JP2599117B2 - 活性酸素消去剤 - Google Patents
活性酸素消去剤Info
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- JP2599117B2 JP2599117B2 JP7477091A JP7477091A JP2599117B2 JP 2599117 B2 JP2599117 B2 JP 2599117B2 JP 7477091 A JP7477091 A JP 7477091A JP 7477091 A JP7477091 A JP 7477091A JP 2599117 B2 JP2599117 B2 JP 2599117B2
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- bigaicol
- radicals
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強力な生物活性をもつ
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤に関する。
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】最近、
活性酸素やフリーラジカルが生体膜組織に障害を与え、
これが種々の疾病をはじめ、癌、老化の原因にも関連す
ることを示す多くの臨床報告がある。生体内での活性酸
素には 3Ｏの１，２，３電子還元分子種であるＯ
2 - （ス−パーオキサイドアニオンラジカル）、Ｈ2 Ｏ
2 ，・ＯＨ（ＯＨラジカル）及び励起状態の 1Ｏ2 があ
る。また脂質の過酸化反応で生じるペルオキシラジカル
やアルコキシラジカルが知られている。
活性酸素やフリーラジカルが生体膜組織に障害を与え、
これが種々の疾病をはじめ、癌、老化の原因にも関連す
ることを示す多くの臨床報告がある。生体内での活性酸
素には 3Ｏの１，２，３電子還元分子種であるＯ
2 - （ス−パーオキサイドアニオンラジカル）、Ｈ2 Ｏ
2 ，・ＯＨ（ＯＨラジカル）及び励起状態の 1Ｏ2 があ
る。また脂質の過酸化反応で生じるペルオキシラジカル
やアルコキシラジカルが知られている。
【０００３】一方、生体は常に酸素に被曝されている状
態であるため酵素的防御機構を持っている。例えばスー
パーオキサイドアニオンラジカルに対して不均化反応を
行うスーパーオキサイドディスムターゼ（Superoxide D
ismutase:SOD）があり、これを有効成分とする生体内の
活性酸素に由来する障害の予防及び治療剤も知られてい
る。また、ビタミンＣ、ビタミンＥが抗酸化性があるの
で活性酸素フリーラジカルを消去する物質として試験さ
れてきた。
態であるため酵素的防御機構を持っている。例えばスー
パーオキサイドアニオンラジカルに対して不均化反応を
行うスーパーオキサイドディスムターゼ（Superoxide D
ismutase:SOD）があり、これを有効成分とする生体内の
活性酸素に由来する障害の予防及び治療剤も知られてい
る。また、ビタミンＣ、ビタミンＥが抗酸化性があるの
で活性酸素フリーラジカルを消去する物質として試験さ
れてきた。
【０００４】しかし、スーパーオキサイドディスムター
ゼはその製造法が困難で、また原料の入手も制限があ
り、さらに安定性及び安全性にも問題が残る。またビタ
ミンＥやビタミンＣは、生体を用いた実験で安定性や活
性酸素消去作用が十分ではない等の難点が残る。また、
ＯＨラジカルについては、特に活性酸素種としての反応
性が高く、かつ上述酵素のような生体での特定の防御機
構を持っていない。
ゼはその製造法が困難で、また原料の入手も制限があ
り、さらに安定性及び安全性にも問題が残る。またビタ
ミンＥやビタミンＣは、生体を用いた実験で安定性や活
性酸素消去作用が十分ではない等の難点が残る。また、
ＯＨラジカルについては、特に活性酸素種としての反応
性が高く、かつ上述酵素のような生体での特定の防御機
構を持っていない。
【０００５】以上のことから、強力な生物作用を有する
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する消去剤が強く望まれている。
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する消去剤が強く望まれている。
【０００６】本発明の目的は、強力な生物作用を有する
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤を提供することにある。
活性酸素、特にＯＨラジカルに対し直接的な捕捉作用を
有する活性酸素消去剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、４，４−ジメ
チル−６，６' −ビガイアコールと、４，４−ジプロピ
ル−６，６' −ビガイアコール及びデハイドロジバニリ
ルアルコールから成ることを特徴とする生体内の活性酸
素消去剤である。この４，４−ジメチル−６，６' −ビ
ガイアコールと、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガ
イアコール及びデハイドロジバニリルアルコールは公知
の化合物で〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（ J. Org. Chem.）28巻，1048頁，1962年参
照〕、本試験に用いた化合物も同じ方法にて合成し、試
験に供した。
チル−６，６' −ビガイアコールと、４，４−ジプロピ
ル−６，６' −ビガイアコール及びデハイドロジバニリ
ルアルコールから成ることを特徴とする生体内の活性酸
素消去剤である。この４，４−ジメチル−６，６' −ビ
ガイアコールと、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガ
イアコール及びデハイドロジバニリルアルコールは公知
の化合物で〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（ J. Org. Chem.）28巻，1048頁，1962年参
照〕、本試験に用いた化合物も同じ方法にて合成し、試
験に供した。
【０００８】本発明の活性酸素消去剤の使用方法は、生
体内の活性酸素発生系として考えられているＯＨラジカ
ル発生系のフェントン系、あるいはスーパーオキシドア
ニオンラジカルの発生系として考えられているキサンチ
ン−キサンチンオキダーゼ系に直接投与すればよい。
体内の活性酸素発生系として考えられているＯＨラジカ
ル発生系のフェントン系、あるいはスーパーオキシドア
ニオンラジカルの発生系として考えられているキサンチ
ン−キサンチンオキダーゼ系に直接投与すればよい。
【０００９】次に４，４−ジメチル−６，６' −ビガイ
アコール、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコ
ール及びデハイドロジバニリルアルコールの活性酸素消
去作用の効果を明らかにする実施例を示す。
アコール、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコ
ール及びデハイドロジバニリルアルコールの活性酸素消
去作用の効果を明らかにする実施例を示す。
【００１０】
【実施例】実施例１ デオキシリボース法 ＜原理＞本方法は、フェントン系にてＯＨラジカルを発
生させ、そのＯＨラジカルとデオキシリボースとの反応
（3.1x109M-1s -1）により生じるマロンジアルデヒド
（MDA ）をチオバルビツール酸と反応させた時に生成す
る反応物を測定（ＴＢＡ法）し、ＴＢＡ値を求めるもの
である（アナリティカル・ケミストリー（Analytical B
iochemistry) 165巻, 215 頁, 1987年を改良）。即ち、
この系にＯＨラジカルの捕捉物質が存在するとＴＢＡ値
が低下することを利用し、捕捉物質添加前のＴＢＡ値に
対し、添加後のＴＢＡ値から阻害率を求め、ＯＨラジカ
ル阻害活性値として示した。
生させ、そのＯＨラジカルとデオキシリボースとの反応
（3.1x109M-1s -1）により生じるマロンジアルデヒド
（MDA ）をチオバルビツール酸と反応させた時に生成す
る反応物を測定（ＴＢＡ法）し、ＴＢＡ値を求めるもの
である（アナリティカル・ケミストリー（Analytical B
iochemistry) 165巻, 215 頁, 1987年を改良）。即ち、
この系にＯＨラジカルの捕捉物質が存在するとＴＢＡ値
が低下することを利用し、捕捉物質添加前のＴＢＡ値に
対し、添加後のＴＢＡ値から阻害率を求め、ＯＨラジカ
ル阻害活性値として示した。
【００１１】＜方法＞０．２ＭのKH2PO4- KOH 緩衝液
（pH7.4 ）０．１ｍｌに２８ｍＭのデオキシリボース
０．１ｍｌと、２０ｍＭの４，４−ジメチル−６，６’
−ビガイアコールと、４，４−ジプロピル−６，６’−
ビガイアコールと、デハイドロジバニリルアルコール
０．１ｍｌと、１．０４ｍＭのＥＤＴＡ０．１ｍｌと、
１ｍＭのアスコルビン酸０．１ｍｌと、１ｍＭのFeCl3
０．１ｍｌ及び、１ｍＭの過酸化水素水０．１ｍｌを順
次添加し、反応液が１．０ｍｌになるように蒸留水にて
調製する。反応液は３７℃で６０分間インキュベーショ
ン後、ＴＢＡ法にてチオバルビツール酸−ＭＤＡアダク
ト（吸光度５３２ｎｍ）の測定をした。この方法により
得られた４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコール
と、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコール及
びデハイドロジバニリルアルコールのＯＨラジカル阻害
率を次式によって算出し、表１に示した。
（pH7.4 ）０．１ｍｌに２８ｍＭのデオキシリボース
０．１ｍｌと、２０ｍＭの４，４−ジメチル−６，６’
−ビガイアコールと、４，４−ジプロピル−６，６’−
ビガイアコールと、デハイドロジバニリルアルコール
０．１ｍｌと、１．０４ｍＭのＥＤＴＡ０．１ｍｌと、
１ｍＭのアスコルビン酸０．１ｍｌと、１ｍＭのFeCl3
０．１ｍｌ及び、１ｍＭの過酸化水素水０．１ｍｌを順
次添加し、反応液が１．０ｍｌになるように蒸留水にて
調製する。反応液は３７℃で６０分間インキュベーショ
ン後、ＴＢＡ法にてチオバルビツール酸−ＭＤＡアダク
ト（吸光度５３２ｎｍ）の測定をした。この方法により
得られた４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコール
と、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコール及
びデハイドロジバニリルアルコールのＯＨラジカル阻害
率を次式によって算出し、表１に示した。
【００１２】
【表１】
【００１３】またこれら全ての化合物については、０．
２ｍＭの濃度でも同程度の阻害作用が認められることか
ら、本物質がＯＨラジカル阻害作用の極めて高い物質で
あるといえる。
２ｍＭの濃度でも同程度の阻害作用が認められることか
ら、本物質がＯＨラジカル阻害作用の極めて高い物質で
あるといえる。
【００１４】実施例２．不飽和脂肪酸（リノール酸メチ
ル）の脂質過酸化抑制作用 ＜原理．方法＞１．０ｍＭのヒポキサンチン３．０ｍｌ
と、２．０Ｕ／ｍｌのキサンチンオキシダーゼ（バター
ミルク製，和光製）０．１５ｍｌと、０．１５ｍｌの蒸
留水と、０．１％トリトンＸ１００ ０．００６ｍｌ及
びリノール酸メチル０．３ｍｌを順次添加した反応組成
液に２ｍＭの４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコ
ールと、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコー
ル及びデハイドロジバニリルアルコール０．４ｍｌを添
加し、リノール酸メチルの過酸化抑制作用を測定するも
のである。尚、コントロールには蒸留水を試料の代わり
に添加した。反応液は３７℃、２４時間振とう後、ＴＢ
Ａ法にて過酸化物（TBA-MDA アダクトを測定し、次式に
より過酸化抑制率を求め、表２に示した。
ル）の脂質過酸化抑制作用 ＜原理．方法＞１．０ｍＭのヒポキサンチン３．０ｍｌ
と、２．０Ｕ／ｍｌのキサンチンオキシダーゼ（バター
ミルク製，和光製）０．１５ｍｌと、０．１５ｍｌの蒸
留水と、０．１％トリトンＸ１００ ０．００６ｍｌ及
びリノール酸メチル０．３ｍｌを順次添加した反応組成
液に２ｍＭの４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコ
ールと、４，４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコー
ル及びデハイドロジバニリルアルコール０．４ｍｌを添
加し、リノール酸メチルの過酸化抑制作用を測定するも
のである。尚、コントロールには蒸留水を試料の代わり
に添加した。反応液は３７℃、２４時間振とう後、ＴＢ
Ａ法にて過酸化物（TBA-MDA アダクトを測定し、次式に
より過酸化抑制率を求め、表２に示した。
【００１５】 Ａ1 ：試料添加時の吸光度 Ａ2 ：試料溶液の代わりに蒸留水を添加したとき吸光度 Ａ3 ：ＸＯＤの代わりに蒸留水を添加したときの吸光度 Ａ1 −Ａ3 過酸化抑制率（％）＝（１−───────） ×１００ Ａ2 −Ａ3
【表２】
【００１６】表２の結果からこれらビフェニル化合物は
スーパーオキサイド並びに脂質の過酸化によって生じる
ペルオキシラジカル、アルコキシラジカルを捕捉し、脂
質の過酸化を抑制していることがわかった。
スーパーオキサイド並びに脂質の過酸化によって生じる
ペルオキシラジカル、アルコキシラジカルを捕捉し、脂
質の過酸化を抑制していることがわかった。
【００１７】実施例３．ミクロソーム膜の脂質過酸化抑
制作用 ＜原理．方法＞０．１Ｍの燐酸緩衝液（1.5mMKClを含む
pH7.4 ）０．１５ｍｌに２０ｍＭの４，４−ジメチル−
６，６’−ビガイアコールと、４，４−ジプロピル−
６，６’−ビガイアコールと、デハイドロジバニリルア
ルコール各々，０．１５ｍｌと、２０ｍＭのＡＤＰ０．
１５ｍｌ、１ｍＭの硫酸第１鉄０．１５ｍｌ及び０．１
５ｍＭの過酸化水素水０．１５ｍｌからなるＯＨラジカ
ル発生組成液に、ラット肝臓より分画したミクロソーム
（26.3mg protein/ml ）懸濁液０．１５ｍｌを添加し、
蒸留水にて１．５ｍｌの反応溶液を調製する。その溶液
を３７℃６０分間インキューベーションを行い、ミクロ
ソーム膜の脂質過酸化抑制作用をＴＢＡ法で測定し次式
により求め、表３に示した。
制作用 ＜原理．方法＞０．１Ｍの燐酸緩衝液（1.5mMKClを含む
pH7.4 ）０．１５ｍｌに２０ｍＭの４，４−ジメチル−
６，６’−ビガイアコールと、４，４−ジプロピル−
６，６’−ビガイアコールと、デハイドロジバニリルア
ルコール各々，０．１５ｍｌと、２０ｍＭのＡＤＰ０．
１５ｍｌ、１ｍＭの硫酸第１鉄０．１５ｍｌ及び０．１
５ｍＭの過酸化水素水０．１５ｍｌからなるＯＨラジカ
ル発生組成液に、ラット肝臓より分画したミクロソーム
（26.3mg protein/ml ）懸濁液０．１５ｍｌを添加し、
蒸留水にて１．５ｍｌの反応溶液を調製する。その溶液
を３７℃６０分間インキューベーションを行い、ミクロ
ソーム膜の脂質過酸化抑制作用をＴＢＡ法で測定し次式
により求め、表３に示した。
【００１８】 Ａ1 ：ミクロソーム，燐酸緩衝液の自動酸化の系 Ａ2 ：試料の変わりにを蒸留水を添加した完全系 Ａ3 ：試料を添加した完全系
【表３】
【００１９】表３の結果からビフェニル化合物は、生体
試料であるミクロソーム膜での脂質過酸化に対する抑制
作用も高く、反応６０分目に６０％の抑制率を示した。
試料であるミクロソーム膜での脂質過酸化に対する抑制
作用も高く、反応６０分目に６０％の抑制率を示した。
【００２０】実施例４．ＥＳＲ分析によるＯＨラジカル
捕捉作用の確認 ＜原理．方法＞０．１Ｍの燐酸緩衝液（pH7.4 ）０．１
ｍｌと、５ｍＭのジエチレントリアミンペンタ酢酸（DE
TAPAC ）０．１ｍｌと、０．１ＭのＤＭＰＯ（5,5 −ジ
メチル−１−ピロリン−１−オキサイド）０．１ｍｌ
と、１ｍＭの硫酸第１鉄０．１ｍｌ及び０．１５ｍＭの
過酸化水素水０．１ｍｌを順次添加し、ＯＨラジカルを
発生させた。この反応系に０．２ｍＭの各種活性酸素捕
捉剤を０．１ｍｌを添加し、蒸留水にて１．０ｍｌに調
製した。尚，捕捉物質の代わりに試料を溶解するときに
用いた１００ｍＭエタノールを入れた時の系をコントロ
ールとした。測定は，ＥＳＲ（電子スピン共鳴装置，日
本電子ＪＥＯＬ−ＰＥ−３Ｘ型製）を用い、反応開始
後、１分目に行い標準物質としては２価マンガンイオン
を用いた。図１にその時のＥＳＲスペクトルを示した。
捕捉物質のＯＨラジカルの捕捉能はそのコントロールに
対するピークの抑制率を求め、ＯＨラジカルとの反応速
度定数を次式により求め、表４に示した。 Ｋｓ：ＤＭＰＯ−ＯＨラジカルの反応速度定数 ＫDMPO：ＤＭＰＯ−ＯＨラジカルの反応速度定数３．４×１０9 ［ＤＭＰＯ］：ＤＭＰＯ濃度 ［Ｓ］：試料濃度 ［Ｆ］：ＤＭＰＯ−ＯＨのピーク抑制率
捕捉作用の確認 ＜原理．方法＞０．１Ｍの燐酸緩衝液（pH7.4 ）０．１
ｍｌと、５ｍＭのジエチレントリアミンペンタ酢酸（DE
TAPAC ）０．１ｍｌと、０．１ＭのＤＭＰＯ（5,5 −ジ
メチル−１−ピロリン−１−オキサイド）０．１ｍｌ
と、１ｍＭの硫酸第１鉄０．１ｍｌ及び０．１５ｍＭの
過酸化水素水０．１ｍｌを順次添加し、ＯＨラジカルを
発生させた。この反応系に０．２ｍＭの各種活性酸素捕
捉剤を０．１ｍｌを添加し、蒸留水にて１．０ｍｌに調
製した。尚，捕捉物質の代わりに試料を溶解するときに
用いた１００ｍＭエタノールを入れた時の系をコントロ
ールとした。測定は，ＥＳＲ（電子スピン共鳴装置，日
本電子ＪＥＯＬ−ＰＥ−３Ｘ型製）を用い、反応開始
後、１分目に行い標準物質としては２価マンガンイオン
を用いた。図１にその時のＥＳＲスペクトルを示した。
捕捉物質のＯＨラジカルの捕捉能はそのコントロールに
対するピークの抑制率を求め、ＯＨラジカルとの反応速
度定数を次式により求め、表４に示した。 Ｋｓ：ＤＭＰＯ−ＯＨラジカルの反応速度定数 ＫDMPO：ＤＭＰＯ−ＯＨラジカルの反応速度定数３．４×１０9 ［ＤＭＰＯ］：ＤＭＰＯ濃度 ［Ｓ］：試料濃度 ［Ｆ］：ＤＭＰＯ−ＯＨのピーク抑制率
【００２１】
【表４】
【００２２】生体内坑酸化剤として考えられているビタ
ミンＣがＯＨラジカルに対してＫS＝１０9 であること
が確認されている。これに対し、４，４−ジメチル−
６，６' −ビガイアコール、４，４' −ジプロピル−
６，６' −ビガイアコール及びデハイドロジバニリルア
ルコールの各々は、その１００倍も高いＯＨラジカル捕
捉能を有する有効な薬剤であることが本実験で明らかと
なった。
ミンＣがＯＨラジカルに対してＫS＝１０9 であること
が確認されている。これに対し、４，４−ジメチル−
６，６' −ビガイアコール、４，４' −ジプロピル−
６，６' −ビガイアコール及びデハイドロジバニリルア
ルコールの各々は、その１００倍も高いＯＨラジカル捕
捉能を有する有効な薬剤であることが本実験で明らかと
なった。
【００２３】
【発明の効果】以上記載の如く、本発明の有効成分であ
る４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコール、４，
４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコール及びデハイ
ドロジバニリルアルコールは、炎症、発癌、虚血障害、
放射線障害、老化、白内症、自己免疫障害等の原因であ
る活性酸素、特に活性酸素のなかでも最も反応性が高
く、生体での防御機構を持たないＯＨラジカルに対し直
接捕捉し、消去する極めて有用な活性酸素消去剤である
ことは明らかである。
る４，４−ジメチル−６，６' −ビガイアコール、４，
４−ジプロピル−６，６' −ビガイアコール及びデハイ
ドロジバニリルアルコールは、炎症、発癌、虚血障害、
放射線障害、老化、白内症、自己免疫障害等の原因であ
る活性酸素、特に活性酸素のなかでも最も反応性が高
く、生体での防御機構を持たないＯＨラジカルに対し直
接捕捉し、消去する極めて有用な活性酸素消去剤である
ことは明らかである。
【図１】実施例４のＯＨラジカル捕捉作用を示すＥＲＳ
スペクトルである。
スペクトルである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/085 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/085 ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ
Claims (1)
- 【請求項１】４, ４−ジメチル−６，６' −ビガイアコ
ール、４, ４−ジプロピル−６, ６' −ビガイアコール
及びデハイドロジバニリルアルコールの少なくとも１種
を有効成分とすることを特徴とする生体内活性酸素消去
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7477091A JP2599117B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 活性酸素消去剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7477091A JP2599117B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 活性酸素消去剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04283513A JPH04283513A (ja) | 1992-10-08 |
| JP2599117B2 true JP2599117B2 (ja) | 1997-04-09 |
Family
ID=13556856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7477091A Expired - Lifetime JP2599117B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | 活性酸素消去剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2599117B2 (ja) |
-
1991
- 1991-03-13 JP JP7477091A patent/JP2599117B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04283513A (ja) | 1992-10-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
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|
| R371 | Transfer withdrawn |
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