JP2024037778A - 生物学的に関連する直交サイトカイン/受容体対 - Google Patents
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Abstract
【課題】操作された直交サイトカイン受容体/リガンド対、およびその使用方法を提供する。【解決手段】操作されたヒトIL-2ポリペプチドは、(i)天然ヒトCD122への大幅に低減された結合を有し、かつ(ii)残基T51、R81において天然タンパク質以外のアミノ酸による少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはアミノ酸置換M23Aを含み、かつ(iii)E15、H16、L19、D20のそれぞれにおいてアミノ酸置換を含む。【選択図】図1
Description
細胞、特に免疫細胞を分化させ、固有の機能を発達させ、数を拡大させるための操作は、臨床的に非常に関心があるものである。特にサイトカインおよびケモカインを含む、これらの活性に影響を与える多くのタンパク質因子が当該技術分野で既知である。しかしながら、これらのシグナル伝達分子はまた、操作のために標的化されていない細胞に多面的効果も有するため、標的細胞集団におけるシグナル伝達を選択的に活性化する方法が望ましい。特に、制御された挙動を行うためのT細胞の操作は関心があるものである。例えば、養子免疫療法において、T細胞は、血液から単離され、エクスビボで処理され、患者に再注入される。T細胞は、癌細胞、細胞内病原体、および自己免疫に関与する細胞の認識および殺傷などの治療用途で使用するために操作されている。
細胞に基づく療法における重要な課題は、内因性シグナル伝達経路から保護され、非標的内因性細胞に影響を与えず、患者に一度投与されると制御され得る、活性化、拡大などの所望の挙動を養子移入細胞に操作することである。これは、発達可塑性、ならびに環境因子がT細胞の運命、機能、および局在化を決定する際に果たす巨大な影響のために、T細胞工学に特に関連がある。
タンパク質を操作して、天然タンパク質またはリガンドの影響から独立した、または直交する様式で修飾リガンドに結合し、応答する能力は、タンパク質工学における重大な課題を構成する。これまで、類似の自然相互作用に直交する多数の合成リガンド-オルソログ受容体対が作製されている。この作業に使用されるタンパク質の中には、核ホルモン受容体およびGタンパク質結合受容体が含まれる。合成小分子リガンドによって活性化される受容体を操作するために広範な作業が行われたにもかかわらず、生物学的に関連するタンパク質の対の操作は依然として重大な課題である。
操作された直交サイトカイン受容体/リガンド対、およびその使用方法が提供される。操作された(直交)サイトカインは、対応物操作された(直交)受容体に特異的に結合する。結合すると、直交受容体は、天然細胞要素を介して形質導入されるシグナル伝達を活性化して、その天然応答を模倣するが、直交受容体を発現する操作された細胞に特異的な生物学的活性を提供する。直交受容体は、直交サイトカインの天然対応物を含む、内因性対応物サイトカインへの大幅に低減した結合を示す一方で、直交サイトカインは、直交受容体の天然対応物を含む、任意の内因性受容体への大幅に低減した結合を示す。いくつかの実施形態において、直交受容体に対する直交サイトカインの親和性は、天然受容体に対する天然サイトカインの親和性と同等である。
直交サイトカイン受容体対を操作するためのプロセスは、(a)天然サイトカインへの結合を妨害するために、天然受容体にアミノ酸変化を操作するステップ、(b)受容体結合のための接触残基において天然サイトカインに選択的アミノ酸変化を有する複数のサイトカイン類似体を生成するステップ、(c)オルソログ受容体に結合するサイトカインオルソログについて選択するステップ、(d)天然受容体に顕著に結合するオルソログサイトカインを廃棄するステップ、またはステップ(c)および(d)の代わりとなるもの、(e)オルソログサイトカインに結合する受容体オルソログについて選択するステップ、(f)天然サイトカインに結合するオルソログ受容体を廃棄するステップを含む。好ましい実施形態において、サイトカイン/受容体複合体の構造に関する知識を使用して、部位特異的またはエラーが発生しやすい突然変異誘発のためのアミノ酸位置を選択する。好都合に、酵母ディスプレイ系が選択プロセスに使用され得るが、他のディスプレイおよび選択方法も有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の直交受容体の導入によって細胞が修飾されている操作された細胞が提供される。この目的には、任意の細胞が使用され得る。いくつかの実施形態において、細胞は、ナイーブCD8+T細胞、細胞傷害性CD8+T細胞、ナイーブCD4+T細胞、ヘルパーT細胞、例えば、TH1、TH2、TH9、TH11、TH22、TFH、制御性T細胞、例えば、TR1、天然TReg、誘導性TReg、メモリーT細胞、例えば、中央メモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞、およびCAR-T細胞を含むそのようなT細胞の操作された変異型などを含むが、これらに限定されないT細胞である。他の実施形態において、操作された細胞は、幹細胞、例えば、造血幹細胞、NK細胞、マクロファージ、または樹状細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、対象に移行する前に、エクスビボ手順で遺伝子組換えされる。操作された細胞は、療法のための単位用量で提供することができ、意図されるレシピエントに関して同種、自己等であり得る。
いくつかの実施形態において、直交受容体をコードするポリヌクレオチドコード配列を含むベクターが提供され、コード配列は、所望の細胞において活性なプロモーターに作動可能に連結される。様々なベクター、例えば、ウイルスベクター、プラスミドベクター、ミニサークルベクターが当該技術分野で既知であり、この目的のために使用され得、これらのベクターは、標的細胞ゲノムに組み込まれ得るか、またはエピソームにより維持され得る。ベクターをコードする受容体は、受容体に結合し、それを活性化する直交サイトカインをコードするベクターと組み合わせて、キットにおいて提供され得る。いくつかの実施形態において、直交サイトカインのコード配列は、高発現プロモーターに作動可能に連結され、産生のために最適化され得る。他の実施形態において、直交受容体をコードするベクターが、患者への投与のためにパッケージ化された、例えば、単位用量(例えば、予め充填されたシリンジ)で、直交サイトカインの精製組成物で提供されるキットが提供される。またいくつかの他の実施形態において、直交受容体をコードするベクターが、細胞における直交受容体の発現、ならびに自己分泌直交サイトカイン受容体シグナル伝達を可能にするために同じ細胞による分泌を意図した直交サイトカインの発現も可能にするために直交サイトカインをコードするベクターで提供されるキットが提供される。
いくつかの実施形態において、治療方法が提供され、本方法は、操作された細胞集団をそれを必要とするレシピエントに導入することを含み、細胞集団は、本発明の直交受容体をコードする配列の導入により修飾されている。細胞集団は、エクスビボで操作され得、通常、レシピエントに関して自己または同種である。いくつかの実施形態において、導入された細胞集団は、操作された細胞の投与後、インビボで同族直交サイトカインと接触させられる。本発明の利点は、直交サイトカインと天然受容体との間の交差反応性の欠如である。
本発明は、添付の図面と併せて読んだときに、以下の詳細な説明から最もよく理解される。一般的な慣行に従い、図面の様々な特徴は原寸ではないことが強調される。むしろ、様々な特徴の寸法は、明確にするために任意に拡大または縮小される。図面には以下の図が含まれる。
本開示をより容易に理解するために、ある特定の用語および語句が、以下および本明細書全体を通して定義される。本明細書に提供される定義は、非限定的であり、発明の時点で当業者が既知であることを考慮して読まれるべきである。
定義
本方法および組成物を記載する前に、本発明は記載の特定の方法または組成物に限定されず、そのため、勿論、異なる場合があることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本方法および組成物を記載する前に、本発明は記載の特定の方法または組成物に限定されず、そのため、勿論、異なる場合があることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に、文脈上明確に指示されない限り、下限の単位の10分の1までの各介在値も具体的に開示されることが理解される。記載された範囲内の任意の記載された値または介在値と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値または介在値との間のより小さい各範囲は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して範囲内に含まれても除外されてもよく、より小さい範囲に限界のいずれかが含まれる、限界のいずれも含まれない、または限界の両方が含まれる各範囲もまた、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界により、本発明に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、いくつかの可能性があるかつ好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連して方法および/または材料を開示し、説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾が生じる場合には、組み込まれた刊行物のいかなる開示にも優先することを理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「細胞(a cell)」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド(the peptide)」への言及は、1つ以上のペプチドおよびその等価物、例えば、当業者に既知のポリペプチドなどへの言及を含む。
本明細書において論じられる刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明によりそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の公開日とは異なる可能性があり、これらは独立して確認する必要があり得る。
サイトカイン受容体およびリガンド対には、以下の受容体が含まれるが、これらに限定されない。
「オルソログ」または「直交サイトカイン/受容体対」は、(a)天然サイトカインまたは同族受容体に対して大幅に低減された親和性を示し、かつ(b)対応物操作された(直交)リガンドまたは受容体に特異的に結合するようにアミノ酸変化によって修飾される、遺伝子操作されたタンパク質対を指す。直交リガンドの結合時に、直交受容体は、天然細胞要素を介して形質導入されるシグナル伝達を活性化して、その天然応答を模倣するが、直交受容体を発現する操作された細胞に特異的な生物学的活性を提供する。
直交受容体は、その同族天然サイトカインリガンドへの大幅に低減された結合を示す一方で、直交サイトカインは、その同族天然受容体(複数可)への大幅に低減された結合を示す。いくつかの実施形態において、同族直交受容体に対する直交サイトカインの親和性は、天然受容体に対する天然サイトカインの親和性と同等であり、例えば、天然サイトカイン受容体対親和性の少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%である親和性を有し、例えば、天然受容体に対する天然サイトカインの親和性の少なくとも約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍以上高くてもよい。
本明細書で使用される場合、「結合しない」または「結合することができない」は、検出可能な結合、またはわずかな結合、すなわち、天然リガンドよりもはるかに低い結合親和性を有することを指す。親和性は、様々な濃度の非標識リガンドの存在下で、単一濃度の標識リガンドを用いて受容体の結合を測定する競合結合実験によって決定することができる。典型的には、非標識リガンドの濃度は、少なくとも6桁の大きさにわたって異なる。競合結合実験により、IC50が決定され得る。本明細書で使用される場合、「IC50」は、受容体と標識されたリガンドとの間の会合の50%の阻害に必要とされる非標識リガンドの濃度を指す。IC50は、リガンド-受容体結合親和性の指標である。低IC50は高親和性を表し、一方高IC50は低親和性を表す。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」という用語は、1つの分子が別の分子に結合する選択性または親和性の程度を指す。結合対(例えば、リガンド/受容体、抗体/抗原、抗体/リガンド、抗体/受容体結合対)の文脈において、結合対の第1の分子は、結合対の第1の分子が試料中に存在する他の成分に有意な量で結合しない場合、結合対の第2の分子に特異的に結合すると言われる。第2の分子に対する第1の分子の親和性が、試料中に存在する他の成分に対する第1の分子の親和性よりも少なくとも2倍大きい、少なくとも10倍大きい、少なくとも20倍大きい、または少なくとも100倍大きい場合、結合対の第2の分子に特異的に結合すると言われる。結合対の第1の分子が抗体である特定の実施形態において、抗体は、結合対の第2の分子に対する抗体の親和性が、例えば、スキャチャード分析によって決定されるとき、約109リットル/モルよりも大きい、あるいは、約1010リットル/モルよりも大きい、約1011リットル/モルよりも大きい、約1012リットル/モルよりも大きい場合、結合対の第2の分子(例えば、タンパク質、抗原、リガンド、または受容体)に特異的に結合する(Munsen,et al.1980 Analyt.Biochem.107:220-239)。特異的結合は、競合ELISA、BIACORE(登録商標)アッセイ、および/またはKINEXA(登録商標)アッセイを含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の技法を使用して評価され得る。
本明細書で使用される場合、「大幅に低減した結合を示す」という用語は、その同族受容体の天然に生じる形態に対する直交リガンドの結合と比較した直交リガンドの直交受容体への結合の親和性に関して使用される。本発明の実施において、この用語は、大幅に低減された結合が天然に生じる受容体に関して天然に生じるリガンドと比較した直交リガンドの比較結合および活性を説明するために使用されることを示す。直交リガンドは、直交リガンドが天然に生じるリガンドの20%未満、あるいは約10%未満、あるいは約8%未満、あるいは約6%未満、あるいは約4%未満、あるいは約2%未満、あるいは約1%未満、あるいは約0.5%未満で受容体の天然形態に結合する場合、リガンドの天然形態に関して大幅に低減した結合を示す。同様に、直交受容体は、リガンドの天然形態が天然に生じる受容体の20%未満、あるいは約10%未満、あるいは約8%未満、あるいは約6%未満、あるいは約4%未満、あるいは約2%未満、あるいは約1%未満、あるいは約0.5%未満で受容体の直交形態に結合する場合、リガンドの天然形態に関して大幅に低減した結合を示す。
直交IL-2ポリペプチドは、天然IL-2Rβを介して大幅に低減した活性化を示す。活性は、例えば、CTLL-2マウス細胞傷害性T細胞を使用する細胞増殖アッセイにおいて測定されてもよく、Gearing,A.J.H.and C.B.Bird(1987)in Lymphokines and Interferons,A Practical Approach.Clemens,M.J.et al.(eds):IRL Press.295を参照されたい。組換えヒトIL-2の特異的活性は、約2.1×104IU/μgであり、これは、WHO国際基準の組換えヒトIL-2(NIBSCコード:86/500)に対して較正される。直交ヒトIL-2は、同等のアッセイにおいて、WHO国際標準(NIBSCコード:86/500)ヒトIL-2ポリペプチドの20%未満、あるいは約10%未満、あるいは約8%未満、あるいは約6%未満、あるいは約4%未満、あるいは約2%未満、あるいは約1%未満、あるいは約0.5%未満の活性を有し得る。
ポリペプチドまたはDNA配列に関して本明細書で使用される場合、「同一性」という用語は、2つの分子間の配列同一性を指す。2つのアミノ酸または2つのヌクレオチド配列間の類似性は、同一位置数の一次関数である。一般に、配列は、最高順序一致が得られるように整列される。必要に応じて、GCSプログラムパッケージなどの公開技法および広く利用可能なコンピュータプログラムを使用して計算することができる(Devereu× et al.,Nucleic Acids Res.12:387,1984),BLASTP,BLASTN,FASTA(Atschul et al.,J.Molecular Biol.215:403,1990)。配列同一性は、配列分析ソフトウェア、例えば、University of Wisconsin Biotechnology Center(1710 University Avenue,Madison,Wis.53705)のGenetics Computer Groupの配列分析ソフトウェアパッケージなどの配列分析ソフトウェアを使用して、そのデフォルトパラメータを用いて測定することができる。
「ポリペプチド」、「タンパク質」、または「ペプチド」という用語は、その長さまたは翻訳後修飾(例えば、グリコシル化またはリン酸化)に関係なく、アミノ酸残基の任意の鎖を指す。
本明細書における「タンパク質変異型」または「変異タンパク質」または「変異ポリペプチド」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾により野生型タンパク質と異なるタンパク質を意味する。親ポリペプチドは、天然に生じるもしくは野生型(WT)ポリペプチドであり得るか、またはWTポリペプチドの修飾形であり得る。変異ポリペプチドという用語は、ポリペプチド自体、ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードする核酸配列を指し得る。好ましくは、変異ポリペプチドは、親ポリペプチドと比較して少なくとも1つのアミノ酸修飾、例えば、親と比較して約1~約10個のアミノ酸修飾、好ましくは約1~約5つのアミノ酸修飾を含む。変異型は、野生型タンパク質と少なくとも約99%同一、少なくとも約98%同一、少なくとも約97%同一、少なくとも約95%同一、少なくとも約90%同一であり得る。
本明細書で使用される場合、「親ポリペプチド」、「親タンパク質」、「前駆体ポリペプチド」、または「前駆体タンパク質」とは、後に変異ポリペプチドを生成するように修飾される非修飾ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、野生型(または天然)ポリペプチドであってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指し得る。
本明細書における「野生型」または「WT」または「天然」とは、対立遺伝子変異を含む、自然界に見られるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。WTタンパク質、ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、IgG等は、人の手によって修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、診断、治療、または療法が所望される任意の哺乳類対象、特にヒトを指す。治療の目的のための「哺乳動物」とは、ヒト、家畜、および農場動物、ならびに動物園、スポーツ、またはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患または障害を予防、治療、または管理するために十分な治療剤、例えば、養子T細胞または直交サイトカインのその量を指す。治療有効量は、疾患の発症を遅延させるもしくは最小限にする、例えば、癌の拡散を遅延させるもしくは最小限にするために十分な治療剤の量、または関心の受容体からのシグナル伝達を減少もしくは増加させるために効果的な量を指し得る。治療有効量はまた、疾患の治療または管理において治療的利益を提供する治療剤の量も指し得る。さらに、本発明の治療剤に関して治療有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患の治療または管理において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。
本明細書で使用される場合、「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、および「予防(prevention)」という用語は、予防剤または治療剤の投与の結果としての、対象における障害の1つ以上の症状の再発または発症の予防を指す。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」という用語は、2つ以上の予防剤および/または治療剤の使用を指す。「併用」という用語の使用は、障害を有する対象に予防剤および/または治療剤が投与される順序を制限しない。第1の予防剤または治療剤は、障害を有する対象への第2の予防剤または治療剤の投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前)、それと同時に、またはその後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後)投与することができる。
インターロイキン2(IL-2)は、主に活性化CD4+T細胞によって産生される多能性サイトカインであり、正常な免疫応答の産生において重要な役割を果たす。IL-2は、活性化Tリンパ球の増殖および拡大を促進し、B細胞の成長を増強し、単球およびナチュラルキラー細胞を活性化する。これらの活性により、IL-2が試験され、癌の承認された治療として使用される(aldesleukin、Proleukin(登録商標))。ヒトIL-2は、153のアミノ酸の前駆体ポリペプチドとして合成され、そこから20個のアミノ酸が除去され、成熟分泌IL-2を生成する。本明細書で使用される場合、「IL-2」は、天然または野生型IL-2を指す。成熟ヒトIL-2は、Fujita,et.al,PNAS USA,80,7437-7441(1983)に記載されるように、133個のアミノ酸配列(追加の20のN末端アミノ酸からなるシグナルペプチドを減じて)として生じる。ヒトIL-2のアミノ酸配列は、受託番号(accession locator)NP_000577.2下でGENBANKに見出される。ヒトIL-2(配列番号4)およびマウスIL-2(配列番号3)、ヒトIL-2Rβ(配列番号1)、およびマウスIL-2Rβ(配列番号2)の参照配列を図15に提示する。
IL-2は、IL-2受容体(IL-2R)との相互作用時に細胞シグナル伝達経路を開始することによって、Tリンパ球の生存および分化を支持する。IL-2は、癌および自己免疫を含むいくつかのヒト疾患を治療するために臨床的に、ならびに移植されたT細胞の生存を促進するために、養子T細胞療法のアジュバントとして使用される。しかしながら、IL-2はまた、オフターゲット細胞型を活性化することによって並列効果も有し得る。
IL-2の活性を特定のT細胞サブセットに指向するために、本発明は、操作された直交IL-2およびIL-2受容体対を提供する。細胞上で発現される直交IL-2受容体に結合したとき、直交IL-2は、強力なSTAT 5リン酸化、および直交IL-2Rベータを発現するように操作されたT細胞のインビトロ増殖を誘導することによって、野生型IL-2の活性を再現する。直交IL-2は、エクスビボ培養した野生型CD25陽性または陰性マウスT細胞に関して、それぞれ、大幅に低減された結合を有する。本開示の研究は、自然界に存在しない相互作用を作り出すためのサイトカイン受容体界面のリモデリングが、無差別(promiscuou)サイトカインの活性を関心のT細胞サブセットに指向するための実行可能な戦略であり、それによって、遺伝子操作を介してT細胞機能を正確に制御することを可能にすることを示す。
IL-2に加えて、IL-15およびIL-7はまた、リンパ系恒常性も調節し、養子T細胞療法を増強するためのアジュバントとしても使用されてきた。IL-2およびIL-15は、同じIL-2R-ベータ鎖を共有する。IL-2を直交させるために使用される同一の直交IL-2R-ベータに対して、直交IL-15を選択することができる。IL-7は、直交化の標的である別個のIL-7R-アルファ鎖を利用する。
いくつかの実施形態において、直交サイトカイン、例えば直交IL-2を追加の分子にコンジュゲートして、所望の薬理学的特性、例えば半減期の延長をもたらすことができる。一実施形態において、直交IL-2は、IgG、アルブミン、または他の分子のFcドメインに融合して、例えば、当該技術分野で既知のペグ化、グリコシル化などによって、その半減期を延長することができる。いくつかの実施形態において、直交サイトカインは、ポリエチレングリコール分子にコンジュゲートされるか、または「PEG化」される。直交サイトカインリガンドにコンジュゲートされたPEGの分子量としては、5kDa~80kDaの分子量を有するPEGが挙げられるがこれらに限定されず、いくつかの実施形態において、PEGは約5kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約10kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約20kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約30kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約40kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約50kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約60kDaの分子量を有し、いくつかの実施形態において、PEGは約80kDaの分子量を有する。いくつかの実施形態では、分子量は、約5kDa~約80kDa、約5kDa~約60kDa、約5kDa~約40kDa、約5kDa~約20kDaである。好ましい実施形態において、(表1を参照してポリペプチドの命名が行われる)直交リガンドは、1A1のペグ化形態、1C7のペグ化形態、SQVLKAのペグ化形態、および/またはSQVLqAのペグ化形態であり、各場合において、PEGは、約5kDa、あるいは10kDa、20kDa、あるいは30kDa、あるいは40kDa、あるいは40kDa、あるいは50kDa、あるいは30kDaの分子量を有する。ポリペプチド配列にコンジュゲートされたPEGは、直鎖状または分岐状であり得る。PEGは、直交ポリペプチドに直接、またはリンカー分子を介して結合され得る。生物学的化合物のPEG化を達成するために必要なプロセスおよび化学反応は、当該技術分野で周知である。
直交IL-2は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、N末端アセチルトランスフェラーゼ、および例えば、アセチルCoAとの酵素反応によって、N末端でアセチル化され得る。直交IL-2は、例えば、リジンアセチルトランスフェラーゼとの酵素反応によって、1つ以上のリジン残基でアセチル化され得る。例えば、Choudhary et al.(2009).Science.325(5942):834-840を参照されたい。
Fc融合はまた、インビボで代替のFc受容体媒介特性を与えることができる。「Fc領域」は、IgGをパパインで消化することによって産生されるIgG C末端ドメインと相同である天然に生じるまたは合成のポリペプチドであり得る。IgG Fcは、約50kDaの分子量を有する。オルソログIL-2ポリペプチドは、Fc領域全体、またはそれが一部であるキメラポリペプチドの循環半減期を延長する能力を保持するより小さい部分を含むことができる。加えて、全長または断片化Fc領域は、野生型分子の変異型であり得る。すなわち、それらは、ポリペプチドの機能に影響を与えても与えなくてもよい変異を含有することができ、以下にさらに記載されるように、天然活性は、全ての場合において必要ではないか、または所望されない。
他の実施形態において、直交ポリペプチドは、FLAG配列などの抗原タグとして機能するポリペプチドを含むことができる。FLAG配列は、本明細書に記載されるように、ビオチン化された非常に特異的な抗FLAG抗体によって認識される(Blanar et al.,Science 256:1014,1992;LeClair et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:8145,1992も参照されたい)。いくつかの実施形態において、キメラポリペプチドは、C末端c-mycエピトープタグをさらに含む。
上述したように、本発明の直交タンパク質は、キメラポリペプチドの一部として存在し得る。上述の異種ポリペプチドに加えて、またはその代わりに、本発明の核酸分子は、「マーカー」または「レポーター」をコードする配列を含有することができる。マーカーまたはレポーター遺伝子の例としては、β-ラクタマーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ(neo1、G418r)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、ヒドロマイシン-B-ホスホトランスフェラーゼ(HPH)、チミジンキナーゼ(TK)、lacz(β-ガラクトシダーゼをコードする)、およびキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(XGPRT)が挙げられる。本発明の実施に関連する多くの標準手順と同様に、当業者は、追加の有用な試薬、例えば、マーカーまたはレポーターの機能を果たすことができる追加の配列を認識する。
直交サイトカインおよび受容体は、サイトカインの他の位置(例えば、直交操作に関与する位置以外の位置)における保存的修飾および置換も含み得る。そのような保存的置換としては、Dayhoff in The Atlas of Protein Sequence and Structure 5(1978)および Argos in EMBO J.,8:779-785(1989)によって記載されるものが挙げられる。例えば、グループI:ala、pro、gly、gin、asn、ser、thr、グループII:cys、ser、tyr、thr、グループIII:val、ile、leu、met、ala、phe、グループIV:lys、arg、his、グループV:phe、tyr、trp、his、およびグループVI:asp、gluのグループのうちの1つに属するアミノ酸は、保存的変化を表す。各場合において、追加の修飾の導入は、修飾されたポリペプチドが投与される生物における修飾されたポリペプチドの抗原性の任意の増加を最小限にするように評価され得る。
「T細胞」という用語は、CD3および/またはT細胞抗原受容体の発現を特徴とし得る哺乳類免疫エフェクター細胞を指し、この細胞は、直交サイトカイン受容体を発現するように操作され得る。いくつかの実施形態において、T細胞は、ナイーブCD8+T細胞、細胞傷害性CD8+T細胞、ナイーブCD4+T細胞、ヘルパーT細胞、例えば、TH1、TH2、TH9、TH11、TH22、TFH、制御性T細胞、例えば、TR1、天然TReg、誘導性TReg、メモリーT細胞、例えば、中央メモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞から選択される。
本発明の一実施形態において、直交受容体を発現するT細胞は、キメラ抗原受容体(「CAR-T」細胞)を表面発現するように修飾されたT細胞である。本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体T細胞」および「CAR-T細胞」という用語は、キメラ抗原受容体を発現するように組換え修飾されたT細胞を指すために互換的に使用される。本明細書で使用される場合、CAR-T細胞は、直交IL-2Rβポリペプチドを発現させるように操作されてもよい。本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」および「CAR」という用語は、配列においてアミノからカルボキシ末端に配置される複数の機能ドメイン:(a)抗原結合ドメイン(ABD)、(b)膜貫通ドメイン(TD)、および(c)1つ以上の細胞質シグナル伝達ドメイン(CSD)を含むポリペプチドを指すように互換的に使用され、前述のドメインは、1つ以上のスペーサードメインによって任意選択的に連結され得る。CARはまた、細胞表面上のCARの翻訳後処理および提示中に従来除去されるシグナルペプチド配列もさらに含み得る。本発明の実施に有用なCARは、当該技術分野で周知の原理に従って調製される。例えば、2010年6月22日に発行されたEshhaarらの米国特許第7,741,465 B1号、Sadelainら(2013)Cancer Discovery 3(4):388-398、Jensen and Riddell(2015)Current Opinions in Immunology 33:9-15、Grossら(1989)PNAS(USA)86(24):10024-10028、Curranら(2012)J Gene Med 14(6):405-15を参照されたい。本発明の直交受容体を組み込むように修飾され得る市販のCAR-T細胞製品の例としては、アキシカブタゲンシロロイセル(Gilead Pharmaceuticalsから市販されているYescarta(登録商標)として販売されている)およびチサゲンレクロイセル(Novartisから市販されているKymriah(登録商標)として販売されている)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、抗原結合ドメイン(ABD)という用語は、標的細胞の表面上で発現された抗原に特異的に結合するポリペプチドを指す。ABDは、標的細胞の表面上に発現される1つ以上の抗原に特異的に結合する任意のポリペプチドであり得る。ある特定の実施形態では、標的細胞抗原は、腫瘍抗原である。CARのABDによって標的化され得る腫瘍抗原の例としては、限定されないが、CD19、CD20、HER2、NY-ESO-1、MUC1、CD123、FLT3、B7-H3、CD33、IL1RAP、CLL1(CLEC12A)PSA、CEA、VEGF、VEGF-R2、CD22、ROR1、メソテリン、c-Met、糖脂質F77、FAP、EGFRvIII、MAGE A3、5T4、WT1、KG2Dリガンド、葉酸受容体(FRa)、およびWnt1抗原を含む群から選択される1つ以上の抗原が挙げられる。
一実施形態において、ABDは一本鎖Fv(scFv)である。scFvは、ペプチドリンカーによって共有結合された抗体の免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域からなるポリペプチドである(Bird,et al.(1988)Science 242:423-426、Huston,et al.(1988)PNAS(USA)85:5879-5883、S-z Hu,et al.(1996)Cancer Research,56,3055-3061)。モノクローナル抗体配列に基づくscFvの生成は、当該技術分野で周知である。例えば、The Protein Protocols Handbook,John M.Walker,Ed.(2002)Humana Press Section 150“Bacterial Expression,Purification and Characterization of Single-Chain Antibodies”Kipriyanov,Sを参照されたい。scFvの調製に使用される抗体は、当該技術分野で周知の技法、例えば、ファージディスプレイおよび指向進化により特定の望ましい特徴(例えば増強された親和性)を有するそれらの分子について選択するように最適化され得る。いくつかの実施形態において、ABDは、抗CD19 scFv、抗PSA scFv、抗HER2 scFv、抗CEA scFv、抗EGFR scFv、抗EGFRvIII scFv、抗NY-ESO-1 scFv、抗MAGE scFv、抗5T4 scFv、または抗Wnt1 scFvを含む。別の実施形態において、ABDは、標的細胞由来抗原、特に腫瘍抗原によるラクダまたはラマの免疫化によって得られる単一ドメイン抗体である。例えば、Muyldermans,S.(2001)Reviews in Molecular Biotechnology 74:277-302を参照されたい。あるいは、ABDは、教示または1999年11月12日に発行されたWiglerらの米国特許第6303313 B1号、2004年2月24日に発行されたKnappikらの米国特許第6,696,248 B1号、Binz,et al.(2005)Nature Biotechnology 23:1257-1268、およびBradbury,et al.(2011)Nature Biotechnology 29:245-254に実質的に従う、ペプチドライブラリの生成、および所望の標的細胞抗原結合特性を有する化合物の単離により、全面的に合成により生成され得る。
ABDは、2つ以上の標的抗原に対して親和性を有し得る。例えば、本発明のABDは、キメラ二重特異性結合メンバーを含んでもよい、すなわち、第1の標的細胞発現抗原および第2の標的細胞発現抗原への特異的結合を提供することができる。キメラ二重特異性結合メンバーの非限定的な例としては、二重特異性抗体、二重特異性コンジュゲートモノクローナル抗体(mab)2、二重特異性抗体断片(例えば、F(ab)2、二重特異性scFv、二重特異性ダイアボディ、一本鎖二重特異性ダイアボディ等)、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、二重特異性コンジュゲート単一ドメイン抗体、それらのマイカボディ(micabodies)、および変異体などが挙げられる。キメラ二重特異性結合メンバーの非限定的な例には、Kontermann(2012)MAbs.4(2):182-197、Stamova et al.(2012)Antibodies,1(2),172-198、Farhadfar et al.(2016)Leuk Res.49:13-21、Benjamin et al.Ther Adv Hematol.(2016)7(3):142-56、Kiefer et al.Immunol Rev.(2016)270(1):178-92、Fan et al.(2015)J Hematol Oncol.8:130、May et al.(2016)Am J Health Syst Pharm.73(1):e6-e13に記載のそれらのキメラ二重特異性薬剤も含まれる。いくつかの実施形態において、キメラ二重特異性結合メンバーは二価の一本鎖ポリペプチドである。例えば、Thirion,et al.(1996)European J.of Cancer Prevention 5(6):507-511、DeKruif and Logenberg(1996)J.Biol.Chem 271(13)7630-7634、およびKay,et al.United States Patent Application Publication Number 2015/0315566 published November 5,2015を参照されたい。いくつかの場合において、キメラ二重特異性結合メンバーは、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)であり得る。BiTEは、一般に、抗原を特異的結合メンバー(例えば、scFv)に結合する特異的結合メンバー(例えば、scFv)を、CD3などのT細胞分子に特異的な第2の結合ドメインと融合させることによって作製される。いくつかの場合において、キメラ二重特異性結合メンバーは、CAR T細胞アダプターであり得る。本明細書で使用される場合、「CAR T細胞アダプター」とは、CARの抗原認識ドメインに結合し、CARを第2の抗原に再指向する発現された二重特異性ポリペプチドを意味する。一般に、CAR T細胞アダプターは、結合領域を有し、1つはそれが指向されるCAR上のエピトープに特異的であり、第2のエピトープは結合パートナーに指向され、結合されると、CARを活性化する結合シグナルを形質導入する。有用なCAR T細胞アダプターとしては、例えばKim et al.(2015)J Am Chem Soc.137(8):2832-5、Ma et al.(2016)Proc Natl Acad Sci U S A.113(4):E450-8、およびCao et al.(2016)Angew Chem Int Ed Engl.55(26):7520-4に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、リンカーポリペプチド分子は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のCARに任意選択的に組み込まれ、抗原結合を容易にする。例えば、Moritz and Groner(1995)Gene Therapy 2(8)539-546を参照されたい。一実施形態において、リンカーは、免疫グロブリンからのヒンジ領域、例えば、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgG4のうちのいずれか1つからのヒンジ、特にヒトタンパク質配列である。代替物としては、免疫グロブリンのCH2CH3領域およびCD3の一部が挙げられる。ABDがscFvである場合、IgGヒンジを用いてもよい。いくつかの実施形態において、リンカーは、nが1、2、3、4、5等であり、いくつかの実施形態において、nが3である、アミノ酸配列(G4S)nを含む。
本発明の実施に有用なCARは、ABD(または用いられる場合、リンカー)を、CARの細胞内細胞質ドメインに結合する膜貫通ドメインをさらに含む。膜貫通ドメインは、真核生物細胞膜において熱力学的に安定している任意のポリペプチド配列からなる。膜貫通(transmembrane spanning)ドメインは、天然に生じる膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインに由来し得るか、または合成であり得る。合成膜貫通ドメインを設計する際には、アルファ-らせん状構造を好むアミノ酸が好ましい。CARの構築に有用な膜貫通ドメインは、アルファ-らせん状二次構造を有する形成を好む約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、22、23、または24個のアミノ酸からなる。アルファ-らせん状立体構造を好むようにaを有するアミノ酸は、当該技術分野で周知である。例えば、Pace,et al.(1998)Biophysical Journal 75:422-427を参照されたい。アルファらせん状立体構造において特に好ましいアミノ酸は、メチオニン、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、およびリジンである。いくつかの実施形態において、CAR膜貫通ドメインは、CD3ζ、CD4、CD8、CD28等のI型膜貫通タンパク質からの膜貫通ドメインに由来し得る。
CARポリペプチドの細胞質ドメインは、1つ以上の細胞内シグナルドメインを含む。一実施形態において、細胞内シグナルドメインは、T細胞受容体(TCR)の細胞質配列および抗原受容体結合後にシグナル伝達を開始する共受容体、ならびにその機能誘導体および亜断片を含む。T細胞受容体ζ鎖に由来するものなどの細胞質シグナル伝達ドメインが、キメラ受容体と標的抗原との結合後にTリンパ球増殖およびエフェクター機能のための刺激シグナルを生成するために、CARの一部として用いられる。細胞質シグナル伝達ドメインの例としては、CD27の細胞質ドメイン、CD28の細胞質ドメインS、CD137の細胞質ドメイン(4-1BBおよびTNFRSF9とも称される)、CD278の細胞質ドメイン(ICOSとも称される)、PI3キナーゼのp110α、β、またはδ触媒サブユニット、ヒトCD3ζ-鎖、CD134の細胞質ドメイン(OX40およびTNFRSF4とも称される)、FcεR1γおよびβ鎖、MB1(Igα)鎖、B29(Igβ)鎖等、CD3ポリペプチド(δ、Δ、およびε)、sykファミリーチロシンキナーゼ(Syk、ZAP70等)、srcファミリーチロシンキナーゼ(Lck、Fyn、Lyn等)、ならびにCD2、CD5、およびCD28等のT細胞形質導入に関与する他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、CARは、共刺激ドメインも提供し得る。「共刺激ドメイン」という用語は、一次特異的刺激を増大する二次非特異的活性化機構を提供する、CARの刺激ドメイン、典型的にはエンドドメインを指す。共刺激ドメインは、メモリー細胞の増殖、生存、または発達を増強するCARの一部を指す。共刺激の例としては、T細胞受容体を介した抗原特異的シグナル伝達後の抗原非特異的T細胞共刺激、およびB細胞受容体を介したシグナル伝達後の抗原非特異的B細胞共刺激が挙げられる。共刺激、例えば、T細胞共刺激、および関与する因子は、Chen&Flies(2013)Nat Rev Immunol 13(4):227-42に記載されている。本開示のいくつかの実施形態において、CSDは、TNFRスーパーファミリー、CD28、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、Lck、TNFR-I、TNFR-II、Fas、CD30、CD40のメンバーのうちの1つ以上、またはそれらの組み合わせを含む。
CARは、多くの場合、第1、第2、第3、または第4世代と称される。第1世代のCARという用語は、細胞質ドメインが、単一のシグナル伝達ドメイン、例えば、IgE FcεRIγに対する高親和性受容体に由来するシグナル伝達ドメインまたはCD3ζ鎖のみを介して抗原結合からのシグナルを伝達するCARを指す。ドメインは、抗原依存性T細胞活性化のための1つまたは3つの免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ(複数可)[ITAM(複数可)]を含有する。ITAMに基づく活性化シグナルは、T細胞に、抗原結合に応答して標的腫瘍細胞および分泌サイトカインを溶解する能力を付与する。第2世代のCARは、CD3ζシグナルに加えて共刺激シグナルを含む。送達された共刺激シグナルの偶発的送達は、CAR形質導入T細胞によって誘導されるサイトカイン分泌および抗腫瘍活性を増強する。共刺激ドメインは、通常、CD3ζドメインに対して近位の膜である。第3世代のCARは、例えば、CD28、CD3ζ、OX40、または4-1BBシグナル伝達領域を含む3つのシグナル伝達ドメインを含む。第4世代では、または「装甲車」CAR T細胞は、免疫活性を増強するために分子および/または受容体を発現または遮断するようにさらに遺伝子組換えされる。
本発明のCARに組み込むことができる、含む細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、(アミノからカルボキシに)、CD3ζ、CD28-41BB-CD3ζ、CD28-OX40-CD3ζ、CD28-41BB-CD3ζ、41BB-CD-28--CD3ζ、および41BB-CD3ζが挙げられる。
CARという用語は、限定されないが、分割CAR、ONスイッチCARS、二重特異性またはタンデムCAR、阻害性CAR(iCAR)、および誘導性多能性幹(iPS)CAR-T細胞を含むCAR変異型を含む。
「分割CAR」という用語は、細胞外部分、ABD、およびCARの細胞質シグナル伝達ドメインが2つの別個の分子上に存在するCARを指す。CAR変異型はまた、分割CARの2つの部分の条件付きヘテロ二量体化が薬理学的に制御される、例えば分割CARを含む、条件的に活性化可能なCARであるONスイッチCARも含む。CAR分子およびその誘導体(すなわち、CAR変異型)は、例えば、PCT出願第US2014/016527号、同第US1996/017060号、同第US2013/063083号、Fedorov et al.Sci Transl Med(2013);5(215):215ra172、Glienke et al.Front Pharmacol(2015)6:21、Kakarla & Gottschalk 52 Cancer J(2014)20(2):151-5、Riddell et al.Cancer J(2014)20(2):141-4、Pegram et al.Cancer J(2014)20(2):127-33、Cheadle et al.Immunol Rev(2014)257(1):91-106、Barrett et al.Annu Rev Med(2014)65:333-47、Sadelain et al.Cancer Discov(2013)3(4):388-98、Cartellieri et al.,J Biomed Biotechnol(2010)956304に記載されており、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「二重特異性またはタンデムCAR」という用語は、一次CARの活性を増幅または阻害のいずれかを行うことができる二次CAR結合ドメインを含むCARを指す。
「阻害キメラ抗原受容体」または「iCAR」という用語は、本明細書において、iCARの結合が二重抗原標的化を使用して、二次CAR結合ドメインの阻害シグナル伝達ドメインを備えた第2の抑制性受容体の結合を介して活性CARの活性化を停止させ、一次CAR活性化の阻害をもたらすCARを指すように互換的に使用される。阻害性CAR(iCAR)は、阻害性受容体シグナル伝達モジュールの活性化によりCAR-T細胞活性を調節するように設計される。このアプローチは、2つのCARの活性を組み合わせ、そのうちの1つは、活性化受容体によって活性化されるCAR-T細胞の応答を制限するドミナントネガティブシグナルを生成する。iCARは、正常組織によってのみ発現される特定の抗原に結合したときに、対抗活性化因子CARの応答をオフにすることができる。このようにして、iCAR-T細胞は、癌細胞を健康な細胞と区別し、抗原選択的様式で形質導入T細胞の機能を可逆的に遮断することができる。iCARにおけるCTLA-4またはPD-1細胞内ドメインは、Tリンパ球上で阻害シグナルを誘発し、サイトカイン産生の減少、標的細胞溶解の効率の低下、およびリンパ球運動の変化をもたらす。
「タンデムCAR」または「TanCAR」という用語は、2つの異なる腫瘍関連抗原の独立した結合に応答して刺激または共刺激シグナルを送達するように設計された2つのキメラ受容体の結合を介して、T細胞の二重特異性活性化を媒介するCARを指す。
典型的には、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)は、上記教示に実質的に従った、CARをコードする発現ベクターによる形質導入によって組換え修飾されたT細胞である。
細胞は、操作のために患者自身のT細胞を使用して調製され得る。その結果として、対象に対して投与される細胞の集団は、必然的に可変である。加えて、CAR-T細胞薬剤は可変であるため、そのような薬剤に対する応答は異なり得、したがって、CAR-T細胞治療を施す前に薬理免疫抑制またはB細胞枯渇により管理される療法関連毒性の継続的な監視および管理を伴う。そのような免疫抑制レジメンの例は、全身性コルチコステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン)を含む。B細胞枯渇の療法としては、血清免疫グロブリンレベルの正常レベルを回復するための確立された臨床投薬ガイドラインによる免疫グロブリン静注(IVIG)が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明のCAR-T細胞療法の投与前に、対象は任意選択的にリンパ球枯渇レジメンを受ける場合がある。そのようなリンパ球枯渇レジメンの一例は、フルダラビン(4日間、1日30mg/m2静脈内[IV])およびシクロホスファミド(フルダラビンの第1の用量から開始して2日間、1日500mg/m2 IV)の対象への投与からなる。
本明細書に記載の構築物で操作するために有用なT細胞には、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはこれらの組み合わせが含まれる。対象またはドナーから収集された上述される操作のためのT細胞は、所望の細胞を濃縮する技法によって細胞の混合物から分離され得るか、または分離することなく操作および培養され得る。適切な溶液が、分散または懸濁のために使用され得る。そのような溶液は、一般に、低濃度の、通常5~25mMの許容される緩衝液とともに、ウシ胎仔血清または他の天然に生じる因子で好都合に補充された、平衡塩溶液、例えば、通常の生理食塩水、PBS、ハンクス平衡塩溶液等である。好都合な緩衝液には、HEPES、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液等が挙げられる。親和性分離のための技法には、抗体コーティングされた磁気ビーズを使用する磁気分離、親和性クロマトグラフィー、モノクローナル抗体に結合した、またはモノクローナル抗体、例えば、補体および細胞毒素とともに使用される細胞傷害性剤、ならびに固体マトリックス、例えば、プレートに結合した抗体を用いた「パニング」、または他の好都合な技法が含まれ得る。正確な分離をもたらす技法には、多色チャネル、低角度および鈍角光散乱検出チャネル、インピーダンスチャネルなどの、様々な程度の精巧さを有し得る蛍光活性化細胞選別機が含まれる。細胞は、死細胞に関連する染料(例えば、ヨウ化プロピジウム)を用いることによって、死細胞に対して選択され得る。選択された細胞の生存能に過度に有害ではない任意の技法が用いられ得る。親和性試薬は、上記に示される細胞表面分子に特異的な受容体またはリガンドであり得る。抗体試薬に加えて、ペプチド-MHC抗原およびT細胞受容体対、ペプチドリガンドおよび受容体、エフェクターおよび受容体分子などを使用してもよい。
分離した細胞は、細胞の生存能を維持する任意の適切な培地に収集することができ、通常、収集チューブの底部に血清のクッションを有する。様々な培地が市販されており、細胞の性質に従って使用されてもよく、頻繁に胎仔ウシ血清(FCS)で補充されるdMEM、HBSS、dPBS、RPMI、イフコス培地等を含む。収集され、任意選択的に濃縮された細胞集団は、遺伝子組換えのために直ちに使用され得るか、または液体窒素温度で凍結および保存され得、解凍して再使用することができる。通常、10%のDMSO、50%のFCS、40%のRPMI1640培地に細胞を保存する。
いくつかの実施形態において、操作された細胞は、免疫細胞、例えば、治療を必要とする個体から単離された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の複合混合物を含む。例えば、Yang and Rosenberg(2016)Adv Immunol.130:279-94,“Adoptive T Cell Therapy for Cancer、Feldman et al(2015)Semin Oncol.42(4):626-39 “Adoptive Cell Therapy-Tumor-Infiltrating Lymphocytes,T-Cell Receptors,and Chimeric Antigen Receptors”、Clinical Trial NCT01174121,“Immunotherapy Using Tumor Infiltrating Lymphocytes for Patients With Metastatic Cancer”、Tran et al.(2014)Science 344(6184)641-645,“Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer”を参照されたい。
いくつかの実施形態において、操作されたT細胞は、治療される個体に関して同種であり、例えば、臨床試験NCT03121625、NCT03016377、NCT02476734、NCT02746952、NCT02808442を参照されたい。概説については、Graham et al.(2018)Cells.7(10)E155を参照されたい。いくつかの実施形態において、同種操作されたT細胞は、完全にHLA適合される。しかしながら、全ての患者が完全に適合したドナーを有するわけではなく、HLA型に依存しない全ての患者に好適な細胞製品が代替物を提供する。一般的な「既製」のT細胞製品は、採取および製造の均一性において利点を提供する。
対象またはドナーから収集された上述される操作のためのT細胞は、所望の細胞を濃縮する技法によって細胞の混合物から分離され得るか、または分離することなく操作および培養され得る。適切な溶液が、分散または懸濁のために使用され得る。そのような溶液は、一般に、低濃度の、通常5~25mMの許容される緩衝液とともに、ウシ胎仔血清または他の天然に生じる因子で好都合に補充された、平衡塩溶液、例えば、通常の生理食塩水、PBS、ハンクス平衡塩溶液等である。好都合な緩衝液には、HEPES、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液等が挙げられる。親和性分離のための技法には、抗体コーティングされた磁気ビーズを使用する磁気分離、親和性クロマトグラフィー、モノクローナル抗体に結合した、またはモノクローナル抗体、例えば、補体および細胞毒素とともに使用される細胞傷害性剤、ならびに固体マトリックス、例えば、プレートに結合した抗体を用いた「パニング」、または他の好都合な技法が含まれ得る。正確な分離をもたらす技法には、多色チャネル、低角度および鈍角光散乱検出チャネル、インピーダンスチャネルなどの、様々な程度の精巧さを有し得る蛍光活性化細胞選別機が含まれる。細胞は、死細胞に関連する染料(例えば、ヨウ化プロピジウム)を用いることによって、死細胞に対して選択され得る。選択された細胞の生存能に過度に有害ではない任意の技法が用いられ得る。親和性試薬は、上記に示される細胞表面分子に特異的な受容体またはリガンドであり得る。抗体試薬に加えて、ペプチド-MHC抗原およびT細胞受容体対、ペプチドリガンドおよび受容体、エフェクターおよび受容体分子などを使用してもよい。分離した細胞は、細胞の生存能を維持する任意の適切な培地に収集することができ、通常、収集チューブの底部に血清のクッションを有する。様々な培地が市販されており、細胞の性質に従って使用されてもよく、頻繁に胎仔ウシ血清(FCS)で補充されるdMEM、HBSS、dPBS、RPMI、イフコス培地等を含む。収集され、任意選択的に濃縮された細胞集団は、遺伝子組換えのために直ちに使用され得るか、または液体窒素温度で凍結および保存され得、解凍して再使用することができる。通常、10%のDMSO、50%のFCS、40%のRPMI1640培地に細胞を保存する。操作された細胞は、任意の好都合な投与経路によって、通常は血管内に、任意の生理学的に許容される培地において対象に注入され得るが、それらはまた、細胞が成長のために適切な部位を見つける可能性がある他の経路によって導入されてもよい。通常、少なくとも1×106細胞/kg、少なくとも1×107細胞/kg、少なくとも1×108細胞/kg、少なくとも1×109細胞/kg、少なくとも1×1010細胞/kg以上が投与され、通常、収集中に得られるT細胞の数によって制限される。
本発明の実施に使用される同種T細胞は、移植片対宿主病を低減するように遺伝子組み換えされ得る。例えば、本発明の操作された細胞は、遺伝子編集技法によって達成されるTCRαβ受容体ノックアウトであり得る。TCRαβはヘテロ二量体であり、それが発現されるためにアルファおよびベータ鎖の両方が存在する必要がある。単一の遺伝子がアルファ鎖(TRAC)をコードするが、ベータ鎖をコードする遺伝子は2つ存在し、したがって、TRAC遺伝子座KOはこの目的のため欠失されている。この欠失を達成するために、いくつかの異なるアプローチ、例えば、CRISPR/Cas9、メガヌクレアーゼ、操作されたI-CreIホーミングエンドヌクレアーゼ等が使用されている。例えば、Eyquem et al.(2017)Nature 543:113-117(TRACコード配列がCARコード配列に置き換えられる)、およびGeorgiadis et al.(2018)Mol.Ther.26:1215-1227(CARをTRAC遺伝子座に直接組み込むことなく、クラスター化された規則的な配置の短い回文反復(CRISPR)/Cas9によるTRAC妨害と連結したCAR発現)を使用した。GVHDを予防するための代替戦略は、T細胞を修飾して、例えば、TCR阻害分子としてCD3ζの切断型を使用して、TCRαβシグナル伝達の阻害剤を発現させる。
本発明の実施において有用なT細胞の調製は、任意選択的に、上述のCARポリペプチドをコードする核酸配列と組み合わせて、直交受容体をコードする核酸配列を含む発現ベクターで単離されたT細胞を形質転換することによって達成される。CARおよび直交受容体をコードする核酸配列はそれぞれ、別個の発現ベクター上に提供され得、各核酸配列は、標的細胞におけるCARおよび直交受容体の発現を達成するために1つ以上の発現制御要素に作動可能に連結され、ベクターは標的細胞に共トランスフェクトされる。あるいは、CARおよび直交受容体をコードする核酸配列を、それぞれ、1つ以上の発現制御要素の制御下で各核酸配列を単一のベクター上に提供して、関連核酸配列の発現を達成してもよい。あるいは、両方の核酸配列は、ベクターからの2つの配列の共発現を容易にする介在または下流制御要素を有する単一プロモーターの制御下にあり得る。
エクスビボT細胞活性化は、細胞に基づくT細胞活性化、抗体に基づく活性化、または様々なビーズに基づく活性化試薬を使用した活性化を含む、当該技術分野で十分に確立された手順によって達成することができる。細胞に基づくT細胞活性化は、T細胞を、樹状細胞などの抗原提示細胞、または照射されたK562細胞などの人工抗原提示細胞に曝露することによって達成され得る。可溶性抗CD3モノクローナル抗体を用いたT細胞表面CD3分子の抗体に基づく活性化は、IL-2の存在下でのT細胞活性化も支持する。
一般に、本発明のT細胞は、CD3 TCR複合体関連シグナルを刺激する薬剤(例えば、抗CD3抗体)およびT細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤(例えば、抗CD28抗体)を提供する表面と接触する細胞を培養することによって拡大される。ビーズに基づくT細胞活性化は、臨床使用のためのCAR-T細胞の調製のために当該技術分野で受け入れられている。T細胞のビーズに基づく活性化は、限定されないが、Invitrogen(登録商標)CTS Dynabeads(登録商標)CD3/28(Life Technologies,Inc.Carlsbad CA)またはMiltenyi MACS(登録商標)GMP ExpAct TregビーズまたはMiltenyi MACS GMP TransAct(商標)CD3/28ビーズ(Miltenyi Biotec,Inc.)を含む市販のT細胞活性化試薬を使用して達成され得る。T細胞培養に適切な条件は当該技術分野で周知である。Lin,et al.(2009)Cytotherapy 11(7):912-922;Smith,et al.(2015)Clinical & Translational Immunology 4:e31 published online 16 January 2015。標的細胞は、成長を支持するために必要な条件下、例えば、適切な温度(例えば、37℃)および雰囲気(例えば、空気+5% CO2)で維持される。
直交受容体またはCAR-T細胞を発現する直交受容体が成長因子受容体である場合、直交受容体に対するリガンドの使用により、直交受容体発現CAR-T細胞もまた、形質導入および非形質導入細胞のバックグラウンドまたは混合集団から選択的に拡大することができる。一実施形態において、直交受容体は、直交IL-2受容体であり、そのような細胞の拡大に有用な直交IL-2化合物は、表1に提供される群から選択される直交IL-2である。
本方法において、直交タンパク質、特に直交サイトカインは、組換え法によって産生することができる。直交受容体は、操作される細胞に、発現ベクター上に導入され得る。直交タンパク質をコードするDNAは、操作プロセス中に設計どおりに様々な供給源から得ることができる。
アミノ酸配列変異型は、本明細書に記載されるように、コード配列に適切なヌクレオチド変化を導入することによって調製される。そのような変異型は、上述のように、残基の挿入、置換、および/または指定された欠失を表す。挿入、置換、および/または指定された欠失を任意に組み合わせて、最終構築物に到達するように作製されるが、但し、最終構築物が本明細書に定義される所望の生物学的活性を有することを条件とする。
組換えタンパク質の発現を達成するために、直交タンパク質(および/またはCAR)をコードする核酸が、発現のために複製可能なベクターに挿入される。多くのそのようなベクターが利用可能である。ベクターの成分としては、一般に、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、および転写終結配列うちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。ベクターとしては、ウイルスベクター、プラスミドベクター、組込み型ベクター(integrating vector)などが挙げられる。
T細胞における直交受容体および任意選択的にCARの発現のための発現ベクターは、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。プラスミドは、非ウイルスベクターの例である。標的細胞のトランスフェクションを容易にするために、標的細胞を非ウイルスベクターで直接曝露してもよく、非ウイルスベクターの取り込みを容易にする条件下で曝露してもよい。哺乳類細胞による外来核酸の取り込みを容易にする条件の例は、当該技術分野で周知であり、化学的手段(Lipofectamine(登録商標)など、Thermo-Fisher Scientific)、高塩、および磁場(エレクトロポレーション)を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、非ウイルスベクターは、非ウイルス送達系において提供され得る。非ウイルス送達系は典型的には、標的細胞の核酸カーゴによる形質導入を容易にする複合体であり、核酸は、陽イオン脂質(DOTAP、DOTMA)、界面活性剤、生物学的製剤(ゼラチン、キトサン)、金属(金、磁気鉄)、および合成ポリマー(PLG、PEI、PAMAM)などの薬剤と複合体化される。非ウイルス送達系の多くの実施形態は、当該技術分野で周知であり、脂質ベクター系(Lee et al.(1997)Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.14:173-206)、ポリマーコーティングされたリポソーム(Marinら、米国特許第5,213,804号、1993年5月25日発行、Woodleら、米国特許第5,013,556号、1991年5月7日発行)、カチオン性リポソーム(Epandら、米国特許第5,283,185号、1994年2月1日発行、Jessee,J.A.、米国特許第5,578,475号、1996年11月26日発行、Roseら、米国特許第5,279,833号、1994年1月18日発行、Gebeyehuら、米国特許第5,334,761号、1994年8月2日発行)を含む。
別の実施形態において、発現ベクターはウイルスベクターであり得る。ウイルスベクター系をCARおよび直交受容体の発現に用いる場合、レトロウイルスまたはレンチウイルス発現ベクターが好ましい。特に、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルス(Pule,et al.(2008)Nature Medicine 14(11):1264-1270)、自己不活性化レンチウイルスベクター(June,et al.(2009)Nat Rev Immunol 9(10):704-716)、ならびにNNaldini,et al.(1996)Science 272:263-267、Naldini,et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.93,pp.11382-11388、Dull,et al.(1998)J.Virology 72(11):8463-8471、Milone,et al.(2009)17(8):1453-1464、Kingsmanら、米国特許第6,096,538号、2000年8月1日発行、およびKingsmanら、米国特許第6,924,123号、2005年8月2日発行に記載されているレトロウイルスベクターである。本発明の一実施形態において、CAR発現ベクターは、Oxford Biomedicaから入手可能なLentivector(登録商標)レンチウイルスベクターである。
発現ベクターを有するT細胞の形質導入は、ウイルスベクターを有する宿主T細胞との共インキュベーション、エレクトロポレーション、および/または化学的に増強された送達を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で周知の技法を用いて達成され得る。
直交タンパク質は、直接的なものだけでなく、異種ポリペプチド、例えば、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的な切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても組換えにより産生され得る。一般に、シグナル配列は、ベクターの成分であり得るか、またはベクターに挿入されるコード配列の一部であり得る。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識され処理される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)シグナル配列である。哺乳類細胞発現において、天然シグナル配列が使用され得るか、または同じまたは関連する種の分泌されたポリペプチド、ならびにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルからのシグナル配列などの他の哺乳類シグナル配列が好適であり得る。
発現ベクターは通常、選択可能なマーカーとも称される選択遺伝子を含有する。この遺伝子は、選択的培養培地で成長した形質転換された宿主細胞の生存または成長に必要なタンパク質をコードする。選択遺伝子を含有するベクターで形質転換されていない宿主細胞は、培養培地中では生存しない。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するか、(b)栄養要求性欠損(auxotrophic deficiencies)を補完するか、または(c)複合培地から入手不可能な重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現ベクターは、宿主生物によって認識され、直交タンパク質コード配列に作動可能に連結されるプロモーターを含有する。プロモーターは、それらが作動可能に連結される特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子の開始コドンの上流(5’)に位置する非翻訳配列(一般に、約100~1000bp以内)である。そのようなプロモーターは典型的には、誘導性および構成的の2つのクラスに分類される。誘導性プロモーターは、培養条件のいくつかの変化、例えば、栄養素の存在もしくは不在、または温度の変化に応答して、それらの制御下にあるDNAからの増加したレベルの転写を開始するプロモーターである。様々な潜在的宿主細胞によって認識される多数のプロモーターが周知である。
哺乳類宿主細胞におけるベクターからの転写は、例えば、ポリオーマウイルス、鳥痘ウイルス、アデノウイルス(アデノウイルス2など)、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス(マウス幹細胞ウイルスなど)、B型肝炎ウイルス、および最も好ましくはサルウイルス40(SV40)などのウイルスのゲノムから、異種哺乳類プロモーター、例えば、アクチンプロモーター、PGK(ホスホグリセレートキナーゼ)、または免疫グロブリンプロモーターから、ヒートショックプロモーターから得られるプロモーターによって制御され得るが、但し、そのようなプロモーターが宿主細胞系と適合性であることを条件とする。SV40ウイルスの初期および後期プロモーターは、SV40ウイルス複製起点も含有するSV40制限断片として好都合に得られる。
高等真核生物による転写は、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって多くの場合増加する。エンハンサーは、プロモーターに作用してその転写を増加させるDNAのシス作用エレメントであり、通常、約10~300bpである。エンハンサーは、比較的配向および位置に依存せず、転写単位の5’および3’、イントロン内、ならびにコード配列自体内に見出されている。現在、哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、アルファ-フェトタンパク質、およびインスリン)からの多くのエンハンサー配列が既知である。しかしながら、典型的には、真核生物細胞ウイルスからのエンハンサーを使用する。例としては、複製起点の後半側のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス早期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。エンハンサーは、コード配列の5’または3’位で発現ベクターにスプライシングされ得るが、好ましくは、プロモーターから部位5’に位置する。
真核宿主細胞に使用される発現ベクターは、転写の終結およびmRNAの安定化に必要な配列も含有する。そのような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’および時折3’の非翻訳領域から一般的に入手可能である。上記に列挙される成分のうちの1つ以上を含有する好適なベクターの構築は、標準的な技法を用いる。
本明細書のベクターにおけるDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、または高等真核生物の細胞である。有用な哺乳類宿主細胞株の例は、マウスL細胞(L-M[TK-]、ATCC#CRL-2648)、SV40により形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL 1651)、ヒト胚腎臓株(293細胞または懸濁培養における成長のためにサブクローニングされた293細胞)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO)、マウスセルトリ細胞(TM4)、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1 587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TRI細胞、MRC5細胞、FS4細胞、およびヒト肝細胞腫株Hep G2)である。
操作されたT細胞を含む宿主細胞を、直交IL-2またはIL-2R発現のために上述の発現ベクターでトランスフェクトすることができる。細胞は、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適切に改変された従来の栄養素培地中で培養され得る。哺乳類宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。ハムF10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、Sigma)、RPMI 1640(Sigma)、およびダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)などの市販の培地は、宿主細胞を培養するために適している。これらの培地のいずれかは、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の成長因子(インスリン、トランスフェリン、または表皮成長因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など)、緩衝液(HEPESなど)、ヌクレオシド(アデノシンおよびチミジンなど)、抗生物質、微量元素、およびグルコース、または同等のエネルギー源で補充され得る。任意の他の必要な補足剤は、当業者に既知である適切な濃度で含まれ得る。温度、pHなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で以前に使用されたものであり、当業者には明らかである。
核酸は、別の核酸配列と機能的な関係に置かれたときに「作動可能に連結される」。例えば、シグナル配列のDNAは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合、ポリペプチドのDNAに作動可能に連結されるか、プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を与える場合、コード配列に作動可能に連結されるか、またはリボソーム結合部位は、翻訳を容易にするように配置される場合、コード配列に作動可能に連結される。一般に、「作動可能に連結される」とは、連結されているDNA配列が連続しており、分泌リーダーの場合、連続しており、読み取り相(reading phase)にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、連続している必要はない。
組換え産生された直交ポリペプチドは、分泌されたポリペプチドとして培養培地から回収することができるが、宿主細胞溶解物から回収することもできる。フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)などのプロテアーゼ阻害剤は、精製中にタンパク質分解を阻害するためにも有用であり得、抗生物質は、外来性汚染物質の成長を防止するために含まれ得る。様々な精製ステップが当該技術分野で既知であり、例えば、親和性クロマトグラフィーが使用される。親和性クロマトグラフィーは、生物学的巨大分子中に通常存在する高度に特異的な結合部位を使用し、特定のリガンドに結合するそれらの能力に応じて分子を分離する。共有結合は、リガンドをタンパク質試料に明白に提示する様式で、リガンドを不溶性多孔質支持媒体に結合させ、それによって、1つの分子種の天然の生体特異的結合を使用して、混合物から第2の種を分離および精製する。抗体が、親和性クロマトグラフィーで一般的に使用される。サイズ選択ステップも使用することができ、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィーまたは分子ふるいクロマトグラフィーとしても知られる)を使用して、それらのサイズに従ってタンパク質を分離する。ゲル濾過では、タンパク質溶液を半透過性多孔質樹脂で充填されたカラムに通す。半透過性樹脂は、カラムで分離することができるタンパク質のサイズを決定する様々な孔径を有する。また、関心があるものはカチオン交換クロマトグラフィーである。
直交サイトカイン組成物は、当該技術分野で既知の方法を使用して、濃縮、濾過、透析等され得る。治療用途のために、適切な操作された直交受容体を含むサイトカインが、哺乳動物に投与され得る。投与は、静脈内、ボーラスとして、または一定期間にわたる継続的な注入であり得る。代替的な投与経路としては、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路が挙げられる。直交サイトカインはまた、腫瘍内、腫瘍周囲、病巣内、もしくは病変周囲経路によって、またはリンパに好適に投与され、局所的および全身的な治療効果を発揮する。
そのような剤形は、本質的に非毒性かつ非治療的である生理学的に許容される担体を包含する。そのような担体の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝液物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、およびPEGなどが挙げられる。局所またはゲルに基づく形態のポリペプチドの担体としては、多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、PEG、およびウッドワックスアルコールが挙げられる。全ての投与について、従来のデポー形態が好適に使用される。そのような形態としては、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、石膏、吸入形態、鼻スプレー、舌下錠剤、および持続放出調製物が挙げられる。ポリペプチドは、典型的には、約0.1μg/ml~100μg/mlの濃度で、そのようなビヒクル中に製剤化される。
本開示のオルソログIL-2ポリペプチドが「実質的に純粋」である場合、それらは、少なくとも約60重量%(乾燥重量)の関心のポリペプチド、例えば、オルソログIL-2アミノ酸配列を含有するポリペプチドであり得る。例えば、ポリペプチドは、少なくとも約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約99重量%の関心のポリペプチドであり得る。純度は、任意の適切な標準方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析によって測定することができる。
本発明の別の実施形態において、上述の状態の治療に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器およびラベルを含む。好適な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態の治療に有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能な止め具を有する静脈注射用溶液袋またはバイアルであり得る)。組成物中の活性剤は、直交サイトカインである。容器上のまたは容器に関連するラベルは、組成物が、選択された状態を治療するために使用されることを示す。さらなる容器(複数可)には、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を保持し得る製造品が提供され得る。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用説明書を有する添付文書を含む、商業的およびユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本明細書で使用される場合、「癌」(または「癌性」)、「過剰増殖性」、および「腫瘍性」という用語は、自律成長(例えば、急速に増殖する細胞成長を特徴とする異常な段階または状態)の能力を有する細胞を指す。過剰増殖性および腫瘍性疾患段階は、病理学的(例えば、疾患段階を特徴付けるかもしくは構成する)に分類され得るか、またはそれらは、非病理学的(例えば、正常からの逸脱として、しかし疾患段階とは関連しない)に分類され得る。本用語は、組織病理学的種類または侵襲性の段階にかかわらず、全ての種類の癌性成長または発癌性プロセス、転移性組織、または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官を含むことを意味する。「病理学的過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍成長を特徴とする疾患段階において生じる。非病理学的過剰増殖性細胞の例としては、創傷修復に関連する細胞の増殖が挙げられる。「癌」または「腫瘍」という用語は、肺、乳房、甲状腺、リンパ腺およびリンパ系組織、胃腸器官、ならびに生殖泌尿器系に影響を与えるものを含む様々な器官系の悪性腫瘍、ならびに一般に、ほとんどの結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌および/または睾丸腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸癌、ならびに食道癌などの悪性腫瘍を含むと考えられる腺癌を指すように使用される。
「癌」という用語は、当技術分野で認識され、呼吸器系癌、胃腸系癌、生殖泌尿器系癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌、および黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を指す。「腺癌」は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌を指す。
腫瘍細胞の例としては、AML、ALL、CML、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆道癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、脳癌、中枢神経系(CNS)癌、末梢神経系(PNS)癌、乳癌、子宮頸癌、小児期の非ホジキンリンパ腫、結腸および直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔および口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、移行上皮癌、膣癌、外陰部癌、中皮腫、扁平細胞または類表皮癌、気管支腺腫、絨毛癌、頭頸部癌、奇形癌、またはワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。癌細胞が非癌細胞と比較してCD47の発現の増加を示す任意の癌は、対象の方法および組成物によって治療されるために好適な癌である。
本発明の組成物および方法は、追加の治療剤と組み合わせることができる。例えば、治療される疾患、障害、または状態が腫瘍性疾患(例えば、癌)である場合、本発明の方法は、従来の化学療法剤、またはチェックポイント阻害剤(例えば、PD1またはPDL1阻害剤)もしくは治療用モノクローナル抗体(例えば、Avastin、Herceptin)などの他の生物学的抗癌薬と組み合わせてもよい。
腫瘍性疾患の治療に有用であるとして当該技術分野で同定される化学剤の例としては、アビトレキサート、アドリアマイシン、アドルシル、アムサクリン、アスパラギナーゼ、アントラサイクリン、アザシチジン、アザチオプリン、bicnu、ブレノキサン、ブスルファン、ブレオマイシン、カンプトサー、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コスメゲン、シタラビン、シトサール(cytosar)、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エレンス、エルスパール(elspar)、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、フルダラ、ゲムシタビン、ゲムザール、ハイカムチン、ヒドロキシ尿素、ハイドラレア(hydrea)、イダマイシン、イダルビシン、イホスファミド、イフェックス(ifex)、イリノテカン、ランビス(lanvis)、リューケラン、ロイスタチン、マツラン(matulane)、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、ムタマイシン(mutamycin)、ミレラン(myleran)、マイロサール(mylosar)、ナベルビン、ニペント(nipent)、ノバントロン、オンコビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラプラチン、ペントスタチン、プラチノール、プリカマイシン、プロカルバジン、プリントール(purinethol)、ラリトレキセド(ralitrexed)、タキソテレ(taxotere)、タキソール、テニポシド、チオグアニン、トムデックス(tomudex)、トポテカン、バルルビシン、ベルバン(velban)、ベプシド、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、VP-16、およびブモン(vumon)が挙げられるが、これらに限定されない。
併用投与され得る標的治療薬としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(Gleevec、STI-571としても知られる)、ゲフィチニブ(Iressa、ZD1839としても知られる)、エルロチニブ(Tarcevaとして販売されている)、ソラフェニブ(Nexavar)、スニチニブ(Sutent)、ダサチニブ(Sprycel)、ラパチニブ(Tykerb)、ニロチニブ(Tasigna)、およびボルテゾミブ(Velcade)、ジャカフィ(ルキソリチニブ);ヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、トファシチニブ;ALK阻害剤、例えば、クリゾチニブ;Bcl-2阻害剤、例えば、オバトクラックス、ベンクレキタ、およびゴシポール;FLT3阻害剤、例えば、ミドスタウリン(Rydapt);IDH阻害剤、例えば、AG-221;PARP阻害剤、例えば、イニパリブおよびオラパリブ;PI3K阻害剤、例えば、ペリホシン、VEGF受容体2阻害剤、例えば、アパチニブ;[D-Lys(6)]-LHR Hに連結したAN-152(AEZS-108)ドキソルビシン;Braf阻害剤、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびLGX818;MEK阻害剤、例えば、トラメチニブ;CDK阻害剤、例えば、PD-0332991およびLEE011;Hsp90阻害剤、例えば、サリノマイシン;ならびに/または低分子薬物コンジュゲート、例えば、ビンタフォリド;セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、テムシロリムス(Torisel)、エベロリムス(Afinitor)、ベムラフェニブ(Zelboraf)、トラメチニブ(Mekinist)、およびダブラフェニブ(Tafinlar)を挙げることができるが、これらに限定されない。
腫瘍性疾患の治療に有用であるとして当該技術分野で同定される生物学的薬剤の例としては、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト、例えば、IL-12、INFα、または抗上皮成長因子受容体、放射線療法、イリノテカン;テトラヒドロ葉酸塩代謝拮抗薬、例えば、ペメトレキセド;腫瘍抗原に対する抗体、モノクローナル抗体および毒素の複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞(例えば、樹状細胞療法)、抗腫瘍ワクチン、複製能があるウイルス、腫瘍成長の付加的または相乗的抑制を達成するためのシグナル伝達阻害剤(例えば、Gleevec(登録商標)またはHerceptin(登録商標))、または免疫調節剤、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、TNFアンタゴニスト(例えば、Remicade(登録商標)およびEnbrel(登録商標))、インターフェロン-β1a(Avonex(登録商標)、およびインターフェロン-β1b(Betaseron(登録商標)、ならびに当該技術分野の臨床医に容易に理解される既知の化学療法治療レジメンで実施されている前述のうちの1つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
抗CD93 ABDポリペプチドまたは操作された細胞と組み合わせて投与され得る腫瘍特異的モノクローナル抗体としては、リツキシマブ(MabTheraまたはリツキサンとして販売されている)、アレムツズマブ、パニツムマブ、イピリムマブ(Yervoy)等を挙げることができるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、免疫チェックポイント療法と組み合わせることができる。免疫チェックポイント療法の例としては、PD1のPDL1および/またはPDL2への結合の阻害剤が挙げられる。PD1のPDL1および/またはPDL2への阻害剤は、当該技術分野で周知である。PD1のPDL1および/またはPDL2への結合を妨げる市販のモノクローナル抗体の例としては、ニボルマブ(Opdivo(登録商標)、BMS-936558、MDX1106、BristolMyers Squibb,Princeton NJから市販されている)、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標)MK-3475、ランブロリズマブ、Merck and Company,Kenilworth NJから市販されている)、およびアテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標)、Genentech/Roche,South San Francisco CA)が挙げられる。PD1阻害抗体の追加の例としては、デュルバルマブ(MEDI 4736、Medimmune/AstraZeneca)、ピディリズマブ(CT-011、CureTech)、PDR001(Novartis)、BMS-936559(MDX1105、Bristol Myers Squibb)、およびアベルマブ(MSB0010718C、Merck Serono/Pfizer)、およびSHR-1210(Incyte)が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる抗体PD1経路阻害剤は、2012年7月10日に発行された米国特許第8,217,149号(Genentech,Inc.)、2012年5月1日に発行された米国特許第8,168,757号(Merck Sharp and Dohme Corp.)、2011年8月30日に発行された米国特許第8,008,449号(Medarex)、2011年5月17日に発行された米国特許第7,943,743号(Medarex,Inc.)に記載されている。さらに、低分子PD1のPDL1および/またはPDL2への阻害剤は、当該技術分野で既知である。例えば、SasikumarらのWO2016142833 A1およびSasikumarらのWO2016142886 A2、BMS-1166およびBMS-1001(Skalniak,et al(2017)Oncotarget 8(42):72167-72181)を参照されたい。
他の実施形態において、本発明の方法が感染症の治療に使用される。本明細書で使用される場合、「感染」という用語は、生物(すなわち、対象)の少なくとも1つの細胞が感染性因子によって感染する任意の段階を指す(例えば、対象は、細胞内病原体感染、例えば、慢性細胞内病原体感染を有する)。本明細書で使用される場合、「感染性因子」という用語は、感染した生物の少なくとも1つの細胞におけるCD47発現の増加を誘導する外来生物学的実体(すなわち、病原体)を指す。例えば、感染性因子としては、細菌、ウイルス、原虫、および真菌が挙げられるが、これらに限定されない。細胞内病原体は特に関心があるものである。感染疾患は、感染性因子によって引き起こされる障害である。ある特定の条件下では、いくつかの感染性因子は、認識可能な症状または疾患を引き起こさないが、変化した条件下で症状または疾患を引き起こす可能性がある。主題の方法は、例えば、ウイルス感染、例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ヒトパピローマウイルス等;細胞内細菌感染、例えば、Mycobacterium、Chlamydophila、Ehrlichia、Rickettsia、Brucella、Legionella、Francisella、Listeria、Coxiella、Neisseria、Salmonella、Yersinia sp、Helicobacter pylori等;および細胞内原虫病原体、例えば、Plasmodium sp、Trypanosoma sp.、Giardia sp.、Toxoplasma sp.、Leishmania sp等を含むがこれらに限定されない慢性病原体感染の治療に使用され得る。
治療は、他の活性剤と組み合わせることができる。抗生物質のクラスとしては、ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、カルベニシリン、ナフシリン、アンピシリン等;β-ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、例えば、セファクロール、セファゾリン、セフロキシム、モキサラクタム等と組み合わせたペニシリン;カルバペネム;モノバクタム;アミノグリコシド;テトラサイクリン;マクロライド;リンコマイシン;ポリミキシン;スルホンアミド;キノロン;クロラムフェニコール;メトロニダゾール;スペクチノマイシン;トリメトプリム;バンコマイシン等が挙げられる。サイトカイン、例えば、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子α、インターロイキン12等も含まれ得る。抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル等も、治療に使用され得る。
さらに他の実施形態において、制御性T細胞は、自己免疫疾患の治療のために操作される。炎症性疾患および炎症に関連する疾患のスペクトルは広く、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、および自己免疫性肝炎などの自己免疫疾患;インスリン依存性真性糖尿病、変形性関節症(OA)、アルツハイマー病(AD)、および黄斑変性症などの変性疾患を含む。
大半ではなくても、多くの自己免疫および炎症性疾患は、例えば、TH1、TH2、TH17などの複数のT細胞型を伴う。自己免疫疾患は、自己のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および/または身体内の器官、組織、もしくは細胞型(例えば、膵臓、脳、甲状腺、もしくは胃腸管)の損傷および/または機能不全を引き起こす他の自己分子を異常に標的として、疾患の臨床症状を引き起こすTおよびBリンパ球を特徴とする。自己免疫疾患としては、特定の組織に影響を与える疾患、ならびに複数の組織に影響を与える可能性がある疾患が挙げられ、これらの疾患は、部分的には、応答が特定の組織に限定される抗原または体内に広く分布する抗原に指向されるかどうかに依存し得る。
操作された直交サイトカイン受容体/リガンド対、およびその使用方法が提供される。操作された(直交)サイトカインは、対応物操作された(直交)受容体に特異的に結合する。結合すると、直交受容体は、天然細胞要素を介して形質導入されるシグナル伝達を活性化して、その天然応答を模倣するが、直交受容体を発現する操作された細胞に特異的な生物学的活性を提供する。直交受容体は、直交サイトカインの天然対応物を含む、内因性対応物サイトカインへの大幅に低減した結合を示す一方で、直交サイトカインは、直交受容体の天然対応物を含む、任意の内因性受容体への大幅に低減した結合を示す。いくつかの実施形態において、直交受容体に対する直交サイトカインの親和性は、天然受容体に対する天然サイトカインの親和性と同等である。
直交サイトカインおよび受容体対は、関心の任意のサイトカインから選択されてもよい。直交サイトカイン受容体対を操作するためのプロセスは、(a)天然サイトカインへの結合を妨害するために天然受容体にアミノ酸変化を操作するステップ、(b)受容体結合のために接触残基における天然サイトカインにアミノ酸変化を操作するステップ、(c)直交受容体に結合するサイトカインオルソログについて選択するステップ、(d)天然受容体に結合するオルソログサイトカインを廃棄するステップ、または(e)直交サイトカインに結合する受容体オルソログについて選択するステップ、(f)天然サイトカインに結合するオルソログ受容体を廃棄するステップを含み得る。好ましい実施形態において、サイトカイン/受容体複合体の構造に関する知識を使用して、部位特異的またはエラーが発生しやすい突然変異誘発のためのアミノ酸位置を選択する。好都合に、酵母ディスプレイ系が選択プロセスに使用され得るが、他のディスプレイおよび選択方法も有用である。
場合によっては、アミノ酸変化は親和性成熟によって得られる。「親和性成熟」ポリペプチドは、改変(複数可)を有しない親ポリペプチドと比較して、同族直交受容体に対する直交ポリペプチドの親和性の改善をもたらす1つ以上の残基中に1つ以上の改変(複数可)を有するポリペプチドであり、その逆もまた同様である。親和性成熟は、「親」ポリペプチドと比較して、結合親和性を少なくとも約10~50%、100%、150%以上、または1~5倍増加させるために行うことができる。本発明の操作された直交サイトカインは、上記で論じられるように直交受容体を活性化するが、天然受容体の大幅に低減された結合および活性化を有し、例えば、直交サイトカインは、好適なアッセイ条件下で十分な量の分子を使用してELISAおよび/またはFACS分析によって評価されるとき、対応する天然サイトカインとの競合阻害において約5%未満の阻害を示し得る。
本発明のいくつかの実施形態において、直交受容体は、IL-2受容体の鎖、すなわち、インターロイキン2受容体アルファ(IL-2Rα;CD25)、インターロイキン2受容体ベータ(IL-2Rβ;CD122)、およびインターロイキン2受容体ガンマ(IL-2Rγ;CD132;共通のガンマ鎖)から選択されるポリペプチドである。いくつかの特定の実施形態において、直交受容体は、IL-2、IL-4、IL-7、およびIL-15からのシグナル伝達に関与するCD132である。他の特定の実施形態において、直交受容体は、IL-2およびIL-15からのシグナル伝達に関与するCD122である。直交受容体は、通常、対応物直交サイトカイン、例えば、IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等と対合する。
いくつかの特定の実施形態において、直交受容体はCD122である。いくつかのそのような実施形態では、直交受容体は、CD25および/またはCD132も発現し得るT細胞またはNK細胞に導入される。修飾されたCD122タンパク質の核酸コード配列およびタンパク質組成物が提供される。本発明において、CD122は、天然IL-2への結合に関与する位置において、天然配列のアミノ酸を非天然アミノ酸で置換することによって、または天然アミノ酸の欠失によって、天然サイトカインの結合を妨害するために操作される。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、非保存的変化で置換される。置換または欠失の関心の位置としては、ヒトCD122(hCD122)のR41、R42、Q70、K71、T73、T74、V75、S132、H133、Y134、F135、E136、Q214が挙げられるが、これらに限定されない。置換または欠失の関心の位置としては、マウスCD122(mCD122)のR42、F67、Q71、S72、T74、S75、V76、S133、H134、Y135、I136、E137、R215が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、CD122は、マウスタンパク質のQ71、T74、H134、Y135、またはヒトタンパク質のQ70、T73、H133、Y134から選択される位置の1つでまたは組み合わせで置換される。いくつかの実施形態において、操作されたタンパク質は、mCD122 H134およびY135、またはhCD122 H133およびY134におけるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸および/またはグルタミン酸に対するものである。特定のアミノ酸置換としては、mCD122置換Q71Y、T74D、T74Y、H134D、H134E、H134K、Y135F、Y135E、Y135R、およびhCD122変化Q70Y、T73D、T73Y、H133D、H133E、H133K、Y134F、Y134E、Y134Rが挙げられるが、これらに限定されない。直交サイトカインの選択は、直交受容体の選択によって異なり得る。
直交受容体がCD122であるいくつかの実施形態において、直交サイトカインは、IL-2、またはIL-15である。サイトカインは、例えば、酵母ディスプレイ進化、エラーが発生しやすいまたは標的突然変異誘発などによって、直交受容体への結合について選択され得る。選択された直交配列の代表的なセットを図6に示す。
いくつかの実施形態において、直交サイトカインはIL-2である。いくつかの実施形態において、マウスIL-2(mIL-2)については、H27、L28、E29、Q30、M33、D34、Q36、E37、R41、N103のうちのいずれか1つ、ヒトIL-2(hIL-2)については、Q13、L14、E15、H16、L19、D20、Q22、M23、G27、R81、N88のうちのいずれか1つのアミノ酸残基のうちの1つ以上は、天然タンパク質のアミノ酸以外のアミノ酸で置換されるか、またはその位置で欠失される。いくつかのそのような実施形態において、アミノ酸置換のセットは、E29、Q30、M33、D34、Q36、およびE37(mIL-2について)、そしてhIL-2については、E15、H16、L19、D20、Q22、M23、R81のうちの1つ以上から選択される。
いくつかの実施形態において、mIL-2のアミノ酸置換は、[H27W]、[L28M、L28W]、[E29D、E29T、E29A]、[Q30N]、[M33V、M33I、M33A]、[D34L、D34M]、[Q36S、Q36T、Q36E、Q36K、Q36E]、[E37A、E37W、E37H、E37Y、E37F、E37A、E37Y]、[R41K、R41S]、[N103E、N103Q]のうちの1つ以上、そしてhIL-2については、[Q13W]、[L14M、L14W]、[E15D、E15T、E15A、E15S]、[H16N、H16Q]、[L19V、L19I、L19A]、[D20L、D20M]、[Q22S、Q22T、Q22E、Q22K、Q22E]、[M23A、M23W、M23H、M23Y、M23F、M23Q、M23Y]、[G27K、G27S]、[R81D、R81Y]、[N88E、N88Q]、[T51I]のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換のセットは、mIL-2については、[Q30N、M33V、D34N、Q36T、E37H、R41K]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37H]、[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36T、E37A]、および[E29D、Q30N、M33V、D34L、Q36K、E37A]、そしてhIL-2については、[H16N、L19V、D20N、Q22T、M23H、G27K]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23H]、[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22T、M23A]、および[E15D、H16N、L19V、D20L、Q22K、M23A]、またはそれらの保存的変異型の置換のセットのうちの1つを含む。
いくつかの実施形態では、hIL-2のアミノ酸置換は、[E15S、E15T、E15Q、E15H]、[H16Q]、[L19V、L19I]、[D20T、D20S、D20M、D20L]、[Q22K、Q22N]、[M23L、M23S、M23V、M23T]のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、hIL-2のコンセンサス変異セットは、[E15S、H16Q、L19V、D20T/S/M;Q22K;M23L/S]である。いくつかの実施形態では、hIL-2のコンセンサス変異セットは、[E15S、H16Q、L19V、D20L、M23Q/A]、および任意選択的にQ22Kである。
いくつかの実施形態において、アミノ酸置換のセットは、hIL-2については、[E15S;H16Q;L19V、D20T/S;Q22K、M23L/S]、[E15S;H16Q;L19I;D20S;Q22K;M23L]、[E15S;L19V;D20M;Q22K;M23S]、[E15T;H16Q;L19V;D20S;M23S]、[E15Q;L19V;D20M;Q22K;M23S]、[E15Q;H16Q;L19V;D20T;Q22K;M23V]、[E15H;H16Q;L19I;D20S;Q22K;M23L]、[E15H;H16Q;L19I;D20L;Q22K;M23T]、[L19V;D20M;Q22N;M23S]、[E15S、H16Q、L19V、D20L、M23Q、R81D、T51I]、[E15S、H16Q、L19V、D20L、M23Q、R81Y]、[E15S、H16Q、L19V、D20L、Q22K、M23A]、[E15S、H16Q、L19V、D20L、M23A]の置換のセットのうちの1つを含む。
本発明の直交受容体の導入によりレシピエントまたはドナーからの細胞を操作し、操作された細胞を同族直交サイトカインと接触させることにより直交受容体を刺激することによって、細胞応答を増強させるための方法が提供される。主題の方法は、生物学的試料から単離され得るか、または前駆細胞の供給源からインビトロで得ることができる、標的細胞、例えば、T細胞、造血幹細胞等を得るステップを含む。細胞は、直交受容体をコードする配列を含む発現ベクターで形質導入またはトランスフェクトされ、このステップは任意の好適な培養培地において行うことができる。
いくつかの実施形態において、本発明の直交受容体の導入によって細胞が修飾されている操作された細胞が提供される。この目的には、任意の細胞が使用され得る。いくつかの実施形態において、細胞は、ナイーブCD8+T細胞、細胞傷害性CD8+T細胞、ナイーブCD4+T細胞、ヘルパーT細胞、例えば、TH1、TH2、TH9、TH11、TH22、TFH、制御性T細胞、例えば、TR1、天然TReg、誘導性TReg、メモリーT細胞、例えば、中央メモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、NKT細胞、γδT細胞等を含むが、これらに限定されないT細胞である。他の実施形態において、操作された細胞は、幹細胞、例えば、造血幹細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、対象に移行する前に、エクスビボ手順で遺伝子組換えされる。操作された細胞は、療法のための単位用量で提供することができ、意図されるレシピエントに関して同種、自己等であり得る。
細胞、例えば、対象から収集された細胞は、所望の細胞を濃縮する技法によって細胞の混合物から分離され得る。適切な溶液が、分散または懸濁のために使用され得る。そのような溶液は、一般に、低濃度の、通常5~25mMの許容される緩衝液とともに、ウシ胎仔血清または他の天然に生じる因子で好都合に補充された、平衡塩溶液、例えば、通常の生理食塩水、PBS、ハンクス平衡塩溶液等である。好都合な緩衝液には、HEPES、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液等が含まれる。あるいは、操作された細胞株、拡大された同種細胞などが操作のために使用される。
親和性分離のための技法には、抗体コーティングされた磁気ビーズを使用する磁気分離、親和性クロマトグラフィー、モノクローナル抗体に結合した、またはモノクローナル抗体、例えば、補体および細胞毒素とともに使用される細胞傷害性剤、ならびに固体マトリックス、例えば、プレートに結合した抗体を用いた「パニング」、または他の好都合な技法が含まれ得る。正確な分離をもたらす技法には、多色チャネル、低角度および鈍角光散乱検出チャネル、インピーダンスチャネル等の、様々な程度の精巧さを有し得る蛍光活性化細胞選別機が含まれる。細胞は、死細胞に関連する染料(例えば、ヨウ化プロピジウム)を用いることによって、死細胞に対して選択され得る。選択された細胞の生存能に過度に有害ではない任意の技法が用いられ得る。親和性試薬は、上記に示される細胞表面分子に特異的な受容体またはリガンドであり得る。抗体試薬に加えて、ペプチド-MHC抗原およびT細胞受容体対、ペプチドリガンドおよび受容体、エフェクターおよび受容体分子などを使用してもよい。
分離した細胞は、細胞の生存能を維持する任意の適切な培地に収集することができ、通常、収集チューブの底部に血清のクッションを有する。様々な培地が市販されており、細胞の性質に従って使用されてもよく、頻繁に胎仔ウシ血清で補充されるdMEM、HBSS、dPBS、RPMI、イフコス培地等を含む。
収集され、任意選択的に濃縮された細胞集団は、直ちに使用され得るか、または液体窒素温度で凍結および保存され得、解凍して再使用することができる。通常、10%のDMSO、50%のFCS、40%のRPMI1640培地に細胞を保存する。
いくつかの実施形態において、直交受容体をコードするコード配列を含むベクターが提供され、コード配列は、所望の細胞において活性なプロモーターに作動可能に連結される。様々なベクター、例えば、ウイルスベクター、プラスミドベクター、ミニサークルベクターが当該技術分野で既知であり、この目的のために使用され得、これらのベクターは、標的細胞ゲノムに組み込まれ得るか、またはエピソームにより維持され得る。ベクターをコードする受容体は、受容体に結合し、それを活性化する直交サイトカインをコードするベクターと組み合わせて、キットにおいて提供され得る。いくつかの実施形態において、直交サイトカインのコード配列は、高発現プロモーターに作動可能に連結され、産生のために最適化され得る。他の実施形態において、直交受容体をコードするベクターが、患者への投与のためにパッケージ化された、例えば、単位用量で、直交サイトカインの精製組成物で提供されるキットが提供される。
いくつかの実施形態において、治療方法が提供され、本方法は、操作された細胞集団をそれを必要とするレシピエントに導入することを含み、細胞集団は、本発明の直交受容体をコードする配列の導入により修飾されている。細胞集団は、エクスビボで操作され得、通常、レシピエントに関して自己または同種である。いくつかの実施形態において、導入された細胞集団は、操作された細胞の投与後、インビボで同族直交サイトカインと接触させられる。本発明の利点は、直交サイトカインと天然受容体との間の交差反応性の欠如である。
細胞がインビトロで直交サイトカインと接触させられる場合、サイトカインは、天然細胞機構、例えば、アクセサリータンパク質、共受容体などを利用し得る、受容体からのシグナル伝達を活性化するために十分な用量および期間にわたって操作された細胞に添加される。任意の好適な培養培地が使用され得る。このように活性化された細胞は、抗原特異性の決定、サイトカインプロファイルなどに関する実験目的を含む任意の所望の目的のために、およびインビボでの送達のために使用され得る。
接触がインビボで行われる場合、直交IL-2β受容体を発現するように修飾されたCAR-T細胞を含むがこれに限定されない有効用量の操作された細胞を、直交サイトカイン、例えばIL-2の投与と組み合わせて、または投与前に、レシピエントに注入し、それらの天然環境、例えば、リンパ節等においてT細胞に接触させる。投薬量および頻度は、薬剤、投与方法、サイトカインの性質などに応じて異なり得る。そのようなガイドラインが個々の状況に応じて調整されることが当業者によって理解される。投薬量は、局所投与、例えば、経鼻、吸入等、または全身投与、例えば、i.m.、i.p.、i.v.などのために変更されてもよい。一般に、少なくとも約104の操作された細胞/kg、少なくとも約105の操作された細胞/kg、少なくとも約106の操作された細胞/kg、少なくとも約107の操作された細胞/kg以上が投与される。
操作された細胞がT細胞である場合、強化された免疫応答は、レシピエントに存在する標的細胞に対する、例えば、腫瘍細胞、感染細胞の除去に対するT細胞の細胞溶解応答の増加、自己免疫疾患の症状の減少などとして現れ得る。
操作されたT細胞は、例えば、ヒト治療のための治療的使用に好適な医薬組成物において提供され得る。そのような細胞を含む治療製剤は、水溶液の形態で、凍結されるか、または生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤との投与のために調製され得る(Remington ’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。細胞は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化、投薬、および投与される。この文脈において考慮する要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に既知である他の要因が含まれる。
細胞は、任意の好適な手段、通常は非経口的手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内(ボーラスまたは緩徐注入)、動脈内、腹腔内、髄腔内、または皮下投与が含まれる。
操作されたT細胞は、通常は血管内に、任意の生理学的に許容される培地において対象に注入され得るが、それらはまた、細胞が成長のために適切な部位を見つける可能性がある任意の他の部位に導入されてもよい。通常、少なくとも1×106細胞/kg、少なくとも1×107細胞/kg、少なくとも1×108細胞/kg、少なくとも1×109細胞/kg、少なくとも1×1010細胞/kg以上が投与され、通常、収集中に得られるT細胞の数によって制限される。
例えば、本発明の実施で使用するための細胞の投与の典型的な範囲は、療法過程ごとに、対象体重1kg当たり約1×105~5×108の生細胞の範囲である。したがって、体重に応じて調整した場合、ヒト対象における生細胞の投与の典型的な範囲は、療法過程ごとに、約1×106~約1×1013生細胞、あるいは約5×106~約5×1012生細胞、あるいは約1×107~約1×1012生細胞、あるいは約5×107~約1×1012生細胞、あるいは約1×108~約1×1012生細胞、あるいは約5×108~約1×1012生細胞、あるいは約1×109~約1×1012生細胞の範囲である。一実施形態において、細胞の用量は療法過程ごとに2.5~5×109生細胞の範囲内である。
療法過程は、一定の期間にわたって単回用量または複数回用量であり得る。いくつかの実施形態において、細胞は単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、細胞は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28、30、60、90、120、または180日の期間にわたって投与される2回以上の分割用量で投与される。そのような分割投薬プロトコルで投与される操作された細胞の量は、各投与において同じであり得るか、または異なるレベルで提供され得る。一定期間にわたる複数日投薬プロトコルは治療の有害作用および上記で論じられるようなそれらの調節を含む治療に対する対象の応答を考慮して、細胞の投与を監視する当業者(例えば、医師)によって提供され得る。
例えば、CAR-T細胞療法の現在の臨床実践において、CAR-T細胞は、一般に、リンパ球枯渇(例えば、アレムツズマブ(モノクローナル抗CD52)、プリン類似体などの投与による)と組み合わせて投与され、宿主免疫回復前までにCAR-T細胞の拡大を容易にする。いくつかの実施形態において、CAR-T細胞はアレムツズマブに対する耐性のために修飾されてもよい。本発明の一態様において、CAR-T療法と関連して現在用いられるリンパ球枯渇は、本発明の直交リガンド発現CAR-Tによって除去または低減され得る。上述のように、リンパ球枯渇は、CAR-T細胞の拡大を可能にするために一般的に用いられる。しかしながら、リンパ球枯渇は、CAR-T細胞療法の主な副作用にも関連する。直交リガンドは、特定のT細胞集団を選択的に拡大する手段を提供するため、直交リガンド発現CAR-Tの投与前のリンパ球枯渇の必要性を低減し得る。本発明は、直交リガンド発現CAR-Tの投与前に、低減されたリンパ球枯渇を行わずに、または行う、CAR-T細胞療法の実施を可能にする。
一実施形態では、本発明は、直交リガンドCAR-Tの投与前にリンパ球枯渇を行わずに直交リガンド発現CAR-Tを投与することによって、CAR-T細胞療法による治療に適している疾患、障害、または状態(例えば、癌)に罹患している対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、異常な細胞集団(例えば、腫瘍)の存在に関連する疾患、障害に罹患している哺乳類対象の治療方法を提供し、該細胞集団は、1つ以上の表面抗原(例えば、腫瘍抗原(複数可))の発現を特徴とし、本方法は、(a)個体からT細胞を含む生物学的試料を得るステップと、(b)T細胞の存在のために生物学的試料を濃縮するステップと、(c)T細胞を、CARをコードする核酸配列および直交受容体をコードする核酸配列を含む1つ以上の発現ベクターでトランスフェクトするステップであって、CARの抗原標的化ドメインは、異常な細胞集団上に存在する少なくとも1つの抗原に結合することができる、ステップと、(d)エクスビボで直交受容体発現CAR-T細胞の集団を拡大するステップと、(e)薬学的に有効な量の直交受容体発現CAR-T細胞を哺乳動物に投与するステップと、(f)CAR-T細胞上に発現される直交受容体に選択的に結合するリガンドを使用して、直交受容体発現CAR-T細胞の成長を調節するステップとを含む。一実施形態において、前述の方法は、CAR-T細胞療法過程の開始前の哺乳動物のリンパ球枯渇または免疫抑制に関連する。別の実施形態では、前述の方法は、哺乳動物のリンパ球枯渇および/または免疫抑制を行うことなく実施される。
好ましい製剤は、意図される投与方法および治療用途に依存する。組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含むこともできる。希釈剤は、組み合わせの生物学的活性に影響を与えないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。加えて、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤なども含み得る。
さらにいくつかの他の実施形態において、医薬組成物は、タンパク質などの大きく、ゆっくりと代謝される巨大分子、キトサンなどの多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびコポリマー(ラテックス官能化Sepharose(登録商標)、アガロース、セルロースなど)、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、ならびに脂質凝集体(油滴またはリポソームなど)も含み得る。
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドなど;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);ならびに/またはTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。
インビボ投与のために使用される製剤は、典型的には、滅菌である。本発明の組成物の滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成され得る。
典型的には、組成物は、液体溶液または懸濁液としてのいずれかで注射剤として調製され、注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に好適な固体形態も調製され得る。調製物はまた、上記で論じられるように、アジュバント効果の増強のためにリポソーム、またはポリラクチド、ポリグリコリド、もしくはコポリマーなどの微粒子に乳化されるか、または封入することもできる。Langer,Science 249:1527,1990 and Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997を参照されたい。本発明の薬剤は、活性成分の持続的または脈動的放出を可能にするような様式で製剤化され得るデポー注射またはインプラント調製物の形態で投与され得る。医薬組成物は、一般に、減菌で実質的に等張として、米国食品医薬品局の全ての適正製造基準(Good Manufacturing Practice)(GMP)の規制に完全に準拠して製剤化される。
本方法で使用するためのキットも提供される。主題のキットは、直交サイトカイン受容体をコードする発現ベクター、または発現ベクターを含む細胞を含む。キットは、同族直交サイトカインをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、成分は、任意の好都合なパッケージ(例えば、スティックパック、用量パック等)で、剤形(例えば、治療上有効な剤形)、液体、または固体形態で提供される。細胞の選択またはインビトロ誘導のための試薬、例えば、成長因子、分化剤、組織培養試薬なども提供され得る。
上記の成分に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための説明書をさらに含み得る(ある特定の実施形態において)。これらの説明書は、様々な形態で主題のキットに存在してもよく、そのうちの1つ以上がキットに存在し得る。これらの説明書が存在し得る1つの形態は、好適な媒体または基材、例えば、情報が印刷される1枚の紙(複数可)、キットのパッケージ、添付文書などの印刷情報としてである。これらの説明書のさらに別の形態は、情報が記録されたコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、コンパクトディスク(CD)、フラッシュドライブなどである。存在し得るこれらの説明書のさらに別の形態は、離れた場所で情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。
いくつかの実施形態において、主題の組成物、方法、およびキットを使用して、T細胞媒介免疫応答を増強する。いくつかの実施形態において、免疫応答は、標的細胞、例えば、癌細胞、感染細胞、自己免疫疾患に関与する免疫細胞などを枯渇または調節することが望ましい状態に指向される。
いくつかの実施形態では、状態は、慢性感染、すなわち、最大1週間、2週間等の期間内に宿主免疫系によってクリアされない感染である。場合によっては、慢性感染は、病原体遺伝的要素を宿主ゲノム、例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、B型肝炎ウイルス等に組み込むことを伴う。他の場合には、慢性感染、例えば、ある特定の細胞内細菌または原虫病原体は、宿主細胞内に存在する病原体細胞に起因する。加えて、いくつかの実施形態において、感染は、ヘルペスウイルスまたはヒトパピローマウイルスと同様に潜伏期にある。
本発明の方法は、治療の不在下での除去と比較して、宿主生物のTエフェクター細胞による感染細胞のより効果的な殺傷を提供し、したがって、病原体の生活環の細胞内相に指向され得る。本方法は、治療の有効性について患者を監視することをさらに含み得る。監視は、感染の臨床兆候、例えば、発熱、白血球数等を測定し、かつ/または病原体の存在について直接監視してもよい。
いくつかの実施形態において、状態は癌である。本明細書で使用される「癌」という用語は、細胞の異常な、制御されていない成長によって引き起こされる様々な状態を指す。「癌細胞」と称される、癌を引き起こすことができる細胞は、制御されていない増殖、不死、転移可能性、急速な成長および増殖速度、ならびに/またはある特定の典型的な形態学的特徴などの特徴的な特性を有する。癌は、限定されないが、腫瘍(複数可)の存在の検出(例えば、臨床的または放射線学的手段によって)、腫瘍内または別の生物学的試料から(例えば、組織生検から)の細胞の検査、癌を示す血液マーカーの測定、および癌を示す遺伝子型の検出を含む、いくつかの方法のうちのいずれかで検出され得る。しかしながら、上記の検出方法のうちの1つ以上における否定的な結果は、必ずしも癌の不在を示すものではなく、例えば、癌治療に対する完全な応答を示した患者は、その後の再発によって証明されるように、依然として癌を有し得る。
本発明はここで十分に説明されてきたが、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく様々な変更および修正が行われ得ることは当業者には明らかである。
実験
直交IL-2およびIL-2Rβ
ここでは、エクスビボ養子細胞療法の設定において、所望の細胞サブセットの選択的拡大を可能にする操作されたサイトカインおよび受容体を伴う発明を説明する。特定の発明は、サイトカインインターロイキン-2(IL-2)およびその受容体であるIL-2Rβ鎖(IL-2Rβ)について記載されており、これは、養子細胞療法におけるT細胞の特定の拡大を可能にし、したがって、免疫療法における満たされていないニーズに対処する。本明細書に記載のアプローチは、骨髄および幹細胞移植、ならびに多くの他のモダリティを含む、細胞が特定の受容体-リガンド対によって刺激される養子細胞療法の任意の設定に一般化することができる。
直交IL-2およびIL-2Rβ
ここでは、エクスビボ養子細胞療法の設定において、所望の細胞サブセットの選択的拡大を可能にする操作されたサイトカインおよび受容体を伴う発明を説明する。特定の発明は、サイトカインインターロイキン-2(IL-2)およびその受容体であるIL-2Rβ鎖(IL-2Rβ)について記載されており、これは、養子細胞療法におけるT細胞の特定の拡大を可能にし、したがって、免疫療法における満たされていないニーズに対処する。本明細書に記載のアプローチは、骨髄および幹細胞移植、ならびに多くの他のモダリティを含む、細胞が特定の受容体-リガンド対によって刺激される養子細胞療法の任意の設定に一般化することができる。
直交IL-2およびIL-2Rβリガンド-受容体対が具体的に記載される。IL-2のオルソログ形およびIL-2Rβのオルソログ形は、それらの野生型対応物ではなく、互いに特異的に結合する。直交IL-2Rβに対する様々な親和性度で、複数の直交IL-2変異型配列が提供される。直交IL-2Rβを発現するように操作されたT細胞の直交IL-2依存性シグナル伝達およびT細胞増殖が示される。
IL-2は、それぞれ、エフェクターT細胞および制御性T細胞の拡大を促進するその能力により、癌および自己免疫の治療のための魅力的な生物学的製剤である。しかしながら、IL-2のこの多面的な性質、ならびにオフターゲット毒性が、診療所でのその使用を制限する。IL-2の免疫刺激および免疫抑制特性を切り離す能力は、IL-2免疫療法の優れた形態を提供し得る。
本明細書に示されることは、直交IL-2Rβを発現するようにT細胞を操作する能力である。これらの操作されたT細胞は、下流シグナル伝達分子(例えば、STAT5)のリン酸化、およびT細胞増殖をもたらす、直交IL-2に応答することが示される。野生型T細胞における直交IL-2の活性は、野生型IL-2の活性と比較して完全に抑制されるか、または著しく鈍化される。したがって、直交IL-2/IL-2受容体対を使用した選択的T細胞拡大が示される。
直交IL-2/IL-2受容体対の適用には、癌療法のための腫瘍反応性細胞傷害性T細胞、感染症および/または癌のためのNK細胞、ならびに自己免疫障害患のための制御性T細胞の選択的拡大が挙げられるが、これらに限定されない。
IL-2Rβへの結合を完全に除去しないが妨害する変異により、中間体(IL-2RβおよびIL-2Rγ)または高親和性野生型IL-2受容体(IL-2Rα、Rβ、Rγ)に対する鈍化した親和性を有するIL-2変異型はまた、例えば、自己免疫疾患の治療において、IL-2Rα高細胞に対するオルソログIL-2の活性を選択的に標的化するために有用である。IL-2Rβ鎖に対する親和性が除去されているが、IL-2Rαへの結合を保持し、したがって、高親和性IL-2R形成を阻害することによって野生型IL-2との競合アンタゴニストとして機能するIL-2変異型は、自己免疫疾患または移植片対宿主病を治療するために有用である。
T細胞の拡大を制御するための直交IL-2/IL-2受容体対を生成および利用する全体的な概念を、図1の概略図に示す。図2は、構造情報に基づく突然変異誘導を使用して、野生型IL-2への結合を欠くIL-2Rβオルソログを生成するステップを含む、ワークフローを提示する。野生型IL-2へのIL-2Rβ結合を妨害すると予測される変異は、酵母に基づくスクリーニングアッセイを使用して実験的に確認され、表面プラズモン共鳴により精製された組換えタンパク質を使用してさらに検証される。このアプローチを使用して、野生型IL-2への結合を妨害するいくつかのIL-2Rβ点変異が記載され、これらの受容体変異型の各々は、直交受容体として機能し得る。単一点変異はまた、1つ、2つ以上の追加の点変異と組み合わせて、より大きなIL-2Rβオルソログのライブラリを生成してもよい。
直交マウスIL-2Rβ変異型の配列を図3に示す。これらの変異を、組み合わせた変異が野生型IL-2結合を妨害する限り、単一点変異またはそれらの任意の組み合わせとして使用して、1つ、2つ、3つ以上の点変異を有するIL-2Rβオルソログを生成することができる。
図4は、野生型mIL-2結合を抑制するアミノ酸変化H134D、Y135Fを含むmIL-2Rβ変異型の特徴付けを示す。これらの2つの残基は、既知のIL-2相互作用ホットスポット(Ring A et al,Nat Immunol(2012)13:1187-95)であり、変異が、表面プラズモン共鳴(SPR)により野生型IL-2結合を妨害することを確認した。
図5は、直交IL-2/IL-2Rβ対を操作するためのワークフローを示す。IL-2Rβ直交オルソログアミノ酸残基に近接しているか、またはそれと接触している残基をランダム化するIL-2のオルソログライブラリが生成される。酵母ディスプレイを使用して、オルソログIL-2Rβに結合するIL-2変異型について選択し、野生型IL-2Rβに結合するクローンを廃棄する。部位特異的またはエラーが発生しやすい突然変異誘発を使用してこのプロセスを繰り返し、野生型IL-2Rβではなくオルソログへの差次的結合特性を有するIL-2変異型を生成してもよい。このアプローチを使用して、1)酵母ディスプレイされた直交IL-2変異型の無傷の構造的完全性を示すIL-2Rα鎖(緑色の曲線)への結合を保持し、2)直交IL-2Rβ(オレンジ色の曲線)に結合するが、3)野生型IL-2Rβ(青色の曲線)には結合しないIL-2オルソログのライブラリを生成した。
特徴付けられる直交マウスIL-2変異型の配列を図6に示す。マウスIL-2およびIL-2Rβならびにヒト対応物のアライメントを図15に示す。これらの4つの配列は、天然または野生型配列の参照を提供する。直交マウスIL-2/IL-2Rβ対を作製するために改変されたアミノ酸残基は、主にヒトにおいて保存される。したがって、直交マウスIL-2およびIL-2Rβ配列は、ヒトIL-2およびIL-2Rβタンパク質に容易に翻訳され得る。
図7に示されるように、orthoIL-2変異型は、野生型IL-2およびIL-2Rβ相互作用と同様またはそれ以上の親和性でorthoIL-2Rβに結合する。可溶性直交IL-2または野生型IL-2タンパク質を、野生型またはorthoIL-2Rβでコーティングしたセンサチップ上に流した。結合を表面プラズモン共鳴(SPR)により決定し、1:1結合モデルを使用して曲線を適合させた。図8に示されるように、orthoIL-2変異型は、野生型CD25陽性およびCD25陰性脾細胞に対して鈍化した活性(phosphoSTAT5)を示す。
orthoIL-2Rβ発現マウスCTLL-2T細胞の生成を図9に示す。完全長直交受容体をコードする遺伝子でのレンチウイルス形質導入により、直交IL-2Rβ(orthoCTLL-2)を発現する不死化マウスT細胞株(CTLL-2)を作製した。形質導入細胞を、非形質導入細胞に対して毒素であるピューロマイシンを用いて選択し、野生型および直交IL-2Rβの両方を発現する安定したCTLL-2細胞株を得た。この細胞株はまた、CD25およびCD132に対して陽性であり、したがって、高親和性IL-2受容体複合体を発現するT細胞を表す。細胞表面IL-2Rβ(CD122)を検出するために使用される抗体は、野生型とorthoIL-2Rβとを区別しない。したがって、野生型細胞とorthoIL-2Rβ CTLL-2細胞との間の平均蛍光強度の増加は、これらの細胞が直交受容体を発現することを示唆する。これは、orthoIL-2Rβを発現するために使用される同じベクターによってコードされる、ピューロマイシンに対するそれらの耐性によってさらに支持される。
図10に示されるように、orthoIL-2変異型の第1のセットは、orthoT細胞に対して選択的である。直交IL-2シグナル伝達を調べるために、操作されていない(野生型)または形質導入されたいずれかのCTLL-2細胞モデルを利用して、直交IL-2Rβ(ortho)も発現させた。次いで、STAT5のリン酸化を誘導する野生型または様々な直交IL-2クローンの能力(IL-2依存性シグナル伝達の定量的読み出し)を決定した。野生型細胞と比較して、直交IL-2Rβ発現細胞上で選択的STAT5リン酸化を誘導するいくつかの直交IL-2変異型を同定した。選択クローンの用量応答曲線を図11に示す。
orthoIL-2Rβ(H134D Y135F)を発現するように操作された初代リンパ節由来T細胞。我々の不死化マウスT細胞モデルに加えて、マウスリンパ節および脾臓細胞の単離、CD3/CD28での活性化、続いて完全長直交受容体をコードする遺伝子のレトロウイルス形質導入により、初代マウスT細胞を発現するorthoIL-2Rβも生成した。この構築物はまた、FACSを介してYFP発現を分析することによって形質導入の確認を可能にする、IRES、続いて蛍光タンパク質YFPも含有する。マウスT細胞はまた、図12に示されるように、高親和性IL-2受容体複合体(例えば、CD25、CD122、およびCD132)も発現する。
図13に示されるように、orthoIL-2変異型は、orthoIL-2Rβ発現初代マウスT細胞上で選択的STAT5リン酸化を誘導する。
orthoIL-2Rβを介して選択的にシグナル伝達するorthoIL-2変異型(図11)はまた、野生型CTLL-2細胞と比較して、orthoIL-2Rβを発現するCTLL-2細胞の選択的拡大を誘導する(図14)。
直交IL-2工学的アプローチを、ヒトIL-2およびヒトIL-2Rβにも適用した。これらの残基が、マウスとヒトとの間で高度に保存されているため、マウスorthoIL-2Rβを作製するために使用されたH133D Y134F変異をヒトIL-2Rβに導入した。実際、野生型hIL-2Rβは酵母ディスプレイされた野生型IL-2に結合するが、hIL-2Rβ H133D Y134F変異体(ortho-hIL-2Rβ)は、野生型IL-2への検出可能な結合を欠く(図15)。H133D Y134F変異に接触しているか、またはそれに近接していると予測される残基をランダム化することによって、酵母の表面上にディスプレイされるヒトIL-2変異体のライブラリを作製し、野生型ヒトIL-2Rβではなくorthoに結合したIL-2変異型について選択した。このスキームは、マウスIL-2直交対を操作するために用いられたものと同一であり、ヒト対において成功した。戦略を図16に示す。図16Cに示されるように、orthohIL-2Rβに結合可能なortho hIL-2配列の収束を示す変異のコンセンサスセットが同定された。
本発明のポリペプチドは、インビボでも活性である。図17~19に示されるように、マウスモデルを使用して、マウスにおける直交IL-2Rb発現T細胞の選択的拡大または生存増加を示した。orthoIL-2クローン1G12/149がマウスにおいて野生型T細胞ではなく直交を選択的に拡大することを示す。野生型IL-2での処理は、PBS対照と比較して野生型およびortho T細胞の両方の拡大をもたらすが、orthoIL-2クローン1G12/149での処理は、野生型T細胞上で活性が制限されたortho T細胞を選択的に拡大する。
実施例2
ヒトIL-2オルソログ
材料および方法
タンパク質産生。野生型ヒトIL-2をコードするDNAを、親和性精製のためにC末端8xHISタグを含む昆虫発現ベクターpAcGP67-Aにクローニングした。マウス血清アルブミン(MSA)をコードするDNAを、Integrated DNA Technologies(IDT,Coralville,Iowa 52241)から購入し、hIL-2のN末端とMSAのC末端との間の融合物としてpAcGP67-Aにクローニングした。活性スクリーンから単離されたorthoヒトIL-2の変異型を、GBlock(IDT)として合成し、オーバーラップ伸長によりpAcGP67-A-MSAベクターにクローニングした。
ヒトIL-2オルソログ
材料および方法
タンパク質産生。野生型ヒトIL-2をコードするDNAを、親和性精製のためにC末端8xHISタグを含む昆虫発現ベクターpAcGP67-Aにクローニングした。マウス血清アルブミン(MSA)をコードするDNAを、Integrated DNA Technologies(IDT,Coralville,Iowa 52241)から購入し、hIL-2のN末端とMSAのC末端との間の融合物としてpAcGP67-Aにクローニングした。活性スクリーンから単離されたorthoヒトIL-2の変異型を、GBlock(IDT)として合成し、オーバーラップ伸長によりpAcGP67-A-MSAベクターにクローニングした。
分泌のためにBaculoGold(登録商標)バキュロウイルス発現系(BD Biosciences)を使用して、昆虫発現DNA構築物を、Trichoplusia ni(High Five(登録商標))細胞(Invitrogen)にトランスフェクトし、Ni-NTAにより澄清した上清から精製し、続いてSuperdex-200カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーを行い、減菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に製剤化した。タンパク質を濃縮し、-80℃で保存した。
哺乳類発現ベクター。完全長ヒトCD25をレンチウイルスベクターpCDH-CMV-MSC-EF1-Puro(System Biosciences)にクローニングした。H133DおよびY134F変異を導入する変異誘発プライマーを使用して、オーバーラップ伸長PCRによって完全長orthoIL-2Rβをクローニングするために、完全長ヒトIL-2RβをコードするcDNAを鋳型として使用した。得られたPCR産物を、レトロウイルスベクターpMSCV-MCS-IRES-YFPにクローニングした。
細胞培養。YT-NK様細胞株は、Kyoto UniversityのJunji Yodoi博士によって寛大に提供された。YT細胞を、pCDH-CMV-MSC-EF1-Puro-hCD25レンチウイルスで形質導入し、完全長ヒトCD25(YT+)を安定して発現するYT細胞を、10μg/mLのピューロマイシンにおいて選択した。YT+細胞を、pMSCV-MCS-IRES-YFP-ortho-ヒト-Rβを含有するレトロウイルスで形質導入し、FACSにより選別して、YFP+(ortho)集団を純度まで濃縮した。HEK293T細胞は、Stanford UniversityのDr.Irving Weissman’s laboratoryによって寛大に提供された。HEK293T細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%のL-グルタミン(L-glu)、および1%のペニシリンおよびストレプトマイシン(P/S)で補充されたDMEMにおいて維持した。YT細胞を、RPMI完全(RPMI+GlutaMax+10%のFBS、1%のL-Glu、1%のNaPyr、1%のNEAA、18mMのHEPES、および1%のpen/strep)において維持した。
レンチウイルスおよびレトロウイルス産生。第3世代パッケージングベクターを使用して、HEK293T細胞においてレンチウイルスを産生した。簡潔に、HEK293T細胞を、10cm組織培養皿当たり5×106細胞の密度で播種し、完全培地(DMEM、10%のFBS、1%のL-Glu、1%のPen/Strep)において5~7時間接着させた。上清を除去し、低FBS(5%)DMEM(10mL)で補充し、細胞を、製造業者の推奨に従ってX-tremeGENE(登録商標)HP DNAトランスフェクション試薬(Sigma Aldrich)を使用して、4:2:1比のpCDH:psPAX2:pMD2Gでトランスフェクトし、完全培地において37℃で一晩培養した。培地を除去し、7.5mLの低FBS DMEM(DMEM、5%のFBS、1%のL-Glu、1%のP/S)で補充し、レンチウイルスを24および48時間後に上清から収集し、プールし、0.45μmフィルタを通して澄清し、PEG-itウイルス沈殿溶液(System Bio)で沈殿させ、ペレット化し、元の体積の1/100で完全培地に再懸濁し、液体窒素中で急速冷凍し、-80℃で保存した。
レトロウイルスは、HEK293T細胞において産生された。簡潔に、HEK293T細胞を、10cm組織培養皿当たり5×106細胞の密度で播種し、完全培地(DMEM、10%のFBS、1%のL-Glu、1%のP/S)において5~7時間接着させた。上清を除去し、低FBS DMEM(10mL)で補充し、細胞を、製造業者の推奨に従ってX-tremeGENE(登録商標)HPを使用して、1.5:1比のpMSCVレトロウイルスベクターおよびpCL10Aパッケージングベクター(Novus Biologicals)(Dr.Melissa McCracken,Stanford Universityの寛容な贈与)でトランスフェクトし、低FBS DMEMにおいて一晩培養した。培地を除去し、7.5mLの低FBS DMEMで補充し、さらに24時間培養した。培地を収集し、0.45μmのフィルタを使用して澄清し、-80℃で保存するために液体窒素において急速冷凍した。培地を補充し(低FBS DMEM)、細胞をさらに24時間培養し、ウイルスを収集し、上記のように保存した。
IL-2の酵母ディスプレイ。ヒトIL-2を、Aga2のC末端とIL-2のN末端との間に3Cプロテアーゼ切断部位を保有するpCT302ベクター、ならびにN末端cMycエピトープタグを使用して、Aga2のC末端への融合によって酵母S.cerevisiae株EBY100の表面上にディスプレイした。簡潔に、コンピテントなEBY100を、酵母ディスプレイされたhIL-2をコードするプラスミドでエレクトロポレーションし、30℃でSDCAA選択培地において一晩回収した。形質転換酵母をSDCAAにおいて1回継代し、対数期の酵母培養物をペレット化し、1.0のOD600で10%のSDCAAを含有するSGCAA誘導培地に再懸濁し、20℃で24時間培養した。機能性hIL-2の表面発現を、AlexaFluor(登録商標)488標識抗cMyc mAb(1:100希釈;細胞シグナル伝達)および野生型hIL-2RβのAlexaFluor(登録商標)647標識ストレプトアビジン(SA)四量体(500nM SA)で酵母を染色することによって、FACSにより確認した。
ヒトIL-2変異酵母ディスプレイライブラリ生成。部位特異的ライブラリを、ライブラリ3(E15、H16、L19、D20、Q22、M23):(配列番号10)5’-CAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGNHKNHKTTACTTNHKNHKTTANHKNHKATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTC-3’ライブラリ4(E15,H16,L19,D20,M23,N88):(配列番号11)5’-GTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGNHK NHKTTACTTNHKNHKTTACAGNHKATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCC-3’,(配列番号12)5’-CCCAGGGACTTAATCAGCNHKATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGG-3’の縮重コドンを有するプライマーを使用したアセンブリPCRによって作製した。
(配列番号13)5’-CGGTAGCGGTGGGGGCGGTTCTCTGGAAGTTCTGTTCCAGGGTCCGAGCGGCGGA-3’,(配列番号14)5’-GTAGCTGTGTTTTCTTTGTAGAACTTGAAGTAGGTGCGGATCCGC CGCTCGGACCCTGG-3’,(配列番号15)5’-CTTAAATGTGAGCATCCTGGTGAGTTT GGGATTCTTGTAATTATTAATTCCATTCAAAAT-3’,(配列番号16)5’-CCAGGATGCTCA CATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAG-3’,(配列番号17)5’-GAGGTTTGAGTT CTTCTTCTAGACACTGAAGATGTTTCAGTTCTGTGGCCTTCTTGGGC-3’,(配列番号18)5’-CAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACCTCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGC-3’,(配列番号19)5’-GATTAAGTCCCTGGGTCTTAAGTGAAAGTTTTTGCTTTGAGCTAAATT TAGCACTTCCTC-3’,(配列番号20)5’-CAGCATATTCACACATGAATGTTGTTTCAGATC CCTTTAGTTCCAGAACTATTACGTTG-3’,(配列番号21)5’-GAAACAACATTCATGTGTGAA TATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAAC-3’,(配列番号22)5’-GAGATG ATGCTTTGACAAAAGGTAATCCATCTGTTCAGAAATTCTACAATGGTTGCTG-3’,(配列番号23)5’-GATTACCTTTTGTCAAAGCATCATCTCAACACTAACTGCGGCCGCTTCTGGTGG CGAAC-3’,(配列番号24)5’-GATCTCGAGCAAGTCTTCTTCGGAGATAAGCTTTTGTTC GCCACCAGAAGCGG-3’のプライマーを全てのライブラリにおいて使用した。
変異したIL-2遺伝子PCR産物を、Pfu Ultra DNAポリメラーゼ(Agilent)および各プライマーの等モル混合物を使用して組み立てた。Phusion DNAポリメラーゼ(NEB)を使用して、プライマー(配列番号25)5’-CGGTAGCGGTGGGGGCGGTTC-3’および(配列番号26)5’-CGAAGAAGACTTGCTCGAGATC-3’を使用して、産物DNAをさらにPCR増幅した。得られた組み立てられたPCR産物をゲル精製し、直線化pCT302ベクターを用いてEBY-100酵母にエレクトロポレーションして、約2×108形質転換体のライブラリを得た。
直交IL-2の進化。orthoIL-2Rに特異的に結合する酵母クローンの選択は、磁気活性化細胞選別(MACS)およびFACSの組み合わせを使用して行った。第1回目の選択は、ライブラリ多様性の約10倍の2×109酵母で行い、全ての形質転換体の100%の網羅率を確実にした。用いられた全体的な戦略は、最初に、orthoIL-2Rβに結合する全ての完全長hIL-2変異型のライブラリを濃縮し(1~3回目)、後続回で、負の選択を使用して、野生型IL-2Rβに結合するIL-2クローンを除去し、orthoIL-2Rβの濃度を減少させて、高親和性でorthoIL-2Rβに結合するIL-2クローンを濃縮することであった。
酵母に基づく結合および機能スクリーン。単一の酵母クローンを、SDCAAプレート上での培養、および単一コロニー抽出または単一細胞FACSの両方により、100μLのSDCAAを含有する96ウェル丸底組織培養プレートに単離し、振盪インキュベーターにおいて30℃で一晩培養した。酵母クローンを、96ディープウェルV底プレートのウェル当たり1.5mLのSDCAAにおいて30℃でさらに24時間さらに拡大させた後、同様に1.5mLおよび96ディープウェルV底プレートにおいて、1.0の開始OD600で、振盪インキュベーターにおいて、10%のSDCAAを含有するSGCAA培地において20℃で72時間誘導した。誘導した酵母をペレット化し、PBSで1回洗浄し、200μL/ウェルの切断培地(25mMのHEPES、0.2mMのTCEP、20μg/mLの3Cプロテアーゼを含有するRPMI)に再懸濁し、攪拌しながら室温で5分間インキュベートし、続いて、攪拌せずに4℃で一晩インキュベートした。酵母をペレット化し、上清を、96ウェルの0.45μmの酢酸セルロースフィルタプレート(カタログ7700-2808、GE Heathcare)を通して澄清した。YT+(野生型およびortho発現)およびYT-を、IL-2Rシグナル伝達方法の項に記載されるように播種し、変異体IL-2クローンを含有する50μLの澄清した酵母上清を添加し、37℃で20分間インキュベートし、反応を終了させ、以下に記載されるようにpSTAT5を定量化した。pSTAT5+の野生型またはorthoYT細胞の割合を、FlowJo(登録商標)(TreeStar Inc.,Ashland OR)を使用して定量化し、orthoYT+細胞上で選択的または特異的活性を有するクローンを選択するために使用した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)のレトロウイルス形質導入。白血球除去チャンバはStanford Blood Centerから入手した。血液を滅菌の50mlの円錐チューブ(約7ml)中に排出し、PBS+2%のFBSを合計34mlまで添加した。密度勾配培地(15ml、Ficoll-Paque Plus,GE Healthcare,17-1440-03)を2つのSepMate(登録商標)-50チューブ(Stemcell、15450)に充填し、17mlの希釈細胞をピペットでそっと上部に移した。SepMate(登録商標)チューブを、室温で15分間、1200×gで回転させた。PBMCを含有する上層を新しいチューブに注ぎ、RPMIを50mlまで添加した。細胞を、1200rpmで5分間回転させてペレット化した。ペレットを、10mlのACK溶解緩衝液(Gibco A10492-01)に4分間再懸濁し、RPMI完全で40mlまでクエンチした。細胞を再びペレット化し、15mLのRPMI完全に懸濁し、計数した。細胞(1×106)を、24ウェル組織培養皿の各ウェルに播種し、25uLのDynabeads(登録商標)Human T-Activator CD3/CD28(カタログ番号11131D)および100U/mlのhIL-2を各ウェルに添加した。細胞を、37℃で48時間、インキュベーター中で活性化させた。
活性化したヒトPBMCを、10μg/mLのポリブレンおよび100IU/mLのhIL-2を含有する非濃縮レトロウイルス上清(ウェル当たり約2mL)を使用して、32℃および2500RPMで1.5時間、スピンフェクションにより形質導入した(Berggren WT,Lutz M,Modesto V.General Spinfection Protocol.2012 Dec 10.In:StemBook [Internet].Cambridge(MA):Harvard Stem Cell Institute;2008を参照されたい)。ウイルス上清をそっと吸引し、100IU/mLのhIL-2を含有する新鮮なRPMI完全培地で置き換え、37℃で24時間培養した。細胞をピペットでそっと取ることにより採取し、Dynabeads(登録商標)を磁石で除去した。細胞を遠心分離によりペレット化し、100IU/mLのhIL-2を含有する新しいRPMI完全培地に1×106細胞/mLの密度で再懸濁し、さらに下流の細胞アッセイの前に37℃で一晩拡大させた。
STAT5のリン酸化によるIL-2Rシグナル伝達。細胞内pSTAT5によるIL-2およびorthoIL-2シグナル伝達の定量化を行った。活発に成長するYT+およびYT+ortho細胞をペレット化し、50/50比で組み合わせ、50μLの温かい培地中に、超低結合96ウェル丸底プレート(カタログ7007;Costar)のウェル当たり5×105細胞の密度で播種した。野生型またはortho IL-2の連続希釈を含有する50μL培地を37℃で20分間添加することによって細胞を刺激し、撹拌しながら室温(RT)で10分間1.5%のパラホルムアルデヒドで固定することによって反応を終了させた。細胞をペレット化し、デカントし、氷上で200μLの100%氷冷メタノールで少なくとも30分間透過処理するか、または-80℃で一晩インキュベートした。固定された透過処理した細胞をFACS緩衝液で3回洗浄し、細胞内リン酸化STAT5を、FACS緩衝液において:50に希釈されたAlexaFluor(登録商標)647標識抗STAT 5 pY694(BD Biosciences)で検出し、暗所で1時間4℃でインキュベートした。細胞を洗浄し、ハイスループットオートサンプラー(Beckman Coulter)を備えたCytoFLEX(登録商標)で分析した。データは平均蛍光強度を表し、点は、Prism5(登録商標)(GraphPad)を使用して対数(アゴニスト)対応答(3つのパラメータ)モデルに適合させた。全てのデータは、平均(n=3)±SDとして提示される。
インビトロ初代ヒトPBMC増殖アッセイ。野生型およびortho形質導入T細胞の混合物を含有するヒト末梢血単球細胞を遠心分離によって収集し、hIL-2を欠くRPMI完全培地に再懸濁し、96ウェル丸底組織培養プレートにおいてウェル当たり50,000細胞(50μL中)の密度で播種した(1日目)。細胞成長を、野生型またはorthoIL-2(50μL)の連続希釈液を総体積100μLまで添加することにより刺激し、37℃で2日間培養した。3日目に、細胞に追加の100μL体積の新しいサイトカインを供給し、さらに2日間培養した。5日目に、0.5μg/mLの最終濃度まで50μLのDAPIを添加し、ハイスループットサンプラーを備えたCytoFLEX(登録商標)を使用して、各試験集団の細胞数をFACSにより定量化した。設定された体積内の生細胞の総数を、FSCおよびSSCならびにDAPI陰性に基づいて、生細胞のゲーティング後に得た。データを、FlowJo(登録商標)(Tree Star Inc.)を使用して分析した。データは、サイトカインの濃度に対してプロットされた総生細胞数を表すか、またはサイトカインの濃度に対してプロットされたortho細胞と総生細胞との比率として表される。データは、平均(n=4)±SDとして提示される。
図22に示されるように、インビトロでYT細胞においてorthoIL-2Rを介したorthoヒトIL-2シグナルが発現される。図23に示されるように、orthoヒトIL-2は、ortho IL-2Rを発現するヒトPBMCを優先的に拡大する。ヒトPBMCを単離し、活性化し、IRES YFP(YFP+)とともにorthoヒトIL-2Rβを含有するレトロウイルスで形質転換した。総生細胞に対するYFP+細胞の初期比率は、20%であった。5×105の細胞を、1日目に指定された濃度のMSA-ヒトIL-2(丸)またはortho変異型MSA-SQVLKA(菱形)、MSA-SQVLqA(正方形)、またはMSA-1A1(黒色の三角形)とともに播種し、3日目に同じ濃度を再供給した。5日目に、プレートをフローサイトメトリーにより読み取った。(A)総生細胞に対するYFP+(ortho発現)細胞の比率を計算し、平均(n=4)±SDを濃度に対してプロットした(左)。(B)総生細胞数(平均(n=4)±SD)も、サイトカイン濃度に対してプロットした(右)。直交サイトカインは、同じ濃度で野生型MSA-hIL-2ほど多くの細胞成長を支持しなかったが、ortho発現T細胞を強く拡大することにおいて選択的であった。
直交hIL-2タンパク質において行われるアミノ酸置換は、以下の表1に示される。
相互参照
本出願は、2018年3月9日に出願された米国一部継続特許出願第15/916,689号の利益を主張するものであり、本出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年3月9日に出願された米国一部継続特許出願第15/916,689号の利益を主張するものであり、本出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦支援研究開発
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約AI513210に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約AI513210に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
Claims (1)
- (i)天然ヒトCD122への大幅に低減された結合を有し、かつ(ii)残基T51、R81において天然タンパク質以外のアミノ酸による少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはアミノ酸置換M23Aを含み、かつ(iii)E15、H16、L19、D20のそれぞれにおいてアミノ酸置換を含む、操作されたヒトIL-2ポリペプチド。
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