CN117658870A - 二甲双胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改进的制备盐酸二甲双胍的方法，其是一线治疗II型糖尿病的重要药物。
Description
本申请是申请号为201980011686.5的分案申请。
本发明涉及改进的制备盐酸二甲双胍的方法，其是一线治疗II型糖尿病的重要药物。
二甲双胍可以通过二甲基氯化铵和双氰胺的缩合反应制备，如下所示：
通常，反应通常在高温下在烃或醇溶剂中进行。
DE 1023757，印度专利申请No.1350/MUM/2007，印度专利申请No.1346/MUM/2008和FR专利申请No.2322860中公开了选择烃溶剂，例如二甲苯的现有技术的实例。
CN 105481726 A，CN 100391939 C和CN 106795104A是选择醇溶剂的现有技术的实例。
AnvarShalmashi(Molbank，2008，M564)公开了通过在薄层色谱(TLC)板上进行微波辐射制备盐酸二甲双胍的合成路径。
现有技术中描述的所有方法必须考虑除去溶剂以确保最终产物的纯度，以及关于保护可燃有机溶剂的安全性考虑。此外，不能完全排除最终产物中残留量的溶剂，这从毒理学的角度来看是至关重要的。原则上，在不存在有机溶剂的情况下进行反应是希望的，并且将是优选且更安全的选择。
在印度专利申请号189077中公开了在没有溶剂的情况下合成盐酸二甲双胍的方法。根据该教导，将双氰胺和二甲基氯化铵(反应物)与湿的盐酸二甲双胍(产物)以1：1至1.3：1-3的比例混合并在低于150℃的温度下反应。为了使反应物充分转化为产物，必须将盐酸二甲双胍以等摩尔或过量加入到反应混合物中。
至少以等摩尔量向反应物中添加盐酸二甲双胍需要更大的反应器尺寸和更大的能量输入，并降低了与反应物相比的反应产物的输出(产物中仅一部分盐酸二甲双胍是新合成的)。此外，当加热反应混合物时，进料到反应中的盐酸二甲双胍可能经历降解，从而导致最终产物中的必须在反应后从反应产物中除去的杂质的含量增加。除了进一步增加成本外，反应的整个时间跨度也显著增加。
因此，本发明的目的是提供制备二甲双胍的方法，该方法不存在现有生产方法的上述缺点。特别地，该方法应避免使用有机溶剂，并且不应要求以至少等摩尔量加入盐酸二甲双胍。
通过包括以下步骤的制备盐酸二甲双胍的方法达到了这些目的：(a)将二甲基氯化铵、双氰胺、分别基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍的混合物加热至70℃至250℃的范围内的温度并将温度保持在该范围内0.1分钟至20小时；(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
因此，本发明涉及制备盐酸二甲双胍的方法，其包括以下步骤：(a)将二甲基氯化铵、双氰胺、基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍的混合物加热至70℃至250℃的范围内的温度并将温度保持在该范围内0.1分钟至20小时；(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
由于反应和结晶的放热性质，温度的缓慢升高允许间歇反应器中散热的更好地控制。
优选地，所有反应步骤均在搅拌下进行，优选在恒定搅拌下进行。
上述方法是间歇方法。如本文所用，术语“间歇方法”是指其中原料在反应器或容器中合并并且在反应结束时除去产物的方法。
或者，该方法也可以作为连续方法运行。如本文所用，术语“连续方法”是指其中原料连续流入和产物连续流出的方法。这样的连续处理提供了一个平台，在该平台上可以通过从初始原料开始的完全连续的操作序列来合成最终产物。在一些实例中，最终产物的生产可以使用间歇和流处理(flow processing)的组合来合成。
将方法作为连续方法运行是有利的，因为它提供了安全、快速和可扩展的途径来提高生产率并满足未来对盐酸二甲双胍的需求。这种制备盐酸二甲双胍的方法包括以下步骤：(a)在连续搅拌下，将二甲基氯化铵、双氰胺、分别基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍连续进料至反应器并连续加热混合物至70℃至250℃的范围内的温度；(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。因此，本发明还涉及制备盐酸二甲双胍的方法，该方法包括以下步骤：(a)在连续搅拌下将二甲基氯化铵、双氰胺、分别基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍连续进料至反应器并连续加热混合物至70℃至250℃的范围内的温度；(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
在本发明方法的有利实施方案中，在间歇方法以及连续方法中，盐酸二甲双胍的存在量可以为0至20重量％，优选0至10重量％，更优选约5重量％，最优选0重量％，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量。因此，本发明还涉及方法，其特征在于盐酸二甲双胍的存在量为0至20重量％，优选0至10重量％，更优选约5重量％，最优选0重量％，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量。
在连续或间歇方法的步骤(a)中，可以以逐步的方式，即以一个、两个或多个阶段，将混合物加热至一个、两个或多个不同的温度。在一个有利的实施方案中，将混合物在步骤(a)中分两个阶段加热，由此将混合物加热70℃至120℃范围内的第一温度，该温度被保持一定时间，然后加热至120℃至250℃的范围内的第二温度，该温度被保持一定时间。因此，本发明还涉及方法，其特征在于，在步骤(a)中，将混合物加热70℃至120℃范围内的第一温度，该温度被保持一定时间，然后加热至120℃至250℃的范围内的第二温度，该温度被保持一定时间。
连续方法可以在一个连续式反应器中或在串联的连续式反应器的组合中进行。因此，本发明还涉及方法，其特征在于其在一个连续式反应器中或在串联的连续式反应器的组合中进行。
根据连续方法的一个有利的实施方案，将混合物在第一反应器中加热至70℃至120℃范围内的第一加热温度，该温度被保持一定时间，然后在第二反应器中加热至110℃至160℃范围的第二加热温度，该温度被保持一定时间，然后在第三反应器中加热至140℃至250℃范围内的第三温度，该温度被保持一定时间。因此，本发明还涉及制备盐酸二甲双胍的连续方法，其特征在于在步骤(a)中，将混合物在第一反应器中加热至70℃至120℃范围内的第一温度，该温度被保持一定时间，然后在第二反应器中加热至110℃至160℃范围内的第二温度，该温度被保持一定时间，然后在第三反应器中加热至140℃至250℃范围内的第三温度，该温度被保持一定时间。每个步骤的温度和停留时间取决于所选反应器技术的类型。
根据用于运行连续或间歇方法的设备的类型和尺寸，所应用的生产参数例如原料的进料速率和搅拌速率，以及加热温度，原料熔化并反应至产物所需的加热时间可能在很大范围内变化。当方法在通常条件下运行时，加热温度被保持的一定时间的所有时间的总和为0.1分钟至10小时。因此，本发明还涉及方法，其特征在于加热温度被保持的一定时间的所有时间的总和为0.1分钟至10小时。
在本发明的一个实例中，所述方法是连续方法，并且以三个加热阶段进行。在这样的实例中，如果第一温度的加热温度被保持0.1分钟至2小时，第二加热温度被保持0.1分钟至3小时，并且第三加热温度被保持0.1分钟至5小时，则是有利的。因此，本发明还涉及制备二甲双胍的连续方法，其中第一加热温度被保持0.1分钟至2小时，第二加热温度被保持0.1分钟至3小时，并且第三加热温度被保持0.1分钟至5小时。
在一个特别优选的实施方案中，制备盐酸二甲双胍的方法的特征在于其包括以下步骤：(a)将无水二甲基氯化铵、双氰胺和基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计为0至20重量％的水连续进料到连续式反应器，并将混合物加热至70℃至120℃范围内的第一温度，该温度被保持0.1至2小时，然后将温度升至110℃至160℃范围内的第二温度，并将温度保持保持在该范围内0.1分钟至3小时，然后将温度升至140℃至250℃范围内的第三温度，并将该温度保持0.1分钟至5小时；(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
如本文所用，“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比，无论是否明确指出。术语“大约”通常是指本领域的普通技术人员将认为等同于所述值(例如，具有相同功能或结果)的数值范围(例如，所述值的+/-1-3％)。在某些情况下，术语“约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
通常，如果在本申请中在没有任何其他说明的情况下，使用术语“方法”，则相应的公开内容既涉及间歇方法和连续方法二者。如果将术语“方法”与术语“连续”一起使用，即“连续方法”，则相应的公开内容仅涉及连续方法，而不适用于间歇方法。反之亦然，如果将术语“方法”与“间歇”一起使用，即“间歇方法”，则相应的公开内容仅涉及间歇方法，而不适用于连续方法。
原则上，在根据本发明的方法中可以使用任何已知的适合于处理熔体的连续式反应器。可用于实施该方法的合适的连续式反应器包括连续搅拌釜反应器，单或双螺杆挤出机，单或双螺杆捏合机，或连续搅拌釜反应器、单或双螺杆挤出机和单或双螺杆捏合机的组合。因此，本发明还涉及方法，其特征在于连续式反应器是连续搅拌釜反应器，单或双螺杆挤出机，单或双螺杆捏合机，或连续搅拌釜反应器、单或双螺杆挤出机和单或双螺杆捏合机的组合。
根据本发明的一个合适的实施方案，二甲基氯化铵和双氰胺以1.0至2.0：1的摩尔比，优选以约1.15：1的摩尔比彼此存在于混合物中。因此，本发明也涉及方法，其特征在于二甲基氯化铵和双氰胺以1.0至2.0：1的摩尔比，优选以约1.15：1的摩尔比彼此存在于混合物中。
如上所述，本发明方法的步骤(a)中使用的二甲基氯化铵、双氰胺和盐酸二甲双胍(如果存在的话)的混合物包含基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量的至多20重量％的水。根据一个优选的实施方案，在该步骤中水的存在量为0至10重量％，优选为0至5重量％，并且更优选为约3重量％，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。因此，本发明还涉及方法，其特征在于，在步骤(a)中处理的混合物包含0至10重量％，优选0至5重量％，并且更优选地约3重量％的水，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。
根据一个有利的实施方案，反应混合物可以包含增加反应选择性和/或熔融混合物的粘度的添加剂。如本文所用，术语“反应选择性”是指盐酸二甲双胍相对于反应中获得的副产物的比率。当反应选择性高时，来自副产物的杂质减少或甚至被抑制。如果该方法以连续方法进行(例如，如果它在挤出机或捏合机中进行)，则增加熔融混合物的粘度是特别有利的，因为它降低了逆着流动方向的回流。因此，本发明还涉及方法，其特征在于，在步骤(a)中处理的混合物还包含增加反应选择性和/或熔融混合物的粘度的添加剂。
可以使用任何增加反应选择性和/或熔体粘度的固体添加剂。特别适用于本发明方法的添加剂包括氯化钠，硅藻土或二氧化硅或它们中的两种或更多种材料的混合物。优选的添加剂是硅藻土。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述添加剂是氯化钠，硅藻土或二氧化硅，优选为盐酸二甲双胍或硅藻土，或它们中的两种或更多种材料的共混物。
在一个示例性的实施方案中，添加剂在混合物中的存在量为0.001至50重量％，优选为0.01至10重量％，更优选为0.1至5重量％，基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。因此，本发明还涉及方法，其特征在于添加剂在混合物中的存在量为0.001至50重量％，优选为0.01至10重量％，更优选为0.1至5重量％，基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。
根据该方法的优选实施方案，基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量，反应混合物包含约1重量％的硅藻土作为添加剂。因此，本发明还涉及方法，其特征在于，基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量，反应混合物包含约1重量％的硅藻土作为添加剂。
由于固体二甲基氯化铵的吸湿性，这种材料的大规模运输和处理往往具有挑战性，并且可能会对方法的可靠性产生负面影响。为了降低这种风险，可以将二甲基氯化铵以水溶液的形式提供，该水溶液包含20重量％至50重量％的水，在与二氰胺混合形成熔融混合物之前将其浓缩至所需的水含量。
因此，本发明还涉及方法，其中将二甲基氯化铵作为与水的混合物加入，该混合物是通过制备含有20-50重量％的水的二甲基氯化铵溶液并将该溶液浓缩至0.1至20重量％的水，优选0.1％至10％重量的水，更优选约0.1％至6％重量的水制备的，均基于二甲基氯化铵和水的总重量计。
二甲基氯化铵和水的混合物可用于间歇方法(二甲基氯化铵和双氰胺的混合物是通过将二甲基氯化铵和水的混合物与双氰胺混合而制得的)和连续方法(二甲基氯化铵以二甲基氯化铵和水的混合物进料)。
实施例，说明本发明但不限于此。
实施例1(间歇方法，一步加热)
将250g双氰胺，315.22g二甲基氯化铵和16.96mL水添加到1L反应器中。将反应器加热至145℃持续3小时。随着反应的进行，盐酸二甲双胍从混合物中沉淀出来。将反应器冷却至室温，向反应器中加入软化水，并除去所得的浆液。获得的盐酸二甲双胍的纯度为89％。
实施例2(间歇方法，两步加热)
将3432g双氰胺，4320g二甲基氯化铵和232.5mL水添加至反应器中。将反应器加热至105℃，直到形成均匀的熔体。将该熔融混合物转移至12L双螺杆，同转间歇捏合机中并加热至130℃持续1小时，然后在145℃持续2.5小时。随着反应的进行，盐酸二甲双胍从混合物中沉淀出来。将反应器冷却至室温，向反应器中加入软化水，并除去所得的浆液。获得的盐酸二甲双胍纯度为94％。
实施例2(连续方法)
将摩尔比为1：1.15的双氰胺和二甲基氯化铵、以及水(相对于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量的3重量％)连续进料至加热至100℃的6L搅拌容器中。将熔融混合物以4kg/hr的速率转移至搅拌的反应器中，在其中将其加热至135℃持续15分钟的停留时间。将部分反应的物料连续排放到双螺杆捏合机中，在此处在175℃下搅拌45分钟，以实现完全转化。产物通过立式双螺杆输送机以4kg/hr的速率从第二捏合机连续排出到收集瓶中。收集的固体混合物包含纯度为89％的二甲双胍。
实施例3(使用二甲基氯化铵和水的混合物的间歇方法)
将450g二甲基氯化铵的70％水溶液加入到配有蒸馏柱的反应器中。将混合物在130℃浓缩2.5小时，直到水含量为约5％。向该混合物中加入250g双氰胺。将反应器加热至145℃持续3小时。随着反应的进行，盐酸二甲双胍从混合物中沉淀出来。将反应器冷却至室温，向反应器中加入软化水，并除去所得的浆液。
Claims (16)
1.制备盐酸二甲双胍的方法，其包括以下步骤：
(a)将二甲基氯化铵、双氰胺、基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍的混合物加热至70℃至250℃的范围内的温度并将温度保持在该范围内0.1分钟至20小时；
(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
2.制备盐酸二甲双胍的方法，其包括以下步骤：
(a)在连续搅拌下将二甲基氯化铵、双氰胺、基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计的0至20重量％的水和0至50重量％的盐酸二甲双胍连续进料至反应器并连续加热混合物至70℃至250℃的范围内的温度；
(b)冷却反应混合物，并收集得到的结晶盐酸二甲双胍。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于盐酸二甲双胍的存在量为0至20重量％，优选0至10重量％，更优选约5重量％，最优选0重量％，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的方法，其特征在于，在步骤(a)中，将混合物加热70℃至120℃范围内的第一温度，该温度被保持一定时间，然后加热至120℃至250℃的范围内的第二温度，该温度被保持一定时间。
5.根据权利要求2至4中一项或多项的方法，其特征在于所述方法在连续式反应器中或在串联的连续式反应器的组合中进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述方法在串联的连续式反应器的组合中进行，其中在步骤(a)中将混合物在第一反应器中加热至70℃至120℃范围内的第一加热温度，该温度被保持一定时间，然后在第二反应器中加热至110℃至160℃范围的第二加热温度，该温度被保持一定时间，然后在第三反应器中加热至140℃至250℃范围内的第三温度，该温度被保持一定时间。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的方法，其特征在于所述加热温度被保持的一定时间的所有时间的总和为0.1分钟至10小时。
8.根据权利要求6中一项或多项的方法，其特征在于第一加热温度被保持0.1分钟至2小时，并且第二加热温度被保持0.1分钟至3小时，并且第三加热温度被保持0.1分钟至5小时。
9.根据权利要求2至7中一项或多项的方法，其特征在于连续式反应器是连续搅拌釜反应器，单或双螺杆挤出机，单或双螺杆捏合机或连续搅拌釜反应器、单或双螺杆挤出机和单或双螺杆捏合机的组合。
10.根据权利要求1至9中一项或多项的方法，其特征在于二甲基氯化铵和双氰胺以1.0至2.0：1的摩尔比，优选以约1.15：1的摩尔比彼此存在于混合物中。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的方法，其特征在于在步骤(a)中处理的混合物包含0至10重量％，优选0至5重量％，并且更优选地约3重量％的水，均基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。
12.根据权利要求1至11中一项或多项的方法，其特征在于在步骤(a)中处理的混合物还包含增加反应选择性和/或熔融混合物的粘度的添加剂。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于所述添加剂是氯化钠，硅藻土或二氧化硅，优选是硅藻土，或它们中的两种或更多种材料的共混物。
14.根据权利要求12或13的方法，其特征在于所述添加剂在混合物中的存在量为0.001至50重量％，优选为0.01至10重量％，更优选为0.1至5重量％，基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量计。
15.根据权利要求11至12中一项或多项的方法，其特征在于基于混合物中存在的二甲基氯化铵和双氰胺的总重量，混合物包含约1重量％的硅藻土作为添加剂。
16.根据权利要求1至15中一项或多项的方法，其特征在于将二甲基氯化铵作为与水的混合物加入，该混合物是通过制备含有20-50重量％的水的二甲基氯化铵溶液并将该溶液浓缩至0.1至20重量％的水，优选0.1％至10％重量的水，更优选约0.1％至6％重量的水制备的，均基于二甲基氯化铵和水的总重量计。
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