g
の範囲で選定でき、これは充填前に溶液の充填量を調整
することにより行う。Ｌ−アルギニンの量は、下記表Ｉ
の記載に従つて変化する。
させることができる。1gアズトレオナム/10ml溶液を含
有するバルク溶液を調製する代わりに、1gのアズトレオ
ナムを６〜14ml範囲の水に含有する溶液を調製すること
ができる。バルク溶液の好ましい濃度は、11w/v％のア
ズトレオナムである。なお、容器当りの効力は0.5〜2g
の範囲で選定でき、これは充填前に溶液の充填量を調整
することにより行う。Ｌ−アルギニンの量は、下記表Ｉ
の記載に従つて変化する。
凍結乾燥したアズトレオナムの処方に、公知のアルフ
ア型およびベータ型アズトレオナムが用いられる。この
凍結乾燥非晶形アズトレオナムによれば、製品安定性が
良好で、粒状汚染が少なく、バツチとバツチのpHおよび
効力の変動が少なく、原料の殺菌が必要でなく、また凍
結乾燥物は公知形状のアズトレオナムよりも水に素早く
溶解する。
ア型およびベータ型アズトレオナムが用いられる。この
凍結乾燥非晶形アズトレオナムによれば、製品安定性が
良好で、粒状汚染が少なく、バツチとバツチのpHおよび
効力の変動が少なく、原料の殺菌が必要でなく、また凍
結乾燥物は公知形状のアズトレオナムよりも水に素早く
溶解する。
注目すべき点は、他の塩基性物質を結晶性アズトレオ
ナムと混合して、所望の再生用の凍結乾燥アズトレオナ
ム塩生成物を得ることができる。これらの塩にあつて、
たとえば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム
を用いて塩を製造する。
ナムと混合して、所望の再生用の凍結乾燥アズトレオナ
ム塩生成物を得ることができる。これらの塩にあつて、
たとえば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム
を用いて塩を製造する。
次に実施例を挙げて、本発明の非晶形アズトレオナム
塩の製造について具体的に説明する。
塩の製造について具体的に説明する。
実施例１ 5.04Kgのβ−アズトレオナム（活性成分）に3.45Kgの
Ｌ−アルギニンを加え、２種の粉末を混合する。この粉
末ブレンドを40Kgの注射用水に加え、激しく撹拌して粉
末を溶解する。かかる溶液に別途442gのＬ−アルギニン
を加えて、溶液pHを5.0に調整する。さらに注射用水を
加えて、最終バツチ容量を55に調整する。溶液を透明
化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルターで過
して、殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコートの溶
液を各バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 6ml 0.55g 12ml 1.1g 24ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。凍結乾燥に際し、部分真空下でバイアル
に栓をし、次いで密封する。得られる生成物は白色乃至
やや黄色のケーキまたは断片ケーキである。
Ｌ−アルギニンを加え、２種の粉末を混合する。この粉
末ブレンドを40Kgの注射用水に加え、激しく撹拌して粉
末を溶解する。かかる溶液に別途442gのＬ−アルギニン
を加えて、溶液pHを5.0に調整する。さらに注射用水を
加えて、最終バツチ容量を55に調整する。溶液を透明
化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルターで過
して、殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコートの溶
液を各バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 6ml 0.55g 12ml 1.1g 24ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。凍結乾燥に際し、部分真空下でバイアル
に栓をし、次いで密封する。得られる生成物は白色乃至
やや黄色のケーキまたは断片ケーキである。
実施例２ 12.1Kgのα−アズトレオナム（活性成分）に8.3Kgの
Ｌ−アルギニンを加え、２種の粉末を混合する。この粉
末ブレンドに85.0Kgの注射用水を加え、激しく撹拌して
粉末を溶解する。かかる溶液に別途819.7gのＬ−アルギ
ニンを加えて、溶液pHを5.0に調整する。さらに注射用
水を加えて、最終バツチ容量を110に調整する。溶液
を透明化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルター
で過して、殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコー
トの溶液を各バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 5ml 0.55g 10ml 1.1g 20ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
Ｌ−アルギニンを加え、２種の粉末を混合する。この粉
末ブレンドに85.0Kgの注射用水を加え、激しく撹拌して
粉末を溶解する。かかる溶液に別途819.7gのＬ−アルギ
ニンを加えて、溶液pHを5.0に調整する。さらに注射用
水を加えて、最終バツチ容量を110に調整する。溶液
を透明化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルター
で過して、殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコー
トの溶液を各バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 5ml 0.55g 10ml 1.1g 20ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
実施例３ 製造に使用するα−アズトレオナムおよびＬ−アルギ
ニンバツチの試料に対し、工程内の滴定を行う。滴定か
ら、pH5.0の溶液を得るのに1gのアズトレオナム活性当
りに必要なＬ−アルギニンの量は、0.772gであることが
わかつた。
ニンバツチの試料に対し、工程内の滴定を行う。滴定か
ら、pH5.0の溶液を得るのに1gのアズトレオナム活性当
りに必要なＬ−アルギニンの量は、0.772gであることが
わかつた。
4.4Kgのα−アズトレオナム活性に3.4KgのＬ−アルギ
ニンを加え、混合する。このブレンドを激しく撹拌混合
下、十分量の注射用水に加えて、40の最終バツチを得
る。溶液を透明化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フ
イルターで過して、殺菌タンクに入れる。以下に示す
アリコートの溶液を各バイアルに充填して、下記効力を
得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 5ml 0.55g 10ml 1.1g 20ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
ニンを加え、混合する。このブレンドを激しく撹拌混合
下、十分量の注射用水に加えて、40の最終バツチを得
る。溶液を透明化フイルターおよび0.2ミクロン殺菌フ
イルターで過して、殺菌タンクに入れる。以下に示す
アリコートの溶液を各バイアルに充填して、下記効力を
得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 5ml 0.55g 10ml 1.1g 20ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
実施例４ 製造に使用するα−アズトレオナムおよびＬ−アルギ
ニンバツチの試料に対し、工程内の滴定を行う。滴定か
ら、pH5.0の溶液を得るのに1gのアズトレオナム活性当
りに必要なＬ−アルギニンの量は、0.765gであることが
わかつた。
ニンバツチの試料に対し、工程内の滴定を行う。滴定か
ら、pH5.0の溶液を得るのに1gのアズトレオナム活性当
りに必要なＬ−アルギニンの量は、0.765gであることが
わかつた。
1.69Kgのα−アズトレオナム活性を1.29KgのＬ−アル
ギニンに加える。このブレンドを十分量の注射用水と混
合して、9.66の最終バツチを得る。溶液を透明化フイ
ルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルターで過して、
殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコートの溶液を各
バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 3.15ml 0.55g 6.30ml 1.1g 12.60ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
ギニンに加える。このブレンドを十分量の注射用水と混
合して、9.66の最終バツチを得る。溶液を透明化フイ
ルターおよび0.2ミクロン殺菌フイルターで過して、
殺菌タンクに入れる。以下に示すアリコートの溶液を各
バイアルに充填して、下記効力を得る。充填量 アズトレオナム効力／バイアル 3.15ml 0.55g 6.30ml 1.1g 12.60ml 2.2g 溝付き栓を一部開けてバイアルにはめ、常法により内
容物を凍結乾燥して非晶形アズトレオナムのＬ−アルギ
ニン塩を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームス・ダグラス・ピプキン アメリカ合衆国カンザス、ローレンス、 リバービュー・ロード 3613番 (56)参考文献 特開 昭58−23689（ＪＰ，Ａ) Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，30（１）, （1986），ｐ．73−７
Claims (3)
- 【請求項１】非晶形の［3S−［３α（Ｚ）,4β］］−３
−［［２−アミノ−４−チアゾリル−［（１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】Ｌ−アルギニン塩である請求項第１項記載
の医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項３】結晶性アズトレオナムをＬ−アルギニンと
混合し、混合物を水に溶解し、溶解した混合物を凍結乾
燥することを特徴とする請求項第２項記載のＬ−アルギ
ニン塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6839287A | 1987-07-01 | 1987-07-01 | |
| US68,392 | 1987-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6422874A JPS6422874A (en) | 1989-01-25 |
| JP2701869B2 true JP2701869B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=22082279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63162369A Expired - Lifetime JP2701869B2 (ja) | 1987-07-01 | 1988-06-29 | 非晶形のアズトレオナム |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297580B1 (ja) |
| JP (1) | JP2701869B2 (ja) |
| KR (1) | KR890002141A (ja) |
| CN (1) | CN1028234C (ja) |
| AT (1) | ATE175965T1 (ja) |
| CA (1) | CA1339136C (ja) |
| DE (1) | DE3856297T2 (ja) |
| ES (1) | ES2127178T3 (ja) |
| GR (1) | GR3029873T3 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR100600550B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| US7214364B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| US7138419B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-11-21 | Corus Pharma, Inc. | Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate |
| AU2002231244B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| EP1527072A1 (en) | 2002-08-05 | 2005-05-04 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Preparation of aztreonam |
| AU2002356646A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Pari Gmbh | Pharmaceutical compositions for the pulmonary delivery of aztreonam |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| EP1622900A1 (en) | 2003-05-15 | 2006-02-08 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Aztreonam beta-polymorph with very low residual solvent content |
| WO2005005424A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof |
| RS54033B1 (en) | 2003-12-25 | 2015-10-30 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | CRYSTAL FORM OF THE SALTS 4- (3-CHLORO-4- (CYCLOPROPYLAMINOCARBONYL) AMINO-PHENOXY) -7-METHOXY-6-HINOLINKARBOXAMIDE OR ITS SOLVATES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| MX2007000526A (es) | 2005-05-09 | 2007-03-28 | Sicor Inc | Proceso para elaborar aztreonam. |
| US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
| CA2606719C (en) * | 2005-06-23 | 2010-08-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
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| CN101579336B (zh) * | 2009-07-07 | 2010-06-23 | 重庆市庆余堂制药有限公司 | 一种注射用氨曲南及其生产方法 |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| CN101912356B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-01-11 | 王明 | 一种氨曲南/精氨酸药物组合物脂微球注射剂 |
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