JP2024054175A - 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア - Google Patents
生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024054175A JP2024054175A JP2024013400A JP2024013400A JP2024054175A JP 2024054175 A JP2024054175 A JP 2024054175A JP 2024013400 A JP2024013400 A JP 2024013400A JP 2024013400 A JP2024013400 A JP 2024013400A JP 2024054175 A JP2024054175 A JP 2024054175A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- receptor
- orthogonal
- amino acid
- cytokine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title abstract description 78
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title abstract description 78
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 165
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 107
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 104
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 104
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 59
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 56
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 34
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 26
- 102220112880 rs370986101 Human genes 0.000 claims description 23
- 102220472091 Protein ENL_D20T_mutation Human genes 0.000 claims description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 102220344885 c.67A>T Human genes 0.000 claims description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 10
- 102220562813 Cytochrome P450 2C9_L19I_mutation Human genes 0.000 claims description 9
- 102220556543 Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor_D20N_mutation Human genes 0.000 claims description 8
- 102220092592 rs757653096 Human genes 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 102220604965 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1_M23V_mutation Human genes 0.000 claims description 4
- 102220580569 NEDD4-binding protein 2-like 1_E15T_mutation Human genes 0.000 claims description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 102200006663 rs121917757 Human genes 0.000 claims 11
- 102220629217 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit STT3B_H16Q_mutation Human genes 0.000 claims 10
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 claims 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 20
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 16
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 102220198097 rs121913236 Human genes 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- -1 dPBS Substances 0.000 description 9
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 8
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 8
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 8
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 8
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 7
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102220609391 N-alpha-acetyltransferase 60_E37F_mutation Human genes 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 102220274769 rs1555835400 Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 102220040187 rs587778221 Human genes 0.000 description 4
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102220533494 tRNA wybutosine-synthesizing protein 5_E29D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102220526134 Dihydrofolate reductase_Q36E_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102220526133 Dihydrofolate reductase_Q36K_mutation Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101001091269 Escherichia coli Hygromycin-B 4-O-kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000224470 Giardia sp. Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241001137872 Leishmania sp. Species 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 2
- 101001091268 Streptomyces hygroscopicus Hygromycin-B 7''-O-kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 241000223093 Trypanosoma sp. Species 0.000 description 2
- 108010027570 Xanthine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102200006514 rs121913236 Human genes 0.000 description 2
- 102200158793 rs281864892 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007282 Carcinoid tumour pulmonary Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241001495184 Chlamydia sp. Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102220526132 Dihydrofolate reductase_Q36S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102220482160 Endothelial differentiation-related factor 1_T74D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000590008 Helicobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010060632 Interleukin-2 Receptor beta Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000008193 Interleukin-2 Receptor beta Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000589268 Legionella sp. Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241001084338 Listeria sp. Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101000822667 Mus musculus Something about silencing protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000202944 Mycoplasma sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102220580198 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2_L19A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000606714 Rickettsia sp. Species 0.000 description 1
- 241000606726 Rickettsia typhi Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102220540191 Serine/threonine-protein kinase WNK1_N88Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607284 Vibrio sp. Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000131891 Yersinia sp. Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108010082017 alpha chain interleukin-7 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 102000006646 aminoglycoside phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- UEMCCCNXEVDMGD-UHFFFAOYSA-N azane 1-(2-chloropropan-2-yl)-2-octadecylbenzene Chemical compound N.CCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1C(C)(C)Cl UEMCCCNXEVDMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102200016928 c.100G>A Human genes 0.000 description 1
- 102220427439 c.40C>A Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 102220500038 eIF5-mimic protein 2_M33A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026807 lung carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220308440 rs1312200383 Human genes 0.000 description 1
- 102220122463 rs142178073 Human genes 0.000 description 1
- 102200066678 rs1554618767 Human genes 0.000 description 1
- 102220004495 rs193922741 Human genes 0.000 description 1
- 102220005136 rs33918778 Human genes 0.000 description 1
- 102220052276 rs727504877 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102220533495 tRNA wybutosine-synthesizing protein 5_E29A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464419—Receptors for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/1034—Isolating an individual clone by screening libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
【課題】改変された直交性サイトカイン受容体/リガンドペア、及びその使用方法を提供する。【解決手段】本開示は、細胞内で受容体を選択的に活性化するシステムを提供し、該システムは、(a)その未変性リガンドには結合しない直交性受容体、及び(b)(i)その未変性受容体には結合しないが、(ii)直交性受容体には結合して活性化させる直交性サイトカインを含んでいる。さらに、改変された細胞集団を用いて障害を治療する方法も開示する。【選択図】図1
Description
細胞、具体的には免疫細胞を分化させ、特殊化した機能を発生させ、細胞数を増やす操作には、臨床的に高い関心が寄せられている。このような活性に影響を及ぼす多数のタンパク因子が当業界では知られており、特にサイトカイン及びケモカインが挙げられる。しかしこれらのシグナル伝達分子には、操作対象ではない細胞に対して多面的効果もあるため、操作対象の細胞集団においてシグナル伝達が選択的に活性化されるような方法が望ましい。特に、T細胞を、制御された挙動をするように改変することに関心が集まっている。たとえば、養子免疫治療では、T細胞は、血液から単離され、エクスビボで処理されてから、再び患者体内に注入される。T細胞は、癌細胞、細胞内病原体、及び自己免疫関連細胞の識別及び殺傷などの治療用途で用いるように、改変されている。
細胞ベースの諸治療における一重要課題は、患者に投与された後は内在性シグナル伝達経路から保護され、非標的内在性細胞に影響を及ぼさず、制御が可能な、活性化や増殖等の所望の挙動を、養子移植細胞に導入することである。このことは特にT細胞の工学に関連があるが、それは発達の柔軟性、ならびにT細胞の運命、機能、及び局在化の決定に関し環境要因が果たす多大な役割といった理由からである。
タンパク質が未変性タンパク質またはリガンドの影響を受けずに、つまり直交的(orthogonal)に、修飾済みリガンドに結合し応答するように操作する能力は、タンパク質工学の難題である。今日まで、類似の天然の相互作用に対して直交性である多くの合成リガンド-オルソログ(ortholog)受容体ペアが作製されている。この作業に用いられているタンパク質のなかには、核ホルモン受容体及びGタンパク質共役受容体などがある。合成小分子リガンドにより活性化される受容体の作製には相当な労力が費やされてきたが、生体関連のタンパク質ペアを作製することは依然として難題である。
改変された直交性サイトカイン受容体/リガンドペア、及びその使用方法を提供する。改変された(直交性)サイトカインは、カウンターパートの改変された(直交性)受容体に特異的に結合する。結合すると、直交性受容体はシグナル伝達を活性化させ、これが未変性の細胞エレメントを通じて伝わって、天然の応答を模倣する生物学的活性をもたらすが、それは直交性受容体を発現している改変された細胞に特異的である。直交性受容体は、直交性サイトカインの未変性カウンターパートも含めて内在性カウンターパートサイトカインには結合せず、直交性サイトカインは、直交性受容体の未変性カウンターパートも含めてどの内在性受容体にも結合しない。いくつかの実施形態では、直交性サイトカインの直交性受容体に対する親和性は、未変性サイトカインの未変性受容体に対する親和性に匹敵する。
直交性サイトカイン受容体ペアを作製する方法は、(a)未変性サイトカインへの結合を阻害するために、未変性受容体にアミノ酸の変更を導入すること、(b)未変性サイトカインの受容体と結合する接触残基にアミノ酸の変更を導入すること、(c)オルソログ受容体に結合するサイトカインオルソログを選択すること、(d)未変性受容体に結合するオルソログサイトカインを廃棄すること、またはステップ(c)及び(d)の代わりとして、(e)オルソログサイトカインに結合する受容体オルソログを選択すること、(f)未変性サイトカインに結合するオルソログ受容体を廃棄すること、の各ステップを含むことができる。好ましい実施形態では、サイトカイン/受容体複合体の構造に関する知識を用いて、部位特異的またはエラープローン変異誘発のアミノ酸位置を選択する。この選択方法には酵母提示システムを便利に用いることができるが、他の提示及び選択方法も有
用である。
用である。
いくつかの実施形態では、改変された細胞が提供され、該細胞は本発明のオルソロガスな(orthologous)受容体の導入により修飾されている。この目的にはあらゆる細胞を用いることができる。いくつかの実施形態では、細胞はT細胞であり、限定ではないが、ナイーブCD8+ T細胞、細胞毒性CD8+ T細胞、ナイーブCD4+ T細胞、ヘルパーT細胞、たとえばTH 1、TH 2、TH 9、TH 11、TH 22、TFH、制御性T細胞、たとえばTR 1、天然TReg 、誘導性TReg、メモリーT細胞、たとえばセント
ラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞等が挙げられる。他の実施形態では、改変された細胞は、幹細胞、たとえば造血幹細胞、NK細胞、マクロファージ、または樹状細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に移植される前にエクスビボの手順により遺伝子修飾されている。改変された細胞は、治療のために単位用量で提供することができ、所期のレシピエントと同種、自家等の場合もある。
ラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞等が挙げられる。他の実施形態では、改変された細胞は、幹細胞、たとえば造血幹細胞、NK細胞、マクロファージ、または樹状細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に移植される前にエクスビボの手順により遺伝子修飾されている。改変された細胞は、治療のために単位用量で提供することができ、所期のレシピエントと同種、自家等の場合もある。
いくつかの実施形態では、直交性受容体をコードするコード配列を含むベクターが提供され、該コード配列は、所望の細胞内で活性があるプロモーターに機能的に連結されている。当業界では様々なベクターが知られており、この目的に使用することができる。たとえばウイルスベクター、プラスミドベクター、小円ベクターがあり、これらのベクターは標的細胞ゲノムに組み込むこともできるし、またはエピソームとして維持することもできる。受容体をコードするベクターは、該受容体に結合して活性化させるオルソロガスなサイトカインをコードするベクターと一緒に、キットとして提供される場合もある。いくつかの実施形態では、オルソロガスなサイトカインのコード配列は高発現プロモーターに機能的に連結されており、生産が最適化されることもある。他の実施形態ではキットが提供され、該キットでは、オルソロガスな受容体をコードするベクターが、オルソロガスなサイトカインの精製組成物と一緒に提供され、患者に投与できるようにたとえば単位用量で包装されている。さらにいくつかの他の実施形態ではキットが提供され、該キットではオルソロガスな受容体をコードするベクターが、オルソロガスなサイトカインをコードするベクターと一緒に提供されて、細胞内でのオルソロガスな受容体の発現、及びこの同じ細胞によって分泌させようと企図されたオルソロガスなサイトカインの発現も可能にし、したがって自己分泌型直交性サイトカイン-受容体シグナル伝達が可能になる。
いくつかの実施形態では、治療方法が提供され、該方法には該方法を必要とするレシピエントに改変された細胞集団を導入することが含まれ、該細胞集団は本発明のオルソロガスな受容体をコードする配列の導入によって修飾されている。この細胞集団は、エクスビボで改変することができ、普通はレシピエントと同種または自家性である。いくつかの実施形態では、改変された細胞の投与後、導入された細胞集団は同族のオルソロガスなサイトカインとインビボで接触する。本発明の一利点は、オルソロガスなサイトカインと未変性受容体の間に交差反応性がないことである。
本発明は、以下の詳細な説明と添付図面とを併せて読むと最もよく理解できる。慣例にしたがい図面の様々な特徴は原寸に比例していないことを強調しておく。むしろ、様々な特徴の寸法は、わかりやすくするために適宜拡大または縮小されている。図面には以下の各図が含まれる。
本開示をより容易に理解できるように、特定の用語及び語句について、以下に、また本明細書全体でも定義する。本明細書で提供する定義は非限定的であり、発明時に当業者であれば知っていることという観点で読むべきである。
定義
本方法及び組成物について説明する前に、本発明は説明されている特定の方法や組成物には限定されず、したがって当然ながら変わり得ることを理解すべきである。また、本明細書で使う術語は、具体的な実施形態を説明するという目的しかなく、限定の意図はない。本発明の範囲は添付の請求項によってのみ定められるからである。
本方法及び組成物について説明する前に、本発明は説明されている特定の方法や組成物には限定されず、したがって当然ながら変わり得ることを理解すべきである。また、本明細書で使う術語は、具体的な実施形態を説明するという目的しかなく、限定の意図はない。本発明の範囲は添付の請求項によってのみ定められるからである。
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間にはさまれた各値は、文脈が別途明示しないかぎり、下限の小数第一位まで、具体的に開示されると理解すべきである。記載されているある範囲内のいずれかの記載されている値または介在している値と、該記載の範囲内の任意の他の記載されているかまたは介在している値の間のより小さい範囲の各々は、本発明のなかに包含されている。これらのより小さい範囲の上限及び下限はそれぞれ独立して範囲に含まれるかまたは含まれないこともあり、より小さい範囲に(上限と下限の)一方または両方が含まれるかまたは両方とも含まれない各範囲も、本発明のなかに包含されるが、記載の範囲において具体的に除外される上限下限は除く。記載の範囲に(上限と下限の)一方または両方が含まれる場合、それらの含まれる上限下限を除いた範囲も、本発明に含まれる。
別途定義しないかぎり、本明細書のすべての科学技術用語は、この発明が属する業界で当業者が通常理解するものと同じ意味をもつ。本明細書で説明するものと類似または等価なあらゆる方法及び材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、いくつか可能な好ましい方法及び材料を以下で説明する。本明細書で言及する出版物はすべて、これらの出版物の引用との関連で方法及び/または材料を開示し説明するために、参照により本明細書に援用するものとする。矛盾する場合には、援用する出版物のあらゆる開示よりも本開示が優先するものと理解される。
なお、本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形の「a」「an」及び「the」には、文脈が別途明示しないかぎり、複数形も含まれるものとする。したがって、たとえば、「a cell(細胞)」への言及には、複数のそのような細胞も含まれ、「the peptide(ペプチド)」への言及には、1つ以上のペプチド及びその等価物、たとえば当業者に知られているポリペプチド等への言及も含まれる。
本明細書に記述した出版物は、それらが本願の出願日よりも前に開示されているので記載されているだけである。本明細書のどの記載も、本発明が先行発明によりそのような出版物に先行できないことを認めるものと解釈すべきでない。さらに、記載している発行日が実際の発行日とは違う可能性もあるので、個別に確認する必要があり得る。
サイトカイン受容体とリガンドとのペアには、限定ではないが、以下の受容体が含まれる。
「オルソログ」、または「オルソロガスなサイトカイン/受容体ペア」は、(a)未変性サイトカインまたは同族受容体に結合しないように、及び(b)カウンターパートの改変された(直交性)リガンドまたは受容体に特異的に結合するように、アミノ酸の変更により修飾されている、遺伝子改変されたタンパク質のペアを指す。結合すると、直交性受容体はシグナル伝達を活性化させ、これが未変性の細胞エレメントを通じて伝わって、天然の応答を模倣する生物学的活性をもたらすが、それは直交性受容体を発現している改変された細胞に特異的である。直交性受容体は、直交性サイトカインの未変性カウンターパートも含めて内在性カウンターパートサイトカインには結合せず、直交性サイトカインは、直交性受容体の未変性カウンターパートも含めてどの内在性受容体にも結合しない。いくつかの実施形態では、直交性サイトカインの直交性受容体に対する親和性は、未変性サイトカインの未変性受容体に対する親和性に匹敵し、たとえば未変性サイトカイン受容体ペアの親和性の少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%の親和性を有し、もっと高い、たとえば未変性サイトカインの未変性受容体に対する親和性の2倍、3倍、4倍、5倍、10倍以上の親和性を有する場合もある。
本明細書では、「結合しない」または「結合できない」は、検出可能な結合がないこと、つまり有意ではない結合、すなわち天然リガンドよりもかなり低い結合親和性を有することを指す。親和性は、標識されていない様々な濃度のリガンドの存在下で、受容体と標識された単一濃度のリガンドとの結合を測定する競合的結合実験で決定することができる。一般には、標識されていないリガンドの濃度は、少なくとも6倍の差がある。競合的結合実験によりIC50を求めることができる。本明細書では、「IC50」は、受容体と標識されたリガンドとの結合を50%阻害するために必要な、標識されていないリガンドの濃度を指す。IC50は、リガンド-受容体結合親和性の指標である。低IC50は高親和性を表し、高IC50は低親和性を表す。
インターロイキン2(IL-2)は、活性化CD4+ T細胞により主として生産される多能性サイトカインであり、正常な免疫応答の産生に重要な役割を果たす。IL-2は、活性化Tリンパ球の増殖及び増量を促進し、B細胞増殖を強化し、単球及びナチュラルキラー細胞を活性化させる。こうした諸活性から、IL-2は試験され、承認された癌治療薬(アルデスロイキン、プロロイキン(登録商標))として使用されている。真核細胞内で153アミノ酸の前駆ポリペプチドとしてヒトIL-2が合成され、それから20アミノ酸が除去されて成熟分泌IL-2が生成される。
本明細書では、「IL-2」は、未変性すなわち野生型のIL-2を指す。成熟ヒトIL-2は、Fujita,et.al,PNAS USA,80,7437-7441(1983)で説明されているように、133アミノ酸配列(N末端のさらなる20アミノ酸からなるシグナルペプチドが欠けている)として発生する。ヒトIL-2のアミノ酸配列はGenbankで受託ロケーターNP_000577.2として確認できる。ヒト及びマウスのIL-2及びIL-2Rβの基準配列を図15に示す。
IL-2は、IL-2受容体(IL-2R)と相互作用して細胞シグナル伝達経路を開始することにより、Tリンパ球の生存及び分化を支える。IL-2は、癌や自己免疫疾患を含む多数のヒト疾患の治療に、及び養子T細胞治療のアジュバントとして移植T細胞の生存を促進するために、臨床的に利用されている。しかし、IL-2には、標的外の細胞種を活性化することによる並列的効果もあり得る。IL-2の活性を特定のT細胞サブセットに向けるために、本発明は、改変された直交性IL-2とIL-2受容体のペアを提供する。直交性IL-2は、直交性IL-2Rベータを発現するように改変されているT細胞の強力なSTAT5リン酸化及びインビトロの増殖を誘発することで、野生型IL-2の活性を再現する。直交性IL-2は、エクスビボで培養された野生型CD25陽性または陰性のマウスT細胞に対しそれぞれ限られた活性しかないかまたは活性がない。これらの研究は、自然界に存在しない相互作用が生じるようサイトカイン受容体の界面をリモデリングすることは、サイトカインの無差別的活性を対象とするT細胞サブセットに向け、そうすることで遺伝子操作を通じてT細胞の機能を正確に制御できるようにする、有効なストラテジーであることを示している。
IL-2に加えてIL-15及びIL-7もリンパ系の恒常性を制御しており、やはり養子T細胞治療を増強するアジュバントとして使用されている。IL-2とIL-15は、同じIL-2R-ベータ鎖をもつ。直交性IL-15は、IL-2の直交化に用いられる同一の直交性IL-2R-ベータに対して選択される場合もある。IL-7は、直交化の標的である別個のIL-7R-アルファ鎖を用いる。
直交性IL-2は、たとえば当業界で知られるペグ化、グリコシル化等によりIgGのFcドメイン、アルブミン、または他の分子と融合させることで、それらの半減期を延長することができる。Fc融合は、代替のFc受容体媒介特性をインビボで与えることもで
きる。「Fc領域」は、自然発生するポリペプチドでもよいし、またはIgGのパパイン消化により生じるIgGのC末端ドメインと相同の合成ポリペプチドでもよい。IgG Fcの分子量はおよそ50kDaである。オルソログIL-2ポリペプチドは、Fc領域全体、またはより小さい、それが一部をなすキメラポリペプチドの循環半減期を延長する能力を保持している部分を含むことができる。さらに、全長または断片Fc領域は、野生型分子のバリアントであってもよい。つまり、ポリペプチドの機能に影響してもしなくてもよい変異を含むことができ、以下でさらに述べるが、天然の活性がいかなる場合にも必要または望ましいわけではない。
きる。「Fc領域」は、自然発生するポリペプチドでもよいし、またはIgGのパパイン消化により生じるIgGのC末端ドメインと相同の合成ポリペプチドでもよい。IgG Fcの分子量はおよそ50kDaである。オルソログIL-2ポリペプチドは、Fc領域全体、またはより小さい、それが一部をなすキメラポリペプチドの循環半減期を延長する能力を保持している部分を含むことができる。さらに、全長または断片Fc領域は、野生型分子のバリアントであってもよい。つまり、ポリペプチドの機能に影響してもしなくてもよい変異を含むことができ、以下でさらに述べるが、天然の活性がいかなる場合にも必要または望ましいわけではない。
他の実施形態では、オルソロガスなポリペプチドは、FLAG配列などの抗原タグとして機能するポリペプチドを含むことができる。FLAG配列は、本明細書で説明するように(Blanar et al.,Science 256:1014,1992、LeClair et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:8145,1992も参照されたい)、ビオチン化高特異的抗FLAG抗体により認識される。いくつかの実施形態では、このキメラポリペプチドはさらに、C末端c-mycエピトープタグを含んでいる。
上述したように、本発明のオルソロガスなタンパク質は、キメラポリペプチドの一部として存在することができる。上述の異種ポリペプチドに加えて、またはその代わりに、本発明の核酸分子は「マーカー」または「レポーター」をコードする配列を含むことができる。マーカーまたはレポーター遺伝子の例としては、β-ラクタマーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ(neo1、G418r)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、ハイグロマイシン-B-ホスホトランスフェラーゼ(HPH)、チミジンキナーゼ(TK)、lacz(β-ガラクトシダーゼをコードする)、及びキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(XGPRT)が挙げられる。本発明の実施に関連する多くの標準的技法と同じように、当業者であればさらなる有用な試薬、たとえばマーカーまたはレポーターの機能を果たすことができるさらなる配列も知っていよう。
直交性サイトカイン及び受容体は、サイトカインの他の位置(たとえば直交性改変に関わる位置以外)に保存的修飾及び置換も含む場合がある。そのような保存的置換としては、DayhoffのThe Atlas of Protein Sequence and Structure 5(1978)、及びArgosのEMBO J.,8:779-785(1989)のなかで説明されているものが挙げられる。たとえば、次の各群のうちのひとつに属するアミノ酸は保存的変更を表している:I群:ala、pro、gly、gin、asn、ser、thr、II群:cys、ser、tyr、thr、III群:val、ile、leu、met、ala、phe、IV群:lys、arg、his、V群:phe、tyr、trp、his、及びVI群:asp、glu。
「T細胞」という用語は、CD3及び/またはT細胞抗原受容体の発現により特徴付けることができる哺乳類免疫エフェクター細胞を指し、オルソロガスなサイトカイン受容体を発現するように改変することができる。いくつかの実施形態では、T細胞は、ナイーブCD8+ T細胞、細胞毒性CD8+ T細胞、ナイーブCD4+ T細胞、ヘルパーT細胞、たとえばTH 1、TH 2、TH 9、TH 11、TH 22、TFH、制御性T細胞、たとえばTR 1、天然TReg 、誘導性TReg、メモリーT細胞、たとえばセントラルメモリーT細
胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞から選択される。
胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞から選択される。
いくつかの実施形態では、T細胞は、オルソロガスなIL-2とインビボで接触させられ、すなわち改変されたT細胞がレシピエントに移植され、有効量のオルソロガスなIL
-2がレシピエントに注入され、T細胞とその固有環境たとえばリンパ節等で接触することができる。他の実施形態では、この接触はインビトロで行われる。
-2がレシピエントに注入され、T細胞とその固有環境たとえばリンパ節等で接触することができる。他の実施形態では、この接触はインビトロで行われる。
対象から採取されたT細胞は、細胞混合物から、所望の細胞を富化する技法により、分離することができる。分散または浮遊に適切な溶液を用いることができる。そのような溶液は、一般には、だいたい5~25mMの低濃度の許容可能なバッファーと組み合わされ、ウシ胎仔血清または他の天然因子が適宜補充された、平衡塩類溶液、たとえば生理食塩水、PBS、Hank平衡食塩水等である。便利なバッファーとしては、HEPES、リン酸バッファー、乳酸バッファー等が挙げられる。
親和性分離の技法としては、抗体被覆磁気ビーズを用いた磁気分離、親和性クロマトグラフィー、細胞毒をモノクローナル抗体に結合させ、またはモノクローナル抗体と組み合わせて使用し(たとえば補体と細胞毒)、固相マトリックス(たとえばプレート)に結合させた抗体を用いて「パニング」すること、または他の便利な技法が挙げられ得る。正確な分離ができる技法としては、蛍光励起セルソーターが挙げられ、複数のカラーチャネル、低角及び鈍角光散乱検出チャネル、インピーダンスチャネル等、様々な精巧さの度合いを有し得る。細胞は、死細胞と結合する色素(たとえばヨウ化プロピジウム)を用いることで、死細胞に対して選択することができる。選択細胞の生存率に不適切な有害性がない技法ならばどれでも用いることができる。親和性試薬は、上述の細胞表面分子に特異的な受容体またはリガンドであってもよい。抗体試薬の他にも、ペプチド-MHC抗原とT細胞受容体とのペアも用いることができ、ペプチドリガンドと受容体、エフェクターと受容体分子等である。
分離された細胞は、細胞の生存率を維持する任意の適切な培地中に回収することができ、普通は採取チューブ底部に血清のクッションがある。dMEM、HBSS、dPBS、RPMI、Iscove培地等、様々な培地が市販されており、細胞の性質に応じて使用することができ、ウシ胎仔血清が補充されることが多い。
回収し任意選択により富化した細胞集団は、すぐに使用してもよいし、溶解して再び利用できるように液体窒素温度で凍結保存してもよい。細胞は普通、10%DMSO、50%FCS、40%RPMI 1640培地で保存される。
改変されたT細胞は、任意の生理学的に許容される培地に入れて対象に注入することができ、普通は血管内注入であるが、細胞が増殖に適した部位を見つけられるような任意の他の便利な部位に導入してもよい。普通は、少なくとも1×106 細胞/kgが投与され、少なくとも1×107 細胞/kg、少なくとも1×108 細胞/kg、少なくとも1×109 細胞/kg、少なくとも1×1010細胞/kg、またはそれ以上であり、普通は採取時に得られたT細胞の個数により制限される。
発現コンストラクト:本方法では、オルソロガスなタンパク質、具体的にはオルソロガスなサイトカインを組換え法により生産することができる。オルソロガスな受容体は、発現ベクターに乗せて、改変される細胞に導入することができる。オルソロガスなタンパク質をコードするDNAは、改変プロセス中に設計される様々なソースから得ることができる。
アミノ酸配列バリアントは、本明細書で説明するように、適切なヌクレオチドの変更をコード配列に導入することによって調製される。そのようなバリアントは、記載の残基の挿入、置換、及び/または特定の削除を表している。最終コンストラクトが本明細書で定める所望の生物学的活性をもつならば、挿入、置換、及び/または特定の削除をどのように組み合わせて最終コンストラクトを作ってもよい。
オルソロガスなタンパク質をコードする核酸は、発現するために、複製可能ベクターに挿入される。多くのそのようなベクターが利用できる。一般的なベクターの構成要素としては、限定ではないが、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終止配列のうちの1つ以上が挙げられる。ベクターには、ウイルスベクター、プラスミドベクター、組込みベクター等がある。
オルソロガスなタンパク質は、直接的な組換えのみならず、異種ポリペプチドたとえばシグナル配列、または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端に特異的切断部位をもつ他のポリペプチドとの融合タンパク質としても、生産できる。一般に、シグナル配列は、ベクターの構成要素であってもよいし、またはベクターに挿入されるコード配列の一部であってもよい。選択される異種シグナル配列は、好ましくは宿主細胞により認識され処理される(すなわちシグナルペプチダーゼにより切断される)ものである。哺乳類細胞の発現では、未変性のシグナル配列を用いることができ、または他の哺乳類シグナル配列、たとえば同種または類縁種の分泌ポリペプチドからのシグナル配列、ならびにウイルス分泌リーダー、たとえば単純ヘルペスgDシグナルなどが好適な場合もある。
発現ベクターは普通、選択可能マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含んでいる。この遺伝子は、選択的培養培地で増殖する形質転換された宿主細胞の生存または増殖に必要なタンパク質をコードしている。選択遺伝子を含むベクターで形質転換されなかった宿主細胞は、培養培地で生存できない。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素、たとえば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリンに対する耐性を与え、(b)栄養要求的欠陥を補い、または(c)複合培地からは得られない重要な栄養分を供給するタンパク質をコードする。
発現ベクターは、宿主生物によって識別される、オルソロガスなタンパク質コード配列に機能的に連結された、プロモーターを含む。プロモーターは、それらが機能的に連結されている特定の核酸配列の転写及び翻訳を制御する、構造遺伝子の開始コドンの上流(5’側)に位置する(通常、約100~1000bp以内)未翻訳配列である。そのようなプロモーターは一般に、誘導型と構造型との2つの分類に分かれる。誘導型プロモーターは、培養条件の何らかの変化、たとえば栄養分の有無または温度の変化に応答して、その制御下でDNAからの転写レベルの上昇を開始させるプロモーターである。様々な可能な宿主細胞により認識される多数のプロモーターがよく知られている。
哺乳類宿主細胞におけるベクターからの転写は、たとえば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス(たとえばアデノウイルス2)、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス(たとえばマウス幹細胞ウイルス)、B型肝炎ウイルス、最も好ましくはサルウイルス40(SV40)などのウイルスのゲノムから得られたプロモーター、及びたとえばアクチンプロモーター、PGK(ホスホグリセリン酸キナーゼ)、または免疫グロブリンプロモーターなどの異種哺乳類プロモーターから、ヒートショックプロモーターから得られた各プロモーターによって、ただしそのようなプロモーターが宿主細胞系と適合すれば、制御することができる。SV40ウイルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルス複製起点も含んでいるSV40制限断片として便利に入手できる。
高等真核細胞による転写は、ベクターにエンハンサー配列を挿入することで促進されることが多い。エンハンサーはDNAのシス作用エレメントであり、普通は約10~300bpであり、プロモーターに作用して転写を促進する。エンハンサーは比較的に方向と位置とに依存せず、転写ユニットの5’側及び3’側に見出されており、イントロンならびにコード配列自体に存在する。現在、哺乳類遺伝子からの多くのエンハンサー配列が知ら
れている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、及びインスリン)。しかし一般には、真核細胞ウイルス(eukaryotic cell virus)からのエンハンサーが使用される。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。エンハンサーは発現ベクターに、コード配列の5’側または3’側の位置で接合される場合もあるが、プロモーターから5’側の部位に位置することが好ましい。
れている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、及びインスリン)。しかし一般には、真核細胞ウイルス(eukaryotic cell virus)からのエンハンサーが使用される。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。エンハンサーは発現ベクターに、コード配列の5’側または3’側の位置で接合される場合もあるが、プロモーターから5’側の部位に位置することが好ましい。
真核生物宿主細胞で用いられる発現ベクターは、転写の終止及びmRNAの安定化に必要な配列も含むことになる。そのような配列は一般に、真核細胞またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’、時に3’未翻訳領域から得られる。上述した構成要素を1つ以上含む好適なベクターの作製には標準的技法が用いられる。
本明細書では、ベクター中DNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、原核細胞、酵母、または上述の高等真核細胞である。有用な哺乳類宿主細胞株の例は、マウスL細胞(L-M[TK-]、ATCC#CRL-2648)、SV40形質転換サル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL 1651)、ヒト胎児由来腎臓株(浮遊培養液中の増殖用にサブクローニングされた293または293細胞、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO)、マウスセルトリ細胞(TM4)、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1 587)、ヒト子宮頚癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC
CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TRI細胞、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝細胞腫株(Hep G2)がある。
CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TRI細胞、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝細胞腫株(Hep G2)がある。
改変されたT細胞も含めて宿主細胞は、上述の発現ベクターでトランスフェクトされてオルソロガスなIL-2、またはIL-2Rを発現することができる。細胞は、プロモーターの誘導、形質転換細胞の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適宜改変された一般的な栄養培地で培養することができる。哺乳類宿主細胞は、様々な培地で培養できる。市販の培地、たとえばHam’s F10(Sigma社)、基礎培地((MEM)、Sigma社)、RPMI 1640(Sigma社)、及びダルベッコ変法イーグル培地((DMEM)、Sigma社)などは宿主細胞の培養に好適である。こうした培地はいずれも、必要に応じて、ホルモン及び/または他の増殖因子(たとえばインスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子)、塩(たとえば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩)、バッファー(たとえばHEPES)、ヌクレオシド(たとえばアデノシン及びチミジン)、抗生物質、追跡エレメント、及びグルコースまたは同等のエネルギー源を補給される場合がある。任意の他の必要な補助剤も、当業者であればわかる適切な濃度で含むことができる。温度、pH等の培養条件は、発現用に選択される宿主細胞で先に用いたものであり、当業者には明白である。
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれるときに「機能的に連結され」ている。たとえば、シグナル配列のDNAは、あるポリペプチドの分泌に関わる前タンパク質として発現する場合は、該ポリペプチドのDNAと機能的に連結されており、プロモーターまたはエンハンサーは、あるコード配列の転写に影響を及ぼす場合は、該配列に機能的に連結されており、あるいは、リボソーム結合部位は、翻訳を促進するように配置されている場合は、コード配列に機能的に連結されている。一般に、「機能的に連結される」とは、連結しているDNA配列が連続しているので、分泌リーダーの場合であれば連続しており読
み相(reading phase)であることを意味する。しかし、エンハンサーは連続していなくてもよい。
み相(reading phase)であることを意味する。しかし、エンハンサーは連続していなくてもよい。
組換え生産されたオルソロガスなサイトカインは、分泌されたポリペプチドとして培養培地から回収することもできるが、宿主細胞ライセートから回収することもできる。プロテアーゼ阻害剤、たとえばフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)は精製中のタンパク質分解の防止に有用な場合もあり、また外来混入物の増殖を妨げる抗生物質を含むこともできる。当業界ではたとえば親和性クロマトグラフィーなど様々な精製ステップが知られており、用いられている。親和性クロマトグラフィーは、生体マクロ分子に通常存在する高特異性結合部位を利用して、特定のリガンドに結合する能力によって分子を分ける。タンパク質試料に対しリガンドが明白に呈示されるように該リガンドを不溶性の多孔質支持媒体に共有結合により付着させ、そうすることで一分子種の自然な生体特異的結合を利用して第2の種を混合物から分離し精製する。親和性クロマトグラフィーでは抗体が一般的に使用されている。サイズ選択ステップも使用される場合があり、たとえばゲルろ過クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィーまたは分子ふるいクロマトグラフィーとしても知られる)を用いてサイズによりタンパク質を分離する。ゲルろ過では、タンパク質溶液に半透性多孔質樹脂を詰めたカラムを通過させる。半透性樹脂はある範囲の孔径を有しており、それによってカラムで分離できるタンパク質のサイズが決まる。その他、カチオン交換クロマトグラフィーも対象とされる。
最終的なオルソロガスなサイトカイン組成物は、当業界で知られている方法により濃縮、濾過、透析等することができる。治療用途では、該サイトカインを、適切に改変されたオルソロガスな受容体を含めて哺乳類に投与することができる。投与は、ボーラスとしてまたは一定時間の連続的注入により、静脈投与とすることができる。代替の投与経路としては、筋内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、くも膜下、経口、外用、または吸入といった経路が挙げられる。オルソロガスなサイトカインはまた、腫瘍内、腫瘍周囲、病変内、もしくは病変周囲といった経路による投与、またはリンパ投与にも適しており、局所ならびに全身の治療効果を発揮する。
そのような剤形には、本質的に非毒性及び非治療性である生理学的に許容される担体も含まれる。そのような担体の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸緩衝液、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、及びPEGが挙げられる。ポリペプチドの外用またはゲルベース形態の担体としては、ポリサッカライド、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、PEG、及びウッドワックスアルコールが挙げられる。投与はすべて、一般的なデポ形態が好適に用いられる。そのような形態としては、たとえば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、プラスター、吸入形態、鼻スプレー、舌下錠剤、及び徐放性調製剤が挙げられる。ポリペプチドは一般にそのようなビヒクル中約0.1μg/ml~100μg/mlの濃度で製剤される。
本開示のオルソログIL-2ポリペプチドが「実質的に純粋」である場合、対象とするポリペプチド、たとえばオルソログIL-2アミノ酸配列を含むポリペプチドの少なくとも約60重量%(乾燥重量)であってもよい。たとえば、ポリペプチドは、対象とするポリペプチドの少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%(いずれも重量%)であってもよい。純度はあらゆる適切な標準的方法、たとえば
、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析により測定できる。
、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析により測定できる。
本発明の別の実施形態では、上述の状態の治療に有用な物を収容する製造物品が提供される。製造物品は、容器及びラベルを含んでいる。好適な容器としては、たとえば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器はガラスやプラスチックなど様々な材料で作製することができる。容器には、状態の治療に有効な組成物が収容され、滅菌アクセスポートがついている場合もある(たとえば容器は点滴液のバッグまたはバイアルであってもよく、皮下注射針で貫通可能なストッパーがついている)。組成物中の活性剤はオルソロガスなサイトカインである。容器のまたは容器関連のラベルは、組成物が、選択された状態の治療用であることを示している。たとえば製薬上許容されるバッファー、たとえばリン酸緩衝食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液を収容することができるさらなる容器(複数可)が製造物品とともに提供される場合もある。製造物品はさらに、商業的に及びユーザの立場から望ましい他の物、たとえば他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明を記載した添付文書などを含む場合もある。
本明細書でポリペプチドまたはDNA配列に関して用いられる「同一性」という用語は、2つの分子間のサブユニット配列の同一性を指す。両方の分子で、あるサブユニット位置を同じモノマーサブユニット(たとえば同じアミノ酸残基またはヌクレオチド)が占めている場合、それらの分子はその位置において同一である。2つのアミノ酸または2つのヌクレオチド配列間の類似性は、同一位置数の直接的な関数である。一般に、最も高い一致率が得られるように配列を整列させる。必要に応じ、公表されている技法及び広く利用可能なコンピュータープログラム、たとえばGCSプログラムパッケージ(Devereux et al.,Nucleic Acids Res.12:387,1984)、BLASTP、BLASTN、FASTA(Atschul et al.,J.Molecular Biol.215:403,1990)を用いて同一性を計算することができる。配列同一性は、配列分析ソフトウェア、たとえばウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター(1710 University Avenue,Madison,Wis.53705)の遺伝学コンピューターグループの配列分析ソフトウェアパッケージを用い、そのデフォルトのパラメーターで測定することができる。
「ポリペプチド」、「タンパク質」または「ペプチド」という用語は、その長さまたは翻訳後修飾(たとえばグリコシル化またはリン酸化)に関わらずアミノ酸残基のあらゆる鎖を指す。
本明細書では「タンパク質バリアント」または「バリアントタンパク質」または「バリアントポリペプチド」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって野生型タンパク質とは異なるタンパク質を意味する。親ポリペプチドは、自然発生または野生型(WT)ポリペプチドの場合もあるし、またはWTポリペプチドの修飾バージョンの場合もある。バリアントポリペプチドは、ポリペプチド自体、ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ配列を指す場合もある。好ましくは、バリアントポリペプチドは親ポリペプチドと比べて少なくとも1つのアミノ酸修飾を有し、たとえば親と比べて約1~約10アミノ酸修飾、好ましくは約1~約5アミノ酸修飾を有する。
本明細書では、「親ポリペプチド」、「親タンパク質」、「前駆ポリペプチド」、または「前駆タンパク質」とは、バリアントを生成するために後に修飾される未修飾ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、野生型(または未変性)ポリペプチド、または野生型ポリペプチドのバリアントもしくは改変バージョンの場合がある。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指す場合もある。
本明細書では、「野生型」または「WT」または「未変性(天然)」とは、対立遺伝子バリエーションも含め自然界で見られるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。WTタンパク質、ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、IgG等は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は本明細書では交換可能に用いられ、診断、治療、または治療が望ましいあらゆる哺乳類対象、特にヒトを指す。治療目的での「哺乳類」は、哺乳類として分類されるあらゆる動物、たとえばヒト、飼育下動物や家畜、及び動物園、競技用、またはペットの動物、たとえばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等を指す。好ましくは、哺乳類はヒトである。
本明細書では、「治療有効量」は、治療剤、たとえば養子T細胞と直交性サイトカインの併用剤の、疾患または障害を治療または管理するために十分な量を指す。治療有効量は、疾患の発症を遅らせるかまたは最小限化する、たとえば癌の拡大を遅らせるかまたは最小限化するために十分な治療剤の量、または対象とする受容体からのシグナル伝達を減少または増加させるために有効な量を指すことができる。治療有効量はまた、疾患の治療または管理の治療効果を提供する治療剤の量を指す場合もある。さらに、本発明の治療剤に関しての治療有効量は、疾患の治療または管理の治療効果を提供する治療剤単独の量、または他の治療剤との併用での量を意味する。
本明細書では、「防止(予防)する」、「防止(予防)すること」、及び「防止(予防)」という用語は、予防剤または治療剤投与の結果として、対象における障害の1つ以上の症状の再発または発症を阻止することを指す。
本明細書では、「併用で(組み合わせて)」という用語は、2種以上の予防剤及び/または治療剤の使用を指す。「併用で(組み合わせて)」という用語の使用は、予防剤及び/または治療剤が障害を有する対象に投与される順番を制限しない。第1の予防剤または治療剤は、第2の予防剤または治療剤を障害を有する対象に投与する前(たとえば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、または12週前)、同時に、または後(たとえば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、または12週後)に投与することができる。
本明細書では、「癌」(または「癌性」)、「過剰増殖の」、及び「新生物の」という用語は、自律増殖の能力をもつ細胞(たとえば急増する細胞増殖により特徴付けられる異常な状態または状況)を指す。過剰増殖及び新生物の疾患状態は、病的分類(たとえば、疾患状態を特徴付けるかまたは構成する)、または非病的分類(たとえば、正常からは逸脱するが疾患状態との関連はない)とされ得る。これらの用語は、病理組織学的タイプまたは浸潤ステージに関わらず、全タイプの癌性増殖または発癌過程、転移性組織、または悪性化した細胞、組織、もしくは器官を含む。「病的過剰増殖する」細胞は、悪性腫瘍増殖により特徴付けられる疾患状態で発生する。非病的過剰増殖細胞の例としては、傷修復関連の細胞増殖が挙げられる。「癌」または「新生物」という用語は、肺、乳房、甲状腺、リンパ腺及びリンパ組織、消化器官、及び尿生殖器に影響を及ぼすものを含む様々な器官系の悪性病変、ならびにほとんどの結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌及び/または精巣腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸癌、及び食道癌などの悪性病変を含むと一般に考えられている腺癌を指すために用いられる。
「細胞癌」という用語は、当業界で認識されており、呼吸器系細胞癌、消化器系細胞癌
、尿生殖器系細胞癌、精巣細胞癌、乳房細胞癌、前立腺細胞癌、内分泌系細胞癌、及び黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性病変を指す。「腺癌」は、腺組織由来の、または腫瘍細胞が識別可能な腺構造を形成している癌を指す。
、尿生殖器系細胞癌、精巣細胞癌、乳房細胞癌、前立腺細胞癌、内分泌系細胞癌、及び黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性病変を指す。「腺癌」は、腺組織由来の、または腫瘍細胞が識別可能な腺構造を形成している癌を指す。
腫瘍細胞の例としては、限定ではないが、AML、ALL、CML、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、脳癌、中枢神経系(CNS)癌、末梢神経系(PNS)癌、乳癌、子宮頚癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー(たとえばユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊婦性絨毛性疾患、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭下咽頭癌、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔副鼻癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞種、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(たとえば子宮肉腫)、移行上皮癌、膣癌、外陰癌、中皮腫、扁平上皮癌または類表皮癌、気管支腺腫、繊毛癌、頭部頚部癌、奇形癌、またはワルデンストローム高ガンマグロブリン血症が挙げられる。癌細胞が非癌細胞と比べて高いCD47発現率を示すあらゆる癌は、本方法及び組成物による治療に適した癌である。
他の実施形態では、本発明の方法は、感染症の治療に用いられる。本明細書では、「感染(症)」という用語は、ある生物(すなわち対象)の少なくとも1つの細胞が感染病原体に感染しているあらゆる状態(たとえば対象は細胞内病原体感染、たとえば慢性的細胞内病原体感染を有する)を指す。本明細書では、「感染病原体」という用語は、感染した生物の少なくとも1つの細胞でCD47発現率の上昇を誘発する外来生物体(すなわち病原体)を指す。たとえば、感染病原体としては、限定ではないが、細菌、ウイルス、原生生物、及び菌が挙げられる。特に重要なのは細胞内病原体である。感染性疾患は、感染病原体を原因とする障害である。一部の感染病原体は、認識できる症状や疾患を特定条件下では引き起こさないが、条件が変われば症状や疾患を引き起こす潜在性がある。本方法は、慢性病原体感染、たとえば限定ではないが、ウイルス感染、たとえばレトロウイルス、レンチウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ヒトパピローマウイルス等、細胞内細菌感染、たとえばMycobacterium、Chlamydophila、Ehrlichia、Rickettsia、Brucella、Legionella、Francisella、Listeria、Coxiella、Neisseria、Salmonella、Yersinia sp、Helicobacter pylori等、及び細胞内原生生物病原体、たとえばPlasmodium
sp、Trypanosoma sp.、Giardia sp.、Toxoplasma sp.、Leishmania sp.等などの治療に用いることができる。
sp、Trypanosoma sp.、Giardia sp.、Toxoplasma sp.、Leishmania sp.等などの治療に用いることができる。
さらに他の実施形態では、制御性T細胞が自己免疫疾患の治療用に改変される。感染性疾患及び感染に伴う疾患の範囲は広く、自己免疫疾患、たとえば関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、及び自己免疫性肝炎、インスリン依存性糖尿病、変性疾患、たとえば変形性関節症(OA)、アルツハイマー病(AD)、及び黄斑変性症なども含まれる。
ほとんどではないにせよ、多くの自己免疫及び炎症性疾患には、複数のタイプのT細胞、たとえばTH1、TH2、TH17等が関与している。自己免疫疾患は、自己タンパク質、自己ポリペプチド、自己ペプチド、及び/または他の自己分子を異常に標的とするTリンパ球及びBリンパ球を特徴とし、その結果として体内の器官、組織、または細胞種(たとえば、膵臓、脳、甲状腺、または消化器官)に損傷及び/または機能不全が生じて、疾患の臨床的顕現がもたらされる。自己免疫疾患には、特定の組織に影響を及ぼす疾患だ
けでなく、複数の組織に影響を及ぼし得る疾患も含まれるが、それは部分的には、応答が特定の組織に限定される抗原に対するものか、それとも体内に広く分布する抗原に対するものかにもよる。
けでなく、複数の組織に影響を及ぼし得る疾患も含まれるが、それは部分的には、応答が特定の組織に限定される抗原に対するものか、それとも体内に広く分布する抗原に対するものかにもよる。
組成物及び方法
改変された直交性サイトカイン受容体/リガンドペア、及びその使用方法を提供する。改変された(直交性)サイトカインは、カウンターパートの改変された(直交性)受容体に特異的に結合する。結合すると、直交性受容体はシグナル伝達を活性化させ、これが未変性の細胞エレメントを通じて伝わって、天然の応答を模倣する生物学的活性をもたらすが、それは直交性受容体を発現している改変された細胞に特異的である。直交性受容体は、直交性サイトカインの未変性カウンターパートも含めて内在性カウンターパートサイトカインには結合せず、直交性サイトカインは、直交性受容体の未変性カウンターパートも含めてどの内在性受容体にも結合しない。いくつかの実施形態では、直交性サイトカインの直交性受容体に対する親和性は、未変性サイトカインの未変性受容体に対する親和性に匹敵する。
改変された直交性サイトカイン受容体/リガンドペア、及びその使用方法を提供する。改変された(直交性)サイトカインは、カウンターパートの改変された(直交性)受容体に特異的に結合する。結合すると、直交性受容体はシグナル伝達を活性化させ、これが未変性の細胞エレメントを通じて伝わって、天然の応答を模倣する生物学的活性をもたらすが、それは直交性受容体を発現している改変された細胞に特異的である。直交性受容体は、直交性サイトカインの未変性カウンターパートも含めて内在性カウンターパートサイトカインには結合せず、直交性サイトカインは、直交性受容体の未変性カウンターパートも含めてどの内在性受容体にも結合しない。いくつかの実施形態では、直交性サイトカインの直交性受容体に対する親和性は、未変性サイトカインの未変性受容体に対する親和性に匹敵する。
直交性サイトカインと受容体とのペアは、対象となるどのサイトカインから選択してもよい。直交性サイトカイン受容体ペアを作製する方法は、(a)未変性サイトカインへの結合を阻害するために、未変性受容体にアミノ酸の変更を導入すること、(b)未変性サイトカインの受容体と結合する接触残基にアミノ酸の変更を導入すること、(c)オルソロガスな受容体に結合するサイトカインオルソログを選択すること、(d)未変性受容体に結合するオルソログサイトカインを廃棄すること、または、(e)オルソログサイトカインに結合する受容体オルソログを選択すること、(f)未変性サイトカインに結合するオルソログ受容体を廃棄すること、の各ステップを含むことができる。好ましい実施形態では、サイトカイン/受容体複合体の構造に関する知識を用いて、部位特異的またはエラープローン変異誘発のアミノ酸位置を選択する。この選択方法には酵母提示系を便利に用いることができるが、他の提示及び選択方法も有用である。
場合によっては、アミノ酸の変更は親和性成熟により得られる。「親和性成熟」ポリペプチドは、1つ以上の残基に1つ以上の変更を有するポリペプチドであって、その結果としてオルソロガスなポリペプチドの同族のオルソロガスな受容体に対する(またはその逆)親和性が、そのような改変(複数可)をもたない親ポリペプチドよりも改良されている。親和性成熟は、結合親和性が、「親」ポリペプチドと比べて少なくとも約10%~50~100~150%もしくはそれ以上増加するか、または1~5倍となるように、なされる場合がある。
本発明の改変されたオルソロガスなサイトカインは、オルソロガスな受容体の1つ以上の残基または領域に特異的に結合するが、野生型受容体との交差反応性はない。一般に、交差反応性の欠如は、好適なアッセイ条件下で十分な量の分子を用いてELISA及び/またはFACS分析で評価すると、分子間の相対的な競合的阻害が約5%未満であることを意味する。
本発明のいくつかの実施形態では、直交性受容体はIL-2受容体の鎖、すなわちインターロイキン2受容体アルファ(IL-2Rアルファ、CD25)、インターロイキン2受容体ベータ(IL-2Rβ、CD122)、及びインターロイキン2受容体ガンマ(IL-2Rγ、CD132、共通ガンマ鎖)から選択されるポリペプチドである。いくつかの特定の実施形態では、直交性受容体はCD132であり、IL-2、IL-4、IL-7、及びIL-15からのシグナル伝達に関与している。他の特定の実施形態では、直交性受容体はCD122であり、IL-2及びIL-15からのシグナル伝達に関与している。直交性受容体は普通、カウンターパートの直交性サイトカイン、たとえばIL-2、
IL-4、IL-7、IL-15等とペアにされる。
IL-4、IL-7、IL-15等とペアにされる。
いくつかの特定の実施形態では、直交性受容体はCD122である。いくつかのそのような実施形態では、直交性受容体が、CD25及び/またはCD132も発現し得るT細胞またはNK細胞に導入される。修飾CD122タンパク質の核酸コード配列及びタンパク質組成物が提供される。本発明では、CD122は、未変性配列のアミノ酸を非未変性アミノ酸で置換することで、または未変性IL-2への結合に関与している位置の未変性アミノ酸を削除することで、未変性サイトカインの結合を阻害するように改変されている。いくつかの実施形態では、アミノ酸は非保存的変更で置換されている。置換または削除の対象となる位置としては、限定ではないが、ヒトCD122(hCD122)ではR41、R42、Q70、K71、T73、T74、V75、S132、H133、Y134、F135、E136、Q214がある。置換または削除の対象となる位置としては、限定ではないが、マウスCD122(mCD122)ではR42、F67、Q71、S72、T74、S75、V76、S133、H134、Y135、I136、E137、R215がある。
いくつかの実施形態では、CD122が、マウスタンパク質ではQ71、T74、H134、Y135から選択される位置の1つまたは組合せで置換されており、あるいはヒトタンパク質ではQ70、T73、H133、Y134から選択される位置の1つまたは組合せで置換されている。いくつかの実施形態では、改変されたタンパク質は、mCD122 H134及びY135、またはhCD122 H133及びY134にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、酸性アミノ酸、たとえばアスパラギン酸及び/またはグルタミン酸への置換である。具体的なアミノ酸置換としては、限定ではないが、mCD122の置換Q71Y、T74D、T74Y、H134D、H134E、H134K、Y135F、Y135E、Y135R、及びhCD122の変更Q70Y、T73D、T73Y、H133D、H133E、H133K、Y134F、Y134E、Y134Rが挙げられる。オルソロガスなサイトカインの選択は、オルソロガスな受容体の選択によって異なる。
オルソロガスな受容体がCD122であるいくつかの実施形態では、オルソロガスなサイトカインはIL-2またはIL-15である。サイトカインは、たとえば酵母提示進化、エラープローンまたは標的変異誘発等によって、オルソロガスな受容体への結合に関して選択される場合がある。選択された代表的なオルソロガス配列セットを図6に示す。
いくつかの実施形態では、直交性サイトカインはIL-2である。いくつかの実施形態では、マウスIL-2(mIL-2)についてはH27、L28、E29、Q30、M33、D34、Q36、E37、R41、N103のいずれか、ヒトIL-2(hIL-2)についてはQ13、L14、E15、H16、L19、D20、Q22、M23、G27、N88のいずれかのアミノ酸残基のうちの1つ以上が、未変性タンパク質のものではないアミノ酸で置換されているか、またはその位置で削除されている。いくつかのそのような実施形態では、アミノ酸置換のセットは、(mIL-2については)E29、Q30、M33、D34、Q36、及びE37のうちの1つ以上から、hIL-2についてはE15、H16、L19、D20、Q22、M23のうちの1つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、mIL-2のアミノ酸置換は、[H27W]、[L28M、L28W]、[E29D、E29T、E29A]、[Q30N]、[M33V、M33I、M33A]、[D34L、D34M]、[Q36S、Q36T、Q36E、Q36K、Q36E]、[E37A、E37W、E37H、E37Y、E37F、E37A、E37Y]、[R41K、R41S]、[N103E、N103Q]のうちの1つ以上であり、hIL-2のアミノ酸置換は、[Q13W]、[L14M、L14W]、[E15D、E
15T、E15A]、[H16N]、[L19V、L19I、L19A]、[D20L、D20M]、[Q22S、Q22T、Q22E、Q22K、Q22E]、[M23A、M23W、M23H、M23Y、M23F、M23A、M23Y]、[G27K、G27S]、[N88E、N88Q]のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換のセットは、mIL-2については[Q30N、M33V、D34N、Q36T、E37H、R41K]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37H]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37A]、及び[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36K、E37A]の置換セットのうちの1つ、またはその保存的バリアントを含み、hIL-2については[H16N、L19V、D20N、Q22T、M23H、G27K]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23H]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23A]、及び[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22K、M23A]の置換セットのうちの1つ、またはその保存的バリアントを含む。
15T、E15A]、[H16N]、[L19V、L19I、L19A]、[D20L、D20M]、[Q22S、Q22T、Q22E、Q22K、Q22E]、[M23A、M23W、M23H、M23Y、M23F、M23A、M23Y]、[G27K、G27S]、[N88E、N88Q]のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換のセットは、mIL-2については[Q30N、M33V、D34N、Q36T、E37H、R41K]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37H]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37A]、及び[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36K、E37A]の置換セットのうちの1つ、またはその保存的バリアントを含み、hIL-2については[H16N、L19V、D20N、Q22T、M23H、G27K]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23H]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23A]、及び[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22K、M23A]の置換セットのうちの1つ、またはその保存的バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、hIL-2のアミノ酸置換は[E15S、E15T、E15Q、E15H]、[H16Q]、[L19V、L19I]、[D20T、D20S、D20M、D20L]、[Q22K、Q22N]、[M23L、M23S、M23V、M23T]のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、hIL-2の変異のコンセンサスセットは、[E15S、H16Q、L19V、D20T/S/M、Q22K、M23L/S]である。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換のセットは、hIL-2については、[E15S、H16Q、L19V、D20T/S、Q22K、M23L/S]、[E15S、H16Q、L19I、D20S、Q22K、M23L]、[E15S、L19V、D20M、Q22K、M23S]、[E15T、H16Q、L19V、D20S、M23S]、[E15Q、L19V、D20M、Q22K、M23S]、[E15Q、H16Q、L19V、D20T、Q22K、M23V]、[E15H、H16Q、L19I、D20S、Q22K、M23L]、[E15H、H16Q、L19I、D20L、Q22K、M23T]、[L19V、D20M、Q22N、M23S]の置換セットのうちの1つを含む。
治療方法
レシピエントまたはドナーからの細胞を、本発明のオルソロガスな受容体の導入によって改変し、改変された細胞を同族のオルソロガスなサイトカインと接触させることにより該オルソロガスな受容体を刺激することによって、細胞応答を高める方法を提供する。本方法には、標的細胞、たとえばT細胞、造血幹細胞等を得るステップが含まれ、該細胞は生体検体から単離してもよいし、または前駆細胞ソースからインビトロで誘導してもよい。細胞は、オルソロガスな受容体をコードする配列を含む発現ベクターにより形質導入またはトランスフェクトされ、このステップは任意の好適な培養培地で実施することができる。
レシピエントまたはドナーからの細胞を、本発明のオルソロガスな受容体の導入によって改変し、改変された細胞を同族のオルソロガスなサイトカインと接触させることにより該オルソロガスな受容体を刺激することによって、細胞応答を高める方法を提供する。本方法には、標的細胞、たとえばT細胞、造血幹細胞等を得るステップが含まれ、該細胞は生体検体から単離してもよいし、または前駆細胞ソースからインビトロで誘導してもよい。細胞は、オルソロガスな受容体をコードする配列を含む発現ベクターにより形質導入またはトランスフェクトされ、このステップは任意の好適な培養培地で実施することができる。
いくつかの実施形態では、改変された細胞が提供され、該細胞は本発明のオルソロガスな受容体の導入により修飾されている。この目的にはあらゆる細胞を用いることができる。いくつかの実施形態では、細胞はT細胞であり、限定ではないが、ナイーブCD8+ T細胞、細胞毒性CD8+ T細胞、ナイーブCD4+ T細胞、ヘルパーT細胞、たとえばTH 1、TH 2、TH 9、TH 11、TH 22、TFH、制御性T細胞、たとえばTR 1、天然TReg 、誘導性TReg、メモリーT細胞、たとえばセントラルメモリーT細胞、エフェ
クターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞等が挙げられる。他の実施形態では、改変された細胞は、幹細胞、たとえば造血幹細胞、またはNK細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に移植される前にエクスビボの手順により遺伝子修飾されている。改変された細胞は、治療のために単位用量で提供することができ、所期のレシピエントと同種、自家等の場合もある。
クターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞等が挙げられる。他の実施形態では、改変された細胞は、幹細胞、たとえば造血幹細胞、またはNK細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に移植される前にエクスビボの手順により遺伝子修飾されている。改変された細胞は、治療のために単位用量で提供することができ、所期のレシピエントと同種、自家等の場合もある。
いくつかの実施形態では、直交性受容体をコードするコード配列を含むベクターが提供され、該コード配列は、所望の細胞内で活性があるプロモーターに機能的に連結されている。当業界では様々なベクターが知られており、この目的に使用することができる。たとえばウイルスベクター、プラスミドベクター、小円ベクターがあり、これらのベクターは標的細胞ゲノムに組み込むこともできるし、またはエピソームとして維持することもできる。受容体をコードするベクターは、該受容体に結合して活性化させるオルソロガスなサイトカインをコードするベクターと一緒に、キットとして提供される場合もある。いくつかの実施形態では、オルソロガスなサイトカインのコード配列は高発現プロモーターに機能的に連結されており、生産が最適化されることもある。他の実施形態ではキットが提供され、該キットでは、オルソロガスな受容体をコードするベクターが、オルソロガスなサイトカインの精製組成物と一緒に提供され、患者に投与できるようにたとえば単位用量で包装されている。
いくつかの実施形態では、治療方法が提供され、該方法には該方法を必要とするレシピエントに改変された細胞集団を導入することが含まれ、該細胞集団は本発明のオルソロガスな受容体をコードする配列の導入によって修飾されている。この細胞集団は、エクスビボで改変することができ、普通はレシピエントと同種または自家性である。いくつかの実施形態では、改変された細胞の投与後、導入された細胞集団は同族のオルソロガスなサイトカインとインビボで接触する。本発明の一利点は、オルソロガスなサイトカインと未変性受容体の間に交差反応性がないことである。
細胞をオルソロガスなサイトカインとインビトロで接触させる場合、サイトカインを、受容体からのシグナル伝達の活性化に十分な量で及び十分な時間にわたり、改変された細胞に加えるが、これには未変性の細胞機構、たとえばアクセサリータンパク質、及び共受容体等を用いることができる。あらゆる好適な培養培地を使用することができる。こうして活性化された細胞を、抗原特異性の決定、サイトカインのプロファイリング等に関する実験的目的も含めてあらゆる所望の目的に、及びインビボ送達にも用いることができる。
接触がインビボで実施される場合、有効量の改変された細胞を、オルソロガスなサイトカインの投与と一緒またはその前に、レシピエントに注入する。用量と頻度とは剤、投与モード、サイトカインの性質等により異なり得る。当業者であれば、そうしたガイドラインは個別の状況に合わせて調節されることを理解しよう。用量はまた、局所投与、たとえば鼻内、吸入等か、それとも全身投与、たとえばi.m.、i.p.、i.v.等かによっても異なる場合がある。一般に、少なくとも約104 個の改変された細胞/kgが投与され、少なくとも約105 個の改変された細胞/kg、少なくとも約106 個の改変された細胞/kg、少なくとも約107 個の改変された細胞/kg、またはそれ以上が投与される。
改変された細胞がT細胞である場合、免疫応答の増強は、レシピエント中に存在する標的細胞に対するT細胞の細胞溶解応答の増加(たとえば腫瘍細胞や感染細胞の排除に向けての)、及び自己免疫疾患の症状の低減等として顕現する場合がある。
細胞組成物
改変されたT細胞は、治療用の、たとえばヒトの治療に好適な、医薬組成物中で提供することができる。そのような細胞を含む治療製剤は、凍結される場合もあるし、または生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と一緒に水溶液として調製され投与される場合もある(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。細胞は、然るべき医療行為に即して製剤され、処方され、投与される。この場合に考慮すべき要素とし
ては、治療対象である特定の障害、治療対象である特定の哺乳類、患者個人の臨床的状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者には既知のその他の要素が挙げられる。
改変されたT細胞は、治療用の、たとえばヒトの治療に好適な、医薬組成物中で提供することができる。そのような細胞を含む治療製剤は、凍結される場合もあるし、または生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と一緒に水溶液として調製され投与される場合もある(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。細胞は、然るべき医療行為に即して製剤され、処方され、投与される。この場合に考慮すべき要素とし
ては、治療対象である特定の障害、治療対象である特定の哺乳類、患者個人の臨床的状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者には既知のその他の要素が挙げられる。
細胞は、任意の好適な手段により投与することができ、普通は非経口的に投与される。非経口的注入としては、筋内、静脈内(ボーラスまたは緩徐な滴下)、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、または皮下の投与が挙げられる。
好ましい形態は、所期の投与モード及び治療用途による。組成物は、所望の製剤にもよるが、製薬上許容される非毒性担体または希釈剤を含むこともでき、これらは動物またはヒトに投与される医薬組成物の処方に広く用いられるビヒクルとして定義される。希釈剤は、混合物の生物学的活性に影響しないように選択される。そのような希釈剤の例としては、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及びHank溶液が挙げられる。さらに、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療性、非免疫原性の安定剤等を含むこともできる。
さらにいくつかの他の実施形態では、医薬組成物は、タンパク質などの大きなゆっくりと代謝するマクロ分子、キトサンなどのポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びコポリマー(たとえばラテックス官能化セファロース(登録商標)、アガロース、セルロース等)、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体、及び脂質凝集塊(たとえば油滴またはリポソーム)を含むこともできる。
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対し非毒性であり、バッファー、たとえばリン酸バッファー、クエン酸バッファー、及び他の有機酸、アスコルビン酸及びメチオニンといった抗酸化剤、保存料(たとえば塩化アンモニウムオクタデシイジメチルベンジル、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール、アルキルパラベン、たとえばメチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、及びm-クレゾール)、低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド、タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン、親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン、モノサッカライド、ジサッカライド、及びグルコース、マンノース、またはデキストリンといった他の糖、キレート化剤、たとえばEDTA、糖、たとえばスクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール、塩を形成する対イオン、たとえばナトリウム、金属錯体(たとえば、Zn-タンパク質錯体)、及び/または非イオン性界面活性剤、たとえばTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)またはポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。インビボ投与用の製剤は無菌でなくてはならない。このことは、滅菌濾過メンブレンで濾過することにより容易に実現できる。
一般に、組成物は液体溶液または懸濁液の注射液として調製されるが、注射前に液体ビヒクル中溶液または懸濁液とするために好適な固体として調製することもできる。調製物はまた、乳剤とするか、あるいはリポソームまたはマイクロ粒子、たとえばポリ乳酸、ポリグリコリド、もしくはコポリマーに封入して、上述したようにアジュバント効果を高めることもできる。Langer,Science 249:1527,1990及びHanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997。本発明の剤は、デポ注射として、または移植調製物として投与することができ、その場合は活性成分が持続的または拍動的に放出されるように製剤することができる。医薬組成物は一般に、無菌、実質的に等張性であり、及び米国食品医薬品局のGood Manufacturing Practice(GMP)のすべての規則に
則り製剤される。
則り製剤される。
キット
本方法で使用されるキットも提供する。このキットには、オルソロガスなサイトカイン受容体をコードする発現ベクター、または該発現ベクターを含む細胞が含まれる。キットはさらに、同族のオルソロガスなサイトカインを含む場合もある。いくつかの実施形態では、これらの構成要素が、任意の便利な包装(たとえば、スティック状包装、用量包装等)の液体または固体の剤形(たとえば治療有効剤形)として提供される。たとえば増殖因子、分化因子、組織培養試薬等、細胞の選択またはインビトロ誘導のための試薬も提供される場合がある。
本方法で使用されるキットも提供する。このキットには、オルソロガスなサイトカイン受容体をコードする発現ベクター、または該発現ベクターを含む細胞が含まれる。キットはさらに、同族のオルソロガスなサイトカインを含む場合もある。いくつかの実施形態では、これらの構成要素が、任意の便利な包装(たとえば、スティック状包装、用量包装等)の液体または固体の剤形(たとえば治療有効剤形)として提供される。たとえば増殖因子、分化因子、組織培養試薬等、細胞の選択またはインビトロ誘導のための試薬も提供される場合がある。
上述の構成要素に加えて、本キットはさらに、(特定の実施形態では)本方法を実施するための使用説明を含む場合がある。これらの使用説明は、本キットにおいて様々な形態で存在することができ、キットには1つ以上の使用説明が存在することができる。こうした使用説明がとり得る1つの形態は、好適な媒体または支持体に印刷された情報であり、たとえば、情報が印刷された1枚以上の紙が添付文書等としてキットの包装に入っている。このような使用説明のさらに別の形態は、コンピューターで読み取り可能な媒体、たとえばディスケット、コンパクトディスク(CD)、フラッシュドライブ等があり、これに情報が記録されている。このような使用説明が存在し得るさらに別の形態は、ウェブサイトのアドレスであり、インターネットを通じて利用して、遠隔地から情報にアクセスすることができる。
いくつかの実施形態では、本組成物、方法、及びキットは、T細胞媒介性免疫応答を高めるために用いられる。いくつかの実施形態では、免疫応答は、標的細胞、たとえば癌細胞、感染細胞、自己免疫疾患関連の免疫細胞等を枯渇させるかまたは制御することが望ましい状態へと向けられる。
いくつかの実施形態では、該状態は、慢性感染、すなわち1週間や2週間まで等のうちに宿主の免疫系により除去されない感染である。場合によっては、慢性感染では、たとえばレトロウイルス、レンチウイルス、B型肝炎ウイルス等の病原体の遺伝子エレメントが宿主ゲノムに組み込まれることもある。他の場合には、慢性感染は、たとえば特定の細胞内細菌または原生生物病原体など、宿主細胞内に生息する病原体細胞が原因となっている。さらに、いくつかの実施形態では、感染は、ヘルペスウイルスまたはヒトパピローマウイルスのように、潜在期にある。
対象となるウイルス病原体としては、限定ではないが、レトロウイルス及びレンチウイルス病原体、たとえばHIV-1、HIV-2、HTLV、FIV、SIV等が挙げられる。B型肝炎ウイルス、等。対象となる微生物は、限定ではないが、Yersinia sp.、たとえばY. pestis、Y. pseudotuberculosis、Y enterocolitica、Franciscella sp.、Pasturella sp.、Vibrio sp.、たとえばV. cholerae、V. parahemolyticus、Legionella sp.、たとえばL. pneumophila、Listeria sp.、たとえばL. monocytogenes、Mycoplasma sp.、たとえばM. hominis、M. pneumoniae、Mycobacterium sp.、たとえばM. tuberculosis、M. leprae、Rickettsia sp.、たとえばR. rickettsii、R. typhi、Chlamydia sp.、たとえばC. trachomatis、C. pneumoniae、C. psittaci、Helicobacter sp.、たとえばH. pylori等が挙げられる。また、細胞内原生生物病原体、たとえばPlasmodium sp、Trypanosoma sp
.、Giardia sp.、Toxoplasma sp.、Leishmania sp.等も挙げられる。
.、Giardia sp.、Toxoplasma sp.、Leishmania sp.等も挙げられる。
本発明の方法で治療される感染には、一般に、少なくとも生活環の一部が宿主細胞内にある、すなわち細胞内期の病原体が関与している。本発明の方法は、宿主生物のTエフェクター細胞による感染細胞の殺傷を、治療不在下での除去よりも有効なものとし、したがって病原体の生活環のうちの細胞内期に向けられる。本方法はさらに、治療の有効性について患者をモニタリングすることを含む場合がある。モニタリングは、感染の臨床的徴候、たとえば熱、白血球数等の測定であってもよいし、及び/または病原体の存在についての直接的なモニタリングでもよい。
治療は、他の活性剤と併用することができる。抗生物質の分類としては、ペニシリン、たとえばペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、カルベニシリン、ナフシリン、アンピシリン等、βラクタマーゼ阻害剤、セラフォスポリン、たとえばセファクロル、セファゾリン、セフロキシム、モキサラクタム等と併用でのペニシリン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、リンコマイシン、ポリミキシン、スルホンアミド、キノロン、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、スペクチノマイシン、トリメトプリム、バンコマイシン等が挙げられる。サイトカイン、たとえばインターフェロンγ、腫瘍壊死因子α、インターロイキン12等も含まれる場合がある。抗ウイルス剤、たとえばアシクロビル、ガンシクロビル等も治療に用いることができる。
いくつかの実施形態では、状態は癌である。本明細書では「癌」という用語は、異常な、非制御下の細胞増殖を原因とする様々な状態を指す。癌の原因となり得る細胞は「癌細胞」と呼ばれ、非制御下の増殖、不死性、転移可能性、急速な増殖及び増殖率、及び/または特定の典型的な形態特徴などの特徴的な性質をもつ。癌は多数の方法、たとえば限定ではないが、1つまたは複数の腫瘍の存在の(たとえば臨床的または放射線的手段による)検出、腫瘍内細胞または他の生体検体からの(たとえば組織生検からの)細胞の検査、癌の指標となる血中マーカーの測定、及び癌の指標となる遺伝子型の検出のうちのどれで検出してもよい。しかし、これらの検出方法の1つ以上で陰性結果が出た場合でも、必ずしも癌の不存在を示すわけではない。たとえば、癌治療が完全に奏功した患者でもまだ癌があって、後に再発のエビデンスがある場合もある。
本明細書では「癌」という用語には、細胞癌(たとえば、インサイツの細胞癌、浸潤性細胞癌、転移性細胞癌)及び前悪性状態、すなわち組織的起点とは無関係の新形態変化も含まれる。「癌」という用語は、罹患組織または細胞凝集のいかなるステージ、グレード、組織形態学的特性、浸潤性、進行性、または悪性度にも限定されない。特に、ステージ0癌、ステージI癌、ステージII癌、ステージIII癌、ステージIV癌、グレードI癌、グレードII癌、グレードIII癌、悪性癌、及び原発細胞癌が含まれる。
本発明について丁寧に説明してきたので、当業者にとっては、本発明の精神または範囲を逸脱することなく様々な変更や変形を加えることができることは明らかであろう。
実験
オルソロガスなIL-2及びIL-2Rβ
ここでは、エクスビボ養子細胞治療の設定で所望の細胞サブセットの選択的増殖を可能にする改変されたサイトカイン及び受容体が含まれる発明を説明する。この特定の発明は、サイトカインであるインターロイキン-2(IL-2)と、その受容体IL-2Rβ鎖(IL-2Rβ)とについて説明するが、これは養子細胞治療において特にT細胞の増殖を可能にするもので、したがって免疫治療において未だ満たされていない必要性に取り組
むものである。本明細書で説明するこの手法は、細胞が特定の受容体-リガンドペアによって刺激を受けるあらゆる設定の養子細胞治療、たとえば骨髄移植や幹細胞移植、及び多くの他のモダリティーへと一般化することができる。
オルソロガスなIL-2及びIL-2Rβ
ここでは、エクスビボ養子細胞治療の設定で所望の細胞サブセットの選択的増殖を可能にする改変されたサイトカイン及び受容体が含まれる発明を説明する。この特定の発明は、サイトカインであるインターロイキン-2(IL-2)と、その受容体IL-2Rβ鎖(IL-2Rβ)とについて説明するが、これは養子細胞治療において特にT細胞の増殖を可能にするもので、したがって免疫治療において未だ満たされていない必要性に取り組
むものである。本明細書で説明するこの手法は、細胞が特定の受容体-リガンドペアによって刺激を受けるあらゆる設定の養子細胞治療、たとえば骨髄移植や幹細胞移植、及び多くの他のモダリティーへと一般化することができる。
直交性IL-2とIL-2Rβとのリガンド受容体ペアについて具体的に説明する。IL-2のオルソログバージョンとIL-2Rβのオルソログバージョンとは互いに特異的に結合するが、それぞれの野生型カウンターパートには結合しない。直交性IL-2Rβに対する親和性の程度が様々である複数の直交性IL-2バリアント配列を提供する。直交性IL-2Rβを発現するように改変されたT細胞の直交性IL-2依存性シグナル伝達及びT細胞増殖が示される。
IL-2は、エフェクターT細胞と制御性T細胞との増殖を促進する能力がそれぞれ癌と自己免疫疾患の治療にとって魅力的な生物製剤である。しかし、IL-2のこの多面的性質ならびにオフターゲットな毒性により、その臨床的使用は限られている。IL-2の免疫刺激性と免疫阻害異性とを分離できれば、より優れた形態のIL-2免疫治療を提供することができる。
本明細書では、直交性IL-2Rβを発現するように、T細胞を改変する能力を示す。これらの改変されたT細胞は、直交性IL-2に応答することが示され、その結果として下流のシグナル伝達分子(たとえばSTAT5)のリン酸化、及びT細胞の増殖がもたらされる。直交性IL-2の野生型T細胞に対する活性は、完全に抑制されるか、または野生型IL-2の活性と比べてかなり鈍化する。したがって、直交性IL-2/IL-2受容体ペアを用いての選択的T細胞増殖が示される。
直交性IL-2/IL-2受容体ペアの用途としては、限定ではないが、癌治療用の腫瘍反応性細胞毒性T細胞の選択的増殖、感染性疾患及び/または癌用のNK細胞、ならびに自己免疫疾患用の制御性T細胞が挙げられる。
IL-2Rβへの結合を阻害するが完全に除去するわけではない変異により、中間体(IL-2Rβ及びIL-2Rγ)または高親和性野生型IL-2受容体(IL-2Rα、Rβ、Rγ)に対する親和性が鈍化したIL-2バリアントはまた、たとえば自己免疫疾患の治療で、オルソログIL-2のIL-2Rα高細胞に対する活性を選択的に標的化するために有用である。IL-2Rβ鎖に対する親和性はないがIL-2Rαへの結合は保持しているので、高親和性IL-2R形成を阻害することにより野生型IL-2と競合するアンタゴニストとして作用するIL-2バリアントは、自己免疫疾患または移植片対宿主疾患の治療に有用である。
直交性IL-2/IL-2受容体ペアを生成し利用してT細胞増殖を制御する全体的な概念を、図1に模式的に示す。図2は、構造情報に基づく変異誘発を用いて、野生型IL-2に結合しないIL-2Rβオルソログを生成するステップを含む、ワークフローを提供する。IL-2Rβの野生型IL-2への結合を阻害すると予測される変異を、酵母ベースのスクリーニングアッセイにより実験的に確認し、さらに精製組換えタンパク質を用いて表面プラズモン共鳴により実証する。この手法によって、野生型IL-2への結合を阻害するある数のIL-2Rβ点変異が説明され、これらの受容体バリアントはそれぞれ、オルソロガスな受容体として機能することができる。単独点変異を1つ、2つ、または3つ以上のさらなる点変異と組み合わせて、IL-2Rβオルソログのより大きなライブラリを作ることもできる。
直交性マウスIL-2Rβバリアントの配列を図3に示す。これらの変異は、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の点変異を有するIL-2Rβオルソログを生成するために、
単独点変異として、または、組み合わせた変異が野生型IL-2の結合を阻害するならばあらゆる組合せで、用いることができる。
単独点変異として、または、組み合わせた変異が野生型IL-2の結合を阻害するならばあらゆる組合せで、用いることができる。
図4は、野生型mIL-2の結合を抑制するアミノ酸の変更H134D、Y135Fを含むmIL-2Rβバリアントの特徴を示す。これらの2残基は、既知のIL-2相互作用のホットスポット(Ring A et al,Nat Immunol(2012)13:1187-95)であり、発明者らは表面プラズモン共鳴(SPR)により、これらの変異が野生型IL-2の結合を阻害することを確認した。
図5は、直交性IL-2/IL-2Rβペアを作製するワークフローを示す。IL-2Rβ直交性オルソログアミノ酸残基の近傍のまたは接する残基を無作為化した、IL-2のオルソログライブラリを作製する。酵母提示により、オルソログIL-2Rβに結合するIL-2バリアントを選択し、野生型IL-2Rβに結合するクローンを廃棄する。この方法を部位特異的またはエラープローン変異誘発を用いて反復して、オルソログに対しては差異がある結合特性を有するが野生型IL-2Rβに対しては有さないIL-2バリアントを生成することができる。この手法により、発明者らは、1)酵母提示直交性IL-2バリアントのインタクトな構造完全性を示す、IL-2Rα鎖への結合を保持し(緑色の曲線)、2)直交性IL-2Rβに結合(オレンジ色の曲線)するが、3)野生型IL-2Rβには結合しない(青色の曲線)、IL-2オルソログのライブラリを作製した。
特徴付けした直交性マウスIL-2バリアントの配列を図6に示す。マウスIL-2及びIL-2Rβ、ならびにヒトのカウンターパートのアラインメントを図15に示す。これらの4配列は、未変性すなわち野生型配列の基準を提供する。直交性マウスIL-2/IL-2Rβペアを作製するために改変されたアミノ酸残基は、ヒトではほぼ保存されている。したがって、直交性マウスIL-2及びIL-2Rβの配列は、容易にヒトIL-2及びIL-2Rβタンパク質に翻訳できる。
図7に示すように、オルソIL-2バリアントは、野生型IL-2とIL-2Rβとの相互作用と同じかまたはそれよりも高い親和性で、オルソIL-2Rβに結合する。可溶性直交性IL-2または野生型IL-2タンパク質を、野生型またはオルソIL-2Rβでコーティングしたセンサーチップ上に流した。結合を表面プラズモン共鳴(SPR)により決定し、1:1結合モデルを用いて曲線を当てはめた。図8に示すように、オルソIL-2バリアントは、野生型CD25陽性及びCD25陰性脾細胞に対し鈍化した活性を示した(phosphoSTAT5)。
オルソIL-2Rβ発現マウスCTLL-2 T細胞の生成を図9に示す。発明者らは、全長直交性受容体をコードする遺伝子をレンチウイルスにより導入して、直交性IL-2Rβ(オルソCTLL-2)を発現する不死化マウスT細胞株(CTLL-2)を作製した。形質導入細胞は、非形質導入細胞に対する毒素であるピューロマイシンにより選択され、野生型及び直交性IL-2Rβの両方を発現する安定したCTLL-2細胞株が得られた。この細胞株はCD25及びCD132も陽性であり、したがって高親和性IL-2受容体複合体を発現するT細胞を表している。細胞表面IL-2Rβ(CD122)を検出するために用いた抗体は、野生型とオルソIL-2Rβを区別しない。したがって、野生型とオルソIL-2Rβ CTLL-2細胞間の平均蛍光強度の増加は、これらの細胞が直交性受容体を発現することを示唆している。このことはさらに、これらの細胞が、オルソIL-2Rβの発現に用いたのと同じベクターによりコードされるピューロマイシンに対し耐性があることからも支持される。
図10に示すように、第1のセットのオルソIL-2バリアントは、オルソT細胞に対
して選択的である。直交性IL-2シグナル伝達を調べるために、発明者らは、無操作(野生型)の、または同じく直交性IL-2Rβ(オルソ)を発現するように形質導入されている、発明者らのCTLL-2細胞モデルを利用した。次いで野生型または様々な直交性IL-2クローンがSTAT5のリン酸化を誘導する能力を決定した(IL-2依存性シグナル伝達の定量的読み出し)。発明者らは、野生型細胞と比べて、直交性IL-2Rβ発現細胞で選択的STAT5リン酸化を誘導するある数の直交性IL-2バリアントを特定した。選択クローンの用量応答曲線を図11に示す。
して選択的である。直交性IL-2シグナル伝達を調べるために、発明者らは、無操作(野生型)の、または同じく直交性IL-2Rβ(オルソ)を発現するように形質導入されている、発明者らのCTLL-2細胞モデルを利用した。次いで野生型または様々な直交性IL-2クローンがSTAT5のリン酸化を誘導する能力を決定した(IL-2依存性シグナル伝達の定量的読み出し)。発明者らは、野生型細胞と比べて、直交性IL-2Rβ発現細胞で選択的STAT5リン酸化を誘導するある数の直交性IL-2バリアントを特定した。選択クローンの用量応答曲線を図11に示す。
オルソIL-2Rβを発現するように改変(H134D Y135F)された初代リンパ節由来T細胞。発明者らの不死化マウスT細胞モデルに加えて、マウスリンパ節及び脾臓細胞を単離し、CD3/CD28により活性化させ、次いで全長直交性受容体をコードする遺伝子をレトロウイルスにより導入して、オルソIL-2Rβを発現する初代マウスT細胞も生成した。このコンストラクトには、IRESとそれに続く蛍光タンパク質YFPも含まれるので、FACSでYFP発現を分析することで形質導入の確認が可能になる。マウスT細胞は、図12に示すように、高親和性IL-2受容体複合体(たとえばCD25、CD122、及びCD132)も発現する。
オルソIL-2バリアントは、図13に示すように、オルソIL-2Rβ発現初代マウスT細胞で選択的STAT5リン酸化を誘導する。
オルソIL-2Rβを介して選択的にシグナル伝達するオルソIL-2バリアント(図11)は、野生型CTLL-2細胞と比べて、オルソIL-2Rβ発現CTLL-2細胞の選択的増殖も誘導する(図14)。
直交性IL-2の工学手法は、ヒトIL-2及びヒトIL-2Rβにも適用された。発明者らは、マウスオルソIL-2Rβの作製に用いたH133D Y134F変異をヒトIL-2Rβに導入したが、それはこれらの残基がマウスとヒトとの間で高度に保存されているからである。実際に、野生型hIL-2Rβは酵母提示野生型IL-2に結合するが、hIL-2Rβ H133D Y134F変異体(オルソ-hIL-2Rβ)は野生型IL-2に対し検出可能な結合がない(図15)。発明者らは、H133D Y134F変異に接触するかまたは近傍にあると予測される残基を無作為化することにより、酵母表面に提示されるヒトIL-2変異体ライブラリを作製し、オルソには結合するが野生型ヒトIL-2Rβには結合しないIL-2バリアントを選択した。このスキームはマウスIL-2直交性ペアの作製で用いたものと同じであり、ヒトのペアについても成功した。このストラテジーを図16に示す。オルソhIL-2Rβに結合できるオルソhIL-2配列の集束を示す、変異のコンセンサスセットを特定し、図16Cに示す。
本発明のポリペプチドは、インビボでも活性がある。マウスモデルを使って、マウスにおける直交性IL-2Rb発現T細胞の選択的増殖または生存率上昇を実証した。これを図17~図19に示す。オルソIL-2クローン1G12/149は、マウスで、直交性T細胞を選択的に増殖させるが、野生型T細胞は増殖させないことが示された。野生型IL-2での処置の結果、PBS対照と比べて、野生型とオルソT細胞との両方が増殖したが、オルソIL-2クローン1G12/149での処置により、オルソT細胞は選択的に増殖したが、野生型T細胞に対する活性は限られていた。
関連出願との相互参照
本願は、2016年9月11日に出願された米国特許仮出願第62/217,364号、及び2016年8月15日に出願された米国特許仮出願第62/375,089号の利益を主張し、これらの出願の全文を参照により本明細書に援用するものとする。
本願は、2016年9月11日に出願された米国特許仮出願第62/217,364号、及び2016年8月15日に出願された米国特許仮出願第62/375,089号の利益を主張し、これらの出願の全文を参照により本明細書に援用するものとする。
連邦政府による研究開発の助成
本発明は、AI513210号の契約により国立衛生研究所から拠出される政府助成金を受けてなされた。政府は本発明に対し一定の権利を有する。
本発明は、AI513210号の契約により国立衛生研究所から拠出される政府助成金を受けてなされた。政府は本発明に対し一定の権利を有する。
Claims (23)
- 細胞内で受容体を選択的に活性化させるためのシステムであって、
(a)H133D、H133E及びH133Kからなる群から選択された位置133でのアミノ酸置換と、Y134F、Y134E及びY134Rからなる群から選択された位置134でのアミノ酸置換とを含む直交性ヒトCD122受容体であって、前記アミノ酸置換はCD122ポリペプチドへの未変性ヒトインターロイキン-2(IL-2)の結合を阻害する、直交性ヒトCD122受容体、ならびに
(b)E15S、E15T、E15Q及びE15Hからなる群から選択された位置15でのアミノ酸置換と、H16Qからなる群から選択された位置16でのアミノ酸置換と、L19V及びL19Iからなる群から選択された位置19でのアミノ酸置換と、D20T、D20S、D20M及びD20Lからなる群から選択された位置20でのアミノ酸置換と、Q22K及びQ22Nからなる群から選択された位置22でのアミノ酸置換と、M23L、M23S、M23V、M23A及びM23Tからなる群から選択された位置23でのアミノ酸置換との群から選択された少なくとも4つのアミノ酸置換を含み、前記直交性ヒトCD122受容体に結合して前記直交性ヒトCD122受容体を活性化させる、直交性ヒトIL-2サイトカイン
を含んでいる、システム。 - 前記直交性ヒトCD122受容体は、哺乳類細胞により発現される、請求項1に記載のシステム。
- 前記哺乳類細胞は、免疫細胞または幹細胞である、請求項2に記載のシステム。
- 前記免疫細胞は、T細胞である、請求項3に記載のシステム。
- 前記細胞は、ヒト細胞またはマウス細胞である、請求項2~請求項4のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記直交性ヒトIL-2サイトカインは、
[E15S;H16Q;L19V;D20S;Q22K;M23L]、
[E15S;H16Q;L19V;D20T;Q22K;M23L]、
[E15S;H16Q;L19V;D20T;Q22K;M23S]、
[E15S;H16Q;L19V;D20S;Q22K;M23S]、
[E15S;H16Q;L19I;D20S;Q22K;M23L]、
[E15S;L19V;D20M;Q22K;M23S]、
[E15T;H16Q;L19V;D20S;M23S]、
[E15Q;L19V;D20M;Q22K;M23S]、
[E15Q;H16Q;L19V;D20T;Q22K;M23V]、
[E15H;H16Q;L19I;D20S;Q22K;M23L]、
[E15H;H16Q;L19I;D20L;Q22K;M23T]、及び
[L19V;D20M;Q22N;M23S]
からなる群から選択されるアミノ酸置換の組を含む、請求項1に記載のシステム。 - 前記直交性ヒトCD122受容体は、アミノ酸置換H133D及びY134Fを含む、請求項1に記載のシステム。
- 請求項1または請求項7における直交性ヒトCD122受容体を含んでいる、組成物。
- 請求項8における直交性ヒトCD122受容体をコードする、核酸。
- 請求項9の核酸を含んでいる、発現ベクター。
- 請求項10の発現ベクターを含むように遺伝子改変されている、細胞。
- 請求項1または請求項6における直交性ヒトIL-2サイトカインを含んでいる、組成物。
- 請求項12における直交性ヒトIL-2サイトカインをコードする、核酸。
- 請求項13の核酸を含んでいる、発現ベクター。
- 請求項14の発現ベクターを含むように遺伝子改変されている、細胞。
- 個体を治療するために、請求項11に記載の細胞を前記個体に導入すること、及び、前記細胞を請求項12における直交性ヒトIL-2サイトカインに接触させて前記直交性ヒトCD122受容体に係る前記細胞を選択的に活性化させることを有する方法に使用される、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記細胞は、T細胞である、請求項16に記載の使用のためのシステム。
- 前記個体は、癌を治療される、請求項17に記載の使用のためのシステム。
- 前記個体は、自己免疫疾患を治療される、請求項16に記載の使用のためのシステム。
- 前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである、請求項19に記載の使用のためのシステム。
- 前記個体は、感染症を治療される、請求項16に記載の使用のためのシステム。
- 請求項1~請求項7のいずれか1項に記載のシステムを含んでいる、キット。
- 請求項9または請求項10の核酸または発現ベクターと、請求項12に記載の組成物とを含んでいる、請求項22に記載のキット。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562217364P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
US62/217,364 | 2015-09-11 | ||
US201662375089P | 2016-08-15 | 2016-08-15 | |
US62/375,089 | 2016-08-15 | ||
PCT/US2016/050511 WO2017044464A1 (en) | 2015-09-11 | 2016-09-07 | Biologically relevant orthogonal cytokine/receptor pairs |
JP2018513275A JP7299021B2 (ja) | 2015-09-11 | 2016-09-07 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
JP2021180486A JP7495385B2 (ja) | 2015-09-11 | 2021-11-04 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021180486A Division JP7495385B2 (ja) | 2015-09-11 | 2021-11-04 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024054175A true JP2024054175A (ja) | 2024-04-16 |
Family
ID=58240003
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018513275A Active JP7299021B2 (ja) | 2015-09-11 | 2016-09-07 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
JP2020571337A Pending JP2021516996A (ja) | 2015-09-11 | 2019-03-08 | 生物学的に関連する直交サイトカイン/受容体対 |
JP2023204147A Pending JP2024037778A (ja) | 2015-09-11 | 2023-12-01 | 生物学的に関連する直交サイトカイン/受容体対 |
JP2024013400A Pending JP2024054175A (ja) | 2015-09-11 | 2024-01-31 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018513275A Active JP7299021B2 (ja) | 2015-09-11 | 2016-09-07 | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア |
JP2020571337A Pending JP2021516996A (ja) | 2015-09-11 | 2019-03-08 | 生物学的に関連する直交サイトカイン/受容体対 |
JP2023204147A Pending JP2024037778A (ja) | 2015-09-11 | 2023-12-01 | 生物学的に関連する直交サイトカイン/受容体対 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10869887B2 (ja) |
EP (2) | EP3347056A4 (ja) |
JP (4) | JP7299021B2 (ja) |
KR (2) | KR20180049080A (ja) |
CN (3) | CN117659160A (ja) |
AR (1) | AR114687A1 (ja) |
AU (3) | AU2016318621A1 (ja) |
BR (1) | BR112020018293A2 (ja) |
CA (2) | CA2998393A1 (ja) |
HK (1) | HK1258138A1 (ja) |
IL (1) | IL277118A (ja) |
MX (1) | MX2020009330A (ja) |
PH (1) | PH12020551417A1 (ja) |
RU (1) | RU2020133171A (ja) |
SG (1) | SG11202008780SA (ja) |
TW (1) | TW202017576A (ja) |
WO (2) | WO2017044464A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202006168B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017044464A1 (en) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Biologically relevant orthogonal cytokine/receptor pairs |
EP3596108A4 (en) | 2017-03-15 | 2020-12-23 | Pandion Operations, Inc. | TARGETED IMMUNOTOLERANCE |
JP2020521452A (ja) | 2017-05-24 | 2020-07-27 | パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 標的化免疫寛容 |
US10174092B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
JP2022533702A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-25 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | MAdCAM標的化免疫寛容 |
EP4013776A1 (en) * | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
US20210238258A1 (en) * | 2019-09-11 | 2021-08-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric orthogonal receptor proteins and methods of use |
IL308213A (en) | 2019-12-13 | 2024-01-01 | Synthekine Inc | Orthologs of IL-2 and methods of use |
JP2023510115A (ja) * | 2019-12-20 | 2023-03-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規il2アゴニストおよびそれらの使用方法 |
JP2023514010A (ja) | 2020-01-10 | 2023-04-05 | ブライト ピーク セラピューティクス エージー | 修飾il-2ポリペプチドおよびその使用 |
IL294659A (en) | 2020-01-14 | 2022-09-01 | Synthekine Inc | Methods and preparations of il2 skewed mutants |
MX2022008769A (es) * | 2020-01-14 | 2022-10-07 | Synthekine Inc | Cd122 con señalización de stat del icd modificado. |
KR20220141299A (ko) | 2020-01-14 | 2022-10-19 | 신테카인, 인크. | Il2 오르토로그 및 사용 방법 |
US11981715B2 (en) | 2020-02-21 | 2024-05-14 | Pandion Operations, Inc. | Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector |
AU2021231869A1 (en) * | 2020-03-05 | 2022-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Designed IL-2 variants |
CA3179414A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Synthekine, Inc. | Human immune cells genomically modified to express orthogonal receptors |
US20230159892A1 (en) * | 2020-04-06 | 2023-05-25 | Synthekine, Inc. | Engineered immune cells |
CN116113428A (zh) * | 2020-09-01 | 2023-05-12 | 武田药品工业株式会社 | 白细胞介素-2突变蛋白及其用途 |
WO2022192346A1 (en) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Selective stimulation of t cells in solid tumors using oncolytic viral delivery of orthogonal il-2 |
CA3212756A1 (en) * | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bispecific molecules and related compositions and methods |
EP4370139A2 (en) * | 2021-07-14 | 2024-05-22 | Synthekine, Inc. | Methods and compositions for use in cell therapy of neoplastic disease |
EP4293040A1 (en) | 2022-06-19 | 2023-12-20 | ETH Zurich | Cell line for engineering cytokine receptors |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902502A (en) * | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
WO1999047178A1 (en) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Genzyme Corporation | Novel complementing receptor-ligand pairs and adoptive immunotherapy using same |
US6955807B1 (en) * | 1998-05-15 | 2005-10-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | IL-2 selective agonists and antagonists |
AU2001266557A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1454138B1 (en) * | 2001-12-04 | 2012-01-18 | Merck Patent GmbH | Immunocytokines with modulated selectivity |
AU2005227263A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | In vitro test system for predicting patient tolerability of therapeutic agents |
US20060199250A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Huimin Zhao | Method for generating a mutant protein which efficiently binds a target molecule |
AU2007271398B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-06-20 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for enhancing the efficacy of IL-2 mediated immune responses |
EP2183279A1 (en) * | 2007-08-24 | 2010-05-12 | Novo Nordisk A/S | Method for selectively modifying a protein |
CN102939305B (zh) * | 2010-04-08 | 2016-08-17 | Jn生物科学有限责任公司 | 对cd122的抗体 |
US10391126B2 (en) * | 2011-11-18 | 2019-08-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA |
WO2014031687A1 (en) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Jensen, Michael | Method and compositions for cellular immunotherapy |
US9434935B2 (en) * | 2013-03-10 | 2016-09-06 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Modified caspase polypeptides and uses thereof |
EP2968450A4 (en) * | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
EP4364809A2 (en) * | 2013-05-13 | 2024-05-08 | Cellectis | Cd19 specific chimeric antigen receptor and uses thereof |
UA126270C2 (uk) * | 2015-04-10 | 2022-09-14 | Емджен Інк. | Мутеїни інтерлейкіну-2 для росту регуляторних t-клітин |
WO2017044464A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Biologically relevant orthogonal cytokine/receptor pairs |
-
2016
- 2016-09-07 WO PCT/US2016/050511 patent/WO2017044464A1/en active Application Filing
- 2016-09-07 KR KR1020187010150A patent/KR20180049080A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-07 EP EP16844963.5A patent/EP3347056A4/en active Pending
- 2016-09-07 CN CN202311460072.XA patent/CN117659160A/zh active Pending
- 2016-09-07 CA CA2998393A patent/CA2998393A1/en active Pending
- 2016-09-07 JP JP2018513275A patent/JP7299021B2/ja active Active
- 2016-09-07 AU AU2016318621A patent/AU2016318621A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-07 CN CN201680065667.7A patent/CN108430518A/zh active Pending
-
2018
- 2018-03-09 US US15/916,689 patent/US10869887B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-11 HK HK19100492.2A patent/HK1258138A1/zh unknown
- 2019-02-28 US US16/289,274 patent/US11439664B2/en active Active
- 2019-03-08 US US16/977,385 patent/US20210060068A1/en active Pending
- 2019-03-08 JP JP2020571337A patent/JP2021516996A/ja active Pending
- 2019-03-08 CN CN201980031023.XA patent/CN112272560A/zh active Pending
- 2019-03-08 MX MX2020009330A patent/MX2020009330A/es unknown
- 2019-03-08 WO PCT/US2019/021451 patent/WO2019173773A1/en unknown
- 2019-03-08 RU RU2020133171A patent/RU2020133171A/ru unknown
- 2019-03-08 AU AU2019231997A patent/AU2019231997A1/en active Pending
- 2019-03-08 CA CA3093472A patent/CA3093472A1/en active Pending
- 2019-03-08 SG SG11202008780SA patent/SG11202008780SA/en unknown
- 2019-03-08 BR BR112020018293-1A patent/BR112020018293A2/pt unknown
- 2019-03-08 KR KR1020207028947A patent/KR20210062591A/ko unknown
- 2019-03-08 EP EP19764492.5A patent/EP3761997A4/en active Pending
- 2019-03-11 AR ARP190100597A patent/AR114687A1/es unknown
- 2019-03-11 TW TW108108068A patent/TW202017576A/zh unknown
-
2020
- 2020-09-03 IL IL277118A patent/IL277118A/en unknown
- 2020-09-09 PH PH12020551417A patent/PH12020551417A1/en unknown
- 2020-10-05 ZA ZA2020/06168A patent/ZA202006168B/en unknown
-
2022
- 2022-07-26 US US17/815,092 patent/US20220354893A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-15 AU AU2023203727A patent/AU2023203727A1/en active Pending
- 2023-12-01 JP JP2023204147A patent/JP2024037778A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-31 JP JP2024013400A patent/JP2024054175A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024054175A (ja) | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア | |
JP7410868B2 (ja) | T細胞受容体およびそれを発現する操作された細胞 | |
CN1134539C (zh) | 血小板生成素 | |
JP5918817B2 (ja) | 生物におけるイムノモデュレーションのための組成物および方法 | |
CA2920444A1 (en) | T cell receptors | |
JP2022523722A (ja) | 複数ドメイン結合性分子 | |
US20220296644A1 (en) | Chimeric orthogonal receptor proteins and methods of use | |
US20210214416A1 (en) | Suicide module compositions and methods | |
CN112533629A (zh) | 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法 | |
JP7495385B2 (ja) | 生体関連の直交性サイトカイン/受容体ペア | |
US12005079B2 (en) | Biologically relevant orthogonal cytokine/receptor pairs | |
JP2024517884A (ja) | p53におけるC135Y、R175H又はM237I変異を認識するT細胞受容体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240229 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240304 |