JP2024071390A - メトホルミンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来の製造方法の上記欠点を引き起こすことのない、メトホルミンの製造方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ＩＩ型糖尿病の第一選択治療における重要な薬品であるメトホルミン塩酸塩の製造の改良方法に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ＩＩ型糖尿病の第一選択治療における重要な薬品であるメトホルミン塩酸塩の製造の改良方法に関する。
メトホルミンは、以下に示すように、塩化ジメチルアンモニウムとジシアノジアミドとの縮合により製造することができる。
一般的には、該反応は、通常、炭化水素又はアルコール溶媒中、高温で行われる。
キシレンなどの炭化水素を溶媒として選択することが開示されている先行技術の例としては、ドイツ特許第１０２３７５７号明細書、インド特許出願第１３５０／ＭＵＭ／２００７号明細書、インド特許出願第１３４６／ＭＵＭ／２００８号明細書及びフランス特許出願第２３２２８６０号明細書が挙げられる。
アルコール溶媒を選択する先行技術の例としては、中国特許出願公開第１０５４８１７２６号明細書、中国特許第１００３９１９３９号明細書及び中国特許出願公開第１０６７９５１０４号明細書が挙げられる。
Ａｎｖａｒ Ｓｈａｌｍａｓｈｉ（Ｍｏｌｂａｎｋ、２００８、Ｍ５６４）は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上でのマイクロ波照射によるメトホルミン塩酸塩の合成経路を開示している。
先行技術に開示されている方法は全て、可燃性有機溶媒からの保護に関する安全上の配慮に加え、最終生成物の純度を確保するために溶媒の除去を考慮しなければならない。更に、最終生成物中の溶媒の残量を完全に除去することはできず、このことは毒物学的観点から重大である。原則としては、有機溶媒非存在下での反応は望ましく、且つ好ましいより安全な選択肢である。
溶媒非存在下におけるメトホルミン塩酸塩の合成については、インド特許出願第１８９０７７号明細書に開示されている。その様な教示によると、ジシアノジアミド及び塩化ジメチルアンモニウム（反応物質）を湿メトホルミン塩酸塩（生成物）と１：１から１．３：１－３（in a ratio of from 1 : 1 to 1.3 : 1-3）の割合で混合し、１５０℃未満の温度で反応させる。反応物質を生成物へ十分に変換するためには、等モル以上の量のメトホルミン塩酸塩を反応混合物に添加する必要がある。
少なくとも等モル量のメトホルミン塩酸塩を反応物質に添加するためには、反応器をより大きくし、エネルギー入力を増加させる必要があり、反応物質に対しての反応生成物の出力は低減する（生成物中のメトホルミン塩酸塩の一部のみが、新たに合成される）。更に、反応に送り込まれたメトホルミン塩酸塩は、反応混合物を加熱する際に分解を受けることがあるので、最終生成物中の不純物の含有量が増加することになり、反応後に反応生成物から除去しなければならない。更なるコストの上昇に加えて、反応の全期間が極めて長くなる。
従って、本発明の課題は、従来の製造方法の上記欠点を引き起こすことのない、メトホルミンの製造方法を提供することである。特に、該方法は、有機溶媒の使用を避けるべきであり、少なくとも等モル量のメトホルミン塩酸塩の添加が不要であるべきである。
これらの課題は、（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩の混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に加熱し、その範囲の温度を０．１分～２０時間維持するステップ、及び（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する、メトホルミン塩酸塩の製造方法により達成された。
従って、本発明は、メトホルミン塩酸塩の製造方法であって、（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩の混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に加熱し、その範囲の温度を０．１分～２０時間維持するステップ、及び（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する、メトホルミン塩酸塩の製造方法に関する。
反応及び結晶化は発熱性であるから、ゆっくりと温度を上昇させることにより、バッチ式反応器内で放散される熱をより良く制御できる。
好ましくは、全ての反応ステップが攪拌下、好ましくは一定の攪拌下に行われる。
上記の方法は、バッチ処理である。ここで使用される「バッチ処理」という用語は、原料を反応器又は容器内で化合させ、生成物を反応の最後に取り除く方法を指す。
或いは、本方法を連続処理として行うこともできる。ここで使用される「連続処理」という用語は、原料の流入と生成物の流出を連続的に行う方法を指す。そのような連続処理では、最初の出発材料から開始する一連の操作を完全に連続させ、最終生成物を合成することができるプラットフォームを可能にする。場合によっては、最終生成物の製造を、バッチとフロー処理とを組み合わせた合成によって行ってもよい。
連続処理として前記方法を行うことは、生産性を上げ、メトホルミン塩酸塩の将来の需要を満たす、安全で迅速かつ大規模に実現可能な経路を提供するために、有利である。このようなメトホルミン塩酸塩の製造方法は、（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩を、連続的に攪拌し、混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に連続的に加熱しながら、反応器に連続的に送り込むステップ、及び（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する。従って、本発明はまた、（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩を、連続的に攪拌し、混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に連続的に加熱しながら、反応器に連続的に送り込むステップ、及び（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する、メトホルミン塩酸塩の製造方法に関する。
本発明の方法の有利な実施形態では、連続処理と同様にバッチ処理でも、メトホルミン塩酸塩は、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％、好ましくは０～１０質量％、より好ましくは約５質量％、最も好ましくは０質量％の量で存在することができる。従って、本発明はまた、メトホルミン塩酸塩が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％、好ましくは０～１０質量％、より好ましくは約５質量％、最も好ましくは０質量％の量で存在することを特徴とする方法に関する。
連続又はバッチ処理のステップ（ａ）では、混合物を１又は２以上の異なる温度で段階的に、すなわち、１、２又はそれ以上の段階で加熱することができる。有利な実施形態では、ステップ（ａ）において、混合物を７０℃～１２０℃の範囲の第１温度に加熱し、その温度で一定時間維持した後、１２０℃～２５０℃の範囲の第２温度に加熱し、その温度で一定時間維持する、２段階で混合物を加熱する。従って、本発明はまた、ステップ（ａ）において、混合物を７０℃～１２０℃の範囲の第１温度に加熱し、その温度で一定時間維持した後、１２０℃～２５０℃の範囲の第２温度に加熱し、その温度で一定時間維持することを特徴とする方法に関する。
連続処理は、１つの連続反応器でも、又は直列に組み合わせた複数の連続反応器でも行うことができる。従って、本発明は更に、１つの連続反応器又は直列に組み合わせた複数の連続反応器で行うことを特徴とする方法に関する。
連続処理の有利な実施形態によれば、混合物を第１反応器中で７０℃～１２０℃の範囲の第１温度に加熱し、その温度を一定時間維持した後、第２反応器中で１１０℃～１６０℃の範囲に加熱し、その温度を一定時間維持し、その後第３反応器中で１４０℃～２５０℃の範囲の第３温度に加熱し、その温度を一定時間維持する。このように、本発明はまた、ステップ（ａ）において、混合物を第１反応器中で７０℃～１２０℃の範囲の第１温度に加熱し、その温度を一定時間維持した後、第２反応器中で１１０℃～１６０℃の範囲の第２温度に加熱し、その温度を一定時間維持し、その後第３反応器中で１４０℃～２５０℃の範囲の第３温度に加熱し、その温度を一定時間維持することを特徴とする、メトホルミン塩酸塩を製造する連続処理に関する。各ステップの温度及び滞留時間は、選択した反応器技術の種類に依存する。
生成物を得るための原料の融解及び反応に必要な加熱時間は、連続又はバッチ処理を行うために使用する装置の種類や大きさ、原料の送り速度や攪拌速度などの適用する製造パラメーターや、加熱温度に応じて、広範囲にわたって変化することができる。通常の条件下で方法を行う場合、加熱温度を一定時間維持する時間の合計は、０．１分～１０時間の範囲である。従って、本発明は更に、加熱温度を一定時間維持する時間の合計が、０．１分～１０時間の範囲であることを特徴とする方法に関する。
本発明の一例では、前記方法は連続処理であり、３段階で加熱を行う。そのような例では、加熱温度を、第１温度で０．１分～２時間、第２加熱温度で０．１分～３時間及び第３加熱温度で０．１分～５時間維持することが有利である。従って、本発明はまた、第１加熱温度を０．１分～２時間維持し、第２加熱温度を０．１分～３時間維持し、第３加熱温度を０．１分～５時間維持する、メトホルミンを製造する連続処理に関する。
特に好ましい実施形態では、メトホルミン塩酸塩の製造方法が、（ａ）無水塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、０～２０質量％の水を連続反応器に連続的に送り込み、該混合物を７０℃～１２０℃の範囲の第１加熱温度に加熱し、その加熱温度を０．１～２時間維持した後、１１０℃～１６０℃の範囲の第２温度に昇温し、その温度範囲を０．１分～３時間維持し、次いで１４０℃～２５０℃の範囲の第３温度に昇温し、その温度を０．１分～５時間維持するステップ、及び（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有することを特徴とする。
ここで使用される「約」は、明示的に示されているかどうかにかかわらず、整数、分数、割合などを含む数値を指す。「約」という用語は、一般的に、当業者が記載された値と同等である（例えば、同様の機能や結果を与える）と考える数値範囲（例えば、記載された値の±１～３％）を指す。場合によっては、「約」という用語には、最も近い有効数字に四捨五入された数値が含まれる場合がある。
一般的に、本願において、「方法」という用語がそれ以上詳述されずに使用されている場合には、その開示はバッチ処理と連続処理の両者に関連している。「方法」という用語が「連続」という用語と共に使用されている、即ち、「連続処理」の場合は、その開示は、連続処理のみに関連し、バッチ処理には適用されない。逆も同様であり、「方法」という用語が「バッチ」と共に使用されている、即ち、「バッチ処理」の場合は、その開示は、バッチ処理のみに関連し、連続処理には適用されない。
原則としては、融解物の取り扱いに好適であれば、いずれの公知連続反応器も本発明に記載の方法に使用できる。本方法を実行するために使用可能な適当な連続反応器には、連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機、一軸又は二軸混練機又は連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機及び一軸又は二軸混練機の組み合わせが含まれる。よって、本発明は同様に、連続反応器が連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機、一軸又は二軸混練機又は連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機及び一軸又は二軸混練機の組み合わせであることを特徴とする方法に関する。
本発明の適切な実施形態によれば、塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドは、モル比１．０～２．０：１、好ましくはモル比約１．１５：１で互いに混合物中に存在する。このように、本発明はまた、塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドが、モル比１．０～２．０：１、好ましくはモル比約１．１５：１で互いに混合物中に存在することを特徴とする方法に関する。
上述のように、本発明の方法のステップ（ａ）において使用される塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミドの混合物及び、メトホルミン塩酸塩の混合物が存在する場合には、メトホルミン塩酸塩の混合物は、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して２０質量％までの水を含有する。好ましい実施形態によれば、該ステップにおける水の量は、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～１０質量％、好ましくは０～５質量％、より好ましくは約３質量％である。このように、本発明は同様に、ステップ（ａ）において処理される混合物が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～１０質量％、好ましくは０～５質量％、より好ましくは約３質量％の水を含有することを特徴とする方法に関する。
有利な実施形態によれば、反応混合物は、溶融混合物の反応選択性及び／又は粘度を上げる添加剤を含有してもよい。ここで使用される「反応選択性」という用語は、反応により得られた副生成物に対するメトホルミン塩酸塩の割合を指す。反応選択性が高い場合、副生成物由来の不純物は減少又は抑制される。溶融混合物の粘度が上昇すると、流れ方向に対する流れ戻りが減少するため、前記方法を連続処理として行う場合（例えば、押出機又は混練機により行う場合）に特に有利である。よって、本発明はまた、ステップ（ａ）において処理される混合物が、溶融混合物の反応選択性及び／又は粘度を上げる添加剤を更に含有することを特徴とする方法に関する。
溶融物の反応選択性及び／又は粘度を上げる固体添加剤であれば、いずれの添加剤も使用できる。本発明の方法に特に好適な添加剤としては、塩化ナトリウム、セライト、シリカ又はそれら物質２種以上の混合物が挙げられる。好ましい添加剤はセライトである。従って、本発明は更に、添加剤が塩化ナトリウム、セライト又はシリカ、好ましくはメトホルミン塩酸塩、セライト又はそれら物質２種以上の混合物であることを特徴とする方法に関する。
例示的な実施形態では、混合物中に存在する添加剤の量は、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、０．００１～５０質量％、好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％である。従って、本発明はまた、混合物中に存在する添加剤の量が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、０．００１～５０質量％、好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％であることを特徴とする方法に関する。
本方法の好ましい実施形態によれば、反応混合物は、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、添加剤として約１質量％のセライトを有する。このように、本発明はまた、反応混合物が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、添加剤として約１質量％のセライトを有することを特徴とする方法に関する。
固体塩化ジメチルアンモニウムは吸湿性であるので、大規模な配送や取り扱いは困難な傾向にあり、方法の頑健性に悪影響を与える可能性がある。このリスクを低減するためには、塩化ジメチルアンモニウムを２０～５０質量％の水を含有する水溶液として供給し、溶融混合物を形成するためにジシアノジアミドと混合する前に必要とされる水含有量に濃縮することができる。
従って、本発明はまた、２０～５０質量％の水を含有する塩化ジメチルアンモニウムの溶液を製造し、前記溶液を、塩化ジメチルアンモニウム及び水の全量に対して、それぞれ０．１～２０質量％の水、好ましくは０．１～１０質量％の水、より好ましくは約０．１～６質量％の水を含有するように濃縮して混合物を製造し、水との混合物として塩化ジメチルアンモニウムを添加する方法に関する。
塩化ジメチルアンモニウムと水との混合物は、連続処理（塩化ジメチルアンモニウムは塩化ジメチルアンモニウムと水との混合物として送り込まれる）と同様に、バッチ処理（塩化ジメチルアンモニウムとジシアノジアミドの混合物を、塩化ジメチルアンモニウムと水との混合物をジシアノジアミドと混合することにより製造する）に使用することができる。
実施例は、それに限定されることなく、本発明を例示する。
実施例１（バッチ処理、１回の加熱ステップ）
２５０ｇのジシアノジアミド、３１５．２２ｇの塩化ジメチルアンモニウム及び１６．９６ｍＬの水を１Ｌの反応器に添加した。反応器を１４５℃に３時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。メトホルミン塩酸塩は８９％の純度で得られる。
２５０ｇのジシアノジアミド、３１５．２２ｇの塩化ジメチルアンモニウム及び１６．９６ｍＬの水を１Ｌの反応器に添加した。反応器を１４５℃に３時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。メトホルミン塩酸塩は８９％の純度で得られる。
実施例２（バッチ処理、２回の加熱ステップ）
３４３２ｇのジシアノジアミド、４３２０ｇの塩化ジメチルアンモニウム及び２３２．５ｍＬの水を反応器に添加した。均質な溶融物が形成されるまで反応器を１０５℃に加熱する。溶融混合物を１２Ｌ二軸共回転バッチ混練機に移し、１３０℃で１時間、次いで１４５℃で２．５時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。メトホルミン塩酸塩は９４％の純度で得られる。
３４３２ｇのジシアノジアミド、４３２０ｇの塩化ジメチルアンモニウム及び２３２．５ｍＬの水を反応器に添加した。均質な溶融物が形成されるまで反応器を１０５℃に加熱する。溶融混合物を１２Ｌ二軸共回転バッチ混練機に移し、１３０℃で１時間、次いで１４５℃で２．５時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。メトホルミン塩酸塩は９４％の純度で得られる。
実施例２（連続処理）
モル比１：１．１５のジシアノジアミド及び塩化ジメチルアンモニウム及び水（混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して３質量％）を１００℃に熱した６Ｌ攪拌容器に連続的に送り込んだ。溶融混合物を４ｋｇ／時の速度で攪拌反応器に移し、１５分の滞留時間の間１３５℃に加熱する。部分的に反応した材料を二軸混練機に連続的に排出し、１７５℃で４５分間攪拌することにより完全に変換される。生成物を第２の混練機から４ｋｇ／時の速度で縦型二軸コンベアを介して回収フラスコに連続的に排出する。回収された固体混合物は８９％純度のメトホルミンを含有する。
モル比１：１．１５のジシアノジアミド及び塩化ジメチルアンモニウム及び水（混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して３質量％）を１００℃に熱した６Ｌ攪拌容器に連続的に送り込んだ。溶融混合物を４ｋｇ／時の速度で攪拌反応器に移し、１５分の滞留時間の間１３５℃に加熱する。部分的に反応した材料を二軸混練機に連続的に排出し、１７５℃で４５分間攪拌することにより完全に変換される。生成物を第２の混練機から４ｋｇ／時の速度で縦型二軸コンベアを介して回収フラスコに連続的に排出する。回収された固体混合物は８９％純度のメトホルミンを含有する。
実施例３（塩化ジメチルアンモニウムと水の混合物を使用するバッチ処理）
４５０ｇの７０％塩化ジメチルアンモニウム水溶液を、蒸留塔を備える反応器に添加した。混合物を、水分含有量が概ね５％になるまで、１３０℃で２．５時間濃縮した。この混合物に、２５０ｇのジシアノジアミドを添加した。反応器を１４５℃に３時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。
４５０ｇの７０％塩化ジメチルアンモニウム水溶液を、蒸留塔を備える反応器に添加した。混合物を、水分含有量が概ね５％になるまで、１３０℃で２．５時間濃縮した。この混合物に、２５０ｇのジシアノジアミドを添加した。反応器を１４５℃に３時間加熱する。反応が進行するに従い、メトホルミン塩酸塩が混合物から沈殿する。反応器を室温に冷却し、脱塩水を反応器に添加し、得られたスラリーを除去する。
Claims (16)
- メトホルミン塩酸塩の製造方法であって、
（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩の混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に加熱し、その温度を０．１分～２０時間維持するステップ、及び
（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する、メトホルミン塩酸塩の製造方法。 - メトホルミン塩酸塩の製造方法であって、
（ａ）塩化ジメチルアンモニウム、ジシアノジアミド及び、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％の水及び０～５０質量％のメトホルミン塩酸塩を、連続的に攪拌し、混合物を７０℃～２５０℃の範囲の温度に連続的に加熱しながら、反応器に連続的に送り込むステップ、及び
（ｂ）反応した混合物を冷却し、得られた結晶メトホルミン塩酸塩を回収するステップを有する、メトホルミン塩酸塩の製造方法。 - 混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～２０質量％、好ましくは０～１０質量％、より好ましくは約５質量％、最も好ましくは０質量％のメトホルミン塩酸塩が存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
- ステップ（ａ）において、前記混合物を７０℃～１２０℃の範囲の第１温度に加熱し、その温度で一定時間維持した後、１２０℃～２５０℃の範囲の第２温度に加熱し、その温度で一定時間維持することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法を１つの連続反応器又は直列に組み合わせた複数の連続反応器で行うことを特徴とする、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法を、直列に組み合わせた複数の連続反応器で行い、ステップ（ａ）において、前記混合物を第１反応器内で７０℃～１２０℃の範囲の第１加熱温度に加熱し、その温度で一定時間維持した後、第２反応器内で１１０℃～１６０℃の範囲の第２加熱温度に加熱し、その温度で一定時間維持し、次いで第３反応器内で１４０℃～２５０℃の範囲の第３温度に加熱し、その温度で一定時間維持することを特徴とする、請求項５に記載の方法。
- 加熱温度を一定時間維持する時間の合計が、０．１分～１０時間の範囲であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- 第１加熱温度を０．１分～２時間維持し、第２加熱温度を０．１分～３時間維持し、第３加熱温度を０．１分～５時間維持することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 連続反応器が連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機、一軸又は二軸混練機又は連続攪拌槽反応器、一軸又は二軸押出機及び一軸又は二軸混練機の組み合わせであることを特徴とする、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
- 塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドが、モル比１．０～２．０：１、好ましくはモル比約１．１５：１で互いに混合物中に存在することを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ａ）において処理される混合物が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、それぞれ０～１０質量％、好ましくは０～５質量％、より好ましくは約３質量％の水を含有することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ａ）において処理される混合物が、溶融混合物の反応選択性及び／又は粘度を上げる添加剤を更に含有することを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 添加剤が、塩化ナトリウム、セライト又はシリカ、好ましくはセライト又はそれら物質２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
- 混合物中に存在する添加剤の量が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、０．００１～５０質量％、好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％であることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 混合物が、混合物中に存在する塩化ジメチルアンモニウム及びジシアノジアミドの全量に対して、添加剤として約１質量％のセライトを有することを特徴とする、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- ２０～５０質量％の水を含有する塩化ジメチルアンモニウムの溶液を製造し、そのような溶液を、塩化ジメチルアンモニウム及び水の全量に対して、それぞれ０．１～２０質量％の水、好ましくは０．１～１０質量％の水、より好ましくは約０．１～６質量％の水を含有するように濃縮して混合物を製造し、水との混合物として塩化ジメチルアンモニウムを添加することを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
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