JP2599118B2 - 活性酸素消去剤 - Google Patents

活性酸素消去剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は,強力な生物活性をもつ
活性酸素, 特にOHラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤に関する。さらに詳しくは、老化
遅延のみならず、虚血性組織における病変の進展、即
ち、細胞機能の低下、障害及び破壊等に由来する各種疾
患の予防、治療の分野で利用され得る活性酸素消去剤に
関する。
【0002】
【従来の技術】最近、活性酸素やフリーラジカルが生体
膜組織に障害を与え、これが種々の疾病をはじめ、癌,
老化の原因にも関連することを示す多くの臨床報告がな
されている。生体内での活性酸素には、3 Oの1,2,
3電子還元分子種であるO2 - ( スーパーオキシドアニ
オンラジカル)、H2 2,・OH(OHラジカル)、及
び励起状態の1 2 がある。また脂質の過酸化で生じる
ペルオキシラジカルやアルコキシラジカルが知られてい
る。
【0003】一方、生体は常に酸素に被曝されている状
態であるため、酵素的防御機構をもっている。例えば、
スーパーオキシドアニオンラジカルに対して不均化反応
を行うスーパーオキシドディスムターゼ(SuperoxideDi
smutase,SOD )があり、これを有効成分とする生体内活
性酸素に由来する障害の予防及び治療剤も知られてい
る。また、ビタミンC,ビタミンEが抗酸化性を有する
ため、活性酸素フリーラジカルを消去する物質として試
験されてきた。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、スーパ
ーオキシドディスムターゼはその製造法が困難で、また
原料の入手にも制限があり,さらに安定性及び安全性に
も問題が残っている。またビタミンEやビタミンCに
は、生体を用いた実験で安定性や活性酸素消去作用が十
分ではない等の難点がある。また、OHラジカルについ
ては、特に活性酸素種としての反応性が高く、且つ上述
の酵素のような生体における特定の防御機構をもってい
ない。
【0005】本発明は、上述のような実情に鑑みなされ
たものであって、その目的は、強力な生物作用をもつ活
性酸素、特にOHラジカルに対して直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、マグノロール
及びホノキオールの少なくとも1種を有効成分とする活
性酸素消去剤である。
【0007】本発明に用いるマグノロール及びホノキオ
ールは公知物質で、ビフェニルフェニルプロパノイド骨
格を有し、これらの抗潰瘍作用(和漢医薬学会誌,4
巻,2号,100−106頁)、血小板凝集阻害活性
(ケミカル ファーマシュウティカル ビューレチン,
38巻,2号,559−561頁)等の生理作用に関し
検討されている他は、う蝕予防剤(特開昭57−853
19号)、抗酸化剤(特開昭60−178818号)と
して検討されている。しかしながら、マグノロール及び
ホノキオールのこのような生物活性は、OHラジカルに
対し直接的な捕捉作用を有することに基づくものではな
い。
【0008】また、本発明者は、先に、数種のビフェニ
ルフェニルプロパノイド、ビガイアコールに、強いOH
ラジカル消去作用を見い出している( 特願平3−747
70号(特開平4−283513号公報))。
【0009】本発明の活性酸素消去剤の使用方法は、生
体内の活性酸素発生系として考えられているOHラジカ
ル発生系のフェントン系、スーパーオキシドアニオンラ
ジカルの発生系として考えられているキサンチン−キサ
ンチンオキシダーゼ系に直接投与する方法をとればよ
い。
【0010】本発明に用いるマグノロール及びホノキオ
ールは、炎症,発癌,虚血障害,放射線障害,老化,白
内症,自己免疫障害の原因である活性酸素、特に活性酸
素の中で最も反応性が高く、生体での防御機構をもたな
いOHラジカルに対し、直接捕捉し、消去する極めて有
用な薬剤(皮膚外用剤,医薬部外品,化粧品を含む)の
有効成分として有用である。
【0011】
【実施例】以下、マグノロール及びホノキオールの活性
酸素消去作用効果を明らかにする実施例を示す。ここ
で、実施例の説明に先立ち、各例において採用した評価
方法について説明する。
【0012】(1)OHラジカル阻害活性試験 <原理> 本方法は、フェントン系にてOHラジカルを
発生させ、そのOHラジカルとデオキシリボースとの反
応(3.1x109M-1S-1)により生じるマロンジアルデヒド
(MDA)をチオバルビツール酸と反応させたときに生成す
る反応物を測定(TBA法)してTBA値を求めるもの
である(アナリティカル・ケミストリー, 165, 215-21
9, 1987を改良)。即ち、この系にOHラジカルの捕捉
物質が存在するとTBA値が低下することを利用し、捕
捉物質添加前のTBA値に対する添加後のTBA値から
阻害率を求め、OHラジカル阻害活性値として示した。 <方法>0.2MのKH2 PO4-KOH緩衝液(pH7.4)
0.1mlに28mMのデオキシリボース0.1ml、
20mMのマグノロール、ホノキオール0.1ml、
1.04mMのEDTA 0.1ml、1mMのアスコ
ルビン酸0.1ml、1mMのFeCl30.1ml、
1mMの過酸化水素水0.1mlを順次添加し、反応液
が1.0mlになるように蒸留水にて調製した。反応液
は37℃で60分間インキュベーション後、TBA法に
てチオバルビツール酸−MDAアダクト(吸光度532
nm)の測定をした。 (2)不飽和脂肪酸(リノール酸メチル)の脂質過酸化
抑制試験 <方法>1.0mMのヒポキサンチン3.0ml、2.
0U/mlのキサンチンオキシダーゼ(バターミルク
製,和光製)0.15ml、0.15mlの蒸留水、
0.1%トリトンX100 0.006ml、及びリノ
ール酸メチル0.3mlを順次添加した反応組成液に2
mMのマグノロール、ホノキオール0.4mlを添加
し、リノール酸メチルの過酸化抑制作用を測定した。
尚、コントロールには蒸留水を試料の代わりに添加し
た。反応液は、37℃,24時間振とう後、TBA法に
て過酸化物(TBA-MDA アタ゛クト)を測定した。 (3)ミクロソーム膜の脂質過酸化抑制試験 <方法>0.1Mの燐酸緩衝液(1.5mMKClを含むpH7.4)
0.15mlに20mMのマグノロール、ホノキオール
を各々0.15ml、20mMのADP0.15ml、
1mMの硫酸第1鉄0.15ml、0.15mMの過酸
化水素水0.15mlからなるOHラジカル発生組成液
に、ラット肝臓より分画したミクロソーム(26.3mg pro
tein/ml)懸濁液0.15mlを添加し、蒸留水にて
1.5mlの反応溶液を調製する。その溶液を37℃,
60分間インキューベーションを行い、ミクロソーム膜
の脂質過酸化抑制作用をTBA法で測定した。 (4)ESR分析によるOHラジカル捕捉作用の確認方
法 <方法>0.1Mの燐酸緩衝液(pH7.4 )0.1ml、
5mMのジエチレントリアミンペンタ酢酸(DETAPAC)
0.1mlと0.1MのDMPO(5,5-メチル-1ピロリ
ン-1- オキシド) 0.1ml、1mMの硫酸第1鉄0.
1ml、0.15mMの過酸化水素水0.1mlを順次
添加し、OHラジカルを発生させた。この反応系に0.
2mMの各種活性酸素捕捉剤0.1mlを添加し、蒸留
水にて1.0mlに調製した。コントロールは、試料を
溶解するのに用いたエタノール(100mM)を入れた
ときの系とした。測定は、ESR(電子スピン共鳴装
置,日本電子JEOL−PE−3X型製)を用いて反応
開始後に行い、標準物質としては2価マンガンイオンを
用いた。
【0013】実施例1.OHラジカル阻害作用 上述のデオキシリボース法により得られたマグノロー
ル、ホノキオールのOHラジカル阻害率を次式に従って
算出し、その結果を表1に示した。
【数1】 1 :捕捉物質添加後の吸光度 A2 :捕捉物質添加前の吸光度
【0014】
【表1】
【0015】この結果から、0.2mMの濃度でも同程
度のOHラジカル阻害作用が認められ、これらのOHラ
ジカル阻害作用は極めて高いことが分かった。
【0016】実施例2.不飽和脂肪酸(リノール酸メチ
ル)の脂質過酸化抑制作用 上述の方法に基づくTBA法によって過酸化物(TBA-MD
A アダクト)を測定し、次式から過酸化抑制率を求め、
その結果を表2に示した。
【数2】 1 :試料添加時の吸光度 A2 :試料溶液の代わりに蒸留水を添加したとき吸光度 A3 :XODの代わりに蒸留水を添加したときの吸光度
【0017】
【表2】
【0018】この結果から、スーパーオキサイド並びに
脂質の過酸化によって生じるペルオキシラジカル、アル
コキシラジカルを捕捉して脂質の過酸化を抑制している
ことが分かった。
【0019】実施例3.ミクロソーム膜の脂質過酸化抑
制作用 上述の方法によって測定し、次式からミクロソーム膜の
脂質過酸化抑制作用を求め、表3に示した。
【0020】
【数3】 1 :ミクロソーム,燐酸緩衝液の自動酸化の系 A2 :試料の変わりにを蒸留水を添加した完全系 A3 :試料を添加した完全系 ミクロソーム膜の脂質過酸化抑制率(%)
【0021】
【表3】
【0022】この結果から、生体試料であるミクロソー
ム膜での脂質過酸化に対する抑制作用も高く、反応60
分後に60%の抑制率を示すことも分かった。
【0023】実施例4.ESR分析によるOHラジカル
捕捉作用の確認 上述の方法に基き測定して得られたESRスペクトルを
図1に示した。捕捉物質のOHラジカルに対する捕捉能
として、次式によって求められるコントロールに対する
ピークの抑制率及びOHラジカルとの反応速度定数を表
4に示した。
【数4】 Ks:DMPO−OHラジカルの反応速度定数 KDMPO:DMPO−OHラジカルの反応速度定数3.4
×109 [DMPO]:DMPO濃度 [S]:試料濃度 [F]:DMPO−OHのピーク抑制率
【0024】
【表4】
【0025】生体内坑酸化剤として考えられているビタ
ミンCが、OHラジカルに対して、ks =109 である
ことが知られている。これに対し、マグノロール、ホノ
キオールは、その100倍も高いOHラジカル捕捉能を
有する有効なOHラジカルスカベンジャーであることが
分かった。
【0026】
【発明の効果】以上記載の如く,本発明の有効成分であ
るマグノロール及びホノキオールが、炎症,発癌,虚血
障害,放射線障害,老化,白内症,及び自己免疫障害の
原因である活性酸素、特に活性酸素の中で最も反応性が
高く、生体での防御機構をもたないOHラジカルに対し
て直接捕捉し、消去する極めて有用な薬剤(皮膚外用
剤,医薬部外品,化粧品の有効成分を含む)の有効成分
として有用であることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例4のOHラジカル捕捉作用を示すESR
スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/05 ADS A61K 31/05 ADS ADU ADU AGZ AGZ

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 マグノロール及びホノキオールの少なく
    とも一種を有効成分とする活性酸素消去剤。
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