JP2024531273A - インターロイキン－１受容体関連キナーゼの二官能性分解剤及びその治療的使用 - Google Patents

インターロイキン－１受容体関連キナーゼの二官能性分解剤及びその治療的使用 Download PDF

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ジェフリー ウー，
ジョン リー，
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ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、ユビキチンプロテアソーム経路を介したＩＲＡＫ４分解剤としての二官能性化合物、及びＩＲＡＫ４によって調節される疾患を治療する方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，６０６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）をタンパク質分解するための新規な二官能性化合物、及びＩＲＡＫ４によって調節される疾患を治療するための方法を提供する。
関連技術の説明
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）は、免疫細胞におけるｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びインターロイキン－１受容体（ＩＬ１Ｒ）シグナル伝達の媒介において重要な役割を果たし、炎症性サイトカインの産生をもたらすセリン／スレオニンキナーゼである。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ及びＩＬ１Ｒ受容体へのリガンド結合の際に原形質膜で集合する大きな複数のタンパク質複合体であるミドソームの一部として機能する。ミドソームの集合における第１のステップは、足場タンパク質ＭｙＤ８８の動員であり、続いて、ＩＲＡＫ４が、ホモタイプなデスドメイン（ＤＤ）相互作用を介してＭｙｄ８８に結合する。次いで、ＩＲＡＫ４は、自己活性化を受け、その後、下流キナーゼＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ２をリン酸化する。ＩＲＡＫ４は、この複合体における最も上流のキナーゼであるため、ミドソームシグナル伝達の「マスター調節因子」と考えられる。ＩＲＡＫ４キナーゼ機能の重要性は、炎症促進性サイトカインを産生する能力がないためにＴＬＲ誘導性敗血症性ショックに耐性であるＩＲＡＫ－４キナーゼデッドマウスにおいて実証されている。
ＩＲＡＫ４はまた、キナーゼ非依存性足場機能を有することが報告されている。例えば、ＩＲＡＫ４キナーゼデッドマウス由来のマクロファージは、依然としてＩＬ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４及びＴＬＲ７刺激を介してＮＦ－κｂシグナル伝達を活性化することができる。同様の足場機能が、キナーゼデッドＩＲＡＫ４がＷＴ ＩＲＡＫ４と同等のレベルまでＩＬ－１誘導性ＮＦ－κｂシグナル伝達を回復させることができるヒト線維芽細胞において示されている。
したがって、ＩＲＡＫ４は、分解のために標的化され得、それによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び腫瘍性疾患を治療する際の治療機会を提供する。ＩＲＡＫ４の特異的分解は、ＩＲＡＫ４をユビキチンリガーゼに動員するためにヘテロ二官能性小分子を使用することと、その結果、ＩＲＡＫ４のユビキチン化及びプロテアソーム分解を促進することとによって達成され得る。例えば、レナリドマイド又はポマリドマイドなどのサリドマイド誘導体は、ユビキチンリガーゼ複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮ）に潜在的なタンパク質基質を動員することが報告されている。例えば、国際公開第２０１９／０９９９２６号、国際公開第２０２０／０２３８５１号、国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号及び米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号を参照されたい。
ＩＲＡＫ４を標的とする治療剤を更に開発する必要がある。
国際公開第２０１９／０９９９２６号 国際公開第２０２０／０２３８５１号 国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号 米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号明細書
本開示は、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物
Figure 2024531273000001
 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲａで任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、
Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
本明細書では、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物
Figure 2024531273000002
 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物もまた提供され、式中、
Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
特に、
Figure 2024531273000003
 部分は、ＣＲＢＮリガーゼを特異的に標的とするリガーゼハーネス部分（ＬＨＭ）であり、これは、二官能性化合物によって利用されて、ＩＲＡＫ４のユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を誘導する。
より具体的な実施形態において、ＬＨＭのＢ環は、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024531273000004
 より具体的な実施形態において、二官能性化合物は、実施例に記載される実施例１～１４７である。
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその下位構造のいずれか１つと、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの癌を治療するための治療剤として有用である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、及びトリグリセリド上昇などの代謝障害を治療するための治療剤として有用である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、炎症性障害、例えば、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、壊死性腸炎、痛風、ライム病、関節炎、乾せん、骨盤腹膜炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、クロストリジオイデス・ディフィシル（C.difficile）を含む消化器感染に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性及び慢性組織損傷、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、並びに慢性腎疾患及び糖尿病性腎疾患を含む腎疾患を治療するための治療剤として有用である。
分解のためにＩＲＡＫ４をＥ３ユビキチンリガーゼに動員することができる二官能性化合物、並びにその調製方法及び使用が開示される。特に、二官能性化合物は、典型的には、ユビキチンリガーゼを標的とするためのリガーゼハーネス部分にリンカーを介して共有結合しているＩＲＡＫ４バインダーを含む。有利なことに、ＩＲＡＫ４の標的化分解は、ＩＲＡＫ４機能が関与する疾患状態の有効な治療又は改善を提供する。
したがって、本明細書では、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物
Figure 2024531273000005
 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供され、式中、
Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲａで任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、
Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
１つの特定の実施形態は、式（Ｉ）の二官能性化合物
Figure 2024531273000006
 又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリルであり、
Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換されたＯ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
ＩＲＡＫ４バインダー
式（Ｉ）の二官能性化合物のＩＲＡＫ４バインダー部分は、以下の構造を有し、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に付いた結合を示す。
Figure 2024531273000007
 式中、Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲａで任意に置換された５－１２員ヘテロアリールである。
より具体的な実施形態において、Ｒ１は、
ａ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～５アルキル、
ｂ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
ｃ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、
ｄ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された５－６員ヘテロアリールである。
更により具体的な実施形態において、Ｒ１は、
ａ）ハロ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されたＣ１～５アルキル、
ｂ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、あるいは
ｃ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキルである。
より具体的な実施形態において、Ｒ１は、オキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランであり、各々は、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソオキサゾリル又はＣ１～４アルキルであり、各々は、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３又は－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
他のより具体的な実施形態において、
Figure 2024531273000008
 部分は、以下の構造のうちの１つを有する（波線は、チアジアゾール部分に付いた結合を示す）：
Figure 2024531273000009
更なる実施形態において、
Figure 2024531273000010
 部分は、以下の構造のうちの１つを有する（波線は、チアジアゾール部分に付いた結合を示す）：
Figure 2024531273000011
セレブロンを標的とするリガーゼハーネス部分（ＬＨＭ）
セレブロン（ＣＲＢＮ）タンパク質は、２つの遍在的に発現され生物学的に重要なカリンＲＩＮＧ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識サブユニットである。式（Ｉ）の化合物のＬＨＭは、二官能性化合物によって利用されて、ＩＲＡＫ４のユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を誘導するＥ３リガーゼのＣＲＢＮを標的とする。
一実施形態は、以下の構造を有するＣＲＢＮ標的化ＬＨＭを提供する（波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に付いた結合を示す）：
Figure 2024531273000012
 （式中、
Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｂ環は、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024531273000013
好ましい実施形態において、Ｗは－ＣＨ－である。
より具体的な実施形態において、Ｗは－ＣＨ－であり、ＣＲＢＮ標的化ＬＨＭは、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024531273000014
より具体的な実施形態において、Ｒｊは、水素又はハロ（例えば、フルオロ）である。
他の実施形態において、Ｗは－Ｎ－である。
より具体的な実施形態において、Ｗは－Ｎ－であり、ＣＲＢＮ標的化ＬＨＭは以下の構造を有する：
Figure 2024531273000015
より具体的な実施形態において、Ｗは－Ｎ－であり、ＣＲＢＮ標的化ＬＨＭは、以下の構造を有する：
Figure 2024531273000016
リンカー
式（Ｉ）の二官能性化合物は、ＩＲＡＫ４バインダーをＬＨＭにカップリングするリンカー部分を含む。リンカー部分の構造（例えば、長さ又は剛性）は、分解プロセスの効率又は選択性に影響を及ぼし得る。典型的には、リンカー部分は、ＩＲＡＫ４バインダー及びＬＨＭへのそれぞれの結合点を提供することに加えて、リンカーの長さ及び剛性に寄与する複数のセグメントを含む。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のリンカー部分（Ｌ）は、最大４つのリンカーセグメントを有し（Ｌｓ、ｓは、１、２、３又は４である）、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたアリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、及び
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－
から選択される二価部分であり、
式中、各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、及び
各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ３～８シクロアルキルである。
より具体的な実施形態において、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は独立して、
ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ４～１２シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、あるいは
ｇ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－である。
別段の指定がない限り、原子価が満たされるという条件で、本明細書に記載の二価部分（例えば、Ｌ又はＬｓ）は、それらが表現される方向に限定されないことを理解されたい。例えば、所与のリンカーセグメント、例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－について、それが分子の残部に連結される様式は、連結が原子価のルールに違反しないという条件で、いずれかの方向：すなわち、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり得る。
一方、Ｌが一連のＬｓによって表される場合、方向性は、式（Ｉ）の構造と一致する様式で、特定のＬｓの位置によって確立され得る。例えば、リンカーセグメントＬ１は、ＩＲＡＫ４バインダー部分に直接カップリングすると理解されるべきである。リンカーセグメントＬ４は、ＬＨＭに直接カップリングすると理解されるべきである。
１つ以上のリンカーセグメントは直接結合であってもよい。例えば、－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－において、Ｌ３が直接結合である場合、Ｌ２及びＬ４が互いに直接結合しているので、それは事実上存在しない。
様々な特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３～１２シクロアルキル、６－１５員アリール、３－１５員ヘテロシクリル及び５－１５員ヘテロアリールから選択される環であり、これらの各々は、３個までのＲｄ（本明細書で定義される）で更に置換されていてもよい。より具体的な実施形態において、Ｌ１は、Ｃ４～１２シクロアルキル、６－１２員アリール、４－１２員ヘテロシクリル及び５－１２員ヘテロアリールから選択される環であり、これらの各々は、３個までのＲｄ（本明細書で定義される）で更に置換されていてもよい。
様々な特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の環部分のうちの１つであり得る：
Figure 2024531273000017
他の特定の実施形態において、Ｌ１は、
Figure 2024531273000018
 であり得る。
特定の実施形態において、－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、以下の構造のうちの１つ：
－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－、
Figure 2024531273000019
 を有し、
式中、ｍは１、２又は３であり、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。
更なる特定の実施形態において、－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024531273000020
より具体的な実施形態において、Ｌは、以下の構造のうちの１つ：
Figure 2024531273000021
 を有し、
式中、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ｍは、１、２又は３である。
他のより具体的な実施形態において、Ｌは、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024531273000022
式（Ｉ）の化合物の構築
式（Ｉ）の化合物の合成又は構築は、典型的には、ＩＲＡＫ４バインダー及びＬＨＭ部分の構成要素を別々に調製し、続いて共有結合形成を介してそれぞれの構成要素を結合することを含む、複数の工程で行うことができる。一般的に言えば、構成要素のいずれか又は両方は、１つ以上のリンカー前駆体（Ｌｘ）を用いて調製され得る。リンカー前駆体は、１つ以上のリンカーセグメント（Ｌｓ）を含み、更なるカップリングのための末端反応性基を有する。２つの構成要素を最終的にカップリングさせて（Ｌセグメントの形成を介して）、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
以下のスキームは、構成要素を調製する一般的なアプローチを示す。実施例１～１４７は、合成され、それぞれの生理化学的特性によって特徴付けられた式（Ｉ）の具体例である。
Ａ．ＩＲＡＫ４バインダー構成要素の調製
ＩＲＡＫ４バインダー構成要素を調製するためのいくつかの一般的スキームが本明細書に記載される。
Figure 2024531273000023
式１．５の化合物は、スキーム１に示される方法に従って入手することができる。適切な触媒（例えば、ＨＣｌなど）及び適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨなど）を使用して、１－アミノピロール１．１を適切なカップリングパートナーと縮合させて、置換ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン１．２を生成することができる。公知のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳなど）を使用する、示された位置でのハロゲン化は、中間体１．３を形成することができ、これは、Ｃ－Ｈ活性化又は求電子芳香族置換のいずれかを介して、適切な試薬（例えば、セレクトフルオルなど）で更に置換されて、中間体１．４を生成することができる。－Ｘから－Ｍへのハロゲン金属交換を、好適な試薬（例えば、ｎ－ＢｕＬｉなど）、又はパラジウム触媒及び金属源（例えば、Ｂ２Ｐｉｎ２、Ｍｅ６Ｓｎ２など）を使用した遷移金属カップリングを使用して達成して、中間体１．５を得ることができる。
Figure 2024531273000024
式２．３の化合物は、スキーム２に示される方法に従って入手することができる。酸２．１は、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）の存在下でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵなど）を使用して、対応するアシルヒドラジンに変換することができる。チオ化試薬（例えば、ローソン試薬など）の存在下で加熱することにより、化合物２．２の環化を達成して、化合物２．３を得ることができる。
Figure 2024531273000025
式３．６の化合物は、スキーム３に示される方法に従って入手することができる。ジハロピリジン３．１は、ハロゲン基の一方の置換（例えば、求核芳香族置換など）を介して化合物３．２に変換することができる。パラジウム触媒などの適切な触媒と共に金属含有複素環種（例えば、化合物１．５）を使用して化合物３．２を更に官能化すると、化合物３．３を得ることができる。公知のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳなど）を使用する、示された位置でのハロゲン化は、中間体３．４を形成することができ、これは、パラジウム触媒などの適切な触媒を使用するクロスカップリング反応によって更に置換されて、化合物３．５を得ることができる。
Figure 2024531273000026
式４．２の化合物は、スキームＡ４に従って作ることができる。ハロチアジアゾール４．１のハロゲン基を求核剤（例えば、アミンなど）で置換することにより（例えば、求核芳香族置換など）、化合物２．３を得ることができる。公知のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳなど）を使用して、示される位置でハロゲン化すると、中間体４．２が形成され得る。
Figure 2024531273000027
式３．５の化合物はまた、スキームＡ５に従って作ることもできる。－Ｘから－Ｍへのハロゲン金属交換を、好適な試薬（例えば、ｎ－ＢｕＬｉなど）、又はパラジウム触媒及び金属源（例えば、Ｂ２Ｐｉｎ２、Ｍｅ６Ｓｎ２など）を使用した遷移金属カップリングを使用して達成して、中間体５．１を得ることができる。化合物５．１の官能基化を、パラジウム触媒などの適切な触媒を使用する化合物４．２とのクロスカップリング反応を利用して行って、化合物３．５を得ることができる。
スキームＡ５の下では、Ｌｘは、反応性部分を有する環であり得、これは、次に別のリンカーセグメントにカップリングされ得る。例えば、ＢＯＣ保護Ｌｘは、
Figure 2024531273000028
 であってもよく、化合物４．２は
Figure 2024531273000029
 である。得られた化合物３．５は、Ｌ１前駆体、すなわち、ピペラジン環を有するＩＲＡＫ４バインダー構成要素であり、これは、ピペラジンの反応性第二級アミンを介して別のリンカーセグメントに更にカップリングされ得る。
Figure 2024531273000030
化合物３．５にアクセスする別の方法をスキームＡ６に示す。ニコチン酸６．１から出発して、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）の存在下でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵなど）を使用して、対応するアシルヒドラジンを調製することができる。チオ化試薬（例えば、ローソン試薬など）の存在下で加熱することにより、化合物６．３の環化を達成して、化合物６．４を得ることができる。パラジウム触媒などの適切な触媒と共に金属含有複素環種（例えば、化合物１．５）を使用して化合物６．４を更に官能化して、化合物３．５を得ることができる。
スキームＡ６において、Ｌｘは反応性部分を有する環であってもよく、これは次に別のリンカーセグメントにカップリングされ得る。例えば、Ｌｘは、
Figure 2024531273000031
 であってもよく（合成中、任意にＢＯＣ保護形態で）、得られた化合物３．５は、Ｌ１前駆体、すなわち、ビシクロ［２．２．２］オクタン環を有する別のＩＲＡＫ４バインダー構成要素であり、これは、反応性第一級アミンを介して別のリンカーセグメントに更にカップリングされ得る。
ＬＨＭに更にカップリングされる中間体であるＩＲＡＫ４バインダー構成要素を調製する特定の例は、以下に更に詳細に記載される。
中間体Ａ：７－（５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000032
工程１：ＮＭＰ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（３０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３．１ｇ、２５５ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、１．５０当量）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２０．７ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、次いで混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した（５００ｍＬ＊４）。合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ＊６）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－ブロモ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－４－アミンを得た。残留物を更に精製することなく次の工程に使用した（４６ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：ＤＭＥ（３００ｍＬ）中の工程１からの生成物（３０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３５．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）に、Ｎ２下でＫ３ＰＯ４（２．００Ｍ、１０２ｍＬ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加え、混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１、Ｒｆ＝０．１０）によって精製した。７－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３０．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、収率９２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：ＭｅＣＮ（７５８ｍＬ）及びＤＣＭ（７５８ｍＬ）中の７－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３６．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｅＣＮ（１２７ｍＬ）及びＤＣＭ（１２７ｍＬ）中のＮＢＳ（１６．７ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、０．８８０当量）の溶液を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを収集し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、Ｒｆ＝０．６０）によって精製した。濾過ケーキと黄色固体であるＭＰＬＣの残留物とを合わせて、７－（５－ブロモ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３４．９ｇ、８５．８ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ＤＭＦ（１７５ｍＬ）及びジオキサン（３５０ｍＬ）中の７－（５－ブロモ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３４．９ｇ、８５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４３．５ｇ，１７１ｍｍｏｌ，２．００当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（２５．２ｇ、２５７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．０２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．１５０当量）をＮ２下で加え、混合物をＮ２下、１２０℃で３時間、撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。所望の生成物（１３．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率２９．８％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：生成物：ｍ／ｚ＝３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：ジオキサン（２００ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－１，３，４－チアジアゾール（２０．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８．３ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２８．５ｍＬ、２．００当量）を加え、次いで混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０．０ｍＬ＊２）で洗浄し、濾液をブライン（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１．８ｇ、粗製物）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：ジオキサン（３１５ｍＬ）中の（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（６．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）、キサントホス（２．６７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、０．４００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９．３９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物をＮ２下、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、回収した。濾液を濾過し、濾過ケーキを収集し、濾液を水（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。望ましい。
工程７：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、５２．４ｍＬ、２４．２当量）及びＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾過ケーキを集め、減圧下で濃縮して、表題生成物のＨＣｌ塩（４．０６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率８２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｂ：７－（４－（イソプロピルアミノ－５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000033
中間体Ｂを、中間体Ａと同様の方法で、工程１においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンをイソプロピル－アミンの代わりに用いて調製して、表題生成物のＨＣＬ塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体Ｂ：代替経路：
Figure 2024531273000034
工程１：ｎ－ブタノール（８３ｍＬ、０．５１Ｍ）中の２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（７．２９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１９．７５ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．５６ｍＬ、１６９６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～７０％勾配）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡赤色固体（９．９３ｇ、収率８６％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ－ｔＢｕ］＋＝２１５．２６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程２：７－｛５－ブロモ－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、０．９当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（０．２９４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（０．８９３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．０６ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、マグネチックスターラーを備えた圧力容器に入れ、続いてジメトキシエタン（２５０ｍＬ、０．０６１Ｍ）を入れ、真空で脱気し、アルゴンで再充填した（５回）。反応混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（勾配０～３０％）で溶出するＦＣにより精製し、続いて９６％ＥｔＯＨから再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た（２．２７１ｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．７０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，８Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（６．５７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ、１５当量）をマイクロ波反応器に入れ、１４０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．６１５ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．０３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体Ｃ：７－（４－（メチルアミノ）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000035
工程１：ＮＭＰ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（３０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メタンアミン塩酸（１３．８ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（６６．１ｇ、５１１ｍｍｏｌ、８９．１ｍＬ、３．００当量）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊５）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ＊６）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（２９．２ｇ、粗製物）を黄色液体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：ＤＭＥ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（１９．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３１．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．６０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．１１０当量）及びＫ３ＰＯ４（２．００Ｍ、１０２ｍＬ、２．００当量）を加えた。反応混合物をＮ２において１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）により精製して、７－（４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１６．９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：ＤＣＭ（３５５ｍＬ）及びＡＣＮ（３５５ｍＬ）中の７－（４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１６．９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（１７７ｍＬ）及びＡＣＮ（１７７ｍＬ）中のＮＢＳ（１０．６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、０．８８当量）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、２５℃で３０分間、石油エーテル（３０．０ｍＬ）でトリチュレーションして、７－（５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２８．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ジオキサン（２４２ｍＬ）及びＤＭＦ（１２１ｍＬ）中の７－（５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２４．２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（１８．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．７１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、０．１５０当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）によって精製して、（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１２．９３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、収率４６．４％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：ジオキサン（２１０ｍＬ）中の（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３９ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（２．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．２０当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１２０℃で直接濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で２５℃にて３０分間トリチュレーションして、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．６０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ＥｔＯＡｃ（２８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．６０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、２８．０ｍＬ、１０．３当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、７－（４－（メチルアミノ）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．１３ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体Ｃ：代替ルート
Figure 2024531273000036
工程１：２－ブロモ－４－フルオロ－ピリジン（２５．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、メタノール中のメチルアミン（９．８Ｍ）（１４２ｍＬ、１．４２ｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、全ての揮発物を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（２５ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．９４。
工程２：無水ジメトキシエタン（８０ｍＬ、０．４Ｍ）中の２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（６．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１２．０９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＸｐｈｏｓ Ｇ３（２．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０８当量）の溶液に、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（３２．１ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）水溶液を加えた。溶液をアルゴンで１５分間脱気し、次いで激しく撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた粗残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０～１０％）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、７－［４－（メチルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体（６．１ｇ、収率７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ，），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ，），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ，），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ，），６．４５（ｍ，１Ｈ，），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３６。
工程３：７－［４－（メチルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（６５ｍＬ、０．３Ｍ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ、０．７Ｍ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で一度に加えた。反応物を周囲条件で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。完了後、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ジクロロメタン中０～５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーで精製して、７－（５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た（５．９５ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１６。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、中間体Ｂの工程１と同様の方法で調製した（代替経路）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋２Ｈ］＋＝２７２．１６。
工程５：７－［５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．３当量）、炭酸セシウム（０．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化第一銅（０．０８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を、オーブン乾燥したスクリューキャップバイアルに入れ、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、無水ジオキサン（２５．３９ｍＬ、０．０６Ｍ）をそれに加えた。反応管をアルゴンで２０分間排気－再充填し、密封し、１０５℃で一晩撹拌した。反応の完了後（ＵＰＬＣにより確認した）、全ての揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン中０～３１％酢酸エチル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）－ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色結晶性固体として得た（０．５７ｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，８Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．６４。
工程６：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール０．７６９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）－ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＭＷを用いて１４０℃で３時間加熱した。その後、全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、残った残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～７％メタノール）により精製して、表題生成物を黄色固体（０．１５ｇ、７３％収率）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｄ：７－［５－（５－｛４－ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリ－ジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000037
工程１：無水ＴＨＦ（３２４．５ｍＬ、０．０４Ｍ）中のメチル４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（６ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下で－１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液３８．９６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。３０分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、２０分間激しく撹拌し、続いてロッシェル塩の飽和水溶液を加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下において濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％、アセトン／ＤＣＭ）により精製して、［４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］－オクタン－１－イル］メタノールをオフホワイトの固体（３．６５ｇ、収率６５％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，８Ｈ）。
工程２：無水ジオキサン（２１２ｍＬ、０．０４Ｍ）中の［４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］－オクタン－１－イル］メタノール（３．７８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２．７０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（８．５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）で精製して、［４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］メタノール（３．３ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．６７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８４（ｍ，３Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．８８（ｍ，９Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（６０９ｍＬ、０．０１Ｍ）中の［４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］メタノール（３．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、それを２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物を、水層が透明になるまで撹拌した。次いで、後者をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし、濾別し、フィルター上でＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）、Ｅｔ２Ｏ及びペンタンの混合物で洗浄して、表題化合物を得た（２．８ｇ、収率８４％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．７３（ｍ，３Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１１．９，９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体Ｅ：４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸。
Figure 2024531273000038
工程１：ＤＩＰＥＡ（２２０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ、２．６当量）を、ＡＣＮ（４８６ｍＬ、１Ｍ）中のメチル４，６－ジクロロニコチネート（１００ｇ、４８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却撹拌溶液に加えた。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（６５ｍＬ、６３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、混合物を７０℃で３６時間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサンから再結晶化して、メチル６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（１２４．８ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：ＥｔＯＨ（２４６ｍＬ）中のメチル６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（４０ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物６５重量％（８８ｍＬ、１．１８ｍｏｌ、８．０当量）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次いでトルエンと数回共蒸発させた。残留物を５０℃及び５ｍＢａｒで一晩乾燥させて、６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（３７．６ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：ＤＭＦ（４６０ｍＬ）中のモノメチル－１，４－シクロヘキサンジカルボキシレート（３１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（６０．７ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（３７．６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物を水及び氷（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＫＨＳＯ４水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％）によって溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（Ｎ’－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（４５ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程４：無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中のメチル４－（Ｎ’－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（４５ｇ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（１．５当量）を４０℃で激しく撹拌しながら少しずつ加えた。得られた懸濁液を７５℃で２時間撹拌した。完了時に、揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。得られた溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ、０～１０％）によって精製して、メチル４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１５．６ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．７７（ｍ，１４Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２Ｈ）。
工程５：メチル４－（５－｛６－クロロ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．７８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＣｓＯＡｃ（６．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３当量）を無水ＴＨＦ（２１６ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。溶液をアルゴンで１５分間脱気し、ジクロロメタンとの［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］錯体（２．２２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。圧力容器を密封し、９０℃まで一晩撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（５～５０％、ＡＣＮ中ＤＣＭ）により精製して、メチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（５．１ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．６９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．４５（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程６：ピリジン（７２ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化リチウム（９．７３ｇ、７２ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を１５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、等モル量の希ＨＣｌで酸性化した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１５％、ＩＰＡ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（１．２５ｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．７８（ｍ，１４Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｆ：７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000039
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを出発物質として用いたことを除いて、中間体Ｔについて記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９ＯＳ理論値：５１３．２、実測値：ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｇ：７－［５－（５－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000040
工程１：ジオキサン（１５ｍＬ、０．２１Ｍ）中の２，５－ジブロモ－１，３，４－チアジアゾール（９７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（９９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色油状物（１．５４ｇ、収率９６％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８３（ｓ，４Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：７－［５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸ニトリル（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を耐圧容器中でジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、続いてビス（ピナコラト）二ホウ素（１．３９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫＯＡｃ（０．８９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液をアルゴンで７分間スパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３７５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて更にスパージした。次いで、反応混合物を予熱した油浴に移し、９０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣは、生成物の形成を示した。反応混合物をセライトケーキを通して濾過し、蒸発乾固した。粗製物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。
工程３：圧力容器中のジオキサン（１３ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．３７７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７－［４－（メチルアミノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、２．ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．０９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物をアルゴンで７分間スパージし、続いてキサントホス（０．５９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。溶液をアルゴンで更に３分間脱気し、次いで、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の形成を示した。反応混合物をセライトケーキを通して濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％）によって溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４１５ｇ（２９％収率）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密封反応器中で１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１．１３ｍＬ、３０当量）に溶解し、マイクロ波中に１５０℃で２時間置いた。ＵＰＬＣは、出発物質の完全な脱保護を示した。溶媒を蒸発乾固させ、固体をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして、所望の生成物１４６ｍｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｈ：７－（５－（５－（［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000041
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレートを出発物質として用いたことを除いて、中間体Ｔについて記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ９Ｓ理論値：４９９．２、実測値：ｍ／ｚ＝５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ：７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000042
工程１：メチルトランス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ、０．６Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＮａＨ（０．５３６ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．０９ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しいスポットの形成を示し、混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗製物をヘキサン：ＥｔＯＡｃによって精製して、１．４ｇ（収率４４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
工程２：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ、０．２７Ｍ）に溶解し、続いてＬｉＯＨ（４．８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、室温で５時間撹拌した。次いで、別のＬｉＯＨ（２．４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＫＨＳＯ４の飽和溶液でｐＨ＜５にクエンチし、ＤＣＭで抽出して、１．１８ｇ（収率９６％）の所望の生成物を遊離酸として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．９０－３．５２（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１１Ｈ）。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジド（０．８４ｇ、０．７９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．１９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．９１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＵＰＬＣは、所望の生成物の塊を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出されるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１８ｇ（収率６４％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
工程４：乾燥トルエン（５０ｍＬ、０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝シクロヘキシル］カルバメート（１．１８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ローソン試薬（１．２０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を還流下で１．５時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、０．７ｇ（６０％収率）の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程５：無水ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキシル］カルバメート（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液をアルゴンで２～３分間脱気し、次いで、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＵＰＬＣは出発物質の完全な変換を示した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮乾固させた。粗製物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇ（収率８０％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．６７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密閉カップ反応器中でヘキサフルオロ－２－プロパノール（４．０ｍＬ、３０．０当量）に溶解し、１５０℃で２時間マイクロ波に置いた。ＵＰＬＣは、出発物質の完全な脱保護を示した。溶媒を蒸発乾固させて、所望の生成物０．５４ｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．９７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｊ：７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000043
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの代わりに出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いたことを除いて、中間体Ｔについて記載したのと同じ手順に従って表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ１０Ｓ理論値：５００．２、実測値：ｍ／ｚ＝５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｋ：７－（５－（５－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000044
工程１：ＡＣＮ（１０００ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロニコチネート（９５．０ｇ、４６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルアミン（２８８ｇ、２．３２ｍｏｌ、純度２５％、５．０３当量）を０℃でゆっくり加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－１０：１、Ｒｆ＝３０）によって精製した。所望の生成物（３９．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）ニコチネート（３９．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（８６．６ｇ、１．４７ｍｏｌ、８４．１ｍＬ、７．９７当量）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ＊４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１（６００ｍＬ）でトリチュレーションした。所望の生成物（２７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）ニコチノヒドラジド（８．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（（（ｌ１－メチル）（ｌ１－オキシダニル）ボラネイル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（１０．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１８．６ｍＬ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（１６．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ＊３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ’－（４－（（（ｌ１－メチル）（ｌ１－オキシドアニル）ボラネイル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－６－クロロ－４－（メチルアミノ）ニコチノヒドラジド（１５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ローソン試薬（１４．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（４．３０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率２９．１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：ＤＭＥ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－（６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（３．８０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ボロン酸（２．３７ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ、８．４４ｍＬ、２．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６８９ｍｇ、８４４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（８０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～ＤＣＭ／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、残留物を得た。残留物及びジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、４．５３当量）を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中の残留物を９０℃に３０分間加熱し、３回濾過して、７－（５－（５－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．６７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率３３．７％、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２
中間体Ｌ：７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000045
工程１：無水ジオキサン（２１．５３ｍＬ、０．２Ｍ）中の２，５－ジブロモ－１，３，４－チアジアゾール（１．０５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－Ｂｏｃ－３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．００５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１２５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌懸濁液を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をシリカゲル上で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－［５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色油状物（０．８１９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：７－［５－ブロモ－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加圧反応器中でジオキサン（２５ｍＬ、０．１８Ｍ）に溶解し、続いてビス（ピナコラト）二ホウ素（１．３９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫＯＡｃ（１．３９ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。溶液をアルゴンで数分間スパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３７３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてスパージを繰り返した。次いで、反応混合物を予熱した油浴に移し、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：ジオキサン（４０ｍＬ、０．０４Ｍ）中の７－［４－（メチルアミノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．５８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．６３８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）及びキサントホス（０．３５８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。反応物をアルゴンで数分間スパージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。溶液をアルゴンで２～３分間脱気し、次いで、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するＦＣによって精製した。主要画分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するｐＴＬＣによって再精製し、最後にＥｔ２Ｏでトリチュレーションして、０．１９０ｇ（収率２３％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．７７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、圧力容器中で１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（０．７ｍＬ、３０当量）を加え、マイクロ波中、１５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させて乾燥させ、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、０．０８０ｇ（収率８２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体Ｍ：４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩。
Figure 2024531273000046
工程１：ＤＭＦ（１７５ｍＬ、０．２８５Ｍ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジド（１０．０ｇ、４９．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（１１．６３ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４９．５３ｍｍｏｌ、２６ｍＬ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（２２．７４ｇ、５９．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷混合物（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＫＨＳＯ４水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物の蒸発後、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ－［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレートを白色固体として得た（１５．６ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．６２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：１０．２３（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ５．１），６．６６（１Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．９），１．７６（１２Ｈ，ｍ）。
工程２：メチル４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ビシクロ－［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下でＴＨＦ（２５０ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。溶液を４０℃まで温め、激しく撹拌しながらＰ２Ｓ５（４．２２ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。次に、得られた懸濁液を還流下で２時間撹拌した（ＵＰＬＣにより制御）。完了後、揮発物を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水層を分液漏斗で除去し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＥＡ）によって精製して、４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２．６６ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ５．２），８．３８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．９），２．０５－１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９４－１．８２（６Ｈ，ｍ）。
工程３：ＴＨＦ（２１８ｍＬ、０．０５Ｍ）中のメチル４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸セシウム（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を含有するアルゴンフラッシュフラスコに、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４．４０１ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、シリカゲル上に堆積させた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中アセトニトリルの０～１０％勾配）によって精製して、メチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボキシレートを黄色結晶性固体として得た（２．９ｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．６０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１２．３，１１．２Ｈｚ，４Ｈ）。
工程４：乾燥ピリジン（６１．２ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ化リチウム（８．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を１５０℃で完了まで（ＵＰＬＣ制御を使用、２４～４８時間）撹拌した。次に、得られた混合物を等モル量の希ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２－プロパノールの０～２０％勾配）によって精製して、標的化合物を黄色固体として得た（３．１ｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｎ：７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000047
工程１：アセトニトリル（９９０ｍＬ、０．４９Ｍ）中のメチル４，６－ジクロロニコチネート（９９．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチルアミン４０重量％（２０８ｍＬ、２４０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を－５℃でゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間、次いで２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～５０％）によって精製して、メチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレートを白色固体として得た（６５．３ｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：ＥｔＯＨ（３５８ｍＬ、０．６Ｍ）中のメチル６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（４３ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１２９ｍＬ、１．６８ｍｏｌ、８．０当量）を加え、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した（ＵＰＬＣ制御を適用した）。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで複数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で濃縮して、６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジドを白色結晶性固体として得た（３４．４ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジド（１２．０ｇ、５９．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びモノメチルトランス－１，４－シクロヘキサンジカルボキシレート（１２．２５ｇ、６５．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７９．４３ｍｍｏｌ、３２ｍＬ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（２７．２９ｇ、７１．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ブラインを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％）によって溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレートを得た（１５．５ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
工程４：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ、０．０３Ｍ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１１．３５ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、五硫化リン（８．９ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）を２０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ）によって精製して、メチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレートを得た（４．４６ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．４５（ｍ，４Ｈ）。
工程５：無水ＴＨＦ（１８０．０ｍＬ、０．０６Ｍ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（４．２６ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下で－１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液３５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。３０分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、２０分間激しく撹拌し、続いてロッシェル塩の飽和水溶液を加えた。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＫＨＳＯ４の希釈溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡＣＮ）によって精製して、［（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキシル］メタノール（３．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．１９ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．００（ｍ，２Ｈ）。
工程６：無水ジオキサン（１３０ｍＬ、０．０７Ｍ）中の［（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキシル］メタノール（３．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（９ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次に１２０℃で２５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（それぞれＤＣＭ／ＡＣＮ及びＤＣＭ／ＩＰＡ）で２回精製して、７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２．３５ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．００（ｍ，４Ｈ）。
工程７：ＤＣＭ（１．３Ｌ、０．００４Ｍ）中の７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２．３５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を２０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層が透明になるまで撹拌した。後者をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレーションすることによって精製して、表題化合物を得た（１．８３ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｏ：４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸。
Figure 2024531273000048
工程１：ＴＨＦ（２１８ｍＬ、０．０５Ｍ）中のメチル４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｓＯＡｃ（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．７４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を含有するアルゴンフラッシュフラスコに、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４．４ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＡＣＮ）によって精製して、所望の化合物を黄色結晶性固体として得た（２．９ｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．６０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１２．３，１１．２Ｈｚ，４Ｈ）。
工程２：乾燥ピリジン（６１ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化リチウム（８．２７ｇ、６１．１８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を１５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を等モル量の希ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％の２－プロパノール）によって精製して、所望の化合物を黄色固体（２．５ｇ、収率８９％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｐ：７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000049
工程１：０℃に冷却したＤＭＦ（２５ｍＬ、０．４６Ｍ）中のメチルトランス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（０．３５７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨウ化エチル（０．９３７ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦをＰｈＭｅ（３×１００ｍＬ）と共に蒸発させることによって共沸除去した。５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を残りの固体に加えた。得られた混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０％～２０％）によって精製して、メチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボキシレートを黄色がかった粘性油状物（１．８８３ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ、０．４４Ｍ）及び水（３．０ｍＬ、２．４１Ｍ）の混合物中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．８８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（０．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＭＲが完全な基質消費を示した後、次いでＴＨＦを真空中で除去し、得られた水溶液をＮａＨＳＯ４の１０重量％溶液でｐＨ５に酸性化した。次いで、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボン酸を白色固体として得た（１．５６６ｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：無水ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．３８Ｍ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジド（１．２１６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。室温で２時間後、反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０～３％）によって精製して、所望の生成物を淡褐色固体（１．８７ｇ、収率７１％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：無水ＴＨＦ（１００ｍＬ、０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝シクロヘキシル］カルバメート（１．８７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ローソン試薬（１．８３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を二重カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０～４％及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０～４０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキシル］カルバメートを白色泡状固体として得た（０．７９４ｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，７Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，３Ｈ）。
工程５：無水ジオキサン（２５ｍＬ、０．０７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝シクロヘキシル］カルバメート（０．７９４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．６６２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液をアルゴンで２～３分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に変換された後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＡＣＮ、勾配０～４０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体（０．６７６ｇ、収率６９％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．８５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，３Ｈ）。
工程６：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．６７６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（３．１８５ｍＬ、２５当量）に溶解し、１５０℃で８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＤＣＭで数回共蒸発させて微量のＨＦＩＰを除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０～３０％）によって精製して、表題化合物を暗黄色固体（０．３５０ｇ、収率６３％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２－０．７１（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｑ：７－［５－（５－｛３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000050
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［５．５］オクタン－４－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［２．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを出発物質として用いたことを除き、中間体Ｔについて示したのと同じ手順に従って合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ９ＯＳ理論値：５５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ：７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000051
７－｛５－ブロモ－４－［（メチルアミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルの代わりに７－｛５－ブロモ－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを出発物質として用いたことを除いて、中間体Ｌについて記載されたのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体Ｓ：７－（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000052
工程１：ＤＭＥ（６０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピリジン－４－アミン（６．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（６．６６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．００Ｍ、２０．６ｍＬ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で加え、混合物を１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、濾過ケーキ（４．０ｇ）を収集し、真空下で濃縮した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、次いで真空下で濃縮して、残留物（２．００ｇ）を得た。残留物（２．００ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、Ｒｆ＝０．２０）によって精製した。カラムクロマトグラフィーによって単離された生成物を濾過した生成物と合わせて、所望の生成物（５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）及びＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の７－（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｅＣＮ（４５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（４５．０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．４９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、０．９０当量）の溶液を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で２５℃にて３０分間トリチュレーションして、所望の生成物（６．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率８９．１％）を黄色固体として得、これをＬＣＭＳによって確認した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ジオキサン（１０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－（５－ブロモ－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５６３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＫＯＡｃ（３２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１６ｍｇ、１６６μｍｏｌ、０．１５当量）を加え、次いで混合物を８０℃で２時間撹拌した。粗材料を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、次いで凍結乾燥によって濃縮して、所望の生成物（１．４０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＥ（１５．０ｍＬ）中の（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量、ＦＡ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２１ｍｇ、１４３μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（２．００Ｍ、１．７９ｍＬ、２．５０当量）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２下、１００℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ＊４）で洗浄し、濾液を酢酸エチル（２０．０ｍＬ＊３）で抽出し、次いで真空下で濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物をＨＰＬＣによって確認し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって濃縮して、所望の生成物（６００ｍｇ、９６５μｍｏｌ、収率３３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、９６５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．５７ｍＬ、１０．６当量）を加え、次いで混合物を２５℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１．００ｍＬ）で２５℃にて１５分間トリチュレーションし、次いで濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮して、７－（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３１０ｍｇ、５１１μｍｏｌ、収率５２．９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをＬＣＭＳによって確認した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６．δ９．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｔ：７－［５－（５－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000053
工程１：ジブロモチアジアゾール（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（４３５ｍｇ、１当量）をＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、１．７５当量）及びジオキサン（０．１５Ｍ）に溶解し、続いて密封バイアル中で１１０℃に加熱した。反応物を１．５時間撹拌し、続いて冷却し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％メタノール）により、所望の生成物（０．１０５ｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４ＢｒＯ２Ｓ理論値：３７４．０、実測値：ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋。
工程２：６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－イルボロン酸（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２ｇ、２．２当量）、キサントホス（０．０６ｇ、０．４当量）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．２当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル７－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１当量）をマイクロ波バイアル中で合わせ、続いてジオキサン（８ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素で１分間パージし、マイクロ波反応器内で１４５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）により、所望の中間体を得た。材料をＤＣＭ：ＴＦＡ（５：１比のＤＣＭ対ＴＦＡ、０．１Ｍ）に溶解し、室温でそれを３時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｃ１８カラムでの逆相クロマトグラフィー（水中０～１００％ ＡＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）によって精製し、続いて一晩凍結乾燥して、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、収率２１％）。
ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ９Ｓ理論値：４７１．２、実測値：ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｕ：［５－（５－｛４－ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000054
工程１：無水ＴＨＦ（２７０ｍＬ、０．０３６Ｍ）中のメチル４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をアルゴン雰囲気下で－１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２９．０２ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応液を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、２０分間激しく撹拌し、続いてロッシェル塩の飽和水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡＣＮで溶出）によって精製して、３．２５ｇの（４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．４６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
工程２：無水ジオキサン（１２５ｍＬ、０．０４Ｍ）中の（４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（１．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．５９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（５ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次に１２０℃で２５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン及びＤＣＭ／ＩＰＡ）で２回精製して、７－（５－｛５－［４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．４６ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，６Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（９００ｍＬ、３．４４ｍＭ）中の７－（５－｛５－［４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．４６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．７１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層が透明になるまで混合物を撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし、濾過し、濾過した固体をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）、Ｅｔ２Ｏ及びペンタンの混合物で洗浄して、表題化合物を得た（１．２８ｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，６Ｈ）。
中間体Ｖ：７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000055
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ピペラジン－１－イルピペリジン－１－カルボキシレートを出発物質として用いたことを除いて、中間体Ｔについて示したのと同じ手順に従って合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ１０Ｓ理論値：５００．２、実測値：ｍ／ｚ＝５０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｗ：７－｛４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000056
工程１：ＤＩＰＥＡ（１７．９６ｍＬ、１３８．９８ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＤＭＦ（３９．７ｍＬ、１Ｍ）中の３－メチル－３－オキセタンアミン－ＨＣｌ（４．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に加えた。次いで、２－クロロ－４－フルオロピリジン（７．４ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を封管中で１００℃に３２時間加熱した。過剰の試薬及びＤＭＦをロータリーエバポレーターで蒸発させて除去した。残留物（１６．２５ｇ）をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８にした。層を分離し、有機層をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物をＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、５．１７ｇ（５４％収率）の２－クロロ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－４－アミンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．５０ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３６－６．２５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：４００ｍＬガラス反応器中のジメトキシエタン（１２３．３３ｍＬ、０．２Ｍ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－４－アミン（５．９０４ｇ、２４．６６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（９．２９３ｇ、３４．５３２ｍｍｏｌ、１．４当量）及び三塩基性リン酸カリウム（１０．６８６ｇ、４９．３３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を、反応器の排気及びアルゴンでの再充填（３回）によって脱気した。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．４９１ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、排気－再充填手順を３回繰り返した。反応器を密封し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残留物をシリカゲルＦＣ（ＤＣＭ／ＥＡ １００：０～０：１００）により精製して、４．８３ｇ（５５％収率）の７－｛４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．４６ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程３：無水アセトニトリル（１３６．７８ｍＬ、０．０８５Ｍ）及び無水ジメチルホルムアミド（３５．２３ｍＬ、０．３３Ｍ）中の７－｛４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．９４４ｇ、１１．６２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、無水アセトニトリル（１４．５３ｍＬ、０．８Ｍ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１．９６６ｇ、１１．０４６ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を一度に加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、乾燥させて、７－｛５－ブロモ－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２．１ｇ、５．４６５ｍｍｏｌ、４７％）を得た。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカゲル、ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＥＡ ７：３）によって精製して、更に１．５７ｇ（収率３５％）の７－｛５－ブロモ－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２６ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程４：ガラス圧力反応器中の無水ジオキサン（２７９．３９ｍＬ、０．０３４Ｍ）中の７－｛５－ブロモ－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．６５ｇ、９．４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５９４ｇ、９．４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応器を排気し、アルゴンを３回充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１３ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．０９９ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（１２．３８ｇ、３７．９９７ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３６２ｇ、１．９０１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応器を密封した。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。ＵＰＬＣは、ＳＭの部分的な変換を示した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５５ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（６．１９ｇ、１８．９９８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１８１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応器を排気し、アルゴンを３回充填した。反応器を再密封し、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。追加分の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５５ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（６．１９ｇ、１８．９９８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１８１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、排気及びアルゴンでの再充填並びに密封後、混合物を１０５℃で４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（シリカゲル、ＤＣＭ～ＤＣＭ／酢酸エチル１：１）によって精製して、１．１１ｇ（収率２０％）の表題化合物を得た。２つの更なる不純な画分（Ｆ２－０．９７ｇ及びＦ４－０．７３ｇ）をＦＣ（シリカ、ＤＣＭ～ＤＣＭ／酢酸エチル１：１）によって再精製し、合わせ、再度、再精製（シリカ、ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＡＣＮ ６：４）して、更に０．３１ｇ（６％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．９２ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程５：無水ジクロロメタン（３５．２ｍＬ、３２．０ｖｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１３４ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４７７ｍＬ、１９．１７１ｍｍｏｌ、９．９９８当量）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＵＰＬＣは変換を示さなかった。トリフルオロ酢酸（０．７３９ｍＬ、９．５９２ｍｍｏｌ、５．００３当量）を加え、撹拌を９０分間続けた。ＵＰＬＣは完全な変換を示した。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共に３回蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた固体（ＴＦＡ塩）をＲＰ ＦＣ（Ｃ１８シリカ、水～水／ＡＣＮ １：１、０．１％ ＦＡ含有）によって精製して、０．５４５ｇ（収率５９％）の７－｛４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｓ，３Ｈ），８．８６（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｘ：７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル；トリフルオロアセテート。
Figure 2024531273000057
工程１：ＤＩＰＥＡ（２３．４ｍＬ、１３３．６ｍｍｏｌ、３当量）を、ＮＭＰ（６３ｍＬ、０．７１Ｍ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（７．８４ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に加えた。アミノアセトニトリル－ＨＣｌ（６．３１ｇ、６６．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加え、混合物を圧力バイアル中で１２０℃に加熱した。１２時間後、追加のアミノアセトニトリル－ＨＣｌ（３ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ、０．７当量）及びＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９１．３５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。ＥＡを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物をＦＣヘキサン／ＥＡ（０～９５％）で精製して、６．０ｇ（６４％収率）の７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
工程２：ＤＭＥ（１５３ｍＬ、０．２Ｍ）中の２－［（２－ブロモピリジン－４－イル）アミノ］アセトニトリル（６．５ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１１．５５ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液（３１ｍＬ、６１．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液をアルゴンで２～３分間脱気し、次いで１２０℃で５時間加熱した。ＵＰＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、濃縮乾固した。粗製物をＥＡ：ＤＣＭ（０～８５％）で溶出するＦＣにより精製して、４．２９ｇ（４７％収率）の７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．３８ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
工程３：７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４．８１ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１当量）をＡＣＮ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：５：１）混合物（１．５Ｌ、０．０１１Ｍ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．８１ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、０．９当量）を室温で一度に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、粗製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃにより溶出するＦＣによって精製して、２．０ｇ（収率３５％）の７－｛５－ブロモ－４－［（シアノメチル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１８ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
工程４：７－｛５－ブロモ－４－［（シアノメチル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．０４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、耐圧バイアル中でジオキサン（３０ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、続いてビス（ピナコラト）二ホウ素（１．４４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫＯＡｃ（０．８６ｇ、８．７８９ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。溶液をアルゴンで数分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、引き続いて繰り返し脱気した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＵＰＬＣは、完全な変換を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物をヘキサンでトリチュレーションして過剰のビス（ピナコラト）二ホウ素を除去し、濾過し、乾燥させ、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：ガラス反応器中の無水ジオキサン（１４０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３．１７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応器を排気し、アルゴンを３回充填した。トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びフッ化セシウム（３．６１ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。排気－再充填を３回繰り返し、反応器を密封し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。追加量のトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びフッ化セシウム（３．６１ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。排気－再充填を３回繰り返し、反応器を密封し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ及びＤＣＭ／アセトン）によって２回精製して、０．１０８ｇ（３％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．６５ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１－８．８３（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６４－３．４８（９Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
工程６：無水ジクロロメタン（５ｍＬ、０．４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．６８ｍｍｏｌ、３３０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭと３回共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体をＲＰ ＦＣ（Ｃ１８シリカ、０．１％ ＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、６６．５ｍｇ（収率５８％）の７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル；トリフルオロアセテートを黄色固体として得た（Ｎ－５１）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ｏｖｅｒｌａｐｅｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８６－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．３５－３．２７（４Ｈ，ｍ）。
中間体Ｙ：７－｛４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000058
工程１：ＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ、１Ｍ）中のオキセタン－３－アミン－ＨＣｌ（４．８９ｍｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１当量）の冷却撹拌溶液に加えた。次いで、２－クロロ－４－フルオロピリジン（８．３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を密閉管中で９０℃に加熱した。完了時に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＦＣ（アセトン／ＤＣＭ １０～５０％）によって精製して、２クロロＮ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－４－アミン（３．２ｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：ＤＭＥ（２００ｍＬ、０．０７Ｍ）中の２－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリジン－４－アミン（２．５９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６．０９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液をアルゴンで２０分間脱気し、次いで、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．２４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加えた。圧力容器を密封し、１２０℃まで一晩加熱した。反応物をセライトのパッドで濾過した。後者をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。母液を減圧下で蒸発させ、残留物をＦＣ（ＤＣＭ中５～５０％のＡＣＮ）によって精製して、７－｛４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．９ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．３７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：ＡＣＮ／ＤＭＦの４：１混合物（７５ｍＬ、０．０８６Ｍ）中の７－｛４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、０．９５当量）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、一度に加えた。溶液を、完了するまで（４分間）０℃で撹拌し、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ １：１）で監視した。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって回収し、固体を広範囲に乾燥させて残留ＤＭＦ及びＡＣＮを除去し、２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（１．３５ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，３Ｈ）。
工程４：ｎ－ブタノール（６３ｍＬ、０．４８Ｍ）中の２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４．４ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を１２０℃の油浴中で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。それを５０ｍＬのＡｃＯＥｔ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を深赤色結晶性固体として得た。化合物をＦＣ（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ ０～１００％）で精製して、７－｛５－ブロモ－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．７３ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２０，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程５：無水ジオキサン（１０４ｍＬ、０．０３Ｍ）中の７－｛５－ブロモ－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｕＩ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（４０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４．５８ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液をアルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。圧力容器を密封し、１０５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、これをＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をＦＣ（２０ｇシリカ乾燥ローディングを有する３２０ｇカラム、２５ＣＶ中ＡＣＮ／ＤＣＭ勾配０～１００％）によって精製した。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし（１５分間の音波処理）、濾過して、４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６９２ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．５８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，７Ｈ），３．４７（ｓ，５Ｈ），１．４４（ｓ，７Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
工程６：ＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６９２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．９６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｚ：７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000059
工程１：無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（１１．５ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（９．６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に滴下して移した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ（１：２）から再結晶して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノカルバモチオイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０９ｇ、収率８９％）を得た。ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］＋＝２５９．３８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ９．１３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ、０．３Ｍ）中の出発４，６－ジクロロニコチン酸（５．６４５ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、アルゴン下でＥｔ３Ｎ（４．４ｍＬ、１．２当量）を加え、溶液を－１５℃に冷却した。温度を－１５℃に維持しながら、クロロギ酸イソブチル（３．８５ｍＬ、１．１当量）を滴下添加した。次いで、溶液を－１５℃で１時間保持した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノカルバモチオイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．８９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、溶液をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル｝ピペラジン－１－カルボキシレートを得た（８．２ｇ、収率７０％）を得た。ＥＳＩ（－）［Ｍ－Ｈ］＋＝４３４．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程３ａ：硫酸（３１ｍＬ、５５２．６ｍｍｏｌ、６０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（４．２１１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。激しく撹拌しながら、反応物を氷（約２００ｍＬ）に注いだ。次いで、Ｋ２ＣＯ３をｐＨ＞９になるまで注意深く少しずつ加えた。Ｋ２ＳＯ４を濾別し、ＤＣＭで数回洗浄した。生成物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）によって水相から抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン（２．２７６ｇ、収率７７％）を得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
工程３ｂ：ＤＣＭ（１４ｍＬ、０．５Ｍ）中の１－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン（２．２７６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を５分間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了時に、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗固体をヘキサンに懸濁し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、収率９３％）を得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ｔ－ブタノール／ＴＨＦの１：３混合物（４５ｍＬ、０．０７５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、シクロプロピルアミン（２．４ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を９０℃に２４時間加熱した。完了時に、溶液を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．７０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，８Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５：ＤＭＥ（４０ｍＬ、０．０７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．３３２ｇ、６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．１４７ｇ、４．２６２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１８４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、圧力容器を密封した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＦＣ（２５ＣＶで０～１０％のｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．４８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。
工程６：ＤＣＭ（１ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した。次に、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了時に、混合物を蒸発乾固した。粗製物をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、３０分間超音波処理した。懸濁液を濾過して、９５ｍｇ（４５％収率）の表題化合物（ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．４８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。
中間体ＡＡ：７－［４－（エチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000060
工程１：ｔｅｒｔ－ブタノール（２２ｍＬ、０．１５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ中の２Ｍエチルアミン溶液（２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をヘキサンでトリチュレーションして、１．３５ｇ（９４％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．６４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），ｄ：８．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｂｒｑ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．４２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．６４８ｇ、７．５３１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２２８ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、０．０７当量）をジメトキシメタン（５４ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物をＦＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトニトリル１：１）により精製して、１．２ｇ（６０％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（１５ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（６ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＵＰＬＣモニタリングを適用した。次いで、全ての揮発物を蒸発させ、粗残留物を２－プロパノール及びジエチルエーテルの混合物でトリチュレーションして、０．５ｇ（収率５０％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｂｒｑ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＢ：７－［４－（エチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル四塩酸塩。
Figure 2024531273000061
工程１：乾燥ピリジン（１．３ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液を、撹拌しながら７５℃で１．５時間加熱した。次いで、全ての揮発物を低圧で蒸発させ、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／２－ＰｒＯＨ、９：１）で精製して、０．０６ｇ（収率５２％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），ｄ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、ＴＨＦ中の１０％エチルアミン（２．０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した後、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、０．３２ｇ（収率７７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．６３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，８Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．２８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．３５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．０７当量）をジメトキシエタン（１１ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／２－プロパノール）で精製して、０．２ｇ（５１％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．７１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷酢酸（２．５１ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．９１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、全ての揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレーションして、０．１８ｇ（収率８１％）の表題化合物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：９．５３（ｓ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＣ：７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000062
工程１：無水ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フッ化カリウム（１．６１ｇ、２７．６２３ｍｍｏｌ、１．１５当量）及び１８－クラウン－６（３．１８ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションし、次いで、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６．７ｇ（７０％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ］、所望質量３９９．１、実測質量＝３９９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．７ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（５．４１ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）、三塩基性リン酸カリウム（７．１１ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．９９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．０７当量）をジメトキシエタン（２４０ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃まで一晩温めた。反応終了後、それを減圧下で濃縮した。残留物を、１００％のＤＣＭ（５ＣＶ）、ＤＣＭ中０～３０％のＡＣＮ（１５ＣＶ）、及びＤＣＭ中３０％のＡＣＮで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いてＥｔ２Ｏでトリチュレーションして、９５０ｍｇ（１１％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ２Ｓ］、所望質量５０６．１、実測質量＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，８Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ＤＭＳＯ（８０．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ－アラニンアミド塩酸塩（９．９６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。氷を加えることによって生成物を沈殿させた。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、濾液が無色になるまで水で洗浄した。固体を真空中で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．３６ｇ（３０％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４－｛［（１Ｒ－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ１０Ｏ３ Ｓの理論値５７４．２、実測値ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程４：無水ＤＣＭ（２３．７ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４－｛［（１Ｒ－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．４９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（１．５３ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応が不完全であったので、無水トリフルオロ酢酸（０．０４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（０．０５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出して、６７１ｍｇの粗生成物を得た。粗製物を、ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇ（収率２４％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ１０Ｏ２Ｓ理論値５５６．２、実測値ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程５：無水ジクロロメタン（３４．８ｍＬ、０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．３８１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで４回トリチュレーションして、７９０ｍｇの７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。塩を２０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、７％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色粉末として０．５６２ｇ（６３％収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ１０Ｓ、所望質量＝４５６．２、実測値ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄＪ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄＪ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄＪ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔＪ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄＪ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄＪ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＤ：７－［４－（メチルアミノ）－５－［５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３カルボニトリル。
Figure 2024531273000063
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ、０．３Ｍ）中の６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボヒドラジド（３．５５ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１当量）及びモノメチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジンカルボン酸（４．４６ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３ｍＬ、５３．０８ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～１０％）により精製して、６．４４ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート化合物を得た（収率８５％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ－Ｈ］－＝４１０．４０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，１１Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛Ｎ’－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（２７５ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶解した。溶液を４０℃まで温め、激しく撹拌しながらＰ２Ｓ５（２．７５ｍｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を還流で１時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３の水溶液と共に激しく撹拌した。水層を分液漏斗で除去し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をＦＣ（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの０～５０％勾配）により精製して、１．８２ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（収率５１％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ジオキサン（７ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８６０ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．７９ｇ、２．９３６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ、６．０Ｍ）に溶解した炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．２９５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液をアルゴンで１５分間脱気し、ジクロロメタンと複合した［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（０．４３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。チューブを密封し、１２０℃で一晩撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＦＣ（ＤＣＭ中５～５０％のＡＣＮ）により精製して、３６３ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ＨＦＩＰ（２６ｍＬ、０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＷ照射下、１４０℃で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させた。粗製物をショートシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５～３０％のＭｅＯＨ）に供して、４７４ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体ＡＥ：７－（５－（５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル塩酸塩。
Figure 2024531273000064
工程１：ｉ－ＰｒＯＨ（７００ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロニコチネート（７１．６ｇ、３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（８７．９ｇ、８６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５７ｇ、１．２２ｍｏｌ、２１２ｍＬ、３．５０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、３０℃で１２時間維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（１．００Ｌ＊３）。合わせた有機層をブライン（１．００Ｌ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、勾配：２０／１～１０／１～３／１）によって精製して、メチル６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチネート（４３．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、収率４５．４％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（３：１石油エーテル／酢酸エチル）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝３．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，Ｊ＝４．２，１０．２，１３．８Ｈｚ，２Ｈ）
工程２：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチネート（４９．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、純度９９．４％、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８５．６ｇ、１．４５ｍｏｌ、８３．２ｍＬ、純度８５．０％、８．０３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチノヒドラジド（４５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率９２．４％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，２Ｈ）
工程３：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチノヒドラジド（１５．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、純度１００％、１．００当量）及び（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１５．６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（８．９８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（１２．７ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（２１．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、２８．９ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合反応物をＮ２下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１０．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率３１．３％、純度８８．４％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．４４（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）
工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）シクロへキシル）（メチル）カルバメート（１０．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、純度８８．４％、１．００当量）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（５．７８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ、１．５０当量）を３０℃で加え、次いで混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、揮発物を蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、１５％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で激しく撹拌することによって洗浄した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２５／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）シクロへキシル）（メチル）カルバメート（６．００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率５０．９％、純度７４．７％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
工程５：ＤＭＥ（６０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（６．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４．１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．００Ｍ、１１．８ｍＬ、２．００当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１００当量）をＮ２下で加え、混合物を１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ＊３）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％～４０％、２０分）、次いで凍結乾燥により濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）シクロへキシル）（メチル）カルバマート（２．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率１６．７％、純度６０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（２．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、純度６０．６％、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、２５℃で１５分間維持して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、４８９μＬ、１．００当量）を加えた。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で２５℃にて１時間処理し、次いで濾過し、濾過ケーキを真空濃縮した。７－（５－（５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１．０１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率８５．３％、純度９１．１％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８０－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ）
中間体ＡＦ：７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000065
工程１：ＴＨＦ（４６２ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２９．４ｇ、１３８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５７．９ｍＬ、３．０当量）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（２９．６１ｇ、１．２当量）を室温で加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、溶液をＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（２０．８０ｇ、３当量）の溶液に滴下して移した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を水（６００ｍＬ）に再懸濁し、濾別した。次いで、それを水で洗浄してイミダゾール副生成物を除去し、３５ｇ（８８％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノカルバモチオイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを明ピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ１２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ］、所望質量＝２８６．４、実測質量＝２８７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：乾燥雰囲気中の乾燥ＤＣＭ（３４５ｍＬ、０．３Ｍ）中の出発４，６－ジクロロニコチン酸（２３．８９ｇ、１２４．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＥＡ（１７．３５ｍＬ、１２４．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、溶液を－１５℃に冷却した。イソブチル－クロロホルメート（１７．０ｇ、１２４．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、温度を－１５℃に維持しながら滴下添加した。溶液を－１５℃で１時間維持した。次いで、この温度で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノカルバモチオイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０．０ｇ、１０３．７１ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加え、反応物を一晩２５℃に戻した。完了後、溶液を固体ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝８．０）で処理し、ＤＣＭ ３×５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をヘキサンで３回トリチュレーションして、３７．５ｇ（７９％）のｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを淡黄色固体として得て、これを精製せずに更に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ］、所望質量＝４６０．３４、実測質量＝４５９．９［Ｍ－Ｈ－］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３７．５ｇ、８１．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＨ２ＳＯ４（２７２ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を撹拌しながら氷に注ぎ、ｐＨが約１０になるまでＫ２ＣＯ３を加えた。Ｋ２ＳＯ４を濾別し、ＤＣＭですすいだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製物を得て、これをヘキサンでトリチュレーションして、１９．６ｇ（７０％）の３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｓ］、所望質量＝３４１．０、実測質量＝３４１．８［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５Ｈ）。
工程４：３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１９．６ｇ、５７．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＤＣＭ（１１５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解し、ＴＥＡ（９．５８ｍＬ、６８．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１５ｇ、６８．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、溶液を完了まで撹拌した（２時間）。溶液を減圧下で蒸発乾固した。次いで、粗製物をヘキサン（３×３００ｍＬ）でトリチュレーションして、２１ｇ（収率８３％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ］、所望質量＝４４１．０、実測質量＝４４１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程５：無水ＡＣＮ（３０ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＭＦ（３ｍＬ、１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（２．１８ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）、無水炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。次いで、全ての揮発物を減圧下で除去し、粗製物を、ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇ（収率６２％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ：８．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ－［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．７０９ｇ、２．５５６ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．７７５ｇ、３．６５１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，２－ジメトキシエタン（２６．０８ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁させた。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物を、ジクロロメタン／２－プロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．７ｇ（収率５６％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程７：無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で濃縮し、遊離アミンに変換した後、粗製物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇ（収率６２％）の７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ）。
中間体ＡＧ：７－［５－（５－｛２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000066
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いたことを除き、中間体Ｔと同じ手順に従って合成した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，５Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体ＡＨ：７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000067
工程１：無水アセトニトリル（２３ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ、１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ－ネ－８－カルボキシレート（０．４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルアミン溶液（５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を８０℃で２１時間撹拌した。次いで、全ての揮発物を減圧下で除去し、粗材料を、ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４４ｇ（収率９８％）のｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），ｄ：８．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．３８７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．４１４ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０８３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，２－ジメトキシエタン（１３．９４ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗材料を、ジクロロメタン／２－プロパノール（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３１ｇ（５１％収率）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させた後、粗残留物を無水ジエチルエーテルでトリチュレーションして、０．２１ｇ（収率８９％）の７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１９（ｍ，３Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｂｒｍ，４Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＩ：７－（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000068
工程１：ＤＭＦ（３．３ｍＬ、１Ｍ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１１ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、１５当量）及び（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（４．１２ｇ、１０当量）を加えた。圧力容器を密封し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、粗製物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４２０ｍｇ（収率２４％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，８Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．２６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．３８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．３６ｇ、０．０．０６３ｍｍｏｌ、０．０７当量）をＤＭＥ（１３ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物を、ＤＣＭ／アセトニトリル及びＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２５ｍｇ（収率５３％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．４２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＥｔ２Ｏに懸濁し、３０分間超音波処理した。固体を濾別して、１６０ｍｇ（収率８１％）の７－（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．９８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０３－８．８８（ｍ，３Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．０２－１．８９（ｓ，１Ｈ）。
中間体ＡＪ：７－（４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000069
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＤＭＦ（４ｍＬ、１Ｍ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１４ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、１５当量）及び（Ｒ）－３－アミノテトラヒドロフラン（３．６ｇ、１０当量）を加えた。圧力容器を密閉し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗製物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．７ｇ（収率７９％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２７。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，８Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－クロロ－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．３６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２１３ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．０７当量）をＤＭＥ（５２ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物を、ＤＣＭ／アセトニトリル及びＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６７０ｍｇ（収率３３％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート （６７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次に、ＴＦＡ（７．６ｇ、１０当量）を滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了時に、混合物を蒸発乾固した。粗製物をＥｔ２Ｏに懸濁し、３０分間超音波処理した。固体を濾過して、３８０ｍｇ（収率６５％）の７－（４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
（ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９６－８．８３（ｍ，４Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ）。
中間体ＡＫ：７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000070
工程１：無水アセトニトリル（２３ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ、１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ－ネ－８－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－３－アミノテトラヒドロフラン（１．３８ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、７当量）、無水炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。次いで、全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、粗材料を、ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇ（収率９４％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），ｄ：８．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．３５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，２－ジメトキシエタン（３６ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物を、ＤＣＭ／２－プロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．６５ｇ（収率４６％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４２。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ジクロロメタン（３．５ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４７ｍＬ、１９．２１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、遊離アミンに変換した後、粗製物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１ｇ（収率１９％）の７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体ＡＬ：７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルビス（トリフルオロアセタート）
Figure 2024531273000071
工程１：無水アセトニトリル（８ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ－ネ－８カルボキシレート（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルアミン（１．０ｇ、１７．５１４ｍｍｏｌ、７．８３当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣ制御を適用した。次いで、全ての揮発物を減圧下で除去し、粗製物を、ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（収率８７％）のｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ：８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ－［３．２．１］－オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．７７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．８２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１６５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，２－ジメトキシエタン（２８ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１１５℃で一晩撹拌した。粗製物を、ジクロロメタン／２－プロパノール（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３１ｇ（収率５１％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（８．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ制御を適用した。全ての揮発物を蒸発させた後、粗残留物を無水ジエチルエーテルでトリチュレーションして、０．６ｇ（収率９９％）の７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１９４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３６（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）。
中間体ＡＭ：７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2024531273000072
工程１：乾燥アセトニトリル（８ｍＬ、０．３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ－ネ－８－カルボキシレート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロブチルアミン（１．７５１ｇ、２４．６１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を８０℃で一晩加熱した。全ての揮発物を低圧下で除去し、粗製物を、ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０５ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ：８．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．７９ｇ、２．７８８ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．８４５ｇ、３．９８３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１６９ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，２－ジメトキシエタン（８ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁させた。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１１７℃で一晩撹拌した。粗製物を、ジクロロメタン／２－プロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４７ｇ（３８％収率）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．６５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（８．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロブチルアミノ）－ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗残留物を無水ジエチルエーテルでトリチュレーションして、０．３５ｇ（収率９１％）の７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２７（ｂｒｍ，３Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，８Ｈ）。
中間体ＡＮ：７－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－５－｛５－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000073
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（７５５ｍｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．１５当量）及び１８－クラウン－６エーテル（１．４９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、０．５当量）をジメチルスルホキシド無水物（４１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を水、次いでブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。そして、溶媒を真空下で除去した。粗生成物８．３ｇを、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＦＣにより精製して、４．１ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ］、所望質量＝４２５．９、実測質量＝４２５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ，溶媒残留ピークと合わせた），３．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ガラス反応器中のジメトキシエタン（１８１ｍＬ、０．０７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５．４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４．０９ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応器を排気し、アルゴンを３回充填した。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．０７当量）及び三塩基性リン酸カリウム（５．３８ｇ、２５．３５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。排気－再充填を３回繰り返し、反応器を密封し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＡＣＮの勾配（０～１００％）を用いるＦＣにより精製して、４．１５ｇ（収率６２％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２Ｓ］、所望質量＝５３２．６、実測質量＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ＤＭＳＯ無水物（１０ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１－アミノシクロプロパン－１－カルボニトリル塩酸塩（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ無水物（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下にて１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブライン（３回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％～３０％のＣＨ３ＣＮの勾配）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６４ｍｇ（収率３６％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ１０Ｏ２Ｓ］、実測質量＝５９４．７０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８６－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程４：無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を無水Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、１４９ｍｇ（定量的収率）の７－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－５－｛５－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３０－９．０２（ｍ，３Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
中間体ＡＯ：７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－｛５－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000074
工程１：ＤＭＡ／ＣＨ３ＣＮ（６．５：１）（２３ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２－アミノアセトニトリル塩酸塩（９１８ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下にて１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％～２０％のＣＨ３ＣＮの勾配）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇ（収率６３％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ１０Ｏ２Ｓ］、実測質量＝５６９．１０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９０－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２無水物（４．４ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６７ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、１６４ｍｇ（収率７５％）の７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－｛５－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
中間体ＡＰ：７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000075
工程１：圧力容器中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ、１Ｍ）及びｔ－ＢｕＯＨ（９．５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。次に、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、１５当量）及びシクロブチルアミン（１．４ｇ、７当量）を加えた。圧力容器を密封し、混合物を８０℃まで一晩加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、粗材料をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｈ，Ｊ＝８．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［６－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（６３０ｍｇ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（７０９ｍｇ、２当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０１．６ｍｇ、０．０７当量）をＤＭＥ（２５ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、一晩１２０℃に加温した。粗材料をＦＣ（ＤＣＭ／ＩＰＡ ０～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体（４４４ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（シクロブチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液を１．５時間撹拌した。完了時に、混合物を蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、３０分間超音波処理した。懸濁液を濾過して、７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た（４７７ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体ＡＱ：７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。ＴＦＡ塩
Figure 2024531273000076
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（２．２１ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、２０当量）を無水ＤＭＳＯ（１２．４ｍＬ、０．１Ｍ）に懸濁させた。これに無水ＤＩＰＥＡ（１２．１ｍＬ、６８．１６ｍｍｏｌ、５５当量）を加えた。反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。固体を濾別し、水で洗浄した（洗液が無色になるまで）。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて微量の水を除去し、濾過し、蒸発させて６５０ｍｇの粗製物を得た。粗製物を、ＤＣＭ中０～１００％ ＡＣＮを使用するＦＣにより精製して、２９６ｍｇの半純粋な生成物を得た。ＭＴＢＥ及びＡＣＮを使用するトリチュレーションを試みて、不純物を除去した（ｍ／ｚ＝６５６；おそらく二重置換鈴木生成物）が、不成功であった。したがって、半純粋な生成物を、水中５％～９５％ ＡＣＮを使用するＲＰＦＣによって再精製して、２５０ｍｇ（収率３２％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（２Ｒ－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ３０Ｈ３５Ｎ９Ｏ３Ｓ］、所望質量＝６０１．２、実測質量＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：無水ＤＣＭ（３．６ｍＬ、０．２３Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－｛［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．８３ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間維持した。揮発物を蒸発により除去した。粗製物をＥｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）でトリチュレーションして、２５１ｍｇ（９８％）の７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩として）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２７Ｎ９ＯＳ］、所望質量＝５０１．２、実測質量＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３５（ｓ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＲ：７－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000077
工程１：ジメチルスルホキシド（３５．３１ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．５３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（７．４５ｍＬ、７０．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．０ｍＬ、１６６．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、それを室温に冷却し、氷の添加によってクエンチした。形成された沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８１０ｍｇ（５１％収率）のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン１－カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ］、所望質量＝４５２．２、実測質量＝４５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．７３２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．８２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、０．１２２当量）をジメトキシエタン（２７．８ｍＬ、０．０７Ｍ）に懸濁した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、１２０°Ｃで一晩撹拌した。反応終了後、それを減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０～１００％のＡＣＮを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５３２．９ｍｇ（収率４９％）のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２８Ｈ３３Ｎ９Ｏ２Ｓ］、所望質量５５９．３、実測質量＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（８．６ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（４８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルを用いてトリチュレーションした。生成物を濾過により回収して、６００ｍｇ（収率１００％）の７－［４－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（ビス－ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ９Ｓ］、所望質量＝４５９．２、実測質量＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＡＳ：ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート。
Figure 2024531273000078
工程１：ｎ－ブタノール（４．７１ｍＬ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（０．９７２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６１１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応終了後、それを室温まで冷却した。揮発物を真空で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物を用いて分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＣＮで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７１ｍｇ（収率３９％）のｔｅｒｔ－ブチル８－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ理論値２９６．１、実測値ｍ／ｚ＝２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝３８．２，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：無水ジオキサン（１１．２５ｍＬ、０．０３Ｍ）中の７－｛５－ブロモ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１４８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで１５分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。圧力容器を密封し、１０５℃で一晩加熱した。反応終了後、揮発物を真空中で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＣＮ、続いてＤＣＭ中０～１０％のＩＰＡで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、半純粋な生成物を得た。それをジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で更にトリチュレーションして、８０ｍｇ（収率３４％）のｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを鮮黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ９Ｏ３Ｓ理論値６１３．２、実測値ｍ／ｚ＝６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（１１．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７８５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、揮発物を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）でトリチュレーションした。残留物を完全に乾燥させて、４７ｍｇ（収率７７％）の７－［５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９ＯＳ理論値５１３．２、実測値ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＴ：７－［５－（５－｛３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000079
工程１：ｎ－ブタノール（４．８２ｍＬ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．５５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（１．００ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を使用して分液漏斗に移し、次いでＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０～７０％のＭｅＣＮで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．５０６ｇ（収率６７％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値３１０．２、実測値ｍ／ｚ＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ）。
工程２：無水ジオキサン（１５．８３ｍＬ、０．０３Ｍ）中の７－｛５－ブロモ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．２０８ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．１５２ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物をＭＷ反応器中１３０℃で２時間撹拌した。反応が不完全であったので、追加のキサントホス（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空／アルゴンサイクルによって脱気した。反応物をＭＷ照射しながら１３０℃で更に２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空中で蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ中０～１００％のＡＣＮ、続いてＤＣＭ中０～１０％のＩＰＡで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０５６ｇ（収率１９％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ９Ｏ３Ｓ理論値６２７．３、実測値ｍ／ｚ＝６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（０．９ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．０５６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（０．７０７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物からの固体残留物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。固体を回収し、真空下で乾燥させて、０．０３８ｇ（収率７５％）の７－［５－（５－｛３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２×ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ９ＯＳ理論値５２７．２、実測値ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）。ｄ６）δ９．６８－９．３２（ｍ，３Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３３．２，１５．８Ｈｚ，６Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、４Ｈ）。
中間体ＡＵ：７－（４－｛［（１Ｒ－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000080
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルスルホキシド無水物（９．３９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。これに、Ｄ－アラニンアミド塩酸塩（１．１６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び重炭酸ナトリウム（１．１８３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、それを室温に冷却し、カラムに直接注入し、移動相として０～６０％のＡＣＮ中の水を使用して精製して、０．３ｇ（５３％収率）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｒ－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２９Ｈ３２Ｎ１０Ｏ３Ｓ］、所望質量＝６００．７、実測質量＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｒ－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン無水物（９．９９ｍＬ、０．０５Ｍ）に懸濁し、続いて無水ピリジン（０．３２２ｍＬ、３．９９５ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。無水トリフルオロ酢酸（０．３１５ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を得られた懸濁液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。透明な溶液形成が観察された。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムに注入した。粗製物を、移動相としてＤＣＭ－ＩＰＡ ０～１０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１８２ｇ（収率６２％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｒ－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２９Ｈ３０Ｎ１０Ｏ２Ｓ］、所望質量＝５８２．６、実測質量＝５８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＭ（６．２５ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。これに、ＴＦＡ（０．７１２ｇ、６．２４７ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、それを真空中で濃縮した。残留物をトリチュレーションし、ジエチルエーテルで超音波処理して黄色沈殿物を得、これを濾過により回収し、一晩真空中で乾燥して、０．２８８ｇ（収率９２％）の７－（４－｛［（１Ｒ－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２８Ｈ２４Ｆ６Ｎ１０Ｏ４Ｓ］、所望質量＝４８２．５、実測質量＝４８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＶ：７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（イソオキサゾール－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000081
工程１：ＡｃＯＨ（９．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－オキサゾール－４－アミン（７８９ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で更に洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９００ｍｇの粗製物を得た。粗製物を試行反応と合わせ、ＤＣＭ中０～１０％ ＩＰＡを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの半純粋な生成物を得た。次いで、０．１％ ＦＡを含有するＡＣＮ／水を使用してＲＰＦＣを再精製し、次いで、９５％ ＴＨＦ、０．１％ ＴＦＡ、及び４．９％水を使用してカラムから洗い流して、３０５ｍｇ（収率５４％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（イソオキサゾール－４－イルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ１０Ｏ３Ｓ］、所望質量＝５９６．２、実測質量＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：無水ＤＣＭ無水物（３．８ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（イソオキサゾール－４－イルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７２ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間維持した。揮発物を蒸発により除去した。粗製物をＥｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）でトリチュレーションして、３１５ｍｇ（収率１００％）の７－（５－（５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（イソオキサゾール－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２０Ｎ１０ＯＳ］、所望質量＝４９６．１５、実測質量＝４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，３Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
中間体ＡＷ：７－（４－｛［（１Ｓ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000082
工程１：Ｎ－メチル－ピロリドン（５．９ｍＬ、０．１５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－アラニンアミド塩酸塩（０．３３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．３３２ｇ（収率６２％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｓ－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２９Ｈ３２Ｎ１０Ｏ３Ｓ］、所望質量＝６００．２、実測質量＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｑ，Ｊ＝２．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：無水ジクロロメタン（４２．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｓ）－１－カルバモイルエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン無水物（０．３６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１９５ｇ（収率６３％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｓ－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２９Ｈ３０Ｎ１０Ｏ２Ｓ］、所望質量＝５８２．２、実測質量＝５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３：無水ジクロロメタン（１．７５ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－｛［（１Ｓ－１－シアノエチル］アミノ｝－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１９５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）でトリチュレーションすることによって精製して、２２７．８ｍｇ（収率９６％）の７－（４－｛［（１Ｓ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ１０Ｓ］、所望質量＝４８２．２、実測質量＝４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９－９．０７（ｍ，１Ｈ），９．１０－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＡＸ：７－｛４－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アミノ］－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル。
Figure 2024531273000083
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルスルホキシド無水物（９．３９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、続いて２－アミノ－２－メチルプロパンアミド塩酸塩（１．３０１ｇ、９．３８８ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び重炭酸ナトリウム（１．１８３ｇ、１４．０８２ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。ＤＭＳＯを真空中で除去し、残留物を水と混合した。形成された沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させて、０．６ｇ（収率５９％）の粗製物のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－カルバモイル－１－メチルエチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ３０Ｈ３４Ｎ１０Ｏ３Ｓ］、所望質量＝６１４．７、実測質量＝６１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：粗製物のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－カルバモイル－１－メチルエチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン無水物（１１．１３ｍＬ、０．０５Ｍ）に懸濁し、続いて無水ピリジン（０．３５９ｍＬ、４．４５１ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。無水トリフルオロ酢酸（０．３５１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を得られた懸濁液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、移動相としてＤＣＭ－ＩＰＡ ０～７％を使用し、続いて移動相としてＤＣＭ－ＡＣＮ ０～３０％を使用して２回のＦＣ精製を実施して、０．３１ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ３０Ｈ３２Ｎ１０Ｏ２Ｓ］、所望質量＝５９６．７、実測質量＝５９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アミノ］－６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝ピリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＭ（５．２ｍＬ、０．１Ｍ）、続いてＴＦＡ（１．１８５ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、２０．０当量）に溶解した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をトリチュレーションし、ジエチルエーテルで超音波処理して黄色沈殿物を得、これを濾過により回収し、真空中で一晩乾燥させて、０．２５５ｇ（収率７６％）の７－｛４－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アミノ］－５－（５－｛３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ１０Ｓ］、所望質量＝４９６．６、実測質量＝４９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７－９．０９（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ）。
中間体ＡＹ：７－［５－（５－｛３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル；２×トリフルオロ酢酸塩
Figure 2024531273000084
工程１：ｎ－ブタノール（４．８２ｍＬ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．５５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（０．９９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を使用して分液漏斗に移し、次いでＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０～８０％のＡＣＮを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．４６７ｇ（収率６２％）のｔｅｒｔ－ブチル７－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値３１２．４、実測値ｍ／ｚ＝３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ジオキサン（３２．０ｍＬ、０．０３Ｍ）中の７－｛５－ブロモ－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（０．４２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．３１２ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波加熱を用いて１３０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、追加のキサントホス（０．１１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波加熱を使用して１３０℃で更に２時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＣＮで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた半純粋な生成物を、水中のＭｅＣＮ（５～７５％のＭｅＣＮ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーを用いて再精製して、０．０９ｇ（収率１５％）のｔｅｒｔ－ブチル７－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ９Ｏ４Ｓ理論値６２９．７、実測値ｍ／ｚ＝６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．７５（ｍ，１１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝２０．０，１０．５Ｈｚ，８Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：ＤＣＭ（１４．３ｍＬ、０．０１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９７８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。得られた粗製物をＥｔ２Ｏ（４×２０ｍＬ）でトリチュレーションし、乾燥させて、０．０８ｇ（収率８３％）の７－［５－（５－｛３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル；２ｘトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９Ｏ２Ｓ理論値５２９．２、実測値ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法：ＬＣＭＳ２－０３６－５－８０－８０－７－１－２５－ＵＶ－Ｒｏｔ、ＲＴ＝２．８１分、純度：９５．７１％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．ＬＨＭ構成要素の合成
ＨＡ－１：１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000085
工程１：窒素の不活性雰囲気下、５Ｌの４つ口丸底フラスコに、２，６－ジクロロピリジン（１５０．００ｇ、１０１３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（３Ｌ）、ＮａＨ（２７２．００ｇ、１１３３４ｍｍｏｌ、１１．１８当量、６５％）を加えた。これに続いて、ＢｎＯＨ（３２９．５０ｇ、３０５０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次いで、７Ｌの水／氷を加えることによって、反応をクエンチした。固体を濾過によって回収し、濃縮した。これにより、２７６ｇ（９３．４６％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジンを灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２９２；Ｔ＝１．４８分。
工程２：窒素ガスの不活性雰囲気下、３Ｌの４つ口丸底フラスコに、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（２７６．００ｇ、９４７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２．７６Ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４５．００ｇ、３１９６．５４ｍｍｏｌ、３．３７当量）を加えた。これに続いて、Ｂｒ２（１５１．７０ｇ、９４９．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０％）を用いたシリカゲルカラムにロードした。これにより、２５３ｇ（７２．１３％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７０。
工程３：窒素の不活性雰囲気でパージして維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２５３．００ｇ、６８３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２．５３Ｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２６１．００ｇ、１０２７．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１３４．００ｇ、１３６５．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１０ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１５％）を用いたシリカゲルカラムにロードした。これにより、２００ｇ（７０．１４％）の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを白色固体として得た。
工程４：窒素の不活性雰囲気でパージして維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、２－フルオロ－５－ヨードピリジン（２００．００ｇ、８９６．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２．００Ｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１２８．９０ｇ、１１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＤＩＥＡ（３４７．００ｇ、２６８４．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物に２×２ＬのＥＡを加え、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２Ｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８２ｇ（６３．７８％）の［１－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１９。
工程５：窒素の不活性雰囲気でパージして維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、［１－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１８２．００ｇ、５７２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１．８２Ｌ）、水（３６４．００ｍＬ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９８．４０ｇ、７１５．０５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５７．９０ｇ、１１３４．２３ｍｍｏｌ、１．９８当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．００ｇ、５７．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を２×３ＬのＥＡで抽出し、有機層を３×３Ｌのブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８５％）を用いたシリカゲルカラムにロードした。これにより、１４０ｇ（５０．８２％）の［１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル］メタノールが緑色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２；。
工程６：２Ｌの丸底フラスコに、［１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－イル］メタノール（３５．００ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０．００ｇ、１０％）を加えた。得られた溶液を水素雰囲気（４ａｔｍ）下で一晩撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過し、続いて更に１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、次いで再び一晩撹拌した。濾過／添加手順を３回繰り返した。固体を濾過した。得られた濾液を濃縮し、３×１００ｍＬのＥＡで洗浄した。これにより、６４ｇの粗生成物が得られた。８ｇの粗製物を次の工程に直接使用し、残りの５６ｇの粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。これにより、４５ｇの６’－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－１，３－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－２，６－ジオンを黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程７：窒素雰囲気下の１Ｌの三つ口丸底フラスコに、３－［６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．００ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４００．００ｍＬ）を加えた。これに続いて、デス－マーチンペルヨージナン（１２．３０ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＥＡ（３：２）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１５％）を用いたシリカゲルカラムにロードした。これにより、５ｇ（６２．９２％）の１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－１）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３０２。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔｄｄ，Ｊ＝２４．６，１１．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－２：ｒａｃ－（Ｒ）－３－（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024531273000086
工程１：１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１４．３６ｇ、４６．４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６．７１ｇ、６３．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（１０ｇ、６９．８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：３３９．１；実測値：３３９．１。
工程２：ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルホウ酸（１．１８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（０．８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、２当量）並びにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、８０．７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋１］＋の計算値：５５０．３；実測値：５５０．３。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）を用いるＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、３９．６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋１］＋の計算値：３７４．２；実測値：３７４．０。
工程４：ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－［６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＨＡ－２）（２９０ｍｇ、９９．８８％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２７４．２；実測値：２７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＨＡ－３：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000087
工程１：ＤＭＳＯ（１０００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ブロモ－ヨードベンゼン（４２．１ｇ、３６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びピペリジン－４－イルメタノール（１００ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＬ－プロリン（１７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ、０．４００当量）、Ｋ２ＣＯ３（９１．８ｇ、６６４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｕＩ（１２．６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。反応物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０００ｍＬ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（１０００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１、Ｒｆ＝０．５５）によって精製した。所望の生成物（１０．７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、収率１０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ジオキサン（１１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２３ｍＬ）中の（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１１．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１７．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ＊３）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製した。化合物１１（１０．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の（１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１１．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＡｃＯＨ（４．１９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ、３．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（２．９０ｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（３．０１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、純度２０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。所望の生成物（８．４０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＳＯ（９０．０ｍＬ）中の３－（３－フルオロ－４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．４０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＰ（２２．２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ、２．００当量）を少しずつ加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０に調整し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ＊２）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２５℃にて１２時間トリチュレーションした。ＨＡ－３（２．５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ－Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－４：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000088
ＨＡ－４を、工程１において４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼンを１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨードベンゼンに置き換えて、ＨＡ－３と同じ手順に従って合成し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ－Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－５：ｒａｃ－（Ｒ）－３－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024531273000089
工程１：４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１０００．００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン、１４７０．３１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、リン酸三カリウム（２．０４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７．００ｍＬ）、及び水（２．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトを通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートを無色油状物として得た（１．４８ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４理論値：５２２．３、実測値：ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１４８０．００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７００．００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素で５分間スパージし、次いで反応物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートを白色固体として得た（８５２ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４理論値：３４４．２、実測値：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４０ｍＬのバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（８５２．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物に、ジオキサン（６．１８ｍＬ、０．９０ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を滴下して加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を白色固体（７０７ｍｇ、定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２理論値：２４４．１、実測値：ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－６：１－｛４－［４－（｛４－［２－（６，６－ジメチル－１，４，５，７－テトラヒドロインダゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］－２－フルオロフェニル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン
Figure 2024531273000090
工程１：ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（２０ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、アクリル酸（２２．７５ｇ、３１５．７７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／４）を用いるＣ１８逆相カラムによって精製した。これによって、３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］プロパン酸（１３ｇ、４２．４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮＯ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２６２．０；実測値：２６２．０。
工程２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］プロパン酸（１３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＳＯＣｌ２（５４ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］プロパノエート（９ｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２７６．０；実測値：２７６．０。
工程３：ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］プロパノエート（９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、シアン酸カリウム（７．９３ｇ、９７．７９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／７）を用いるＣ１８逆相カラムによって精製した。これにより、メチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（カルバモイル）アミノ］プロパノアート（３．５ｇ、３０．２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ３）［Ｍ＋１］＋の計算値：３１９．０；実測値：３１９．０。
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（カルバモイル）アミノ］プロパノアート（３．５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、カリウムトリメチルシラノレート（３．５２ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（２ｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２８７．０；実測値：２８７．０。
工程５：ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（２．７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（２．２９ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１９ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、３当量）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．８０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で一晩撹拌した。残留物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２）を用いるＣ１８逆相カラムによって精製して、１－｛２－フルオロ－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（３２４ｍｇ、１０．５８％）を灰色固体として得た。ＬＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３）［Ｍ＋１］＋の計算値：３２２．１；実測値：３２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０３（ｍ，２Ｈ）。
工程６：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－｛２－フルオロ－４－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、デス－マーチン（１９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２）を用いるＣ１８逆相カラムによって精製した。これにより、表題化合物を褐色固体として得た（３６ｍｇ、３７．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３）［Ｍ＋１］＋の計算値：３２０．１；実測値：３２０．２。
ＨＡ－７：１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000091
工程１：ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の化合物１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（５０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（２６．４ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ３ＰＯ４（７５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（６．７３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＬ－プロリン（４．６４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、０．２００当量）をＮ２下、２０℃で加えた。反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１．００Ｌ）に注いだ。混合物を０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７００ｍＬのＨ２Ｏ中の１００ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏ）（２５０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製した。所望の生成物（３１．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ジオキサン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０．０ｍＬ）中の（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（３０．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５．１ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、２０℃で、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．８８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）から２０℃で３０分間再結晶することによって精製した。混合物を濾過し、濾過ケーキをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製した。所望の生成物（２２．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｃＯＨ（７．１８ｇ、１１９ｍｍｏｌ、６．８４ｍＬ、３．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５．００ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）２（４．７９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、８．５６ｅ－１当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を２０℃で３０分間、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（２００ｍＬ）でトリチュレーションした。所望の生成物（８．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＳＯ（９０．０ｍＬ）中の３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．６０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２４．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、２．００当量）を２０℃でゆっくり加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝１０になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で調整し、水層を酢酸エチル（３５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２０℃にて３０分間トリチュレーションした。ＨＡ－７（７．１８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、収率４８．１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ－Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００－１０．５７（ｍ，１Ｈ），９．８０－９．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－８：ｒａｃ－（Ｒ）－２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸
Figure 2024531273000092
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（１．０１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１８ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセテートを褐色固体として得た（４５６ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４理論値：３８７．２、実測値：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセテート（４５６．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物にトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ、７．４５ｇ、６５．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～２０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物を白色固体（１．０４ｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４理論値：３３１．２、実測値：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－９：ｒａｃ－１－［５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸。
Figure 2024531273000093
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（６．６４ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（８．３９ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１０．４３ｇ、７５．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートを明黄色の固体として得た（１０ｇ、収率４６．６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４１．２；実測値：３４１．２。
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．４０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．６当量）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルホウ酸（１．４７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波によって窒素雰囲気下にて１１０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ｔｅｒｔ－ブチル１－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートを白色の固体として得た（１．２ｇ、収率４９．３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２．３；実測値：５５２．０。
工程３：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３－ビピリジン］－６－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（１．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１）を用いるＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ｔｅｒｔ－ブチル１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートを黄色の固体として得た（３９０ｍｇ、収率２８．８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７４．２；実測値：３７４．２。
工程４：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）を用いるＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ｒａｃ－１－［５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸を紫色の固体として得た（５４０．８ｍｇ、収率９６．０８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．２；実測値：３１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－１０：ｒａｃ－（Ｒ）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024531273000094
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８９５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．１５Ｍ）中で合わせ、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、１１０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４理論値：３７４．１、実測値：ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中の０．６ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ－（Ｒ）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを淡白色固体（０．３１ｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｑ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２理論値：２７４．３２、実測値：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１１：３－［（３ＲＳ）－１－［５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸
Figure 2024531273000095
工程１：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（２．６５ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ベンジル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（２８．５１ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１００．４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３１．６ｇ、７７．８９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２．１；実測値：３３２．１。
工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．７０ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．０４ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］プロパン酸（３）をオフホワイトの固体として得た（９ｇ、粗製物）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４）［Ｍ＋１］＋の計算値：２４４．１；実測値：２４４．１。
工程３：ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）中の３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］プロパン酸（９ｇ、粗製物）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－（ピロリジン－３－イル）プロパン酸をピンク色の固体（５．８８ｇ、粗製物）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ７Ｈ１３Ｎ１Ｏ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：１４４．０；実測値：１４４．２。
工程４：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－（ピロリジン－３－イル）プロパン酸（５．８８ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ、１当量）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（７．２３ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２）を用いるＣ１８逆相カラムによって精製した。これにより、３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］プロパン酸を粗褐色油状物として得た（５）（１２ｇ、収率８９．６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２９９．０；実測値：２９９．０。
工程５：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］プロパン酸（１２ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルｔｅｒｔ－ブトキシメタンイミダミド（２４．１１ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］プロパノエート（４．２ｇ、２８．０％収率）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５．１；実測値：３５５．０。
工程６：ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］プロパノエート（３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１当量）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルボロン酸（４．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波によって１１０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３－ビピリジン］－６－イル］ピロリジン－３－イル］プロパノエート（７）（２．６ｇ、５３．３４％収率）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６．３；実測値：５６６．２。
工程７：ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］ピロリジン－３－イル］プロパノエート（２．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．７０ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］プロパノエート（４００ｍｇ、２６．４２％収率）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋１］＋の計算値：３８８．２；実測値：３８８．３。
工程８：ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］プロパノエート（４９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－［（３ＲＳ）－１－［５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸ＨＣｌ塩（ＨＡ－１１）（３７９．１ｍｇ、８１．５６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２．２；実測値：３３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５９（ｍ，４Ｈ）。
ＨＡ－１２：ｒａｃ－（Ｒ）－１－（５－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2024531273000096
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０００．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルメタノール（４８５．８４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（４１５ｇ Ｃ１８シリカ、０～１０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（３ＲＳ＆）－３－｛６－［（３ＲＳ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸を非晶質固体として得た（９５４ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３理論値：２８９．１、実測値：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２００ｍＬのＲＢＦに、（３ＲＳ＆）－３－｛６－［（３ＲＳ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸（９５４．００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．９９ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－１ラムダ５，２－ベンゾヨードオキソール－１－イル－アセテート（１．１０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温に温めながら３時間撹拌した。粗反応混合物をシリカ上に吸着させ、ＦＣ（４０ｇシリカ、５０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＋１％ＴＥＡ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１７７ｍｇ、２６％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３理論値：２８７．１、実測値：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１３：１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000097
工程１：ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中のピペリジン－４－イルメタノール（２４．３ｇ、２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３，５－ジブロモピリジン（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８９．６ｇ、４２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（８．０４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＬ－プロリン（５．５４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、０．２００当量）をＮ２下、２０℃で加えた。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１．００Ｌ）に注いだ。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１、Ｒｆ＝０．３５）によって精製した。所望の生成物（３３．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
工程２：ジオキサン（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中の（１－（５－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２０．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３０．２ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、２０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．９１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＫ２ＣＯ３（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／３、Ｒｆ＝０．３０）によって精製した。所望の生成物（２５．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物（１－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２４．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｃＯＨ（８．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ、８．４６ｍＬ、３．００当量）の溶液に、Ｎ２下で１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（６．００ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２０重量％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５．９３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、０．１７当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０になるまで調整し、水層を酢酸エチル：ＴＨＦ（１：１、１０００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物（９．９１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を、更に精製することなくピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３－（５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．９１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＰ（２０．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１４．９３ｍＬ、２．００当量）を２０℃で少しずつ加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０になるまで調整し、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ＊５）及びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２０℃にて３０分間トリチュレーションした。ＨＡ－１３（４．９２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、収率６６．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ－Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＡ－１４：ｒａｃ－（Ｒ）－２－（１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
Figure 2024531273000098
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５００．００ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、４－ピペリジンエタノール（９７７．４４ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．０３ｍＬ、３．７２ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）を加えた。１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（４１５ｇ Ｃ１８シリカ、５～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸を非晶質固体として得た（２．１０ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３理論値：３１７．２、実測値：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸（１６００．００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－１ラムダ５，２－ベンゾヨードオキソール－１－イルアセテート（１．７３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、氷浴を除去し、反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。３ｍＬのＴＥＡを反応混合物に添加し、粗反応混合物をシリカに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、２０～１００％ ＥｔＯＡｃ＋１％ ＴＥＡ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（２７８ｍｇ、収率４７％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３理論値：３１５．２、実測値：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１５：ｒａｃ－（Ｒ）－２－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸
Figure 2024531273000099
工程１：４０ｍＬのバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０００．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）アセテート（１４４３．０１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をブライン及びＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、３０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＋１％ ＴＥＡ）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）アセテートをオフホワイトの固体として得た（１．４５４ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ４理論値：３８８．２、実測値：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）アセテート（１４５４．３０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．８５ｍＬ、４．２７ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＲＰ－ＦＣ（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～１０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８１３ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ４理論値：３３２．１、実測値：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１６：ｒａｃ－（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024531273000100
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（９７８．８７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（１．２３５ｇ、収率６９％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４理論値：３７３．２、実測値：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボキシレート（６３０．００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）を加えた。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１．２８ｍＬ、１．９２ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～１５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物を白色固体（４０８ｍｇ、収率７６％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４理論値：３１７．１、実測値：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１７：ｒａｃ－（Ｒ）－１－（５－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2024531273000101
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０００．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（８２２．５１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）を加えた。１１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、１０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－カルボキシレート白色固体として得た（７７９．１ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４理論値：３５９．２、実測値：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－カルボキシレート（７７９．１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．６５ｍＬ、２．４７ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～１０％ ＭｅＣＮ／水）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５８９ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４理論値：３０３．１、実測値：ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１８：ｒａｃ－（Ｒ）－３－（６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024531273000102
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した後、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．５８ｍＬ、１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に４時間加熱した。生成物を、直接注入による逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０～１００％アセトニトリル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７５１ｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３理論値３５７．２５、実測値：ｍ／ｚ＝３５８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３４２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１Ｎ溶液（５．２５ｍＬ、１．７１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イルホウ酸（０．７０３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５．００ｍＬ）を密封バイアル中で合わせた。バイアルを窒素ガスでパージし、１００℃で６０分間撹拌した。反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ 酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５理論値５６７．６９、実測値：ｍ／ｚ＝５６８．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素１０％（０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素バルーン下で１２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６４７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５理論値３８９．４５、実測値：ｍ／ｚ＝３９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６４７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０～１００％アセトニトリル）により精製して、（３Ｒ）－３－［６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．４２７ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３理論値２８９．３４、実測値：ｍ／ｚ＝２９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－１９：１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000103
工程１：無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、２．８２Ｍ）中の２－フルオロ－４－ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４０ｍｏｌ、１当量）、ピペリジン－４－イルメタノール（２４．３１８ｇ、０．２１１ｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２７．２９ｍＬ、０．２１１ｍｏｌ、１．５当量）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと注いだ。得られた沈殿物を濾過し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ－９／１）により精製して、３３．３７ｇの［１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．７１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：［１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ－１／１の混合物（２５０ｍＬ、０．２６Ｍ）に溶解し、脱気し、Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２．３２ｇ、１５％重量）を充填した。反応混合物を排気し、Ｈ２で再充填し、一晩撹拌したままにした後（バルーン、１ａｔｍ）、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、５．８５ｇの［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（４５％収率）を淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８．２５１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：圧力容器に、１，４－ジオキサン（５８ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（５．８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１当量）及びアクリル酸（１．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた反応混合物を９０℃で撹拌した。１６時間後、２５％の出発アミンが依然として存在した。追加の０．２５当量のアクリル酸を加え、反応混合物を９０℃で更に１６時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、還流し、溶液をデカントした。残留物（黒色ガム）をＭｅＯＨに再溶解し、蒸発させて、６．４ｇの３－（｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝アミノ）プロパン酸（収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０．２５。（Ｍ－Ｈ）－＝２７８．０２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４及び工程５：３－（｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝アミノ）プロパン酸（６．４ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、尿素（２．６１４ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を氷酢酸（６４ｍＬ、１０ｖｏｌ）に溶解し、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、続いてＨ２ＳＯ４（０．０１２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物のｐＨをＫＨＳＯ４でｐＨ＝１０～１１に調整し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ－９／１）により精製した。得られた物質をＤＣＭで更にトリチュレーションして、１．２８ｇの１－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，２Ｈ）。
工程６：無水ＤＣＭ（０．３Ｍ）に溶解した１－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（０．７１５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）に、無水ＤＣＭ（０．１５Ｍ）中のデス－マーチンペルヨージナン（１．０７３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの制御）。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭで数回逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．５６ｇの１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－１９）（収率７７％）、ベージュ色の固体として得た。生成物は、安定な水和物を形成する傾向がある。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１１。
ＨＡ－２０：ｒａｃ－（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024531273000104
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（０．５９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、２．４８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＲＰ－ＦＣ（４１５ｇ Ｃ１８シリカ、５～２０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸を白色固体として得た（１．７３ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ．Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３理論値：３０３．２、実測値：ｍ／ｚ＝３０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２００ｍＬフラスコに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸（１．７１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）、及びＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－１－ラムダ－５，２－ベンゾヨードオキソール－１－イルアセテート（１．９１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温しながら３時間撹拌した。３ｍＬのＴＥＡを反応混合物に加え、次いで粗混合物をシリカに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、１０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を白色固体（２３３ｍｇ、１８％）として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３理論値：３０１．１、実測値：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２１：１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024531273000105
工程１：４０ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（６．４０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．３０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物に４－メトキシベンジルクロリド（４．１７ｍＬ、４．８４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、水でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残留物をＦＣ（３３０ｇシリカ、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた精製残留物を減圧下で濃縮して非晶質固体とし、ヘキサンでトリチュレーションして、１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色固体として得た（９．２６ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３理論値：３８８．０、実測値：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２ドラムバイアルに、１－（４－ブロモフェニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン（６６６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（｛２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファン（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間スパージし、次いで、９５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、次いで、セライトを通して濾過した。生成物をＤＣＭ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＦＣ（４０ｇシリカ、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、１－（４－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色固体として得た（３９５ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５理論値：４６５．２、実測値：ｍ／ｚ＝４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２０ｍＬバイアルに、１－｛４－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（３９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（３７４μＬ、６３６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に完全に変換。反応混合物を最小限の水で希釈し、次いでＲＰ－ＦＣ（４１５ｇ Ｃ１８シリカ、０～５０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒドを白色固体として得た（４０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３理論値：３０１．１、実測値：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２２：１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024531273000106
工程１：２０ｍＬバイアルに、３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－４－フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（ジメチルアミノ）（｛［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ｝）メチリデン］ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ－ラムダ５－ホスファヌイド（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、粗反応混合物をＲＰ－ＦＣ（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～３０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１－（２－フルオロ－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色固体として得た（２６３ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４理論値：３４９．１、実測値：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２ドラムバイアルに、１－｛２－フルオロ－５－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）、ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）０、及びＩＢＸポリスチレン（１．２２ｍｍｏｌ／ｇ、０．３ｇ）を加えた。反応混合物を１日間撹拌し、次いで、更に２０ｍＬのＤＣＭで濾過した。粗混合物を濃縮し、更に精製することなくＤＭＳＯ中の溶液として次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４理論値：３４７．１、実測値：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２３：１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024531273000107
工程１：３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）プロパン酸の合成：２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．２８ｍＬ、２９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（７．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４理論値：３２０．２、実測値：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成：４０ｍＬバイアルに、３－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］アミノ｝プロパン酸（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、尿素（０．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＲＰ－ＦＣ（４１５ｇ Ｃ１８シリカ、０～２０％ ＭｅＣＮ／水）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１２６ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２理論値：２４５．１、実測値：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２４：ｒａｃ－（Ｒ）－２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸
Figure 2024531273000108
工程１：４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．０４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７．００ｍＬ）、及び水（２．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトを通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた残留物をＦＣ（８０ｇシリカ、０～２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを無色油状物（１．４８ｇ、８８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４理論値：５２２．３、実測値：ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．４８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素で５分間スパージし、次いで反応物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＦＣ（４０ｇシリカ、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色固体として得た（８５２ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４理論値：３４４．２、実測値：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（８５２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（６．１８ｍＬ、０．９０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色固体（７０７ｍｇ、定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２理論値：２４４．１、実測値：ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１ドラムバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５３μＬ、７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物をＲＰ－ＦＣ（３０ｇ Ｃ１８シリカ、０～５０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アセテートを白色固体として得た（１６５ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４理論値：３５８．２、実測値：ｍ／ｚ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２ドラムバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝アセテート（１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、０．７４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（Ｒ）－２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸を白色固体（１４９ｍｇ、定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４理論値：３０２．１、実測値：ｍ／ｚ＝３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２５：ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－｛２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2024531273000109
 工程１：４ｍＬバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５１．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７３μＬ、０．１３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）を加えた。１３０℃で１４時間撹拌した。更にアミン（１０ｍｇ）を加え、一晩加熱を続けた。溶液を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３
工程２：ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－｛２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。ロータリーエバポレーターでの前の反応から過剰なＤＩＰＥＡを除去した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ、１８．２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１時間後、更に２Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、４０℃に加熱し、次いで温度を６０℃に一晩上昇させた。ロータリーエバポレーターで体積を減少させ、ＭｅＣＮで希釈し、凍結乾燥した。ＤＣＭに再溶解し、ＦＣ（４ｇシリカ、ヘキサン中２０～１００％ ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－｛２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．３
ＨＡ－２６：１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2024531273000110
工程１：４０ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモフェニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（５００．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルメタノール（２５９．８６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、（アセチルオキシ）酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（｛２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファン（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残留物をＦＣ（２４ｇシリカ、０～１００％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２９５ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４理論値：４０９．２、実測値：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－１－｛４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル｝－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（６４５．００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（０．７０ｍＬ、１．１８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、水（～５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＲＰ－ＦＣ（４００ｇ Ｃ１８シリカ、０～５０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１－（４－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色固体として得た（５１３ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３理論値：２８９．１、実測値：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－１－｛４－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（４５６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．５１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温めながら１時間撹拌した；ＬＣＭＳによる完全な変換。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＲＰ－ＦＣ（１００ｇ Ｃ１８シリカ、０～５０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルバルデヒドを淡褐色固体として得た（２４５ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３理論値：２８７．１、実測値：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＡ－２７：ｒａｃ－３－（５－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルバルデヒド
Figure 2024531273000111
工程１：４ｍＬバイアルに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメタノール（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２５μＬ、０．３１ｇ、２．４３０４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．０ｍＬ）を加えた。１３０℃で１４時間撹拌した。過剰のＤＩＰＥＡを回転蒸発により除去した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡで酸性化し、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ１８シリカ、０～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。約２５％ ＭｅＣＮで溶出した。生成物含有画分を濃縮し、次いで凍結乾燥させて、ｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－（６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２
工程２：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．３０ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ）－３－（６－（６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでＩＢＸ樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。（ＩＢＸ樹脂１．２ｍｍｏｌ／ｇローディング、３当量；０．８０ｍｍｏｌ；６６０ｍｇ）。樹脂を濾別し、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを真空下で除去し、ＤＭＳＯ溶液を次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２
ＨＡ－２８：ｒａｃ－１－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024531273000112
工程１：マイクロ波バイアル中で、１，４－ジオキサン（２．５０ｍＬ）及び２Ｍ 炭酸ナトリウム（１．１０ｍＬ、０．２３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）中で、５－ブロモ－２－ヨードピリジン（２５０．００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を混合した。反応物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再び脱気し、密封し、マイクロ波中１１５℃で２５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、セライトを通して濾過し、次いで層を分離した。有機層を濃縮し、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、固体ローディング）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－２，３’－ビピリジン（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２
工程２：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－２，３’－ビピリジン（６０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン（２５６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、窒素ガス下、ＴＨＦ（８．５０ｍＬ）中で混合した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６３ｍＬ、０．１８ｇ、１．６２５６ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス［２，６－ビス（ペンタン－３－イル）フェニル］－２Ｈ－イミダゾール；３－クロロピリジン；塩化パラジウム（Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ）（５３．７６ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波中で１００℃に１５分間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカ、５～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；生成物は６５％で溶出）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、回転蒸発によって濃縮して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２，３’－ビピリジン（０．５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．４
工程３：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２，３’－ビピリジン（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（１．００ｍＬ）に室温で溶解した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。更なるＴＨＦ及びＨＣｌを加え、反応物を５０℃で一晩撹拌し、次いで室温で３日間静置した。ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３
工程４：１－［２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒドを、水素下、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＩＰＡ（１．００ｍＬ）中、４０ｍｇのＰｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。更に２０ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、水素下で一晩撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮した後、２：１ ＴＨＦ／ＩＰＡ（６ｍＬ）に再溶解し、水素下、２０ｍｇ Ｐｄ／Ｃと共に３時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を加え、水素下で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ｒａｃ－１－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－カルバルデヒド（１４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２
ＨＡ－２９：（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
Figure 2024531273000113
工程１：ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（２０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１１．１ｇ、２７７ｍｍｏｌ、純度６０．０％、２．００当量）をＮ２下、０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（２４．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ、１．００当量）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．００Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えてｐＨ＝３～４に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２５／１～１０／１）によって精製した。（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、収率２４．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
工程２：ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、次いで溶液をＮ２で３回パージし、溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２（２．７２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１－１０／１－３／１）によって精製した。（１ｒ，４ｒ）－４－（（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１４．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３－４．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
工程３：ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１３．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、７６．４ｍＬ、３．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。メタノール（２５０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり滴下し、反応混合物を真空下で濃縮して、（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）シクロへキシル）メタノール（１２．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率９９．１％、純度９９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）シクロへキシル）メタノール（１２．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、純度９９．４％、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５．００ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、純度１０．０％、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、純度２０．０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＴＨＦ（５０．０ｍＬ＊２）で洗浄した。溶液を回転蒸発によって濃縮して、３－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロへキシル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率７９．７％、純度９８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
工程５：ＤＭＳＯ（６５．０ｍＬ）中の３－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、純度９８．４％、１．００当量）の溶液に、ＤＭＰ（１７．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、２．００当量）をゆっくり加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をｐＨ＝１０になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で調整し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２００ｍＬ＊２）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（５．２２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率７９．５％、純度９６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2024531273000114
（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド及び（Ｓ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－３０、ピーク１及びＨＡ－３１、ピーク２）
ｒａｃ－（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－７）を、ｐｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：６５％－６５％、４．５；６５０分）により精製して、黄色固体として第１のピークＨＡ－３０（１３．６４ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、収率４８．７％）及び粗ピーク２、ＨＡ－３１を得た。粗ピーク２を分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％－６５％、４；５８０分）により精製して、ＨＡ－３１をオフホワイトの固体として得た（８．１３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ、収率２９．０４％）。
ＨＡ－３０（ピーク１）：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ－Ｈ）－
ＳＦＣ：ｅｅ％＝２２０ｎｍ下で９８．３％。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）
ＨＡ－３１（ピーク２）：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ－Ｈ）－
ＳＦＣ：ｅｅ％＝２２０ｎｍ下で１００％。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）
Figure 2024531273000115
（Ｒ）－１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド及び（Ｓ）－１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－３２、ピーク１及びＨＡ－３３、ピーク２）
ｒａｃ－（Ｒ）－１－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－１）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％－６０％、Ｂ２．７；３００分）により精製し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）を用いて２０℃で２時間トリチュレーションし、濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮して、第１のピーク、ＨＡ－３２（１７．７９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、収率４０．５％）及び第２のピーク、ＨＡ－３３（１６．０５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を白色固体として得た。
ＨＡ－３２（ピーク１）：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋１９）＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），。２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），．１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ）。１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ：２２０ｎｍ下で１００％ｅｅ。
ＨＡ－３３（ピーク２）：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋１９）＋
１Ｈ ＮＭＲ：ＥＣ５１４９－１２－Ｐ２Ｂ２，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），．２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），．１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），。１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ：２２０ｎｍ下で１００％ｅｅ。
Ｃ．ＩＲＡＫ４バインダー及びＬＨＭ構成要素をカップリングするための一般的スキーム
Ｌ部分は、典型的には、４つまでのリンカーセグメント（－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－）を有し、そのうちの１つは、結合形成（例えば、アミド）を介して、本明細書に記載される適切なＩＲＡＫ４構成要素又は中間体（Ａ－ＡＹ）及び適切なＬＨＭ要素又はＨＡ（ＨＡ－１からＨＡ－３３）をカップリングすることによって形成される。以下の一般的方法Ａ～Ｄは、構成要素をカップリングして式（Ｉ）の化合物を得ることができる結合形成を例示する。
一般的方法Ａ（アミドカップリング）：
Figure 2024531273000116
７－｛５－［５－（４－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（実施例５１）の合成
ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、１．１５当量）及び１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（ＨＡ－９）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ、５当量）に溶解した。反応物を室温で１０分間撹拌した後、７－［４－（メチルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（中間体Ｃ）（２１ｍｇ、１．０当量）を加えた。次いで、反応物を１６時間撹拌し、続いてシリンジフィルターによって濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、３３％）を得た。
一般的方法Ｂ（還元的アミノ化）：
Figure 2024531273000117
７－（５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（オキサン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（実施例４３）の合成。
１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（ＨＡ－１）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び７－［４－（オキサン－４－イルアミノ）－５－［５－（ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）（３２ｍｇ、１当量）をバイアル中で合わせ、ジクロロエタン（０．０３Ｍ）又は別の適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどに溶解し、次いでトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、１０当量）又は別の適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＮＭＭなどを加えた。反応物を２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、２．５当量）を加えた。反応物を１～１６時間撹拌し、続いてシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡ添加剤を含む水中０～１００％アセトニトリル）に付した。代替の精製方法は、メタノール／ＤＣＭ移動相又は同様の溶媒系を用いる順相フラッシュクロマトグラフィーを使用する。
一般的方法Ｃ（９６ディープウェルプレートにおける平行還元的アミノ化）：
無水ＤＭＳＯ（０．０４ｍｍｏｌ）中の適切なＨＡの０．２Ｍ溶液の２００μＬの０．２Ｍ溶液に、ＤＭＳＯ（１当量）中の適切な中間体の２００μＬの０．２Ｍ無水ＤＭＳＯ溶液を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（１０当量）を加えた。
反応プレートを室温で１０分間振盪し、反応混合物を水素化ホウ素（ポリマー担持２．５ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）を含有する新しいプレートに移した。
室温で１４時間反応させた後、３００μＬのＤＭＳＯ溶液を収集プレートに移した。３００μＬのＤＭＳＯを加えた後、ソースプレートを５分間振盪し、３００μＬの溶液を収集プレートに移した。この操作を２回繰り返し、その後、合わせた画分を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、予想される化合物を５％～４０％の範囲の収率で得た。
一般的方法Ｄ（９６ディープウェルプレートにおける平行アミドカップリング）
ＤＭＦ（０．０９ｍｍｏｌ）中の適切なＨＡの４５０μＬの０．２Ｍ溶液を２ｍＬの９６ディープウェルプレートに移し、続いて１５０μＬの１／１ Ｖｏｌ ＤＭＦ／ＤＩＥＡ溶液（４当量）及びＤＭＦ（１．２当量）中の２７０μＬのＨＡＴＵの０．４Ｍ溶液を加えた。室温で１５分後、ＤＭＦ（１当量）中の０．２Ｍの適切な中間体４５０μＬを反応混合物に加えた。
反応を室温で２時間行い、続いて５％～９０％のＡＣＮ／水勾配を使用する分取液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を５％～４０％の範囲の収率で得た。
定義
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを明らかにする。しかしながら、このような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前又は後のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６つの炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、不飽和を含まない非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、不飽和を含まず、１～２０個の炭素原子、又はより典型的には１～１２個の炭素原子、又は１～８個の炭素原子を有する、非分枝状又は分枝状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素を介して、又は鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りの部分及びラジカル基に結合していてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、又はより典型的には２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルケニレン」及び「アルケニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、少なくとも１つの二重結合を含み、２～２０個の炭素原子、又はより典型的には２～１２個の炭素原子、又は２～８個の炭素原子を有する、非分枝状又は分枝状の二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、又はより典型的には２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～１２アルキニル）、又はより典型的には２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルキニレン」及び「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、少なくとも１つの三重結合を含み、２～２０個の炭素原子、又はより典型的には２～１２個の炭素原子、又は２～８個の炭素原子を有する、非分枝状又は分枝状の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義されたアルコキシ基を指す。
「アルキルチオ」は、「アルキル－Ｓ－」基を指す。
「アミノ」は、基－ＮＲｙＲｙを指し、式中、各Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、本明細書で定義されるように、任意に置換されている。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１５個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～１５アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロシクリルである。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「ケト」又は「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「カルバモイル」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を指す「Ｏ－カルバモイル」基、及び－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚ基を指す「Ｎ－カルバモイル基」の両方を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、その各々は、任意に置換され得る。
「カルボキシル」又は「カルボン酸」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは置換基である）の両方を指す。その各々は、本明細書で定義されるように、任意に置換され得る。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分不飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～１５個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、４～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ４～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルが含まれる。シクロアルキルは、単一の環原子（例えば、置換基として）又は２つの環原子（例えば、リンカーとして）によって分子の残りの部分に結合していてもよい。
「エチレングリコール単位」は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－の構造を有する二価モノマーを指し、これは繰り返され、より長い鎖に伸長されてもよい。リンカーセグメントは、最大１２個のエチレングリコール単位、又はより典型的には最大６個のエチレングリコール単位を有し得る。
「プロピレングリコール単位」は、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２Ｏ－の構造を有する二価モノマーを指し、これは繰り返され、より長い鎖に伸長されてもよい。リンカーセグメントは、最大１２個のプロピレングリコール単位、又はより典型的には最大６個のプロピレングリコール単位を有し得る。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義された非分枝状又は分枝状のアルキル基を指す。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうではない２個（「ジ」）又は３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子のうちの１つ以上（及びいずれかの会合した水素原子）が各々独立して、同じ又は異なるヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓなどで置き換えられている、アルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素とヘテロ原子とを有する非分岐状又は分岐状の飽和鎖を含む。例として、１、２、又は３個の炭素原子は、独立して、同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、その各々は、任意に置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＮＲＣＨ３、及び－ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、任意に置換されてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子と、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は複数の縮合環を有する５～１５員、又はより典型的には５～１２員の芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～１２個の環炭素原子、又は３～８個の炭素環原子と、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子と、を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単一又は複数の縮合環を有するいずれかの芳香環は、その分子の残部への（すなわち、縮合環のうちのいずれか１つを介した）結合に関係なくヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。シクロアルキルは、単一の環原子（例えば、置換基として）又は２つの環原子（例えば、リンカーとして）によって分子の残りの部分に結合していてもよい。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、３～１５員、又はより典型的には５～１２員の飽和又は不飽和環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロ－ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残部への結合に関係なく、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環が、アリール環又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、その環を包含することが意図されている。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、３～１５個の環原子を有し（例えば、３～１５員ヘテロシクリル、４～１２員ヘテロシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、４～８員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリル）；独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ基及び／又はチオキソ基を含有してもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４～７員環のスルタム、４～７員環の環状カルバメート、４～７員環の環状カーボネート、４～７員環の環状スルフィド及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、架橋構造（すなわち、「架橋ヘテロシクリル」）を含むことができ、ここで、１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２つの非隣接原子で接続した４～１０員の環状部分は、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式環系及び三環式環系を含む。また、本明細書で使用される、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、この中で、１つ以上の追加の環は３～１０員のシクロアルキル又は３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員のヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリル環の例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式環系及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、及びイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。架橋ヘテロシクリルの例としては、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、二環式ヘテロシクリル基は、２つの点で別の環式基に結合したヘテロシクリル基であり、ここで、他の環式基は、それ自体が複素環式基又は炭素環式基であり得る。ヘテロシクリルは、単一の環原子（例えば、置換基として）又は２個の環原子（例えば、リンカーとして）によって分子の残部に結合していてもよい（環原子は、炭素又はヘテロ原子である）。
「縮合」は、隣接する環に結合しており、共有結合を形成する２個の隣接する環原子を共有する環を指す。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子がヒドロキシルによって置き換えられている、上記で定義された非分岐状又は分岐状のアルキル基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
「イミノ」は、Ｃ＝Ｎ－Ｒｙ又は＝Ｎ－Ｃ（Ｏ）ＲｙなどのＣ＝Ｎ二重結合を含有する基を指し、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アリール、シアノ、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から選択される。その各々は、任意に置換され得る。イミノは、それぞれ炭素及び窒素で残りの分子に結合することによってリンカーセグメントであり得る。
「スルホキシイミン」又は「スルホキシイミノ」は、一般式（Ｉ）
Figure 2024531273000118
 （式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールからなる群から選択され；Ｖ及びＷはそれぞれ独立して、結合、アルキル、アミノ、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；これらの各々は任意に置換されていてもよく、Ｒｙ及びＶ、Ｒｙ及びＷ、並びにＶ及びＷは、それらが結合している原子と一緒になって、一緒に結合して環を形成し得る）の置換又は非置換部分を指す。スルホキシイミンは、それぞれ硫黄及び窒素で残りの分子に結合することによってリンカーセグメントであり得る。
「スルホニル」は、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、置換基又は定義された基である。
「アルキルスルホニル」は、基Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、置換基又は定義された基である。
「アルキルスルフィニル」は、基－Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、置換基又は定義された基である。
「チオシアナート」－ＳＣＮ。
「チオール」は、基－ＳＲを指し、式中、Ｒは、置換基又は定義された基である。
「チオキソ」又は「チオン」は、（＝Ｓ）基又は（Ｓ）基を指す。
ある特定の通常使用される代替的な化学名を使用してもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基と称されてもよい。また、別段に明白に示されない限り、基の組み合わせが、本明細書では１つの部分、例えば、アリールアルキルと称される場合、最後に言及された基は、それによって当該部分が分子の残部に結合している原子を含有する。
「任意」又は「任意に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する場合とそうではない場合があり、当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況が発生しない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意に置換された」という用語は、水素以外の部分によって置き換えられる場合とそうではない場合がある、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子を指す。「任意に置換された」は、０から可能な置換の最大数であってもよく、各存在は独立している。「置換された」という用語が使用される場合、その置換は、示された置換基の置換可能な水素原子で行われる必要がある。任意の置換は、（必須の）置換と同じであっても異なっていてもよい。
ある部分が「置換された」ものであり、任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」などの一般用語が言及されている場合、この一般用語は、（Ｃ１～３アルキル）、（Ｃ４～６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、（Ｃ３～１０シクロアルキル）、Ｏ－（Ｃ３～１０シクロアルキル）などの任意の先行する具体的に列挙された用語を指すことができる。例えば、「任意のアリール」は、「アリール」及び「－Ｏ（アリール）」の両方、並びにフェニル又はナフチルなどのアリールの例を含む。また、「任意のヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクリル」及び「Ｏ－（ヘテロシクリル）」という用語の両方、並びにオキセタニル、テトラヒドロピラニル（オキサニル）、モルホリノ、ピペリジニルなどのヘテロシクリルの例を含む。同様に、「任意のヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール」及び「Ｏ－（ヘテロリル）」という用語、並びにピリジンなどの特定のヘテロアリールを含む。
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、「立体異性体」又は立体異性体の混合物として存在し得る。立体異性体は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマー（その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体）、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ混合物（すなわち、等量のＲ）及び（Ｓ）エナンチオマー）及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、又はキラルカラムを使用するＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して分割することができる。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２つの鏡像異性体のラセミ混合物である。必須ではないが、標準的な方法によって、例えば光学的に活性な酸若しくは塩基を使用する化学的分割によって、又はキラル吸着剤でのクロマトグラフィー、例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフィーによって、ラセミ体を２つの純粋な鏡像異性体に分離することが可能である。いくつかの実施形態では、一方の鏡像異性体は生物学的にはるかに活性が低い（ジストマー）が、他方の鏡像異性体は生物活性が高い（ユートマー）。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置き換えられ、ｎが分子中の水素の数である、式Ｉの化合物の「重水素化類似体」も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、式Ｉのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝及び排泄（distribution, metabolism and excretion：ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容され得る塩、水和物又は溶媒和物も提供される。「医薬的に許容される」又は「生理学的に許容される」とは、獣医学的用途又はヒト用医薬品用途に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。
与えられた化合物の「医薬的に許容される塩」という用語は、与えられた化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は他の点で所望ではないというものではない塩を指す。「医薬的に許容される塩」又は「生理学的に許容される塩」は、例えば、無機酸を含む塩、及び有機酸を含む塩を含む。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩が生成され得る。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。同様に、医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ－、ジ－又はトリ－シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ－、ジ－又はトリ－アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、又は混合アミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノピペラジンエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換される、置換アリールなど）は、本明細書に含めるように意図されない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、２つの隣接する酸素環原子を有する５個のフッ素又はヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。別段の指定がない限り、基が任意に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は置換される。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は、非置換である。当業者は、許容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、本明細書の一般式の化合物の置換基及び他の部分を選択するべきであることを認識するであろう。そのような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。上記の定義及び置換基の任意の組み合わせは、操作不能な種又は化合物をもたらすべきではないことが当業者によって理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」又は「医薬的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが含まれる。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。いかなる従来の媒体又は作用薬も有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な有効成分もまた、組成物内へと組み込むことができる。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。
式（Ｉ）の二官能性化合物の医薬組成物及び使用
式（Ｉ）の二官能性化合物は、ＩＲＡＫ４を分解することが実証されており、したがって、ＩＲＡＫ４の機能、例えばシグナル伝達又は足場形成を伴う疾患適応症又は障害を治療するために有用である。
様々な実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又は実施例１～１４７の部分構造若しくは化合物のいずれか１つの医薬組成物、及び医薬的に許容される担体を提供する。
更なる実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は実施例１～１４７の部分構造若しくは化合物のいずれか１つを、それを必要とする対象に投与することを含む、癌、炎症性障害、自己免疫障害又は代謝障害を治療する方法を提供する。
治療され得る癌の例としては、リンパ腫、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などが挙げられる。
代謝障害の例としては、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、及びトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性障害の例としては、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、壊死性腸炎、痛風、ライム病、関節炎、乾せん、骨盤腹膜炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、クロストリジオイデス・ディフィシル（C.difficile）を含む消化器感染に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性及び慢性組織損傷、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、並びに慢性腎疾患及び糖尿病性腎疾患を含む腎疾患が挙げられる。
更なる実施形態は、炎症関連疾患若しくは状態、又は代謝障害、胃腸障害、若しくは癌などを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を、そのような疾患の治療に有用な１つ以上の化合物と組み合わせて、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、追加の１つ以上の活性成分と共製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、別個の剤形で、ほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、連続して投与され、本開示の化合物に関連して異なる時間に投与され得る。
化学構造の描写
実施例の構造を、Ｖ３０００増強立体化学表示を使用して示し、各立体中心の既知又は未知の立体配置を示す。以下の表記が使用される：「ａｂｓ」は、絶対配置が既知であることを示し、「ｏｒ１」は、立体中心が絶対であるが未知の配置であることを示し、「＆１」及び「＆２」はそれぞれラセミ立体中心を示し、各表記が同じ分子に含まれる場合、ラセミ中心間に既知の関係がなく、したがって４つのジアステレオマーの混合物からなることを意味する。
式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１
Figure 2024531273000119
ｒａｃ－７－｛４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｓ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｆ２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：８０６．３、実測値：ｍ／ｚ＝８０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｐｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，８Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２
Figure 2024531273000120
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｒ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
Figure 2024531273000121
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－３－フルオロフェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４ＦＮ１１Ｏ３Ｓ理論値：７８９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．５，１３．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，９．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
Figure 2024531273000122
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－４から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４ＦＮ１１Ｏ３Ｓ理論値：７８９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５
Figure 2024531273000123
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛６－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル｝シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｏ及びＨＡ－５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３５Ｎ９Ｏ３Ｓ理論値：６８５．３、実測値：ｍ／ｚ＝６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６
Figure 2024531273000124
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛６－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝メチル）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｎ及びＨＡ－５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｎ９Ｏ２Ｓ理論値：６７１．３、実測値：ｍ／ｚ＝６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例７
Figure 2024531273000125
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
標記化合物は、一般的方法Ｂを使用した還元的アミノ化によって中間体Ｔ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，５Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，７Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例８
Figure 2024531273000126
７－（５－｛５－［４－（｛１－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－６から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３ＦＮ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９
Figure 2024531273000127
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７７１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）。
実施例１０
Figure 2024531273000128
７－｛５－［５－（４－｛［（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｂ及びＨＡ－１２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７７（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．８，６．５，４．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝２１．６，１３．０Ｈｚ，５Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１７．４，１５．０，５．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例１１
Figure 2024531273000129
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｃを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－１３から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
Figure 2024531273000130
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｃを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－２０から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
Figure 2024531273000131
７－｛５－［５－（４－｛［（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｃを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－１２から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
Figure 2024531273000132
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［２－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｃを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－１４から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７８６．４、実測値：ｍ／ｚ＝７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Figure 2024531273000133
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［２－（４－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｄを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－１４から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ１３Ｏ４Ｓ理論値：８０１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Figure 2024531273000134
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｄを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－１５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：７８６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Figure 2024531273000135
７－［５－（５－｛４－［（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｄを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－１６から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４０Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Figure 2024531273000136
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［２－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｄを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－８から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：８００．３、実測値：ｍ／ｚ＝８０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Figure 2024531273000137
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［２－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｂ及びＨＡ－８から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６３（ｍ，９Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．３Ｈｚ，８Ｈ）。
実施例２０
Figure 2024531273000138
７－［５－（５－｛４－［（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－カルボニル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｂ及びＨＡ－１７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３８Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７３０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．９，４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｔｄ，Ｊ＝５．０，４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｑ，Ｊ＝４．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，１１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，７Ｈ）。
実施例２１
Figure 2024531273000139
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［４－（｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）ピペリジン－１－カルボニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｅ及びＨＡ－１８から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ４６Ｎ１０Ｏ５Ｓ理論値：８２６．３、実測値：ｍ／ｚ＝８２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
Figure 2024531273000140
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（４－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｅ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４５Ｎ１１Ｏ４Ｓ理論値：８１１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，７Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔｔ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１５Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
Figure 2024531273000141
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（４－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｄ及びＨＡ－２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ４８Ｎ１０Ｏ３Ｓ理論値：７９６．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８７－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｔ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０Ｈｚ，１２Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，９Ｈ）。
実施例２４
Figure 2024531273000142
ｒａｃ－７－｛５－［５－（４－｛［４－（｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）ピペリジン－１－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｄ及びＨＡ－１８から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ４８Ｎ１０Ｏ４Ｓ理論値：８１２．４、実測値：ｍ／ｚ＝８１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８３－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．２，２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１０Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，９Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
Figure 2024531273000143
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（４－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｕ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４１Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６
Figure 2024531273000144
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（４－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｄ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７９７．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．１４（ｍ，１１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
Figure 2024531273000145
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（４－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｍ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３９Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７４１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），２．９２－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１４Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８
Figure 2024531273000146
７－（５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ１３Ｏ３Ｓ理論値：７７３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ）。
実施例２９
Figure 2024531273000147
ｒａｃ－７－（５－｛５－［８－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｆ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４４Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：８１２．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），４．１６－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝２１．８，１１．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５Ｈ），２．１６－１．６７（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３０
Figure 2024531273000148
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－１から表題化合物を合成し、キラルＳＦＣによって精製した。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Figure 2024531273000149
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ａ及びＨＡ－１から表題化合物を合成し、キラルＳＦＣによって精製した。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Figure 2024531273000150
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒｓ，４ｒｓ）－４－（４－｛４－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｏ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３８Ｎ１０Ｏ３Ｓ理論値：７１４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ，５Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，１２．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３３
Figure 2024531273000151
ｒａｃ－７－［５－（５－｛９－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｑ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４５Ｈ５２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：８４０．４、実測値：ｍ／ｚ＝８４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３４
Figure 2024531273000152
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，５Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，８Ｈ），１．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，１０．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３５
Figure 2024531273000153
１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｐ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７５７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Figure 2024531273000154
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］（エチル）アミノ｝シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって、中間体Ｐ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７４３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Figure 2024531273000155
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：７８６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，５Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３８
Figure 2024531273000156
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（４－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｎ及びＨＡ－２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１０Ｏ２Ｓ理論値：７００．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３９
Figure 2024531273000157
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－（４－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｏ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７１５．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．６１（ｍ，９Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０
Figure 2024531273000158
ｒａｃ－７－（５－｛５－［７－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｇ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４０Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，３Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，１６Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４１
Figure 2024531273000159
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ｃ及びＨＡ－１から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３８Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７０２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Figure 2024531273000160
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ｃ及びＨＡ－１から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７０２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Figure 2024531273000161
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，４．１Ｈｚ，６Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．２，２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，９．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４４
Figure 2024531273000162
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（４－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）メチル］シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｎ及びＨＡ－１０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７０１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４５
Figure 2024531273000163
７－｛５－［５－（４－｛３－［（３ＲＳ）－１－｛５－［（３ＲＳ＆）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－３－イル］プロパノイル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｃ及びＨＡ－１１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３８Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７３０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．７３（ｍ，９Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６
Figure 2024531273000164
ｒａｃ－７－（５－｛５－［８－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｌ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３８Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７４２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，８Ｈ）。
実施例４７
Figure 2024531273000165
ｒａｃ－Ｎ－｛４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｋ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４８
Figure 2024531273000166
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｂ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７４４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４９
Figure 2024531273000167
１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（６－｛３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｉ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４１Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７４３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，６．２，５．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，７．９Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例５０
Figure 2024531273000168
７－［５－（５－｛４－［４－（｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｊ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７８５．４、実測値：ｍ／ｚ＝７８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．０９（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１２．８，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５１
Figure 2024531273000169
７－｛５－［５－（４－｛１－［５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｃ及びＨＡ－９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，５Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝１３．６，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ，１Ｈ），０．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５２
Figure 2024531273000170
７－［４－（メチルアミノ）－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｉ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７２９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１０Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２３－１．８０（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例５３
Figure 2024531273000171
ｒａｃ－７－｛５－［５－（４－｛１－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｖ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７８５．４、実測値：ｍ／ｚ＝７８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．９，１２．５，１１．４，５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝８．１，４．３，３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４
Figure 2024531273000172
ｒａｃ－７－［５－（５－｛１’－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｈ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７８４．４、実測値：ｍ／ｚ＝７８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝９７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．１２（ｍ，７Ｈ）。
実施例５５
Figure 2024531273000173
ｒａｃ－７－［５－（５－｛７－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｇ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７４２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Figure 2024531273000174
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｂ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７３０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，５Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７
Figure 2024531273000175
ｒａｃ－７－｛５－［５－（４－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｅ及びＨＡ－５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ９Ｏ４Ｓ理論値：７８１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１６Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８
Figure 2024531273000176
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｗ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．８７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，５Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
Figure 2024531273000177
ｒａｃ－７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｘ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例６０
Figure 2024531273000178
７－（５－｛５－［４－（｛１－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１
Figure 2024531273000179
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｙ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７４４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６２
Figure 2024531273000180
７－（５－｛５－［４－（｛１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－４－フルオロベンゾイル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ１２Ｏ４Ｓ理論値：８１８．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６３
Figure 2024531273000181
７－［５－（５－｛４－［６－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ｅ及びＨＡ－２３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ１０Ｏ４Ｓ理論値：７８２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６４
Figure 2024531273000182
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｂ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７２９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例６５
Figure 2024531273000183
７－（５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｂ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７３１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１０Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例６６
Figure 2024531273000184
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（２－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝アセチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ａを使用するアミドカップリングによって中間体Ａ及びＨＡ－２４から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１１Ｏ４Ｓ理論値：７７１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６７
Figure 2024531273000185
ｒａｃ－７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７２８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，７Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）。
実施例６８
Figure 2024531273000186
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＡ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６９
Figure 2024531273000187
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＢ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０Ｎ１２Ｏ３理論値：７００．３，実測値：ｍ／ｚ＝７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例７０
Figure 2024531273000188
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＡ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７１５．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．３９－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝６．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝９．０，７．９Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例７１
Figure 2024531273000189
７－（５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＡ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７１７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝１１．４，９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７２
Figure 2024531273000190
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｒ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８Ｈ）。
実施例７３
Figure 2024531273000191
７－（５－｛５－［８－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｒ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７５７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝１６．１，１４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４
Figure 2024531273000192
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（７－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ）。
実施例７５
Figure 2024531273000193
７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＣ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７４１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７６
Figure 2024531273000194
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｗ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７５７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７７
Figure 2024531273000195
ｒａｃ－７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４１Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。
実施例７８
Figure 2024531273000196
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７２９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。
実施例７９
Figure 2024531273000197
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｃ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７０１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８０
Figure 2024531273000198
７－（５－｛５－［４－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｗ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１Ｎ１３Ｏ３Ｓ理論値：７５９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８１
Figure 2024531273000199
ｒａｃ－７－［５－（５－｛１－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＤ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７０１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６０．９，１２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔｔ，Ｊ＝２９．５，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２
Figure 2024531273000200
７－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－５－｛５－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＥ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４９Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７９９．４、実測値：ｍ／ｚ＝８００．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８３
Figure 2024531273000201
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－｛５－［４－（｛１－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－２１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７２８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．６Ｈｚ，７Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。
実施例８４
Figure 2024531273000202
７－（５－｛５－［８－（｛１－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－２１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，８Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ）。
実施例８５
Figure 2024531273000203
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７９７．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８６
Figure 2024531273000204
７－（５－｛５－［８－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ１３Ｏ３Ｓ理論値：７９９．３、実測値：ｍ／ｚ＝８００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，７Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７
Figure 2024531273000205
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間ＡＦ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７８４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝４４．６Ｈｚ，３Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），８．３２－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｑ，Ｊ＝３．７，２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．３８－４．１３（ｍ，７Ｈ），４．１３－３．６９（ｍ，１８Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例８８
Figure 2024531273000206
ｒａｃ－７－［５－（５－｛７－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＧ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４８Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：８１２．４、実測値：ｍ／ｚ＝８１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８９
Figure 2024531273000207
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＨ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７４２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝１２．２，９．５Ｈｚ，５Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９０
Figure 2024531273000208
ｒａｃ－７－（５－｛５－［４－（｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｄ及びＨＡ－５から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４５Ｎ９Ｏ３Ｓ理論値：７６７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９１
Figure 2024531273000209
ｒａｃ－７－｛５－［５－（４－｛［（３Ｒ）－１－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２６から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１０Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９２
Figure 2024531273000210
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＩ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９３
Figure 2024531273000211
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＪ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，１２．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，５Ｈ）。
実施例９４
Figure 2024531273000212
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＫ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７８４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１２．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，５Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）。
実施例９５
Figure 2024531273000213
ｒａｃ－７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＬ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，５Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例９６
Figure 2024531273000214
ｒａｃ－７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＭ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７６８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，５Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例９７
Figure 2024531273000215
７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＣ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７４０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８
Figure 2024531273000216
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＫ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４５Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７８３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．００－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，１１．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９９
Figure 2024531273000217
ｒａｃ－７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＬ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７５３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００
Figure 2024531273000218
７－｛５－［５－（４－｛［（１ＲＳ＆，５ＳＲ＆，６ＲＳ＆）－３－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９８－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０１
Figure 2024531273000219
７－｛５－［５－（８－｛［（１ＲＳ＆，５ＳＲ＆，６ＲＳ＆）－３－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－２７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０２
Figure 2024531273000220
ｒａｃ－７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＨ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７４１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０３
Figure 2024531273000221
ｒａｃ－７－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＮ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７７９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，１１．５，６．３Ｈｚ，５Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝５．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０４
Figure 2024531273000222
ｒａｃ－７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＯ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７５３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０５
Figure 2024531273000223
ｒａｃ－７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＯ及びＨＡ－７から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，７Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，５Ｈ）。
実施例１０６
Figure 2024531273000224
ｒａｃ－７－［５－（５－｛４－［（１－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２８から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１９．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０７
Figure 2024531273000225
７－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－５－［５－（４－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ａ及びＨＡ－２９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ１１Ｏ４Ｓ理論値：７８７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，４Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１０８
Figure 2024531273000226
７－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－５－［５－（８－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－２９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ４Ｓ理論値：８１３．４、実測値：ｍ／ｚ＝８１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝７．６，４．３，３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．９Ｈｚ，５Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９
Figure 2024531273000227
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７９７．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，９．５，５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１１．７Ｈｚ，５Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１０
Figure 2024531273000228
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｆ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７９７．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，０Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝１０．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１
Figure 2024531273000229
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］１９４イリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］１９４イリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ｆ及びＨＡ－１から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１２．８，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１２
Figure 2024531273000230
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ｆ及びＨＡ－１から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．８，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１３
Figure 2024531273000231
ｒａｃ－７－［４－（シクロブチルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間ＡＰ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７４２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４
Figure 2024531273000232
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３ＲＳ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＱ及びＨＡ－１から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７８６．４、実測値：ｍ／ｚ＝７８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
Figure 2024531273000233
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－｛５－［８－（｛１－［５－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＬ及びＨＡ－１９から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
Figure 2024531273000234
７－［５－（５－｛４－［（１－｛６－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ａ及びＨＡ－２８から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
Figure 2024531273000235
７－［５－（５－｛４－［（１－｛６－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化、続いてキラルＳＦＣによって、中間体Ａ及びＨＡ－２８から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７７２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
Figure 2024531273000236
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｂ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７３０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１９
Figure 2024531273000237
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７２８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２０
Figure 2024531273000238
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｚ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４１Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，１７．０Ｈｚ，５Ｈ），３．４２－３．０７（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．２３－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２１
Figure 2024531273000239
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｒ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７５５．４、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．０６（ｍ，５Ｈ），４．０６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．１０（ｍ，７Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１７．９，６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例１２２
Figure 2024531273000240
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｒ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．００（ｍ，１０Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２３
Figure 2024531273000241
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＬ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７５３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ，８Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．１Ｈｚ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２４
Figure 2024531273000242
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＫ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７８４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．１９（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２５
Figure 2024531273000243
７－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＬ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．１６（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，７Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，７Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），２．１４－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２６
Figure 2024531273000244
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（エチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＨ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ１１Ｏ２Ｓ理論値：７４１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，４０Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７
Figure 2024531273000245
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＪ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２８
Figure 2024531273000246
７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＯ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ１２Ｏ２Ｓ理論値：７５２．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９６－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２９
Figure 2024531273000247
７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＣ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７４１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１９Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３０
Figure 2024531273000248
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＩ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３１
Figure 2024531273000249
７－［５－（５－｛８－［（１－｛４－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］フェニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＫ及びＨＡ－３０から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４５Ｎ１１Ｏ３Ｓ理論値：７８３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．８４（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３２
Figure 2024531273000250
７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体Ｘ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
Figure 2024531273000251
７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＯ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７５３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，５Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３４
Figure 2024531273000252
７－｛４－［（１－シアノシクロプロピル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＮ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７７９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝１６．８，１６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝５．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３５
Figure 2024531273000253
７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＵ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７６７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝１５．６，１０．４Ｈｚ，５Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３６
Figure 2024531273000254
７－［５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（１，２－オキサゾール－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間ＡＶ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９Ｎ１３Ｏ３Ｓ理論値：７８１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１４（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３７
Figure 2024531273000255
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＪ及びＨＡ－３３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．４，９．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３８
Figure 2024531273000256
７－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＲ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４４Ｎ１２Ｏ２Ｓの理論値７４４．９、実測値ｍ／ｚ＝７４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３９
Figure 2024531273000257
７－［５－（５－｛３－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＳ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７９８．４、実測値：ｍ／ｚ＝７９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４０
Figure 2024531273000258
７－（５－｛５－［（１Ｒ，５Ｓ）－９－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＴ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ４８Ｎ１２Ｏ３Ｓの理論値８１２．４、実測値ｍ／ｚ＝８１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２８．３，１３．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，７Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４１
Figure 2024531273000259
７－｛４－［（シアノメチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＯ及びＨＡ－３３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３９Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７５３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，５Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，５Ｈ），２．０２（ｓ，５Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４２
Figure 2024531273000260
７－（４－｛［（１Ｒ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＵ及びＨＡ－３３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７６７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２０－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４３
Figure 2024531273000261
７－（４－｛［（１Ｓ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＷ及びＨＡ－３３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７６７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，５Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，５Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４
Figure 2024531273000262
７－［５－（５－｛４－［（１－｛５－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＩ及びＨＡ－３３から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ１２Ｏ３Ｓ理論値：７５８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，８Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４５
Figure 2024531273000263
７－（４－｛［（１Ｓ）－１－シアノエチル］アミノ｝－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＷ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７６７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，５Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４６
Figure 2024531273000264
７－｛４－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アミノ］－５－（５－｛８－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＸ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４３Ｎ１３Ｏ２Ｓ理論値：７８１．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６８（ｍ，３Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，７Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４７
Figure 2024531273000265
７－［５－（５－｛９－［（１－｛５－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［（オキサン－４－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
表題化合物は、一般的方法Ｂを使用する還元的アミノ化によって中間体ＡＹ及びＨＡ－３２から合成された。ＬＣＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｎ１２Ｏ４Ｓ理論値：８１４．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝２７．９，１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｈ，Ｊ＝９．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
生物学的データ
生物学的実施例１
ＩＲＡＫ４分解ＨｉＢｉＴアッセイ
Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒを使用して、Ｌａｂｃｙｔｅ ＬＤＶ ３８４ウェルプレート（カタログ番号ＬＰ－０２００）において、５００×最終必要濃度の化合物希釈系列（１１点、ＤＭＳＯ中３．１６倍希釈、カラム１～１１及び１２～２２）を調製した。５００×溶液は、５ｍＭ～０．５μＭの範囲であった（最終アッセイ濃度範囲１０μＭ～０．１ｎＭ）。Ｅｃｈｏを使用して、５００×溶液を白色の３８４ウェルアッセイプレート（コーニング、カタログ番号３５７０）に６０ｎＬ／ウェルでスタンプした。以下のアッセイプレート対照もまた、６０ｎＬ／ウェルでスタンプした：ウェルＥ２３－Ｐ２３中のＤＭＳＯ（ＮＣ、陰性対照、最大シグナル）、ウェルＡ２３－Ｄ２３及びＭ２４－Ｐ２４中の５ｍＭ溶液対照化合物ａ１（ＡＣ、活性対照、最小シグナル／バックグラウンド、１０μＭ最終アッセイ濃度）、ウェルＡ２３－Ｄ２３中の対照化合物ａ１希釈系列（１２点、４倍希釈）。Ｃ末端ＨｉＢｉＴタグ化Ｊｕｒｋａｔ細胞（ポリクローナル細胞株又はクローン８Ｄ５）を、完全ＲＰＭＩ（１０％ＦＢＳ、１％Ｌ－グルタミン）中、１×１０６細胞／ｍＬ、３０μＬ／ウェル（３×１０４細胞／ウェル）で播種した。細胞を３２℃／６％ ＣＯ２で４時間インキュベートした。化合物ａ１は、以下の構造を有する：
Figure 2024531273000266
インキュベーション後、３０μＬの完全Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（１：５０のＮａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ及び１：１００のＬｇＢｉＴ Ｐｒｏｔｅｉｎを含むＮａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｂｕｆｆｅｒ；プロメガ、カタログ番号Ｎ３０４０）を加えた。細胞を室温（ＲＴ）で１０分間、更にインキュベートした。発光単位（ＬＵ）をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー、０．１秒／ウェル）で読み取った。サンプル当たりの残存ＩＲＡＫ４パーセントを以下のように計算した。
Figure 2024531273000267
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、％ＩＲＡＫ４残存値を化合物濃度の関数としてプロットした。ＤＣ５０及びＤｍａｘ値を決定するために、得られた曲線を、Ｐｒｉｓｍ曲線当てはめ式「ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変勾配（４つのパラメータ）」に当てはめた（報告された最良当てはめ値ＩＣ５０をＤＣ５０として使用した）。表１は、本明細書に記載されるアッセイから得られた実施例１～１３７及び１４２～１４５の化合物の生物学的データを要約する。
Figure 2024531273000268
Figure 2024531273000269
Figure 2024531273000270
上述した様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、及び／又は出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要に応じて、更に別の実施形態を提供するために様々な特許、出願及び刊行物の概念を使用するように変更することができる。
これら及び他の変更は、上記の詳細な説明に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
これら及び他の変更は、上記の詳細な説明に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024531273000300
（式中、
Ｒ １ は、１～３個のＲ ａ で任意に置換されたＣ １～１０ アルキル、１～３個のＲ ａ で任意に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、又は１～３個のＲ ａ で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲ ａ で任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、
Ｌは、－Ｌ １ －Ｌ ２ －Ｌ ３ －Ｌ ４ －であり、各Ｌ １ 、Ｌ ２ 、Ｌ ３ 及びＬ ４ は独立して、
ａ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ３～１２ シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ６～１２ アリール、
ｃ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ２～１２ アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ２～１２ アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－ 、 －Ｎ（Ｒ ｃ ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒ ａ は独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ １～３ アルキル、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は－ＯＲ ｃ であり、
各Ｒ ｂ は独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｃ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ ｃ ）、－ＮＲ ｃ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ ｃ ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） ３ 、－Ｓ－Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）（式中、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒ ｃ は独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ ｄ は独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＣ ３～８ シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒ ｇ ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲ ｊ で任意に置換され、
各Ｒ ｊ は独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｇ 、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ ｇ ）、－ＮＲ ｇ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ ｇ ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｇ 、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｓｉ（Ｒ ｇ ） ３ 、－Ｓ－Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｇ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）（式中、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲ ｋ で任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒ ｇ は、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ ｋ は独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＣ ３～８ シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ １～６ アルキルである）、又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
（項目２）
式（Ｉ）：
Figure 2024531273000301
（式中、
Ｒ １ は、１～３個のＲ ａ で任意に置換されたＣ １～１０ アルキル、１～３個のＲ ａ で任意に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、又は１～３個のＲ ａ で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリルであり、
Ｌは、－Ｌ １ －Ｌ ２ －Ｌ ３ －Ｌ ４ －であり、各Ｌ １ 、Ｌ ２ 、Ｌ ３ 及びＬ ４ は独立して、
ａ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ３～１２ シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ６～１２ アリール、
ｃ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ２～１２ アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ２～１２ アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－ 、 －Ｎ（Ｒ ｃ ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒ ａ は独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ １～３ アルキル、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は－ＯＲ ｃ であり、
各Ｒ ｂ は独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｃ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｃ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ ｃ ）、－ＮＲ ｃ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ ｃ ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）、－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） ３ 、－Ｓ－Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｃ ）（Ｒ ｃ ）（式中、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲ ｄ で任意に置換されていてもよい）であり、
各Ｒ ｃ は独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ ｄ は独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＣ ３～８ シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｗは、－Ｃ（Ｒ ｇ ）－又は－Ｎ－であり、
Ｂ環は、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲ ｊ で任意に置換され、
各Ｒ ｊ は独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｇ 、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ ｇ 、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ ｇ ）、－ＮＲ ｇ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｎ（Ｒ ｇ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ ｇ ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｇ 、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）、－Ｓｉ（Ｒ ｇ ） ３ 、－Ｓ－Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ ｇ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｇ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｇ ）（Ｒ ｇ ）（式中、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲ ｋ で任意に置換されていてもよい）であり、
Ｒ ｇ は、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ ｋ は独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＣ ３～８ シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ １～６ アルキルである。）で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
（項目３）
前記Ｂ環は、以下の構造：
Figure 2024531273000302
のうちの１つを有し、
各Ｌ １ 、Ｌ ２ 、Ｌ ３ 、及びＬ ４ は独立して、
ａ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ３～１２ シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換されたＣ ６～１２ アリール、
ｃ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ ｂ で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ ｄ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキレン鎖、あるいは
ｇ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ ｃ ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｃ ）－である、請求項１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ｗは、－ＣＨ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｗは、－Ｎ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ １ は、
Figure 2024531273000303
であり、
－Ｌ ２ －Ｌ ３ －Ｌ ４ －は、以下の構造：
－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ） ｍ －、
Figure 2024531273000304
のうちの１つであり、式中、ｍは、１、２又は３であり、Ｒ ｃ は、Ｈ又はＣ １～３ アルキルである、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｌ １ は、
Figure 2024531273000305
であり、
－Ｌ ２ －Ｌ ３ －Ｌ ４ －は、以下の構造：
Figure 2024531273000306
のうちの１つである、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ １ は、
Figure 2024531273000307
であり、－Ｌ ２ －Ｌ ３ －Ｌ ４ －は、以下の構造：
－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ） ｍ －、
Figure 2024531273000308
のうちの１つであり、式中、ｍは、１、２又は３であり、Ｒ ｃ は、Ｈ又はＣ １～３ アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｌは、以下の構造：
Figure 2024531273000309
のうちの１つを有する、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌは、以下の構造：
Figure 2024531273000310
のうちの１つを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ は、
ａ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ １～４ アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～５ アルキル、
ｂ）ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １～４ アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
ｃ）ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １～４ アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、
ｄ）ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １～４ アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された５－６員ヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ は、
ａ）ハロ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されたＣ １～５ アルキル、
ｂ）ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
ｃ）ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソオキサゾリル又はＣ １～４ アルキルであり、各々は、Ｆ、Ｃ １～３ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 又は－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ は、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、又はＣ １～３ アルキルであり、各々は、Ｆ、Ｃ １～３ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、又は－ＣＮからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項１１に記載の化合物。
（項目１５）
Figure 2024531273000311
部分は、以下の構造：
Figure 2024531273000312
Figure 2024531273000313
のうちの１つを有する、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
実施例１～１４７のいずれか１つの構造を有する化合物。
（項目１７）
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１８）
癌を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記癌は、リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１８に記載の化合物。
（項目２０）
代謝障害を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記代謝障害は、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、及びトリグリセリド上昇である、請求項２０に記載の化合物。
（項目２２）
炎症性障害を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記炎症性障害は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、壊死性腸炎、痛風、ライム病、関節炎、乾せん、骨盤腹膜炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、クロストリジオイデス・ディフィシル（C.difficile）を含む消化器感染に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性及び慢性組織損傷、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、並びに慢性腎疾患及び糖尿病性腎疾患を含む腎疾患を含む、請求項２２に記載の化合物。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024531273000271
     （式中、
    Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲａで任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、
    Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
    ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
    ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
    ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
    ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
    ｅ）直接結合、
    ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
    ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
    ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
    ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
    ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
    ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    －Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
    各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
    各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
    各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
    各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
    Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである）、又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2024531273000272
     （式中、
    Ｒ１は、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ１～１０アルキル、１～３個のＲａで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＲａで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリルであり、
    Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－であり、各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して、
    ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
    ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
    ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
    ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
    ｅ）直接結合、
    ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、
    ｇ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルケニレン鎖、
    ｈ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ２～１２アルキニレン鎖、
    ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
    ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
    ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
    各Ｒａは独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は－ＯＲｃであり、
    各Ｒｂは独立して、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｃ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｓ－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｄで任意に置換されていてもよい）であり、
    各Ｒｃは独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｄは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｗは、－Ｃ（Ｒｇ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｂ環は、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、又は４－１２員ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲｊで任意に置換され、
    各Ｒｊは独立して、水素、オキソ、イミノ、スルホキシイミノ、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、４－１２員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｇ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｇ）、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｇ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）、－Ｓｉ（Ｒｇ）３、－Ｓ－Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ）（式中、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、５－１２員ヘテロアリール、及び４－１２員ヘテロシクリルの各々は、１～３個のＲｋで任意に置換されていてもよい）であり、
    Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒｋは独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～８シクロアルキル、又は１～３個のフルオロで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。）で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  3. 前記Ｂ環は、以下の構造：
    Figure 2024531273000273
     のうちの１つを有し、
    各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は独立して、
    ａ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ３～１２シクロアルキル、
    ｂ）１～３個のＲｂで任意に置換されたＣ６～１２アリール、
    ｃ）１～３個のＲｂで任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
    ｄ）１～３個のＲｂで任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
    ｅ）直接結合、
    ｆ）１～３個のＲｄで任意に置換されたＣ１～１２アルキレン鎖、あるいは
    ｇ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒｃ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｗは、－ＣＨ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｗは、－Ｎ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ１は、
    Figure 2024531273000274
     であり、
    －Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、以下の構造：
    －Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－、
    Figure 2024531273000275
     のうちの１つであり、式中、ｍは、１、２又は３であり、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ１は、
    Figure 2024531273000276
     であり、
    －Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、以下の構造：
    Figure 2024531273000277
     のうちの１つである、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ１は、
    Figure 2024531273000278
     であり、－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－は、以下の構造：
    －Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－、
    Figure 2024531273000279
     のうちの１つであり、式中、ｍは、１、２又は３であり、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌは、以下の構造：
    Figure 2024531273000280
     のうちの１つを有する、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌは、以下の構造：
    Figure 2024531273000281
     のうちの１つを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、
    ａ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～５アルキル、
    ｂ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
    ｃ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、
    ｄ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル及び－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された５－６員ヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、
    ａ）ハロ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されたＣ１～５アルキル、
    ｂ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
    ｃ）ハロ、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ又は－ＣＮで任意に置換されたＣ３～１０シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソオキサゾリル又はＣ１～４アルキルであり、各々は、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３又は－ＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、又はＣ１～３アルキルであり、各々は、Ｆ、Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、又は－ＣＮからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項１１に記載の化合物。
  15. Figure 2024531273000282
     部分は、以下の構造：
    Figure 2024531273000283
    Figure 2024531273000284
     のうちの１つを有する、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 実施例１～１４７のいずれか１つの構造を有する化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  18. 癌を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記癌は、リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 代謝障害を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 前記代謝障害は、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、及びトリグリセリド上昇である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 炎症性障害を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. 前記炎症性障害は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、壊死性腸炎、痛風、ライム病、関節炎、乾せん、骨盤腹膜炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、クロストリジオイデス・ディフィシル（C.difficile）を含む消化器感染に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性及び慢性組織損傷、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、並びに慢性腎疾患及び糖尿病性腎疾患を含む腎疾患を含む、請求項２２に記載の化合物。
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