JP2024120996A - 癌を治療するための方法 - Google Patents
癌を治療するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024120996A JP2024120996A JP2024107407A JP2024107407A JP2024120996A JP 2024120996 A JP2024120996 A JP 2024120996A JP 2024107407 A JP2024107407 A JP 2024107407A JP 2024107407 A JP2024107407 A JP 2024107407A JP 2024120996 A JP2024120996 A JP 2024120996A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rad1901
- palbociclib
- dose
- administered
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 209
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 129
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims abstract description 430
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 claims abstract description 230
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 177
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims abstract description 161
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 86
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 85
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 claims description 81
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical group C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 claims description 79
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N 0.000 claims description 5
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 198
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 152
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 133
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 127
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 122
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 95
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 58
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 55
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 55
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 55
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 52
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 51
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 48
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 47
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 47
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 45
- -1 ICI182782 Chemical compound 0.000 description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 33
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 33
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 29
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 28
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 22
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 22
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 22
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 13
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 12
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 11
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 11
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 11
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 8
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000001369 metatartaric acid Substances 0.000 description 8
- 235000011042 metatartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 6
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 6
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 4
- 102000008817 Trefoil Factor-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010088412 Trefoil Factor-1 Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101150071258 C3 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001120056 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 3
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 3
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 102100031156 Prohibitin-2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 3
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003149 estradiol stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 3
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-3-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC(O)=CC=C3O2)C)C=2C=C(O)C=CC=2)=CC=C1OCCN1CC(CF)C1 KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100034580 AT-rich interactive domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 2
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 2
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 2
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 description 2
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 2
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 description 2
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 description 2
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100040859 Fizzy-related protein homolog Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 2
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 2
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000924266 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 2
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 2
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 description 2
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 2
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000980741 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D2 Proteins 0.000 description 2
- 101000738559 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D3 Proteins 0.000 description 2
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 description 2
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 description 2
- 101000984620 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Proteins 0.000 description 2
- 101001025967 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 6A Proteins 0.000 description 2
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 2
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 2
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 2
- 101100087590 Homo sapiens RICTOR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 2
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 2
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 2
- 101000904150 Homo sapiens Transcription factor E2F3 Proteins 0.000 description 2
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027121 Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Human genes 0.000 description 2
- 102100037462 Lysine-specific demethylase 6A Human genes 0.000 description 2
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 description 2
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100027240 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 101100519293 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pdx-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 2
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 description 2
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108700019586 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Proteins 0.000 description 2
- 102000046941 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 108010029031 Regulatory-Associated Protein of mTOR Proteins 0.000 description 2
- 102100040969 Regulatory-associated protein of mTOR Human genes 0.000 description 2
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229960005561 TAS-108 Drugs 0.000 description 2
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024027 Transcription factor E2F3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 108040008770 methylated-DNA-[protein]-cysteine S-methyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical group C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- VOHOCSJONOJOSD-SCIDSJFVSA-N tas-108 Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1OCC[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(O)C=C4C[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]2CC1 VOHOCSJONOJOSD-SCIDSJFVSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N AMG-925 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N1C2=NC(NC=3N=C4CCN(CC4=CC=3)C(=O)CO)=NC=C2C2=CC=NC=C21 BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101000654924 Arachis hypogaea Putative stilbene synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 201000007946 Congenital intrinsic factor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 description 1
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000632178 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001129654 Homo sapiens Prohibitin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102100027361 Lithostathine-1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006442 Mitochondrial phosphate transporters Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101000611441 Solanum lycopersicum Pathogenesis-related leaf protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102000003970 Vinculin Human genes 0.000 description 1
- 108090000384 Vinculin Proteins 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024119 breast tumor luminal A or B Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000003003 empirical scoring function Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 229940125641 estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000034419 hereditary intrinsic factor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018819 hormone-resistant breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 101150030475 impact gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 229950002728 levormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 229950008642 miproxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 239000001393 triammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】癌を治療するための方法を提供すること。【解決手段】Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するためのまたは腫瘍退縮を生じさせるための薬剤であって、有効成分として、治療上有効量の所定の構造を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、パルボシクリブと組み合わせて使用される、薬剤。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年4月29日に出願された米国仮特許出願第62/154,699号、2015年4月30日に出願された米国仮特許出願第62/155,451号、2015年11月6日に出願された米国仮特許出願第62/252,085号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,696号、2015年5月7日に出願された米国仮特許出願第62/158,469号、2015年11月9日に出願された米国仮特許出願第62/252,916号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,774号、2015年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/192,940号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,658号、2016年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/323,572号、2015年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/192,944号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,663号、2016年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/323,576号の利益を主張するものであり、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年4月29日に出願された米国仮特許出願第62/154,699号、2015年4月30日に出願された米国仮特許出願第62/155,451号、2015年11月6日に出願された米国仮特許出願第62/252,085号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,696号、2015年5月7日に出願された米国仮特許出願第62/158,469号、2015年11月9日に出願された米国仮特許出願第62/252,916号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,774号、2015年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/192,940号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,658号、2016年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/323,572号、2015年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/192,944号、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,663号、2016年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/323,576号の利益を主張するものであり、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、癌を治療するための方法に関する。
乳癌は、3つの受容体:エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、及びヒト上皮成長因子受容体-2(Her2)の発現に基づいて3つのサブタイプに分類される。ERの過剰発現は、多くの乳癌患者において見出される。ER陽性(ER+)の乳癌は、すべての乳癌の3分の2を含む。エストロゲン及びERは、例えば、乳癌以外の卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌と関連している。
ERは、エストロゲンによって活性化し、DNAに結合する細胞核へ移行し、それにより、様々な遺伝子の活性を調節することができる。例えば、非特許文献1、及び非特許文献2を参照されたい。
エストロゲン産生を阻害する薬剤、例えば、アロマターゼ阻害剤(AI、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びアロマシン)、またはER活性を直接遮断するもの、例えば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アルゾキシフェン、ミプロキシフェン、レボルメロキシフェン、及びEM-652(SCH 57068))ならびに選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD、例えば、フルベストラント、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182782、及びAZD9496)は、すでに使用されているか、またはER陽性乳癌の治療において開発されている。
SERM(例えばタモキシフェン)及びAIは、ER陽性乳癌のための第1選択のアジュバント全身療法としてよく使用されている。タモキシフェンは、ER陽性乳癌に一般に使用されている。AIは、体内でアンドロゲンをエストロゲンに変える、アロマターゼの活性を遮断することによって末梢組織中のエストロゲン産生を抑える。しかしながら、AIは、卵巣がエストロゲンを生成するのを止めることができず、そのため、AIは、主に、閉経後の女性を治療するために使用される。さらに、AIは、重篤な副作用が少なく、タモキシフェンよりもさらに有効であるため、AIは、閉経前の女性を治療するために使用され、卵巣機能を抑えることもできる。例えば、非特許文献3を参照されたい。
これらの薬剤による初期治療が成功し得るが、多くの患者は、最終的には、薬物耐性乳癌を再発する。ERに影響を及ぼす変異は、この抵抗性の発症のためにある潜在的機序として現れる。例えば、非特許文献4を参照されたい。ERのリガンド結合ドメイン(LBD)における変異は、内分泌療法のうちの少なくとも1つの方針を受けている患者からの21%の転移性ER陽性乳癌試料に見出される。非特許文献5。
フルベストラントは、現在、抗エストロゲン療法後の疾患の進行があるER陽性転移性乳癌の治療に承認されている唯一のSERDである。その臨床的有効性にもかかわらず、フルベストラントの効用は、単回投与において投与され得る薬物の量によって、バイオアベイラビリティの低下によって制限されている。18F-フルオロエストラジオール陽電子放出断層撮影法(FES-PET)を用いた画像研究は、500mgの用量レベルでさえ、患者の中には、完全なERの阻害を有さない場合があり、不十分な投与は、治療不全の理由であり得ることを示唆している。
エストロゲン標的療法に関連する別の課題は、子宮、骨、及びその他の組織への望ましくない効果を有し得ることである。ERは、多種多様な組織及び細胞型にエストロゲン応答性遺伝子の転写を指示する。これらの効果は、特に、エストロゲン及びその他の卵巣ホルモンの内因性レベルが、更年期中に減退する場合に、顕著であり得る。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜における部分アゴニストとして作用するため、閉経前の女性における骨粗しょうを引き起こし、子宮内膜癌のリスクを増大させ得る。閉経後の女性では、AIは、タモキシフェンよりもさらに骨喪失及び骨折を引き起こし得る。フルベストラントで治療された患者はまた、作用機序により、骨粗鬆症のリスクにさらされ得る。
サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼ(CDK)等の細胞周期調節因子は、ERの発現への効果を有することが報告されている。非特許文献6。選択的CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、使用可能な腫瘍型を有し、CDK4/6は、標的となるG1期からS期への細胞周期移行において、正常細胞に対して改善された有効性があり、副作用のより少ない、極めて重要な役割を有する。非特許文献7、これは、2016年3月31日にオンラインで発行されている(http://www.nature.com/nrclinonc/journal/vaop/ncurrent/full/nrclinonc.2016.26.html)。選択的なCDK4/6阻害剤は、ER陽性乳癌に罹患している患者において内分泌療法と併用して試験した場合に、最良の応答性を示した。
アロマターゼ阻害剤レトロゾール(PALoMA-1/TRIO 18研究)と組み合わせたパルボシクリブは、閉経後の女性における初期内分泌系療法として、2015年2月に、ホルモン受容体(HR)-陽性(HR+)、HER2-陰性(HER2-)進行性乳癌の治療に承認された。2016年2月には、SERDフルベストラント(PALOMA-3研究)と組み合わせたパルボシクリブが、これまでの内分泌療法では進行していたER+、HER2進行性または転移性乳癌患者の治療に承認された。FDAは、第1相試験(JPBA試験)からのデータに基づいて、難治性HR陽性進行性乳癌に罹患している高度に前治療された患者に対する単剤療法として、CDK4/6阻害剤アベマシクリブ(LY2835219)に、画期的な療法の称号を付与した。内分泌療法(例えばAI、SERM、及びSERD)との選択的CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)のさらなる組み合わせは、現在、開発中である。
Marino et al.,"Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription," Curr.Genomics 7(8):497-508(2006)
Heldring et al.,"Estrogen Receptors:How Do They Signal and What Are Their Targets,"Physiol.Rev.87(3):905-931(2007)
Francis et al.,"Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer,"N.Engl.J.Med.,372:436-446(2015)
Robinson et al.,"Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer," Nat.Genet.45:1446-51(2013)
Jeselsohn,et al.,"ESR1 mutations-a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer," Nat.Rev.Clin.Oncol.,12:573-83(2015)
Lamb et al.,"Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity,"Cell Cycle 12(15):2384-2394(2013)
O’Leary et al.,"Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors,"Nat.Rev.Clin.Oncol.(2016)
しかしながら、CDK4/6阻害剤は、間欠治療(O’Leary)を必要とし得る毒性を示している。さらに、進行段階の及び/または前治療への耐性がある癌と闘うために、CDK4/6阻害剤と混合することによってさらなる利点を提供しながら、現行の内分泌療法と関連した課題を克服し得る、より永続的かつ有効なER標的療法が依然として必要とされている。
即ち、本発明の要旨は、以下のものに関する。
項1
Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するためのまたは腫瘍退縮を生じさせるための薬剤であって、有効成分として、治療上有効量の構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、パルボシクリブと組み合わせて使用される、薬剤。
項2
前記癌が、転移性癌である、項1に記載の薬剤。
項3
前記変異が、Y537Sである、項1に記載の薬剤。
項4
投与後の腫瘍中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度対血漿中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の比(T/P)が、少なくとも約15である、項1に記載の薬剤。
項5
前記その塩が、RAD1901二塩酸塩である、項1に記載の薬剤。
項6
前記治療上有効量が、150mg~2,000mgである、項1に記載の薬剤。
項7
Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において癌を治療するための薬剤であって、有効成分として、構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、cdk4/6阻害剤と組み合わせて使用される、薬剤。
項8
前記RAD1901が、100mg~1,500mgの合計1日投与量で投与される、項7に記載の薬剤。
項9
前記cdk4/cdk6阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、項7に記載の薬剤。
項10
前記cdk4/6阻害剤が、パルボシクリブである、項9に記載の薬剤。
項11
前記パルボシクリブが、25mg~250mgの1日用量で投与される、項10に記載の薬剤。
項12
前記cdk4/6阻害剤が、リボシクリブである、項9に記載の薬剤。
項13
前記リボシクリブが、200mg~1,000mgの1日用量で投与される、項12に記載の薬剤。
項14
前記cdk4/6阻害剤が、アベマシクリブである、項9に記載の薬剤。
項15
前記アベマシクリブが、300mgの1日用量で投与される、項14記載の薬剤。
項1
Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するためのまたは腫瘍退縮を生じさせるための薬剤であって、有効成分として、治療上有効量の構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、パルボシクリブと組み合わせて使用される、薬剤。
項2
前記癌が、転移性癌である、項1に記載の薬剤。
項3
前記変異が、Y537Sである、項1に記載の薬剤。
項4
投与後の腫瘍中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度対血漿中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の比(T/P)が、少なくとも約15である、項1に記載の薬剤。
項5
前記その塩が、RAD1901二塩酸塩である、項1に記載の薬剤。
項6
前記治療上有効量が、150mg~2,000mgである、項1に記載の薬剤。
項7
Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において癌を治療するための薬剤であって、有効成分として、構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、cdk4/6阻害剤と組み合わせて使用される、薬剤。
項8
前記RAD1901が、100mg~1,500mgの合計1日投与量で投与される、項7に記載の薬剤。
項9
前記cdk4/cdk6阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、項7に記載の薬剤。
項10
前記cdk4/6阻害剤が、パルボシクリブである、項9に記載の薬剤。
項11
前記パルボシクリブが、25mg~250mgの1日用量で投与される、項10に記載の薬剤。
項12
前記cdk4/6阻害剤が、リボシクリブである、項9に記載の薬剤。
項13
前記リボシクリブが、200mg~1,000mgの1日用量で投与される、項12に記載の薬剤。
項14
前記cdk4/6阻害剤が、アベマシクリブである、項9に記載の薬剤。
項15
前記アベマシクリブが、300mgの1日用量で投与される、項14記載の薬剤。
本発明により、癌を治療するための方法が提供され得る。
以下の実施例の項に示されるように、RAD1901とパルボシクリブとの組み合わせ(RAD1901-パルボシクリブの組み合わせ)(以下の構造)は、ESR1状態、PR状態、及びこれまでの内分泌療法にもかかわらず、乳癌異種移植片モデルにおいてRAD1901単独よりも大きな腫瘍成長の阻害を示した(実施例I(A))。治療された異種移植片モデルは、PRの発現を有するまたは有さない、高いまたは低いHer2の発現を有し、これまでの内分泌療法(例えばタモキシフェン(tam)、AI、フルベストラント)、化学療法(chemo)、Her2阻害剤(Her2i、例えばトラスツズマブ、ラパチニブ)、ベバシズマブ、及び/またはリツキシマブを有するまたは有さない、野生型(WT)または変異(例えばY537S)ERαを発現する腫瘍を有した(図1)。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、異種移植片モデルにおいてより大きな腫瘍成長の阻害(65%以上のTGI)を示し、RAD1901は単独で、26~64%のTGIを達成し、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、異種移植片モデルにおいてより大きな腫瘍成長の阻害(26~64%のTGI)を示し、RAD1901は単独で、25%未満のTGIを達成した。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、RAD1901治療に対して高応答性(65%以上のTGI)である異種移植片モデル、例えばPDx-11においてRAD1901単独よりも大きな腫瘍退縮を示した(図3A~B)。
ER WT PDxモデル及びER変異体PDxモデルは、フルベストラント単独で、パルボシクリブ単独で、及び/またはフルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせ(フルベストラント-パルボシクリブの組み合わせ)による治療に対する異なるレベルの反応性を有し得る。しかしながら、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、PDxモデルがフルベストラント治療及び/またはフルベストラント-パルボシクリブの組み合わせに対する反応性があったかどうかにかかわらず、RAD1901単独またはパルボシクリブ単独による治療と比較して、改善された腫瘍成長の阻害及び/または腫瘍退縮を示した。換言すれば、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、フルベストラント耐性癌において腫瘍成長を阻害し、及び/または腫瘍退縮を生じ得る。
RAD1901-パルボシクリブの組み合わせ治療は、フルベストラント単独またはフルベストラント-パルボシクリブの組み合わせによる治療と比較して、改善された腫瘍成長の阻害及び/または腫瘍退縮を示した。例えば、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、これらの異種移植片モデルが、フルベストラント治療に対する多様な反応性(例えば、フルベストラント治療に対するMCF7細胞株異種移植片モデル(図2A~C)、フルベストラント治療に対するPDx-11モデル(図3A~B)、及びフルベストラント治療に対して最も反応性が少ないPDx-2モデル(図3A~B))を有するとしても、フルベストラント単独、RAD1901単独、またはパルボシクリブ単独による治療よりも、さらにWT ER+異種移植片モデルにおいて、さらに有意な腫瘍退縮を生じた。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせはまた、フルベストラント-パルボシクリブの組み合わせによる治療よりも、さらにWT ER+MCF7細胞株異種移植片モデル及びPDx-11モデルにおいて、さらに有意な腫瘍退縮を生じた(図2A~C及び3A~B)。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、30mg/kgまたは60mg/kgの用量でRAD1901による同様の効果を与えたが、30mg/kgのRAD1901単独は、腫瘍成長を阻害する際に、60mg/kgのRAD1901単独ほど有効ではなかった(図2C)。当該の結果は、より低用量(例えば30mg/kg)のRAD1901を用いたRAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、当該異種移植片モデルにおいて腫瘍成長の阻害/腫瘍退縮の効果を最大限にするのに十分であったことを示唆している。
RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、フルベストラント治療に対してほとんど反応性がない変異体ER+(例えばY537S)PDxモデルにおいて、腫瘍退縮または改善された腫瘍成長の阻害を示した。例えば、PDx-5は、フルベストラント治療に対してほとんど反応性がないER Y537S変異体PDxモデル(PR+、Her2+、AIによるこれまでの治療)である。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、PDx-5モデルにおいて腫瘍退縮を示し、一方、パルボシクリブ単独またはRAD1901単独が、腫瘍退縮を生じることなく、腫瘍成長のみを阻害した(図6A~C及び7A~B)。さらに、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、60mg/kgまたは120mg/kgの用量でRAD1901による同様の効果を与え(図7A~B)、より低用量のRAD1901(例えば60mg/kg)を用いたRAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、当該PDxモデルにおいて腫瘍成長の阻害/腫瘍退縮の効果を最大限にするのに十分であったことを示唆している。RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、変異体PDx-5モデルにおいて、RAD1901単独、パルボシクリブ単独、フルベストラント単独、またはフルベストラント-パルボシクリブの組み合わせよりもさらに有意な腫瘍成長の阻害を生じた(図8)。意外なことには、フルベストラント-パルボシクリブの組み合わせは、PDx-5モデルにおいて、パルボシクリブ単独による治療と比較して、有意に腫瘍成長の阻害を増強しなかった(図8)。それ故に、フルベストラントの添加は、パルボシクリブと組み合わせて適用するときに、PDx-5モデルに利益をもたらさなかったが、一方、RAD1901の添加は、利益をもたらした。さらに、治療が長いほど、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、RAD1901治療単独またはパルボシクリブ治療単独と比較したときに、さらに有意な腫瘍成長の阻害を達成した(図8)。それ故に、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、PRの発現を有するまたは有さない、高いまたは低いHer2の発現を有し、フルベストラントに対する耐性を有するまたは有さない、ER+乳癌を発現するWTまたは変異体ERに対する強力な抗腫瘍療法を提供する。
本明細書に提供される結果はまた、RAD1901が脳に送達され得ることを示し(実施例II)、当該送達は、野生型ERαを発現する頭蓋内腫瘍モデル(MCF-7異種移植片モデル、実施例I(B))においてマウス生存を改善した。パルボシクリブが脳-血液関門を横断することが報告されたため(O’Leary)、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、脳血液関門を横断し、脳内のER+腫瘍を治療することができる可能性が高い。これは、フルベストラントが脳血液関門を横断することができないため、脳内のER+腫瘍を治療するためにフルベストラント-パルボシクリブの組み合わせを上回るさらなる利点を表す(Vergote1 et al.,“Fulvestrant,a new treatment option for advanced breast cancer:tolerability versus existing agents,”Ann.Oncol.,17(2):200-204(2006))。脳血液関門を横断することができる他のCDK4/6阻害剤(複数可)(例えばアベマシクリブ(O’Leary))とのRAD1901の組み合わせはまた、脳内のER+腫瘍への同様の治療効果を有し得る。
RAD1901は、エストラジオール治療は継続したが、治療を終了した後に、腫瘍成長を阻害する際に持続的な有効性を示した(例えばPDx-4モデル)。それ故に、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、特に、CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)が、それらの副作用(O’Leary)により間欠的にのみ投与され得るときに、治療を終了した後に、腫瘍成長を阻害することによって患者に利益をもたらす可能性が高い。
RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、パルボシクリブ単独またはパルボシクリブと他のホルモン療法(例えば、レトロゾール等のAI及びフルベストラント等のSERD)との組み合わせによる治療よりも低い副作用を有する可能性が高い。例えば、AI及びフルベストラントは両方とも、治療した患者において骨喪失を生じ得る。RAD1901は、同様の副作用を有する可能性は低い。RAD1901は、腫瘍中に優先的に蓄積することが見出され、最大約35の腫瘍中のRAD1901レベル対血漿中のRAD1901レベル(T/P比)があった(実施例II)。子宮、筋肉、及び骨に対する標準取り込み値(SUV)は、約200mg~最大約500mgの用量で、1日1回RAD1901で治療したヒト対象について計算された(実施例III(A))。投与後の子宮シグナルは、「非標的組織」(エストロゲン受容体を発現しない組織)からのレベルに近く、RAD1901治療後のFES-PETの取り込みの完全な減衰を示唆している。エストロゲン受容体を有意に発現しなかった組織(例えば筋肉、骨)中の治療前対治療後PETスキャンについては、ほとんど変化が観察されなかった(実施例IIIA)。最終的に、RAD1901治療は、卵巣摘出(OVX)ラットにおける子宮組織のエストラジオール刺激に拮抗し(実施例IV(A))、治療を受けた対象の骨質を大いに保存した。例えば、RAD1901で治療したOVXラットは、維持されたBMD及び大腿マイクロアーキテクチャを示した(実施例IV(A))。それ故に、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、特に、骨粗鬆症または骨粗鬆症のより高いリスクを有する患者において有用であり得る。
さらに、RAD1901は、MCF7細胞株異種移植片モデルにおいてインビボで野生型ERαを分解し、ERシグナル伝達を廃止することが見出され、これらのMCF7細胞株異種移植片モデルにおいて、PRの用量依存的な減少を示した(実施例III(B))。RAD1901は、治療を受けた対象から採取した腫瘍中の増殖マーカーKi67の減少からも明らかなように、MCF7細胞株異種移植片モデル及びPDx-4モデルにおける増殖を減少した。RAD1901はまた、フルベストラント治療に対してほとんど反応性がなかったER変異体PDxモデルにおいてインビボでERシグナル伝達を減少した(実施例III(B))。
フルベストラント治療に対してほとんど反応性がない腫瘍及び変異体ERαを発現する腫瘍におけるRAD1901-パルボシクリブの組み合わせの予期せぬ有効性は、RAD1901とERαとの間の固有の相互作用によるものであり得る。RAD1901に結合するERα及び他のERαと結合する化合物の構造モデルは、特定の結合相互作用についての情報を得るために分析した(実施例V)。コンピュータモデリングは、RAD1901-ERαの相互作用が、ERαのLBDの変異、例えばY537X変異体(式中、Xが、S、N、またはCである)、D538G、及びS463Pによって影響を受ける可能性が低いことを示し、これは、内分泌療法のうちの少なくとも1つを施した患者からの転移性ER陽性乳房の腫瘍試料の最近の研究に見出されたLBD変異の約81.7%を占める(表9、実施例V)。それ故に、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせは、本明細書に開示されるRAD1901-パルボシクリブの組み合わせと同様に比較的低い副作用を有する治療効果を有する可能性が高い。コンピュータモデリングは、結合にとって欠かせないERαのC末端リガンド結合ドメインにおける特定の残基の特定をもたらし、野生型ERαだけでなく、ある特定の変異体及びそれらのバリアントもまた結合し、拮抗する化合物を発生するために使用することができる情報は、CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)と組み合わせたときに、本明細書に開示されるRAD1901-パルボシクリブの組み合わせと同様に比較的低い副作用を有する強力な抗腫瘍療法を提供し得る。
これらの結果に基づいて、対象に、治療上有効量の、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)との組み合わせを投与することによって、それらを必要とする対象においてERα陽性腫瘍の成長を阻害する、またはその退行を生じるための方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩の投与は、腫瘍成長に加えてさらなる治療的有効性を有し、例えば、(例えば、エストラジオール結合を阻害することによってまたはERαを分解することによって)癌細胞増殖を阻害するまたはERα活性を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、筋肉、骨、乳部、及び/または子宮に対する負の効果を生じない。
ある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、ERα及び変異体ERαを調節する及び/または分解する。
本明細書に提供される、腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、対象に、治療上有効量の、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせを投与することによって、それらを必要とする対象においてERα陽性腫瘍の成長を阻害する、またはその退行を生じるための方法が、本明細書に提供される。ある特定のこれらの実施形態では、その塩は、構造:
を有するRAD1901二塩酸塩である。
CDK4及び/またはCDK6阻害剤
ある特定の実施形態では、CDK4及び/またはCDK6阻害剤としては、以下に開示される、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、AMG925、式IIの化合物、式IIIの化合物、及び式IVの化合物、それらの溶媒和物、それらの塩、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、CDK4及び/またはCDK6阻害剤としては、以下に開示される、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、AMG925、式IIの化合物、式IIIの化合物、及び式IVの化合物、それらの溶媒和物、それらの塩、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
式IIの化合物は、式IIの構造を有し、その薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、及びその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
各Xは独立して、ヘテロ原子(例えばO、S、及びN)であり、
各R1は独立して、水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、酸素、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
各Xは独立して、ヘテロ原子(例えばO、S、及びN)であり、
各R1は独立して、水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、酸素、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
別段指定されない限り、本明細書に使用される低級アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素を有するアルキルである。
式IIIの化合物は、式IIIの構造を有し、その薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、及びその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
R2は、水素、ハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 CH2NHR2、フェニル及び複素芳香族基からなる群から選択され、式中、フェニルまたは複素芳香族基は、任意に、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、酸素、及びシクロアルキル基からなる群から選択されさらなる置換で置換され、
Arは、フェニルまたは複素芳香族基であり、式中、フェニルまたは複素芳香族基は、任意に、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル(-(C=O)-低級アルキル)、酸素(=O)、またはシクロアルキル基からなる群から選択されるさらなる置換で置換され、
nは、0、1、2、または3である。
R2は、水素、ハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 CH2NHR2、フェニル及び複素芳香族基からなる群から選択され、式中、フェニルまたは複素芳香族基は、任意に、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、酸素、及びシクロアルキル基からなる群から選択されさらなる置換で置換され、
Arは、フェニルまたは複素芳香族基であり、式中、フェニルまたは複素芳香族基は、任意に、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル(-(C=O)-低級アルキル)、酸素(=O)、またはシクロアルキル基からなる群から選択されるさらなる置換で置換され、
nは、0、1、2、または3である。
式IVの化合物は、EP1295878B1(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されているように、式IVの構造を有し、その薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、及びその薬学的に許容される塩をさらに含み、
式中、
Ar2は
であり、Arは
であるか、または
Ar2は同上であり、Arは
である。
Ar2は
Ar2は同上であり、Arは
併用療法
(1)RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と、1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)との組み合わせ
RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)は両方とも、対象に単独で投与された場合、1つ以上の癌または腫瘍への治療効果を有する(実施例I(A)及びI(B))。対象に併用投与されるとき、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)は、癌/腫瘍への有意に改善された効果を有する(実施例I(A)及びI(B))。
(1)RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と、1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)との組み合わせ
RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)は両方とも、対象に単独で投与された場合、1つ以上の癌または腫瘍への治療効果を有する(実施例I(A)及びI(B))。対象に併用投与されるとき、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)は、癌/腫瘍への有意に改善された効果を有する(実施例I(A)及びI(B))。
本明細書に使用されるERα陽性腫瘍の「成長を阻害すること」は、腫瘍成長の速度を減速すること、または腫瘍成長を完全に停止することを指し得る。
本明細書に使用されるERα陽性腫瘍の「腫瘍退縮」または「退縮」は、最大サイズの腫瘍を軽減することを指し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせの投与は、腫瘍のサイズ対ベースライン(すなわち、治療開始前のサイズ)の減少、または腫瘍の根絶もしくは部分的根絶でさえももたらし得る。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される腫瘍退縮の方法は、代替的に、腫瘍のサイズ対ベースラインを減少する方法と特徴付けられ得る。
本明細書に使用される「腫瘍」は、悪性腫瘍であり、「癌」と同義に使用される。
腫瘍成長の阻害または退縮は、特定の組織または臓器内の単発性腫瘍または一連の腫瘍に限局され得るか、または全身性であり得る(すなわち、すべての組織または臓器における腫瘍に影響を及ぼす)。
RAD1901は、ERα対エストロゲン受容体ベータ(ERβ)と優先的に結合することが周知であるため、別段記述がない限り、エストロゲン受容体、エストロゲン受容体アルファ、ERα、ER、野生型ERα、及びESR1は、本明細書において同義に使用される。本明細書に使用される「エストロゲン受容体アルファ」または「ERα」は、遺伝子ESR1によってコードされる、野生型ERαアミノ酸配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、ポリペプチドを指す。本明細書に使用される「エストロゲン受容体アルファに対して陽性である」、「ERα陽性」、「ER+」、または「ERα+」である腫瘍は、1つ以上の細胞がERαのうちの少なくとも1つのイソ型を発現する腫瘍を指す。ある特定の実施形態では、これらの細胞は、ERαを過剰発現する。ある特定の実施形態では、患者は、ERβのうちの1つ以上の型を発現する腫瘍内に1つ以上の細胞を有する。ある特定の実施形態では、ERα陽性腫瘍及び/または癌は、乳部、子宮、卵巣、または下垂体癌と関連している。ある特定のこれらの実施形態では、患者は、乳部、子宮、卵巣、または下垂体組織に位置する腫瘍を有する。患者が乳部に位置する腫瘍を有するような実施形態では、腫瘍は、HER2及びHER2+腫瘍に対して陽性であり得るかまたはあり得ない、内腔乳癌と関連し得、腫瘍は、高いまたは低いHER2を発現し得る(例えば図1)。他の実施形態では、患者は、別の組織または臓器(例えば、骨、筋肉、脳)に位置する腫瘍を有するが、それにもかかわらず、乳部、子宮、卵巣、または下垂体癌(例えば、乳部、子宮、卵巣、または下垂体癌の移動または転移に由来する腫瘍)とは関連しない。したがって、本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、標的とされる腫瘍は、転移性腫瘍である、及び/または腫瘍が、他の臓器(例えば、骨及び/または筋肉)におけるERの過剰発現を有する。ある特定の実施形態では、標的とされる腫瘍は、脳腫瘍及び/または癌である。ある特定の実施形態では、標的とされる腫瘍は、別のSERD(例えば、フルベストラント、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182782、及びAZD9496)、Her2阻害剤(例えば、トラスツズマブ、ラパチニブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、及び/もしくはペルツズマブ)、化学療法(例えば、アブラキサン、アドリアマイシン、カルボプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ドキシル、エレンス、フルオロウラシル、ジェムザール、ヘラベン、lxempra、メトトレキサート、マイトマイシン、ミコキサントロン(micoxantrone)、ナベルビン、タクソール、タキソテール、チオテパ、ビンクリスチン、及びキセロダ)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール)、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、及び/もしくはトレミフェン)、血管新生阻害剤(例えばベバシズマブ)、ならびに/またはリツキシマブによる治療よりも、RAD1901ならびに本明細書に開示されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤の治療に対してより感受性がある。
本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせを投与する前に、患者がERαを発現する腫瘍を有するかどうかを決定するステップをさらに含む。本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせを投与する前に、患者が変異体ERαを発現する腫瘍を有するかどうかを決定するステップをさらに含む。本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせを投与する前に、患者がフルベストラント治療に応答するまたは応答しないERαを発現する腫瘍を有するかどうかを決定するステップをさらに含む。これらの決定は、当該技術分野で周知である発現の検出のうちのいずれかの方法を用いて行われ得、対象から摘出された腫瘍または組織試料を用いてインビトロで行われ得る。
野生型ERαを発現する腫瘍において腫瘍成長を阻害するRAD1901の能力を示すことに加えて、本明細書に提供される結果は、RAD1901がERαの変異型、すなわちY537S ERαを発現する腫瘍の成長を阻害する予期しない能力を示したことを示す(実施例I(A))。ERα変異の例のコンピュータモデリング評価は、例えば、Y537X変異体(式中、Xが、S、N、またはCである)を有するERα、D538G変異体を有するERα、及びS463P変異体を有するERαからなる群から選択される1種以上の変異体を有するERαのような、これらの変異のいずれも、LBDに影響を与えるか、またはRAD1901結合を特異的に妨げることが期待されなかったことを示したことを示した(実施例V(A))。これらの結果に基づいて、対象に、治療上有効量の、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせを投与することによって、癌に罹患している対象において、Y537X1(式中、X1が、S、N、またはCである)、D538G、L536X2(式中、X2が、RまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、特にY537S ERαからなる群から選択される、リガンド結合ドメイン(LBD)内に1種以上の変異体を有するERαに対して陽性である腫瘍の成長を阻害するか、またはその退縮を生じるための方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩である。本明細書に使用される「変異体ERα」は、ERαのアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、1つ以上の置換または欠失を含むERα、及びそれらのバリアントを指す。
動物異種移植片モデルにおける乳癌腫瘍成長を阻害することに加えて、本明細書に開示される結果は、RAD1901が、腫瘍細胞内に有意な蓄積を示し、血液脳関門を通過することができることを示す(実施例II)。血液脳関門を通過する能力は、RAD1901の投与が、脳転移異種移植片モデルにおいて有意に生存期間の延長を示すことによって確認された(実施例I(B))。したがって、本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、標的とされるERα陽性腫瘍は、脳または中枢神経系の他の場所に位置する。ある特定のこれらの実施形態では、ERα陽性腫瘍は、主として脳癌と関連している。他の実施形態では、ERα陽性腫瘍は、主として、別の組織または臓器から遊走してきた乳部、子宮、卵巣、または下垂体癌等の別のタイプの癌と関連している転移性腫瘍である。ある特定のこれらの実施形態では、腫瘍は、乳癌脳転移(BCBM)等の脳転移である。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、標的腫瘍内の1つ以上の細胞に蓄積する。
本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、好ましくは、約15以上、約18以上、約19以上、約20以上、約25以上、約28以上、約30以上、約33以上、約35以上、約40以上のT/P(腫瘍中のRAD1901濃度/血漿中のRAD1901濃度)比で腫瘍に蓄積する。
本明細書に提供される結果は、RAD1901投与が卵巣摘出ラットにおける骨量の減少を防ぐことを示す(実施例IV(A))。したがって、本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法のある特定の実施形態では、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせは、例えば、治療された対象の骨体積密度、骨表面密度、骨ミネラル濃度、骨梁数、骨梁幅、骨梁中心距離、連結密度、及び/または見掛け骨密度への望ましくない効果を含む、骨への望ましくない効果を有さない。タモキシフェンが、閉経前の女性において骨喪失と関連し得るため、フルベストラントは、作用機序により骨構造を害し得、本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせは、閉経前の女性、タモキシフェンまたは抗エストロゲン療法に耐性を示す腫瘍、ならびに骨粗鬆症及び/または骨粗鬆症の高いリスクを有する患者に特に有用であり得る。
本明細書に提供される結果は、RAD1901が卵巣摘出ラットにおける子宮組織のエストラジオール刺激を拮抗することを示す(実施例IV(A))。さらに、200mgまたは最大500mgの用量のRAD1901で1日1回治療したヒト対象において、ERを有意に発現しなかった子宮、筋肉、及び骨組織に対する標準取り込み値(SUV)は、治療前及び治療後のシグナルにおいてほとんど変化を示さなかった(実施例III(A))。したがって、ある特定の実施形態では、かかる投与はまた、例えば、子宮、筋肉、または乳部組織を含む、他の組織への望ましくない効果をもたらさない。
本明細書に開示されるRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、それを必要とする対象に併用投与される。「併用」という語句は、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩が、CDK4及び/またはCDK6阻害剤の投与前、その中、またはその後に投与され得ることを意味する。例えば、本明細書に開示されるRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、約1週間毎に、約6日間毎に、約5日間毎に、約4日間毎に、約3日間毎に、約2日間毎に、約24時間毎に、約23時間毎に、約22時間毎に、約21時間毎に、約20時間毎に、約19時間毎に、約18時間毎に、約17時間毎に、約16時間毎に、約15時間毎に、約14時間毎に、約13時間毎に、約12時間毎に、約11時間毎に、約10時間毎に、約9時間毎に、約8時間毎に、約7時間毎に、約6時間毎に、約5時間毎に、約4時間毎に、約3時間毎に、約2時間毎に、約1時間毎に、約55分間毎に、約50分間毎に、約45分間毎に、約40分間毎に、約35分間毎に、約30分間毎に、約25分間毎に、約20分間毎に、約15分間毎に、約10分間毎に、または約5分間毎に投与され得る。他の実施形態では、本明細書に開示されるRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、対象に、同時にまたは実質的に同時に投与される。ある特定のこれらの実施形態では、本明細書に開示されるRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、単一製剤の一部として投与され得る。
いくつかの実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と単一のCDK4及び/またはCDK6阻害剤との組み合わせが、対象に投与される。他の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と1種を超えるCDK4及び/またはCDK6阻害剤との組み合わせが、対象に投与される。例えば、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、癌/腫瘍を治療するために、2種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤と混合され得る。
(2)投与量
本明細書に開示される方法で用いるための、治療上有効量の本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)及びRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、特定の時間間隔にわたって投与される場合、1つ以上の治療的基準の達成をもたらす(例えば、腫瘍成長を遅らせるまたは停止すること、腫瘍退縮を生じさせること、症状の停止等の)量である。現在開示されている方法で用いるための組み合わせは、対象に1回または複数回投与され得る。化合物が複数回投与されるこれらの実施形態では、それらは、一連の間隔、例えば、毎日、隔日、毎週、または毎月投与され得る。あるいは、それらは、例えば、症状、患者の健康状態等に基づいて、必要に応じて、不規則な間隔で投与され得る。治療上有効量の組み合わせは、1日1回、1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも10日間、または少なくとも15日間投与され得る。任意に、癌の状態または腫瘍の退縮は、例えば、対象のFES-PETスキャンによって、治療中またはその後にモニタリングされる。対象に投与される組み合わせの投与量は、検出された癌の状態または腫瘍の退縮に応じて増加または減少させることができる。
本明細書に開示される方法で用いるための、治療上有効量の本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)及びRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、特定の時間間隔にわたって投与される場合、1つ以上の治療的基準の達成をもたらす(例えば、腫瘍成長を遅らせるまたは停止すること、腫瘍退縮を生じさせること、症状の停止等の)量である。現在開示されている方法で用いるための組み合わせは、対象に1回または複数回投与され得る。化合物が複数回投与されるこれらの実施形態では、それらは、一連の間隔、例えば、毎日、隔日、毎週、または毎月投与され得る。あるいは、それらは、例えば、症状、患者の健康状態等に基づいて、必要に応じて、不規則な間隔で投与され得る。治療上有効量の組み合わせは、1日1回、1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも10日間、または少なくとも15日間投与され得る。任意に、癌の状態または腫瘍の退縮は、例えば、対象のFES-PETスキャンによって、治療中またはその後にモニタリングされる。対象に投与される組み合わせの投与量は、検出された癌の状態または腫瘍の退縮に応じて増加または減少させることができる。
理想的には、治療上有効量は、治療を受けた対象の50%以上が吐き気またはさらなる薬物投与を阻む他の毒性反応を経験する最大耐性用量を超えない。治療上有効量は、様々な症状、性別、年齢、体重の範囲、または対象の一般的健康、投与モード及び塩または溶媒和物タイプ、薬物に対する感受性の変動、特定のタイプの疾患等を含む、様々な要因に応じて対象において変動し得る。
本明細書に開示される方法で用いるための治療上有効量のRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩の例としては、耐性ER駆動腫瘍または癌に罹患している対象において、1日1回、約150~約1,500mg、約200~約1,500mg、約250~約1,500mg、または約300~約1,500mgの投与量、野生型ER駆動腫瘍及び/または癌ならびに耐性腫瘍及び/または癌の両方を有する対象において、1日1回、約150~約1,500mg、約200~約1,000mg、約250~約1,000mg、または約300~約1,000mgの投与量、主に野生型ER駆動腫瘍及び/または癌を有する対象において、1日1回、約300~約500mg、約300~約550mg、約300~約600mg、約250~約500mg、約250~約550mg、約250~約600mg、約200~約500mg、約200~約550mg、約200~約600mg、約150~約500mg、約150~約550mg、または約150~約600mgの投与量が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、成人対象において、現在開示されている方法で用いるための式Iの化合物(例えばRAD1901)またはそれらの塩もしくは溶媒和物の投与量は、1日1回、約200mg、400mg、30mg~2,000mg、100mg~1,500mg、または150mg~1,500mg経口投与であり得る。この1日投与量は、単回投与または複数回投与を介して達成され得る。
治療上有効量または投与量の、本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、その特定のタイプに応じて異なる。全般に、本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の1日投与量は、約1mg~約1,500mg、約1mg~約1,200mg、約1mg~約1,000mg、約1mg~約800mg、約1mg~約600mg、約1mg~約500mg、約1mg~約200mg、約1mg~約100mg、約1mg~約50mg、約1mg~約30mg、約1mg~約20mg、約1mg~約10mg、約1mg~約5mg、約50mg~約1,500mg、約100mg~約1,200mg、約150mg~約1,000mg、約200mg~約800mg、約300mg~約600mg、約350mg~約500mgの範囲に及ぶ。
アベマシクリブ
アベマシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。アベマシクリブの用量は、毎日50mg~500mgまたは毎日150mg~450mgであり得、この投与は、28日周期において毎日または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、アベマシクリブは、1日1回投与される、または好ましくは、投与が経口である1日2回のスケジュールで投与される。1日2回の投与の場合、この投与は、4時間、8時間、または12時間毎に別々であり得る。ある特定の実施形態では、アベマシクリブは、投与が間隔を12時間あけることを推奨される場合に、経口を介して、150mgで1日2回投与される。
アベマシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。アベマシクリブの用量は、毎日50mg~500mgまたは毎日150mg~450mgであり得、この投与は、28日周期において毎日または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、アベマシクリブは、1日1回投与される、または好ましくは、投与が経口である1日2回のスケジュールで投与される。1日2回の投与の場合、この投与は、4時間、8時間、または12時間毎に別々であり得る。ある特定の実施形態では、アベマシクリブは、投与が間隔を12時間あけることを推奨される場合に、経口を介して、150mgで1日2回投与される。
本明細書において発見され、説明されるように、RAD1901とcdk4/6阻害剤との間で顕著な相乗効果であると思われ、したがって、通常推奨されたまたは承認された投与からのRAD1901及び/またはアベマシクリブの減量は、企図され、本明細書に記載される。例えば、RAD1901は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgの用量で、またはより具体的には、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgで単剤療法での治療において推奨され得る。合わせて、所与の割合によって特定の用量の減少は、通常の用量よりも25%~75%の用量が可能であることを意味する。非限定的な例によって、1日当たり400mgのRAD1901の推奨された用量は、1日当たり100mg~300mgの最終用量、または1日当たり100mg、1日当たり200mg、または1日当たり300mg減少され得る。RAD1901の用量が記載されるように減少される場合、同じ割合の減少は、概して、投与が1日2回または1日1回であるかどうか適用される。例えば、400mgが50%減少された1日2回の投与が、200mgの1日2回のスケジュールにおいて投与され得る。いくつかの例外では、毎日推奨された1日2回の投与の減少が、1日当たりの総量が1日1回の投与として投与することが可能であるのに十分であり得る。例えば、アベマシクリブと組み合わせて与えられる300mgの通常の1日2回の用量は、50%減少され得る。したがって、用量は、150mgを1日2回または300mgを1日1回投与され得る。
同様に、アベマシクリブの通常推奨された用量は、RAD1901と組み合わせて使用される場合に減少され得る。減少された用量が、真上に例示されるように通常の推奨された用量よりも25%~75%少ない場合、アベマシクリブの用量は、減少され、RAD1901の通常の推奨された単剤療法の用量または減少されたRAD1901の用量と組み合わせられ得る。例えば、1日2回の150mgのアベマシクリブの推奨された用量は、1日2回の150mgの用量よりも1日2回の用量が25%~75%少なく投与され得る。例えば、1日2回の150mgのアベマシクリブが、1日2回の用量の37.5mg~112.5mg(1日当たり合計75mg~225mg)まで減少され得る。あるいは、推奨された28日周期からある程度少ない量までアベマシクリブの頻度を減少させることが望ましいものであり得る。例えば、投与頻度は、28日周期のうち22日~27日または28日周期のうち21日まで減少され得るか、または投与頻度は、28日周期のうち15日~20日または28日周期のうち14日まで減少され得るか、または投与頻度は、28日周期のうち8日~13日または28日周期のうちわずか7日まで減少され得る。投与された日数は、状況下で必要とされるように、連続的または組み合わせられ得る。一実施形態では、投与間隔にわたって総量は、推奨された用量の25%~75%減少され、その減少が、頻度が少ない投与、投与量の減少、またはこれらの組み合わせの結果として生じ得る。例えば、1日2回の150mg(1日当たり合計300mg)の用量でアベマシクリブの28日の推奨された投与サイクルは、28日にわたって総量8,400mg(28日×1日当たり合計300mg)をもたらす。この量は、28日当たり2,100mgから28日当たり6,300mgまで減少され得る。
リボシクリブ
リボシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。リボシクリブの用量は、毎日200mg~1,000mgまたは毎日250mg~750mgであり得、この投与は、28日周期において毎日または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、リボシクリブは、投与が経口である1日1回投与される。ある特定の実施形態では、RAD1901と組み合わせて使用されるリボシクリブの用量は、1日1回、600mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日である。
リボシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。リボシクリブの用量は、毎日200mg~1,000mgまたは毎日250mg~750mgであり得、この投与は、28日周期において毎日または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、リボシクリブは、投与が経口である1日1回投与される。ある特定の実施形態では、RAD1901と組み合わせて使用されるリボシクリブの用量は、1日1回、600mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日である。
本明細書において発見され、説明されるように、RAD1901とcdk4/6阻害剤との間で顕著な相乗効果であると思われ、したがって、通常推奨されたまたは承認された投与からのRAD1901及び/またはリボシクリブの減量は、企図され、本明細書に記載される。例えば、RAD1901は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgの用量で、またはより具体的には、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgで単剤療法での治療において推奨され得る。合わせて、所与の割合によって特定の用量の減少は、通常の用量よりも25%~75%の用量が可能であることを意味する。非限定的な例によって、1日当たり400mgのRAD1901の推奨された用量は、1日当たり100mg~300mgの最終用量、または1日当たり100mg、1日当たり200mg、または1日当たり300mg減少され得る。RAD1901の用量が記載されるように減少される場合、同じ割合の減少は、概して、投与が1日2回または1日1回であるかどうか適用される。例えば、400mgが50%減少された1日2回の投与が、200mgの1日2回のスケジュールにおいて投与され得る。いくつかの例外では、毎日推奨された1日2回の投与の減少が、1日当たりの総量が1日1回の投与として投与することが可能であるのに十分であり得る。例えば、リボシクリブと組み合わせて与えられる300mgの通常の1日2回の用量は、50%減少され得る。したがって、用量は、150mgを1日2回または300mgを1日1回投与され得る。
同様に、リボシクリブの通常推奨された用量は、RAD1901と組み合わせて使用される場合に減少され得る。減少された用量が、真上に例示されるように通常の推奨された用量よりも25%~75%少ない場合、リボシクリブの用量は、減少され、RAD1901の通常の推奨された単剤療法の用量または減少されたRAD1901の用量と組み合わせられ得る。例えば、1日1回の600mgのリボシクリブの推奨された用量は、1日1回の600mgの用量よりも1日1回の用量が25%~75%少なく投与され得る。例えば、600mgのリボシクリブの推奨された用量は、150mg~450mgの用量まで減少され得る。あるいは、28日周期のうち推奨された21日からある程度少ない量までリボシクリブの頻度を減少させることが望ましいものであり得る。例えば、投与頻度は、28日周期のうち15日~20日または28日周期のうち14日まで減少され得るか、または投与頻度は、28日周期のうち8日~13日または28日周期のうち7日まで減少され得る。投与された日数は、状況下で必要とされるように、連続的または組み合わせられ得る。一実施形態では、投与間隔にわたって総量は、推奨された用量の25%~75%減少され、その減少が、頻度が少ない投与、投与量の減少、またはこれらの組み合わせの結果として生じ得る。例えば、リボシクリブの28日の推奨された投与サイクル(1日1回の600mgの用量で21日)は、28日にわたって総量12,600mg(21投与日数×1日当たり合計600mg)をもたらす。この量は、28日周期当たり3,150mgから28日周期当たり9,450mgまで減少され得る。
パルボシクリブ
パルボシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。パルボシクリブの用量は、毎日25mg~250mgまたは1日当たり50mg~125mgまたは1日当たり75mg~125mgまたは毎日75mgまたは毎日100mgまたは毎日125mgであり得る。投与は、28日周期において毎日、または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、投与が経口である1日1回投与される。ある特定の実施形態では、RAD1901と組み合わせて使用されるパルボシクリブの用量は、1日1回、125mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日または1日1回、100mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日または75mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日である。
パルボシクリブによるRAD1901の投与は、1日当たり100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgのRAD1901で達成され得る。特に、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgが、知られている。ある特定の状況下で、1日2回の投与スケジュールが好ましい。経口投与後のヒトにおいて、驚くほど半減期が長いRAD1901が、特に実行可能なこの選択肢を作成する。したがって、薬物は、1日2回、200mg(1日当たり合計400mg)、1日2回、250mg(1日当たり合計500mg)、1日2回、300mg(1日当たり合計600mg)、1日2回、400mg(1日当たり800mg)、または1日2回、500mg(1日当たり合計1,000mg)投与され得る。好ましくは、投与は経口である。パルボシクリブの用量は、毎日25mg~250mgまたは1日当たり50mg~125mgまたは1日当たり75mg~125mgまたは毎日75mgまたは毎日100mgまたは毎日125mgであり得る。投与は、28日周期において毎日、または28日周期当たり21日または28日周期当たり14日または28日周期当たり7日等の28日周期当たり28日未満であり得る。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、投与が経口である1日1回投与される。ある特定の実施形態では、RAD1901と組み合わせて使用されるパルボシクリブの用量は、1日1回、125mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日または1日1回、100mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日または75mgであり、投与間隔は、28日周期のうち21日である。
本明細書において発見され、説明されるように、RAD1901とパルボシクリブとの間で顕著な相乗効果であると思われ、したがって、通常推奨されたまたは承認された投与からのRAD1901及び/またはパルボシクリブの減量は、企図され、本明細書に記載される。例えば、RAD1901は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1,000mgの用量で、またはより具体的には、1日当たり200mg、400mg、500mg、600mg、800mg、及び1,000mgで単剤療法での治療において推奨され得る。合わせて、所与の割合によって特定の用量の減少は、通常の用量よりも25%~75%の用量が可能であることを意味する。非限定的な例によって、1日当たり400mgのRAD1901の推奨された用量は、1日当たり100mg~300mgの最終用量、または1日当たり100mg、1日当たり200mg、または1日当たり300mg減少され得る。RAD1901の用量が記載されるように減少される場合、同じ割合の減少は、概して、投与が1日2回または1日1回であるかどうか適用される。例えば、400mgが50%減少された1日2回の投与が、200mgの1日2回のスケジュールにおいて投与され得る。いくつかの例外では、毎日推奨された1日2回の投与の減少が、1日当たりの総量が1日1回の投与として投与することが可能であるのに十分であり得る。例えば、パルボシクリブと併用投与される300mgの通常の1日2回の用量は、50%減少され得る。したがって、用量は、150mgを1日2回または300mgを1日1回投与され得る。
同様に、パルボシクリブの通常推奨された用量は、RAD1901と組み合わせて使用される場合に減少され得る。減少された用量が、真上に例示されるように通常の推奨された用量よりも25%~75%少ない場合、パルボシクリブの用量は、減少され、RAD1901の通常の推奨された単剤療法の用量または減少されたRAD1901の用量と組み合わせられ得る。例えば、1日1回の125mgのパルボシクリブの推奨された用量は、1日1回の125mgの用量よりも1日1回の用量が25%~75%少なく投与され得る。例えば、125mgのパルボシクリブの推奨された用量は、31.25mg~93.75mgの用量まで減少され得る。いくつかの実施形態では、毎日125mg~100mgまたは毎日125mg~75mgの特定の事前に特定された用量減少が使用され得る。あるいは、28日周期のうち推奨された21日からある程度少ない量までパルボシクリブの頻度を減少させることが望ましいものであり得る。例えば、投与頻度は、28日周期のうち15日~20日または28日周期のうち14日まで減少され得るか、または投与頻度は、28日周期のうち8日~13日または28日周期のうち7日まで減少され得る。投与された日数は、状況下で必要とされるように、連続的または組み合わせられ得る。一実施形態では、投与間隔にわたって総量は、推奨された用量の25%~75%減少され、その減少が、頻度が少ない投与、投与量の減少、またはこれらの組み合わせの結果として生じ得る。例えば、パルボシクリブの28日の推奨された投与サイクル(1日1回の125mgの用量で21日)は、28日にわたって総量2,625mg(21投与日数×1日当たり合計125mg)をもたらす。この量は、28日周期当たり656.25mgから28日周期当たり1,968.75mgまで減少され得る。別の実施形態では、28日周期当たり2,100mgまで減少された推奨された28日のサイクル用量の合計2,625mg。
ある特定の実施形態では、治療上有効量の組み合わせは、治療上有効量の単独で投与されたいずれかの化合物を利用し得る。他の実施形態では、組み合わせによって達成される有意に改善された相乗作用の治療効果のため、併用投与されたときに、治療上有効量のRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、単独で投与されたときに必要とされる治療上有効量のRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)よりも少なくてもよく、一方または両方の化合物が、別々に投与された場合に通常投与され得る投与量よりも低い投与量で投与され得る。任意の特定の理論によって拘束するものではないが、併用療法は、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)のうちの少なくとも1つまたはすべての投与量を減少させ、それによって望ましくない毒性副作用を排除または軽減することによって、有意に改善された効果を達成する。
いくつかの実施形態では、組み合わせの一部として投与されたときに、治療上有効量のRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、単独で投与されたときに、治療上有効量のRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩の約30%~約200%、約40%~約200%、約50%~約200%、約60%~約200%、約70%~約200%、約80%~約200%、約90%~約200%、約100%~約200%、30%~約150%、約40%~約150%、約50%~約150%、約60%~約150%、約70%~約150%、約80%~約150%、約90%~約150%、約100%~約150%、約30%~約120%、約40%~約120%、約50%~約120%、約60%~約120%、約70%~約120%、約80%~約120%、約90%~約120%、約100%~約120%、30%~約110%、約40%~約110%、約50%~約110%、約60%~約110%、約70%~約110%、約80%~約110%、約90%~約110%、または約100%~約110%である。いくつかの実施形態では、組み合わせの一部として投与されたときに、治療上有効量の本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、単独で投与されたときに、本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の約30%~約200%、約40%~約200%、約50%~約200%、約60%~約200%、約70%~約200%、約80%~約200%、約90%~約200%、約100%~約200%、30%~約150%、約40%~約150%、約50%~約150%、約60%~約150%、約70%~約150%、約80%~約150%、約90%~約150%、約100%~約150%、約30%~約120%、約40%~約120%、約50%~約120%、約60%~約120%、約70%~約120%、約80%~約120%、約90%~約120%、約100%~約120%、30%~約110%、約40%~約110%、約50%~約110%、約60%~約110%、約70%~約110%、約80%~約110%、約90%~約110%、または約100%~約110%である。
ある特定の実施形態では、癌または腫瘍は、耐性ER駆動型癌または腫瘍(例えば、変異体ER結合ドメイン(例えば、Y537X1(式中、X1が、S、N、またはCである)、D538G、L536X2(式中、X2が、RまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、1種以上の変異を含むERα)を有する)であり、ERまたは腫瘍及び/もしくは癌の増殖の過剰発現体がリガンド非依存性になるか、または別のSERD(例えば、フルベストラント、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182782、及びAZD9496)、Her2阻害剤(例えば、トラスツズマブ、ラパチニブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、及び/もしくはペルツズマブ)、化学療法(例えば、アブラキサン、アドリアマイシン、カルボプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ドキシル、エレンス、フルオロウラシル、ジェムザール、ヘラベン、lxempra、メトトレキサート、マイトマイシン、ミコキサントロン(micoxantrone)、ナベルビン、タクソール、タキソテール、チオテパ、ビンクリスチン、及びキセロダ)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール)、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、及び/もしくはトレミフェン)、血管新生阻害剤(例えばベバシズマブ)、ならびに/またはリツキシマブの治療で進行する腫瘍及び/または癌である。
ある特定の実施形態では、成人対象において、現在開示されている方法で一般に用いるための、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩と本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)との組み合わせの投与量は、1日1回、経口投与の約30mg~2,000mg、100mg~1,500mg、または150mg~1,500mgであり得る。この1日投与量は、単回投与または複数回投与を介して達成され得る。
本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせは、対象に1回または複数回投与され得る。化合物が複数回投与されるこれらの実施形態では、それらは、一連の間隔、例えば、毎日、隔日、毎週、または毎月投与され得る。あるいは、それらは、例えば、症状、患者の健康状態等に基づいて、必要に応じて、不規則な間隔で投与され得る。
(3)製剤
いくつかの実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、別々の製剤で投与される。ある特定のこれらの実施形態では、製剤は、同じタイプのものであり得る。例えば、両方の製剤は、経口投与用(例えば2種の別々の丸剤を介して)または注射用(例えば2種の注射製剤を介して)に設計され得る。他の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、異なるタイプの製剤で製剤化され得る。例えば、ある化合物は、経口投与用に設計される製剤であり得るが、その他は、注射用に設計される製剤であり得る。
いくつかの実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、別々の製剤で投与される。ある特定のこれらの実施形態では、製剤は、同じタイプのものであり得る。例えば、両方の製剤は、経口投与用(例えば2種の別々の丸剤を介して)または注射用(例えば2種の注射製剤を介して)に設計され得る。他の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、異なるタイプの製剤で製剤化され得る。例えば、ある化合物は、経口投与用に設計される製剤であり得るが、その他は、注射用に設計される製剤であり得る。
他の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、単一製剤の一部として投与される。例えば、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、経口投与用の単一の丸剤または注射用の単一用量で製剤化される。ある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)を含む組み合わせ製剤が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、単一製剤における化合物の投与は、患者のコンプライアンスを改善する。
併用投与されたときに、治療上有効量の各化合物は、単独で投与されたときに、治療上有効量の各化合物よりも低くなり得る。
いくつかの実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩、CDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)での1種以上、あるいはRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の両方を含む製剤は、1種以上の薬学的賦形剤、担体、アジュバント、及び/または保存剤をさらに含み得る。
現在開示されている方法で用いるためのRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、単一剤形に製剤化され得、治療を受けている対象のための単一投与量として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、任意に、好適な薬学的担体と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された活性材料の予め決定された量を含有する。単位剤形は、単一の1日用量または複数の1日用量(例えば、1日1回、約1~4回またはそれ以上)のうちの1つであり得る。複数の1日用量が使用される場合、単位剤形は、各用量について同じであってもよく、または異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、本化合物は、制御放出のために製剤化され得る。
現在開示されている方法で用いるためのRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩及び塩または溶媒和物ならびにCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、任意の利用可能な従来の方法に従って製剤化され得る。好ましい剤形の例としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤のような通常用いられる添加剤を使用することができる。加えて、製剤化はまた、従来の方法に従って、一般に薬学的製剤の原料として用いられる成分を混合することによって行われる。これらの組成物の例には、例えば、(1)大豆油、牛脂、及び合成グリセリド等の油、(2)流動パラフィン、スクアラン、及び固形パラフィン等の炭化水素、(3)ミリスチン酸オクチルドデシル及びミリスチン酸イソプロピル等のエステル油、(4)セトステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級アルコール、(5)シリコーン樹脂、(6)シリコーン油、(7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、固形ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤、(8)ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びメチルセルロース等の水溶性高分子、(9)エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール、(10)グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びソルビトール等の多価アルコール、(11)グルコース及びスクロース等の糖類、(12)無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びケイ酸アルミニウム等の無機粉末、(13)精製水等が含まれる。上の製剤で用いるための添加剤には、例えば、1)希釈剤として、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、及び二酸化ケイ素、2)結合剤として、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール-ポリオキシエチレン-ブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等、3)崩壊剤として、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース/カルシウム等、4)滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等、5)添加が薬学的に許容される着色剤として十分である任意の着色剤、6)香味剤として、ココアパウダー、メントール、アロマタイザー、ハッカ油、及びシナモンパウダー、7)アスコルビン酸またはアルファ-トフェノール等の添加が薬学的に許容される抗酸化剤が含まれ得る。
現在開示されている方法で用いるための本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)ならびにRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、本明細書に記載される活性化合物のうちのいずれか1つ以上及び生理学的に許容される担体(薬学的に許容される担体または溶液または希釈剤とも称される)として、薬学的組成物に製剤化され得る。かかる担体及び溶液には、本発明の方法で使用された化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物、ならびにかかる化合物のうちの2つ以上、該化合物の薬学的に許容される塩、及び該化合物の薬学的に許容される溶媒和物を含む混合物が含まれる。かかる組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Eaton,Pa.(1985)(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような許容される薬学的手順に従って調製される。
「薬学的に許容される担体」という用語は、患者においてアレルギー反応または他の不都合な反応を生じず、該患者に投与され、製剤中の他の材料と混合可能である、担体を指す。薬学的に許容される担体は、例えば、目的の投与形態に対して適当に選択され、かつ従来の薬務と一致する、薬学的希釈剤、賦形剤、または担体を含む。例えば、固体担体/希釈剤としては、ガム、デンプン(例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン)、糖(例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース系材料(例えば微結晶性セルロース)、アクリレート(例えばポリメチルアクリレート)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、湿潤剤または乳化剤、治療剤の貯蔵期間または有効性を増強する保存剤または緩衝剤等の少量の補助物質をさらに含み得る。
本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)ならびにRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩は、遊離形態で、従来の方法によって塩に変換され得る。本明細書に使用される「塩」という用語は、塩がRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩で形成され、薬理学的に許容される限り、限定されず、塩の好ましい例には、ハロゲン化水素酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸性塩(例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩(例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、第4級アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩等)等が含まれる。加えて、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等は、本発明に従って化合物の「薬理学的に許容される塩」として好ましい。
RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/または本明細書に開示されるCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体等)は、例えば、再結晶化、ジアステレオマー塩法等の光学的分解能、酵素分画法、様々なクロマトグラフ法(例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィー等)を含む通常の分離方法を用いて、単一異性体に精製することができる。本明細書において「単一異性体」という用語は、100%の純度を有する異性体だけでなく、従来の精製操作を通してでさえ存在する、標的物以外の異性体を含有する異性体も含む。結晶多形は、時には、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/またはCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)に対して存在し、そのすべての結晶多形は、本発明に含まれる。結晶多形は、時には、単一であり、時には、混合物であり、その両方が、本明細書に含まれる。
ある特定の実施形態では、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩 ならびに/またはCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、プロドラッグ形態であり得、その活性型を達成するために、いくつかの変化(例えば、酸化または加水分解)を行わなければならないことを意味する。あるいは、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/またはCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)は、その活性型への親プロドラッグの変化によって生成される化合物であり得る。
(4)投与経路
RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/または本明細書に開示されるCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の投与経路としては、局所投与、経口投与、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈内投与、膀胱腔内注入、皮下投与、経皮投与、及び経粘膜投与が挙げられるが、これらに限定されない。
RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/または本明細書に開示されるCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)の投与経路としては、局所投与、経口投与、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈内投与、膀胱腔内注入、皮下投与、経皮投与、及び経粘膜投与が挙げられるが、これらに限定されない。
(5)遺伝子プロファイリング
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法は、対象を遺伝子プロファイリングすることをさらに含み、プロファイリングされた遺伝子は、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の遺伝子である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される腫瘍成長の阻害または腫瘍退縮の方法は、対象を遺伝子プロファイリングすることをさらに含み、プロファイリングされた遺伝子は、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の遺伝子である。
いくつかの実施形態では、本発明は、サブ集団の乳癌患者を治療する方法であって、当該サブ集団が、上記に開示された遺伝子のうちの1つ以上の発現を増加する、治療する方法と、本開示に記載される投与の実施形態に従って、有効用量の本明細書に記載される1種以上のCDK4及び/またはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)とRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩との組み合わせで当該サブ集団を治療する方法と、を提供する。
(6)用量の調節
RAD1901の腫瘍成長を阻害する能力を構築することに加えて、本明細書に提供される結果は、RAD1901が、子宮及び下垂体においてERへのエストラジオール結合を阻害することを示す(実施例III(A))。これらの実験において、子宮及び下垂体組織においてERへのエストラジオール結合は、FES-PET画像化によって評価された。RAD1901による治療後、ER結合の観察されたレベルは、バックグラウンドレベルでまたはそのレベルを下回った。これらの結果は、ER活性へのRAD1901の拮抗効果は、リアルタイムの走査を用いて評価され得る。これらの結果に基づいて、結合の減少または消失が有効性を示す、1つ以上の標的組織においてエストラジオール-ER結合を測定することによって、本明細書に開示される併用療法においてRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩で治療の有効性をモニタリングするための方法が、本明細書に提供される。
RAD1901の腫瘍成長を阻害する能力を構築することに加えて、本明細書に提供される結果は、RAD1901が、子宮及び下垂体においてERへのエストラジオール結合を阻害することを示す(実施例III(A))。これらの実験において、子宮及び下垂体組織においてERへのエストラジオール結合は、FES-PET画像化によって評価された。RAD1901による治療後、ER結合の観察されたレベルは、バックグラウンドレベルでまたはそのレベルを下回った。これらの結果は、ER活性へのRAD1901の拮抗効果は、リアルタイムの走査を用いて評価され得る。これらの結果に基づいて、結合の減少または消失が有効性を示す、1つ以上の標的組織においてエストラジオール-ER結合を測定することによって、本明細書に開示される併用療法においてRAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩で治療の有効性をモニタリングするための方法が、本明細書に提供される。
エストラジオール-ER結合に基づいて、本明細書に開示される併用療法において、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩の投与量を調節する方法が、さらに提供される。これらの方法のある特定の実施形態では、結合は、第1の投与量の化合物のうちの1つ以上の投与後のいくつかの時点で測定される。エストラジオール-ER結合が影響を及ぼさないか、または予め決定された閾値を下回る減少(例えば、5%未満、10%未満、20%未満、30%未満、または50%未満のベースラインに対する結合の減少)を示す場合、第1の投与量は、低すぎると見なされる。ある特定の実施形態では、これらの方法は、増加した第2の投与量の化合物を投与するさらなるステップを含む。これらのステップを繰り返して、エストラジオール-ER結合の所望の低下が達成されるまで、投与量を繰り返し増加させることができる。ある特定の実施形態では、これらのステップは、本明細書に提供される腫瘍成長を阻害する方法に組み込まれ得る。これらの方法において、エストラジオール-ER結合は、腫瘍成長の阻害の代用、または成長の阻害を評価する補助手段としての役割を果たし得る。他の実施形態では、これらの方法は、例えば、癌細胞増殖の阻害を含む、腫瘍成長の阻害以外の目的のために、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩の投与と併用して使用することができる。
ある特定の実施形態では、併用療法において、RAD1901またはその塩もしくは溶媒和物(例えば水和物)の投与量を調節するための本明細書に提供される方法は、
(1)第1の投与量のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物(例えば水和物)(例えば、約350~約500または約200~約600mg/日)を、3、4、5、6、または7日間投与することと、
(2)エストラジオール-ER結合活性を、例えば、本明細書に開示されるFES-PET画像化を用いて検出することであって、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、または予め決定された閾値レベルを下回る場合、第1の投与量を継続して投与する(すなわち、投与量レベルを維持する)こと、または
(ii)ER結合活性が、検出可能である、または予め決定された閾値レベルを上回る場合、第1の投与量よりも多い第2の投与量(例えば、第1の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、または7日間投与し、次いで、ステップ(3)に進むこと、
(3)エストラジオール-ER結合活性を、例えば、本明細書に開示されるFES-PET画像化を用いて検出することであって、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、または予め決定された閾値レベルを下回る場合、第2の投与量を継続して投与する(すなわち、投与量レベルを維持する)こと、または
(ii)ER結合活性が、検出可能である、または予め決定された閾値レベルを上回る場合、第2の投与量よりも多い第3の投与量(例えば、第2の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、または7日間投与し、次いで、ステップ(4)に進むこと、
(4)ER結合活性が検出されなくなるまで、第4の投与量、第5の投与量等を通して、上のステップを繰り返すこと、を含む。
(1)第1の投与量のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物(例えば水和物)(例えば、約350~約500または約200~約600mg/日)を、3、4、5、6、または7日間投与することと、
(2)エストラジオール-ER結合活性を、例えば、本明細書に開示されるFES-PET画像化を用いて検出することであって、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、または予め決定された閾値レベルを下回る場合、第1の投与量を継続して投与する(すなわち、投与量レベルを維持する)こと、または
(ii)ER結合活性が、検出可能である、または予め決定された閾値レベルを上回る場合、第1の投与量よりも多い第2の投与量(例えば、第1の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、または7日間投与し、次いで、ステップ(3)に進むこと、
(3)エストラジオール-ER結合活性を、例えば、本明細書に開示されるFES-PET画像化を用いて検出することであって、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、または予め決定された閾値レベルを下回る場合、第2の投与量を継続して投与する(すなわち、投与量レベルを維持する)こと、または
(ii)ER結合活性が、検出可能である、または予め決定された閾値レベルを上回る場合、第2の投与量よりも多い第3の投与量(例えば、第2の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、または7日間投与し、次いで、ステップ(4)に進むこと、
(4)ER結合活性が検出されなくなるまで、第4の投与量、第5の投与量等を通して、上のステップを繰り返すこと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、ER感受性またはER耐性癌を検出及び/または投与するために、PET画像化の使用を含む。
(7)本明細書に開示される方法のための組み合わせ
本発明の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせ方法のために、本明細書に開示される治療上有効量で、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/または本明細書に開示されるCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせ方法のために、本明細書に開示される治療上有効量で、RAD1901またはその溶媒和物(例えば水和物)もしくは塩ならびに/または本明細書に開示されるCDK4及び/もしくはCDK6阻害剤(複数可)(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)を含む薬学的組成物に関する。
RAD1901-ERαの相互作用
(1)内分泌療法のうちの少なくとも1つの方針を受けている患者からのER陽性乳癌腫瘍試料中の変異体ERα
過去2年間に報告された5つの研究において、内分泌療法のうちの少なくとも1つの方針を受けている患者からの合計187の転移性ER陽性乳癌腫瘍試料が、配列決定され、ER LBD変異が、39人の患者(21%)において特定された(Jeselsohn)。39人の患者の中で、6つの最も頻繁なLBD変異を、Jeselsohnから適合された図39に示す。
(1)内分泌療法のうちの少なくとも1つの方針を受けている患者からのER陽性乳癌腫瘍試料中の変異体ERα
過去2年間に報告された5つの研究において、内分泌療法のうちの少なくとも1つの方針を受けている患者からの合計187の転移性ER陽性乳癌腫瘍試料が、配列決定され、ER LBD変異が、39人の患者(21%)において特定された(Jeselsohn)。39人の患者の中で、6つの最も頻繁なLBD変異を、Jeselsohnから適合された図39に示す。
すべてのLBD変異の頻度を、表9に要約する。
コンピュータモデリングは、RAD1901-ERαの相互作用が、ERαのLBDの変異体、例えばY537X変異体(式中、Xが、S、N、またはCである)、D538G、及びS463Pによって影響を受ける可能性が低いことを示し、これは、内分泌療法のうちの少なくとも1つを施した患者からの転移性ER陽性乳房の腫瘍試料の最近の研究に見出されたLBD変異の約81.7%を占める(表10、実施例V)。
ERα及び/または変異体ERαと結合するRAD1901の複合体及び結晶が、本明細書に提供され、変異体ERαは、Y537X1(式中、X1が、S、N、またはCである)、D538G、L536X2(式中、X2が、RまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の変異を含む。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、ERα及び変異体ERαのLBDは、AF-2を含む。他の実施形態では、LBDは、ERαのアミノ酸299~554を含む、それからなる、または本質的にそれからなる。ある特定の実施形態では、変異体ERαのLBDは、Y537X1(式中、X1が、S、N、またはCである)、D538G、L536X2(式中、X2が、RまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の変異を含む。本明細書に使用される「及び/または」という用語は、「及び」の場合と「または」の場合の両方を含む。
以下の実施例は、請求された発明をよりよく例証するために提供され、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。特定の材料が言及される程度では、それは、単に例証の目的のためであり、及び本発明を限定することを意図しない。当業者は、発明能力の行使なしで、及び本発明の範囲を逸脱しない範囲で、均等な手段または反応を開発するであろう。多くの変更が、本明細書に記載される手順でなされ得るが、一方、依然として本発明の範囲内で維持されることを理解されよう。かかる変更が、本発明の範囲内に含まれることが本発明者らの意図である。
材料及び方法
試験化合物
以下の実施例に使用されるRAD1901は、IRIX Pharmaceuticals,Inc.によって製造された(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-エチルアミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール二塩酸塩であった(Florence,SC)。RAD1901は、乾燥粉末として保存され、脱イオン水中の0.5%(w/v)メチルセルロース中の均一の懸濁液として使用するために製剤化され、動物モデルにおいては、経口投与によって投与された。タモキシフェン、ラロキシフェン、及びエストラジオール(E2)は、Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)から得られ、皮下注射によって投与された。フルベストラントは、Tocris Biosciences(Minneapolis,MN)から得られ、皮下注射によって投与された。その他の実験試薬は、別途記述がない限り、Sigma-Aldrichから購入した。
試験化合物
以下の実施例に使用されるRAD1901は、IRIX Pharmaceuticals,Inc.によって製造された(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-エチルアミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール二塩酸塩であった(Florence,SC)。RAD1901は、乾燥粉末として保存され、脱イオン水中の0.5%(w/v)メチルセルロース中の均一の懸濁液として使用するために製剤化され、動物モデルにおいては、経口投与によって投与された。タモキシフェン、ラロキシフェン、及びエストラジオール(E2)は、Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)から得られ、皮下注射によって投与された。フルベストラントは、Tocris Biosciences(Minneapolis,MN)から得られ、皮下注射によって投与された。その他の実験試薬は、別途記述がない限り、Sigma-Aldrichから購入した。
細胞株
MCF-7細胞(ヒト乳房転移性腺癌)は、American Type Culture Collection(Rockville,MD)から購入し、0.01mg/mlのウシインスリン及び10%ウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)を補充した、2mMのL-グルタミン及びEarleのBSS、0.1mMの非必須アミノ酸、及び1mMのピルビン酸ナトリウムを含有するフェノールレッドフリーの最小必須培地(MEM)中で、通常、5%CO2で維持した。
MCF-7細胞(ヒト乳房転移性腺癌)は、American Type Culture Collection(Rockville,MD)から購入し、0.01mg/mlのウシインスリン及び10%ウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)を補充した、2mMのL-グルタミン及びEarleのBSS、0.1mMの非必須アミノ酸、及び1mMのピルビン酸ナトリウムを含有するフェノールレッドフリーの最小必須培地(MEM)中で、通常、5%CO2で維持した。
T47D細胞を、10%FBS及び5μg/mLのヒトインスリンを補充したRPMI増殖培地中で約75%コンフルエントになるまで10cmの皿中で5%CO2インキュベーターで培養した。
インビボでの異種移植片モデル
すべてのマウスを、明暗周期(人工光の12~14時間の概日周期)ならびに制御された室温及び湿度下で、不断で滅菌食及び水へのアクセスする、滅菌した埃のない寝わらの塊(bedding cob)を有する個々に換気したケージの中に無菌ハウジングに収容した。腫瘍は、ノギスで週2回測定し、体積は、式:(L*W2)*0.52を用いて計算した。
すべてのマウスを、明暗周期(人工光の12~14時間の概日周期)ならびに制御された室温及び湿度下で、不断で滅菌食及び水へのアクセスする、滅菌した埃のない寝わらの塊(bedding cob)を有する個々に換気したケージの中に無菌ハウジングに収容した。腫瘍は、ノギスで週2回測定し、体積は、式:(L*W2)*0.52を用いて計算した。
PDxモデル
患者由来の異種移植片モデル(PDxモデル)のいくつかの例を、図1に示す。患者由来の乳癌腫瘍を有するPDxモデルは、腫瘍の不均一性を維持するために、動物(無胸腺ヌードマウス(Nu(NCF)-Foxn1nu))において、限定された回数、連続継代している生存ヒト腫瘍組織または液体から構築された。前試験腫瘍体積は、その推定された開始日より約1週間前に開始する各実験で記録した。腫瘍がおよそ腫瘍体積開始(TVI)の範囲(150~250mm3)に達したとき、動物を治療及び対照群にランダム化し、投与を開始し(0日目、各群において8~10匹)、すべての試験における動物は各実験において個々に従った。投与開始は、0日目に開始、すべての群の動物は、体重別に投与した(1グラム当たり0.01mL、10ml/kg)。各群は、0日目から特定されるように、ビヒクル(対照、エンドポイントまで1日1回経口投与)、タモキシフェン(1mg/対象、皮下注射、エンドポイントまで1日毎)、フルベストラント(Faslodex(登録商標);必要に応じて、1mg/対象または3mg/対象、週1回皮下注射×5、必要に応じて延長)、またはRAD1901(30または60または120mg/対象のkg、エンドポイントまで1日1回経口投与)で治療した。治療期間は、モデルに応じて、56~60日間続いた。これらのPDxモデルのための飲料水に、17β-エストラジオールを補充した。
患者由来の異種移植片モデル(PDxモデル)のいくつかの例を、図1に示す。患者由来の乳癌腫瘍を有するPDxモデルは、腫瘍の不均一性を維持するために、動物(無胸腺ヌードマウス(Nu(NCF)-Foxn1nu))において、限定された回数、連続継代している生存ヒト腫瘍組織または液体から構築された。前試験腫瘍体積は、その推定された開始日より約1週間前に開始する各実験で記録した。腫瘍がおよそ腫瘍体積開始(TVI)の範囲(150~250mm3)に達したとき、動物を治療及び対照群にランダム化し、投与を開始し(0日目、各群において8~10匹)、すべての試験における動物は各実験において個々に従った。投与開始は、0日目に開始、すべての群の動物は、体重別に投与した(1グラム当たり0.01mL、10ml/kg)。各群は、0日目から特定されるように、ビヒクル(対照、エンドポイントまで1日1回経口投与)、タモキシフェン(1mg/対象、皮下注射、エンドポイントまで1日毎)、フルベストラント(Faslodex(登録商標);必要に応じて、1mg/対象または3mg/対象、週1回皮下注射×5、必要に応じて延長)、またはRAD1901(30または60または120mg/対象のkg、エンドポイントまで1日1回経口投与)で治療した。治療期間は、モデルに応じて、56~60日間続いた。これらのPDxモデルのための飲料水に、17β-エストラジオールを補充した。
薬剤の有効性
すべての試験において、0日目に開始し、腫瘍寸法を、各群に対して記録された個々の及び平均の推定された腫瘍体積(平均TV±標準誤差)を含むデジタルキャリパーによって測定し、腫瘍体積を、式(Yasui et al.Invasion Metastasis 17:259-269(1997)、これは参照により本明細書に組み込まれる):TV=幅2×長さ×0.52を用いて計算した。腫瘍体積(TV)エンドポイントに達したらすぐに、各群または試験を終了し(時間エンドポイントは、60日であり、体積エンドポイントは、群平均2cm3であった)、2cm3以上の腫瘍体積に達する個々のマウスは、試験から除外し、最終測定は、平均が体積エンドポイントに達するかまたは試験が時間エンドポイントに達するまで群平均に含まれた。
すべての試験において、0日目に開始し、腫瘍寸法を、各群に対して記録された個々の及び平均の推定された腫瘍体積(平均TV±標準誤差)を含むデジタルキャリパーによって測定し、腫瘍体積を、式(Yasui et al.Invasion Metastasis 17:259-269(1997)、これは参照により本明細書に組み込まれる):TV=幅2×長さ×0.52を用いて計算した。腫瘍体積(TV)エンドポイントに達したらすぐに、各群または試験を終了し(時間エンドポイントは、60日であり、体積エンドポイントは、群平均2cm3であった)、2cm3以上の腫瘍体積に達する個々のマウスは、試験から除外し、最終測定は、平均が体積エンドポイントに達するかまたは試験が時間エンドポイントに達するまで群平均に含まれた。
有効性の計算及び統計学的分析
腫瘍成長阻害(%)(TGI(%))値は、単一時点で計算し(対照群が腫瘍体積または時間エンドポイントに達したとき)、式によって初期(i)及び最終(f)腫瘍測定を用いて各治療群(T)対対照(C)について報告した(Corbett TH et al.In vivo methods for screening and preclinical testing.In: Teicher B,ed.,Anticancer Drug Development Guide.Totowa,NJ:Humana.2004:99-123.):TGI(%)=1-Tf-Ti/Cf-Ci。
腫瘍成長阻害(%)(TGI(%))値は、単一時点で計算し(対照群が腫瘍体積または時間エンドポイントに達したとき)、式によって初期(i)及び最終(f)腫瘍測定を用いて各治療群(T)対対照(C)について報告した(Corbett TH et al.In vivo methods for screening and preclinical testing.In: Teicher B,ed.,Anticancer Drug Development Guide.Totowa,NJ:Humana.2004:99-123.):TGI(%)=1-Tf-Ti/Cf-Ci。
統計学
TGI試験-一元配置分散分析+Dunnett多重比較検定(Corbett THら)。
TGI試験-一元配置分散分析+Dunnett多重比較検定(Corbett THら)。
試料採集
エンドポイントで、腫瘍を除去した。ある断片を急速冷凍し、一方、別の断片を、10%NBF中に少なくとも24時間入れ、ホルマリン固定パラフィン包埋した(FFPE)。急速冷凍した試料を、-80℃で保存し、FFPEブロックを、室温で保存した。
エンドポイントで、腫瘍を除去した。ある断片を急速冷凍し、一方、別の断片を、10%NBF中に少なくとも24時間入れ、ホルマリン固定パラフィン包埋した(FFPE)。急速冷凍した試料を、-80℃で保存し、FFPEブロックを、室温で保存した。
ウェスタンブロット
細胞を採取し、タンパク質発現を、標準的技法を用いて分析した。腫瘍を、投与の最終日後に指示された時点で採取し、Tissuelyser(Qiagen)を用いてプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を有するRIPA緩衝液中で均質化した。等量のタンパク質を、MWによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、標準的技法を用いて以下の抗体でブロットした:
●エストロゲン受容体(SantaCruz (HC-20);sc-543)
●プロゲステロン受容体(Cell Signaling Technologies;3153)
●ビンキュリン(Sigma-Aldrich,v9131)
細胞を採取し、タンパク質発現を、標準的技法を用いて分析した。腫瘍を、投与の最終日後に指示された時点で採取し、Tissuelyser(Qiagen)を用いてプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を有するRIPA緩衝液中で均質化した。等量のタンパク質を、MWによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、標準的技法を用いて以下の抗体でブロットした:
●エストロゲン受容体(SantaCruz (HC-20);sc-543)
●プロゲステロン受容体(Cell Signaling Technologies;3153)
●ビンキュリン(Sigma-Aldrich,v9131)
qPCR分析を、次のように行った:細胞を採取し、mRNAを抽出し、等量が、プロゲステロン受容体、GREB1、及びTFF1(LifeTech)に特異的なプライマーを有するcDNA合成及びqPCRのために使用した。帯は、1D Quantソフトウェア(GE)を用いて定量化した。
免疫組織化学
腫瘍を採取し、ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。包埋した腫瘍を切断し(6μM)、ER、PR、及びHer2に特異的な抗体で染色した。定量化を以下の通りに行った:5つの分野を、陽性細胞(0~100%)及び染色強度(0~3+)について計数した。Hスコア(0~300)を、以下の式:陽性(%)*強度、を用いて計算した。
腫瘍を採取し、ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。包埋した腫瘍を切断し(6μM)、ER、PR、及びHer2に特異的な抗体で染色した。定量化を以下の通りに行った:5つの分野を、陽性細胞(0~100%)及び染色強度(0~3+)について計数した。Hスコア(0~300)を、以下の式:陽性(%)*強度、を用いて計算した。
実施例I.RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、異なる事前内分泌療法を用いて、WT ERまたは変異体ER(例えばY537S)を発現する腫瘍及び/または癌において増強した腫瘍成長の阻害を提供した。
I(A).動物異種移植片モデルにおけるRAD1901の有効性
I(A)(i)RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、ER状態及び事前内分泌療法にもかかわらず、PDxモデル(PDx-1~PDx-12)において改善された腫瘍成長の阻害を示した。
I(A)(i)RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、ER状態及び事前内分泌療法にもかかわらず、PDxモデル(PDx-1~PDx-12)において改善された腫瘍成長の阻害を示した。
図1は、RAD1901単独及び/またはRAD1901-パルボシクリブの組み合わせで治療したマウスにおける様々なPDxモデルにおいて腫瘍成長の阻害を実証する。12の患者由来の異種移植片モデルをスクリーニングして、様々なレベルのER、PR、及びHer2を有する様々な遺伝的バッググラウンドにおけるRAD1901反応を試験した。n=8~10を有する、「*」の印が付いたPDxモデル(PDx-1~PDx-4、及びPDx-12)に対して、完全有効性試験を行った。これらのPDxモデルを、60mg/kgの投与量のビヒクル(陰性対照)、RAD1901で、1日1回経口投与、またはRAD1901-パルボシクリブの組み合わせ(60mg/kgのRAD1901とパルボシクリブ)で、1日1回経口投与で60日間治療した。スクリーニング試験は、90mg/kgの投与量のビヒクル(陰性対照)またはRAD1901を1日1回経口投与で60日間治療した、n=3を有する他のPDxモデル(PDx-5~PDx-11)に対して行われた。図1で示されるように、ER及びさらなるドライバー(例えばPR+及び/またはHer2+)で成長を引き起こしたPDxモデルに対して、RAD1901治療が有効であった。RAD1901は、前治療、ナイーブ(Rx-陰性)、またはアロマターゼ阻害剤、タモキシフェン(tam)、化学療法(chemo)、Her2阻害剤(Her2i、例えばトラスツズマブ、ラパチニブ)、ベバシズマブ、フルベストラント、及び/もしくはリツキシマブのいずれかの治療にもかかわらず、ER変異及び/または高いレベルの発現のHer2(PDx)を有するモデルにおいて腫瘍成長を阻害する際に有効であった。
RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、RAD1901の単一薬剤治療が、64%以下のTGIに達したPDxモデル(PDx-2、PDx-5、PDx-7、PDx-8、PDx-9、及びPDx-10)において腫瘍成長の阻害の増強を示した。当該PDxモデルは、ナイーブモデル(PDx-2、ER++、PR++、及びHer2+)、ならびにアロマターゼ阻害剤(AI、タモキシフェン(tam)、化学療法(chemo)、Her2阻害剤(Her2i、例えばトラスツズマブ、ラパチニブ)、ベバシズマブ、フルベストラント、及び/またはリツキシマブ(PDx-5、PDx-7、PDx-8、PDx-9、及びPDx-10)の前治療を受けているモデルを含む。PDx-5モデルは、変異体ESR1を発現したが、一方、他のPDxモデルは、WT ESR1を発現した。PDx-2及びPDx-5モデルは、PR+及びHer2+であったが、一方、他のPDxモデルは、PR-及びHER2+であった。RAD1901単一薬剤治療が、PDx-6及びPDx-11モデルにおいて65%以上のTGIを提供したため、パルボシクリブを用いた及び用いなかったRAD1901治療間の差は、図1に示すことができなかった。例えば、PDx11モデルにおいて、RAD1901単独よりもさらに有意な腫瘍退縮を生じさせた、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせを示す実施例(I)(A)(ii)及び図3Bを参照されたい。
I(A)(ii)RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、WT ERを発現する異種移植片モデルにおいて、RAD1901単独よりもさらに退縮を引き起こした。
I(A)(ii)(1)RAD1901-パルボシクリブは、フルベストラント治療に反応したMCF-7異種移植片において、RAD1901単独よりもさらに退縮を引き起こした。
MCF7異種移植片モデル
細胞移植の2日前に、Balb/C-ヌードマウスを、17β-エストラジオールペレットで0.18/90日の放出でインキュベートした。MCF7細胞(PR+、Her2-)を採取し、1×107細胞を、Balb/C-ヌードマウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍は、200mm3の平均を達した場合、マウスを、腫瘍体積別に治療群にランダム化し、試験化合物で治療した。各群は、0日目から特定されるように、ビヒクル(対照、エンドポイントまで1日1回経口投与)、フルベストラント(Faslodex(登録商標);3mg/対象、週1回皮下注射×5、必要に応じて延長)、RAD1901(30mg/kgまたは60mg/対象のkg、エンドポイントまで1日1回経口投与)、パルボシクリブ(45mg/kgまたは75mg/kgまたは100mg/kg、エンドポイントまで1日1回経口投与)、またはRAD1901-パルボシクリブの組み合わせで治療した。治療期間は、28日間続いた。
細胞移植の2日前に、Balb/C-ヌードマウスを、17β-エストラジオールペレットで0.18/90日の放出でインキュベートした。MCF7細胞(PR+、Her2-)を採取し、1×107細胞を、Balb/C-ヌードマウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍は、200mm3の平均を達した場合、マウスを、腫瘍体積別に治療群にランダム化し、試験化合物で治療した。各群は、0日目から特定されるように、ビヒクル(対照、エンドポイントまで1日1回経口投与)、フルベストラント(Faslodex(登録商標);3mg/対象、週1回皮下注射×5、必要に応じて延長)、RAD1901(30mg/kgまたは60mg/対象のkg、エンドポイントまで1日1回経口投与)、パルボシクリブ(45mg/kgまたは75mg/kgまたは100mg/kg、エンドポイントまで1日1回経口投与)、またはRAD1901-パルボシクリブの組み合わせで治療した。治療期間は、28日間続いた。
図2A~Cは、MCF7異種移植片モデルにおいて、RAD1901を60mg/kgで1日1回経口投与、及びパルボシクリブを45mg/kgで1日1回経口投与したRAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、RAD1901(60mg/kgの1日1回経口投与)を14日目に腫瘍サイズを約50%まで著しく減少させたことを示す。RAD1901及びパルボシクリブは、単独で投与された場合に、腫瘍成長を阻害する際に、有効性を示した。
これらの結果を確認するために、MCF7異種移植片マウスを、ビヒクル(陰性対照)、RAD1901(30または60mg/kg、1日1回経口投与)、パルボシクリブ(45mg/kg、1日1回経口投与)、RAD1901(30または60mg/kg、1日1回経口投与)とパルボシクリブ(45mg/kg、1日1回経口投与)との組み合わせ、フルベストラント(3mg/用量、週1回皮下注射)、またはフルベストラント(3mg/用量、週1回皮下注射)とパルボシクリブ(45mg/kg、1日1回経口投与)との組み合わせで治療した。腫瘍サイズを、様々な時点で27日間測定した。
結果を図2A~Bに示す。RAD1901(60mg/kg)とパルボシクリブ(45mg/kg)との組み合わせによる治療は、有意な腫瘍退縮を再度もたらし、RAD1901、パルボシクリブ、またはフルベストラント単独、またはフルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせでの治療に対して優れた結果を有した(図2A~B)。
図2Cは、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、30mg/kgまたは60mg/kgの用量でRAD1901による同様の効果を与えたが、30mg/kgのRAD1901単独は、腫瘍成長を阻害する際に、60mg/kgのRAD1901単独ほど有効ではなかったことを示す。当該の結果は、より低用量(例えば30mg/kg)のRAD1901を用いたRAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、当該異種移植片モデルにおいて腫瘍成長の阻害/腫瘍退縮の効果を最大限にするのに十分であったことを示唆している。
RAD1901とパルボシクリブとの組み合わせでの治療はまた、RAD1901、パルボシクリブ、もしくはフルベストラント単独で治療、またはフルベストラントとエベロリムスとの組み合わせ(図13);最終投与から2時間後に採取した腫瘍)よりもMCF-7異種移植片モデルにおいて、インビボでER及びPRの発現を減少させる場合にさらに有効であった。
I(A)(ii)(2)RAD1901-パルボシクリブは、フルベストラント治療に反応したPDx-11及びPDx-2モデルにおいて、RAD1901単独よりもさらに腫瘍退縮を引き起こした。
ER WT PDxモデルPDx-2(PR+、Her2-、治療ナイーブ)ならびにPDx-11(PR+、Her2+、AI、フルベストラント、及び化学療法で治療した)は、フルベストラント(3mg/用量、週1回皮下注射)に対して異なる感受性を示した。PDx-2及びPDx-11モデルは、RAD1901(60mg/kg、1日1回経口投与)とパルボシクリブ(75mg/kg、1日1回経口投与)との組み合わせ、RAD1901単独(60mg/kg、1日1回経口投与)、パルボシクリブ単独(75mg/kg、1日1回経口投与)、またはフルベストラント単独(3mg/用量、週1回皮下注射)で治療した。PDx-11モデルはまた、パルボシクリブ(75mg/kg、経口投与、1日1回)とフルベストラント(3mg/用量、週1回皮下注射)との組み合わせでも治療した。
PDx-11モデルでは、フルベストラントまたはパルボシクリブ単独は、腫瘍成長を有意に阻害し、フルベストラントで治療したマウスは、腫瘍成長の阻害においてより良好な効果を示した。フルベストラント-パルボシクリブの組み合わせは、わずかに腫瘍退縮を示した。意外にも、RAD1901単独またはパルボシクリブとの組み合わせの投与は、有意な腫瘍退縮をもたらし、この組み合わせは、野生型ESR1 PDxモデルにおいてより有意な腫瘍退縮の効果を達成した(図3B))。
PDx-2モデルでは、RAD1901単独の経口投与は、フルベストラント単独の注射と比較して腫瘍成長を阻害する良好な効果を達成した(図4A)。さらに、RAD1901またはパルボシクリブ単独の投与は、腫瘍成長を有意に阻害した。意外にも、パルボシクリブと組み合わせたRAD1901の投与は、腫瘍成長を阻害する際にさらに増強した効果をもたらした(図4B))。
さらに、フルベストラント治療(1mg/用量、週1回皮下注射)に対して反応したPDx-4モデルにおいて、RAD1901の媒介による腫瘍成長の阻害は、RAD1901治療(30mg/kg、1日1回経口投与)期間が終了してから少なくとも2カ月間治療の不在下で維持された(図5)。
それ故に、RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、特に、CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ)が、それらの副作用(O’Leary)により間欠的にのみ投与され得るときに、治療を終了した後に、腫瘍成長を阻害することによって患者に利益をもたらす可能性が高い。
I(A)(iii)RAD1901-パルボシクリブは、変異体ER(ERα Y537S)を発現する異種移植片モデルにおいてRAD1901単独よりもさらに退縮を引き起こした。
I(A)(iii)(1)RAD1901-パルボシクリブは、フルベストラントに対してほとんど反応しなかったPDx-5モデルにおいて、RAD1901単独よりも退縮を引き起こした。
PDx-5モデルは、PDxモデルについて上述されるように、以下の同様のプロトコルを調製した。各投与群の腫瘍サイズは、ノギスで週2回測定し、体積は、式(L*W2)*0.52を用いて計算した。
変異体ER PDx-5モデル(Y537Sエストロゲン受容体変異を有する患者由来の乳癌腫瘍を有するPDxモデル、PR+、Her2+、アロマターゼ阻害剤による前治療)において、パルボシクリブ(100mg/kg、耐性問題のため、75mg/kgの中間試験まで低下させた)と組み合わせた、RAD1901(60mg/kg、1日1回経口投与)、パルボシクリブ(100mg/kg、耐性問題のため、75mg/kgの中間試験まで低下させた、1日1回経口投与)、及びRAD1901(60mg/kg、1日1回経口投与)による腫瘍成長の阻害は、上述の方法を用いて評価された。ある特定のERα変異(例えばY537S)を発現する腫瘍については、RAD1901及びパルボシクリブの組み合わせ治療が、いずれかの薬剤単独での治療よりも腫瘍成長を阻害する際により有効であった(図6A))。これらのPDxモデルは、フルベストラント(3mg/用量)による治療ほど感受性ではなかった(図6A)。RAD1901とパルボシクリブとの組み合わせ治療は、RDx-5モデル(図6B~C)において腫瘍退縮を引き起こす際に、いずれかの薬剤単独での治療よりも有効であり、これは、17日目と56日目にそれぞれ、ベースラインからの個々の腫瘍サイズの変化を示した)。
PDx-5は、ビヒクル(陰性対照)、フルベストラント(faslodex 3mg/用量、週1回皮下注射)、RAD1901(60mg/kgまたは120mg/kg、1日1回経口投与)、パルボシクリブ(100mg/kg、1日1回経口投与、耐性問題のため、75mg/kgの中間試験まで低下させた)、またはRAD1901(60または120mg/kg、1日1回経口投与)及びパルボシクリブ(100mg/kg、1日1回経口投与、耐性問題のため、75mg/kgの中間試験まで低下させた)で治療した。測定された腫瘍サイズを、(図7A~B)に示した。PDx-5モデルは、フルベストラント治療に耐性があったが、RAD1901及びパルボシクリブは、いずれか単独でまたは併用は、腫瘍成長を阻害した。60mg/kgの用量で、RAD1901単独は、100mg/kgでパルボシクリブ単独と実質的に同一の有効性を有したが(図7A)、一方、120mg/kgの用量で、RAD1901単独は、100mg/kgでパルボシクリブ単独と比較して、改善された有効性を有した(図7B)。60mg/kgのRAD1901の経口投与は、腫瘍成長の有意な阻害を達成した(図8)。さらに、パルボシクリブ単独またはフルベストラントとの併用投与は、変異体PDxモデルにおいて有意に腫瘍成長を阻害したが、併用は、阻害をさらに増強しなかった(図8)。
意外にも、RAD1901単独またはパルボシクリブとの併用は、さらに有意な腫瘍阻害を達成し、この併用は、変異体PDxモデルにおいてほぼ完全に腫瘍成長を阻害し、より低用量(例えば60mg/kg)のRAD1901を用いたRAD1901-パルボシクリブの組み合わせが、PDx-5モデルにおいて腫瘍成長の阻害/腫瘍退縮の効果を最大限にするのに十分であった(図7A~B)。
それ故に、これらの結果は、RAD1901が、標的薬剤の腫瘍成長の阻害を促進した有効な内分泌骨格であったことを示した。さらに、RAD1901は、フルベストラントに対して反応がないものを含む、複数の前内分泌療法を受けた患者から由来するPDxモデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示した。
I(A)(iv)非腫瘍担持マウスに対するフルベストラント治療の薬物動態評価。
様々な用量のフルベストラントをマウスに投与し、これらは、対象への有意な用量曝露を示した(図9)。
フルベストラントを、1、3、または5mg/用量で、ヌードマウスに、1日目(D1 Rx)及び8日目(D8 Rx、n=4/用量レベル)に皮下投与した。血液を、2回目の投与から168時間まで指示された時点で採血し、遠心分離し、血漿を液体クロマトグラフィー質量分析法で分析した。
I(B)RAD1901は、脳転移のマウス異種移植片モデル(MCF-7頭蓋内モデル)において生存を助長した。
血液脳関門を横断し、腫瘍成長を阻害するRAD1901の潜在能力は、MCF-7頭蓋内腫瘍異種移植片モデルを用いてさらに評価された。
雌無胸腺ヌードマウス(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)を、腫瘍異種移植片試験のために使用した。腫瘍細胞移植の3日前に、エストロゲンペレット(0.36mgのE2、60日の放出;Innovative Research of America,Sarasota,FL)を、滅菌套管針を用いてすべての試験動物の肩甲骨間に皮下移植した。MCF-7ヒト乳腺癌細胞は、10% ウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリンG、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシン、2mM グルタミン、10mM HEPES、0.075% 重炭酸ナトリウム、及び25g/mLのゲンタマイシンを含有するRPMI-1640培地内で中間ログ相まで培養した。腫瘍細胞移植日に、細胞をトリプシン化し、ペレット化し、5×107細胞/mLの濃度で、リン酸緩衝生理食塩水中で再懸濁した。各試験マウスに、1×106 MCF-7細胞を頭蓋内に移植した。
腫瘍細胞移植から5日後に(試験の1日目と表される)、マウスを、12匹ずつの動物の3つの群にランダム化し、上述のように、ビヒクル、フルベストラント(0.5mg/動物 1日1回)、またはRAD1901(120mg/kg 1日1回)で治療した。
エンドポイントは、死亡率または対照群の3倍の生存率のいずれか早い方として定義された。体重測定、及び処置に関連した副作用の臨床症候に関する頻繁な観察により、処置耐性を評価した。1回の測定において30%を超える、または3回の測定において25%を超える体重減少を有する動物は、人道的に殺処分し、処置関連死として分類された。許容され得る毒性は、試験期間中で20%未満の群平均体重損失、及び10匹の処置動物の中で多くても1匹の処置関連死、または10%として定義された。試験の終了時に、動物は、イソフルラン麻酔下で末期的心穿刺によって殺処分した。血漿及び腫瘍中のRAD1901及びフルベストラント濃度は、LC-MS/MSを用いて決定した。
カプランマイヤー生存分析は、RAD1901がフルベストラントと比較して有意に生存を延ばしたことを示した(P<0.0001;図10)。対照またはフルベストラント群の動物は、それぞれ、20日目及び34日目を超えて生存したものはいなかったが、RAD1901で処置した動物のうちの41%(5/12)が、54日目の試験終了まで生存した。
血漿中のRAD1901の濃度は、738±471ng/mLであり、頭蓋内腫瘍では、462±105ng/gであり、このことは、RAD1901が血液脳関門を有効に横断することができるという仮説を支持した。対照的に、フルベストラントの濃度は、血漿中(21±10ng/mL)及び頭蓋内腫瘍中(8.3±0.8ng/g)で実質的には低かった。
実施例II.RAD1901は、好ましくは腫瘍中で蓄積し、脳に送達され得る。
実施例I(A)(i)に記載されるように、MCF-7異種移植片を、LC-MS/MSを用いて、血漿及び腫瘍中のRAD1901濃度についてさらに評価した。試験の終了時に、血漿中のRAD1901の濃度は、344±117ng/mLであり、腫瘍中では、60mg/kgの用量レベルに対して11,118±3,801ng/mLであった。腫瘍濃度が血漿中よりも約20~30倍高かった場合に、同様の腫瘍対血漿の比率も、より低い用量レベルで観察された。40日間処置されたマウスの血漿、腫瘍、及び脳中のRAD1901レベルを、表1に要約する。有意な量のRAD1901が、処置マウスの脳に送達され(例えば、B/P比(脳中のRAD1901濃度/血漿中のRAD1901濃度)を参照のこと)、このことは、RAD1901が血液脳関門(BBB)を横断することができたことを示した。意外にも、RAD1901は、好ましくは腫瘍中で蓄積した。例えば、表1に示されるT/P(腫瘍中のRAD1901濃度/血漿中のRAD1901濃度)比を参照されたい。
実施例III.RAD1901は、ER経路を阻害し、ERを分解した。
III(A).RAD1901は、健常な閉経後の女性ヒト対象の子宮及び下垂体においてER関与を軽減した。
対象は、少なくとも12か月間無月経であり、血清FSHが閉経と一致した。対象は、18.0~30kg/m2のBMIを有する、40~75歳であった。対象は、無傷子宮であった。臨床的に関連する病理の証拠を有し、卒中もしくは過去に静脈血栓塞栓事象のリスク増加がある、または臨床研究センターに登録する14日以内に併用薬(パラセタモールは、3日前まで許容された)の使用を有する患者は、除外された。
FES-PETは、子宮内のER関与を評価するために、ベースライン及びRAD1901への曝露から6日後に行われた。RAD1901は、それぞれ、200mg(7人の対象)及び500mg(6人の対象)の用量レベルで、子宮内でERが83%及び92%を占めた。
FES-PET画像は、200mgまたは500mgのRAD1901による治療(1日1回経口投与、6日)後に、子宮及び下垂体の両方への標識エストラジオールの結合の有意な減少を示した。
高いER発現により、子宮は、RAD1901治療前にベースラインで強力なFES-PETシグナル(図11A)、200mgの用量レベルで治療した対象3の子宮FES-PETスキャンにおけるベースラインの横断図;図11B、500mgの用量レベルで治療した対象7のベースラインの子宮FES-PETスキャンにおける、それぞれ、矢状図及び横断図)を示した。しかしながら、試験中の6日目に投与してから4時間後にスキャンした場合、子宮は、ほとんど見えなかった(バックグラウンドFES-PETシグナルでまたはそれの近くに(図11A)、対象3の子宮スキャンにおける6日目の横断図;及び図11B、対象7の子宮スキャンにおける、それぞれ、6日目の矢状図及び横断図)。かかるデータは、ERの分解及び/または受容体への結合に対する競合と一致した。図11A~Bはまた、RAD1901治療前及び後の子宮の存在を示す、FES-PETによってスキャンされた子宮のCTスキャンも含む。
FES-PETの子宮スキャンの結果は、200mgの用量群及び500mgの用量群の例として、それぞれ、対象1~3及び対象4~7を示す、7人の対象についてベースラインから投与後のER結合の変化を示すためにさらに定量化した(図11(C))。RAD1901は、低用量(200mg)で強固なER関与を示した。
図12は、500mgのRAD1901の1日1回経口投与で6日間治療する前(ベースライン)及び治療した後(治療後)の子宮(A)及び下垂体(B)のFES-PETスキャンの代表的な画像を示した。図12Aは、(a)側面横断図、(b)縦横断図、及び(c)縦横断図によって子宮のFES-PETスキャンを示した。
子宮及び下垂体の対象の投与後のFES-PETスキャンは、それぞれ、子宮(図12A、治療後)及び下垂体(図12B、治療後)でER結合の顕著なシグナルを示さなかった。
それ故に、結果は、RAD1901が、200及び500mgの投与量で、1日1回6日間経口投与したヒトにおいてERが有効に関与したことを示した。
子宮、筋肉、及び骨に対する標準取り込み値(SUV)を計算し、200mg及び500mgで1日1回経口投与したRAD1901での治療について、それぞれ、表2及び3に要約した。投与後の子宮シグナルは、「非標的組織」からのレベルに非常に近く、RAD1901治療後のFES-PETの取り込みの完全な減衰を示唆している。エストロゲン受容体を有意に発現しなかった組織中の治療前対治療後PETスキャンについては、ほとんど変化が観察されなかった。
それ故に、RAD1901またはその塩もしくは溶媒和物(例えば水和物)は、他の臓器(例えば、骨、筋肉)への悪影響を有さない、ERの過剰発現を有する癌及び/または腫瘍細胞(例えば、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌)を治療する際に使用することができる。RAD1901またはその塩もしくは溶媒和物(例えば水和物)は、他の臓器(例えば、骨、筋肉)への乳癌、子宮癌、及び/または卵巣癌病巣を治療するために、当該臓器への悪影響を有さない、他の臓器においてER過剰発現を有する転移性癌及び/または腫瘍、例えば、他の臓器(例えば、骨、筋肉)に移動する元の乳癌、子宮癌、及び/または卵巣癌を治療する際に特に有用であり得る。
III(B).RAD1901は、ER発現を減少させ、ER経路を阻害した。
III(B)(i)(1)RAD1901-パルボシクリブの組み合わせは、MCF7異種移植片モデルにおいてER及びPR発現を減少させ、RAD1901、パルボシクリブ、またはフルベストラント単独、またはフルベストラント-パルボシクリブの組み合わせによる治療においてより有効であった。
RAD1901とパルボシクリブとの組み合わせによる治療はまた、RAD1901、パルボシクリブ、またはフルベストラント単独、またはフルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせによる治療よりもMCF7異種移植片モデル(実施例I(A)(ii)で記載されるように)においてインビボでER及びPR発現を減少させる際により有効であった(図13)、腫瘍は最終投与から2時間後に採取した)。
III(B)(i)(2)MCF7及びT47D細胞株におけるRAD1901及びフルベストラントの比較
RAD1901及びフルベストラントの効果を、MCF7及びT47D細胞株(両方とも、ヒト乳癌細胞株である)を用いて、0.01μM、0.1μM、及び1μMの様々な濃度で比較した(MCF7細胞株アッセイについては図14A、及びT47D細胞株については図14B)。3つのER標的遺伝子、プロゲステロン受容体(PgR)、乳癌1におけるエストロゲンによる成長調節(GREB1)、及びトレフォイル因子1(TFF1)を、マーカーとして使用した。RAD1901は、ERの分解を引き起こし、ERのシグナル伝達を阻害した(図14)。意外にも、実施例I(A)及び実施例I(B)において、上に開示されるように、RAD1901は、腫瘍成長を阻害し、腫瘍退縮を引き起こす際に、フルベストラントと同等またはフルベストラントよりも有効であった。
III(B)(i)(3)RAD1901治療は、実施例I(A)(ii)(1)において上述されるように、MCF7異種移植片モデルにおいて、ERの分解及びERのシグナル伝達の廃止をもたらした。
RAD1901治療は、インビボでERの分解をもたらし(図15A~C、スチューデントのt検定:*p値<0.05、**p値<0.01)、インビボでERのシグナル伝達を阻害した(図15A及び15C、スチューデントのt検定:*p値<0.05、**p値<0.01)。
RAD1901(30mg/kg、60mg/kg、1日1回経口投与)またはフルベストラント(3mg/用量、週1回皮下注射)の最終投与から2時間後にMCF-7異種移植片から採取した腫瘍は、ER及びPRの発現を有意に減少したことを示した(図15A~B)。フルベストラント治療の最終投与から8時間後にMCF-7異種移植片から採取した腫瘍は、PR及びERの発現を変化させたことを示した。しかしながら、RAD1901治療の最終投与から8時間後にMCF-7異種移植片から採取した腫瘍は、PR及びERの発現を減少したことを示した(図15A及び15C)。
RAD1901(30mg/kg、60mg/kg、または90mg/kg、1日1回経口投与)の単回投与から8時間または12時間後にMCF-7異種移植片から採取した腫瘍は、PRの発現を急速に減少したことを示した(図16A)。RAD1901(30mg/kg、60mg/kg、または90mg/kg、1日1回経口投与)の7回目の投与から4時間または24時間後にMCF-7異種移植片から採取した腫瘍は、ERのシグナル伝達の一貫した安定した阻害を示した(図16B)。RAD1901(30mg/kg、60mg/kg、または90mg/kg、1日1回経口投与)の治療中の様々な時点でMCF-7異種移植片から採取した腫瘍のウェスタンブロット分析の定量化は、PRの用量依存的な減少を示した(図16c)。
RAD1901治療は、MCF-7異種移植片モデルにおいて増殖の急速な減少を起こした。例えば、RAD1901(90mg/kg、1日1回経口投与)の単回投与から8時間後及びRAD1901(90mg/kg、1日1回経口投与)の4回目の投与から24時間後に、MCF-7異種移植片モデルから採取した腫瘍を切断し、染色して、増殖マーカーKi67の急速な減少を示した(図17A~B)。
これらの結果は、RAD1901治療が、ER WT異種移植片において、インビボでERの分解及びERのシグナル伝達の阻害をもたらすことを示唆している。
III(B)(i)(4)RAD1901治療は、実施例I(A)(ii)において上述されるように、PDx-4モデルにおいて、ERの分解及びERのシグナル伝達の廃止をもたらした。
RAD1901治療は、PDx-4モデルにおいて増殖の急速な減少を起こした。例えば、56日の有効性試験の最終日に最終投与から4時間後に、RAD1901(30、60、または120mg/kg、1日1回経口投与)またはフルベストラント(1mg/動物、週1回)で治療したPDx-4モデルから採取した腫瘍を切断し、これは、フルベストラントで治療したPDx-4モデルと比較して、増殖マーカーKi67の急速な減少を示した(図18)。
これらの結果は、RAD1901治療が、ER WT異種移植片において、インビボでERの分解及びERのシグナル伝達の阻害をもたらすことを示唆している。
III(B)(ii)RAD1901治療は、実施例I(A)(iii)(1)において上述されるように、変異体ER異種移植片PDx-5モデルにおいて、ERのシグナル伝達の低下をもたらした。
腫瘍を、投与の最終日後に指示された時点で採取し(別途特定されない限り)、Tissuelyser(Qiagen)を用いてプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を有するRIPA緩衝液中で均質化した。等量のタンパク質を、MWによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、材料及び方法の項:プロゲステロン受容体(PR、Cell Signaling Technologies;3153)に記載されるように、以下の抗体でブロットした。
バンドを、1D Quantソフトウェア(GE)を用いて定量化し、実施例I(A)(iii)(1)に記載されるように、PDx-5モデルから得られたPR IHC Allredスコアを、図19に示す。フルベストラントは、PRの発現に対してほとんど影響を与えなかったが、RAD1901は、60mg/kg及び120mg/kgの両方の投与量で有効性を示した(1日1回経口投与、III(B)(ii)-図1)。
これらの結果は、ある特定のERα変異(例えばY537S)を発現する腫瘍については、RAD1901が、腫瘍成長を阻害するときに、フルベストラントよりもさらに有効であり、フルベストラント治療(例えば3mg/用量の投与量で、週1回皮下注射、PDx-5については図6A)に対してほとんど反応しなかった腫瘍の成長を阻害する際に特に有効であったことを示す。さらに、フルベストラント治療に対してあまり反応しなかった腫瘍(例えばPDx-5)については、RAD1901は、インビボでPRの発現を減少する際に有効であったが、フルベストラントは有効でなかった(図19)。
実施例IV 子宮組織及び/またはBMDに対するRAD1901治療の影響
IV(A(1)):RAD1901は、子宮組織のエストラジオール刺激を拮抗した。
IV(A(1)):RAD1901は、子宮組織のエストラジオール刺激を拮抗した。
RAD1901の子宮向性効果を、未成熟ラットにおいて、子宮重量、組織、及びC3遺伝子発現の変化を評価することによって調査した。代表的な試験からの結果を図20A~Dに示す。
子宮向性活性の評価
Sprague-Dawley仔ラットを、19日齢で乳離れさせ、群(n=4)にランダム化し、ビヒクル(水性メチルセルロース)、E2(0.01mg/kg)、ラロキシフェン(3mg/kg)、タモキシフェン(1mg/kg)、RAD1901単独(0.3~100mg/kg)、またはE2(0.01mg/kg)と組み合わせたRAD1901(0.01~10mg/kg)を、必要に応じて、皮下注射または経口投与のいずれかで、(上の試薬を参照されたい)1日1回3日間連続で投与した。最終投与から24時間後、すべての動物を、二酸化炭素の吸入によって殺処分した。体重及び湿子宮重量を、各動物について記録した。同様のアッセイも、ラット及びマウス(Charles River Laboratories,Montreal,QC)において、RAD1901(0.03~100mg/kg)で行った。
Sprague-Dawley仔ラットを、19日齢で乳離れさせ、群(n=4)にランダム化し、ビヒクル(水性メチルセルロース)、E2(0.01mg/kg)、ラロキシフェン(3mg/kg)、タモキシフェン(1mg/kg)、RAD1901単独(0.3~100mg/kg)、またはE2(0.01mg/kg)と組み合わせたRAD1901(0.01~10mg/kg)を、必要に応じて、皮下注射または経口投与のいずれかで、(上の試薬を参照されたい)1日1回3日間連続で投与した。最終投与から24時間後、すべての動物を、二酸化炭素の吸入によって殺処分した。体重及び湿子宮重量を、各動物について記録した。同様のアッセイも、ラット及びマウス(Charles River Laboratories,Montreal,QC)において、RAD1901(0.03~100mg/kg)で行った。
各ラットからの新鮮な子宮組織を、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、エタノールで脱水し、JB4プラスチック製樹脂に包埋した。切片を8μmで切断し、0.1%トルイジンブルーOで染色した。子宮内膜上皮組織の厚さは、Zeiss Axioskop 40顕微鏡及びSpot Advancedプログラムを用いて測定し、標本当たり9つの測定の平均を計算した。
子宮成分の成分3(C3)遺伝子発現
処置した子宮組織中のC3の相対的発現レベルを決定するために、RNAを、製造業者の取扱説明書に従って、Micro to Midi Total RNA精製キット(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて残りの組織から抽出した。RNAを定量化し、High Capacity cDNAアーカイブキット(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて、等量を逆転写した。
処置した子宮組織中のC3の相対的発現レベルを決定するために、RNAを、製造業者の取扱説明書に従って、Micro to Midi Total RNA精製キット(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて残りの組織から抽出した。RNAを定量化し、High Capacity cDNAアーカイブキット(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて、等量を逆転写した。
ABI Prism 7300 System(Applied Biosystems)を用いて、定量的PCRを行った。C3に対して及び参照遺伝子として18SリボソームRNAに対してプローブセットを有するTaqman Universal Master Mixを用いて、PCRを行った。熱サイクル条件は、95℃で10分間の初期変性ステップ、続いて、95℃で15秒、及び60℃で1分間の40サイクルを含んだ。
相対遺伝子発現を、内因性対照(18S)に各試料を正規化し、較正器(ビヒクル)で比較することによって決定した。相対遺伝子発現を、等式:2-ΔΔCt(式中、Ct=サイクル閾値またはPCR生成物が最初に検出されたサイクル数、ΔCt=正規化した試料値、及びΔΔCt=投与された対象とビヒクルとの間の正規化差)を用いて決定した。5つの複製遺伝子発現の決定を、各試験内の各投与について行った。
E2(0.01mg/kg)、ラロキシフェン(RAL、3mg/kg)、またはタモキシフェン(TAM、1mg/kg)による治療は、ビヒクル単独と比較して、子宮湿重量の有意な増加をもたらし、一方、0.3~100mg/kgの範囲の用量でのRAD1901治療は、子宮湿重量に有意な影響を及ぼさなかった(図20A)。示されたデータ(図20A)は、平均(±平均誤差)、群当たりn=4のラット、P対ビヒクル:*<0.05;対E2:‡<0.05である。さらに、E2(0.01mg/kg)と併用投与された場合に、RAD1901は、用量依存的様式においてE2の媒介による子宮の刺激を拮抗し、0.1mg/kg以上の用量で子宮向性活性の有意な阻害及び3mg/kgで完全な阻害を示した。RAD1901のEC50は、約0.3mg/kgであった。0.03~100mg/kgのRAD1901投与もまた、子宮湿重量または上皮の厚さに影響を及ぼさなかったマウスにおいて、同様の結果を得た(データ示さず)。
子宮組織における治療依存的変化を、定量的顕微鏡組織学によってさらに調査した。0.01及び0.3mg/kgの両方でE2による治療後の、子宮内膜上皮の厚さの統計的に有意な増加があった(図20B)。上皮の厚さの有意な増加はまた、タモキシフェン(1mg/kg)またはラロキシフェン(3mg/kg)による治療後にも観察された。対照的に、RAD1901治療は、最も高く評価された用量の100mg/kgまで子宮内膜上皮の厚さを増加しなかった。子宮内膜上皮の代表的な画像を、図20Cに示す。
子宮重量及び子宮内膜上皮の厚さの両方の変化と一致して、E2、タモキシフェン、及びラロキシフェンはすべて、エストロゲンを調節した成分遺伝子C3の発現を有意に増加した(図20D))。対照的に、RAD1901は、試験した用量のいずれか(0.3~100mg/kg)でC3遺伝子発現を増加しなかった。さらに、1、3、及び10mg/kgのRAD1901は、E2で刺激されたC3遺伝子発現を有意に抑制した。
RAD1901は、未成熟雌ラットの子宮を刺激しなかった
未成熟雌ラットに、ビヒクル(VEH)、エストラジオール(E2)、ラロキシフェン(RAL)、タモキシフェン(TAM)、RAD1901、またはRAD1901+E2で3日間連続して1日1回経口投与を施した。子宮湿重量を測定した。示されたデータ(図20A)は、平均(±平均誤差)、群当たりn=4のラット、P対ビヒクル:*<0.05;対E2:‡<0.05である。
未成熟雌ラットに、ビヒクル(VEH)、エストラジオール(E2)、ラロキシフェン(RAL)、タモキシフェン(TAM)、RAD1901、またはRAD1901+E2で3日間連続して1日1回経口投与を施した。子宮湿重量を測定した。示されたデータ(図20A)は、平均(±平均誤差)、群当たりn=4のラット、P対ビヒクル:*<0.05;対E2:‡<0.05である。
実施例II(A)(2).RAD1901による治療は、卵巣摘出ラットにおいて骨量の減少を防いだ
RAD1901の骨特異的効果を、卵巣摘出ラットにおいて試験した。
RAD1901の骨特異的効果を、卵巣摘出ラットにおいて試験した。
閉経後骨量減少のモデルとして、麻酔をかけた雌Sprague-Dawleyラットにおいて、卵巣摘出術を行い、対照として偽手術を行った。手術後、群当たり20の動物を有する、卵巣摘出ラットを、ビヒクル、E2(0.01mg/kg)、またはRAD1901(0.1、0.3、1、3mg/kg)で4週間1日1回処置し、上述のように投与した。偽手術群の動物は、ビヒクルで処置した。すべての動物を、最終投与から24時間後に、二酸化炭素の吸入によって殺処分した。PIXImus二重発光X線吸光光度法を用いて、骨ミネラル濃度を、ベースラインさらに処置から4週間後に評価した。
剖検時に、各動物の左大腿骨を除去し、軟組織がないように切開し、分析前に70%エタノール中に保存した。マイクロ-CT40システム(Scanco Systems,Wayne,PA)を用いて、詳細な定性的及び定量的3D評価を行った。各標本については、大腿遠位骨幹端の250の画像枚数を必要とした。予め選択された分析領域において直接3Dアプローチを用いて、形態学的パラメータを決定した。骨梁において決定されたパラメータは、骨体積密度、骨表面密度、骨梁数、骨梁幅、骨梁中心距離、連結密度、及び見掛け骨密度を含んだ。
卵巣摘出術後、未処置(ビヒクル対照)ラットは、ベースラインと比較して、完全大腿骨全体及び腰椎の両方の骨ミネラル濃度を減少した(表5)。E2による治療は、大腿骨及び脊椎の両方の骨量減少の防止と関連した。RAD1901による治療は、卵巣摘出術で誘発した骨量減少の用量依存的で統計的に有意な抑制をもたらした(3mg/kgの処置群について示されたデータ)。0.1mg/kg~3mg/kgの用量で、RAD1901で処置したラットにおける骨ミネラル濃度は、完全であり、E2で処置した群と統計的に有意差はなかった。
大腿遠位のマイクロCT分析(表6)は、卵巣摘出術が、偽手術動物と比較した場合に、多数の主なマイクロアーキテクチャパラメータの有意な変化を誘発したことを示した。これらの変化は、骨量の減少と一致し、骨体積の減少、骨梁数、厚さ、及び密度の減少、ならびに骨梁間隔の増加を含む。RAD1901による処置後に観察された骨ミネラル濃度の保存と一致して、骨梁アーキテクチャの有意な保存は、主なマイクロ構造パラメータにおいて観察された(表6)。
実施例IV(B):健常な閉経後の女性におけるRAD101の第1相用量漸増試験
第1相試験では、安全性、耐性、及び薬物動態が、44人の健常な閉経後の女性において評価された。用量を制限する毒性(DLT)は観察されず、最大耐容量(MTD)は構築されなかった。血漿曝露は、試験した用量範囲にわたって用量比例的よりも増加した。
第1相試験では、安全性、耐性、及び薬物動態が、44人の健常な閉経後の女性において評価された。用量を制限する毒性(DLT)は観察されず、最大耐容量(MTD)は構築されなかった。血漿曝露は、試験した用量範囲にわたって用量比例的よりも増加した。
対象
44人の健常な閉経後の女性を、この第1相試験の対象として登録した。対象は、少なくとも12か月間無月経であり、血清FSHが閉経と一致した。対象は、18.0~30kg/m2のBMIを有する、40~75歳であった。臨床的に関連する病理の証拠を有し、卒中もしくは過去に静脈血栓塞栓事象のリスク増加がある、または臨床研究センターに登録する14日以内に併用薬(パラセタモールは、3日前まで許容された)の使用を有する患者は、除外された。
44人の健常な閉経後の女性を、この第1相試験の対象として登録した。対象は、少なくとも12か月間無月経であり、血清FSHが閉経と一致した。対象は、18.0~30kg/m2のBMIを有する、40~75歳であった。臨床的に関連する病理の証拠を有し、卒中もしくは過去に静脈血栓塞栓事象のリスク増加がある、または臨床研究センターに登録する14日以内に併用薬(パラセタモールは、3日前まで許容された)の使用を有する患者は、除外された。
投与
対象を、それぞれ、200mg、500mg、750mg、及び1000mgの用量レベルで、軽い朝食後に、プラセボまたは少なくとも1つの経口量で1日1回7日間治療した。第1相試験に登録した44人の閉経後の女性の主なベースライン人口統計を、表7に要約する。
対象を、それぞれ、200mg、500mg、750mg、及び1000mgの用量レベルで、軽い朝食後に、プラセボまたは少なくとも1つの経口量で1日1回7日間治療した。第1相試験に登録した44人の閉経後の女性の主なベースライン人口統計を、表7に要約する。
治療中に発生した有害事象(TEAE)
TEAEを記録し、最も頻繁に起こる(任意の関連したTEAEを有した全活性群の患者の10%超)有害事象(AE)を表8に要約し、「n」は、所与のカテゴリー中の少なくとも1つの治療に関連したAEを有する対象の数であり、AEは有害事象共通用語規準(CTCAE)v4.0のように等級分けされ、同じ優先使用語の複数のシナリオを有する任意の患者は、最も重度のグレードまで1回のみ計数した。用量を制限する毒性は観察されず、最大耐容量(MTD)は構築されなかった。
TEAEを記録し、最も頻繁に起こる(任意の関連したTEAEを有した全活性群の患者の10%超)有害事象(AE)を表8に要約し、「n」は、所与のカテゴリー中の少なくとも1つの治療に関連したAEを有する対象の数であり、AEは有害事象共通用語規準(CTCAE)v4.0のように等級分けされ、同じ優先使用語の複数のシナリオを有する任意の患者は、最も重度のグレードまで1回のみ計数した。用量を制限する毒性は観察されず、最大耐容量(MTD)は構築されなかった。
薬物動態評価
血漿中のRAD1901の分析のための試験期間中に、一連の血液試料を採血した。留置IVカテーテルを介して、または抗凝血剤としてK3-EDTAを含有するチューブへの直接静脈穿刺によって、5mLの血液試料をそれぞれ、採血した。定常状態は、治療から5日目で達成した。RAD1901の幾何平均(Geo-Mean)血漿濃度-時間プロファイルを評価した。試験において、7日目のRAD1901(200、500、750、または1,000mg)により治療した群(N=35)の血漿薬物動態の結果を、例として、表8及び図21に提供する。中央値t1/2は、37.5~42.3時間であった(表8)。RAD1901の複数回投与後、中央値tmaxは、投与後の3~4時間であった。
血漿中のRAD1901の分析のための試験期間中に、一連の血液試料を採血した。留置IVカテーテルを介して、または抗凝血剤としてK3-EDTAを含有するチューブへの直接静脈穿刺によって、5mLの血液試料をそれぞれ、採血した。定常状態は、治療から5日目で達成した。RAD1901の幾何平均(Geo-Mean)血漿濃度-時間プロファイルを評価した。試験において、7日目のRAD1901(200、500、750、または1,000mg)により治療した群(N=35)の血漿薬物動態の結果を、例として、表8及び図21に提供する。中央値t1/2は、37.5~42.3時間であった(表8)。RAD1901の複数回投与後、中央値tmaxは、投与後の3~4時間であった。
実施例V(A)-1.選択公開されたER構造を用いたRAD1901-ERα結合のモデリング。
別途記述がない限り、構造をそれらのスティックモデルで示す場合、結合の各末端を、それに結合する原子と同じ色で色付けし、灰色は炭素であり、赤色は酸素であり、青色は窒素であり、白色は水素である。
別途記述がない限り、構造をそれらのスティックモデルで示す場合、結合の各末端を、それに結合する原子と同じ色で色付けし、灰色は炭素であり、赤色は酸素であり、青色は窒素であり、白色は水素である。
様々なERリガンド複合体形成されたERαリガンド結合ドメイン(LBD)の14の公開された構造(すなわち、モデル)を、慎重な評価によって96の公開されたモデルから選択した。これらの14のモデルのうちの1つは、3ERT(4-ヒドロキシタモキシフェンに結合したヒトERα LBD(OHT))であった。OHTは、タモキシフェンの活性代謝産物で、乳房組織中のアンタゴニストとしての役割を果たす第一世代のSERMである。
3ERT(図21及び22)では、ERα結合部位は、らせん3(H3)、らせん5(H5)、及びらせん11(H11)を含む疎水性ポエットを形成する3つの層「らせんサンドイッチ」を導入する(図21)。図22中の点線の箱は、結合部位、及び重要であるまたはOHT結合によって達成される結合部位内の残基を表す。OHTは、LXXLLコアクチベータ(複数可)を結合する部位にH12を置換することによって、アンタゴニストとして役割を果たす。OHTは、L540によって正常に充填したスペースを占有し、らせん11のC末端上に4つの残基(G521、H524、L525、及びM528)の立体構造を修飾する。OHTはまた、D351との塩橋を形成し、電荷中和をもたらす。
その他の13のERα LBD-ERリガンドモデルを、3ERTと比較した。それらの残基構造の違いを、表10に要約する。14のモデルのERα構造の重ね合わせ(図23)は、これらの構造が、残基E380、M421、G521、M522、H524、Y526、S527、M528、P535、Y537、L540、及びこれらの様々な組み合わせで有意に異なったことを示す。
14のモデルの任意の対の標準偏差(RMSD)の計算を、表11に要約する。構造は、RMSDが2Å未満であった場合に、重なり合うと見なされた。表11は、すべての14のモデルが、1.5Å未満のRMSDを有したことを示す。フォーマット分析の使用は、1R5K及び3UUCが、他のモデルにあまり同様でなかったことを示唆した(分析は示さず)。したがって、1R5K及び3UUCは、試験された固有の別々の構造クラスターであると見なされた。
14のモデルにおけるリガンドによって結合されたERα残基を、表12に要約する。表12はまた、ERα LBD-アンタゴニスト複合体におけるEC50を示す。14のモデルのうち、13のモデルは、リガンドとE353との間のH結合相互作用を示し、12のモデルは、リガンドとF404との間のπ相互作用を示し、5つのモデルは、リガンドとD351との間のH結合相互作用を示し、6つのモデルは、リガンドとH524との間のH結合相互作用を示し、4つのモデルは、リガンドとR394との間のH結合相互作用を示し、1つのモデル(3UUC)は、リガンドとT347との間の相互作用を示した。
14のモデルの各々は、リガンドに加えて1,000の化合物のランダムライブラリーをドックするために使用し、このモデルは、周知のアンタゴニストを特定し、優先順位を付け得るかどうかを決定するために、(周知のアンタゴニスト)と共に公開された。このモデルが周知のアンタゴニストを特定し得る場合、このモデルは、それ自体が公開されたリガンドの構造を予測することができることが決定された。次いで、EF50を計算して、ランダム選択よりもいかに良好であるかを知るためにモデルの強度を定量化した。RAD1901を、選択したモデルにドッキングした(例えば図24~28)。モデルにおける公開されたリガンド及びRAD1901のドッキングスコアを決定した。また、EC50も決定した。RAD1901の目視検査は、それが、1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、2OUZにおいて公開されたリガンドと共に示される相互作用に「従う」ことを示した。空間不調和は認められなかった。ある特定の実施形態では、例えば、1R5k及び2BJ4において、RAD1901は、公開されたリガンドよりも高いドッキングスコアを有した。
9つのモデル(1ERR、3ERT、3UCC、2IOK、1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、及び2OUZ)の評価結果を、表13に要約する。
1ERR及び3ERTは、それらの結晶リガンドの正確な構造を予測することができなかった。RAD1901は、3UCCにドッキングされなかった。2IOK-RAD1901においてテトラヒドロナフタアレンは非伝統的な様式で結合した。
モデル1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、及び2OUZの間の大きな違いは、らせん11のC末端の残基(G521-M528)であった。
図24は、RAD1901-1R5K(a)及びGW5-1R5K(b)のモデリングを示す。RAD1901は、E353、R394、及びL536とのH結合相互作用ならびにF404とのp相互作用で結合した。
図25は、RAD1901-1SJ0(a)及びE4D-1SJ0(b)のモデリングを示す。RAD1901は、E353及びD351とのH結合相互作用ならびにF404とのp相互作用で結合した。
図26は、RAD1901-2JFA(a)及びRAL-2JFA(b)のモデリングを示す。RAD1901は、F404とのp相互作用で結合した。
図27は、RAD1901-2BJ4(a)及びOHT-2BJ4(b)のモデリングを示す。RAD1901は、E353及びR394とのH結合相互作用ならびにF404とのp相互作用で結合した。
図28は、RAD1901-2IOK(a)及びIOK-2IOK(b)のモデリングを示す。RAD1901は、E353、R394、及びD351とのH結合相互作用ならびにF404とのp相互作用で結合した。
実施例V(A)-2.RAD1901及びフルベストラントによるERαの誘導適合ドッキング(IFD)
ERαにおいて、RAD1901の結合立体構造は、5つのERα結晶構造1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、及び2OUZのIFD分析によってさらに最適化された。IFD分析は、その正確な結合立体構造に適合するために(リガンド結合時の)受容体柔軟性を明らかにした。
ERαにおいて、RAD1901の結合立体構造は、5つのERα結晶構造1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、及び2OUZのIFD分析によってさらに最適化された。IFD分析は、その正確な結合立体構造に適合するために(リガンド結合時の)受容体柔軟性を明らかにした。
各リガンド(例えばRAD1901及びフルベストラント)に対して異なる立体構造のライブラリーは、回転結合について回転の関数として局所最小値を探すことによって生成した。RAD1901のライブラリーは、25の異なる立体構造を有した。
5つのERα結晶構造を調製し、最小化した。公開されたX線構造において対応するリガンドは、ERα結合ポケットを定義するために使用した。
RAD1901の立体構造は、調製されたERα構造にドッキングして、結合ポケットに位置する残基への側鎖または骨格運動を誘導することを可能にした。これらの運動は、ERαがその結合部位を変化させることを可能にし、そのため、RAD1901の立体構造の形状及び結合様式にさらに密接に適合した。いくつかの例では、受容体構造における小さな骨格弛緩及び有意な側鎖の立体構造の変化が、IFD分析において可能になった。
経験的スコアリング関数は、ドッキングスコアまたはGスコアを提供するために、リガンド結合自由エネルギーを概算するために使用した。Gスコアはまた、GlideScoreとして知られており、この実施例では、ドッキングスコアと同義に使用してもよい。ドッキングスコアは、結合親和性の推定値であった。したがって、ドッキングスコアの値が低いほど、「より良好に」リガンドがその受容体に結合した。-13~-14のドッキングスコアは、非常に良好な結合相互作用に相当した。
1R5K、1SJ0、2JFA、2BJ4、及び2OUZによるIFD分析から得られたRAD1901の立体構造は、それぞれ、それらの違いを示すために重ね合わせた(図29~31、スティックモデルにおいて示される)。各RAD1901の立体構造におけるすべての結合を、図29、30、及び31(a)において同じ色で示した。
1R5K(青色)及び2OUZ(黄色)によるIFD分析から得られたRAD1901の立体構造は、前面にRAD1901のN-ベンジル-N-エチルアニリン基を有した(図29)。2BJ4(緑色)及び2JFA(ピンク色)によるIFD分析から得られたRAD1901の立体構造は、背面にRAD1901のN-ベンジル-N-エチルアニリン基を有した(図30)。2BJ4(緑色)、2JFA(ピンク色)、及び1SJ0(茶色)によるIFD分析から得られたRAD1901の立体構造は、それらの重ね合わせによって示されるように、ほぼ同様であった(図31(a)及び(b))。RAD1901のIFDドッキングスコアをV(A)-表5に要約する。
2BJ4によるRAD1901のIFDは、E353及びD351との水素結合相互作用及びF404とのπ相互作用を示した(図32(a)~(c))。図32(a)は、H結合受容体基(赤色)、H結合ドナー基(青色)、及び疎水性基(黄色)に適している結合部位内の領域を示した。図32(a)~(b)では、薄青色は、RAD1901の炭素に対するものであった。図33(a)~(c)は、RAD1901と2BJ4とのIFDのタンパク質表面の相互作用を示す。V(A)-図33(a)及び(b)は、正面図であり、図33(c)は、側面図である。RAD1901の分子表面は、図33(a)中では青色であり、図33(c)中では緑色であった。図33(b)~(c)は、ERαの溶媒接触可能性のある表面の静電気を示し、赤色は陰性を示し、青色は陽性を示した。
上述のように、2BJ4とのフルベストラントに対して、同様のIFD分析を行った。フルベストラント-2BJ4のIFDは、-14.945のGスコアをもたらし、E353、Y526、及びH524との水素結合相互作用、ならびにF404とのπ相互作用を示した(図34(a)~(c))。図34(a)は、H結合受容体基(赤色)、H結合ドナー基(青色)、及び疎水性基(黄色)に適している結合部位内の領域を示した。図34(a)では、薄青色は、RAD1901において炭素に対するものであった。
図35(a)~(b)は、IFDによって2BJ4にドックされたRAD1901及びフルベストラントがF404とのπ相互作用及びE353との水素結合相互作用の両方を有したことを示した。さらに、RAD1901は、D351との水素結合相互作用を有した(青色は、RAD1901分子表面を表す、図35(b))が、一方、フルベストラントは、Y526及びH524との水素結合相互作用を有した(緑色は、フルベストラント分子表面を表す、図35(c))。RAD1901及びフルベストラントでドッキングされた2BJ4の重ね合わせを、図36(a)~(b)に示す。図36(a)では、緑色は、フルベストラント分子表面を表し、青色は、RAD1901分子表面を表す。図36(b)では、茶色構造は、フルベストラントであり、青色構造は、RAD1901である。
実施例V(A)-3.選択ERα変異のモデリング評価。
C末端リガンド結合ドメイン上の様々なERα変異の効果を評価した。評価した特定のERα変異は、Y537X変異体(式中、Xは、S、N、またはCである)、D538G、及びS463Pであった。
C末端リガンド結合ドメイン上の様々なERα変異の効果を評価した。評価した特定のERα変異は、Y537X変異体(式中、Xは、S、N、またはCである)、D538G、及びS463Pであった。
らせん12中のY537残基。それは、一旦リン酸化されると、リガンド結合、ホモ二量体化、及びDNA結合を調節し得、ERαがリン酸化によって媒介された対照を逃れ、潜在的に選択的な腫瘍形成の利点を有する細胞を提供することを可能にし得る。加えて、それは、受容体を構造的に活性にする立体構造を変化させ得る。
Y537S変異は、リガンドによって占有されているかどうかにかかわらず、転写活性のある閉鎖したポケット構造が好ましい。閉鎖しているが、占有されていないポケットは、ERαの構成的活性を説明し得る(Carlson et al.Biochemistry 36:14897-14905(1997))。Ser537は、Asp351との水素結合相互作用を構築し、らせん11~12のループの変化した構造及び溶媒が到達しにくい位置のLeu536の埋設をもたらす。これは、Y537S変異体タンパク質の構成的活性の一因となり得る。Y537S表面変異は、LBDポケットの表面上に影響を及ぼさない。
Y537Nは、ERα陰性転移性乳癌でよく見られる。この部位の変異は、ERαがリン酸化によって媒介された対照を逃れ、潜在的に選択的な腫瘍形成の利点を有する細胞を提供することを可能にし得る。具体的には、Y537N置換は、ホルモン結合を模倣し得るERαにおいて構造変化を誘導し、受容体の二量化する能力に影響を及ぼさないが、受容体への構成的トランス活性化機能を与える(Zhang et al.Cancer Res 57:1244-1249(1997))。
Y537Cは、Y537Nと同様の効果を有する。
D538Gは、より好ましくは活性構造であるが、活性及び不活性の両方の構造を安定化させることによって全エネルギー景観を変え得る。これは、ホルモン耐性乳癌において観察されるように、ホルモンの不在下でこの変異体の構成的活性をもたらし得る(Huang et al.,“A newfound cancer-activating mutation reshapes the energy landscape of estrogen-binding domain,”J.Chem.Theory Comput.10:2897-2900(2014))。
これらの変異のいずれも、リガンド結合ドメインに影響を及ぼすまたは具体的には、RAD1901結合を妨げることを期待されない。Y537及びD538は、リガンド結合と無関係である構成的受容体の活性化をもたらす立体構造を変化させ得る。
実施例V(B).RAD1901及び他の化合物による野生型及びLBD変異体のERα構築物のインビトロ結合アッセイ
RAD1901による野生型(WT)及びLBD変異体のERα構築物のインビトロ結合アッセイは、RAD1901がWT ERαと同様の親和性を有する変異体ERαと結合したことを示した。
RAD1901による野生型(WT)及びLBD変異体のERα構築物のインビトロ結合アッセイは、RAD1901がWT ERαと同様の親和性を有する変異体ERαと結合したことを示した。
WT及びLBD変異体のERα構築物は、発現し、N末端チオレドキシン及びTEVプロテアーゼによって切断された6xHisタグで対応するLBD残基302~552を精製することによって調製した。
蛍光偏光(FP)は、製造業者の取扱説明書(Polar Screen,Invitrogen)のように、2nM フルオロモン、100nM WTまたはLBD変異体のERα構築物を用いて、ERαへの試験化合物(RAD1901、フルベストラント、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びAZD9496)の結合を決定するために使用した。各セットは、二重に行われ、異なるERα構築物に対するIC50を決定するためにある試験化合物を試験した(RAD1901結合アッセイについては図38)。
上記のように、前述は、本発明の様々な実施形態を例示することを単に意図するものである。上に論じられる特定の改変は、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではない。様々な同等物、変更、及び改変が本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることは、当業者にとって明らかであろうから、かかる同等の実施形態が、本明細書中に含まれるべきことも理解されるべきである。本明細書中に引用されたすべての参考文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
[1]薬物耐性エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍退縮を生じさせる方法であって、前記対象に、治療上有効量の、パルボシクリブと構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[2]変異体エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍退縮を生じさせる方法であって、前記対象に、治療上有効量の、パルボシクリブと構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[3]前記癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の方法。
[4]前記癌が、転移性癌である、[1]または[2]に記載の方法。
[5]前記癌が、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の変異を含む変異体エストロゲン受容体アルファに対して陽性であり、式中、
X1が、S、N、またはC、D538Gであり、X2がRまたはQである、[1]または[2]に記載の方法。
[6]前記変異が、Y537Sである、[5]に記載の方法。
[7]投与後の前記腫瘍中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の、血漿中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度に対する比(T/P)が、少なくとも約15である、[1]または[2]に記載の方法。
[8]前記対象が、骨粗鬆症または骨粗鬆症のより高いリスクを有する、[1]または[2]に記載の方法。
[9]前記対象が、閉経前の女性である、[1]または[2]に記載の方法。
[10]前記対象が、SERM及び/またはAIによるこれまでの治療後に、再発または進行している閉経後の女性である、[1]または[2]に記載の方法。
[11]前記治療上有効量が、1日1回約150~約1,500mgである、[1]または[2]に記載の方法。
[12]前記その塩が、RAD1901二塩酸塩である、[1]または[2]に記載の方法。
[13]前記腫瘍が、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬物に耐性を示す、[1]または[2]に記載の方法。
[14]前記抗エストロゲンが、タモキシフェンまたはフルベストラントである、[13]に記載の方法。
[15]前記アロマターゼ阻害剤が、アロマシンである、[13]に記載の方法。
[16]前記治療上有効量が、150mg~2,000mgである、[1]または[2]に記載の方法。
[17]前記治療上有効量が、200mg、400mg、または500mgである、[16]に記載の方法。
[18]パルボシクリブ及びRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
[19]薬物耐性エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において乳癌を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効量の、cdk4/6阻害剤と構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[20]前記薬物耐性乳癌が、1つ以上の抗エストロゲンまたはアロマターゼ阻害剤療法に対して耐性を示す、[19]に記載の方法。
[21]前記1つ以上の抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラントからなる群から選択され、前記1つ以上のアロマターゼ阻害剤が、アロマシン、レトロゾール、及びアナストロゾールからなる群から選択される、[20]に記載の方法。
[22]前記女性が、D538G、Y537S、Y537N、Y537C、E380Q、S463P、L536R、L536Q、P535H、V392I、及びV534Eからなる群から選択される少なくとも1つの変異体エストロゲン受容体アルファを発現する、[19]~[21]のいずれか1項に記載の方法。
[23]前記変異体エストロゲン受容体アルファが、Y537S、Y537N、Y537C、D538G、L536R、S463P、及びE380Qからなる群から選択される、[22]に記載の方法。
[24]前記変異体受容体アルファが、Y537Sである、[22]または[23]に記載の方法。
[25]前記RAD1901が、100mg~1,500mgの合計1日投与量で投与される、[19]~[24]のいずれか1項に記載の方法。
[26]前記RAD1901が、100mg~1,000mgの合計1日投与量で投与される、[25]に記載の方法。
[27]前記RAD1901が、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、または1,000mgの合計1日投与量で投与される、[26]に記載の方法。
[28]前記1日投与量が、2回分の別々の用量で送達される、[25]~[27]のいずれか1項に記載の方法。
[29]前記別々の用量が、等しい用量である、[28]に記載の方法。
[30]前記等しい用量がそれぞれ、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、または500mgである、[29]に記載の方法。
[31]前記投与量が、経口経路によって送達される、[25]~[30]のいずれかに記載の方法。
[32]前記女性が、閉経後の女性である、[19]~[31]のいずれか1項に記載の方法。
[33]前記女性が、まず、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の遺伝子の発現の増加における測定を介して治療のために特定される、[19]~[32]のいずれか1項に記載の方法。
[34]前記1つ以上の遺伝子が、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1、及びMTORから選択される、[33]に記載の方法。
[35]前記cdk4/cdk6阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、[19]~[34]のいずれかに記載の方法。
[36]前記cdk4/6阻害剤が、パルボシクリブである、[35]に記載の方法。
[37]前記パルボシクリブが、25mg~250mgの1日用量で投与される、[36]に記載の方法。
[38]前記パルボシクリブが、50~125mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[39]前記パルボシクリブが、75mg~125mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[40]前記パルボシクリブが、75mg、100mg、または125mgで毎日投与される、[37]に記載の方法。
[41]前記パルボシクリブが、31.25mg~93.75mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[42]前記パルボシクリブが、28日周期で21日間投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[43]前記パルボシクリブが、28日周期で21日未満投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[44]前記パルボシクリブが、28日周期で7日~20日投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[45]前記パルボシクリブが、28日周期のうち7日または14日投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[46]前記パルボシクリブが、28日周期で2,625mgの総量で投与される、[36]に記載の方法。
[47]前記パルボシクリブが、28日周期で656.25mg~1,968.75mgの総量で投与される、[36]に記載の方法。
[48]前記cdk4/6阻害剤が、リボシクリブである、[35]に記載の方法。
[49]前記リボシクリブが、200mg~1,000mgの1日用量で投与される、[48]に記載の方法。
[50]前記リボシクリブが、250~750mgの1日用量で投与される、[49]に記載の方法。
[51]前記リボシクリブが、600mgの1日用量で投与される、[50]に記載の方法。
[52]前記リボシクリブが、150mg~450mgの1日用量で投与される、[48]に記載の方法。
[53]前記リボシクリブが、28日周期で21日間投与される、[48]~[52]のいずれか1項に記載の方法。
[54]前記リボシクリブが、28日周期で21日未満投与される、[48]~[52]のいずれか1項に記載の方法。
[55]前記リボシクリブが、28日周期で7日~20日投与される、[54]に記載の方法。
[56]前記リボシクリブが、28日周期のうち7日または14日投与される、[55]に記載の方法。
[57]前記リボシクリブが、28日周期で12,600mgの総量で投与される、[48]に記載の方法。
[58]前記リボシクリブが、28日周期で3,150mg~9,450mgの総量で投与される、[48]に記載の方法。
[59]前記リボシクリブまたは前記パルボシクリブが、経口投与される、[35]~[58]のいずれか1項に記載の方法。
[60]前記リボシクリブ及び前記パルボシクリブが、1日1回経口投与される、[59]に記載の方法。
[61]前記cdk4/6阻害剤が、アベマシクリブである、[34]に記載の方法。
[62]前記アベマシクリブが、300mgの1日用量で投与される、[61]に記載の方法。
[63]前記アベマシクリブが、150mgの1日用量で1日2回投与される、[61]に記載の方法。
[64]前記アベマシクリブが、28日周期で28日間投与される、[61]~[63]のいずれか1項に記載の方法。
[65]前記アベマシクリブが、28日周期で28日未満投与される、[61]~[63]のいずれか1項に記載の方法。
[66]前記アベマシクリブが、28日周期で21日~27日投与される、[65]に記載の方法。
[67]前記アベマシクリブが、28日周期のうち7日または14または21日投与される、[65]に記載の方法。
[68]前記アベマシクリブが、28日周期で8,400mgの総量で投与される、[61]に記載の方法。
[69]前記アベマシクリブが、28日周期で2,100mg~6,300mgの総量で投与される、[61]に記載の方法。
[70]前記アベマシクリブが、経口投与される、[61]~[69]のいずれか1項に記載の方法。
[1]薬物耐性エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍退縮を生じさせる方法であって、前記対象に、治療上有効量の、パルボシクリブと構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[2]変異体エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍退縮を生じさせる方法であって、前記対象に、治療上有効量の、パルボシクリブと構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[3]前記癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌からなる群から選択される、[1]または[2]に記載の方法。
[4]前記癌が、転移性癌である、[1]または[2]に記載の方法。
[5]前記癌が、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の変異を含む変異体エストロゲン受容体アルファに対して陽性であり、式中、
X1が、S、N、またはC、D538Gであり、X2がRまたはQである、[1]または[2]に記載の方法。
[6]前記変異が、Y537Sである、[5]に記載の方法。
[7]投与後の前記腫瘍中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の、血漿中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度に対する比(T/P)が、少なくとも約15である、[1]または[2]に記載の方法。
[8]前記対象が、骨粗鬆症または骨粗鬆症のより高いリスクを有する、[1]または[2]に記載の方法。
[9]前記対象が、閉経前の女性である、[1]または[2]に記載の方法。
[10]前記対象が、SERM及び/またはAIによるこれまでの治療後に、再発または進行している閉経後の女性である、[1]または[2]に記載の方法。
[11]前記治療上有効量が、1日1回約150~約1,500mgである、[1]または[2]に記載の方法。
[12]前記その塩が、RAD1901二塩酸塩である、[1]または[2]に記載の方法。
[13]前記腫瘍が、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬物に耐性を示す、[1]または[2]に記載の方法。
[14]前記抗エストロゲンが、タモキシフェンまたはフルベストラントである、[13]に記載の方法。
[15]前記アロマターゼ阻害剤が、アロマシンである、[13]に記載の方法。
[16]前記治療上有効量が、150mg~2,000mgである、[1]または[2]に記載の方法。
[17]前記治療上有効量が、200mg、400mg、または500mgである、[16]に記載の方法。
[18]パルボシクリブ及びRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
[19]薬物耐性エストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において乳癌を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効量の、cdk4/6阻害剤と構造:
を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物との組み合わせを投与することを含む、方法。
[20]前記薬物耐性乳癌が、1つ以上の抗エストロゲンまたはアロマターゼ阻害剤療法に対して耐性を示す、[19]に記載の方法。
[21]前記1つ以上の抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラントからなる群から選択され、前記1つ以上のアロマターゼ阻害剤が、アロマシン、レトロゾール、及びアナストロゾールからなる群から選択される、[20]に記載の方法。
[22]前記女性が、D538G、Y537S、Y537N、Y537C、E380Q、S463P、L536R、L536Q、P535H、V392I、及びV534Eからなる群から選択される少なくとも1つの変異体エストロゲン受容体アルファを発現する、[19]~[21]のいずれか1項に記載の方法。
[23]前記変異体エストロゲン受容体アルファが、Y537S、Y537N、Y537C、D538G、L536R、S463P、及びE380Qからなる群から選択される、[22]に記載の方法。
[24]前記変異体受容体アルファが、Y537Sである、[22]または[23]に記載の方法。
[25]前記RAD1901が、100mg~1,500mgの合計1日投与量で投与される、[19]~[24]のいずれか1項に記載の方法。
[26]前記RAD1901が、100mg~1,000mgの合計1日投与量で投与される、[25]に記載の方法。
[27]前記RAD1901が、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、または1,000mgの合計1日投与量で投与される、[26]に記載の方法。
[28]前記1日投与量が、2回分の別々の用量で送達される、[25]~[27]のいずれか1項に記載の方法。
[29]前記別々の用量が、等しい用量である、[28]に記載の方法。
[30]前記等しい用量がそれぞれ、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、または500mgである、[29]に記載の方法。
[31]前記投与量が、経口経路によって送達される、[25]~[30]のいずれかに記載の方法。
[32]前記女性が、閉経後の女性である、[19]~[31]のいずれか1項に記載の方法。
[33]前記女性が、まず、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の遺伝子の発現の増加における測定を介して治療のために特定される、[19]~[32]のいずれか1項に記載の方法。
[34]前記1つ以上の遺伝子が、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1、及びMTORから選択される、[33]に記載の方法。
[35]前記cdk4/cdk6阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、[19]~[34]のいずれかに記載の方法。
[36]前記cdk4/6阻害剤が、パルボシクリブである、[35]に記載の方法。
[37]前記パルボシクリブが、25mg~250mgの1日用量で投与される、[36]に記載の方法。
[38]前記パルボシクリブが、50~125mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[39]前記パルボシクリブが、75mg~125mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[40]前記パルボシクリブが、75mg、100mg、または125mgで毎日投与される、[37]に記載の方法。
[41]前記パルボシクリブが、31.25mg~93.75mgの1日用量で投与される、[37]に記載の方法。
[42]前記パルボシクリブが、28日周期で21日間投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[43]前記パルボシクリブが、28日周期で21日未満投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[44]前記パルボシクリブが、28日周期で7日~20日投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[45]前記パルボシクリブが、28日周期のうち7日または14日投与される、[36]~[41]のいずれか1項に記載の方法。
[46]前記パルボシクリブが、28日周期で2,625mgの総量で投与される、[36]に記載の方法。
[47]前記パルボシクリブが、28日周期で656.25mg~1,968.75mgの総量で投与される、[36]に記載の方法。
[48]前記cdk4/6阻害剤が、リボシクリブである、[35]に記載の方法。
[49]前記リボシクリブが、200mg~1,000mgの1日用量で投与される、[48]に記載の方法。
[50]前記リボシクリブが、250~750mgの1日用量で投与される、[49]に記載の方法。
[51]前記リボシクリブが、600mgの1日用量で投与される、[50]に記載の方法。
[52]前記リボシクリブが、150mg~450mgの1日用量で投与される、[48]に記載の方法。
[53]前記リボシクリブが、28日周期で21日間投与される、[48]~[52]のいずれか1項に記載の方法。
[54]前記リボシクリブが、28日周期で21日未満投与される、[48]~[52]のいずれか1項に記載の方法。
[55]前記リボシクリブが、28日周期で7日~20日投与される、[54]に記載の方法。
[56]前記リボシクリブが、28日周期のうち7日または14日投与される、[55]に記載の方法。
[57]前記リボシクリブが、28日周期で12,600mgの総量で投与される、[48]に記載の方法。
[58]前記リボシクリブが、28日周期で3,150mg~9,450mgの総量で投与される、[48]に記載の方法。
[59]前記リボシクリブまたは前記パルボシクリブが、経口投与される、[35]~[58]のいずれか1項に記載の方法。
[60]前記リボシクリブ及び前記パルボシクリブが、1日1回経口投与される、[59]に記載の方法。
[61]前記cdk4/6阻害剤が、アベマシクリブである、[34]に記載の方法。
[62]前記アベマシクリブが、300mgの1日用量で投与される、[61]に記載の方法。
[63]前記アベマシクリブが、150mgの1日用量で1日2回投与される、[61]に記載の方法。
[64]前記アベマシクリブが、28日周期で28日間投与される、[61]~[63]のいずれか1項に記載の方法。
[65]前記アベマシクリブが、28日周期で28日未満投与される、[61]~[63]のいずれか1項に記載の方法。
[66]前記アベマシクリブが、28日周期で21日~27日投与される、[65]に記載の方法。
[67]前記アベマシクリブが、28日周期のうち7日または14または21日投与される、[65]に記載の方法。
[68]前記アベマシクリブが、28日周期で8,400mgの総量で投与される、[61]に記載の方法。
[69]前記アベマシクリブが、28日周期で2,100mg~6,300mgの総量で投与される、[61]に記載の方法。
[70]前記アベマシクリブが、経口投与される、[61]~[69]のいずれか1項に記載の方法。
Claims (15)
- 前記癌が、転移性癌である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記変異が、Y537Sである、請求項1に記載の薬剤。
- 投与後の腫瘍中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度対血漿中のRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の比(T/P)が、少なくとも約15である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記その塩が、RAD1901二塩酸塩である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記治療上有効量が、150mg~2,000mgである、請求項1に記載の薬剤。
- 前記RAD1901が、100mg~1,500mgの合計1日投与量で投与される、請求項7に記載の薬剤。
- 前記cdk4/cdk6阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、請求項7に記載の薬剤。
- 前記cdk4/6阻害剤が、パルボシクリブである、請求項9に記載の薬剤。
- 前記パルボシクリブが、25mg~250mgの1日用量で投与される、請求項10に記載の薬剤。
- 前記cdk4/6阻害剤が、リボシクリブである、請求項9に記載の薬剤。
- 前記リボシクリブが、200mg~1,000mgの1日用量で投与される、請求項12に記載の薬剤。
- 前記cdk4/6阻害剤が、アベマシクリブである、請求項9に記載の薬剤。
- 前記アベマシクリブが、300mgの1日用量で投与される、請求項14記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (28)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562154699P | 2015-04-29 | 2015-04-29 | |
US62/154,699 | 2015-04-29 | ||
US201562155451P | 2015-04-30 | 2015-04-30 | |
US62/155,451 | 2015-04-30 | ||
US201562158469P | 2015-05-07 | 2015-05-07 | |
US62/158,469 | 2015-05-07 | ||
US201562192944P | 2015-07-15 | 2015-07-15 | |
US201562192940P | 2015-07-15 | 2015-07-15 | |
US62/192,944 | 2015-07-15 | ||
US62/192,940 | 2015-07-15 | ||
US201562252085P | 2015-11-06 | 2015-11-06 | |
US62/252,085 | 2015-11-06 | ||
US201562252916P | 2015-11-09 | 2015-11-09 | |
US62/252,916 | 2015-11-09 | ||
US201562265658P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
US201562265774P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
US201562265663P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
US201562265696P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
US62/265,658 | 2015-12-10 | ||
US62/265,663 | 2015-12-10 | ||
US62/265,774 | 2015-12-10 | ||
US62/265,696 | 2015-12-10 | ||
US201662323572P | 2016-04-15 | 2016-04-15 | |
US201662323576P | 2016-04-15 | 2016-04-15 | |
US62/323,576 | 2016-04-15 | ||
US62/323,572 | 2016-04-15 | ||
JP2021052305A JP7146992B2 (ja) | 2015-04-29 | 2021-03-25 | 癌を治療するための方法 |
JP2022150560A JP7516472B2 (ja) | 2015-04-29 | 2022-09-21 | 癌を治療するための方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022150560A Division JP7516472B2 (ja) | 2015-04-29 | 2022-09-21 | 癌を治療するための方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024120996A true JP2024120996A (ja) | 2024-09-05 |
Family
ID=57198783
Family Applications (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018509731A Active JP6926065B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2018509732A Active JP6926066B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2017556627A Active JP7019422B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2021052305A Active JP7146992B2 (ja) | 2015-04-29 | 2021-03-25 | 癌を治療するための方法 |
JP2021073337A Active JP7262508B2 (ja) | 2015-04-29 | 2021-04-23 | 癌を治療するための方法 |
JP2022150560A Active JP7516472B2 (ja) | 2015-04-29 | 2022-09-21 | 癌を治療するための方法 |
JP2023009598A Pending JP2023052631A (ja) | 2015-04-29 | 2023-01-25 | 癌を治療するための方法 |
JP2024107407A Pending JP2024120996A (ja) | 2015-04-29 | 2024-07-03 | 癌を治療するための方法 |
Family Applications Before (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018509731A Active JP6926065B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2018509732A Active JP6926066B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2017556627A Active JP7019422B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-29 | 癌を治療するための方法 |
JP2021052305A Active JP7146992B2 (ja) | 2015-04-29 | 2021-03-25 | 癌を治療するための方法 |
JP2021073337A Active JP7262508B2 (ja) | 2015-04-29 | 2021-04-23 | 癌を治療するための方法 |
JP2022150560A Active JP7516472B2 (ja) | 2015-04-29 | 2022-09-21 | 癌を治療するための方法 |
JP2023009598A Pending JP2023052631A (ja) | 2015-04-29 | 2023-01-25 | 癌を治療するための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US20180214393A1 (ja) |
EP (4) | EP3288382A4 (ja) |
JP (8) | JP6926065B2 (ja) |
KR (6) | KR102676629B1 (ja) |
CN (5) | CN108024540B (ja) |
AU (3) | AU2016256469B2 (ja) |
BR (3) | BR112017023228A2 (ja) |
CA (3) | CA2984200C (ja) |
HK (3) | HK1251408A1 (ja) |
IL (7) | IL255148B2 (ja) |
MX (6) | MX2021005561A (ja) |
RU (3) | RU2747228C2 (ja) |
SG (4) | SG11201708861VA (ja) |
WO (3) | WO2016176666A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2943611A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
IL255148B2 (en) * | 2015-04-29 | 2023-04-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | 1901 rad for use in a method to inhibit a cancerous growth or induce tumor regression in a patient who is resistant to the drug and/or has cancer positive for an estrogen receptor alpha mutation |
AR107616A1 (es) | 2016-02-15 | 2018-05-16 | Sanofi Sa | Compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos, procesos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
IL265537B2 (en) * | 2016-09-27 | 2023-04-01 | Radius Health Inc | Methods of treating ovarian cancer |
CA3040266A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-05-24 | Duke University | Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer |
KR102477513B1 (ko) | 2016-11-17 | 2022-12-16 | 사노피 | 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 |
KR102322802B1 (ko) | 2017-01-05 | 2021-11-04 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
WO2018170447A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
US12012421B2 (en) | 2017-07-07 | 2024-06-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate |
EP3434272A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
JP2021503448A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | Lsz102及びリボシクリブを含む医薬組合せ |
US12012420B2 (en) | 2017-11-21 | 2024-06-18 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate |
EP3716969A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Novartis AG | Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib |
US11497730B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-11-15 | Duke University | Lasofoxifene treatment of breast cancer |
CN110585429B (zh) * | 2018-06-12 | 2022-10-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂联合单克隆抗体以及紫杉醇类药物治疗肿瘤疾病的用途 |
IL279853B1 (en) * | 2018-07-04 | 2024-09-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL |
CN112638869A (zh) | 2018-09-07 | 2021-04-09 | 赛诺菲 | 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法 |
KR20210097170A (ko) | 2018-11-30 | 2021-08-06 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 유방암을 갖는 여성에서 아베마시클립과 조합된 엘라세스트란트 |
WO2020118202A1 (en) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer in models harboring esr1 mutations |
MA54388A (fr) * | 2018-12-06 | 2021-10-13 | Radius Pharmaceuticals Inc | Méthodes de traitement du cancer résistant aux inhibiteurs cdk4/6 |
KR102341347B1 (ko) * | 2019-11-28 | 2021-12-20 | 의료법인 성광의료재단 | 암 치료제에 대한 내성 암의 진단을 위한 조성물, 키트 및 방법 |
WO2021178846A1 (en) * | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating estrogen receptor-associated diseases |
WO2021231250A1 (en) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Genentech, Inc. | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising gdc-9545 and a cdk4/6 inhibitor |
CN113662942B (zh) * | 2021-08-19 | 2023-02-07 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 药物组合物及其在smo突变性髓母细胞瘤中的应用 |
WO2023064519A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of elacestrant and processes for preparation thereof |
GB202116903D0 (en) | 2021-11-18 | 2022-01-05 | Sermonix Pharmaceuticals Inc | Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer |
WO2024104268A1 (zh) * | 2022-11-15 | 2024-05-23 | 苏州科睿思制药有限公司 | 艾拉司群二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途 |
KR20240105964A (ko) * | 2022-12-29 | 2024-07-08 | 주식회사 삼양홀딩스 | 약동학적 특성이 우수한 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3939346A1 (de) | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
US5589452A (en) | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
US5977070A (en) | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
US5821225A (en) | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
DE19517430A1 (de) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Darreichungsform von Parathormon mit einer zwei- bis sechsstündigen Wirkstoff-Freisetzungsperiode |
IT1285405B1 (it) | 1995-06-06 | 1998-06-03 | Alza Corp | Modificazione di farmaci polipeptidici per accrescere il flusso per elettrotrasporto. |
US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
US6544949B1 (en) | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
US7410948B2 (en) | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1999-10-19 | Biomeasure, Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
DE19538687A1 (de) | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon |
DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
TW505654B (en) | 1996-07-30 | 2002-10-11 | Hoffmann La Roche | Synthesis of analogs of PTH and PTHrP |
JP2002509431A (ja) | 1996-12-23 | 2002-03-26 | イミュネックス・コーポレーション | NF−κBのレセプター活性化因子−レセプターはTNFレセプタースーパーファミリーの一員である− |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
US6316408B1 (en) | 1997-04-16 | 2001-11-13 | Amgen Inc. | Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors |
CZ298701B6 (cs) | 1997-09-09 | 2007-12-27 | F. Hoffman-La Roche Ag | Lécivo pro hojení kostí a reparaci zlomenin |
US6770623B1 (en) | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
MY120063A (en) | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
DE69806963T2 (de) | 1997-12-11 | 2002-11-21 | Alza Corp., Mountain View | Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses |
ATE302041T1 (de) | 1997-12-11 | 2005-09-15 | Alza Corp | Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses |
EP0922467A3 (en) | 1997-12-12 | 2000-05-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Iontophoretic drug delivery |
JP4154017B2 (ja) | 1997-12-30 | 2008-09-24 | 久光製薬株式会社 | イオントフォレーシス装置および薬物ユニット |
US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
SE9801495D0 (sv) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 2001-11-13 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
AU1280701A (en) | 1999-11-17 | 2001-05-30 | Novartis Ag | Iontophoretic transdermal delivery of peptides |
GB9930882D0 (en) | 1999-12-30 | 2000-02-23 | Nps Allelix Corp | GLP-2 formulations |
US20010044431A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US20050124537A1 (en) | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
AU8206401A (en) | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
ATE309208T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-11-15 | Akzo Nobel Nv | 10-aryl-11h-benzo(b)fluoren-derivate und analoga als östrogene mittel |
US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
JP4659336B2 (ja) | 2000-10-26 | 2011-03-30 | アルザ・コーポレーシヨン | 被覆された微細突出物を有する経皮的薬剤配達装置 |
BR0209046A (pt) | 2001-04-20 | 2004-11-09 | Alza Corp | Disposição de microprojeção que possui um agente benéfico contendo revestimento |
MXPA04000134A (es) | 2001-06-26 | 2005-06-06 | Abgenix Inc | Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina. |
US6881203B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of manufacturing the same |
US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
HUP0402605A2 (hu) | 2001-12-20 | 2005-06-28 | Alza Corporation | Eszköz mikroszkopikus bemetszések ejtésére állat bőrszövetén |
WO2003063859A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-08-07 | Nordic Bioscience A/S | Suppression of cartilage degradation via the estrogen receptor |
CA2472956A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
WO2003099849A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Michael Holick | Use of a parathyroid hormone peptide analogs for the treatment of vaginal atrophy |
TW200307553A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Akzo Nobel Nv | Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients |
AU2003251527A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
WO2004007520A2 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Medarex, Inc. | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
EP1523367A1 (en) | 2002-07-19 | 2005-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and microneedle delivery apparatus |
US7411039B2 (en) | 2002-10-14 | 2008-08-12 | Novo Nordisk A/S | GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof |
BR0314920A (pt) | 2002-10-14 | 2005-08-02 | Novo Nordisk As | Peptìdeo glp-2, construto de polinucleotìdeo, célula hospedeira, derivado de glp-2 compreendendo um peptìdeo glp-2, composição farmacêutica, uso de um derivado de glp-2, método para o tratamento de uma insuficiência intestinal ou outra condição acarretando a má absorção de nutrientes no intestino, método para o tratamento de doenças, e, método para produzir o peptìdeo glp-2 |
US7662404B2 (en) | 2002-10-31 | 2010-02-16 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides |
US8133505B2 (en) | 2002-10-31 | 2012-03-13 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
US7383084B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-06-03 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
IL152574A (en) | 2002-10-31 | 2009-09-22 | Transpharma Medical Ltd | A system for passing through the skin of dry items or dried medicines |
EP1567178A4 (en) | 2002-11-01 | 2009-07-15 | Amgen Inc | MODULATORS OF RECEPTORS FOR NEUTRAL THERAPY HORMONE AND SIDE-HORSE HORMONE-RELATED PROTEINS |
CA2512000C (en) * | 2002-12-26 | 2011-08-09 | Eisai Co., Ltd. | Selective estrogen receptor modulator |
WO2005000795A2 (en) | 2003-06-10 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators |
US20060142387A1 (en) | 2003-06-10 | 2006-06-29 | Rodolfo Cadilla | Chemical compounds |
WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
EP1638468B1 (en) | 2003-06-30 | 2007-08-15 | Alza Corporation | Method for coating skin piercing microprojections |
CA2530531A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Alza Corporation | Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions |
WO2005014034A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-02-17 | Nps Allelix Corp. | Stabilized formulation of parathyroid hormone |
US7141544B2 (en) | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Baxter International, Inc. | Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides |
GB0324551D0 (en) | 2003-10-21 | 2003-11-26 | Karobio Ab | Novel compounds |
US20050124625A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
CA2543280A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microporjections |
EP1680154B1 (en) | 2003-10-31 | 2012-01-04 | ALZA Corporation | Self-actuating applicator for microprojection array |
AU2004292954A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Alza Corporation | Composition and apparatus for transdermal delivery |
US20070129409A1 (en) | 2003-11-20 | 2007-06-07 | Lain-Yen Hu | Androgen receptor modulators |
BRPI0416822A (pt) | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Alza Corp | método e sistema de liberação de vacina transdérmica com ultra-som |
IL159273A0 (en) | 2003-12-09 | 2004-06-01 | Transpharma Medical Ltd | Transdermal delivery system for sustained release of polypeptides |
AU2003297904A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
CA2551737C (en) | 2004-01-07 | 2009-11-10 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed steroidal pharmaceutical products |
IL160033A0 (en) | 2004-01-25 | 2004-06-20 | Transpharma Medical Ltd | Transdermal delivery system for polynucleotides |
TWI359026B (en) | 2004-02-12 | 2012-03-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for the osteoclast rela |
GB0405033D0 (en) | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
WO2005099707A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | 17 beta-acetamide-4-azasteroids as androgen receptor modulators |
CN101151048A (zh) | 2004-05-10 | 2008-03-26 | 纳斯泰克制药公司 | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 |
WO2005108351A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Pfizer Products Inc. | Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty |
AU2005244734A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
EP1765406A4 (en) | 2004-05-21 | 2012-11-28 | Mediplex Corp | ADDITIVES FOR IMPROVED MUCOSAL ABSORPTION OF THERAPEUTIC AGENTS |
US7906137B2 (en) | 2004-05-21 | 2011-03-15 | Mediplex Corporation, Korea | Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents |
US20090069226A1 (en) | 2004-05-28 | 2009-03-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Transmucosal delivery of peptides and proteins |
TW200621282A (en) | 2004-08-13 | 2006-07-01 | Wyeth Corp | Stabilizing formulations |
EP1807076A4 (en) | 2004-10-29 | 2010-06-02 | Merck Sharp & Dohme | N- (PYRIDIN-3-YL) -2-PHENYLBUTANAMIDES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS |
US8057842B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of contact coating a microneedle array |
JP4927751B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-05-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイのコーティング方法 |
EP1848498A4 (en) | 2004-11-18 | 2009-12-16 | Transpharma Medical Ltd | ASSOCIATED MICRO-CHANNEL PRODUCTION AND IONTOPHORESIS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF PHARMACEUTICAL AGENTS |
WO2006079019A2 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion |
EP1871379A4 (en) | 2005-04-15 | 2010-06-02 | Glaxosmithkline Llc | CYANOARYLAMINE |
KR100700869B1 (ko) | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Pth, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 pth조성물 |
US20090170907A1 (en) | 2005-06-06 | 2009-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
WO2007005887A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof |
US20070021216A1 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Seamless gaming method and apparatus |
JP2008303145A (ja) | 2005-09-22 | 2008-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Grk阻害剤からなる強心薬 |
CA2629193C (en) | 2005-11-18 | 2016-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings |
US8632801B2 (en) | 2005-12-28 | 2014-01-21 | Alza Corporation | Stable therapeutic formulations |
WO2007106597A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Alza Corporation | Method for the transdermal delivery of parathyroid hormone agents for treating osteopenia |
US9119945B2 (en) | 2006-04-20 | 2015-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
JP5362552B2 (ja) | 2006-04-20 | 2013-12-11 | ヴェロシス,インク. | マイクロチャネルプロセス技術を用いて非ニュートン流体を処理し、および/または形成させるためのプロセス |
CN101437490A (zh) | 2006-04-20 | 2009-05-20 | 安美基公司 | 稳定乳液配方 |
CN101085743B (zh) | 2006-06-06 | 2012-02-15 | 浙江大德药业集团有限公司 | 含氟烷氧基康普立停衍生物及制法和用途 |
CA2656067C (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
PL2038252T3 (pl) | 2006-07-12 | 2017-03-31 | University Of Tennessee Research Foundation | Podstawione acyloanilidy i sposoby ich zastosowania |
EA016853B1 (ru) | 2006-08-24 | 2012-08-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Замещенные ациланилиды и их применение |
AU2007287510B2 (en) | 2006-08-25 | 2012-08-30 | Ares Trading S.A. | Treatment of cartilage disorders with FGF-18 |
CN1927815A (zh) | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 天津理工大学 | 邻苄胺基苯基醚化合物、化合物的衍生物及其制备方法与用途 |
US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
DK2957278T3 (en) | 2006-10-03 | 2017-07-31 | Radius Health Inc | STABLE COMPOSITION COMPREHENSIVE PTHRP AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2008044033A1 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US20100030100A1 (en) | 2007-02-06 | 2010-02-04 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle Device For Diagnosis Of Allergy |
WO2008121602A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2008124000A2 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
AU2008241470B2 (en) | 2007-04-16 | 2013-11-07 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
GB0707938D0 (en) | 2007-04-25 | 2007-05-30 | Univ Strathclyde | Precipitation stabilising compositions |
EP2155905A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-02-24 | Dako Denmark A/S | Methods for utilizing esr copy number changes in breast cancer treatments and prognoses |
MX2009013575A (es) | 2007-06-12 | 2010-07-02 | Schering Corp | Biomarcador de histona h2ax (hh2ax) para sensibilidad de inhibidores de farnesil proteina transferasa. |
EP2155226A4 (en) | 2007-06-14 | 2010-07-28 | Univ California | COMPOUNDS FOR INHIBITING AGGREGATION OF PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME |
US20120150023A1 (en) | 2007-08-06 | 2012-06-14 | Kaspar Roger L | Microneedle arrays for active agent delivery |
WO2009040548A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | The Queen's University Of Belfast | Delivery device and method |
WO2009054988A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Alza Corporation | Transdermal sustained release drug delivery |
EP2052736A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Nycomed Danmark ApS | Parathyroid hormone formulations und uses thereof |
WO2009065126A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boston Protein Solutions | Excipients for protein stabilization |
WO2009133861A1 (ja) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
WO2009137104A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Radius Health, Inc. | Combination therapy for breastcancer comprising an antiestrogenic agent |
WO2010022176A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Ferring International Center S.A. | Methods of treatment for skeletal conditons |
CN106539756A (zh) | 2008-10-15 | 2017-03-29 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
ES2548378T3 (es) | 2008-11-04 | 2015-10-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante |
JP2012509106A (ja) | 2008-11-18 | 2012-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 中空のマイクロニードルアレイ及び方法 |
WO2010074239A1 (ja) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
US20100203014A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Aegis Therapeutics Llc | Zwitterionic buffered acidic peptide and protein formulations |
US20100226966A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-09 | Daddona Peter E | Method for transdermal controlled release drug delivery |
WO2010118287A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
JP5820805B2 (ja) | 2009-04-24 | 2015-11-24 | コリウム インターナショナル, インコーポレイテッド | マイクロプロジェクションのアレイの製造のためのプロセス |
CA2769102C (en) | 2009-07-31 | 2017-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle arrays |
WO2011051916A2 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Universite De Geneve | Stabilized protein formulations and use thereof |
US20110172609A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Microneedle component assembly for drug delivery device |
CN101912600B (zh) | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
IE20100174A1 (en) | 2010-03-25 | 2012-02-29 | Trinity College Dublin | Transdermal administration of peptides |
AU2011248108B2 (en) | 2010-05-04 | 2016-05-26 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array |
CA2800253C (en) | 2010-05-28 | 2022-07-12 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous formulations for coating microneedle arrays |
MX2012014579A (es) * | 2010-06-16 | 2013-05-22 | Endorech Inc | Procedimientos de tratamiento o pevencion de enfermedades relacionadas con estrogenos. |
WO2012075375A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Lanco Biosciences, Inc. | Delivery of parathyroid hormones by microinjection systems |
EP2680871A4 (en) | 2011-03-01 | 2015-04-22 | Sloan Kettering Inst Cancer | SYMBOLS HORMONE ANALOGUE, COMPOSITIONS THEREOF AND USES THEREOF |
AU2012245301B2 (en) | 2011-04-22 | 2016-05-19 | 3M Innovative Properties Company, A Wholly Owned Subsidiary Of 3M Company | Method of drug delivery for PTH, PTHrP and related peptides |
CN104080441B (zh) | 2011-11-30 | 2020-02-28 | 3M创新有限公司 | 包括肽治疗剂和氨基酸的微针装置、制备和使用其的方法 |
GB201217439D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
CA2915534A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2014203129A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
CN104436194B (zh) | 2013-09-18 | 2018-03-30 | 北京大学 | 具有协同增效作用的抗癌组合物 |
EP3099305A4 (en) * | 2014-01-27 | 2017-12-06 | DNA-Seq, Inc. | Methods and systems for determination of an effective therapeutic regimen and drug discovery |
JP2017507964A (ja) | 2014-03-13 | 2017-03-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | エストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療的組合せ |
CA2943611A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
US9421264B2 (en) * | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
WO2015160986A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2016097071A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
AR104068A1 (es) * | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
IL255148B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-04-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | 1901 rad for use in a method to inhibit a cancerous growth or induce tumor regression in a patient who is resistant to the drug and/or has cancer positive for an estrogen receptor alpha mutation |
-
2016
- 2016-04-29 IL IL255148A patent/IL255148B2/en unknown
- 2016-04-29 KR KR1020177034603A patent/KR102676629B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-29 EP EP16787289.4A patent/EP3288382A4/en active Pending
- 2016-04-29 KR KR1020177034606A patent/KR102682763B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-29 CN CN201680038907.4A patent/CN108024540B/zh active Active
- 2016-04-29 CA CA2984200A patent/CA2984200C/en active Active
- 2016-04-29 RU RU2017140675A patent/RU2747228C2/ru active
- 2016-04-29 AU AU2016256469A patent/AU2016256469B2/en active Active
- 2016-04-29 MX MX2021005561A patent/MX2021005561A/es unknown
- 2016-04-29 SG SG11201708861VA patent/SG11201708861VA/en unknown
- 2016-04-29 WO PCT/US2016/030321 patent/WO2016176666A1/en active Application Filing
- 2016-04-29 JP JP2018509731A patent/JP6926065B2/ja active Active
- 2016-04-29 MX MX2017013794A patent/MX2017013794A/es unknown
- 2016-04-29 JP JP2018509732A patent/JP6926066B2/ja active Active
- 2016-04-29 IL IL255261A patent/IL255261B2/en unknown
- 2016-04-29 IL IL307981A patent/IL307981A/en unknown
- 2016-04-29 SG SG11201708860SA patent/SG11201708860SA/en unknown
- 2016-04-29 IL IL307983A patent/IL307983A/en unknown
- 2016-04-29 MX MX2017013802A patent/MX2017013802A/es unknown
- 2016-04-29 CN CN202110933929.XA patent/CN113750091A/zh active Pending
- 2016-04-29 WO PCT/US2016/030317 patent/WO2016176665A1/en active Application Filing
- 2016-04-29 IL IL255189A patent/IL255189B2/en unknown
- 2016-04-29 CA CA2984357A patent/CA2984357A1/en active Pending
- 2016-04-29 CN CN201680039059.9A patent/CN108024541B/zh active Active
- 2016-04-29 BR BR112017023228A patent/BR112017023228A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 CN CN202110579478.4A patent/CN113288887A/zh active Pending
- 2016-04-29 MX MX2017013801A patent/MX2017013801A/es unknown
- 2016-04-29 CA CA2984195A patent/CA2984195C/en active Active
- 2016-04-29 KR KR1020247019989A patent/KR20240097966A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 RU RU2017140676A patent/RU2745678C2/ru active
- 2016-04-29 SG SG11201708858WA patent/SG11201708858WA/en unknown
- 2016-04-29 JP JP2017556627A patent/JP7019422B2/ja active Active
- 2016-04-29 RU RU2017140674A patent/RU2737496C2/ru active
- 2016-04-29 KR KR1020247019929A patent/KR20240095372A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 AU AU2016256471A patent/AU2016256471B2/en active Active
- 2016-04-29 BR BR112017023269A patent/BR112017023269A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 BR BR112017023233A patent/BR112017023233A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 EP EP22155988.3A patent/EP4039253A1/en active Pending
- 2016-04-29 EP EP16787290.2A patent/EP3294065A4/en active Pending
- 2016-04-29 CN CN201680038908.9A patent/CN108135177B/zh active Active
- 2016-04-29 SG SG10202104177VA patent/SG10202104177VA/en unknown
- 2016-04-29 KR KR1020247022060A patent/KR20240110098A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 IL IL310069A patent/IL310069A/en unknown
- 2016-04-29 AU AU2016256470A patent/AU2016256470B2/en active Active
- 2016-04-29 IL IL297369A patent/IL297369B2/en unknown
- 2016-04-29 WO PCT/US2016/030316 patent/WO2016176664A1/en active Application Filing
- 2016-04-29 EP EP16787291.0A patent/EP3288383A4/en active Pending
- 2016-04-29 KR KR1020177034608A patent/KR102676705B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-26 US US15/794,910 patent/US20180214393A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-26 MX MX2021004881A patent/MX2021004881A/es unknown
- 2017-10-26 MX MX2021003389A patent/MX2021003389A/es unknown
- 2017-10-26 US US15/794,774 patent/US20180153828A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-26 US US15/794,861 patent/US20180169101A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-24 HK HK18110956.1A patent/HK1251408A1/zh unknown
- 2018-08-24 HK HK18110955.2A patent/HK1251407A1/zh unknown
- 2018-08-24 HK HK18110957.0A patent/HK1251409A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-20 US US16/545,859 patent/US20200046655A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-24 US US16/580,914 patent/US11413258B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-04 US US16/985,021 patent/US11819480B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-25 JP JP2021052305A patent/JP7146992B2/ja active Active
- 2021-04-23 JP JP2021073337A patent/JP7262508B2/ja active Active
- 2021-10-25 US US17/510,050 patent/US20220110890A1/en active Granted
-
2022
- 2022-06-29 US US17/852,673 patent/US20220339126A1/en active Pending
- 2022-09-21 JP JP2022150560A patent/JP7516472B2/ja active Active
-
2023
- 2023-01-25 JP JP2023009598A patent/JP2023052631A/ja active Pending
- 2023-09-12 US US18/367,103 patent/US20240099996A1/en active Pending
- 2023-11-16 US US18/511,036 patent/US20240091177A1/en active Pending
-
2024
- 2024-07-03 JP JP2024107407A patent/JP2024120996A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7516472B2 (ja) | 癌を治療するための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240708 |