JP2527860B2 - チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を含有する抗精神病薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な有機化合物及び
医薬品としてのその用途に関する。

【０００２】

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】現在、中
枢神経系の患者の治療のために多くの薬剤が利用でき
る。これらの薬剤の中には、精神分裂症及び分裂病様疾
患の如き重度の精神症状を治療するために抗精神病薬と
して知られるカテゴリーがある。このような症状に利用
できる薬剤はしばしば望ましくない副作用と関連があ
り、その徴候を更に安全且つ有効な方法で防除または排
除する一層良好な製品に対する要望がある。更に、多く
の患者は現在の薬剤治療に応答しないし、また部分的に
応答するにすぎず、そしてこのような部分応答者または
非応答者の概算は治療した者の４０％〜８０％の間で変
化する。

【０００３】抗精神病薬が導入された以降、患者は薬剤
誘発パーキンソン症候群、急性緊張異常反応、静座不
能、晩発性運動障害及び晩発性失調症を含む薬剤誘発の
錐体外路症候群に悩まされる傾向があることが観察され
ていた。シンプソン・アングス・スケール、バーネス静
座不能評価スケール及びアブノーマル・インボランタリ
ィ・モーブメント・スケール（ＡＩＭＳ）が錐体外路症
候群を評価するための公知のスケールである。精神分裂
症の治療に利用できる薬剤の多くは、その病気の症候に
有効な効果を生じる投薬量で使用される場合、これらの
錐体外路副作用を生じる傾向がある。かなりの数の患者
に於ける重度の副作用及び／または効能の欠如は、しば
しば不充分なコンプライアンスまたは治療の停止をもた
らす。薬剤の多くは鎮痛効果と関連し、またその病気の
感情症候に望ましくない影響をもち、うつ病をひき起こ
すことがある。或る場合には、薬剤の長期使用は上記の
晩発性運動障害及び晩発性失調症の如き不可逆の症状を
誘導する。

【０００４】広く使用される抗精神病薬のハロペリドー
ルはその一つのこのような薬剤であり、それは錐体外路
症候群の高発生率を生じ、また晩発性運動障害をひき起
こし得ると報告されている。最近、クロザピン（三環式
抗精神病薬の大きなグループのうちの一つ）は、それが
錐体外路作用のないことを主張して導入されてきた。し
かしながら、その化合物は或る患者に顆粒球減少症（寿
命を短くし得る低下した白血球数をもたらす症状）をひ
き起こすことがわかり、それは現在厳正な医療観察及び
指示のもとに使用されるにずぎない。

【０００５】抗精神病化合物の別のグループは、英国特
許第１５３３２３５号明細書に記載されたグループであ
る。これらは、下記の構造上の核を有するチエノベンゾ
ジアゼピンを含む。

【０００６】

【化５】

【０００７】このグループからの主要な化合物であるフ
ルメザピン、（７−フルオロ−２−メチル−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン）は、精神分裂症
を患う精神科患者に臨床上投与される段階まで開発され
た。臨床試験が治療患者中の増大酵素レベルの許容し得
ない程高い発生率のために米国食品医薬管理局の立会い
検査の後に停止される前に、合計１７人の患者がフルメ
ザピンによる治療を受けた。患者から採血された血液試
料から概算された酵素クレアチニンホスホキナーゼ（Ｃ
ＰＫ）、並びに肝臓酵素、血清グルタメートオキサロ酢
酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）及び血清グルタメー
トピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）は、正常
値を実質的に越えて、毒性の可能性を示した。肝臓酵素
レベルを増大するその傾向に関して、フルメザピンはク
ロルプロマジンに似ており、この抗精神病薬は長年使用
されているが、その安全性は疑われている。

【０００８】フルメザピンを用いる臨床試験に於いて、
患者のうちの二人は上記のＡＩＭＳスケールで測定して
錐体外路副作用の発生を示した。本発明者らは、フルメ
ザピン及びその他の関連化合物と比較して驚くべき予期
しない性質を有する化合物を発見した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式

【００１０】

【化６】

【００１１】で表わされる化合物またはその酸付加塩で
ある。式（Ｉ）の遊離塩基は２−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである。本発明の化合
物は、中枢神経系に関して活性を試験するための実験ス
クリーン及び臨床試験で、以下に詳細に記載される驚く
べき程優れた結果を示した。これらの結果は中枢神経系
の広範囲の疾患の比較的に安全且つ有効な治療に関して
その有用性を示す。

【００１２】薬理試験の結果は、本発明の化合物がＤ−
１レセプター及びＤ−２レセプターでドーパミンの拮抗
物質であり、加えて抗ムスカリン抗コリン作用性及び５
ＨＴ−２レセプター部位に於ける拮抗活性を有すること
を示す。また、それはノルアドレナリン作用性α−レセ
プターで拮抗活性を有する。これらの性質は、その化合
物が弛緩性、不安除去性または制吐作用性を有する潜在
的な精神弛緩薬であり、且つ精神分裂症、分裂病様疾患
及び急性そう病の如き精神症状を治療するのに有益であ
ることを示す。低投薬量で、その化合物は軽い不安状態
の治療に使用するのに指示される。

【００１３】上記の如く、本発明の化合物は精神分裂症
を患う精神科の患者の臨床上の評価で高レベルの活性を
示したし、しかもそれは驚く程低い投薬量でこの高活性
を示す。その投薬量は動物モデルに関する初期試験で行
なわれた化合物の観察から予想される量よりも低いこと
がわかった。患者に於けるその応答プロフィールは、既
知の抗精神病薬（それらが成功して使用された場合）の
プロフィールにならうものであり、ブリーフ・プサイチ
アトリック・レーティング・スケール（BriefPsychiatr
ic Rating Scale) （ＢＰＲＳ）（精神分裂症サブスケ
ール）、及びクリニカル・グローバル・インプレッショ
ン（Clinical Global Impression) （ＣＧＩ）の如き主
要な評価スケールによるその評価でその化合物の性能と
既知の抗精神病薬の性能の間に明らかな類似性がある。

【００１４】精神分裂症患者に於ける本発明の化合物の
最初の完全開放の（盲検の逆の）研究に於いて、少なく
とも２週間の治療を終えた８人の患者のうちの６人は、
毎日５〜３０mgの投薬量で、ＢＰＲＳスケールで評価し
た４週目に６６％〜８７％の改善を示した。更に３回の
進行中の臨床試験の予備結果は、最初の研究に使用され
た投薬量の下限以下の投薬量、例えば毎日2.５〜５mgで
この高レベルの効能を確かめることが現在明らかであ
る。

【００１５】更に、治療投薬量で治療された患者では肝
臓酵素のごく軽度で一過性の増加の少ない発生率があ
り、しかもクレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の血
漿レベルはフルメザピンより低く、これは筋組織に関し
て低副作用を示す。更に、本発明の化合物は、その他の
現在使用される神経弛緩薬よりもプロラクチンレベルの
低い増加を生じ、これは月経周期の乱れが少ないことを
示唆し、女性化乳房及び乳汁漏出の少ないことを示唆す
る。白血球数の変化は臨床研究中に観察されなかった。

【００１６】近似する化合物である２−エチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを８mg／kg
の投薬量で使用する犬毒性研究に於いて、８匹の犬のう
ち４匹のコレステロール量のかなりの増加を示したが、
一方、本発明の化合物はコレステロール量の増加を示さ
ないことが観察された。

【００１７】それ故、臨床状況に於いて、全体として本
発明の化合物は顕著な優れた点を示し、従来の既知の抗
精神病薬よりも良好な副作用プロフィールを示し、しか
も高度に有益な活性レベルを有する。本発明の化合物
は、その遊離塩基形態及び酸付加塩形態の両方で使用し
得る。酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸またはリン酸または有機カルボン酸、例
えば、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくは乳
酸、または有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、もしくはナフタレン−
２−スルホン酸の如き有機酸の付加塩のような、好適な
酸との製薬上許される無毒性の付加塩であることが好ま
しい。製薬上許される酸付加塩の他に、その他の酸付加
塩、例えば、ピクリン酸または修酸との酸付加塩が本発
明に含まれる。何となれば、それらはその他の、例え
ば、製薬上許される酸付加塩の精製または調製の際の中
間体として利用できる可能性を有し、または遊離塩基の
同定、特性決定または精製に有益であるからである。

【００１８】本発明の特徴によれば、 （ａ）Ｎ−メチルピペラジンを 式

【００１９】

【化７】

【００２０】の化合物を反応させること、または （ｂ） 式

【００２１】

【化８】

【００２２】の化合物を閉環することを特徴とする式
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩の製造方法が提供さ
れる。適切な反応条件及びＱが好適な基は、これらの方
法に関して容易に選択し得る。反応（a)に於いて、基Ｑ
は、例えば、アミノ基またはモノ−もしくはジアルキル
置換アミノ基（夫々のアルキル置換基は１〜４個の炭素
原子を含むことが好ましい）、ヒドロキシル、チオー
ル、または１〜４個の炭素原子を好適に含むアルコキ
シ、アルキルチオもしくはアルキルスルホニル基、例え
ばメトキシもしくはメチルチオ基、またはハロゲン原
子、特に塩素原子であり得る。Ｑはアミノ（-NH₂）、ヒ
ドロキシルまたはチオールであることが好ましく、アミ
ノが最も好ましい。その反応は５０℃〜２００℃の温度
で行なわれることが好ましい。

【００２３】Ｑがアミノである場合、式（II）の中間体
は、またイミノ形態：

【００２４】

【化９】

【００２５】で存在してもよく、Ｑがヒドロキシルまた
はチオールである場合、式（II）の中間体は、それらの
アミド形態及びチオアミド形態：

【００２６】

【化１０】

【００２７】で存在してもよい。式（II）（Ｑが-NH₂で
ある）のアミジンは、塩形態、例えば塩酸の如き鉱酸の
塩であってもよく、アニソール、トルエン、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如き有機溶媒
中で、好ましくは１００〜１５０℃の温度範囲でＮ−メ
チルピペラジンと反応させ得る。

【００２８】アミジンは、式：

【００２９】

【化１１】

【００３０】のチオフェン化合物を塩基、例えばテトラ
ヒドロフランの如き溶媒中の水素化ナトリウム、もしく
はテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム、または
ジメチルスルホキシド中の炭酸カリウムもしくは水酸化
リチウムの存在下で、あるいは二相系中でテトラアルキ
ルアンモニウム塩と共に、オルト−ハロニトロベンゼン
と縮合して式：

【００３１】

【化１２】

【００３２】のニトロニトリルを生成し、これを例えば
水性エタノール中で塩化スズ（II）及び塩化水素を用い
て式（II）のアミジンに同時に還元、閉環でき、または
水素及びパラジウム／カーボンまたは多硫化アンモニウ
ムで還元し、続いて酸触媒閉環することにより調製され
る。Ｑがヒドロキシルである場合、反応（a)は、Ｎ−メ
チルピペラジンと反応して金属アミン錯体を生成する能
力を有する四塩化チタンの存在下で行なわれることが好
ましい。また、ジルコニウム、ハフニウムまたはバナジ
ウムの塩化物の如き、その他の金属塩化物が使用し得
る。その反応は、三級アミン、例えば、トリエチルアミ
ンの如き酸結合剤の存在下で行ない得る。

【００３３】また、その反応は、酸結合剤として作用す
るＮ−メチルピペラジンの過剰量を使用して行ない得
る。トルエンまたはクロロベンゼンの如き適当な有機溶
媒が反応媒体として使用し得るが、アニソールの使用が
TiCl₄と可溶性錯体を生成するその能力に鑑みて少なく
とも補助溶媒として特に望ましい。所望により、例えば
２００℃までの高温が反応を促進するのに使用でき、そ
の反応を行なうのに好ましい温度範囲は８０℃〜１２０
℃である。

【００３４】式（II）（Ｑが−ＯＨである）の中間体ア
ミドは、相当するアミジン（Ｑが−NH₂ である）からア
ルカリ加水分解により調製でき、または式：

【００３５】

【化１３】

【００３６】の化合物からジメチルスルホキシドの如き
適当な溶媒中で例えばナトリウムメチルスルフィニルメ
タニドを使用して閉環することにより誘導し得る。ま
た、そのアミドは、テトラヒドロフランの如き適当な溶
媒中で例えばシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
を使用してアミノ酸の閉環により調製し得る。アミノ酸
は、例えば上記のエステルからエタノール中で例えば水
酸化ナトリウムを使用する塩基性加水分解により得るこ
とができる。

【００３７】式（II）（Ｑが−ＳＨである）のチオアミ
ド、イミノチオエーテル、イミノエーテルもしくはイミ
ノハライド、または上記の活性Ｑ基を含むその他の誘導
体は、Ｎ−メチルピペラジンに対して更に反応性である
傾向があり、TiCl₄ の存在の必要はないがそれ以外は温
度及び溶媒の同じ条件を使用して通常反応させ得る。式
（II）（Ｑが−ＳＨである）のチオアミドは、ピリジン
の如き無水の塩基性溶媒中で相当するアミドの溶液を五
硫化リンで処理することにより調製し得る。同様に、ア
ミドは、例えばイミノクロリドの場合には五塩化リンの
如き通常の試薬による処理により、活性Ｑ基を含むイミ
ノチオエーテル、イミノエーテルもしくはイミノハライ
ド、またはその他の誘導体に変換し得る。

【００３８】Ｑが開裂し得る基である式（II）の中間体
化合物、特にＱが−ＮＨ₂ 、−ＯＨまたは−ＳＨである
中間体及びＱが−ＮＨ₂ である場合にはその塩は、新規
化合物であり、本発明の別の特徴を形成する。上記の反
応（b)に関して、式（III)の化合物は、触媒として例え
ば四塩化チタンを使用し溶媒としてアニソールを使用す
ることにより閉環でき、その反応は１００℃〜２５０
℃、例えば１５０℃〜２００℃の温度で行なわれること
が好ましい。

【００３９】式（III)の中間体化合物は、例えばアニソ
ールの如き適当な溶媒中で３０℃〜１２０℃、例えば約
１００℃に加熱し、触媒としてTiCl₄ を使用することに
より式：

【００４０】

【化１４】

【００４１】の化合物をＮ−メチルピペラジンと反応さ
せることにより単離しないでその場で調製されることが
好ましい。式（IV）の化合物は、式：

【００４２】

【化１５】

【００４３】の相当するニトロ化合物から調製し得る。
Ｒが例えばＣ_1-4 アルキルの如きエステル基である式
（Ｖ）の化合物は、新規であり、本発明の別の特徴を形
成する。都合のよい場合には、このニトロ化合物は、Ｎ
−メチルピペラジンとの反応の前に単離しないで式（I
V）のアミンに変換し得る。式（Ｖ）の中間体化合物
は、塩基、例えば、(a）−２０℃〜３０℃の温度で例え
ばテトラヒドロフランの如き溶媒中の水素化ナトリウ
ム、または(b）９０℃〜１２０℃の温度でジメチルスル
ホキシドの如き溶媒中の無水炭酸ナトリウムもしくは水
酸化リチウムの存在下で、式：

【００４４】

【化１６】

【００４５】のチオフェンとオルト−ハロニトロベンゼ
ン、好ましくはオルトフルオロニトロベンゼンまたはオ
ルトクロロベンゼンとの縮合によりつくることができ
る。式（Ｖ）の化合物は、例えば水素及びパラジウム／
カーボンを使用して接触還元により、または水性エタノ
ール中の塩化スズ（II）及び塩化水素、もしくは多硫化
アンモニウムまたは塩化アンモニウム水溶液中の亜鉛を
使用して化学還元により式（IV）の化合物に変換され
る。

【００４６】式（Ｉ）の化合物はそのまま単離されても
よく、あるいは常法を用いて酸付加塩に変換されてもよ
いことが理解される。上記の如く、本発明の化合物は有
益な中枢神経系活性を有する。この活性は、良く確立さ
れた操作を用いてモデルで実証された。例えば、その化
合物は、抗精神病活性を予測する幾つかの通常の挙動試
験で評価された。それは１０mg／kg未満の投薬量でマウ
スに於けるアポモルヒネ誘発クライミング（climbing)
挙動及び低体温に拮抗した（Moore, N.A. ら、Psychoph
armacology, ９４巻、２号、２６３〜２６６頁（１９８
８年）、及び９６巻、５３９頁（１９８８年））。ま
た、その化合物はラット（ＥＤ₅₀4.７mg／kg）で条件回
避反応を抑制したが、標準化合物と違って、それは多量
の投薬量（ＥＤ₅₀３9.４mg／kg）でのみカタレプシーを
誘発した。条件回避反応を阻止するのに必要とされる投
薬量とカタレプシーを誘発するのに要する投薬量との間
のこの分離は、その化合物が診察中に錐体外路副作用を
殆ど誘発しそうもないことを示す。

【００４７】また、本発明の化合物は、上記のアポモル
ヒネ誘発クライミング試験に基く試験で１０mg／kg未満
の投薬量で活性であり、この試験は、その化合物がドー
パミンレセプター失活剤であるＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）による２４時間前処理により生じるクライミング反
応の乱れを防止する能力を測定した（Mellerら、Centra
l D1 dopamin receptors, Plenum Press, １９８８）。
この試験は、その化合物がＤ−１レセプター及びＤ−２
レセプターの両方で活性を有することを示す。

【００４８】加えて、本発明の化合物は、神経レセプタ
ーへの結合の程度を測定するように設計された幾つかの
試験管内結合アッセイで活性の好ましいプロフィールを
有することがわかった。挙動試験で行なった観察と折り
合うように、その化合物は ³Ｈ−ＳＣＨ２３３９０（Bi
llard, W. ら、Life Science３５巻１８８５頁（１９８
４年））及び ³Ｈ−スピペロン（Seeman, P.ら、Nature
２６１巻、７１７頁（１９７６年））結合アッセイの夫
々で１μＭ未満のＩＣ₅₀により示されるようにドーパミ
ンＤ−１レセプター及びＤ−２レセプターの両方で活性
である。

【００４９】その化合物は、Proc. Nat. Acad. Sci. US
A ７１巻１７２５頁（１９７４年）に於いてYamamura,
ＨＩ及びSnyder, ＳＨにより記載された ³Ｈ−ＱＮＢ結
合アッセイで１μＭ未満のＩＣ₅₀を有し、それが抗ムス
カリン−抗コリン作用性の活性を有することを示す。加
えて、その化合物は、それがラット前頭皮質中で低ナノ
モル濃度でＨ−スピペロンを結合部位から転移させる
（Peroutka, ＳＪ及びSnyder, ＳＨ，Mol. Pharmacol.
１６巻、６８７頁、（１９７９年））という点で５−Ｈ
Ｔ−２レセプターでその最大の活性を示す。また、その
化合物は５−ＨＴ−ＩＣレセプターで活性である。

【００５０】挙動試験で観察された活性プロフィールと
同様に、試験管内レセプター結合アッセイに於ける活性
のこのプロフィールは、その化合物が精神病の症状の治
療に有効であるが錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもな
いことを示す。本発明の化合物は広い投薬量範囲で有効
であり、投与される実際の薬量は治療される症状に依存
する。例えば、成人の治療では、毎日0.０５〜３０mg、
好ましくは0.１〜２０mgの投薬量が使用し得る。毎日１
回の投薬が通常充分であるが、分割薬量が投与されても
よい。精神病疾患の治療には、毎日２〜１５mg、好まし
くは2.５〜１０mgの薬量範囲が好適であり、一方、軽い
不安状態には0.１〜５mg、好ましくは0.５〜１mgのよう
な低投薬量範囲が更に適切であり得る。精神病を患う患
者に適した養生法を選択するに際して、毎日２〜１５mg
の投薬量で開始し、そして病気が制御下にある場合には
毎日0.５〜２mg程度の低い投薬量に減少することがしば
しば必要であり得る。本発明の放射能ラベルした化合物
を使用する研究に於いて、残留物が唾液中に検出され、
こうしてその化合物は潜在的に患者中で監視されてコン
プリアンスを評価し得る。

【００５１】本発明の化合物は、通常経口投与され、ま
たは注射により投与され、この目的のため、それは通常
製薬組成物の形態で使用される。それ故、本発明は、製
薬上許される担体と混在された式（Ｉ）の化合物または
その製薬上許される酸付加塩を活性成分として含む製薬
組成物を含む。本発明の組成物をつくるに際して、製薬
組成物の調製のための通常の技術が使用し得る。例え
ば、活性成分は、通常、担体と混合され、または担体に
より希釈され、または担体で密封され、この担体はカプ
セル、サッシュ、紙またはその他の容器の形態であって
もよい。担体が希釈剤として利用できる場合には、それ
は固体、半固体または液体の物質であってもよく、この
物質は活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作
用する。活性成分は、例えばサッシェ中の粒状固体容器
に吸着させ得る。好適な担体の幾つかの例は、ラクトー
ス、デトストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息
香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムまた
は鉱油である。本発明の組成物は、所望により、患者へ
の投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延
放出を与えるように配合し得る。

【００５２】投与の方法に応じて、組成物は非経口用に
錠剤、カプセル、注射溶液、経口用に懸濁液またはエリ
キシル剤、あるいは坐薬として製剤化し得る。組成物は
投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、夫々の投
薬は0.１〜２０mg、更に通常0.５〜１０mgの活性成分を
含む。本発明の好ましい製剤は、0.１〜２０mgまたは0.
５〜１０mgの活性成分を、その製薬上許される担体と一
緒に含むカプセルまたは錠剤である。更に好ましい製剤
は、単位投薬形態で0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの
活性成分を、その製薬上許される希釈剤と一緒に含む注
射液である。特に望ましい型の注射製剤は、筋肉内注射
用の持続放出製剤である。

【００５３】以下の実施例により本発明を説明する。

【００５４】

【実施例】実施例１ 1. ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルルボ
ニトリル 硫黄（２１7.８ｇ、6.７９モル）、プロピオンアルデヒ
ド（４７2.５ｇ、５８０ml、8.１３モル）及びジメチル
ホルムアミド（１３５０ml）の混合物を、空気攪拌機、
空気冷却器、ロング・リーチ温度計及び滴下ロールを取
り付けた５リットルのフランジ口フラスコに入れた。ト
リエチルアミン（５７６ml、4.１３モル）を、冷却し攪
拌した反応混合物に３０分間にわたって滴下して添加
し、その間ポット温度を氷浴で５〜１０℃に保った。添
加が終了した後、ポットを５０分間にわたって１８℃ま
で温め、混合物を良く攪拌した。次に、ジメチルホルム
アミド（９００ml）中のマロノニトリル（４５０ｇ、6.
８モル）の溶液を、７０分間にわたって滴下して添加
し、添加中ポット温度を２０℃付近に保った。添加が終
了した後、混合物を更に４５分間１５〜２０℃で攪拌
し、ついでＴＬＣ用にサンプリングした。次に、混合物
を攪拌しながら氷（４リットル）／水（８リットル）に
注ぎ、これは必要とされる生成物を沈殿させた。１０分
後、攪拌機を止め、固体を沈降させた。水性液をデカン
トで除き、固体を濾過により分離した。分離した固体を
水（脱イオン水、４リットル）で良く洗浄し、ついで減
圧で７０〜７５℃で一夜にわたって乾燥して標題化合物
を得た。融点１００℃。 2. ２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェ
ン−３−カルボニトリル 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の水素化ナトリウ
ム（１4.４ｇ、油中５０％の分散液、0.３モル）の攪拌
スラリーに、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中の
２−フルオロ−ニトロベンゼン（２8.２ｇ、0.２モル）
及び２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニ
トリル（２7.６ｇ、0.２モル）の溶液を窒素雰囲気下で
滴下して添加した。その混合物を２５℃で２４時間攪拌
し、砕いた氷に注ぎ、ジクロロメタン（３×５００ml）
で抽出した。合わせた抽出物を２Ｎ塩酸（２×２００m
l）、水（２×２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノール
で結晶化して標題化合物（３5.２ｇ）を得た。融点９９
〜１０２℃。 3. ４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩 ５０℃のエタノール（３５ml）の２−（２−ニトロアニ
リノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル
（３ｇ、0.０１１モル）の攪拌スラリーに、塩酸（２６
ml、５Ｍ）中の無水塩化スズ（II）（6.９５ｇ、0.０３
７モル）の溶液を１０分間で添加した。混合物を還流下
で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、５℃で一夜かけて結
晶化した。その塩を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥し
た。融点＞２５０℃。これを更に精製しないで次の段階
で使用した。 4. ２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ（２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾ
ジアゼピン 粗４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩（4.３ｇ）を、
窒素雰囲気下でＮ−メチルピペラジン（１５ml）、ジメ
チルスルホキシド（２０ml）及びトルエン（２０ml）の
混合物中で２０時間還流させた。混合物を約５０℃に冷
却し、水（２０ml）を添加し、生成物を５℃で一夜にわ
たって結晶化させた。生成物を濾過し、アセトニトリル
（３０ml）で結晶化して標題化合物（1.６５ｇ）を得
た。融点１９５℃。

【００５５】化合物の構造を分光分析で確認した。

【００５６】

【化１７】

【００５７】¹H NMR (CDCl₃) :δ 2.30 (3H, s, 4′-C
Ｈ ₃)，2.28 (3H, s, 2-CＨ ₃)，2.45(4H, m, 3′-CＨ ₂)
3.49 (4H, m, 2 ′-CＨ ₂), 5.00 (H,ブロード s, 10-N
Ｈ),6.23 (H, ブロード s, 3-CＨ), 6-35-7-10 (4H,
m, 6,7,8,9-H) 。³C NMR (CDCl₃) :δ 128.5 (s, C-2),
127.8 (d, C-3), 119.1 (s, C-3a), 157.4 (s, C-4) 1
40.8 (s, C-5a), 123.4, 122.6, 124.1 (d, C-6,7,8),
118.8 (d, C-9), 142.5 (s, C-9a), 151.8 (s, C-10a),
46.5 (t, 2 ′-C), 54.8 (t,3′-C), 45.9 (q, -4′-
C), 15.2 (q, 2-Me) 。

【００５８】質量分析は、Ｍ⁺ ３１２及び主要なフラグ
メントイオンｍ／ｚ２５５，２４２，２２９及び２１３
を示す。実施例２ 1. メチル−２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−
カルボキシレート 窒素雰囲気下の４５℃の乾燥メチルホルムアミド（１２
ml）中のメチルシアノアセテート（3.９ｇ、0.０４モ
ル）、硫黄（1.２６ｇ、0.０４モル）及びトリエチルア
ミン（3.３ml、0.０２モル）の攪拌混合物に、乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ml）中の新たに蒸留ししたプロピ
オンアルデヒド（2.５ｇ、0.０４３モル）の溶液を滴下
して添加し、その間温度を４５〜４７℃に保った。混合
物を４５℃で1.５時間攪拌し、ついで水と酢酸エチルの
間で分配した。有機抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ
た。標題化合物を中性アルミナでクロマトグラフィーに
より精製し、クロロホルム−ヘキサンで溶出させた（4.
８ｇ）。 2. メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチ
オフェン−３−カルボキシレート 窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中の
水素化ナトリウム（２ｇ）の攪拌懸濁液に、乾燥テトラ
ヒドロフラン（３０ml）中のメチル２−アミノ−５−メ
チルチオフェン−３−カルボキシレート（4.８ｇ、0.０
２８モル）及び２−フルオロニトロベンゼン（4.０ｇ、
0.０２５モル）の溶液を添加した。その混合物を２５℃
で２０時間攪拌し、氷に注ぎ、２Ｎ塩酸と酢酸エチルの
間で分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物をシリカゲル
でクロマトグラフィーにより精製し、トルエンで溶出さ
せ、エタノールで結晶化した（4.１ｇ）。 3. ２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾ
ジアゼピン メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフ
ェン−３−カルボキシレート（3.７ｇ、0.００１３モ
ル）を、パラジウム／木炭触媒（１０％、２００mg）を
使用してエタノール−酢酸エチル（２：１、１５０ml）
中でパール（Parr) 装置中で4.２kg／cm² （６０psi)で
水素化した。触媒及び溶媒の除去の後、粗ジアミノエス
テルを、Ｎ−メチルピペラジン（２１ml）及びアニソー
ル（５５ml）の混合物に溶解した。この溶液に、アニソ
ール（１５ml）中の四塩化チタン（3.４５ml）の溶液を
窒素雰囲気下に攪拌しながら添加した。その混合物を１
００℃で１時間攪拌し、ついで還流下に４８時間攪拌し
て１−｛〔２−（２−アミノ−アニリノ）−５−メチル
チオフェン−３−イル〕カルボニル｝−４−メチルピペ
ラジンの閉環を行なった。

【００５９】８０℃に冷却した後、３０％アンモニア溶
液（１０ml）及びイソプロパノール（１０ml）の混合物
を注意して添加し、その後、酢酸エチル（２５ml）を添
加した。無機沈殿を濾過により除去し、濾液を水（３×
２５ml）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で除去した。生成物をフロリシル（Florisil) でク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出さ
せ、最後にアセトニトリル（４０ml）で結晶化して標題
化合物（2.３２ｇ）を得た。これは上記の化合物と同じ
であった。実施例３ 活性成分をシリコーン澱粉とブレンドし、それを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填することによりプルブル（pulvul
e)製剤を調製する。

【００６０】 カプセル３００mg当り 本発明の化合物 5.０mg シリコーン 2.９mg 流動性澱粉 ２９2.１mg実施例４ 活性成分を適当な希釈剤、滑剤、崩壊剤及び結合剤と共
に顆粒化し、圧縮することにより錠剤製剤をつくる。

【００６１】 本発明の化合物 5.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.９mg 微結晶性セルロース ７5.０mg ポピドン １5.０mg 直接圧縮性の澱粉 ２０4.１mg実施例５ 活性成分の注射水溶液を、使用前の好適な無菌希釈剤
（合計容量で１０mlとする量）中で再構成するための凍
結乾燥ブラグとして調製する。

【００６２】 本発明の化合物 ２0.０mg マンニトール ２0.０mg Ｎ塩酸及び／またはＮ水酸化ナトリウムを添加してpHを
５〜5.５に調節する。実施例６ 筋肉内注射用の制御放出注射液を油性ビヒクル中の微粉
砕活性成分の無菌懸濁液から生成する。

【００６３】 本発明の化合物 ６5.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.０４mg ゴマ油 ２ml実施例７ 活性成分をシリコーン澱粉及び澱粉とブレンドし、それ
を硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製剤を調
製する。

【００６４】 カプセル２９０mg当り 本発明の化合物 2.５mg 0.96％のシリコーン220 を含む流動性澱粉 ２１7.５mg 流動性澱粉 ７0.０mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー イギリス バークシャー リーディング ローワーアーリー ミルデンホール クローズ ８ (56)参考文献 特開 昭51−76296（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−メチル−１０−（４−メチル−１−
   ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，
   ５〕ベンゾジアゼピン、またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】 ２−メチル−１０−（４−メチル−１−
   ピペラジニル）−４Ｈ−チエノー〔２，３−ｂ〕
   〔１，５〕ベンゾジアゼピン。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物またはその製薬
   上許される酸付加塩を、その製薬上許される希釈剤また
   は担体と一緒に含むことを特徴とする抗精神病薬組成
   物。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物２．５〜５ｍｇ
   を、その製薬上許される希釈剤または担体と一緒に含む
   ことを特徴とするカプセルまたは錠剤の形態の抗精神病
   薬組成物。
5. 【請求項５】 （ａ）Ｎ−メチルピペラジンを 式 【化１】 の化合物と反応させること、または （ｂ）式 【化２】 の化合物を閉環することを特徴とする請求項１に記載の
   化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 式 【化３】 で表わされる化合物及びＱが−ＮＨ_２である場合にはそ
   の塩。