JP2024038014A - 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物 - Google Patents
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- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
【課題】新規な脂質及びそれを含む組成物を提供する。【解決手段】本開示のナノ粒子組成物は、新規な脂質、並びにリン脂質、構造脂質、及びPEG脂質などのさらなる脂質を含む。RNAなどの治療薬及び/または予防薬をさらに含むナノ粒子組成物が、例えば、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための、哺乳動物細胞または器官への治療薬及び/または予防薬の送達に有用である。【選択図】図1
Description
関連出願
本出願は、2018年9月19日に出願された米国仮出願第62/733,315号、及び2019年1月30日に出願された同第62/798,874号の優先権及び利益を主張し、各々の全ての内容は、参照により本明細書に援用される。
本出願は、2018年9月19日に出願された米国仮出願第62/733,315号、及び2019年1月30日に出願された同第62/798,874号の優先権及び利益を主張し、各々の全ての内容は、参照により本明細書に援用される。
配列表の参照による組み入れ
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。この配列表は、2018年9月17日に作成された「MRNA065SequenceListing.txt」と題されたファイルとして提供され、そのサイズは、630バイトである。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。この配列表は、2018年9月17日に作成された「MRNA065SequenceListing.txt」と題されたファイルとして提供され、そのサイズは、630バイトである。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、新規な化合物、このような化合物を含む組成物、並びに哺乳動物細胞または器官において1つ以上の治療薬及び/または予防薬を送達するか、及び/またはポリペプチドを生成するために、脂質ナノ粒子組成物を含む方法を提供する。新規な脂質に加えて、本開示の脂質ナノ粒子組成物は、特定の割合で、1つ以上のカチオン性及び/またはイオン性アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、PEG脂質、構造脂質、及び/または治療薬及び/または予防薬を含み得る。
小分子薬剤、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質の有効な標的化送達は、継続中の医療の課題である。特に、細胞への核酸の送達は、このような種の相対的不安定性及び低い細胞透過性によって困難になる。従って、細胞への核酸などの治療薬及び/または予防薬の送達を容易にするための方法及び組成物を開発する必要性がある。
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、及びリポプレックスは、小分子薬剤、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質のための、細胞及び/または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。このような組成物は、一般に、1つ以上の「カチオン性」及び/またはアミノ(イオン性)脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質(例えば、ステロール)、及び/またはポリエチレングリコールを含有する脂質(PEG脂質)を含む。カチオン性及び/またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化され得るアミン含有脂質が挙げられる。様々なこのような脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、及び特異性の改善が、依然として不十分である。
本開示は、新規な化合物及び組成物及びそれを含む方法を提供する。
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
本開示の他の態様は、式(III)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
本開示の他の態様は、式(I)の化合物に関し、式中、R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2である。
本開示の他の態様は、式(III)の化合物に関し、式中、R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2である。
本開示の他の態様は、式(VI)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物)を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
いくつかの態様では、本開示は、前述の態様に係るナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵及び/または輸送のために冷蔵または冷凍される(例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)などの4℃以下の温度で貯蔵される。例えば、医薬組成物は、例えば、約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃で、貯蔵及び/または輸送のために冷蔵される溶液である。
いくつかの態様では、本開示は、治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)を、細胞(例えば、哺乳動物細胞)に送達する方法を提供する。この方法は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物、ヒトなど)に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬は、細胞に送達される。
いくつかの態様では、本開示は、細胞(例えば、哺乳動物細胞)内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。本方法は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)目的のポリペプチドをコードするmRNAとを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程を含み、それによって、mRNAは、細胞内で翻訳されて、ポリペプチドを生成することができる。
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患または障害の治療に使用されるナノ粒子組成物を提供する。ナノ粒子組成物は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)とを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患または障害の治療のための薬剤の製造に使用されるナノ粒子組成物を提供する。ナノ粒子組成物は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)とを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患または障害の治療のための薬剤の製造におけるナノ粒子組成物の使用を提供する。ナノ粒子組成物は、(i)リン脂質(多価不飽和脂質など)、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)とを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの態様では、本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物の器官(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に送達する(例えば、特異的に送達する)方法を提供する。この方法は、(i)リン脂質、PEG脂質、構造脂質、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分と、(ii)治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)とを含むナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物)に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬は、標的器官(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に送達される。
いくつかの態様では、本開示は、標的組織(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)への治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)の向上した送達のための方法を特徴とする。この方法は、(i)式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物、リン脂質、構造脂質、及びPEG脂質を含む脂質成分と;(ii)治療薬及び/または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物)に投与することを含み、投与は、標的組織をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬は、標的組織に送達される。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のナノ粒子組成物を細胞に導入することを含む、免疫原性を低下させる方法を特徴とし、このナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物によって誘導される細胞内の細胞免疫応答の誘導と比較して、ナノ粒子組成物に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
本開示は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を合成する方法、及び式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を作製する方法も含む。
ある特定の実施形態では、PEG脂質は、式(V):
またはその塩もしくは異性体であり得、
式中:
R3PEGは、-OROであり;
ROは、水素、C1-6アルキルまたは酸素保護基であり;
rPEGは、1~100の整数であり;
R5PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及びR5PEGの任意の1つ以上のメチレン基が独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RNPEG)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)-、-NRNPEGC(O)N(RNPEG)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRNPEG)-、-C(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-C(S)-、-C(S)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(S)-、-NRNPEGC(S)N(RNPEG)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RNPEG)S(O)-、-S(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-、-OS(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RNPEG)S(O)2-、-S(O)2N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-、-OS(O)2N(RNPEG)-、または-N(RNPEG)S(O)2O-と置換され;及び
RNPEGの各例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
またはその塩もしくは異性体であり得、
式中:
R3PEGは、-OROであり;
ROは、水素、C1-6アルキルまたは酸素保護基であり;
rPEGは、1~100の整数であり;
R5PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及びR5PEGの任意の1つ以上のメチレン基が独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RNPEG)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)-、-NRNPEGC(O)N(RNPEG)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRNPEG)-、-C(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-C(S)-、-C(S)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(S)-、-NRNPEGC(S)N(RNPEG)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RNPEG)S(O)-、-S(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-、-OS(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RNPEG)S(O)2-、-S(O)2N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-、-OS(O)2N(RNPEG)-、または-N(RNPEG)S(O)2O-と置換され;及び
RNPEGの各例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式(V)の化合物は、式(V-a):
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
ある特定の実施形態では、式(V)の化合物は、式(V-b):
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
ある特定の実施形態では、式(V-b)の化合物は、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1は、40~50の整数である。
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1は、40~50の整数である。
ある特定の実施形態では、式(V-b)の化合物は、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
本開示は、新規な脂質、及び新規な脂質を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法、具体的には、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物の器官に送達する方法、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法、及び疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法も提供する。例えば、細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、mRNAを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させることを含み、それによって、mRNAは、翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物の、対象への投与を含んでもよく、投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬は、細胞または器官に送達される。
脂質
本開示は、中心のアミン部分及び少なくとも1つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬及び/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質及び治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)及び同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
本開示は、中心のアミン部分及び少なくとも1つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬及び/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質及び治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)及び同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、式(I):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;及び式中、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが、1、2、3、4または5である場合、Qは、-N(R)2ではなく、または(ii)nが、1または2である場合、Qは、5、6、または7員のヘテロシクロアルキルではない。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;及び式中、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが、1、2、3、4または5である場合、Qは、-N(R)2ではなく、または(ii)nが、1または2である場合、Qは、5、6、または7員のヘテロシクロアルキルではない。
本開示の他の態様は、式(III)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
本開示の他の態様は、式(I)の化合物に関し、式中、R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2である。
本開示の他の態様は、式(III)の化合物に関し、式中、R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のものを含み、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが、1、2、3、4または5である場合、Qは、-N(R)2ではなく、または(ii)nが、1または2である場合、Qは、5、6、または7員のヘテロシクロアルキルではない。
例えば、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが、1、2、3、4または5である場合、Qは、-N(R)2ではなく、または(ii)nが、1または2である場合、Qは、5、6、または7員のヘテロシクロアルキルではない。
別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2、及びオキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジ-アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキル、及びC1-3アルキルから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2、及びオキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジ-アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキル、及びC1-3アルキルから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;及びQが、5~14員の複素環であり、かつ、(i)R4が、-(CH2)nQ(nは、1または2)、または(ii)R4が、-(CH2)nCHQR(nは、1)、または(iii)R4が、-CHQR、及び-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員のヘテロアリールまたは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;及びQが、5~14員の複素環であり、かつ、(i)R4が、-(CH2)nQ(nは、1または2)、または(ii)R4が、-(CH2)nCHQR(nは、1)、または(iii)R4が、-CHQR、及び-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員のヘテロアリールまたは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び-C(=NR9)N(R)2、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され、
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び-C(=NR9)N(R)2、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され、
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のものを含み:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のものを含み:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-C(O)NQRであり、ここで、Qは、炭素環、複素環、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-C(O)NQRであり、ここで、Qは、炭素環、複素環、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、以下のものを含み、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが、1、2、3、4または5である場合、Qは、-N(R)2ではなく、または(ii)nが、1または2である場合、Qは、5、6、または7員のヘテロシクロアルキルではない。
別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及びオキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジ-アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキル、及びC1-3アルキルから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及びオキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジ-アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキル、及びC1-3アルキルから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2、及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;及びQが、5~14員の複素環であり、かつ、(i)R4が、-(CH2)nQ(nは、1または2)、または(ii)R4が、-(CH2)nCHQR(nは、1)、または(iii)R4が、-CHQR、及び-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員のヘテロアリールまたは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2、及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;及びQが、5~14員の複素環であり、かつ、(i)R4が、-(CH2)nQ(nは、1または2)、または(ii)R4が、-(CH2)nCHQR(nは、1)、または(iii)R4が、-CHQR、及び-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員のヘテロアリールまたは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び-C(=NR9)N(R)2、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2から選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び-C(=NR9)N(R)2、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のものを含み:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のもの:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、及びnは、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物の別のサブセットは、以下のものを含み:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2、及びnは、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2、及びnは、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IA):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-C(O)NQRまたは-(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mは、5、7、または9である。例えば、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-C(O)NQRまたは-(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mは、5、7、または9である。例えば、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IB):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、ここで、全ての変数は、本明細書で定義される通りである。例えば、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mは、5、7、または9である。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(II):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-C(O)NQRまたは-(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、及びQは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、ここで、全ての変数は、本明細書で定義される通りである。例えば、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mは、5、7、または9である。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(II):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-C(O)NQRまたは-(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、及びQは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、または(IIe):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得る。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得る。
別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IIf):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、M、M”、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得、及びnは、2、3、及び4から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、M、M”、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得、及びnは、2、3、及び4から選択される。
別の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(IIg):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、l、m、M、M1、R’、R2及びR3は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得、lは、1、2、3、4、及び5から選択され、及びmは、5、6、7、8、及び9から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、l、m、M、M1、R’、R2及びR3は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得、lは、1、2、3、4、及び5から選択され、及びmは、5、6、7、8、及び9から選択される。
本開示の他の態様は、式(VI)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される。
いくつかの実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VI-a):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
R1a及びR1bは独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
R1a及びR1bは独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
lは、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1は、結合またはM’であり;及び
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
lは、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1は、結合またはM’であり;及び
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
lは、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1は、結合またはM’であり;及び
Ra’及びRb’は独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中:
lは、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1は、結合またはM’であり;及び
Ra’及びRb’は独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3は独立して、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。
式(I)、(IA)、(VI)、(VI-a)、(VII)または(VIII)のいずれか1つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、M1は、M’である。
いくつかの実施形態では、M及びM’は独立して、-C(O)O-または-OC(O)-である。
いくつかの実施形態では、M及びM’の少なくとも1つは、-C(O)O-または-OC(O)-である。
ある特定の実施形態では、M及びM’の少なくとも1つは、-OC(O)-である。
ある特定の実施形態では、Mは、-OC(O)-であり、M’は、-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、Mは、-C(O)O-であり、M’は、-OC(O)-である。ある特定の実施形態では、M及びM’は各々、-OC(O)-である。いくつかの実施形態では、M及びM’は各々、-C(O)O-である。
ある特定の実施形態では、M及びM’の少なくとも1つは、-OC(O)-M”-C(O)O-である。
いくつかの実施形態では、M及びM’は独立して、-S-S-である。
いくつかの実施形態では、M及びM’の少なくとも1つは、-S-Sである。
いくつかの実施形態では、M及びM’の一方は、-C(O)O-または-OC(O)-であり、他方は、-S-S-である。例えば、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M’は、-S-S-であるか、またはM’は、-C(O)O-または-OC(O)-であり、Mは、-S-S-である。
いくつかの実施形態では、M及びM’の一方は、-OC(O)-M”-C(O)O-であり、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルである。他の実施形態では、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、M”は、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C4アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C2アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C3アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、M”は、C4アルケニルである。
いくつかの実施形態では、lは、1、3、または5である。
いくつかの実施形態では、R4は、水素である。
いくつかの実施形態では、R4は、水素ではない。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換メチルまたは-(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、Qは、OHである。
いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(S)N(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(O)N(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)Rである。
いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、Qは、-O(CH2)nN(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-O(CH2)nORである。
いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)R8である。
いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(=NR9)N(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(=CHR9)N(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-OC(O)N(R)2である。
いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)ORである。
いくつかの実施形態では、nは、2である。
いくつかの実施形態では、nは、3である。
いくつかの実施形態では、nは、4である。
いくつかの実施形態では、M1は、存在しない。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR5は、ヒドロキシルである。例えば、1つのR5は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR6は、ヒドロキシルである。例えば、1つのR6は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、R5及びR6の1つは、ヒドロキシルである。例えば、1つのR5は、ヒドロキシルであり、各R6は、水素である。例えば、1つのR6は、ヒドロキシルであり、各R5は、水素である。
いくつかの実施形態では、Rxは、C1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、Rxは、C1-3アルキルである。例えば、Rxは、メチルである。例えば、Rxは、エチルである。例えば、Rxは、プロピルである。
いくつかの実施形態では、Rxは、-(CH2)vOHであり、vは、1、2または3である。例えば、Rxは、メタノイルである。例えば、Rxは、エタノイルである。例えば、Rxは、プロパノイルである。
いくつかの実施形態では、Rxは、-(CH2)vN(R)2であり、vは、1、2または3であり、各Rは、Hまたはメチルである。例えば、Rxは、メタンアミノ、メチルメタンアミノ、またはジメチルメタンアミノである。例えば、Rxは、アミノメタニル、メチルアミノメタニル、またはジメチルアミノメタニルである。例えば、Rxは、アミノエタニル、メチルアミノエタニル、またはジメチルアミノエタニルである。例えば、Rxは、アミノプロパニル、メチルアミノプロパニル、またはジメチルアミノプロパニルである。
いくつかの実施形態では、R’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、または-YR”である。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は独立して、C3-14アルキルまたはC3-14アルケニルである。
いくつかの実施形態では、R1bは、C1-14アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C2-14アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C3-14アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C1-8アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C1-5アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C1-3アルキルである。いくつかの実施形態では、R1bは、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、及びC5アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1bは、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R1bは、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R1bは、C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R1bは、C4アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R1bは、C5アルキルである。
いくつかの実施形態では、R1は、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる。
いくつかの実施形態では、-CHR1aR1b-は、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる。
いくつかの実施形態では、R7は、Hである。いくつかの実施形態では、R7は、C1-3アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R7は、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Rb’は、C1-14アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C2-14アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C3-14アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C1-8アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C1-5アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C1-3アルキルである。いくつかの実施形態では、Rb’は、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、及びC5アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Rb’は、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rb’は、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rb’は、C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rb’は、C4アルキルである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIb):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIc)または(IIe):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載される通りである。
他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIf):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、及び4から選択される。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、及び4から選択される。
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、式(IId):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得る。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;及びm、R’、R”、及びR2乃至R6は、本明細書に記載される通りである。例えば、R2及びR3の各々は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIg):
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)である。例えば、R2及びR3は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択される。
またはそれらのNオキシド、またはそれらの塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及びR2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。例えば、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)である。例えば、R2及びR3は独立して、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から選択される。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIIb):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIb-1):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIb-2):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIb-3):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIb-4):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIc)を含む:
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIIc)を含む:
他の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体を含む。
式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のいずれか1つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、S、及びPから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の芳香族または非芳香族複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)OR、及びオキソ(=O)、OH、アミノから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキル、及びC1-3アルキルから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員の複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;及びQが、5~14員の複素環であり、かつ、(i)R4が、-(CH2)nQ(nは、1または2)、または(ii)R4が、-(CH2)nCHQR(nは、1)、または(iii)R4が、-CHQR、及び-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員のヘテロアリールまたは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかである。
いくつかの実施形態では、R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択される、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)nQであり、ここで、Qは、-N(R)S(O)2R8であり、nは、1、2、3、4、及び5から選択される。さらなる実施形態では、R4は、-(CH2)nQであり、ここで、Qは、-N(R)S(O)2R8であり、ここで、R8は、C3-6シクロアルキルなどのC3-6炭素環であり、及びnは、1、2、3、4、及び5から選択される。例えば、R4は、-(CH2)3NHS(O)2であり、R8及びR8は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQであり、ここで、Qは、-N(R)C(O)Rであり、nは、1、2、3、4、及び5から選択され、oは、1、2、3、及び4から選択される。さらなる実施形態では、R4は、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQであり、ここで、Qは、-N(R)C(O)Rであり、式中、Rは、C1-C3アルキルであり、nは、1、2、3、4、及び5から選択され、oは、1、2、3、及び4から選択される。別の実施形態では、R4は、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQであり、ここで、Qは、-N(R)C(O)Rであり、式中、Rは、C1-C3アルキルは、nは、3であり、oは、1である。いくつかの実施形態では、R12は、H、OH、C1-3アルキル、またはC2-3アルケニルである。例えば、R4は、3-アセトアミド-2,2-ジメチルプロピルである。
いくつかの実施形態では、R4は、-C(O)NQRであり、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2である。さらなる実施形態では、R4は、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NH(CH2)4N(CH3)2、または-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2である。
いくつかの実施形態では、1つのR12は、Hであり、1つのR12は、C1-3アルキルまたはC2-3アルケニルである。いくつかの実施形態では、各R12は、C1-3アルキルまたはC2-3アルケニルである。いくつかの実施形態では、各R12は、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)である。例えば、1つのR12は、メチルであり、1つのR12は、エチルまたはプロピルである。例えば、1つのR12は、エチルであり、1つのR12は、メチルまたはプロピルである。例えば、1つのR12は、プロピルであり、1つのR12は、メチルまたはエチルである。例えば、各R12は、メチルである。例えば、各R12は、エチルである。例えば、各R12は、プロピルである。
いくつかの実施形態では、1つのR12は、Hであり、1つのR12は、OHである。いくつかの実施形態では、各R12は、OHである。
いくつかの実施形態では、R4は、非置換C1-4アルキル、例えば、非置換メチルである。
いくつかの実施形態では、R4は、水素である。
ある特定の実施形態では、本開示は、式(I)を有する化合物であって、式中、R4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、nは、3、4、及び5から選択される、化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式(I)を有する化合物であって、式中、R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2であり、nは、1、2、3、4、及び5から選択される、化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式(I)を有する化合物であって、式中、R2及びR3は独立して、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し、及びR4は、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、nは、3、4、及び5から選択される、化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、R2及びR3は独立して、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は独立して、C2-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R2及びR3は独立して、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R1は、C5-20アルキル及びC5-20アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシルで置換されたC5-20アルキルである。
他の実施形態では、R1は、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、R1は、-R*YR”及び-YR”から選択される。いくつかの実施形態では、Yは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、R*は、C8アルキルまたはC8アルケニルである。ある特定の実施形態では、R’は、C3-12アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R’は、C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R’は、C4-8アルキル(例えば、C4、C5、C6、C7、またはC8アルキル)である。
いくつかの実施形態では、Rは、(CH2)qOR*であり、qは、1、2、及び3から選択され、R*は、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、及びC1-C6ジアルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルである。例えば、Rは、(CH2)qOR*であり、qは、1、2、及び3から選択され、R*は、C1-C6ジアルキルアミノで置換されたC1-12アルキルである。例えば、Rは、(CH2)qOR*であり、qは、1、2、及び3から選択され、R*は、C1-C6ジアルキルアミノで置換されたC1-3アルキルである。例えば、Rは、(CH2)qOR*であり、qは、1、2、及び3から選択され、R*は、ジメチルアミノで置換されたC1-3アルキル(例えば、ジメチルアミノエタニル)である。
いくつかの実施形態では、R1は、C5-20アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、C8アルキルである。他の実施形態では、R1は、C9アルキルである。ある特定の実施形態では、R1は、C14アルキルである。他の実施形態では、R1は、C18アルキルである。
いくつかの実施形態では、R1は、C21-30アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、C26アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、C28アルキルである。ある特定の実施形態では、R1は、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R1は、C5-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、R1は、C18アルケニルである。いくつかの実施形態では、R1は、リノレイルである。
ある特定の実施形態では、R1は、分枝鎖(例えば、デカン-2-イル、ウンデカン-3-イル、ドデカン-4-イル、トリデカン-5-イル、テトラデカン-6-イル、2-メチルウンデカン-3-イル、2-メチルデカン-2-イル、3-メチルウンデカン-3-イル、4-メチルドデカン-4-イル、またはヘプタデカ-9-イル)である。ある特定の実施形態では、R1は、
である。
である。
ある特定の実施形態では、R1は、非置換C5-20アルキルまたはC5-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、R’は、置換C5-20アルキルまたはC5-20アルケニル(例えば、1-シクロプロピルノニルなどのC3-6炭素環で置換されるか、またはOHまたはアルコキシで置換される)である。例えば、R1は、
である。
である。
他の実施形態では、R1は、-R’M’R’である。ある特定の実施形態では、M’は、-OC(O)-M”-C(O)O-である。例えば、R1は、
であり、式中、x1は、1~13の整数(例えば、3、4、5、及び6から選択される)であり、x2は、1~13の整数(例えば、1、2、及び3から選択される)であり、x3は、2~14の整数(例えば、4、5、及び6から選択される)である。例えば、x1は、3、4、5、及び6から選択され、x2は、1、2、及び3から選択され、x3は、4、5、及び6から選択される。
であり、式中、x1は、1~13の整数(例えば、3、4、5、及び6から選択される)であり、x2は、1~13の整数(例えば、1、2、及び3から選択される)であり、x3は、2~14の整数(例えば、4、5、及び6から選択される)である。例えば、x1は、3、4、5、及び6から選択され、x2は、1、2、及び3から選択され、x3は、4、5、及び6から選択される。
他の実施形態では、R1は、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる。
いくつかの実施形態では、R’は、-R*YR”及び-YR”から選択される。いくつかの実施形態では、Yは、C3-8シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Yは、C6-10アリールである。いくつかの実施形態では、Yは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Yは、シクロヘキシル基である。ある特定の実施形態では、R*は、C1アルキルである。
いくつかの実施形態では、R’は、C3-12アルキル及びC3-12アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R’は、C8アルキルである。いくつかの実施形態では、Yに隣接するR’は、C1アルキルである。いくつかの実施形態では、Yに隣接するR’は、C4-9アルキル(例えば、C4、C5、C6、C7またはC8またはC9アルキル)である。
いくつかの実施形態では、R’は、置換C3-12アルキル(例えば、例えば、ヒドロキシルで置換されたC3-12アルキル)。例えば、R’は、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R’は、C4アルキル及びC4アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、R’は、C5アルキル及びC5アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、R’は、C6アルキル及びC6アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、R’は、C7アルキル及びC7アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、R’は、C9アルキル及びC9アルケニルから選択される。
いくつかの実施形態では、R’は、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択され、これらの各々は、直鎖または分枝鎖のいずれかである。
いくつかの実施形態では、R’は、C4アルキルまたはC4アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C5アルキルまたはC5アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C6アルキルまたはC6アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C7アルキルまたはC7アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C8アルキルまたはC8アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C9アルキルまたはC9アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C10アルキルまたはC10アルケニルである。いくつかの実施形態では、R’は、C11アルキルまたはC11アルケニルである。
いくつかの実施形態では、R’は、直鎖である。いくつかの実施形態では、R’は、分枝鎖である。
いくつかの実施形態では、R’は、
である。いくつかの実施形態では、R’は、
であり、M’は、-OC(O)-である。他の実施形態では、R’は、
であり、M’は、-C(O)O-である。
である。いくつかの実施形態では、R’は、
であり、M’は、-OC(O)-である。他の実施形態では、R’は、
であり、M’は、-C(O)O-である。
他の実施形態では、R’は、C11アルキル及びC11アルケニルから選択される。他の実施形態では、R’は、C12アルキル、C12アルケニル、C13アルキル、C13アルケニル、C14アルキル、C14アルケニル、C15アルキル、C15アルケニル、C16アルキル、C16アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、R’は、直鎖C4-18アルキルまたはC4-18アルケニルである。ある特定の実施形態では、R’は、分枝鎖(例えば、デカン-2-イル、ウンデカン-3-イル、ドデカン-4-イル、トリデカン-5-イル、テトラデカン-6-イル、2-メチルウンデカン-3-イル、2-メチルデカン-2-イル、3-メチルウンデカン-3-イル、4-メチルドデカン-4-イル、またはヘプタデカ-9-イル)である。ある特定の実施形態では、R’は、
である。
である。
ある特定の実施形態では、R’は、非置換C1-18アルキルである。ある特定の実施形態では、R’は、置換C1-18アルキル(例えば、例えば、メトキシなどのアルコキシ、または1-シクロプロピルノニルなどのC3-6炭素環、またはC(O)OCH3もしくはOC(O)CH3などのC(O)O-アルキルもしくはOC(O)-アルキルで置換されたC1-15アルキル)である。例えば、R’は、
である。
ある特定の実施形態では、R’は、分枝鎖C1-18アルキルである。例えば、R’は、
である。
である。
ある特定の実施形態では、R’は、分枝鎖C1-18アルキルである。例えば、R’は、
である。
いくつかの実施形態では、R”は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R”は、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C7アルキル、またはC8アルキルである。いくつかの実施形態では、R”は、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、またはC15アルキルである。
いくつかの実施形態では、M’は、-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、M’は、-OC(O)-である。いくつかの実施形態では、M’は、-OC(O)-M”-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、M’は、-S-S-である。
いくつかの実施形態では、M’は、-C(O)O-、-OC(O)-、または-OC(O)-M”-C(O)O-である。M’が-OC(O)-M”-C(O)O-であるいくつかの実施形態では、M”は、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルである。
他の実施形態では、M’は、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、いくつかの実施形態では、M’は、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Mは、-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、Mは、-OC(O)-である。いくつかの実施形態では、Mは、-C(O)N(R’)-である。いくつかの実施形態では、Mは、-P(O)(OR’)O-である。いくつかの実施形態では、Mは、-OC(O)-M”-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、Mは、-S-S-である。
いくつかの実施形態では、Mは、-C(O)である。いくつかの実施形態では、Mは、-OC(O)-であり、M’は、-C(O)O-である。いくつかの実施形態では、Mは、-C(O)O-であり、M’は、-OC(O)-である。いくつかの実施形態では、M及びM’は各々、-OC(O)-である。いくつかの実施形態では、M及びM’は各々、-C(O)O-である。
他の実施形態では、Mは、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、いくつかの実施形態では、Mは、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Mは、M’と同じである。他の実施形態では、Mは、M’とは異なる。
いくつかの実施形態では、M”は、結合である。いくつかの実施形態では、M”は、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルである。いくつかの実施形態では、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、M”は、直鎖アルキルまたはアルケニルである。ある特定の実施形態では、M”は、分枝鎖、例えば、-CH(CH3)CH2-である。
いくつかの実施形態では、各R5は、Hである。いくつかの実施形態では、各R6は、Hである。ある特定のかかる実施形態では、各R5及び各R6は、Hである。
いくつかの実施形態では、R7は、Hである。他の実施形態では、R7が、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は独立して、C5-14アルキルまたはC5-14アルケニルである。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は、同じである。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C8アルキルである。ある特定の実施形態では、R2及びR3は、C2アルキルである。他の実施形態では、R2及びR3は、C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C4アルキルである。ある特定の実施形態では、R2及びR3は、C5アルキルである。他の実施形態では、R2及びR3は、C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C7アルキルである。
他の実施形態では、R2及びR3は、異なる。ある特定の実施形態では、R2は、C8アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C1-7(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、またはC7アルキル)またはC9アルキルである。
いくつかの実施形態では、R3は、C1アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C2アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C5アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C7アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C9アルキルである。
いくつかの実施形態では、R7及びR3は、Hである。
ある特定の実施形態では、R2は、Hである。
いくつかの実施形態では、mは、5、6、7、8、または9である。いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9である。例えば、いくつかの実施形態では、mは、5。例えば、いくつかの実施形態では、mは、7である。例えば、いくつかの実施形態では、mは、9である。
いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)nQ及び-(CH2)nCHQRから選択される。
いくつかの実施形態では、Qは、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、-C(R)N(R)2C(O)OR、-N(R)S(O)2R8、炭素環、及び複素環からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Qは、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、または-N(R)C(O)ORである。
ある特定の実施形態では、Qは、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、または-N(OR)C(=CHR9)N(R)2である。
ある特定の実施形態では、Qは、チオ尿素またはその同配体、例えば、
または-NHC(=NR9)N(R)2である。
または-NHC(=NR9)N(R)2である。
ある特定の実施形態では、Qは、-C(=NR9)N(R)2である。例えば、Qが-C(=NR9)N(R)2である場合、nは、4または5である。例えば、R9は、-S(O)2N(R)2である。
ある特定の実施形態では、Qは、-C(=NR9)Rまたは-C(O)N(R)OR、例えば、-CH(=N-OCH3)、-C(O)NH-OH、-C(O)NH-OCH3、-C(O)N(CH3)-OH、または-C(O)N(CH3)-OCH3である。
ある特定の実施形態では、Qは、-OHである。
ある特定の実施形態では、Qは、置換または非置換5~10員のヘテロアリールであり、例えば、Qは、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、2-アミノ-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-9-イル(またはグアニン-9-イル)、アデニン-9-イル、シトシン-1-イル、またはウラシル-1-イルであり、これらのそれぞれは、アルキル、OH、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-O-アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、置換基は、さらに置換され得る。ある特定の実施形態では、Qは、例えば、オキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、及びC1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、置換5員~14員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Qは、4-メチルピペラジニル、4-(4-メトキシベンジル)ピペラジニル、イソインドリン-2-イル-1,3-ジオン、ピロリジン-1-イル-2,5-ジオン、またはイミダゾリジン-3-イル-2,4-ジオンである。
ある特定の実施形態では、Qは、-NHR8であり、ここで、R8は、オキソ(=O)、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1-3アルキル及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC3-6シクロアルキルである。例えば、R8は、シクロブテニル、例えば、3-(ジメチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-4-イル-1,2-ジオンである。さらなる実施形態では、R8は、オキソ(=O)、チオ(=S)、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1-3アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC3-6シクロアルキルであり、式中、モノ-またはジアルキルアミノ、C1-3アルキル、及びヘテロシクロアルキは、さらに置換される。例えば、R8は、オキソ、アミノ、及びアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルであり、式中、アルキルアミノは、例えば、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、及びハロの1つ以上でさらに置換される。例えば、R8は、3-(((ジメチルアミノ)エチル)アミノ)シクロブタ-3-エニル-1,2-ジオンである。例えば、R8は、オキソ及びアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、3-(エチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンである。例えば、R8は、オキソ、チオ、及びアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、3-(エチルアミノ)-4-チオキソシクロブタ-2-エン-1-オンまたは2-(エチルアミノ)-4-チオキソシクロブタ-2-エン-1-オンである。例えば、R8は、チオ及びアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、3-(エチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジチオンである。例えば、R8は、オキソ及びジアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、3-(ジエチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンである。例えば、R8は、オキソ、チオ、及びジアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、2-(ジエチルアミノ)-4-チオキソシクロブタ-2-エン-1-オンまたは3-(ジエチルアミノ)-4-チオキソシクロブタ-2-エン-1-オンである。例えば、R8は、チオ及びジアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、3-(ジエチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジチオンである。例えば、R8は、オキソ及びアルキルアミノまたはジアルキルアミノの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルであり、式中、アルキルアミノまたはジアルキルアミノは、例えば、1つ以上のアルコキシでさらに置換される。例えば、R8は、3-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンである。例えば、R8は、オキソ及びヘテロシクロアルキルの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、オキソ、及びピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルである。例えば、R8は、オキソ及びヘテロシクロアルキルの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルであり、式中、ヘテロシクロアルキルは、例えば、1つ以上のC1-3アルキルでさらに置換される。例えば、R8は、オキソ及びヘテロシクロアルキルの1つ以上の置換基で置換されたシクロブテニルであり、式中、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル)は、メチルでさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Qは、-NHR8であり、ここで、R8は、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1-3アルキル及びハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである。例えば、R8は、チアゾールまたはイミダゾールである。
ある特定の実施形態では、Qは、-NHR8であり、R8は、プリンである。
ある特定の実施形態では、Qは、-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9は、CN、C1-6アルキル、NO2、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHである。例えば、Qは、-NHC(=NR9)N(CH3)2、-NHC(=NR9)NHCH3、-NHC(=NR9)NH2である。いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9は、CNであり、Rは、モノ-またはジアルキルアミノで置換されたC1-3アルキルであり、例えば、Rは、((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。いくつかの実施形態では、Qは、-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9は、C1-6アルキル、NO2、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHであり、Rは、モノ-またはジアルキルアミノで置換されたC1-3アルキルであり、例えば、Rは、((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。
ある特定の実施形態では、Qは、-NHC(=CHR9)N(R)2であり、ここで、R9は、NO2、CN、C1-6アルキル、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHである。例えば、Qは、-NHC(=CHR9)N(CH3)2、-NHC(=CHR9)NHCH3、または-NHC(=CHR9)NH2である。
ある特定の実施形態では、Qは、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)OR、例えば、-OC(O)NHCH3、-N(OH)C(O)OCH3、-N(OH)C(O)CH3、-N(OCH3)C(O)OCH3、-N(OCH3)C(O)CH3、-N(OH)S(O)2CH3、または-NHC(O)OCH3である。
ある特定の実施形態では、Qは、-N(R)C(O)Rであり、ここで、Rは、C1-3アルコキシルまたはS(O)zC1-3アルキルで任意に置換されるアルキルであり、ここで、zは、0、1、または2である。
ある特定の実施形態では、Qは、非置換または置換C6-10アリール(例えば、フェニル)またはC3-6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、nは、1である。他の実施形態では、nは、2である。さらなる実施形態では、nは、3である。ある特定の他の実施形態では、nは、4である。いくつかの実施形態では、nは、5である。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)2OHである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)3OHである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)4OHである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)5OHである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、ベンジルである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、4-メトキシベンジルであり得る。
いくつかの実施形態では、R4は、C3-6炭素環である。いくつかの実施形態では、R4は、C3-6シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、例えば、OH、ハロ、C1-6アルキルなどで任意に置換されるシクロヘキシルである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、2-ヒドロキシシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Rは、Hである。
いくつかの実施形態では、Rは、モノ-またはジアルキルアミノで置換されたC1-3アルキルであり、例えば、Rは、((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。
いくつかの実施形態では、Rは、C1-3アルコキシル、アミノ、及びC1-C3ジアルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルである。
いくつかの実施形態では、Rは、非置換C1-3アルキルまたは非置換C2-3アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH、または-CH2CH(OH)CH2CH3である。
いくつかの実施形態では、Rは、置換C1-3アルキル、例えば、CH2OHである。例えば、いくつかの実施形態では、R4は、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)3NHC(O)CH2OH、-(CH2)3NHC(O)CH2OBn、-(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)3NHCH2OCH3、-(CH2)3NHCH2OCH2CH3、CH2SCH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)2CH3、または-CH(CH2OH)2である。
いくつかの実施形態では、R4は、以下の基:
のいずれかから選択される。
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、以下の基:
のいずれかから選択される。
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、以下の基:
のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
は、以下の基:
のいずれかから選択される。
いくつかの実施形態では、式(III)の化合物は、アニオンをさらに含む。本明細書に記載されるように、アニオンは、アミンと反応して、アンモニウム塩を形成ことが可能な任意のアニオンであり得る。例としては、限定はされないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、及びリン酸塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、筋肉内投与用のナノ粒子組成物を作製するのに好適である。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、N、O、S、及びPから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員の芳香族または非芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、芳香族または非芳香族のいずれかの、任意に置換されるC3-20炭素環(例えば、C3-18炭素環、C3-15炭素環、C3-12炭素環、またはC3-10炭素環)を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、C3-6炭素環を形成する。他の実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、C6炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはフェニル基を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはC3-6炭素環は、(例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において)1つ以上のアルキル基で置換される。例えば、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のC5アルキル置換を有するシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。ある特定の実施形態では、R2及びR3によって形成される複素環またはC3-6炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、シクロヘキシルで置換されるシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、それらが結合される原子と一緒に、C7-15炭素環、例えば、シクロヘプチル、シクロペンタデカニル、またはナフチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、R4は、-(CH2)nQ及び-(CH2)nCHQRから選択される。いくつかの実施形態では、Qは、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、及び複素環からなる群から選択される。他の実施形態では、Qは、イミダゾール、ピリミジン、及びプリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、C3-6炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、C6炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、フェニル基を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、シクロヘキシル基を形成する。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはC3-6炭素環は、(例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において)1つ以上のアルキル基で置換される。例えば、R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のC5アルキル置換を有するフェニル基を形成し得る。
いくつかの実施形態では、R5及びR6の少なくとも1つの発生は、C1-3アルキル、例えば、メチルである。いくつかの実施形態では、Mに隣接するR5及びR6の一方は、C1-3アルキル、例えば、メチルであり、他方は、Hである。いくつかの実施形態では、Mに隣接するR5及びR6の一方は、C1-3アルキル、例えば、メチルであり、他方は、Hであり、Mは、-OC(O)-または-C(O)O-である。
いくつかの実施形態では、R5及びR6のせいぜい1つの発生は、C1-3アルキル、例えば、メチルである。いくつかの実施形態では、Mに隣接するR5及びR6の一方は、C1-3アルキル、例えば、メチルであり、他方は、Hである。いくつかの実施形態では、Mに隣接するR5及びR6の一方は、C1-3アルキル、例えば、メチルであり、他方は、Hであり、Mは、-OC(O)-または-C(O)O-である。
いくつかの実施形態では、R5及びR6の少なくとも1つの発生は、メチルである。
式(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)または(VIIId)のいずれか1つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、rは、0である。いくつかの実施形態では、rは、1である。
いくつかの実施形態では、nは、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、nは、2である。いくつかの実施形態では、nは、4である。いくつかの実施形態では、nは、3ではない。
いくつかの実施形態では、RNは、Hである。いくつかの実施形態では、RNは、C1-3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、RNは、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、RNは、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、RNは、C2アルキルである。
いくつかの実施形態では、Xaは、Oである。いくつかの実施形態では、Xaは、Sである。いくつかの実施形態では、Xbは、Oである。いくつかの実施形態では、Xbは、Sである。
いくつかの実施形態では、R10は、N(R)2、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R10が、N(R)2である場合、Rは、H及びC1-4アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、C4アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、tert-ブチルである。いくつかの実施形態では、R10が、N(R)2である場合、各Rは、C1-4アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、各Rは、C1-アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、各Rは、C2-アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、各Rは、C3-アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、各Rは、C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、R10が、N(R)2である場合、各Rは、Hである。
いくつかの実施形態では、R10は、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R10は、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、及び-N(R)-ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R10は、-NH-炭素環、-NH-複素環、-NH-アリール、及び-NH-ヘテロアリールからなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R10は、-NH-複素環であり、式中、複素環は、テトラヒドロピランまたはオキセタンである。
いくつかの実施形態では、R10は、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、及び-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R10は、-NH(CH2)t1-炭素環、-NH(CH2)t1-複素環、-NH(CH2)t1-アリール、及び-NH(CH2)t1-ヘテロアリールからなる群から選択される。
R10が、-NH(CH2)oN(R)2であるいくつかの実施形態では、oは、2、3、または4である。
-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2であるいくつかの実施形態では、p1は、2である。-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2であるいくつかの実施形態では、q1は、2である。
R10が、-N((CH2)s1OR)2であるいくつかの実施形態では、s1は、2である。
いくつかの実施形態では、R10は、-OHである。
R10が、-NH(CH2)oN(R)2、-NH(CH2)pO(CH2)qN(R)2、-NH(CH2)sOR、または-N((CH2)sOR)2であるいくつかの実施形態では、Rは、HまたはC1-C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、C2アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、Hである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、H及び1つのRは、C1-C3アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、H及び1つのRは、C1アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、H及び1つのRは、C2アルキルである。R10が、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、または-N((CH2)s1OR)2であるいくつかの実施形態では、各Rは、C2-C4アルキルである。
いくつかの実施形態では、式中、R10が、-NH(CH2)oN(R)2、-NH(CH2)pO(CH2)qN(R)2、-NH(CH2)sOR、または-N((CH2)sOR)2であるいくつかの実施形態では、Rは、HまたはC4-C10アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、C8アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、C4アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、tert-ブチルである。例えば、いくつかの実施形態では、Rは、Hであり、1つのRは、C4-C10アルキルである。R10が、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、または-N((CH2)s1OR)2であるいくつかの実施形態では、各Rは、C4-C10アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、各Rは、C8-アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、1つのRは、Hであり、1つのRは、C2-C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R10は、複素環である。例えば、いくつかの実施形態では、R10は、モルホリニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R10は、メチルピペラジニルである。
いくつかの実施形態では、R5及びR6の各発生は、Hである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物または式(VI)は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の脂質は、化合物340Aを含む:
式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質の中心のアミン部分は、生理学的pHでプロトン化され得る。従って、脂質は、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性(アミノ)脂質と呼ばれ得る。脂質はまた、両性イオン性、すなわち、正電荷及び負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意に置換される、1個以上の炭素原子(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。「C1-14アルキル」という表記は、1~14個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、任意に置換される、2個以上の炭素原子(例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)及び少なくとも1つの二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「C2-14アルケニル」という表記は、2~14個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニル基は、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含み得る。例えば、C18アルケニルは、1つ以上の二重結合を含み得る。2つの二重結合を含むC18アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は、非置換及び置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、任意に置換される、2個以上の炭素原子(例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「C2-14アルキニル」という表記は、2~14個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキニル基は、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。例えば、C18アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキニル基は、非置換及び置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の1つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員、16員、17員、18員、19員、または20員環であり得る。「C3-6炭素環」という表記は、3~6個の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、1つ以上の炭素-炭素二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、シクロアルキルまたはアリール基)であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、及び1,2-ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する場合の「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換及び置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも1つの環が少なくとも1個のヘテロ原子を含む、1つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、または14員環であり得る。複素環は、1つ以上の二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基)であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリル基が挙げられる。本明細書で使用する場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される複素環は、非置換及び置換複素環基の両方、すなわち、任意に置換される複素環を指す。
本明細書で使用する場合、「生分解性基」は、哺乳動物の実体内の脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定はされないが、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書で使用する場合、「アリール基」は、1つ以上の芳香環を含む任意に置換される炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」は、1つ以上の芳香環を含む任意に置換される複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。アリール及びヘテロアリール基は両方とも、任意に置換され得る。例えば、M及びM’は、任意に置換されるフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。本明細書の式中、M及びM’は独立して、上記の生分解性基の一覧から選択され得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール基は、非置換及び置換された基の両方、すなわち、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基を指す。
アルキル、アルケニル、及びシクリル(例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル)基は、特に規定されない限り、任意に置換され得る。任意選択の置換基は、限定はされないが、ハロゲン原子(例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基)、カルボン酸(例えば、-C(O)OH)、アルコール(例えば、ヒドロキシル、-OH)、エステル(例えば、-C(O)ORまたは-OC(O)R)、アルデヒド(例えば、-C(O)H)、カルボニル(例えば、-C(O)R、あるいはC=Oによって表される)、ハロゲン化アシル(例えば、-C(O)X、ここで、Xが、臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物である)、カーボネート(例えば、-OC(O)OR)、アルコキシ(例えば、-OR)、アセタール(例えば、-C(OR)2R””、ここで、各ORが、同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、R””が、アルキルまたはアルケニル基である)、ホスフェート(例えば、P(O)4
3-)、チオール(例えば、-SH)、スルホキシド(例えば、-S(O)R)、スルフィン酸(例えば、-S(O)OH)、スルホン酸(例えば、-S(O)2OH)、チアール(例えば、-C(S)H)、サルフェート(例えば、S(O)4
2-)、スルホニル(例えば、-S(O)2-)、アミド(例えば、-C(O)NR2、または-N(R)C(O)R)、アジド(例えば、-N3)、ニトロ(例えば、-NO2)、シアノ(例えば、-CN)、イソシアノ(例えば、-NC)、アシルオキシ(例えば、-OC(O)R)、アミノ(例えば、-NR2、-NRH、または-NH2)、カルバモイル(例えば、-OC(O)NR2、-OC(O)NRH、または-OC(O)NH2)、スルホンアミド(例えば、-S(O)2NR2、-S(O)2NRH、-S(O)2NH2、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)S(O)2H、または-N(H)S(O)2H)、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル)基からなる群から選択され得る。上記のいずれかにおいて、Rが、本明細書に定義されるように、アルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体が、例えば、1、2、3、4、5、または6つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、C1-6アルキル基は、1、2、3、4、5、または6つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。
窒素を含む本開示の化合物は、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)及び/または過酸化水素)で処理して、本開示の他の化合物を得ることによりN-オキシドに転換することができる。従って、示され、主張される全ての窒素含有化合物は、原子価及び構造によって許容される場合、示される通りの化合物と、そのN-オキシド誘導体(これはN→OまたはN+-O-と表すことができる)との両方を含むものとみなされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、N-ヒドロキシ化合物またはN-アルコキシ化合物に転換することができる。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、m-CPBAのような酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。示され、主張される全ての窒素含有化合物はまた、原子価及び構造によって許容される場合、示される通りの化合物と、そのN-ヒドロキシ誘導体(すなわち、N-OH)及びN-アルコキシ誘導体(すなわち、N-OR、式中でRは置換または非置換C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、3員~14員の炭素環または3員~14員の複素環)との両方を網羅するものとみなされる。
約、およそ:本明細書で使用する場合、目的の1つ以上の値に適用される際の「及び」及び「約」という用語は、記載される参照値と類似の値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に記載しない限りまたは文脈から別の解釈が明らかでない限り(ただし、このような数値が考えられる値の100%を超える場合を除く)、記載される参照値の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、それ以下の値の両方向(超または未満)の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分における所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、記載される値の+/-10%を意味し得る。例えば、約40%の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、30~50%の化合物を含み得る。
本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる異性体及び同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の異なる中性子数に起因する異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、常法によって、溶媒和物及び水和物を形成するために、溶媒または水分子と組み合わせて調製され得る。
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、2つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞及びナノ粒子に、物理的接続を共有させることを意味する。細胞を外部の実体とインビボ及びエクスビボの両方で接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、哺乳動物内に配置されたナノ粒子組成物及び哺乳動物細胞を接触させることは、様々な投与経路(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下)によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物を含み得る。さらに、2つ以上の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触され得る。
本明細書で使用する場合、「送達する」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬及び/または予防薬を対象に送達することは、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって)投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、1つ以上の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み得る。
本明細書で使用する場合、「向上した送達」という用語は、目的の標的組織(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)への対照ナノ粒子による治療薬及び/または予防薬の送達のレベルと比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬及び/または予防薬の、より多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬及び/または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬及び/または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬及び/または予防薬の量と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の向上した送達が、治療される対象において決定される必要がなく、それが動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代理において決定され得ることが理解されよう。ある特定の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物は、投与経路にかかわらず実質的に同じレベルの送達促進を有する。例えば、本明細書に開示されるある特定の化合物は、それらが治療薬及び/または予防薬を静脈内または筋肉内のいずれかで送達するのに使用される場合、同様の送達促進を示す。他の実施形態では、本明細書に開示されるある特定の化合物は、治療薬及び/または予防薬を静脈内より筋肉内で送達するのに使用される場合、より高いレベルの送達促進を示す。
本明細書で使用する場合、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的以外の組織(例えば、哺乳動物の脾臓)と比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬及び/または予防薬の、より多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬及び/または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬及び/または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬及び/または予防薬と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的については、治療薬及び/または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織1g当たり1.5、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、または20倍多い治療薬及び/または予防薬が腎臓に送達される場合、治療薬及び/または予防薬は、肝臓及び脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に送達される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力が、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代理において決定され得ることが理解されよう。
本明細書で使用する場合、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬及び/または予防薬の最初の総量に対する、ナノ粒子組成物の一部になる治療薬及び/または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計100mgの治療薬及び/または予防薬のうち97mgの治療薬及び/または予防薬が、ナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、97%として示され得る。本明細書で使用する場合、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な包接(enclosure)、閉じ込め(confinement)、包囲(surrounding)、または包み込み(encasement)を指し得る。
本明細書で使用する場合、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドまたはタンパク質へのmRNAの翻訳、及び/またはポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書で使用する場合、「インビトロ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物)内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養物、ペトリ皿などで起こる事象を指す。
本明細書で使用する場合、「インビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)内で起こる事象を指す。
本明細書で使用する場合、「エクスビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、1つ以上のキラル中心及び/または二重結合を含んでもよく、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何E/Z異性体)またはジアステレオマー(例えば、鏡像異性体(すなわち、(+)もしくは(-))またはシス/トランス異性体)として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマーとして純粋な)並びに鏡像異性体及び立体異性体混合物、例えば、ラセミ体を含む、本明細書に記載される化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物の鏡像異性体及び立体異性体混合物及びそれらをそれらの成分鏡像異性体または立体異性体に分割する手段は周知である。
「互変異性体」は、平衡状態で存在する2個またはそれ以上の構造異性体のうちの1つであり、1つの異性形態から別の異性形態へ容易に転換される。この転換は、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びpHを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互転換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環と鎖との互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同じ分子中のヒドロキシ基(-OH)のうちの1つと反応して、グルコースにより示されるような環状(環形状)の形を与える結果として、生じる。
一般的な互変異性の対は、ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、複素環式環におけるアミド-イミド酸互変異性(例えば、グアニン、チミン及びシトシンのような核酸塩基における)、イミン-エナミン、並びにエナミン-エナミンである。ジ置換グアニジンにおける互変異性の一例を以下に示す。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として描かれ得ることが理解されるべきである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体の形態も排除しないことも理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「脂質成分」は、1つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、1つ以上のカチオン性/イオン性脂質、PEG化脂質、構造脂質、または他の脂質、例えば、リン脂質を含み得る。
本明細書で使用する場合、「リンカー」は、2つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の2つのヌクレオシド間の結合である。リンカーは、限定はされないが、リン酸基(例えば、ホスフェート、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、及びホスホネート)、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む1つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の2つのヌクレオシドは、三リン酸基または2つのホスフェート部分及びボラノリン酸部分を含む鎖によって、それらの5’位において連結され得る。
本明細書で使用する場合、「投与の方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を対象に送達する他の方法を含み得る。投与の方法は、身体の特定の領域または系に標的送達する(例えば、特異的に送達する)ように選択され得る。
本明細書で使用する場合、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、RNAは、修飾RNAであり得る。すなわち、RNAは、天然でない1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「改変」種と呼ばれることもある。種は、化学的に、構造的に、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然でない1つ以上の置換を含み得る。
本明細書で使用する場合、「N:P比」は、例えば、脂質成分及びRNAを含むナノ粒子組成物中の、RNA中のリン酸基に対する脂質中のイオン性(生理学的pH範囲で)窒素原子のモル比である。
本明細書で使用する場合、「ナノ粒子組成物」は、1つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的に、マイクロメートルのオーダーまたはより小さいサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム(例えば、脂質小胞)、及びリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、500nm以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書で使用する場合、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然界に存在することを意味する。
本明細書で使用する場合、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
本明細書で使用する場合、「PEG脂質」または「PEG化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用する場合の「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分(例えば、活性化合物を懸濁、複合体化、または溶解させることができるビヒクル)であって、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば:固結防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料(色素)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤(流動促進剤)、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、及び水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが:チル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンヨード、アルファデンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE(α-トコフェロール)、ビタミンC、キシリトール、及び本明細書に開示される他の種が挙げられる。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある場合における特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が、全て同じ元素組成を有するが、異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因により、1つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
組成物は、1つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって(例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって)親化合物が改変された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン(限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む)が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl及びC.G.Wermuth(eds.),Wiley-VCH,2008,及びBerge et al.,Journal of Pharmaceutical Science,66,1-19(1977)(これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される)に見出される。
本明細書で使用する場合、「リン脂質」は、ホスフェート部分及び1つ以上の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、1つ以上の多重(例えば、二重または三重)結合(例えば、1つ以上の不飽和)を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞膜または細胞内膜)の1つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の1つ以上の要素が、膜を通過することを可能にし、例えば、細胞への当該1つ以上の要素の送達を可能にする。
本明細書で使用する場合、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、0.3未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成(例えば、単離または精製)され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
本明細書で使用する場合、「RNA」は、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、RNAは、1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾された及び/または天然に存在しない成分を含み得る。RNAは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリA配列、及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。RNAは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)であり得る。特定のポリペプチドをコードするmRNAの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のmRNAのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを生成し得る。RNAは、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、mRNA、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。
本明細書で使用する場合、「単一単位用量」は、1用量/1回/単一経路/単一接触点、すなわち、単回の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書で使用する場合、「分割用量」は、単一単位用量または1日総用量を2つ以上の用量に分割することである。
本明細書で使用する場合、「1日総用量」は、24時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
本明細書で使用する場合、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防薬、及び/または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物)及び/または植物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「標的細胞」は、任意の1つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官において見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
本明細書で使用する場合、「標的組織」は、治療薬及び/または予防薬の送達が、所望の生物学的及び/または薬理学的効果をもたらし得る任意の1つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、器官、及びその系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管の血管内皮(例えば、冠動脈内または大腿骨内)、または腫瘍組織(例えば、腫瘍内投与によって)であり得る。「標的以外の組織」は、コードされたタンパク質の発現が、所望の生物学的及び/または薬理学的効果をもたらさない任意の1つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的以外の組織は、肝臓及び脾臓を含み得る。
「治療剤」または「予防剤」という用語は、対象に投与されると、治療、診断、及び/または予防効果を有する、及び/または所望の生物学的及び/または薬理学的効果を引き起こす任意の薬剤を指す。治療剤は、「活性物質(active)」または「活性剤」とも呼ばれる。このような薬剤としては、限定はされないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬剤、タンパク質、及び核酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、及び/または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与されると、感染症、疾患、障害、及び/または病態を治療する、その症状を改善する、診断する、予防する、及び/またはその開始を遅延させるのに十分な送達される薬剤(例えば、核酸、薬剤、組成物、治療剤、診断剤、予防薬など)の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「トランスフェクション」は、種(例えば、RNA)を細胞に導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び/または病態の1つ以上の症状または特徴の部分的もしくは完全な緩和、回復、改善、軽減、その開始の遅延、その進行の阻害、その重症度の軽減、及び/またはその発生率の低下を指す。例えば、がんを「治療する」ことは、腫瘍の生存、成長、及び/または広がりの阻害を指し得る。治療は、疾患、障害、及び/または病態に関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、及び/または病態の兆候を示していない対象及び/または疾患、障害、及び/または病態の初期兆候しか示していない対象に投与され得る。
本明細書で使用する場合、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
本開示はまた、本明細書に記載される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱(DLS)、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、1μm以下(例えば、1μm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、50nm、またはそれ以下)である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム、脂質小胞、及びリポプレックスを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、1つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた2つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化及び/または架橋され得る。脂質二重層は、1つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される少なくとも1つの化合物を含む脂質成分を含む。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、化合物1~392のうちの1つ以上を含み得る。ナノ粒子組成物は、様々な他の成分も含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質に加えて、1つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性/イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性及び/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性及び/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性及び/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性及び/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
PEG脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
構造脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質としては、コレステロール及びコルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど)、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質としては、コレステロール及びコルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど)、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(IV):
(式中、Rpが、リン脂質部分を表し、RA及びRBが、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す)で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、及びアルキンを含む、修飾及び置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分(例えば、色素)に結合するのに有用であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(IV):
(式中、Rpが、リン脂質部分を表し、RA及びRBが、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す)で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、及びアルキンを含む、修飾及び置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分(例えば、色素)に結合するのに有用であり得る。
組成物及び方法に有用なリン脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイル ホスファチジル エタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、DSPCを含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、DOPEを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、DSPC及びDOPEの両方を含む。
PEG脂質
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、PEG脂質を含む。ある特定の実施形態では、PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、及びPEG修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、PEG脂質を含む。ある特定の実施形態では、PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、及びPEG修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、PEG脂質は、式(V):
またはその塩もしくは異性体であり得、
式中:
R3PEGは、-OROであり;
ROは、水素、C1-6アルキルまたは酸素保護基であり;
rPEGは、1~100の整数であり;
R5PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及び任意に、R5PEGのうちの1つ以上のメチレン基は独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RNPEG)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)-、-NRNPEGC(O)N(RNPEG)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRNPEG)-、-C(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-C(S)-、-C(S)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(S)-、-NRNPEGC(S)N(RNPEG)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RNPEG)S(O)-、-S(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-、-OS(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RNPEG)S(O)2-、-S(O)2N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-、-OS(O)2N(RNPEG)-、または-N(RNPEG)S(O)2O-で置換され;及び
RNPEGの各例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
またはその塩もしくは異性体であり得、
式中:
R3PEGは、-OROであり;
ROは、水素、C1-6アルキルまたは酸素保護基であり;
rPEGは、1~100の整数であり;
R5PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及び任意に、R5PEGのうちの1つ以上のメチレン基は独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RNPEG)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)-、-NRNPEGC(O)N(RNPEG)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRNPEG)-、-C(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)-、-NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-、-C(S)-、-C(S)N(RNPEG)-、-NRNPEGC(S)-、-NRNPEGC(S)N(RNPEG)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RNPEG)S(O)-、-S(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-、-OS(O)N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RNPEG)S(O)2-、-S(O)2N(RNPEG)-、-N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-、-OS(O)2N(RNPEG)-、または-N(RNPEG)S(O)2O-で置換され;及び
RNPEGの各例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式(V)の化合物は、式(V-a):
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
ある特定の実施形態では、式(V)の化合物は、式(V-b):
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
ある特定の実施形態では、式(V-b)の化合物は、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1は、40~50の整数である。
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1は、40~50の整数である。
ある特定の実施形態では、式(V-b)の化合物は、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体である。
またはその塩もしくは異性体である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子製剤中の式(V)、(V-a)または(V-b)、PEG1、またはPEG2のうちの1つの脂質の取り込みは、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態及び/または生体内分布を改善することができる。例えば、ナノ粒子製剤中の式(V)、(V-a)または(V-b)、PEG1、またはPEG2のうちの1つの脂質の取り込みは、加速血中クリアランス(ABC)効果を低下させることができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、及び(VIIId)のうちの1つで表される化合物を含む脂質成分、リン脂質(不飽和であってもよく、または不飽和でなくてもよい)、PEG脂質、及び構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約30mol%~約60mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、及び(VIIId)のうちの1つの化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約30mol%~約45mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、または(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、及び(VIIId)のうちの1つの化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約35mol%~約55mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、または(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIId)、(VIIIc)、(VIIIc)、及び(VIIId)のうちの1つの化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。ある特定の実施形態では、脂質成分は、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む。他の実施形態では、脂質成分は、約40mol%の前記化合物、約20mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む。これらの実施形態のいくつかでは、リン脂質は、DOPEである一方、他の実施形態では、リン脂質は、DSPCである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、PEG脂質は、PEG-DMGである。ある特定の実施形態では、PEG脂質は、式(V)、(V-a)または(V-b)のうちの1つの化合物である。上記のいずれかでは、脂質成分の総含有量は、100%を超えなくてもよい。
本明細書で提供される組成物のいくつかの実施形態では、PEG脂質は、国際特許出願公開第WO2017/099823号として公開される、2016年12月10日に出願された、国際特許出願第PCT/US2016/000129号、及び2018年6月14日に出願された、国際特許出願第PCT/US2018/037541号(これらの各々の全ての内容は、参照により本明細書に援用される)に記載されるPEG脂質である。
補助剤
いくつかの実施形態では、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、及びPam3CSK4をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、及びPam3CSK4をさらに含み得る。
治療剤
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、及び/または治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、及び/または治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
治療薬及び/または予防薬は、生物学的活性物質を含み、あるいは、「活性剤」と呼ばれる。治療薬及び/または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。このような種は、1つ以上の疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療に有用な小分子薬剤である。ナノ粒子組成物に有用な薬剤の例としては、限定はされないが、抗腫瘍薬(例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、及びストレプトゾトシン)、抗腫瘍薬(例えば、アクチノマイシンD、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスチンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、及びヌクレオシド類似体、例えば、メトトレキサート及びプリン及びピリミジン類似体)、抗感染症薬、局所麻酔薬(例えば、ジブカイン及びクロルプロマジン)、β-アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、チモロール、及びラベタロール)、降圧薬(例えば、クロニジン及びヒドララジン)、抗鬱薬(例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、及びドキセピン)、抗けいれん薬(例えば、フェニトイン)、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、及びプロメタジン)、抗生物質/抗菌剤(例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、及びセフォキシチン)、抗真菌薬(例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、及びアムホテリシンB)、抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障薬、ビタミン、麻酔薬、及びイメージング剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、及び/または別の治療薬及び/または予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害であり得る任意の薬剤を含む。例としては、限定はされないが、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール、ラケルマイシン(CC-1065)、及びそれらの類似体または同族体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定はされないが、ヨウ素(例えば、ヨウ素125またはヨウ素131)、ストロンチウム89、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、スフェート、コバルト、イットリウム90、サマリウム153、及びプラセオジムが挙げられる。ワクチンは、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、及び結核などの感染症に関連する1つ以上の病態に対して免疫を与えることが可能な化合物及び製剤を含み、感染症に由来する抗原及び/またはエピトープをコードするmRNAを含み得る。ワクチンは、癌細胞に対して免疫応答を指令し、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、及び/またはネオエピトープをコードするmRNAを含み得る化合物及び製剤も含む。免疫応答を引き起こす化合物は、ワクチン、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、及び他の種を含み得る。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫応答を引き起こすことが可能な化合物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む組成物を介して、筋肉内投与される。他の治療薬及び/または予防薬としては、限定はされないが、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルダカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン(CC-1065)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)及びドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))、及び抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール及びマイタンシノイド)が挙げられる。
他の実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、タンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質としては、限定はされないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、第VIR因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、インターフェロン、ヘパリン、B型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、及びコレラワクチンが挙げられる。
ポリヌクレオチド及び核酸
いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物及び/または物質を含む。本開示に従って使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物及び方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、RNAは、mRNAである。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物及び/または物質を含む。本開示に従って使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物及び方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、RNAは、mRNAである。
ある特定の実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、mRNAである。mRNAは、任意の天然または非天然あるいは修飾ポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードし得る。mRNAによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズのものであってもよく、任意の二次構造または活性を有し得る。いくつかの実施形態では、mRNAによってコードされるポリペプチドは、細胞において発現されると、治療効果を有し得る。
他の実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、siRNAである。siRNAは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンするかまたは下方制御することが可能であり得る。例えば、siRNAは、siRNAを含むナノ粒子組成物を、必要とする対象に投与すると、特定の疾患、障害、または病態と関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。siRNAは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするmRNA配列に相補的な配列を含み得る。いくつかの実施形態では、siRNAは、免疫調節siRNAであり得る。
ある特定の実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、sgRNA及び/またはcas9 mRNAである。sgRNA及び/またはcas9 mRNAは、遺伝子編集ツールとして使用することができる。例えば、sgRNA-cas9複合体は、細胞遺伝子のmRNA翻訳に影響を及ぼし得る。
いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、shRNAまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。shRNAは、適切な構築物が核に送達されると、標的細胞の内部で生成され得る。shRNAに関連する構築物及び機構は、従来分野において周知である。
本開示に有用な核酸及びポリヌクレオチドは、典型的に、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第1の領域(例えば、コード領域)、第1の領域の5’末端に位置する第1のフランキング領域(例えば、5’-UTR)、第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域(例えば、3’-UTR)、少なくとも1つの5’-キャップ領域、及び3’-安定化領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ-A領域またはコザック配列(例えば、5’-UTR中に)をさらに含む。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切り取られることが可能な1つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造、鎖終止ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか1つが、1つ以上の改変成分(例えば、改変ヌクレオシド)を含み得る。例えば、3’-安定化領域は、改変ヌクレオシド、例えば、L-ヌクレオシド、逆方向チミジン、または2’-O-メチルヌクレオシドを含有してもよく、及び/またはコード領域、5’-UTR、3’-UTR、またはキャップ領域は、改変ヌクレオシド、例えば、5-置換ウリジン(例えば、5-メトキシウリジン)、1-置換プソイドウリジン(例えば、1-メチル-プソイドウリジンまたは1-エチル-プソイドウリジン)、及び/または5-置換シチジン(例えば、5-メチル-シチジン)を含み得る。
一般に、ポリヌクレオチドの最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
改変ポリヌクレオチド配列がコードすることができるジペプチドの例としては、限定はされないが、カルノシン及びアンセリンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチドを超える長さである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチドを超える長さである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
核酸及びポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)のいずれかを含む1つ以上の天然成分を含み得る。いくつかの実施形態では、(a)5’-UTR、(b)オープンリーディングフレーム(ORF)、(c)3’-UTR、(d)ポリA尾部及び(上記のa、b、c、またはd)の任意の組み合わせを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが、天然成分の標準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)を含む。
核酸及びポリヌクレオチドは、向上した安定性及び/またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導がないことを含む有用な特性を与える、本明細書に記載される1つ以上の改変成分を含み得る。例えば、改変ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する非改変ポリヌクレオチドまたは核酸と比べて、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞における減少した分解を示す。これらの改変種は、タンパク質産生の効率性、ポリヌクレオチドの細胞内貯留、及び/または接触される細胞の生存率を向上させることができるだけでなく、減少した免疫原性を有する。
ポリヌクレオチド及び核酸は、天然または非天然であり得る。ポリヌクレオチド及び核酸は、1つ以上の修飾(例えば、改変(altered)または改変(alternative))核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせを含み得る。ナノ粒子組成物に有用な核酸及びポリヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合(例えば、連結ホスフェート/ホスホジエステル結合/ホスホジエステル骨格)に対するものなどの任意の有用な修飾または改変を含み得る。ある特定の実施形態では、改変(例えば、1つ以上の改変)は、核酸塩基、糖、及びヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示に係る改変は、リボ核酸(RNA)のデオキシリボ核酸(DNA)(例えば、リボフラノシル環の2’-OHの2’-Hへの置換)、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、またはそのハイブリッドへの改変であり得る。さらなる改変が、本明細書に記載される。
ポリヌクレオチド及び核酸は、分子の全長に沿って均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。例えば、1つ以上または全てのタイプのヌクレオチド(例えば、プリンまたはピリミジン、またはA、G、U、Cのいずれか1つ以上または全て)は、ポリヌクレオチドまたは核酸において、またはその所与の所定の配列領域において均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。ある場合には、ポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドX(またはその所与の配列領域において)が改変され、ここで、Xは、ヌクレオチドA、G、U、Cのいずれか1つ、または組み合わせA+G、A+U、A+C、G+U、G+C、U+C、A+G+U、A+G+C、G+U+CまたはA+G+Cのいずれか1つであり得る。
異なる糖改変及び/またはヌクレオシド間結合(例えば、骨格構造)は、ポリヌクレオチドの様々な位置に存在し得る。ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下されないように、ヌクレオチド類似体または他の改変(複数可)が、ポリヌクレオチドの任意の位置(複数可)に位置し得ることが、当業者に理解されよう。改変はまた、5’末端または3’末端改変であり得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、3’末端に改変を含む。ポリヌクレオチドは、約1%~約100%の改変ヌクレオチド(全ヌクレオチド含量に対して、または1つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわち、A、G、UまたはCのいずれか1つ以上に対して)またはその間の任意のパーセンテージ(例えば、1%~20%、1%~25%、1%~50%、1%~60%、1%~70%、1%~80%、1%~90%、1%~95%、10%~20%、10%~25%、10%~50%、10%~60%、10%~70%、10%~80%、10%~90%、10%~95%、10%~100%、20%~25%、20%~50%、20%~60%、20%~70%、20%~80%、20%~90%、20%~95%、20%~100%、50%~60%、50%~70%、50%~80%、50%~90%、50%~95%、50%~100%、70%~80%、70%~90%、70%~95%、70%~100%、80%~90%、80%~95%、80%~100%、90%~95%、90%~100%、及び95%~100%)を含有し得る。標準ヌクレオチド(例えば、A、G、U、またはC)の存在が任意の残りのパーセンテージを占めることが理解されよう。
ポリヌクレオチドは、最小で0%及び最大で100%の改変ヌクレオチド、またはその間の任意のパーセンテージ、例えば、少なくとも5%の改変ヌクレオチド、少なくとも10%の改変ヌクレオチド、少なくとも25%の改変ヌクレオチド、少なくとも50%の改変ヌクレオチド、少なくとも80%の改変ヌクレオチド、または少なくとも90%の改変ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、改変ピリミジン、例えば、改変ウラシルまたはシトシンを含有し得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、改変ウラシル(例えば、5-置換ウラシル)で置換される。改変ウラシルは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造(例えば、2、3、4またはそれ以上の独自の構造)を有する複数の化合物で置換され得る。ある場合には、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、改変シトシン(例えば、5-置換シトシン)で置換される。改変シトシンは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造(例えば、2、3、4またはそれ以上の独自の構造)を有する複数の化合物で置換され得る。
ある場合には、核酸は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が導入された細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、1)炎症促進性サイトカインの発現の増加、2)細胞内PRR(RIG-I、MDA5などの活性化、及び/または3)タンパク質翻訳の終結または低減が挙げられる。
核酸は、他の薬剤(例えば、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、tRNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクター)を任意に含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、1つ以上の改変ヌクレオシドまたはヌクレオチド(すなわち、改変mRNA分子)を有する1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)を含み得る。
いくつかの実施形態では、核酸(例えば、mRNA)分子、それに関連する式、組成物または方法は、WO2002/098443、WO2003/051401、WO2008/052770、WO2009127230、WO2006122828、WO2008/083949、WO2010088927、WO2010/037539、WO2004/004743、WO2005/016376、WO2006/024518、WO2007/095976、WO2008/014979、WO2008/077592、WO2009/030481、WO2009/095226、WO2011069586、WO2011026641、WO2011/144358、WO2012019780、WO2012013326、WO2012089338、WO2012113513、WO2012116811、WO2012116810、WO2013113502、WO2013113501、WO2013113736、WO2013143698、WO2013143699、WO2013143700、WO2013/120626、WO2013120627、WO2013120628、WO2013120629、WO2013174409、WO2014127917、WO2015/024669、WO2015/024668、WO2015/024667、WO2015/024665、WO2015/024666、WO2015/024664、WO2015101415、WO2015101414、WO2015024667、WO2015062738、WO2015101416(これらは全て、参照により本明細書に援用される)に記載される特徴を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基改変
改変ヌクレオシド及びヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、及びシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;及び/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
改変ヌクレオシド及びヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、及びシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;及び/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
改変ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン-チミン、アデニン-ウラシル、またはグアニン-シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチド及び/または非標準または改変塩基を含む改変ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、水素結合供与体及び水素結合受容体の構成が、非標準塩基と標準塩基との間または2つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を可能にする。このような非標準塩基対形成の一例は、改変ヌクレオチドイノシン及びアデニン、シトシン、またはウラシル間の塩基対形成である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、改変ウラシルである。改変ウラシルを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、プソイドウリジン(ψ)、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、5-アザ-ウラシル、6-アザ-ウラシル、2-チオ-5-アザ-ウラシル、2-チオ-ウラシル(s2U)、4-チオ-ウラシル(s4U)、4-チオ-プソイドウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、5-ヒドロキシ-ウラシル(ho5U)、5-アミノアリル-ウラシル、5-ハロ-ウラシル(例えば、5-ヨード-ウラシルまたは5-ブロモ-ウラシル)、3-メチル-ウラシル(m3U)、5-メトキシ-ウラシル(mo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸(cmo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸メチルエステル(mcmo5U)、5-カルボキシメチル-ウラシル(cm5U)、1-カルボキシメチル-プソイドウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシル(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシルメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウラシル(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウラシル(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウラシル(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウラシル(mnm5U)、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウラシル(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウラシル(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウラシル、1-プロピニル-プソイドウラシル、5-タウリノメチル-ウラシル(τm5U)、1-タウリノメチル-プソイドウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウラシル(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-プソイドウリジン、5-メチル-ウラシル(m5U、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する)、1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、1-エチル-プソイドウリジン(Et1ψ)、5-メチル-2-チオ-ウラシル(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-プソイドウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、3-メチル-プソイドウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、ジヒドロウラシル(D)、ジヒドロプソイドウリジン、5,6-ジヒドロウラシル、5-メチル-ジヒドロウラシル(m5D)、2-チオ-ジヒドロウラシル、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-メトキシ-ウラシル、2-メトキシ-4-チオ-ウラシル、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、N1-メチル-プソイドウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイドウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウラシル(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウラシル(inm5s2U)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2-チオ-2’-O_メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、及び5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウラシル、デオキシチミジン、5-(2-カルボメトキシビニル)-ウラシル、5-(カルバモイルヒドロキシメチル)-ウラシル、5-カルバモイルメチル-2-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチル-2-チオ-ウラシル、5-シアノメチル-ウラシル、5-メトキシ-2-チオ-ウラシル、及び5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)]ウラシルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、改変シトシンである。改変シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、5-アザ-シトシン、6-アザ-シトシン、プソイドイソシチジン、3-メチル-シトシン(m3C)、N4-アセチル-シトシン(ac4C)、5-ホルミル-シトシン(f5C)、N4-メチル-シトシン(m4C)、5-メチル-シトシン(m5C)、5-ハロ-シトシン(例えば、5-ヨード-シトシン)、5-ヒドロキシメチル-シトシン(hm5C)、1-メチル-プソイドイソシチジン、ピロロ-シトシン、ピロロ-プソイドイソシチジン、2-チオ-シトシン(s2C)、2-チオ-5-メチル-シトシン、4-チオ-プソイドイソシチジン、4-チオ-1-メチル-プソイドイソシチジン、4-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドイソシチジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドイソシチジン、ゼブラリン、5-アザ-ゼブラリン、5-メチル-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、2-チオ-ゼブラリン、2-メトキシ-シトシン、2-メトキシ-5-メチル-シトシン、4-メトキシ-プソイドイソシチジン、4-メトキシ-1-メチル-プソイドイソシチジン、リシジン(k2C)、5,2’-O-ジメチル-シチジン(m5Cm)、N4-アセチル-2’-O-メチル-シチジン(ac4Cm)、N4,2’-O-ジメチル-シチジン(m4Cm)、5-ホルミル-2’-O-メチル-シチジン(f5Cm)、N4,N4,2’-O-トリメチル-シチジン(m42Cm)、1-チオ-シトシン、5-ヒドロキシ-シトシン、5-(3-アジドプロピル)-シトシン、及び5-(2-アジドエチル)-シトシンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、改変アデニンである。改変アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、2-アミノ-プリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-ハロ-プリン(例えば、2-アミノ-6-クロロ-プリン)、6-ハロ-プリン(例えば、6-クロロ-プリン)、2-アミノ-6-メチル-プリン、8-アジド-アデニン、7-デアザ-アデニン、7-デアザ-8-アザ-アデニン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-2,6-ジアミノプリン、7-デアザ-8-アザ-2,6-ジアミノプリン、1-メチル-アデニン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、N6-メチル-アデニン(m6A)、2-メチルチオ-N6-メチル-アデニン(ms2m6A)、N6-イソペンテニル-アデニン(i6A)、2-メチルチオ-N6-イソペンテニル-アデニン(ms2i6A)、N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(io6A)、2-メチルチオ-N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(ms2io6A)、N6-グリシニルカルバモイル-アデニン(g6A)、N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(t6A)、N6-メチル-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(m6t6A)、2-メチルチオ-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(ms2g6A)、N6,N6-ジメチル-アデニン(m62A)、N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(hn6A)、2-メチルチオ-N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(ms2hn6A)、N6-アセチル-アデニン(ac6A)、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、N6,2’-O-ジメチル-アデノシン(m6Am)、N6,N6,2’-O-トリメチル-アデノシン(m62Am)、1,2’-O-ジメチル-アデノシン(m1Am)、2-アミノ-N6-メチル-プリン、1-チオ-アデニン、8-アジド-アデニン、N6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデニン、2,8-ジメチル-アデニン、N6-ホルミル-アデニン、及びN6-ヒドロキシメチル-アデニンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、改変グアニンである。改変グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、4-デメチル-ワイオシン(imG-14)、イソワイオシン(imG2)、ワイブトシン(yW)、ペルオキシワイブトシン(o2yW)、ヒドロキシワイブトシン(OHyW)、不完全修飾型ヒドロキシワイブトシン(OHyW*)、7-デアザ-グアニン、キューオシン(Q)、エポキシキューオシン(oQ)、ガラクトシル-キューオシン(galQ)、マンノシル-キューオシン(manQ)、7-シアノ-7-デアザ-グアニン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアニン(preQ1)、アルカエオシン(G+)、7-デアザ-8-アザ-グアニン、6-チオ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-8-アザ-グアニン、7-メチル-グアニン(m7G)、6-チオ-7-メチル-グアニン、7-メチル-イノシン、6-メトキシ-グアニン、1-メチル-グアニン(m1G)、N2-メチル-グアニン(m2G)、N2,N2-ジメチル-グアニン(m22G)、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,7G)、N2、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,2,7G)、8-オキソ-グアニン、7-メチル-8-オキソ-グアニン、1-メチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-6-チオ-グアニン、N2,N2-ジメチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2Gm)、N2,N2-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m22Gm)、1-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m1Gm)、N2,7-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2,7Gm)、2’-O-メチル-イノシン(Im)、1,2’-O-ジメチル-イノシン(m1Im)、1-チオ-グアニン、及びO-6-メチル-グアニンが挙げられる。
ヌクレオチドの改変核酸塩基は独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの改変であり得る。別の実施形態では、核酸塩基は、例えば、塩基の天然及び合成誘導体も含むことができ、このような誘導体は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、5-メチルシトシン(5-me-C)、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニン及びグアニンの6-メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2-プロピル及び他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニルウラシル及びシトシン、6-アゾウラシル、シトシン及びチミン、5-ウラシル(プソイドウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ(例えば、8-ブロモ)、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシ及び他の8-置換アデニン及びグアニン、5-ハロ、特に、5-ブロモ、5-トリフルオロメチル及び他の5-置換ウラシル及びシトシン、7-メチルグアニン及び7-メチルアデニン、8-アザグアニン及び8-アザアデニン、デアザグアニン、7-デアザグアニン、3-デアザグアニン、デアザアデニン、7-デアザアデニン、3-デアザアデニン、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]1,3,5トリアジノン、9-デアザプリン、イミダゾ[4,5-d]ピラジン、チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、ピラジン-2-オン、1,2,4-トリアジン、ピリダジン;または1,3,5トリアジンを含む。ヌクレオチドが、略語A、G、C、TまたはUを用いて示される場合、各文字は、代表的な塩基及び/またはその誘導体を指し、例えば、Aは、アデニンまたはアデニン類似体、例えば、7-デアザアデニン)を含む。
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシド及びリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、及びグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、及び、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシド及びヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。いくつかの実施形態では、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
を含む。式X、XI、XII及びXIIIのそれぞれにおいて、
m及びnの各々が、独立して、0~5の整数であり、
U及びU’の各々が、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1x、R2x、R3x、R4x、及びR5xの各々が、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3xと、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5xの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1”及びR3xの組み合わせ、R1”及びR3xの組み合わせ、R2’及びR3xの組み合わせ、R2”及びR3xの組み合わせ、またはR5x及びR3xの組み合わせ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5xと、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’及びR5xの組み合わせ、R1”及びR5xの組み合わせ、R2’及びR5xの組み合わせ、またはR2”及びR5xの組み合わせ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4xと、R1’、R1”、R2’、R2”、R3x、またはR5xの1つ以上との組み合わせが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’及びm”の各々が、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、及びY3の各々が、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。いくつかの実施形態では、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’-位における例示的な置換としては、限定はされないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意に置換されるC1-6アルキル(例えば、メチル);任意に置換されるC1-6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意に置換されるC6-10アリールオキシ;任意に置換されるC3-8シクロアルキル;任意に置換されるC6-10アリール-C1-6アルコキシ、任意に置換されるC1-12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(ここで、Rが、Hまたは任意に置換されるアルキルであり、nが、0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、及び4~20)の整数である);「ロックド」核酸(LNA)(ここで、2’-ヒドロキシが、C1-6アルキレンまたはC1-6ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の4’-炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた);本明細書に定義されるアミノアルキル;本明細書に定義されるアミノアルコキシ;本明細書に定義されるアミノ;及び本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシド及びリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、及びグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、及び、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシド及びヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。いくつかの実施形態では、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
を含む。式X、XI、XII及びXIIIのそれぞれにおいて、
m及びnの各々が、独立して、0~5の整数であり、
U及びU’の各々が、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1x、R2x、R3x、R4x、及びR5xの各々が、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3xと、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5xの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1”及びR3xの組み合わせ、R1”及びR3xの組み合わせ、R2’及びR3xの組み合わせ、R2”及びR3xの組み合わせ、またはR5x及びR3xの組み合わせ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5xと、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’及びR5xの組み合わせ、R1”及びR5xの組み合わせ、R2’及びR5xの組み合わせ、またはR2”及びR5xの組み合わせ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4xと、R1’、R1”、R2’、R2”、R3x、またはR5xの1つ以上との組み合わせが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’及びm”の各々が、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、及びY3の各々が、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。いくつかの実施形態では、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’-位における例示的な置換としては、限定はされないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意に置換されるC1-6アルキル(例えば、メチル);任意に置換されるC1-6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意に置換されるC6-10アリールオキシ;任意に置換されるC3-8シクロアルキル;任意に置換されるC6-10アリール-C1-6アルコキシ、任意に置換されるC1-12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(ここで、Rが、Hまたは任意に置換されるアルキルであり、nが、0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、及び4~20)の整数である);「ロックド」核酸(LNA)(ここで、2’-ヒドロキシが、C1-6アルキレンまたはC1-6ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の4’-炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた);本明細書に定義されるアミノアルキル;本明細書に定義されるアミノアルコキシ;本明細書に定義されるアミノ;及び本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
一般に、RNAは、酸素を有する5員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換(例えば、S、Se、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる);二重結合の付加(例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために);リボースの環縮小(例えば、シクロブタンまたはオキセタンの4員環を形成するために);リボースの環拡大(例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、及びモルホリノ(ホスホロアミデート骨格も有する)などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する6員または7員環を形成するために);多環式形態(例えば、トリシクロ及び「ロックされていない」形態、例えば、グリコール核酸(GNA)(例えば、R-GNAまたはS-GNA、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される)、トレオース核酸(TNA、ここで、リボースは、α-L-トレオフラノシル-(3’→2’)で置換される)、及びペプチド核酸(PNA、ここで、2-アミノ-エチル-グリシン結合が、リボース及びホスホジエステル骨格を置換する)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、糖基は、リボース中に対応する炭素と反対の立体化学配置を有する1つ以上の炭素を含有する。従って、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えば、アラビノースまたはL-リボースを含有するヌクレオチドを含み得る。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヌクレオシドを含み、ここで、糖は、L-リボース、2’-O-メチル-リボース、2’-フルオロ-リボース、アラビノース、ヘキシトール、LNA、またはPNAである。
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」及び「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」及び「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
改変ヌクレオチドは、本明細書に記載されるような別のヌクレオシド間結合による非改変ホスフェート部分の大規模な置換を含み得る。改変リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホン酸アルキルまたはアリール、及びホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄によって置換される両方の非結合酸素を有する。ホスフェートリンカーはまた、窒素(架橋ホスホロアミデート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)、及び炭素(架橋メチレン-ホスホネート)による結合酸素の置換によって改変され得る。
改変ヌクレオシド及びヌクレオチドは、ボラン部分(BH3)、硫黄(チオ)、メチル、エチル、及び/またはメトキシによる非架橋酸素の1つ以上の置換を含み得る。非限定的な例として、同じ位置(例えば、アルファ(α)、ベータ(β)またはガンマ(γ)位置)における2つの非架橋酸素が、硫黄(チオ)及びメトキシで置換され得る。
ホスフェート部分(例えば、α-チオリン酸)のα位置における酸素原子の1つ以上の置換は、非天然ホスホロチオエート骨格結合によってRNA及びDNAに安定性(例えば、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼに対して)を与えるために提供される。ホスホロチオエートDNA及びRNAは、増加したヌクレアーゼ耐性を有するため、細胞環境においてより長い半減期を有する。
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む、本開示に従って用いられ得る他のヌクレオシド間結合が、本明細書に記載される。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示に従って使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)に由来するものが挙げられる。
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示に従って使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)に由来するものが挙げられる。
5’-キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性及び翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去を補助する。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性及び翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去を補助する。
内因性ポリヌクレオチド分子は、5’末端にキャッピングされて、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と5’末端転写センスヌクレオチドとの間に5’-ppp-5’-三リン酸結合を形成し得る。次に、この5’-グアニル酸キャップは、メチル化されて、N7-メチル-グアニル酸残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの5’末端の末端及び/または末端前の転写ヌクレオチドのリボース糖はまた、任意に2’-O-メチル化され得る。グアニル酸キャップ構造の加水分解及び切断による5’-キャップ除去は、mRNA分子などのポリヌクレオチド分子の分解にターゲティングすることができる。
ポリヌクレオチドに対する改変は、非加水分解性キャップ構造を生成して、キャップ除去を防止し、それによってポリヌクレオチド半減期を増加させ得る。キャップ構造加水分解は、5’-ppp-5’ホスホロジエステル結合の切断を必要とするため、改変ヌクレオチドが、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、New England Biolabs(Ipswich,MA)製のワクシニアキャッピング酵素が、製造業者の指示に従って、α-チオ-グアノシンヌクレオチドとともに使用されて、5’-ppp-5’キャップ内にホスホロチオエート結合を形成し得る。α-メチル-ホスホネート及びセレノ-リン酸ヌクレオチドなどのさらなる改変グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
さらなる改変としては、限定はされないが、糖の2’-ヒドロキシ基におけるポリヌクレオチドの5’末端及び/または5’末端前ヌクレオチドのリボース糖の2’-O-メチル化(上述される)が挙げられる。複数の異なる5’-キャップ構造を用いて、mRNA分子などのポリヌクレオチドの5’-キャップを生成することができる。
5’-キャップ構造としては、国際特許公開番号WO2008127688、WO2008016473、及びWO2011015347に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される。
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能性キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、その化学構造が天然の(すなわち、内因性、野生型、または生理学的)5’-キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に(すなわち、非酵素的に)または酵素的に合成され/ポリヌクレオチドに連結され得る。
例えば、アンチリバースキャップ類似体(ARCA)キャップは、5’-5’-三リン酸基によって連結された2つのグアノシンを含有し、ここで、1つのグアノシンは、N7-メチル基並びに3’-O-メチル基(すなわち、N7,3’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7G-3’mppp-G、同様に3’O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gと呼ばれ得る)を含有する。他方の非改変グアノシンの3’-O原子が、キャッピングされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’末端ヌクレオチドに連結される。N7-及び3’-O-メチル化グアノシンは、キャッピングされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の末端部分を提供する。
別の例示的なキャップは、mCAPであり、これは、ARCAと類似しているが、グアノシン上に2’-O-メチル基を有する(すなわち、N7,2’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7Gm-ppp-G)。
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、米国特許第8,519,110号(そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される)に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのジヌクレオチドキャップ類似体は、様々なリン酸位置で、ボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
あるいは、キャップ類似体は、当該技術分野において公知の、及び/または本明細書に記載されるN7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。N7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、N7-(4-クロロフェノキシエチル)-G(5’)ppp(5’)G及びN7-(4-クロロフェノキシエチル)-m3’-OG(5’)ppp(5’)Gキャップ類似体が挙げられる(例えば、Kore et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013 21:4570-4574(そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される)に記載される様々なキャップ類似体及びキャップ類似体の合成方法を参照されたい)。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、4-クロロ/ブロモフェノキシエチル類似体である。
キャップ類似体は、インビトロ転写反応においてポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能にするが、転写物の最大20%がキャッピングされないままである。これは、内因性の細胞転写機構によって産生されたポリヌクレオチドの内因性5’-キャップ構造とのキャップ類似体の構造差とともに、翻訳能力の低下及び細胞安定性の低下をもたらし得る。
改変ポリヌクレオチドはまた、より真正な5’-キャップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にキャッピングされ得る。本明細書で使用する場合、「より真正な」という語句は、内因性または野生型の特徴と構造的または機能的に酷似しているか、またはそれを模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能、及び/または構造をより良好に示し、または1つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然、または生理学的な特徴より性能が優れている。本開示のポリヌクレオチドに有用なより真正な5’-キャップ構造の非限定的な例は、中でも特に、当該技術分野において公知の合成5’-キャップ構造(または野生型、天然または生理学的5’-キャップ構造)と比較して、キャップ結合タンパク質の増大した結合、増加した半減期、5’-エンドヌクレアーゼに対する低下した感受性、及び/または減少した5’-キャップ除去を有するものである。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素及び組み換え2’-O-メチルトランスフェラーゼ酵素が、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間に標準5’-5’-三リン酸結合を形成することができ、ここで、キャップグアノシンは、N7-メチル化を含み、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドは、2’-O-メチルを含む。このような構造は、キャップ1構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の5’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、及び細胞の炎症促進性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、7mG(5’)ppp(5’)N,pN2p(キャップ0)、7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp(キャップ1)、7mG(5’)-ppp(5’)NlmpN2mp(キャップ2)、及びm(7)Gpppm(3)(6,6,2’)Apm(2’)Apm(2’)Cpm(2)(3,2’)Up(キャップ4)が挙げられる。
改変ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングされ得るため、また、このプロセスはより効率的であるため、ほぼ100%の改変ポリヌクレオチドがキャッピングされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程でポリヌクレオチドに連結される場合の約80%と対照的である。
5’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得る。5’末端は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、N1-メチル-グアノシン、2’-フルオロ-グアノシン、7-デアザ-グアノシン、8-オキソ-グアノシン、2-アミノ-グアノシン、LNA-グアノシン、及び2-アジド-グアノシンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、修飾5’-キャップを含有する。5’-キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができ、ポリヌクレオチド翻訳効率を高め得る。修飾5’-キャップとしては、限定はされないが、以下の修飾の1つ以上が挙げられる:キャッピングされたグアノシン三リン酸(GTP)の2’位及び/または3’位における修飾、メチレン部分(CH2)による糖環酸素置換(これにより炭素環が生成された)、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基(G)部分における修飾。
5’-UTR
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前及び/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前及び/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
米国仮特許出願第61/775,509号の表21、並びに米国仮特許出願第61/829,372号の表21及び表22(これらは、参照により本明細書に援用される)に示されるのは、改変ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の開始及び終止部位の一覧である。表21において、各5’-UTR(5’-UTR-005~5’-UTR 68511)は、その天然または野生型(相同性)転写物に対するその開始及び終止部位によって同定される(ENST;ENSEMBLデータベースに使用される識別番号)。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の1つ以上の特性を改変するために、改変ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコード領域と異種の5’-UTRが操作され得る。次に、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、細胞、組織または生物に投与され得、タンパク質レベル、局在化、及び/または半減期などの結果が、測定されて、異種5’-UTRが改変ポリヌクレオチド(mRNA)に対して与え得る有益な効果を評価し得る。A、T、CまたはGを含む1つ以上のヌクレオチドが末端に付加されるかまたは除去された5’-UTRの変異体が用いられ得る。5’-UTRはまた、コドン最適化されてもよく、または本明細書に記載される任意の方法で改変され得る。
5’-UTR、3’-UTR、及び翻訳エンハンサーエレメント(TEE)
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
一態様では、TEEは、限定はされないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳などのポリヌクレオチドの翻訳活性を促進し得るUTRにおける保存エレメントである。これらの配列の保存は、ヒトを含む14種についてPanek et al.(Nucleic Acids Research,2013,1-10)によって既に示されている。
1つの非限定的な例では、公知のTEEは、Gtxホメオドメインタンパク質の5’-リーダにあり得る(Chappell et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:9590-9594,2004(そのTEEは、参照により本明細書に援用される))。
別の非限定的な例では、TEEは、米国特許公開第2009/0226470号及び同第2013/0177581号、国際特許公開番号WO2009/075886、WO2012/009644、及びWO1999/024595、米国特許第6,310,197号及び同第6,849,405号において開示されており、これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される。
さらに別の非限定的な例では、TEEは、内部リボソーム侵入部位(IRES)、HCV-IRESまたはIRESエレメント、例えば、限定はされないが、米国特許第7,468,275号、米国特許出願公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号及び国際特許公開番号WO2007/025008及びWO2001/055369(これらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。IRESエレメントとしては、限定はされないが、Chappell et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:9590-9594,2004)及びZhou et al.(PNAS 102:6273-6278,2005)によって、並びに米国特許公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号及び国際特許公開番号WO2007/025008(これらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるGtx配列(例えば、Gtx9-nt、Gtx8-nt、Gtx7-nt)が挙げられる。
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書に例示されるか、及び/または当該技術分野において開示される(例えば、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号、米国特許出願公開第20090/226470号、同第2007/0048776号、同第2011/0124100号、同第2009/0093049号、同第2013/0177581号、国際特許公開番号WO2009/075886、WO2007/025008、WO2012/009644、WO2001/055371、WO1999/024595、並びに欧州特許第2610341号及び同第2610340号を参照(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)特定のTEEの1つ以上またはそれらの変異体、相同体または機能的誘導体を含むポリヌクレオチドである。特定のTEEの1つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおけるTEEは、1つ以上の配列セグメントにおいて構成され得る。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの1つ以上を保有することができ、各TEEは、1つ以上のコピーに存在する。複数の配列セグメントが、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに存在する場合、それらは、相同的または異種であり得る。従って、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおける複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの同一または異なるタイプ、特定のTEEのそれぞれの同一または異なる数のコピー、及び/または各配列セグメント内のTEEの同一または異なる構成を保有し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、国際特許公開番号WO1999/024595、WO2012/009644、WO2009/075886、WO2007/025008、WO1999/024595、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号、並びに米国特許出願公開第2009/0226470号、同第2011/0124100号、同第2007/0048776号、同第2009/0093049号、及び同第2013/0177581号(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載される少なくとも1つのTEEを含み得る。TEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、米国特許出願公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581号及び同第2011/0124100号、国際特許公開番号WO1999/024595、WO2012/009644、WO2009/075886及びWO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるTEEと少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する少なくとも1つのTEEを含み得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55または60超のTEE配列を含み得る。ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEE配列は、同じかまたは異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、1回、2回、または3回超反復される、ABABAB、AABBAABBAABB、またはABCABCABC、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
ある場合には、5’-UTRは、2つのTEE配列を隔てるスペーサーを含み得る。非限定的な例として、スペーサーは、15ヌクレオチドスペーサー及び/または当該技術分野において公知の他のスペーサーであり得る。別の非限定的な例として、5’-UTRは、5’-UTRにおいて少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上反復されるTEE配列-スペーサーモジュールを含み得る。
他の場合には、2つのTEE配列を隔てるスペーサーは、限定はされないが、miR配列(例えば、miR結合部位及びmiRシード)などの、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を隔てるのに使用される各スペーサーは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581号及び同第2011/0124100号、国際特許公開番号WO1999/024595、WO2012/009644、WO2009/075886及びWO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、並びに米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、及び同第7,183,395号(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または99%超含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、米国特許公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581号及び同第2011/0124100号、国際特許公開番号WO1999/024595、WO2012/009644、WO2009/075886及びWO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び2610340号、並びに米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、及び同第7,183,395号(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
いくつかの場合には、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、Chappell et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:9590-9594,2004)及びZhou et al.(PNAS 102:6273-6278,2005)、及びWellensiek et al(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements,Nature Methods,2013;DOI:10.1038/NMETH.2522)によって開示される補足表1及び補足表2(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または99%超含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、Chappell et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:9590-9594,2004)及びZhou et al.(PNAS 102:6273-6278,2005)、及びWellensiek et al(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements,Nature Methods,2013;DOI:10.1038/NMETH.2522)によって開示される補足表1及び補足表2(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、限定はされないが、米国特許第7,468,275号及び国際特許公開番号WO2001/055369(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものなどのIRES配列である。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許出願公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号及び国際特許公開番号WO2007/025008及びWO2012/009644(これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される)に記載される方法によって同定され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許出願公開第2009/0093049号、及び国際公開番号WO2001/055371(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載される転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、限定はされないが、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許出願公開第2009/0093049号、及び国際公開番号WO2001/055371(これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される)に記載される方法などの、当該技術分野において公知の方法によって同定され得る。
さらに他の場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許出願公開第2009/0093049号、及び国際公開番号WO2001/055371(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチドまたはその部分である。
本明細書に記載される少なくとも1つのTEEを含む5’-UTRは、限定はされないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクターなどの単シストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクター系及びポリヌクレオチドベクターは、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許出願公開第2007/0048776号、同第2009/0093049号及び同第2011/0124100号、並びに国際特許公開番号WO2007/025008及びWO2001/055371(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものを含み得る。
本明細書に記載されるTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR及び/または3’-UTRに位置し得る。3’-UTRに位置するTEEは、5’-UTRに位置するか、及び/または5’-UTRへの組み込みについて記載されるTEEと同じか及び/または異なり得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55または60超のTEE配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRにおけるTEE配列は、同じかまたは異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、1回、2回、または3回超反復される、ABABAB、AABBAABBAABB、またはABCABCABC、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
ある場合には、3’-UTRは、2つのTEE配列を隔てるスペーサーを含み得る。非限定的な例として、スペーサーは、15ヌクレオチドスペーサー及び/または当該技術分野において公知の他のスペーサーであり得る。別の非限定的な例として、3’-UTRは、3’-UTRにおいて少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上反復されるTEE配列-スペーサーモジュールを含み得る。
他の場合には、2つのTEE配列を隔てるスペーサーは、限定はされないが、本明細書に記載されるmiR配列(例えば、miR結合部位及びmiRシード)などの、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を隔てるのに使用される各スペーサーは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
さらに他の場合には、miR配列及び/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加及び/または減少させ得る(例えば、Kedde et al.A Pumilio-induced RNA structure
switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility.Nature Cell Biology.2010を参照されたい)。
switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility.Nature Cell Biology.2010を参照されたい)。
ステムループ
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号WO2013/103659(その配列番号7~17は、参照により本明細書に援用される)に記載される配列番号7~17であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号WO2012/019780及びWO201502667(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号WO2013/103659(その配列番号7~17は、参照により本明細書に援用される)に記載される配列番号7~17であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号WO2012/019780及びWO201502667(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ステムループは、ポリヌクレオチドの第2の末端領域に位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、第2の末端領域の非翻訳領域(例えば、3’-UTR)に位置し得る。
ある場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-安定化領域(例えば、少なくとも1つの鎖終止ヌクレオシドを含む3’-安定化領域)の付加によって安定化され得る。理論に制約されることは意図しないが、少なくとも1つの鎖終止ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得るため、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止及び/または阻害することができるポリヌクレオチドの3’-領域に対する改変によって安定化され得る(例えば、国際特許公開番号WO2013/103659を参照されたい)。
さらに他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、及び当該技術分野において公知であるか、及び/または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ-A領域、及び/または5’-キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ-A領域の前及び/または後にあり得る。ヒストンステムループ及びポリ-A領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載される鎖終止ヌクレオシドを含み得る。
他の場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ及び5’-キャップ構造を含み得る。5’-キャップ構造は、限定はされないが、本明細書に記載されるか、及び/または当該技術分野において公知のものを含み得る。
ある場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域は、miR-122シード配列を含み得る。
場合によっては、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列を含んでもよく、TEE配列も含み得る。
ある場合には、miR配列及び/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加及び/または減少させ得る(例えば、Kedde et al.A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility.2010(全体が参照により本明細書に援用される)を参照されたい)。
ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも1つのヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開番号WO2013/120497、WO2013/120629、WO2013/120500、WO2013/120627、WO2013/120498、WO2013/120626、WO2013/120499及びWO2013/120628(これらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。いくつかの場合には、ヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号WO2013/120499及びWO2013/120628(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号WO2013/120497及びWO2013/120629(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得る。ある場合には、ヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号WO2013/120500及びWO2013/120627(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループ及びポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号WO2013/120498及びWO2013/120626(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得る。
ポリ-A領域
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
RNAプロセシングの間、アデノシンヌクレオチド(ポリ-A領域)の長鎖は、通常、分子の安定性を高めるために、メッセンジャーRNA(mRNA)分子に加えられる。転写の直後、転写物の3’末端が切断されて、3’-ヒドロキシを解放する。次に、ポリ-Aポリメラーゼが、アデノシンヌクレオチドの鎖をRNAに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、長さが100~250残基であるポリ-A領域を加える。
独自のポリ-A領域の長さは、本開示の改変ポリヌクレオチドにいくつかの利点を与え得る。
一般に、本開示のポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態では、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
ある場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、80ヌクレオチド、120ヌクレオチド、160ヌクレオチド長であり得る。
他の場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
ある場合には、ポリ-A領域は、改変ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、改変ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、改変ポリヌクレオチド(mRNAなど)の特定の特徴もしくは領域の長さに基づいて、または改変ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づいて行われ得る。改変ポリヌクレオチドの任意の特徴(例えば、ポリ-A領域を含むmRNA部分以外)と比べて、ポリ-A領域は、さらなる特徴より長さが10、20、30、40、50、60、70、80、90または100%長くなり得る。ポリ-A領域はまた、それが属する改変ポリヌクレオチドの一部として設計され得る。これに関して、ポリ-A領域は、構築物の全長または構築物の全長からポリ-A領域を引いたものの10、20、30、40、50、60、70、80、または90%以上であり得る。
いくつかの場合には、ポリ-A結合タンパク質のためのポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の操作結合部位及び/または共役が、発現を促進するのに使用され得る。操作結合部位は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の局所微小環境のリガンドの結合部位として動作し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A結合タンパク質(PABP)及びその類似体の結合親和性を改変するために、少なくとも1つの操作結合部位を含み得る。少なくとも1つの操作結合部位の組み込みは、PABP及びその類似体の結合親和性を増加させ得る。
さらに、複数の異なるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域の3’末端における改変ヌクレオチドを用いて、3’末端を介してPABP(ポリ-A結合タンパク質)に一緒に連結され得る。トランスフェクション実験は、関連する細胞株において行うことができ、タンパク質産生は、トランスフェクションから12時間、24時間、48時間、72時間、及び7日後にELISAによってアッセイすることができる。非限定的な例として、トランスフェクション実験は、少なくとも1つの操作結合部位の付加の結果としてのPABPまたはその類似体の結合親和性に対する影響を評価するのに使用され得る。
いくつかの場合には、ポリ-A領域は、翻訳開始を調節するのに使用され得る。理論に制約されることは意図しないが、ポリ-A領域は、PABPを動員し、これは、次に、翻訳開始複合体と相互作用することができるため、タンパク質合成に不可欠であり得る。
ある場合には、ポリ-A領域はまた、3’-5’-エキソヌクレアーゼ消化から保護するために、本開示において使用され得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテット(Quartet)を含み得る。G-カルテットは、DNA及びRNAの両方においてGリッチ配列によって形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態では、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生及び半減期を含む他のパラメーターについてアッセイされ得る。ポリA-Gカルテットが、120ヌクレオチドのポリ-A領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも75%に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域を含んでもよく、3’-安定化領域の付加によって安定化され得る。ポリ-A領域を含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
他の場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A-Gカルテットを含み得る。ポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
ある場合には、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を安定させるのに使用され得る3’-安定化領域は、限定はされないが、国際特許公開番号WO2013/103659(そのポリ-A領域及びポリ-A-Gカルテットは、参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。他の場合には、本開示に使用され得る3’-安定化領域としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、2’,3’-ジデオキシチミン、2’-デオキシヌクレオシド、またはO-メチルヌクレオシドなどの鎖終止ヌクレオシドが挙げられる。
他の場合には、限定はされないが、ポリA領域またはポリ-A-Gカルテットを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止及び/または阻害することができるポリヌクレオチドの3’-領域に対する改変によって安定化され得る(例えば、国際特許公開番号WO2013/103659を参照されたい)。
さらに他の場合には、限定はされないが、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、及び当該技術分野において公知であるか、及び/または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’及び/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、及び2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、及び2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’及び/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、及び2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、及び2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の透過性促進剤分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤、または他の成分も含み得る。透過性促進剤分子は、例えば、米国特許出願公開第2005/0222064号に記載される分子であり得る。炭水化物は、単糖類(例えば、グルコース)及び多糖類(例えば、グリコーゲン及びその誘導体及び類似体)を含み得る。
ポリマーが、ナノ粒子組成物に含まれてもよく、及び/またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するのに使用され得る。ポリマーは、生分解性及び/または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定はされないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーとしては、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、エチレン酢酸ビニルポリマー(EVA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(L-乳酸-コ-グリコール酸)(PLLGA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PDLA)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PEO-コ-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PPO-コ-D,L-ラクチド)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ-L-リジン(PLL)、ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)、ポリエチレングリコール、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(エステルアミド)、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレン及びポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリアルキレンオキシド(PEO)、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ(酢酸ビニル)、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリシロキサン、ポリスチレン(PS)、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ(メチル(メタ)アクリレート)(PMMA)、ポリ(エチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ヘキシル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソデシル(メタ)アクリレート)、ポリ(ラウリル(メタ)アクリレート)、ポリ(フェニル(メタ)アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)並びにそれらのコポリマー及び混合物、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、炭酸トリメチレン、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)(PAcM)、ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)(PMOX)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)(PEOZ)、及びポリグリセロールが挙げられる。
表面改質剤としては、限定はされないが、アニオン性タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)、界面活性剤(例えば、ジメチルジオクタデシル-アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤)、糖または糖誘導体(例えば、シクロデキストリン)、核酸、ポリマー(例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー)、粘液溶解剤(例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クサギ属の木(clerodendrum)、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ4、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン)、及びDNases(例えば、rhDNase)が挙げられる。表面改質剤は、ナノ粒子内に、及び/またはナノ粒子組成物の表面に(例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって)配置され得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環状付加反応を起こし得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な1つ以上の基で、このように官能化され得る。ナノ粒子組成物の表面はまた、1つ以上の有用な抗体と結合され得る。標的細胞送達、イメージング、及び膜透過に有用な官能基及びコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
これらの成分に加えて、ナノ粒子組成物は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または補助成分、例えば、限定はされないが、1つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、及び他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、及び芳香剤などの賦形剤も含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野において周知である(例えば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st
Edition,A.R.Gennaro;Lippincott,Williams
& Wilkins,Baltimore,MD,2006を参照されたい)。
Edition,A.R.Gennaro;Lippincott,Williams
& Wilkins,Baltimore,MD,2006を参照されたい)。
希釈剤の例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファデンプン(スターチ1500)、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及び/またはそれらの組み合わせからなる非限定的な一覧から選択され得る。
表面活性剤及び/または乳化剤としては、限定はされないが、天然の乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン)、コロイド性粘土(例えばベントナイト[ケイ酸アルミニウム]及びビーガム(VEEGUM)(登録商標)[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタン[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)60]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)80]、ソルビタンモノパルミテート[スパン(SPAN)(登録商標)40]、ソルビタンモノステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)60]、ソルビタントリステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)65]、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート[スパン(SPAN)(登録商標)80])、ポリオキシエチレンエステル(例えばポリオキシエチレンモノステアレート[ミルジ(MYRJ)(登録商標)45]、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びソルトール(SOLUTOL)(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、クレモフォール(CREMOPHOR)(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル[ブリジ(BRIJ)(登録商標)30])、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック(PLURONIC)(登録商標)F
68、ポロキサマー(POLOXAMER)(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
68、ポロキサマー(POLOXAMER)(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
結合剤は、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びデンプンペースト);ゼラチン;糖(例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール);天然及び合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、及びカラマツアラビノガラクタン);アルギン酸塩;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;及びそれらの組み合わせ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
防腐剤の例としては、限定はされないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び/または他の防腐剤が挙げられる。酸化防止剤の例としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び/または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び/またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び/またはチメロサールが挙げられる。抗真菌防腐剤の例としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び/またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、及び/またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定はされないが、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び/またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス(登録商標)、フェノニップ(PHENONIP)(登録商標)、メチルパラベン、ジャーマル(GERMALL)(登録商標)115、ジャーマベン(GERMABEN)(登録商標)II、ネオロン(NEOLONE)(商標)、カトン(KATHON)(商標)、及び/またはユーキシル(EUXYL)(登録商標)が挙げられる。
緩衝剤の例としては、限定はされないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、d-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノ-スルホン酸緩衝液(例えば、HEPES)、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例としては、限定はされないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリの種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種子、ハシバミの実、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴーの種子、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ(sasquana)、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油並びにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分及び1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬及び/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、及び/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物は、脂質成分及び1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬及び/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、及び/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質、リン脂質(不飽和脂質、例えば、DOPEまたはDSPCなど)、PEG脂質、及び構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の割合で提供され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質、リン脂質、PEG脂質、及び構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約30mol%~約60mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含み、ただし、総mol%は100%を超えない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約35mol%~約55mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)の化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。特定の実施形態では、脂質成分は、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む。別の特定の実施形態では、脂質成分は、約40mol%の前記化合物、約20mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、DOPEまたはDSPCであり得る。他の実施形態では、PEG脂質は、式(V)、(V-a)、または(V-b)のうちの1つで表されるPEG-DMGまたはPEG脂質であり得、及び/または構造脂質は、コレステロールであり得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、RNAなどの治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物の身体における特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的特性は、特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径が、様々な器官の開窓(fenestration)のサイズに基づいて調節され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬及び/または予防薬はまた、1つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬及び/または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、または障害のために、及び/または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達(例えば、局所的または特異的送達)のために選択され得る。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、目的のポリペプチドを生成するように細胞内で翻訳されることが可能な目的のポリペプチドをコードするmRNAを含み得る。このような組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的及び/または用途、または他の特性並びに治療薬及び/または予防薬の特性に左右され得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なRNAの量は、RNAのサイズ、配列、及び他の特性に左右され得る。ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬及び他の要素(例えば、脂質)の相対量も変化し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比は、約5:1~約60:1、例えば、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、及び60:1であり得る。例えば、治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比は、約10:1~約40:1であり得る。特定の実施形態では、wt/wt比は、約20:1である。ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬の量は、例えば、吸収分光法(例えば、紫外-可視分光法)を用いて測定され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、1つ以上のRNAを含み、1つ以上のRNA、脂質、及びそれらの量は、特定のN:P比をもたらすように選択され得る。組成物のN:P比は、RNA中のリン酸基の数に対する1つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いN:P比が好ましい。1つ以上のRNA、脂質、及びそれらの量は、約2:1~約30:1、例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、20:1、22:1、24:1、26:1、28:1、または30:1のN:P比をもたらすように選択され得る。ある特定の実施形態では、N:P比は、約2:1~約8:1であり得る。他の実施形態では、N:P比は、約5:1~約8:1である。例えば、N:P比は、約5.0:1、約5.5:1、約5.67:1、約6.0:1、約6.5:1、または約7.0:1であり得る。例えば、N:P比は、約5.67:1であり得る。
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法及び条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法及び条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特性決定され得る。例えば、顕微鏡法(例えば、透過電子顕微鏡法または走査電子顕微鏡法)が、ナノ粒子組成物の形態及びサイズ分布を調べるのに使用され得る。動的光散乱または電位差測定法(例えば、電位差滴定法)が、ゼータ電位を測定するのに使用され得る。動的光散乱はまた、粒径を決定するのに用いられ得る。Zetasizer Nano ZS)Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK)などの機器がまた、ナノ粒子組成物の複数の特性、例えば、粒径、多分散指数、及びゼータ電位を決定するのに使用され得る。
ナノ粒子組成物の平均サイズは、例えば、動的光散乱(DLS)によって測定して、数10nm~数100nmであり得る。例えば、平均サイズは、約40nm~約150nm、例えば、約40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、または150nmであり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約50nm~約100nm、約50nm~約90nm、約50nm~約80nm、約50nm~約70nm、約50nm~約60nm、約60nm~約100nm、約60nm~約90nm、約60nm~約80nm、約60nm~約70nm、約70nm~約100nm、約70nm~約90nm、約70nm~約80nm、約80nm~約100nm、約80nm~約90nm、または約90nm~約100nmであり得る。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約70nm~約100nmであり得る。特定の実施形態では、平均サイズは、約80nmであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約100nmであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約120nmであり得る。
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示すのに使用され得る。小さい(例えば、0.3未満)多分散指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約0~約0.25、例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、または0.25の多分散指数を有し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の多分散指数は、約0.10~約0.20であり得る。
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の運動電位を示すのに使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い電荷(正電荷か負電荷かにかかわらず)を有するナノ粒子組成物が一般に望ましいが、これは、より高度に帯電した種は、細胞、組織、及び体内の他の要素と不必要に相互作用し得るためである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約-10mV~約+20mV、約-10mV~約+15mV、約-10mV~約+10mV、約-10mV~約+5mV、約-10mV~約0mV、約-10mV~約-5mV、約-5mV~約+20mV、約-5mV~約+15mV、約-5mV~約+10mV、約-5mV~約+5mV、約-5mV~約0mV、約0mV~約+20mV、約0mV~約+15mV、約0mV~約+10mV、約0mV~約+5mV、約+5mV~約+20mV、約+5mV~約+15mV、または約+5mV~約+10mVであり得る。
治療薬及び/または予防薬の封入の効率は、提供される初期の量と比べた、調製後に封入されるかまたは他の形でナノ粒子組成物と結合された治療薬及び/または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい(例えば、ほぼ100%)。封入効率は、例えば、1つ以上の有機溶媒または洗浄剤でナノ粒子組成物を分解する前及び後のナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療薬及び/または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光は、溶液中の遊離治療薬及び/または予防薬(例えば、RNA)の量を測定するのに使用され得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物では、治療薬及び/または予防薬の封入効率は、少なくとも50%、例えば50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%であり得る。いくつかの実施形態では、封入効率は、少なくとも80%であり得る。特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも90%であり得る。
ナノ粒子組成物は、任意に、1つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤において製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張り強さ、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物及び薬剤の製剤化及び製造についての一般的な指針は、例えば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A. R.Gennaro;Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤及び補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組み合わせが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物及び薬剤の製剤化及び製造についての一般的な指針は、例えば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A. R.Gennaro;Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤及び補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組み合わせが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
いくつかの実施形態では、1つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の50%超を構成し得る。例えば、1つ以上の賦形剤または補助成分は、医薬品の慣例の50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上を構成し得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトへの使用及び獣医学用途のために承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方(USP)、欧州薬局方(EP)、英国薬局方、及び/または国際薬局方の基準を満たしている。
本開示に係る医薬組成物中の1つ以上のナノ粒子組成物、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び/または任意のさらなる成分の相対量は、治療対象の属性、サイズ、及び/または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、医薬組成物は、0.1%~100%(wt/wt)の1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示のナノ粒子組成物及び/または医薬組成物は、貯蔵及び/または輸送のために冷蔵または冷凍される(例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)などの4℃以下の温度で貯蔵される。例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId))のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃で、貯蔵及び/または輸送のために冷蔵される溶液である。ある特定の実施形態では、本開示はまた、ナノ粒子組成物及び/または医薬組成物を、4℃以下の温度、例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度、例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)で貯蔵することによって、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId))のいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物及び/または医薬組成物の安定性を高める方法にも関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物及び/または医薬組成物は、約少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6か月間、少なくとも8か月間、少なくとも10か月間、少なくとも12か月間、少なくとも14か月間、少なくとも16か月間、少なくとも18か月間、少なくとも20か月間、少なくとも22か月間、または少なくとも24か月間、例えば、4℃以下(例えば、約4℃~-20℃)の温度で安定している。いくつかの実施形態では、製剤は、約4℃で少なくとも4週間安定される。ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、アセテート(例えば、酢酸ナトリウム)、シトレート(例えば、クエン酸ナトリウム)、生理食塩水、PBS、及びスクロースの1つ以上から選択される薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約7~8(例えば、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9または8.0、または7.5~8もしくは7~7.8)のpH値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水及びスクロースを含み、例えば、約-20℃での貯蔵及び/または輸送に好適な、約7.5~8のpHを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物及びPBSを含み、例えば、約4℃以下での貯蔵及び/または輸送に好適な、約7~7.8のpHを有する。本開示に関して「安定性」、「安定化された」、及び「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵及び/または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解凍ストレスなどのストレスがかけられるときの、化学的または物理的変化(例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など)に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物及び/または医薬組成物の耐性を指す。
1つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物及び/または医薬組成物は、1つ以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群(腎臓系など)への治療薬及び/または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象を含む任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物及び医薬組成物の本明細書において提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物に関するが、このような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾は、十分に理解されており、通常の獣医学薬理学者は、もしあれば単なる通常の実験を用いて、このような修飾を設計及び/または実施することができる。組成物の投与が想定される対象としては、限定はされないが、ヒト、他の霊長類、及びウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び/またはラットなどの商業的に価値のある哺乳動物を含む他の哺乳動物が挙げられる。
1つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知であるかまたは今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を、賦形剤及び/または1つ以上の他の補助成分と結合させる工程と、次に、望ましい場合または必要に応じて、生成物を、所望の単回または複数回投与単位に、分割、成形及び/または包装する工程とを含む。
本開示に係る医薬組成物は、単一単位用量、及び/または複数の単一単位用量として、調製、包装、及び/または大量販売され得る。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分(例えば、ナノ粒子組成物)を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量、及び/またはこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
医薬組成物は、様々な投与経路及び方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形(例えば、乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤)、注射用形態、固体剤形(例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤)、局所及び/または経皮投与のための剤形(例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、及びパッチ剤)、懸濁液、粉剤、及び他の形態で調製され得る。
経口及び非経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、及び/またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、さらなる治療薬及び/または予防薬、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味料、及び/または芳香剤などのさらなる薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態では、組成物は、クレモフォール(Cremophor)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び/またはそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤、湿潤剤、及び/または懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤及び/または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び/または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液、U.S.P.、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを介した濾過によって、及び/または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
活性成分の効果を長く持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射から活性成分の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に左右されるが、この溶解速度は、今度は、結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。デポー注入可能製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的に、坐薬であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な無刺激の賦形剤と組成物を混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム及び/または充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール)、吸収剤(例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ケイ酸塩)、及び潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分(複数可)のみを、または、任意に遅延して、腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
組成物の局所及び/または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、及び/またはパッチ剤が挙げられる。一般に、活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容される賦形剤及び/または任意の必要な防腐剤及び/または緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を想定し、経皮パッチ剤は、多くの場合、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解及び/または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度制御膜を提供するか、及び/または化合物をポリマーマトリックス及び/またはゲルに分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスとしては、米国特許第4,886,499号;同第5,190,521号;同第5,328,483号;同第5,527,288号;同第4,270,537号;同第5,015,235号;同第5,141,496号;及び同第5,417,662号に記載されるものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、PCT公開WO99/34850に記載されるものなどの、皮膚への針の有効貫入長さを制限するデバイス及びその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット式注射器及び/または角質層を貫通し、真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号;同第5,599,302号;同第5,334,144号;同第5,993,412号;同第5,649,912号;同第5,569,189号;同第5,704,911号;同第5,383,851号;同第5,893,397号;同第5,466,220号;同第5,339,163号;同第5,312,335号;同第5,503,627号;同第5,064,413号;同第5,520,639号;同第4,596,556号;同第4,790,824号;同第4,941,880号;同第4,940,460号;及びPCT公開WO97/37705及びWO97/13537に記載されている。圧縮ガスを用いて、粉末状のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速させる弾道粉末/粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の古典的なマントー法に使用され得る。
局所投与に好適な製剤としては、限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏及び/またはペーストなどの水中油型及び/または油中水型エマルション、及び/または溶液及び/または懸濁液などの液体及び/または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%~約10%(wt/wt)の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解限度と同程度に高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装、及び/または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、推進剤の流れを誘導して、粉末を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、及び/または密閉容器内で低沸点推進剤に溶解及び/または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒/粉末分配容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には、単位剤形で提供される。
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で18.3℃(65°F)未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の50%~99.9%(wt/wt)を構成してもよく、活性成分は、組成物の0.1%~20%(wt/wt)を構成してもよい。推進剤は、液体の非イオン性及び/または固体のアニオン性界面活性剤及び/または固体の希釈剤(活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る)などのさらなる成分をさらに含み得る。
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、溶液及び/または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌した水性及び/または希アルコール性溶液及び/または懸濁液として調製、包装、及び/または販売され得、好都合には、任意の噴霧及び/または霧化デバイスを用いて投与され得る。このような製剤は、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、及び/またはメチルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含む1つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約1nm~約200nmの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であることが本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻内送達に有用である。鼻内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を介した高速吸入によって投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約0.1%(wt/wt)程度から100%(wt/wt)もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤として調製、包装、及び/または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤及び/またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、0.1%~20%(wt/wt)の活性成分を含んでもよく、残りが、経口溶解性及び/または分解性組成物並びに、任意に、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上を含む。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末及び/またはエアロゾル化及び/または霧化溶液及び/または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、及び/またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約0.1nm~約200nmの範囲の平均粒径及び/または液滴径を有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、眼投与に好適な製剤として調製、包装、及び/または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の0.1/1.0%(wt/wt)の溶液及び/または懸濁液を含む、例えば、点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、及び/または本明細書に記載される任意のさらなる他の成分の1つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形態及び/またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬及び/または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
mRNA療法
mRNAは、薬物モダリティとして、膜貫通及び細胞内タンパク質、すなわち、標準的な生物製剤が細胞膜を通過する能力がないためにアクセスすることができない標的を送達する可能性を有する。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるSahin,U.,Kariko K.,Tureci O.Nat.Rev.Drug.Discov.2014,13,759-780を参照されたい)。mRNAベース療法を現実のものとする1つの大きな課題は、最適な送達ビヒクルの同定である。その大きなサイズ、化学的不安定性、及び潜在的な免疫原性により、mRNAは、エンド-及びエクソヌクレアーゼからの保護を提供し、並びに、免疫歩哨から積荷を防御することができる送達ビヒクルを必要とする。脂質ナノ粒子(LNP)は、この点における主導的な選択肢として同定されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるHajj,K.A.,Whitehead、K.A.Nat.Rev.Mater.2017,2,1-17を参照されたい)。このアプローチは、LNP中で製剤化されるmRNAベースワクチンの安全かつ効率的な送達のデモンストレーションによって、最近、検証されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるBahl,K.et al.Mol.Ther.2017,25,1316-1327を参照されたい)。
mRNAは、薬物モダリティとして、膜貫通及び細胞内タンパク質、すなわち、標準的な生物製剤が細胞膜を通過する能力がないためにアクセスすることができない標的を送達する可能性を有する。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるSahin,U.,Kariko K.,Tureci O.Nat.Rev.Drug.Discov.2014,13,759-780を参照されたい)。mRNAベース療法を現実のものとする1つの大きな課題は、最適な送達ビヒクルの同定である。その大きなサイズ、化学的不安定性、及び潜在的な免疫原性により、mRNAは、エンド-及びエクソヌクレアーゼからの保護を提供し、並びに、免疫歩哨から積荷を防御することができる送達ビヒクルを必要とする。脂質ナノ粒子(LNP)は、この点における主導的な選択肢として同定されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるHajj,K.A.,Whitehead、K.A.Nat.Rev.Mater.2017,2,1-17を参照されたい)。このアプローチは、LNP中で製剤化されるmRNAベースワクチンの安全かつ効率的な送達のデモンストレーションによって、最近、検証されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるBahl,K.et al.Mol.Ther.2017,25,1316-1327を参照されたい)。
脂質ナノ粒子送達系の主要な性能基準は、細胞取り込みを最大にし、エンドソームからのmRNAの効率的な放出を可能にすることである。同時に、LNPは、安定した医薬品を提供し、かつ、治療関連レベルで安全に投与することができなければならない。LNPは、アミノ脂質、リン脂質、コレステロール、及びPEG-脂質から典型的になる多成分系である。各成分は、核酸積荷の効率的な送達及び粒子の安定性の側面において必要とされる。細胞取り込み、エンドソーム脱出、及び忍容性を駆動すると考えられる主要な成分は、アミノ脂質である。コレステロール及びPEG脂質は、インビボ及び在庫の両方において医薬品の安定性に寄与する一方、リン脂質は、LNPに対してさらなる融合性を提供するため、エンドソーム脱出の駆動を助け、細胞のサイトゾル中で核酸を生物学的に利用可能にする。
いくつかのアミノ脂質シリーズは、過去数十年にわたって、オリゴヌクレオチド送達用に開発されてきた。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるStanton M.G.,Murphy-Benenato,K.E.RNA Therapeutics.Topics in Medicinal Chemistry,2017,vol 27.,A.Garner eds.,(Springer,Cham)pp.237-253を参照されたい)。文献には、アミノ脂質の構造と、結果として生じる、LNPの送達効率及び忍容性との間の直接的な関連が強調されている。MC3ベースLNP中で製剤化されたsiRNAは、トランスサイレチン媒介アミロイドーシスの治療のためにフェーズIIIに進展しているため、アミノ脂質MC3(DLin-MC3-DMA)は、最も臨床的に進んだオリゴヌクレオチド送達系である。
(これらの各々の内容はそれら全体を参照により本明細書に援用されるCoelho,T.et al.N.Engl.J.Med.2013,369,819-829.;Butler,J.S.et al.Amyloid 2016,23,109-118を参照されたい)。さらに最近では、文献には、mRNAを送達するためのMC3ベースLNPの有効性が実証されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるNanbhan,J.F.et al.Sci.Rep.2016,6,20019を参照されたい)。このクラスのLNPは、静脈内に送達すると、アポリポタンパク質E(ApoE)によってすぐにオプソニン化され、低比重リポタンパク質受容体(LDLr)によって、細胞取り込みを可能にする。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるAkinc,A.et al.Mol.Ther.2010,18,1357-1364を参照されたい)。しかしながら、MC3の長い組織半減期が好ましくない副作用に寄与し得る懸念が残っているため、長期治療の使用を妨げる。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるMaier M.A.et al.Mol.Ther.2013,21,1570-1578を参照されたい)。加えて、脂質ナノ粒子の長期間投与が、補体活性化関連プソイドアレルギー(CARPA)及び肝臓障害を含む、いくつかの有毒な副作用をもたらし得ることが、広範な文献の証拠により示唆されている(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるSzebeni J.Mol.Immunol.2014,61,163-173を参照されたい)。従って、ヒトへのmRNA療法の可能性を解き放つため、ヒトにおける長期間投与を可能にする、送達効率が代謝及び毒性プロファイルと共に増加したLNPのクラスが必要とされる。
(これらの各々の内容はそれら全体を参照により本明細書に援用されるCoelho,T.et al.N.Engl.J.Med.2013,369,819-829.;Butler,J.S.et al.Amyloid 2016,23,109-118を参照されたい)。さらに最近では、文献には、mRNAを送達するためのMC3ベースLNPの有効性が実証されている。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるNanbhan,J.F.et al.Sci.Rep.2016,6,20019を参照されたい)。このクラスのLNPは、静脈内に送達すると、アポリポタンパク質E(ApoE)によってすぐにオプソニン化され、低比重リポタンパク質受容体(LDLr)によって、細胞取り込みを可能にする。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるAkinc,A.et al.Mol.Ther.2010,18,1357-1364を参照されたい)。しかしながら、MC3の長い組織半減期が好ましくない副作用に寄与し得る懸念が残っているため、長期治療の使用を妨げる。(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるMaier M.A.et al.Mol.Ther.2013,21,1570-1578を参照されたい)。加えて、脂質ナノ粒子の長期間投与が、補体活性化関連プソイドアレルギー(CARPA)及び肝臓障害を含む、いくつかの有毒な副作用をもたらし得ることが、広範な文献の証拠により示唆されている(その内容はその全体を参照により本明細書に援用されるSzebeni J.Mol.Immunol.2014,61,163-173を参照されたい)。従って、ヒトへのmRNA療法の可能性を解き放つため、ヒトにおける長期間投与を可能にする、送達効率が代謝及び毒性プロファイルと共に増加したLNPのクラスが必要とされる。
広範囲の疾患を治療するための能力には、様々な用量レベルで安全に長期間投与するための柔軟性が必要である。アミノ脂質構造の体系的な最適化を通して、本開示の化合物は、化学安定性、エンドソーム脱出の改善による送達効率の改善、急速なインビボ代謝、及びクリーンな毒性プロファイルのバランスを保つ化合物として同定された(実施例26)。これらの特徴の組み合わせにより免疫系を活性化させることなく長期間投与することができる薬物候補が提供される。初期のげっ歯類スクリーニングにより良好な送達効率及び薬物動態を有するリード脂質の同定がもたらされた。単回及び繰り返し投与後の送達効率について、リードLNPを非ヒト霊長類においてさらにプロファイリングした。最終的に、ラット及び非ヒト霊長類における1ヵ月繰り返し投与毒性試験において最適化LNPを評価した。理論に束縛されることを望むものではないが、本開示の新規なイオン性脂質により急性及び慢性疾患におけるmRNAベース療法の安全かつ有効な使用が可能になる。
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
一般に、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させる工程は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロで行われ得る。細胞と接触されるナノ粒子組成物の量、及び/またはその中のmRNAの量は、接触される細胞または組織のタイプ、投与手段、ナノ粒子組成物及びその中のmRNAの物理化学的特性(例えば、サイズ、電荷、及び化学組成)、及び他の要因に左右され得る。一般に、有効量のナノ粒子組成物は、細胞内の効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準としては、ポリペプチド翻訳(ポリペプチド発現によって示される)、mRNA分解のレベル、及び免疫応答指標が挙げられる。
mRNAを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを含むかまたは引き起こし得る。ナノ粒子組成物の脂質成分を含むリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用し、及び/またはそれと融合することによって、トランスフェクションを促進し、及び/またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションは、細胞内のmRNAの翻訳を可能にし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、治療的に使用され得る。例えば、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、(例えば、翻訳可能領域において)治療用ポリペプチドをコードし、細胞内に接触及び/または侵入(例えば、トランスフェクション)すると治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態では、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、対象の免疫を改善し、または高め得るポリペプチドをコードし得る。例えば、mRNAは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、ナノ粒子組成物と接触された細胞に実質的に存在しない1つ以上のポリペプチドを置換し得る組み換えポリペプチドをコードし得る。1つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の突然変異のため欠落していることがある。あるいは、mRNAの翻訳によって生成された組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗的組み換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる改変活性または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するのが望ましいことがある。別の改変では、mRNAの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的にまたは直接拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定はされないが、脂質(例えば、コレステロール)、リポタンパク質(例えば、低比重リポタンパク)、核酸、炭水化物、及び小分子毒素が挙げられる。mRNAの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、例えば、核などの特定の区画内の局在化のために操作され得、または細胞からの分泌または細胞の細胞膜への転位のために操作され得る。
いくつかの実施形態では、細胞を、mRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第1の量の第1の外因性mRNAを含む第1のナノ粒子組成物と接触され得、第1の外因性mRNAに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞は、第2の量の第1の外因性mRNAを含む第2の組成物と接触され得、ここで、第2の量は、第1の量と比較して第1の外因性mRNAのより少ない量である。あるいは、第2の組成物は、第1の外因性mRNAと異なる第1の量の第2の外因性mRNAを含み得る。細胞を、第1及び第2の組成物と接触させる工程は、1回以上繰り返され得る。さらに、細胞内のポリペプチド生成(例えば、翻訳)の効率は、任意に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第1及び/または第2の組成物と繰り返し再接触され得る。
治療剤を細胞及び器官に送達する方法
本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬及び/または予防薬の送達は、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬及び/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、及び/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離し得る。
本開示は、治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬及び/または予防薬の送達は、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬及び/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、及び/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離し得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、細胞(例えば、特定の器官またはその系の細胞)の特定のタイプまたはクラスを標的にし得る。例えば、目的の治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのナノ粒子組成物の投与後に、他の目的地と比べて、より高い割合の、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物が、目的の目的地(例えば、組織)に送達されることを意味する。いくつかの実施形態では、特異的送達は、別の目的地(例えば、脾臓)と比較して、標的化された目的地(例えば、肝臓などの目的の組織)の組織1g当たり治療薬及び/または予防薬の量の2倍、5倍、10倍、15倍、または20倍超の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、眼組織(例えば、眼内、網膜下、または硝子体内注入によって)、血管の血管内皮(例えば、冠動脈内または大腿骨内)または腎臓、及び腫瘍組織(例えば、腫瘍内投与によって)からなる群から選択される。
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質-結合パートナー(例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド)または細胞表面上の受容体をコードするmRNAが、ナノ粒子組成物に含まれ得る。mRNAは、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成及び細胞外局在化を指令するために、さらにまたは代わりに使用され得る。あるいは、ナノ粒子組成物の他の治療薬及び/または予防薬または要素(例えば、脂質またはリガンド)は、ナノ粒子組成物が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体(例えば、低比重リポタンパク質受容体)に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定はされないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Fv断片、一本鎖Fv(scFv)断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、一本鎖抗体、ラクダ化抗体及びその断片、ヒト化抗体及びその断片、及びその多価形態;単一特異性たは二重特異性抗体を含む多価結合試薬、例えば、ジスルフィド安定化Fv断片、scFvタンデム、二重特異性抗体、三重特異性抗体、または四重特異性抗体;及びアプタマー、受容体、及び融合タンパク質が挙げられる。
いくつかの実施形態では、リガンドは、細胞標的特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性の高い抗体が、所望の標的化部位のための目的のエピトープに対して増加され得るため、特に有用である。一実施形態では、複数の抗体が、細胞の表面において発現され、各抗体は、所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。このような手法は、標的とする相互作用の親和性及び特異性を高めることができる。
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞を、細胞表面に増加した数のエストロゲン受容体を有するエストロゲン依存性の乳癌細胞に標的化することができる。リガンド/受容体相互作用の他の非限定的な例としては、CCR1(例えば、関節リウマチ、及び/または多発性硬化症における炎症関節組織または脳の治療のために)、CCR7、CCR8(例えば、リンパ節組織に対する標的化)、CCR6、CCR9、CCR10(例えば、腸組織に標的化するために)、CCR4、CCR10(例えば、皮膚に標的化するために)、CXCR4(例えば、一般的な向上した移動のために)、HCELL(例えば、炎症及び炎症性疾患、骨髄の治療のために)、α4β7(例えば、腸粘膜標的化のために)、及びVLA-4NCAM-1(例えば、内皮に対する標的化)が挙げられる。一般に、標的化(例えば、癌転移)に関与する任意の受容体が、本明細書に記載される方法及び組成物における使用に利用され得る。
標的細胞としては、限定はされないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、及び腫瘍細胞が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、肝細胞を標的にし得る。アポリポタンパク質E(apoE)などのアポリポタンパク質が、身体内の中性またはほぼ中性の脂質含有ナノ粒子組成物と結合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低比重リポタンパク質受容体(LDLR)などの受容体と結合することが知られている。従って、対象に投与される、中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物が、対象の身体内のapoEを獲得することができるため、治療薬及び/または予防薬(例えば、RNA)を、LDLRを含む肝細胞に、標的化して送達することができる。
疾患及び障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬及び/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬及び/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
組成物が投与され得る原因の機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、及び/または病態としては、限定はされないが、希少疾患、感染症(ワクチン及び治療薬の両方として)、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、及び/または病態が、欠損した(または適切なタンパク質機能が起こらないほど実質的に低下された)タンパク質活性によって特徴付けられ得る。このようなタンパク質は、存在しないことがあり、またはそれらは、実質的に機能しないことがある。機能不全タンパク質の具体例は、CFTRタンパク質の機能不全タンパク質変異体を生成し、嚢胞性線維症を引き起こす、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節(CFTR)遺伝子のミスセンス突然変異体である。本開示は、RNAと、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質、リン脂質(任意に不飽和である)、PEG脂質、及び構造脂質を含む脂質成分とを含むナノ粒子組成物を投与することによって、対象におけるこのような疾患、障害、及び/または病態を治療するための方法を提供し、ここで、RNAは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは他の形で克服するポリペプチドをコードするmRNAであり得る。
本開示は、1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物、及びそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬及び予防薬という用語は、本開示の特徴及び実施形態に関して、本明細書において同義的に使用され得る。その治療用組成物、またはイメージング、診断、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、及び/または病態の予防、治療、診断、またはイメージング、及び/または任意の他の目的に有効な任意の適度な量及び任意の投与経路を用いて、対象に投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、及び全般的な状態;投与の目的;具体的な組成物;投与方法などに応じて変化し得る。本開示に係る組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の1日総使用量が、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、または適切な用量レベル(例えば、イメージングのための)は、もしあれば、治療される障害の重症度及び治療される障害が何であるか;用いられる1つ以上の治療薬及び/または予防薬;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食習慣;投与時間、投与経路、及び用いられる具体的な医薬組成物の排せつ速度;治療の継続期間;用いられる具体的な医薬組成物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬剤;及び医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、任意の経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される1つ以上のナノ粒子組成物を含む予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮もしくは皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、眼内、網膜下、硝子体内、局所(例えば、粉剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、及び/または液滴による)、粘膜、経鼻、口腔、経腸、硝子体、腫瘍内、舌下、鼻腔内を含む、様々な経路の1つ以上によって;気管内注入、気管支注入、及び/または吸入によって;経口スプレー及び/または粉末、経鼻スプレー、及び/またはエアロゾルとして、及び/または門脈カテーテルを介して投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、動脈内に、腫瘍内に、皮下に、眼内に、網膜下に、硝子体内に、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬剤送達の科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、本明細書に記載される組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物の性質(例えば、血流及び胃腸管などの様々な身体環境内でのその安定性)、患者の状態(例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか)などを含む様々な要因に左右される。
ある特定の実施形態では、本開示に係る組成物は、所与の用量で、約0.0001mg/kg~約10mg/kg、約0.001mg/kg~約10mg/kg、約0.005mg/kg~約10mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.05mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、約1mg/kg~約10mg/kg、約2mg/kg~約10mg/kg、約5mg/kg~約10mg/kg、約0.0001mg/kg~約5mg/kg、約0.001mg/kg~約5mg/kg、約0.005mg/kg~約5mg/kg、約0.01mg/kg~約5mg/kg、約0.05mg/kg~約5mg/kg、約0.1mg/kg~約5mg/kg、約1mg/kg~約5mg/kg、約2mg/kg~約5mg/kg、約0.0001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.005mg/kg~約2.5mg/kg、約0.01mg/kg~約2.5mg/kg、約0.05mg/kg~約2.5mg/kg、約0.1mg/kg~約2.5mg/kg、約1mg/kg~約2.5mg/kg、約2mg/kg~約2.5mg/kg、約0.0001mg/kg~約1mg/kg、約0.001mg/kg~約1mg/kg、約0.005mg/kg~約1mg/kg、約0.01mg/kg~約1mg/kg、約0.05mg/kg~約1mg/kg、約0.1mg/kg~約1mg/kg、約0.0001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.005mg/kg~約0.25mg/kg、約0.01mg/kg~約0.25mg/kg、約0.05mg/kg~約0.25mg/kg、または約0.1mg/kg~約0.25mg/kgの治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得、ここで、1mg/kg(mpk)の用量は、対象の体重1kg当たり1mgの治療薬及び/または予防薬を提供する。いくつかの実施形態では、約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の、ナノ粒子組成物の治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)が投与され得る。他の実施形態では、約0.005mg/kg~約2.5mg/kgの用量の治療薬及び/または予防薬が投与され得る。ある特定の実施形態では、約0.1mg/kg~約1mg/kgの用量が投与され得る。他の実施形態では、約0.05mg/kg~約0.25mg/kgの用量が投与され得る。用量は、mRNA発現及び/または治療、診断、予防薬、またはイメージング効果の所望のレベルを得るために、1日1回以上、同じかまたは異なる量で投与され得る。所望の投与量が、例えば、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日毎、毎週、隔週、3週間毎、または4週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量が、複数回の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を用いて送達され得る。いくつかの実施形態では、例えば、外科手術の前もしくは後、または急性疾患、障害、もしくは病態の場合、単回用量が、投与され得る。
1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同時に投与されるか、及び/または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。例えば、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物が、組み合わせて投与され得る。組成物は、1つ以上の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び/または時間スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を抑制及び/または調節し、それらの排泄を阻害し、及び/または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わせた、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防用組成物の送達を包含する。
組み合わせて用いられる治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されるか、または異なる組成物として別個に投与され得ることがさらに理解されよう。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。いくつかの実施形態では、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより少ない。
併用レジメンに用いるための治療法(治療薬または手順)の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び/または手順の適合性並びに達成しようとする所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成することができ(例えば、癌を治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る)、またはそれらは、異なる効果(例えば、注入に関連する反応などの、何らかの有害な作用の制御)を達成することができることも理解されよう。
ナノ粒子組成物は、組成物の有効性及び/または治療濃度域を増大するために、薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、または抗ヒスタミンであり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、またはH2受容体遮断薬と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、必要とする対象を治療し、または治療薬及び/または予防薬を、対象(例えば、哺乳動物)に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を1つ以上の薬剤で前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量(例えば、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、または任意の他の有用な量)のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、またはH2受容体遮断薬で前処理され得る。前処理は、ナノ粒子組成物の投与の前の24時間以内(例えば、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、2時間、1時間、50分、40分、30分、20分、または10分以内)に行われてもよく、例えば、投与量を増加させて、1回、2回、またはそれ以上行われ得る。
当業者は、本明細書に記載される本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上の構成要素間に「または」を含む特許請求の範囲または本明細書の記載は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の構成要素の1つ、2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど1つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、群の構成要素の2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本明細書で使用する場合、「A、B、またはCのうちの1つ以上」、「1つ以上のA、B、またはC」、「A、B、及びCのうちの1つ以上」、「1つ以上のA、B、及びC」、「A、B、及びCから選択される」、「A、B、及びCからなる群から選択される」などの表現は、交換可能に使用され、全ては、A、B、及び/またはCからなる群からの選択、すなわち、特に指定しない限り、1つ以上のA、1つ以上のB、1つ以上のC、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
「を含む(comprising)」という用語は、非限定的であることを意図され、追加の要素または工程の包含を許容するが、それを必要とするわけではないことも留意される。従って、「を含む(comprising)」という用語が本明細書において使用されるとき、「から本質的になる(consisting essentially of)」及び「からなる(consisting of)」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載されない限り、または文脈及び当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、当該範囲の下限の単位の10分の1まで、本開示の様々な実施形態における記載範囲内のあらゆる特定の値または部分範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
本開示の合成方法は、様々な官能基を許容することができるため、様々な置換出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
本開示の化合物は、様々な方法で、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることによって、容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得られる。いずれか1つまたはいくつかの資料に限定されないが、参照により本明細書に援用される、Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John
Wiley and Sons(1995)などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
Wiley and Sons(1995)などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
本明細書に記載される式のいずれかで表される本開示の化合物は、以下のスキーム1及び2に示される手順に従って、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から調製され得る。スキーム中の変数(例えば、R1、R2、及びR3などは、本明細書に定義されるとおりである)。当業者は、本明細書に記載される反応シーケンス及び合成スキーム中、保護基の導入及び除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。
当業者は、特定の基が、保護基の使用による、反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するのに使用され得る。保護基の一覧及びこれらの基をどのように導入及び除去するかは、Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999に見出される。
好ましい保護基としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる:
ヒドロキシル部分については:TBS、ベンジル、THP、Ac;
カルボン酸については:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル;
アミンについては:Fmoc、Cbz、BOC、DMB、Ac、Bn、Tr、Ts、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン;
ジオールについては:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド;
チオールについては:Ac;
ベンズイミダゾールについては:SEM、ベンジル、PMB、DMB;
アルデヒドについては:ジ-アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチルである。
本明細書に記載される反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から生成され得る考えられる全ての立体異性体を意味するものと理解される。当業者は、反応が、1つの異性体を優先的に得るように最適化され得るか、または新たなスキームが、単一の異性体を生成するために考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC、または分取SFCなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
スキーム1
スキーム1
上記のスキーム1に示されるように、8-ブロモオクタン酸が、アルコールa1(例えば、ヘプタデカン-9-オール)と反応して、エステルb1(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート)を生じる。工程1は、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びDMAPの存在下で、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で行われ得る。工程1は、室温で18時間行われ得る。次に、エステルb1が、2-アミノエタン-1-オールと反応して、アミンc1(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート)を生じる。工程2は、例えば、約60℃の温度で、エタノール中で行われ得る。次に、アミンc1が、ブロモアルキルR1-Br(例えば、1-ブロモテトラデカン)と反応して、化合物d1(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート)を生じる。工程3は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、エタノール中で行われ得る。
スキーム2
スキーム2
上記のスキーム2に示されるように、酸a2(x3が、1~7の整数である;例えば、8-ブロモオクタン酸)が、アルコールb2(例えば、ノナン-1-オール)と反応して、エステルc2(例えば、ノニル-8-ブロモオクタノエート)を生じる。工程1は、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びDMAPの存在下で、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で行われ得る。アルコールe2(例えば、ヘプタデカン-9-オール)が、工程2によって、アルデヒドd2(例えば、ノナナール)を、グリニャール試薬R3-MgX(例えば、n-C8H17MgBr)と反応させることから得られる。次に、8-ブロモオクタン酸が、アルコールe2(例えば、ヘプタデカン-9-オール)と反応して、エステルf2(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート)を生じる。工程3は、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びDMAPの存在下で、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で行われ得る。次に、エステルf2が、2-アミノエタン-1-オールと反応して、アミンg2(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート)を生じる。工程4は、i-Pr2EtNの存在下で、エタノール中で行われ得る。次に、アミンg2が、エステルc2(例えば、ノニル-8-ブロモオクタノエート)と反応して、化合物h2(例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート)を生じる。工程5は、例えば、高温(約70~90℃、例えば、約80℃など)で、塩基(無機塩基(例えば、K2CO3)または非求核有機塩基(例えば、i-Pr2EtN)など)及び触媒(例えば、KIまたはNaIなどのヨウ化物)の存在下で、有機溶媒(例えば、CPMEとMeCNとの混合物)中で行われ得る。
スキーム3
スキーム3
上記のスキーム3に示されるように、ハロアルカノール(x3が、1~12の整数である、例えば、6-ブロモヘキサン-1-オール)が、出発材料a3(x2が、1~6の整数である、例えば、4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブタン酸)と反応して、ハロゲン化ジエステルb3(例えば、6-ブロモヘキシルヘキシルスクシナート)を生じる。化合物a3は、アルコール(例えば、ヘキサン-1-オール)を酸無水物(例えば、無水コハク酸、ジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン、3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパン酸、4-(tert-ブトキシ)-3-メチル-4-オキソブタン酸、または4-(tert-ブトキシ)-2-メチル-4-オキソブタン酸)と反応させることによって得ることができる。工程1は、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びDMAPの存在下で、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で行われ得る。次に、ハロゲン化ジエステルb3が、アミンc3(x4は、5~13の整数である、x5は、1~5の整数である、例えば、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート)と反応して、生成物d3を生じる。工程2は、高温(例えば、約90℃)で、塩基(無機塩基(例えば、K2CO3)及び触媒(例えば、KIなどのヨウ化物)及びエーテル溶媒(例えば、シクロペンチルメチルエーテル)の存在下で、有機溶媒(例えば、CPMEとMeCNとの混合物)中で行われ得る。
当業者は、上記のスキームにおいて、特定の工程の順序が取り換え可能であり得ることを認識するであろう。
ある特定の態様では、本開示は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のいずれかの化合物を合成する方法及びこの化合物を合成するための中間体(複数可)も含む。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物を合成する方法は、式(X2):
の化合物を、R1-Brと反応させて、式(I)の化合物を得ることを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、mが、5、6、7、8、または9、好ましくは、5、7、または9である。例えば、R5、R6、及びR7の各々がHである。例えば、Mが、-C(O)O-または-OC(O)-である。例えば、R4が、非置換C1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、ここで、nが、2、3、または4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。例えば、式(X2)の化合物と、R1-Brとの反応は、塩基(無機塩基(例えば、K2CO3)または非求核有機塩基(例えば、i-Pr2EtN)など)の存在下で行われる。例えば、反応は、無機塩基(例えば、K2CO3)及び触媒(例えば、KIまたはNaIなどのヨウ化物)の存在下で行われる。例えば、反応は、高温、例えば、約50~100℃、70~90℃、または約80℃)で行われる。
の化合物を、R1-Brと反応させて、式(I)の化合物を得ることを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、mが、5、6、7、8、または9、好ましくは、5、7、または9である。例えば、R5、R6、及びR7の各々がHである。例えば、Mが、-C(O)O-または-OC(O)-である。例えば、R4が、非置換C1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、ここで、nが、2、3、または4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。例えば、式(X2)の化合物と、R1-Brとの反応は、塩基(無機塩基(例えば、K2CO3)または非求核有機塩基(例えば、i-Pr2EtN)など)の存在下で行われる。例えば、反応は、無機塩基(例えば、K2CO3)及び触媒(例えば、KIまたはNaIなどのヨウ化物)の存在下で行われる。例えば、反応は、高温、例えば、約50~100℃、70~90℃、または約80℃)で行われる。
この方法は、式(X1):
の化合物を、R4NH2と反応させて、式(X2)の化合物を得ることも含んでもよく、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。
の化合物を、R4NH2と反応させて、式(X2)の化合物を得ることも含んでもよく、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、中間体(複数可)は、式(X1)及び(X2):
のいずれかで表されるものを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、中間体は、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート、及びヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート、及びその形態形(例えば、結晶形態)を含む。
のいずれかで表されるものを含み、式中、各変数は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、中間体は、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート、及びヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート、及びその形態形(例えば、結晶形態)を含む。
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
全ての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に援用される。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。
実施例1:式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の合成
A.一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒及び試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。1H NMRスペクトルは、Bruker Ultrashield
300MHz機器を用いて、300Kで、CDCl3中で記録した。化学シフトが、1HについてのTMS(0.00)に対する百万分率(ppm)として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ISCO RediSep Rf Gold Flash Cartridges(粒径:20~40μm)を用いて、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf+ Lumen Instrumentsにおいて行った。逆相クロマトグラフィーは、RediSep Rf Gold C18 High Performanceカラムを用いて、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf+
Lumen Instrumentsにおいて行った。DAD及びELSDを備えたWaters Acquity UPLC機器並びにZORBAX Rapid Resolution High Definition(RRHD)SB-C18 LCカラム、2.1mm、50mm、1.8μm、及び1.2mL/分で5分間にわたって0.1%のTFAを含む水中65~100%のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相UPLC-MS(保持時間、RT、分)による分析によって、全ての最終化合物は、85%超純粋であることが測定された。注入量は5μLであり、カラム温度は80℃であった。検出は、Waters SQD質量分析計(Milford,MA,USA)及び蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)に基づいて行った。
使用される全ての溶媒及び試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。1H NMRスペクトルは、Bruker Ultrashield
300MHz機器を用いて、300Kで、CDCl3中で記録した。化学シフトが、1HについてのTMS(0.00)に対する百万分率(ppm)として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ISCO RediSep Rf Gold Flash Cartridges(粒径:20~40μm)を用いて、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf+ Lumen Instrumentsにおいて行った。逆相クロマトグラフィーは、RediSep Rf Gold C18 High Performanceカラムを用いて、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf+
Lumen Instrumentsにおいて行った。DAD及びELSDを備えたWaters Acquity UPLC機器並びにZORBAX Rapid Resolution High Definition(RRHD)SB-C18 LCカラム、2.1mm、50mm、1.8μm、及び1.2mL/分で5分間にわたって0.1%のTFAを含む水中65~100%のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相UPLC-MS(保持時間、RT、分)による分析によって、全ての最終化合物は、85%超純粋であることが測定された。注入量は5μLであり、カラム温度は80℃であった。検出は、Waters SQD質量分析計(Milford,MA,USA)及び蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)に基づいて行った。
後述される手順は、化合物1~392の合成に有用である。
以下の略語が本明細書において用いられる:
THF:テトラヒドロフラン
MeCN:アセトニトリル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
rt:室温
DME:1,2-ジメトキシエタン
n-BuLi:n-ブチルリチウム
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
i-Pr2EtN:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
B.化合物2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート
代表的手順1
ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(方法A)
THF:テトラヒドロフラン
MeCN:アセトニトリル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
rt:室温
DME:1,2-ジメトキシエタン
n-BuLi:n-ブチルリチウム
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
i-Pr2EtN:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
B.化合物2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート
代表的手順1
ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(方法A)
ジクロロメタン(20mL)中の8-ブロモオクタン酸(1.04g、4.6mmol)及びヘプタデカン-9-オール(1.5g、5.8mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.1g、5.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、18.7mmol)及びDMAP(114mg、0.9mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%の酢酸エチル)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(875mg、1.9mmol、41%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.42(m,2H);2.31(m,2H);1.89(m,2H);1.73-1.18(br.m,36H);0.88(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(方法B)
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(方法B)
エタノール(3mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(3.8g、8.2mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(15mL、248mmol)の溶液を62℃で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に取り込んだ。有機層を分離し、水、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(3.1g、7mmol、85%)を得た。UPLC/ELSD:RT=2.67分。MS(ES):C27H55NO3に対するm/z(MH+)442.68
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);3.67(t,2H);2.81(t,2H);2.65(t,2H);2.30(t,2H);2.05(br.m,2H);1.72-1.41(br.m,8H);1.40-1.20(br.m,30H);0.88(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート(方法C)
化学式:C41H83NO3
分子量:638.12
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);3.67(t,2H);2.81(t,2H);2.65(t,2H);2.30(t,2H);2.05(br.m,2H);1.72-1.41(br.m,8H);1.40-1.20(br.m,30H);0.88(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート(方法C)
化学式:C41H83NO3
分子量:638.12
エタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(125mg、0.28mmol)、1-ブロモテトラデカン(94mg、0.34mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44mg、0.34mmol)の溶液を65℃で18時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムに取り込んだ。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(テトラデシル)アミノ)オクタノエート(89mg、0.14mmol、50%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.61分。MS(ES):C41H83NO3に対するm/z(MH+)638.91。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);3.72-3.47(br.m,2H);2.78-2.40(br.m,5H);2.28(t,2H);1.70-1.40(m,10H);1.38-1.17(br.m,54H);0.88(m,9H).
中間体の合成:
中間体A:2-オクチルデカン酸
中間体の合成:
中間体A:2-オクチルデカン酸
THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(2.92mL、20.8mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLiの溶液(7.5mL、18.9mmol、ヘキサン中2.5M)を加えた。反応物を0℃に温めた。0℃でTHF(20mL)中のデカン酸(2.96g、17.2mmol)及びNaH(754mg、18.9mmol、60%w/w)の溶液に、LDAの溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この後、1-ヨードオクタン(5g、20.8mmol)を加え、反応混合物を45℃で6時間加熱した。反応物を1NのHCl(10mL)でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%の酢酸エチル)で精製し、2-オクチルデカン酸(1.9g、6.6mmol、38%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 2.38(br.m,1H);1.74-1.03(br.m,28H);0.91(m,6H).中間体B:7-ブロモヘプチル 2-オクチルデカノエート
2-オクチルデカン酸及び7-ブロモヘプタン-1-オールから方法Aを用いて、7-ブロモヘプチル 2-オクチルデカノエートを合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.09(br.m,2H);3.43(br.m,2H);2.48-2.25(br.m,1H);1.89(br.m,2H);1.74-1.16(br.m,36H);0.90(m,6H).
中間体C:(2-ヘキシルシクロプロピル)メタノール
中間体C:(2-ヘキシルシクロプロピル)メタノール
ジクロロメタン(20mL)中のジエチル亜鉛(20mL、20mmol、ヘキサン中1M)の溶液を-40℃に5分間冷却した。次に、ジクロロメタン(10mL)中のジヨードメタン(3.22mL、40mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物を-40℃で1時間攪拌した後、ジクロロメタン(10mL)中のトリクロロ-酢酸(327mg、2mmol)及びDME(1mL、9.6mmol)の溶液を加えた。反応物を-15℃に温め、この温度で1時間攪拌した。次に、ジクロロメタン(10mL)中の(Z)-ノナ-2-エン-1-オール(1.42g、10mmol)の溶液を-15℃の溶液に加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、18時間攪拌した。この後、飽和NH4Cl(200mL)を加え、反応物をジクロロメタンで(3回)抽出し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%の酢酸エチル)で精製し、(2-ヘキシルシクロプロピル)メタノール(1.43g、9.2mmol、92%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.64(m,2H);1.57-1.02(m,12H);0.99-0.80(m,4H);0.72(m,1H),0.00(m,1H)。
C.化合物1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデシル)アミノ)オクタノエート
C.化合物1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデシル)アミノ)オクタノエート
化合物1は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.86分。MS(ES):C45H91NO3に対するm/z(MH+)694.93。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,1H);3.77-3.47(br.m,2H);2.78-2.37(br.m,5H);2.28(t,2H);1.73-1.40(br.m,10H);1.38-1.18(br.m,62H);0.88(m,9H).
D.化合物3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
D.化合物3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
化合物3は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.36分。MS(ES):C36H73NO3に対するm/z(MH+)568.80。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);3.72-3.45(br.m,2H);2.79-2.34(br.m,5H);2.28(t,2H);1.70-1.38(m,10H);1.38-1.16(br.m,44H);0.88(m,9H).
E.化合物4:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(オクチル)アミノ)オクタノエート
E.化合物4:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物4は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.99分。MS(ES):C35H71NO3に対するm/z(MH+)554.777。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);3.71(br.s,2H);2.70(br.s,5H);2.26(t,2H);1.48-1.59(br.m.,10H);1.24(m,42H);0.86(t,9H).
F.化合物5:ヘプタデカン-9-イル 8-(ヘキシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
F.化合物5:ヘプタデカン-9-イル 8-(ヘキシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物5は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.10分。MS(ES):C33H67NO3に対するm/z(MH+)526.73。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);3.67-3.48(br.m,2H);2.74-2.39(br.m,5H);2.28(t,2H);1.68-1.39(br.m,10H);1.38-1.16(br.m,38H);0.88(m,9H).
G.化合物6:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
G.化合物6:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
化合物6は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.77分。MS(ES):C45H87NO3に対するm/z(MH+)690.84。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.37(m,4H);4.86(br.m,1H);3.53(br.m;2H);2.78(br.m,2H);2.58(br.m,2H);2.45(br.m,4H);2.28(m,2H);2.05(m,4H);1.68-1.15(br.m,57H);0.89(m,9H).
H.化合物7:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
H.化合物7:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
化合物7は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.24分。MS(ES):C37H75NO3に対するm/z(MH+)582.987。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.84(p,1H);3.76(t,2H);2.42-2.66(br.s,5H);2.25(t,2H);1.47-1.68(br.m,12H);1.24(m,42H);0.86(t,9H).
I.化合物8:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
I.化合物8:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
4mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート(0.53g、0.91mmol)の0℃の溶液に、塩化メシル(0.070mL、0.91mmol)、続いてトリエチルアミン(0.13mL、0.91mmol)を加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応物を水(約10mL)の添加によってクエンチした。混合物をDCMで3回抽出し、プールされた有機物を生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート(0.23g、42%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.84(p,1H);3.58(t,2H);2.51(br.s,2H);2.35(br.s,2H);2.26(2、2H);1.86(br.s,2H);1.40-1.60(br.m,12H);1.24(br.m,42H);0.86(t,9H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
丸底フラスコ中で、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(ノニル)アミノ)オクタノエート(50mg、0.083mmol)を、MeCN(0.5mL)中のイミダゾール(17mg、0.25mmol)、K2CO3(35mg、0.25mmol)と組み合わせた。フラスコに凝縮器を装着し、82℃の加熱マントルに入れ、24時間攪拌した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製油をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%[DCM、20%のMeOH、1%のNH4OH]/MeOH)で精製し、所望の生成物を透明な油(39mg、74%)として得た。UPLC/ELSD:RT=2.92分。MS(ES):C40H77N3O2に対するm/z(MH+)633.994。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.46(s,1H);7.05(s,1H);6.91(s,1H);4.84(dt、1H);4.02(br.s,2H);2.47(br.s,4H);2.26(t,2H);2.00(br.s,2H);1.47-1.59(br.m,10H);1.24(br.m,44H);0.86(t,9H).
J.化合物9:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
J.化合物9:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジクロロメタン(1mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(100mg、0.14mmol)及び酢酸(8mg、0.13mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(31mg、0.16mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.56mmol)及びDMAP(3mg、0.02mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(63mg、0.08mmol)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C46H89NO6に対するm/z(MH+)753.07。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(p,1H);4.17-3.99(m,4H);2.67(m,2H);2.43(m,3H);2.29(m,4H);2.05(s,3H);1.71-1.17(br.m,63H);0.88(m,9H).
K.化合物10:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
K.化合物10:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物10は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.73分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.80-3.54(br.m,1H);2.61-2.13(br.m,9H);1.69-1.03(br.m,67H);0.88(m,9H).
L.化合物11:ヘプタデカン-9-イル(R)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
L.化合物11:ヘプタデカン-9-イル(R)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物11は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=5.21分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.02。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.72(br.m,1H);2.65-2.10(br.m,8H);1.71-0.99(br.m,68H);0.88(m,9H).
M.化合物12:ヘプタデカン-9-イル(S)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
M.化合物12:ヘプタデカン-9-イル(S)-8-((2-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物12は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=5.30分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.71(br.m,1H);2.64-2.10(br.m,8H);1.71-1.03(br.m,68H);0.88(m,9H).
N.化合物13:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
N.化合物13:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物13は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.89分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.58-3.38(br.m,1H);2.65-2.15(br.m,9H);1.72-1.12(br.m,66H);0.98(t,3H);0.88(m,9H).
O.化合物14:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
O.化合物14:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物14は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.51分。MS(ES):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)738.23。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.84(p,1H);4.04(t,2H);2.95(m,2H);2.78(m,6H);2.44(s,6H);2.28(m,4H);1.70-1.41(br.m,14H);1.41-1.14(br.m,48H);0.87(m,9H).
P.化合物15:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
P.化合物15:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物15は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.90分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.43(m,2H);3.34(s,3H);2.61(m,2H);2.43(m,3H);2.29(m,4H);1.70-1.15(br.m,63H);0.88(m,9H).
Q.化合物16:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-メトキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
Q.化合物16:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-メトキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物16は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.90分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.42(m,2H);3.35(s,3H);2.55-2.21(m,9H);1.81-1.18(br.m,65H);0.88(m,9H).
R.化合物17:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(2-(ジメチルアミノ)ethオキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
R.化合物17:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(2-(ジメチルアミノ)ethオキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物17は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C48H96N2O5に対するm/z(MH+)782.27。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.08(t,2H);3.57(m,4H);2.72(m,2H);2.52(m,5H);2.38-2.13(br.m,12H);1.73-1.19(br.m,61H);0.90(m,9H).
S.化合物18:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
S.化合物18:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物18は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って、または以下のスキームに従って合成した:
UPLC/ELSD:RT=3.59分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)710.89。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.86(m,1H);4.05(t,2H);3.53(br.m,2H);2.83-2.36(br.m,5H);2.29(m,4H);0.96-1.71(m,64H);0.88(m,9H).
T.化合物19:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4.86(m,1H);4.05(t,2H);3.53(br.m,2H);2.83-2.36(br.m,5H);2.29(m,4H);0.96-1.71(m,64H);0.88(m,9H).
T.化合物19:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物19は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=4.51分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.80(m,2H);2.92-2.36(br.m,5H);2.29(m,4H);1.89-1.42(br.m,16H);1.42-1.02(br.m,50H);0.88(m,9H).
U.化合物20:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
U.化合物20:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物20は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.84分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.77-3.45(br.m,2H);2.63-2.20(br.m,8H);1.82-1.40(br.m,18H);1.40-1.15(br.m,51H);0.88(m,9H).
V.化合物21:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-シアノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
V.化合物21:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-シアノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物21は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=4.04分。MS(ES):C45H86N2O4に対するm/z(MH+)720.18。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.07(t,2H);2.81(m,2H);2.44(m,5H);2.30(m,4H);1.73-1.18(br.m,63H);0.89(m,9H).W.化合物22:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物22は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=4.54分。MS(ES):C48H93NO5に対するm/z(MH+)765.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);2.89-2.34(br.m,4H);2.28(m,4H);2.00(m,1H);1.86-0.99(br.m,72H);0.88(m,9H).
X.化合物23:ヘプタデカン-9-イル 10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
X.化合物23:ヘプタデカン-9-イル 10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
化合物23は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.75分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,1H);4.05(m,2H);3.72-3.46(br.m,2H);2.81-2.35(br.m,5H);2.29(m,4H);1.71-1.40(br.m,13H);1.40-1.15(br.m,55H);0.88(m,9H).
Y.化合物24:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8_((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
Y.化合物24:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8_((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物24は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C44H85NO5に対するm/z(MH+)708.95。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.74-5.44(br.m,2H);4.86(m,1H);4.62(m,2H);3.71-3.40(br.m,2H);2.81-2.37(br.m,5H);2.29(m,4H);2.09(m,2H);1.70-1.14(br.m,58H);0.88(m,9H).
Z.化合物25:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
Z.化合物25:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物25は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.00。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,1H);4.05(t,2H);3.68-3.46(br.m,2H);2.77-2.37(br.m,5H);2.29(m,4H);1.74-1.41(br.m,14H);1.39-1.18(m,50H);0.88(m,9H).
AA.化合物26:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
AA.化合物26:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
化合物26は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=4.29分。MS(ES):C40H79NO5に対するm/z(MH+)655.07。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.06(t,2H);3.79(br.m,2H);2.91-2.20(br.m,10H);1.98-1.03(br.m,55H);0.88(m,9H).AB.化合物27:ノニル 8-((6-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物27は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.57分。MS(ES):C42H83NO5に対するm/z(MH+)683.12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,1H);4.05(m,2H);3.70-3.45(br.m,2H);2.78-2.35(br.m,5H);2.29(m,4H);1.73-1.41(m,13H);1.41-1.16(m,47H);0.88(m,9H).
AC.化合物28:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AC.化合物28:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物28は、中間体Cを用いて、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=5.17分。MS(ES):C45H87NO5に対するm/z(MH+)722.97。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.17(m,1H);3.93(m,1H);3.61(br.m,2H);2.97-2.37(br.m,6H);2.35-2.21(m,4H);1.74-0.97(br.m,60H);0.94-0.79(m,10H);0.74(m,1H);0.01(m,1H).
AD.化合物29:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
AD.化合物29:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
化合物29は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.98分。MS(ES):C52H103NO5に対するm/z(MH+)823.19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,2H);3.72-3.44(br.m,2H);2.83-2.34(br.m,5H);2.28(m,4H);1.69-1.39(br.m,16H);1.39-1.16(br.m,62H);0.88(m,12H).
AE.化合物30:7-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
AE.化合物30:7-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物30は、中間体Bを用いて、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.16。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.06(m,4H);3.69-3.44(br.m,2H);2.71-2.39(br.m,5H);2.29(m,3H);1.70-1.16(br.m,64H);0.88(m,9H).
AF.化合物31:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
AF.化合物31:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
化合物31は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.83分。MS(ES):C45H89NO3に対するm/z(MH+)693.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.37(m,2H);4.89(p,1H);3.58(br.m,2H);2.72-2.43(br.m,5H);2.30(m,2H),2.05(m,4H);1.71-1.03(br.m,63H),0.90(m,9H).
AG.化合物32:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AG.化合物32:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物32は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C42H83NO5に対するm/z(MH+)683.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.60(br.m,2H);2.85-2.40(br.m,5H);2.31(m,4H),1.78-1.01(m,59H),0.90(m,9H).
AH.化合物33:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(テトラデカン-6-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AH.化合物33:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(テトラデカン-6-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物33は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.39分。MS(ES):C41H81NO5に対するm/z(MH+)669.09。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.84-3.54(br.m,2H);2.99-2.41(br.m,5H);2.31(m,4H),1.76-1.02(br.m,57H),0.90(m,9H).
AI.化合物34:ドデカン-4-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AI.化合物34:ドデカン-4-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物34は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.21分。MS(ES):C39H77NO5に対するm/z(MH+)641.05。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(p,1H);4.08(t,2H);3.67(br.m,2H);3.03-2.44(br.m,5H);2.30(m,4H),1.75-1.00(br.m,53H),0.90(m,9H).
AJ.化合物35:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AJ.化合物35:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物35は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.16分。MS(ES):C38H75NO5に対するm/z(MH+)627.11。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.83(p,1H);4.08(t,2H);3.63(br.m,2H);2.81-2.39(br.m,5H);2.31(m,4H),1.74-1.01(br.m,51H),0.90(m,9H).
AK.化合物36:デカン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AK.化合物36:デカン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物36は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C37H73NO5に対するm/z(MH+)613.00。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(p,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.60(m,2H);2.47(m,4H);2.29(m,4H),1.731-1.01(m,51H),0.90(m,6H).
AL.化合物47:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)オクタノエート
AL.化合物47:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物47は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.92分。MS(ES):C46H91NO3に対するm/z(MH+)707.39。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);3.56(br.m,2H);2.72-2.38(br.m,5H);2.28(t,2H);1.70-1.02(br.m,67H),0.88(m,9H);0.71-0.49(m,4H);-0.33(m,1H).
AM.化合物48:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AM.化合物48:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物48は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,2H);3.59(br.m,2H);2.79-2.37(br.m,5H);2.29(m,4H);1.74-1.13(m,66H);0.90(m,9H).
AN.化合物49:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AN.化合物49:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物49は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.68分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.56(br.m,2H);2.68-2.39(br.m,5H);2.30(m,4H);1.71-1.19(m,66H);0.90(m,12H).
AO.化合物50:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AO.化合物50:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物50は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.73分。MS(ES):C47H93NO5に対するm/z(MH+)753.23。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.60(br.m,2H);2.75-2.43(br.m,5H);2.30(m,4H);1.71-1.44(m,16H);1.28(m,51H);0.90(m,12H).
AP.化合物51:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-ブトキシ-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AP.化合物51:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-ブトキシ-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物51は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C35H69NO5に対するm/z(MH+)584.87。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.10(t,2H);3.61(br.m,2H);2.81-2.21(br.m,9H);1.87(br.m,2H),1.70-1.04(m,43H),0.98-0.82(m,9H).
AQ.化合物52:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
AQ.化合物52:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
化合物52は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.11分。MS(ES):C36H71NO5に対するm/z(MH+)598.90。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.09(t,2H);3.61(br.m,2H);2.89-2.22(br.m,9H);1.87(br.m,2H),1.73-1.43(m,11H),1.28(m,34H);0.90(m,9H).
AR.化合物53:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AR.化合物53:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物53は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.22分。MS(ES):C37H73NO5に対するm/z(MH+)612.92。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.06(t,2H);3.55(br.m,2H);2.68-2.38(br.m,5H);2.28(m,4H);1.79(br.m,2H);1.71-0.96(m,48H);0.88(m,9H).
AS.化合物54:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヘプチルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AS.化合物54:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヘプチルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物54は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.28分。MS(ES):C38H75NO5に対するm/z(MH+)626.94。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.09(t,2H);3.60(br.m,2H);2.77-2.42(br.m,5H);2.32(m,4H);1.84(br.m,2H);1.75-1.03(m,49H);0.90(m,9H).
AT.化合物55:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
AT.化合物55:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-ヘキシルシクロプロピル)メトキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物55は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.37分。MS(ES):C41H79NO5に対するm/z(MH+)667.04。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.83(p,1H);4.15(m,1H);3.95(m,1H);3.53(br.m,2H);2.66-2.39(br.m,5H);2.34-2.19(m,4H);1.78(br.m,2H);1.66-0.98(m,50H);0.85(m,10H);0.70(m,1H);0.00(m,1H).
AU.化合物56:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(トリデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AU.化合物56:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(トリデカン-7-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物56は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.28分。MS(ES):C40H79NO5に対するm/z(MH+)654.99。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.60(br.m,2H);2.77-2.40(br.m,5H);2.30(m,4H);1.78-0.99(m,55H);0.90(m,9H).
AV.化合物57:ノナン-5-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AV.化合物57:ノナン-5-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物57は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C36H71NO5に対するm/z(MH+)598.98。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.59(br.m,2H);2.82-2.37(br.m,5H);2.31(m,4H);1.73-1.03(m,47H);0.91(m,9H).
AW.化合物58:ヘプタン-4-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
AW.化合物58:ヘプタン-4-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物58は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.67分。MS(ES):C34H67NO5に対するm/z(MH+)570.93。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.93(p,1H);4.08(t,2H);3.57(br.m,2H);2.69-2.42(br.m,5H);2.30(m,4H);1.72-1.04(m,43H);0.93(m,9H).
AX.化合物59:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
AX.化合物59:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(ペンタン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物59は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.39分。MS(ES):C32H63NO5に対するm/z(MH+)542.80。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.78(p,1H);4.08(t,2H);3.57(br.m,2H);2.71-2.39(br.m,5H);2.31(m,4H);1.77-1.05(m,39H);0.90(m,9H).
AY.化合物60:(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-オール
AY.化合物60:(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-オール
THF(45mL)中の(Z)-1-ブロモオクタ-3-エン(6.2g、32.4mmol)の溶液に、削り状Mgを加えた(0.843g、34.7mmol)。反応物を3時間にわたって45℃に加熱した。反応物を0℃に冷却し、THF(5mL)中のギ酸エチル(2.4g、32.4mmol)を滴下して加えた。反応物を室温に温め、30分間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、水(15mL)及び6NのHCl(15mL)でクエンチした。全てのMgが溶解されるまで、反応物を攪拌した。水(25mL)を加え、混合物をヘキサン(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をEtOH(20mL)中に溶解し、水中のKOHの溶液(8mLの水中1.76g)を加え、15分間攪拌した。EtOHを真空下で蒸発させた。残渣を水(20mL)で希釈し、6NのHCl(20mL)で酸性化し、ヘキサンで(3回)抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~5%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(5Z,12Z)-ヘプタデカ-5,12-ジエン-9-オール(2.3g、9.1mmol、28%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5,41(m,4);3.66(m,1H);2.13(m,8H);1.51(m,5H);1.36(m,8H);0.92(m,6H).
(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(5Z,12Z)-ペンタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物60は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.36分。MS(ES):C44H83NO5に対するm/z(MH+)707.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.37(m,4H);4.92(p,1H);4.08(t,2H);3.57(br.m,2H);2.73-2.38(br.m,5H);2.31(m,4H);2.04(m,8H);1.73-1.01(m,47H);0.92(m,9H).
AZ.化合物61:(5Z,12Z)-ヘプタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
AZ.化合物61:(5Z,12Z)-ヘプタデカ-5,12-ジエン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物61は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.39分。MS(ES):C44H83NO5に対するm/z(MH+)707.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.37(m,4H);4.92(p,1H);4.08(t,2H);3.58(br.m,2H);2.70-2.41(br.m,5H);2.32(m,4H);2.04(m,8H);1.77-1.03(m,47H);0.92(m,9H)。
BA.化合物65:1-シクロプロピルノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
BA.化合物65:1-シクロプロピルノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物65は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C47H91NO5に対するm/z(MH+)750.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.28(m,1H);3.54(m,2H);2.59(m,2H);2.46(m,4H);2.29(m,4H),1.73-1.18(m,61H);0.90(m,10H);0.62-0.33(m,3H);0.28(m,1H).
BB.化合物66:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
BB.化合物66:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物66は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C46H89NO5に対するm/z(MH+)736.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.00(m,0.5H);4.89(m,1H);4.68(m,0.6H);3.56(m,2H),2.61(br.m,2H);2.48(m,4H);2.30(m,4H);1.98(m,1H);1.82(m,2H);1.73-1.14(m,61H);1.04(m,1H);0.90(m,9H).
BC.化合物67:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
BC.化合物67:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
化合物67は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.56分。MS(ES):C42H81NO5に対するm/z(MH+)680.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.01(m,0.4H);4.89(m,1H);4.68(m,0.6H);3.59(m,2H),2.72-2.43(br.m,6H);2.30(m,4H);1.98(m,1H);1.83(m,4H);1.69-1.44(m,10H);1.28(m,41H);1.03(m,1H);0.90(m,9H).
BD.化合物68:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
BD.化合物68:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物68は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C44H85NO5に対するm/z(MH+)708.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.00(m,0.5H);4.89(m,1H);4.68(m,0.6H);3.55(m,2H),2.66-2.39(br.m,6H);2.30(m,4H);1.97(m,1H);1.83(m,2H);1.73-1.41(m,15H);1.41-1.17(m,42H);1.04(m,1H);0.90(m,9H).
BE.化合物69:ヘプタデカン-9-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BE.化合物69:ヘプタデカン-9-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物69は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C45H89NO6に対するm/z(MH+)741.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.76(br.m,2H);3.51(m,1H);2.57(m,6H);2.31(m,4H);1.71-1.41(m,14H);1.41-1.12(m,48H);0.90(m,9H).
BF.化合物70:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(デカン-2-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
BF.化合物70:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(デカン-2-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物70は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C41H81NO5に対するm/z(MH+)668.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,2H);3.57(m,2H);2.71-2.40(m,5H);2.30(m,4H),1.80(m,2H);1.71-1.40(m,11H);1.39-1.05(m,45H);0.90(m,9H).
BG.化合物71:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(テトラデカン-6-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
BG.化合物71:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(テトラデカン-6-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
化合物71は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)724.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.56(m,2H);2.70-2.41(m,6H);2.33(m,4H),1.80(m,2H);1.69-1.41(m,13H);1.28(m,48H);0.90(m,12H).
BH.化合物72:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ウンデカン-3-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
BH.化合物72:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ウンデカン-3-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
化合物72は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.57分。MS(ES):C42H83NO5に対するm/z(MH+)683.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,2H);3.58(br.m,2H);2.75-2.41(br.m,5H);2.30(m,4H),1.81(br.m,2H);1.70-1.42(m,13H);1.40-1.18(m,42H);0.90(m,12H).
BI.化合物73:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンタデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
BI.化合物73:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(4-オキソ-4-(ペンタデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)オクタノエート
化合物73は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.80分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.09。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.59(br.m,2H);2.81-2.43(br.m,6H);2.31(m,4H);1.83(m,2H);1.69-1.42(m,12H);1.28(m,50H);0.90(m,12H).
BJ.化合物74:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ドデカン-4-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
BJ.化合物74:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ドデカン-4-イルオキシ)-4-オキソブチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物74は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.68分。MS(ES):C43H85NO5に対するm/z(MH+)696.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.56(m,2H);2.70-2.41(m,6H);2.30(m,4H),1.80(m,2H);1.70-1.40(m,12H);1.28(m,44H);0.90(m,12H).
BK.化合物75:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
BK.化合物75:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物75は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.67分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(m,2H);3.57(m,2H);2.72-2.40(br.m,5H);2.30(m,4H);1.70-1.42(m,16H);1.28(m,45H);0.90(m,12H).
BL.化合物79:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
BL.化合物79:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物79は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.10分。MS(ES):C38H73NO5に対するm/z(MH+)624.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.00(br.m,0.5H);4.68(m,0.5H);4.08(t,2H);3.56(m,2H);2.72-2.38(m,6H);2.31(m,4H),1.97(m,1H);1.82(m,2H);1.73-0.95(m,48H),0.90(m,6H).BM.化合物80:[1,1’-Bi(シクロヘキサン)]-4-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物80は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.10分。MS(ES):C39H73NO5に対するm/z(MH+)636.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.01(br.m,0.5H);4.65(m,0.5H);4.08(t,2H);3.56(m,2H);2.69-2.36(m,6H);2.31(m,4H);2.07-0.84(m,57H).
BN.化合物81:シクロペンタデシル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BN.化合物81:シクロペンタデシル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物81は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.36分。MS(ES):C42H81NO5に対するm/z(MH+)681.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(p,1H);4.08(t,2H);3.57(br.m,2H);2.74-2.39(m,6H);2.30(m,4H),1.73-1.03(m,62H),0.90(m,3H).
BO.化合物94:ヘプタデカン-9-イル)8-(ベンジル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジルアミノ)オクタノエート
BO.化合物94:ヘプタデカン-9-イル)8-(ベンジル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジルアミノ)オクタノエート
フェニルメタンアミン(1.2mL、10.83mmol)中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(250mg、0.542mmol)の溶液を室温で6時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジルアミノ)オクタノエート(200mg、0.41mmol、76%)を得た。UPLC/ELSD:RT=2.87分。MS(ES):C32H57NO2に対するm/z(MH+)488.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.35-7.25(br.m,5H);4.89(p,1H);3.81(s,2H);2.65(t,2H);2.29(t,2H);1.65-1.51(br.m,8H);1.28(m,30H);0.90(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジルアミノ)オクタノエート(200mg、0.41mmol)、ノニル 8-ブロモオクタノエート(172mg、0.49mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)の溶液をエタノール中に溶解し、62℃で48時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(ベンジル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(138mg、0.18mmol、45%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.78分。MS(ES):C49H89NO4に対するm/z(MH+)757.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.33-7.23(br.m,5H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.55(s,2H);2.40(m,4H);2.30(m,4H);1.64-1.28(br.m,62H);0.90(m,9H).
BP.化合物96:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
BP.化合物96:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物96は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.74分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.61(m,2H);2.88-2.37(br.m,6H);2.31(m,4H),1.79-1.04(m,62H);0.90(m,9H).
BQ.化合物98:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イル デカノエート
オクタン-1,7-ジオール
BQ.化合物98:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イル デカノエート
オクタン-1,7-ジオール
THF(10mL)中の7-オキソオクタン酸(4g、25.29mmol)の溶液を0℃で、N2下で、THF(70mL)中のLAHの攪拌溶液に加えた。混合物を室温に温め、室温で4時間攪拌し、その後、10mLの飽和Na2SO4.10H2O(水溶液)を溶液にゆっくりと加えた。白色固体が崩壊した。さらなる固体Na2SO4.10H2Oを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オクタン-1,7-ジオール(2.97g、20.31mmol、80%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.81(m,1H);3.66(t,2H);1.66-1.31(m,12H);1.22(d,3H).
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-オール
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-オール
0℃でDCM(75mL)中のオクタン-1,7-ジオール(1g、6.84mmol)の溶液に、イミダゾール(0.94g、13.81mmol)を加えた後、(滴下漏斗を用いて)DCM中のtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(2.14mL、8.21mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応物を0℃で1.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチした。水層をDCMで3回(3×50mL)抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%のEtOAc)で精製し、8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-オール(2.29g、5.95mmol、87%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.69(m,4H);7.42(m,6H);3.80(m,1H);3.68(t,2H);1.59(m,2H);1.50-1.26(m,9H);1.21(d,3H);1.07(s,9H).
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-イル デカノエート
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-イル デカノエート
8-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)オクタン-2-イル デカノエートは、方法Aに従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.69(m,4H);7.42(m,6H);4.92(m,1H);3.67(t,2H);2.29(t,2H);1.67-1.42(m,6H);1.41-1.17(m,21H);1.07(s,9H);0.90(m,3H).
8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエート
8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエート
THF中の8-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]オクタン-2-イル
デカノエート(1.08g、2mmol)の溶液に、TBAF(8.02mLの、THF中1Mの溶液、8.02mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエート(0.55g、1.82mmol、91%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);3.66(t,2H);2.29(t,2H);1.72-1.17(m,28H);0.90(m,3H).
8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イル デカノエート
デカノエート(1.08g、2mmol)の溶液に、TBAF(8.02mLの、THF中1Mの溶液、8.02mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエート(0.55g、1.82mmol、91%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);3.66(t,2H);2.29(t,2H);1.72-1.17(m,28H);0.90(m,3H).
8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタン-2-イル デカノエート
化合物98は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,2H);3.58(br.m,2H);2.77-2.40(m,6H);2.29(m,4H);1.72-1.41(m,14H);1.28(m,51H);0.90(m,9H).
BR.化合物101:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BR.化合物101:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(25mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1100mg、1.55mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミドを一度に加えた。反応物を0℃で1時間、続いて室温で1時間攪拌した。90mLのヘキサンを加え、反応物を室温で20分間攪拌した。白色固体をシリカゲルプラグに通して濾過し、ヘキサンで3回洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.57(m,2H);2.85(m,2H);2.54(m,4H);2.33-2.27(m,4H);1.66-1.28(br.m,62H);0.90(m,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1-メチルピペラジン(15mg、0.151mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(110mg、0.151mmol)、K2CO3(42mg、0.302mmol)及びKI(3mg、0.0151mmol)の溶液を1:1のTHF:MeCN(1mL:1mL)中に溶解した。反応物を65℃で18時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ヘキサン及びEtOAcで洗浄した。有機濾液を分液漏斗に移し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物)]で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(36mg、0.045mmol、30%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.25分。MS(ES):C49H97N3O4に対するm/z(MH+)792.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.08(t,2H);2.57-2.45(br.m,20H);2.31(m,3H);1.64-1.28(br.m,62H);0.90(m,9H).
BS.化合物103:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BS.化合物103:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(25mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1100mg、1.55mmol)の攪拌溶液に、N-クロロスクシンイミドを一度に加えた。反応物を0℃で1時間、続いて室温で1時間攪拌した。90mLのヘキサンを加え、室温で20分間攪拌した。白色固体をシリカゲルプラグに通して濾過し、ヘキサンで3回洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.57(m,2H);2.85(m,2H);2.54(m,4H);2.33-2.27(m,4H);1.66-1.28(br.m,62H);0.90(m,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-モルホリノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-モルホリノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
モルホリン(13mg、0.151mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-クロロエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(110mg、0.151mmol)、K2CO3(42mg、0.302mmol)及びKI(3mg、0.0151mmol)の溶液を1:1のTHF:MeCN(1mL:1mL)中に溶解した。反応物を65℃で18時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ヘキサン及びEtOAcで洗浄した。有機濾液を分液漏斗に移し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物)]で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(58mg、0.074mmol、49%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.53分。MS(ES):C48H94N2O5に対するm/z(MH+)779.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H);4.05(t,2H);3.70(m,4H);2.59-2.54(m,2H);2.48-2.38(m,10H);2.31-2.25(m,4H);1.64-1.26(br.m,62H);0.88(m,9H).
BT.化合物108:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BT.化合物108:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.10mmol)の溶液に、0℃で塩化アセチル(47μL、0.66mmol)を滴下して加え、反応混合物を16時間にわたって室温に温めた。MSは、生成物を示し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を無色油(300mg、71%)として得た。LC/UV(202nm):RT=9.14分。MS(APCI):m/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.41(bs,1H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.40-3.25(m,2H);2.53-2.23(m,10H);1.91(s,3H);1.65-1.16(m,64H);0.86(m,9H).
BU.化合物109:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BU.化合物109:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
塩化メタンスルホニル(51μL、0.66mmol)を、10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.10mmol)の0℃の溶液に滴下して加え、反応混合物を16時間にわたって室温に温めた。MSは、生成物を示し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を無色油(296mg、88%)として得た。LC/UV(214nm):RT=11.51分。MS(APCI):m/z(MH+)801.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.22(t,2H,J=5.8Hz);2.88(s,3H);2.53-2.23(m,10H);1.73-1.16(m,64H);0.87(m,9H).
BV.化合物110:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BV.化合物110:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)、ジメチルアミノピリジン(7mg、0.0553mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.10mmol)の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド(56μL、0.61mmol)を0℃で滴下して加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。MSは、生成物を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を無色油(267mg、60%)として得た。LC/UV(202nm):RT=9.81分。MS(APCI):m/z(MH+)794.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.13(t,1H,J=4.5Hz);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.32-3.26(m,2H);2.85(s,6H);2.52-2.23(m,10H);1.67-1.18(m,64H);0.87(m,9H).
BW.化合物111:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BW.化合物111:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.10mmol)の溶液に、チオホスゲン(51μL、0.664mmol)を0℃で滴下して加え、反応混合物を室温で6時間攪拌した。この後、反応物を0℃に冷却し、THF中のジメチルアミンの溶液(2.0M、0.55mL、1.10mmol)を加えた。次に、反応物を室温で16時間攪拌した。MSは、生成物を示し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を褐色の油(346mg、77%)として得た。LC/UV(202nm):RT=9.89分。MS(APCI):m/z(MH+)810.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.12(bs,1H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.74-3.64(m,2H);3.20(s,6H);2.62-2.23(m,10H);1.77-1.17(m,64H);0.87(m,9H).
BX.化合物112:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BX.化合物112:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メチルウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)の0℃の溶液に、メチルイソシアネート(38mg、0.664mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。MSは、生成物を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を無色油(320mg、70%)として得た。LC/UV(202nm):RT=9.63分。MS(APCI):m/z(MH+)780.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.54(bs,1H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.76(bs,1H);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.23(t,2H,J=5.8Hz);2.74(d,3H,J=2.0Hz);2.47(t,2H,J=6.0Hz);2.37(t,4H,J=7.4Hz);2.31-2.23(m,4H);1.68-1.17(m,64H);0.87(m,9H).
BY.化合物113:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BY.化合物113:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.553mmol)の0℃の溶液に、メチルイソチオシアネート(45μL、0.664mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。MSは、生成物を示した。混合物を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を無色油(312mg、70%)として得た。LC/UV(202nm):RT=9.96分。MS(APCI):m/z(MH+)796.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.51(bs,2H);2.93(bs,3H);2.52(t,2H,J=6.0Hz);2.41(t,4H,J=7.8Hz);2.31-2.23(m,4H);1.68-1.17(m,66H);0.86(m,9H).
BZ.化合物114:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
BZ.化合物114:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3mLのDMF中の、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.67mmol)と、ウラシル(300mg、2.67mmol)と、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(150μL、1.07mmol)との混合物を16時間にわたって密閉管中で、100℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層を生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を黄色の油(268mg、49%)として得た。LC/UV(202nm):RT=8.91分。MS(APCI):m/z(MH+)818.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.19(bs,1H);7.24(d,1H,J=7.7Hz);5.64(d,1H,J=7.7Hz);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.76(t,2H,J=7.0Hz);2.45-2.24(m,10H);1.81(p,2H,J=6.6Hz);1.68-1.17(m,62H);0.87(m,9H).
CA.化合物115:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
CA.化合物115:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1mLのDMF中のシトシン(82mg、0.74mmol)の懸濁液に、NaH(30mg、0.74mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次に、2mLのDMF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.67mmol)の溶液を加え、混合物を16時間にわたって密閉管中で、100℃で加熱した。MSは、生成物を示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ヘキサンで(2回)抽出した。組み合わせた有機層を水及び生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を黄色の油(310mg、56%)として得た。LC/UV(202nm):RT=8.32分。MS(APCI):m/z(MH+)817.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(d,1H,J=7.1Hz);5.61(d,1H,J=7.1Hz);5.44(bs,2H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.79(t,2H,J=7.0Hz);2.42-2.22(m,9H);1.84(t,2H,J=6.6Hz);1.68-1.17(m,63H);0.86(m,9H).
CB.化合物116:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
CB.化合物116:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2mLのDMF中の、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.67mmol)と、アデニン(135mg、1.0mmol)と、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(137μL、1.0mmol)との混合物を16時間にわたって密閉管中で、90℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層を生理食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を黄色の油(325mg、57%)として得た。LC/UV(202nm):RT=8.47分。MS(APCI):m/z(MH+)841.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.36(s,1H);7.80(s,1H);5.51(bs,2H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.24(t,2H,J=7.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.45-2.24(m,10H);2.01(p,2H,J=6.9Hz);1.68-1.17(m,62H);0.86(m,9H).
CC.化合物118:3,4-ジペンチルフェニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5-メトキシ-2-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,1365を参照されたい)
CC.化合物118:3,4-ジペンチルフェニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5-メトキシ-2-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,1365を参照されたい)
60mLのTHF中の、2-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド(4.30g、20mmol)と、1-ペンチン(3.0mL、30mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムクロリド(702mg、1mmol)と、CuI(380mg、2.0mmol)と、トリエチルアミン(5.6mL、40mmol)との混合物を窒素下で16時間にわたって50℃に加熱した。TLCは、出発材料の消失を示した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水及び生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~5%)で精製し、生成物を暗褐色の油(3.00g、74%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.49(s,1H);7.42(d,1H,J=8.5Hz);7.36(d,1H,J=2.8Hz);7.07(dd,1H,J=8.5Hz,2.8Hz);3.84(s,3H);2.44(t,2H,J=7.0Hz);1.62(m,2H);1.05(t,3H,J=7.2Hz)。
4-メトキシ-2-(ペンタ-1-エン-1-イル)-1-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンゼン
4-メトキシ-2-(ペンタ-1-エン-1-イル)-1-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンゼン
75mLのTHF中のブチル トリフェニルホスホニウムブロミド(8.88g、22.2mmol)の懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド(2.50g、22.2mmol)を0℃で加えた。30分後、次に、25mLのTHF中の5-メトキシ-2-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド(3.00g、14.8mmol)の溶液をオレンジ色の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、60時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をエーテルで(2回)抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~5%)で精製し、生成物を褐色の油(3.46g、96%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.33(d,0.5H,J=8.5Hz);7.26(d,0.5H,J=8.5Hz);6.99(d,0.5H,J=2.8Hz);6.88-6.80(m,1H);6.73-6.61(m,1.5H);6.25(dt、0.5H,J=15.9Hz,6.9Hz);5.73(dt、0.5H,J=11.5Hz,7.4Hz);3.80(s,3H);2.45-2.37(m,2H);2.31-2.18(m,2H);1.71-1.41(m,4H);1.09-0.90(m,6H).
4-メトキシ-1,2-ジペンチルベンゼン
4-メトキシ-1,2-ジペンチルベンゼン
60mLのEtOH中の、4-メトキシ-2-(ペンタ-1-エン-1-イル)-1-(ペンタ-1-イン-1-イル)ベンゼン(3.46g、14.3mmol)と、Pd/C(10%、300mg)との混合物を水素バルーン下で60時間攪拌した。TLCは、完全な反応を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油(3.70g、定量的)として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.05(d,1H,J=8.2Hz);6.72-6.55(m,2H);3.78(s,3H);2.59-2.50(m,4H);1.62-1.48(m,4H);1.39-1.28(m,8H);0.93-0.86(m,6H).
3,4-ジペンチルフェノール
3,4-ジペンチルフェノール
75mLのジクロロメタン中の4-メトキシ-1,2-ジペンチルベンゼン(3.40g、13.7mmol)の溶液に、BBr3(1.65mL、17.1mmol)を-78℃で滴下して加え、次に、反応物を3時間にわたって室温に温めた。TLCは、完全な反応を示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってクエンチし、次に、それは、ジクロロメタンで(2回)抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン
0~30%)で精製し、生成物を褐色の油(3.35g、97%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.99(d,1H,J=8.0Hz);6.64-6.59(m,2H);4.45(bs,1H);2.55-2.47(m,4H);1.66-1.43(m,4H);1.39-1.28(m,8H);0.93-0.86(m,6H).
3,4-ジペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
0~30%)で精製し、生成物を褐色の油(3.35g、97%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.99(d,1H,J=8.0Hz);6.64-6.59(m,2H);4.45(bs,1H);2.55-2.47(m,4H);1.66-1.43(m,4H);1.39-1.28(m,8H);0.93-0.86(m,6H).
3,4-ジペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
ジクロロメタン(50mL)中の8-ブロモオクタン酸(2.23g、10mmol)及び3,4-ジペンチルフェノール(2.34g、10mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.92g、10mmol)及びDMAP(244mg、2mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~10%)で精製し、生成物を褐色の油(4.30g、98%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.11(d,1H,J=7.7Hz);6.84-6.77(m,2H);3.41(t,2H,J=6.9Hz);2.60-2.49(m,6H);1.92-1.69(m,4H);1.62-1.29(m,18H);0.90(m,6H).
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
10mLのEtOH中の、ノニル 8-ブロモオクタノエート(2.50g、7.15mmol)と、2-アミノエタノール(4.3mL、71.5mmol)との混合物を室温で60時間攪拌した。反応混合物をヘキサンと水とに分け、有機層を生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~20%)で精製し、生成物を白色固体(1.57g、66%)として得た。MS(APCI):m/z(MH+)330.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.63(t,2H,J=5.2Hz);2.77(t,2H,J=5.1Hz);2.61(t,2H,J=7.1Hz);2.28(t,2H,J=7.4Hz);1.99(bs,2H);1.67-1.20(m,4H);1.62-1.29(m,17H);0.87(m,6H).
3,4-ジペンチルフェニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3,4-ジペンチルフェニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブタノール(3mL)中のノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(500mg、1.52mmol)、3,4-ジペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート(1.00g、2.27mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.27mmol)の溶液を60時間にわたって密閉管中で、60℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、混合物(365mg)を得て、次に、混合物をISCO(EtOAc/ヘキサン/0.5%のEt3N 0~50%)で精製し、生成物を無色油(80mg)として得た。LC/UV(214nm):RT=10.23分。MS(APCI):m/z(MH+)688.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.11(d,1H,J=8.0Hz);6.84-6.77(m,2H);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.51(t,2H,J=5.5Hz);2.60-2.38(m,12H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);1.79-1.19(m,37H);0.92-0.82(m,9H).
CD.化合物119:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
4-ペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
CD.化合物119:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
4-ペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
ジクロロメタン(50mL)中の8-ブロモオクタン酸(2.00g、8.96mmol)及び4-ペンチルフェノール(3.07mLg、17.9mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.72g、8.96mmol)及びDMAP(220mg、1.79mmol)を加えた。反応物を室温で60時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~10%)で精製し、生成物を無色油(3.12g、94%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.16(d,2H,J=8.5Hz);6.96(d,2H,J=8.5Hz);3.41(t,2H,J=6.9Hz);2.61-2.49(m,4H);1.92-1.69(m,4H);1.65-1.25(m,10H);0.88(m,3H).
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(4-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブタノール(3mL)中のノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(500mg、1.52mmol)、4-ペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート(840mg、2.28mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.28mmol)の溶液を48時間にわたって密閉管中で、60℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、混合物(360mg)を得て、次に、混合物をISCO(EtOAc/ヘキサン/0.5%のEt3N 0~50%)で精製し、生成物を無色油(95mg)として得た。LC/UV(214nm):RT=9.63分。MS(APCI):に対するm/z(MH+)618.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.11(d,1H,J=8.0Hz);6.84-6.77(m,2H);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.51(t,2H,J=5.5Hz);2.60-2.38(m,12H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);1.79-1.19(m,37H);0.92-0.82(m,9H).
CE.化合物120:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
3-ペンチルフェノール(Tetrahedron Lett.2013、54、52を参照されたい)
CE.化合物120:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
3-ペンチルフェノール(Tetrahedron Lett.2013、54、52を参照されたい)
-78℃で、15mLのペンタン中のカリウム tert-ブトキシド(6.73g、60mmol)の懸濁液に、テトラメチルエチレンジアミン(9.0mL、60mmol)及びBuLi(ヘキサン中2.5M、24mL、60mmol)を連続して加え、10mLのペンタン中のm-クレゾール(2.6mL、25mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を3時間にわたって-20℃に温めた。30mLのTHFを加え、反応物を-60℃に冷却した。臭化ブチル(4.8mL、45mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温に温め、16時間攪拌した。0℃に冷却した後、反応混合物をpH約3になるまで4MのHClで酸性化し、次に、エーテルで抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をISCO(EtOAc/ヘキサン0~5%)で精製し、生成物と出発材料との混合物を得て、これは、減圧下で蒸留して、生成物を無色油(1.23g、65%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.14(t,1H,J=7.7Hz);6.75(d,1H,J=7.7Hz);6.67-6.61(m,2H);4.62(s,1H);2.55(t,2H,J=7.7Hz);1.67-1.52(m,2H);1.38-1.24(m,4H);0.88(t,3H,J=6.9Hz).
3-ペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
3-ペンチルフェニル 8-ブロモオクタノエート
ジクロロメタン(40mL)中の8-ブロモオクタン酸(1.84g、8.20mmol)及び3-ペンチルフェノール(1.23g、7.49mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.58g、8.20mmol)及びDMAP(183mg、1.50mmol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~10%)で精製し、生成物を無色油(2.23g、80%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.26(t,1H,J=8.5Hz);7.03(d,1H,J=7.6Hz);6.91-6.84(m,2H);3.41(t,2H,J=6.9Hz);2.61-2.49(m,4H);1.92-1.69(m,4H);1.65-1.25(m,12H);0.88(t,3H,J=6.9Hz).
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-オキソ-8-(3-ペンチルフェノキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブタノール(3mL)中のノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(500mg、1.52mmol)、3-ペンチルフェニル8-ブロモオクタノエート(840mg、2.28mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.28mmol)の溶液を16時間にわたって密閉管中で、60℃で攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、混合物(247mg)を得て、次に、混合物をISCO(EtOAc/ヘキサン/0.5%のEt3N 0~50%)で精製し、生成物を無色油(150mg)として得た。LC/UV(202nm):RT=7.45分。MS(APCI):に対するm/z(MH+)618.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.26(t,1H,J=8.5Hz);7.03(d,1H,J=7.6Hz);6.91-6.84(m,2H);4.05(t,2H,J=6.6Hz);3.51(t,2H,J=5.5Hz);2.64-2.38(m,10H);2.28(t,2H,J=7.8Hz);1.79-1.19(m,41H);0.91-0.82(m,6H).
CF.化合物121:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートヘプタデカン-9-イル
8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
CF.化合物121:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートヘプタデカン-9-イル
8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジクロロメタン(200mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(8.00g、11.0mmol)及びトリエチルアミン(2.0mL、14.4mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(1.07mL、13.8mmol)を0℃で滴下して加え、反応混合物を16時間にわたって室温にした。TLC及びMSは、完全な反応を示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を褐色の油(7.30g、89%)として得た。NMRは、粗生成物が少量のメシレート及び所望の塩化物を含有していたことを示した。これを精製せずに次の工程に使用した。MS(APCI):m/z(MH+)742.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(p,1H,J=6.0Hz);4.05(t,2H,J=6.9Hz);3.58(t,2H,J=6.6Hz);2.58-2.22(m,9H);1.92-1.16(m,65H);0.87(m,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
密閉管中で、20mLのDMF中の、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(4.20g、5.66mmol)と、アジ化ナトリウム(1.75g、28.28mmol)との混合物を16時間にわたって100℃に加熱した。それを室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。組み合わせた有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~5%)で精製し、生成物を褐色の油(3.66g、86%)として得た。MS(APCI):m/z(MH+)749.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.32(t,2H,J=6.9Hz);2.58-2.22(m,10H);1.72-1.19(m,64H);0.87(m,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
150mLのEtOH中の、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(3.66g、4.89mmol)と、Pd/C(10%、400mg)との混合物を16時間にわたって水素バルーン下で攪拌した。MSは、完全な反応を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、ISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2/1%のNH4OH 0~20%)で精製し、生成物を褐色の油(3.08g、87%)として得た。LC/UV(202nm):RT=8.39分。MS(APCI):に対するm/z(MH+)723.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.70(t,2H,J=6.9Hz);2.46-2.24(m,10H);1.65-1.16(m,66H);0.87(m,9H).
CG.化合物122:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
CG.化合物122:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物122は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.58分。MS(ES):C43H85NO5に対するm/z(MH+)697.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,2H);3.62(m,2H);2.81-2.42(br.m,5H);2.30(m,4H);1.73-1.43(m,14H);1.28(m,48H);0.90(m,9H).
CH.化合物123:ヘプタデカン-9-イル)8-(メチル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
CH.化合物123:ヘプタデカン-9-イル)8-(メチル(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
メタンアミン(10mL、19.92mmol、THF中2M)中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(200mg、0.433mmol)の溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(113mg、0.27mmol、63%)を得た。UPLC/ELSD:RT=2.76分。MS(ES):C26H53NO2に対するm/z(MH+)412.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.92(p,1H);2.62(t,2H);2.48(s,3H);2.32-2.27(m,2H);1.66-1.52(br.m,8H);1.28(m,30H);0.90(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(113mg、0.27mmol)、ノニル 8-ブロモオクタノエート(115mg、0.33mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL、0.38mmol)及びヨウ化カリウム(5mg、0.027mmol)の溶液をエタノール中に溶解し、62℃で48時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(75mg、0.11mmol、41%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.84分。MS(ES):C43H85NO4に対するm/z(MH+)681.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.08(t,2H);2.88-2.67(br.m,7H);2.34-2.27(m,4H);1.80(m,4H);1.63-1.52(br.m,10H);1.37-1.28(br.m,48H);0.90(m,9H).
CI.化合物124:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-(メチルアザンジイル)ジオクタノエート
CI.化合物124:ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-(メチルアザンジイル)ジオクタノエート
メタンアミン(11mL、21.67mmol、THF中2M)中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(500mg、1.08mmol)の溶液を室温で6時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ジ(ヘプタデカン-9-イル)8,8’-(メチルアザンジイル)ジオクタノエート(26mg、0.03mmol、3%)を得た。UPLC/ELSD:RT=4.03分。MS(ES):C51H101NO4に対するm/z(MH+)793.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,2H);2.32-2.24(m,11H);1.66-1.28(br.m,76H);0.90(m,12H).
CJ.化合物125:3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
CJ.化合物125:3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
-78℃で、3mLのジクロロメタン中の塩化オキサリル(0.25mL、3.0mmol)の溶液に、2mLのジクロロメタン中のDMSO(0.43mL、6.0mmol)の溶液を滴下して加え、次に、ジクロロメタン(10mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.45g、2.0mmol)の溶液を直ちに加えた。それをこの温度で30分間攪拌した後、トリエチルアミン(1.45mL、10.4mmol)を加え、反応混合物を室温に温めた。TLC及びMSは、完全な反応(M+1:722.7)を示し、反応混合物を水で希釈し、ヘキサンで(2回)抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾液を濃縮し、残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン/0.5%のEt3N 0~50%)で精製し、生成物を褐色の油(810mg、61%)として得た。MS(APCI):m/z(MH+)666.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.05(t,2H,J=6.9Hz);2.56(t,4H,J=7.1Hz);2.31-2.24(m,4H);1.67-1.19(m,63H);0.87(m,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジクロロメタン(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(798mg、1.2mmol)及びベンジルアクリレート(293mg、1.8mmol)の溶液を室温で16時間攪拌した。TLC及びMSは、ほとんど反応を示さず、10mLのMeOHを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。MSは、少量のメチルエステル(M+1:829.8、752.7)とともに生成物を示した。反応混合物を濃縮乾固させ、ISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン 0~35%)で精製し、生成物を無色油(280mg、28%)として得た。MS(APCI):m/z(MH+)829.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.36-7.32(m,5H);5.10(s,2H);4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.9Hz);2.78(t,2H,J=6.9Hz);2.46(t,2H,J=7.0Hz);2.36(t,4H,J=6.9Hz);2.30-2.24(m,4H);1.67-1.19(m,62H);0.87(m,9H).
3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
3-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)プロパン酸
20mLのEtOAc中の、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(280mg、0.34mmol)と、Pd/C(10%、28mg)との混合物を1時間にわたって水素バルーン下で攪拌した。MSは、完全な反応を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2
0~10%)で精製し、生成物を無色油(230mg、91%)として得た。LC/UV(214nm):RT=12.38分。MS(APCI):m/z(MH+)838.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.85(t,2H,J=6.0Hz);2.65(t,4H,J=7.7Hz);2.48(t,2H,J=6.0Hz);2.32-2.24(m,4H);1.67-1.17(m,63H);0.87(m,9H).
CK.化合物126:ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
0~10%)で精製し、生成物を無色油(230mg、91%)として得た。LC/UV(214nm):RT=12.38分。MS(APCI):m/z(MH+)838.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(p,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.85(t,2H,J=6.0Hz);2.65(t,4H,J=7.7Hz);2.48(t,2H,J=6.0Hz);2.32-2.24(m,4H);1.67-1.17(m,63H);0.87(m,9H).
CK.化合物126:ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(103mg、0.25mmol)、ノニル4-ブロモブタノエート(88mg、0.30mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μL、0.35mmol)の溶液をエタノール中に溶解し、62℃で48時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(4-(ノニルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)オクタノエート(90mg、0.14mmol、58%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.58分。MS(ES):C39H77NO4に対するm/z(MH+)624.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.08(t,2H);2.38-2.24(br.m,11H);1.82(m,2H);1.64-1.28(br.m,52H);0.90(m,9H).
CL.化合物127:ノニル 8-((9-((ビス(ノニルオキシ)ホスホリル)オキシ)ノニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
CL.化合物127:ノニル 8-((9-((ビス(ノニルオキシ)ホスホリル)オキシ)ノニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物127は、化合物131と同じ方法で、かつ、一般的な手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.58分。MS(ES):C46H94NO7Pに対するm/z(MH+)805.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(m,8H);3.55(m,2H);2.59(m,2H);2.46(m,4H);2.31(t,2H),1.67(m,11H);1.29(m,55H);0.90(m,9H).
CM.化合物128:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-((1-シクロプロピルノニル)オキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
CM.化合物128:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-((1-シクロプロピルノニル)オキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物128は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.67分。MS(ES):C45H87NO5に対するm/z(MH+)722.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.30(m,1H);3.56(m,2H);2.72-2.39(m,6H);2.30(m,4H),1.76-1.17(m,58H);0.90(m,10H);0.61-0.35(m,3H);0.28(m,1H).
CN.化合物129:ウンデシル 6-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
CN.化合物129:ウンデシル 6-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
化合物129は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C43H86N2O4に対するm/z(MH+)695.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.54(m,2H),3.28(m,4H);2.59(m,2H);2.47(m,4H);2.32(q,4H);1.73-1.19(m,58H);0.90(m,9H).
CO.化合物130:デカン-2-イル 8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
CO.化合物130:デカン-2-イル 8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物130は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)709.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,1H);3.70(br.m,2H),3.35-3.15(m,4H);2.96-2.41(br.m,6H);2.29(m,4H);1.74-1.43(m,14H);1.41-1.115(m,47H);0.90(m,9H).
CP.化合物131:ノニル 8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
7-ブロモヘプチル ジオクチルホスフェート
CP.化合物131:ノニル 8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
7-ブロモヘプチル ジオクチルホスフェート
0℃でDCM(20mL)中のPOCl3(1.91mL、20.5mmol)の溶液に、Et3N(2.85mL、20.4mmol)、続いて7-ブロモヘプタン-1-オール(4.0g、20.5mmol)をゆっくりと加えた。反応物を0℃で4時間攪拌した。DCM中のオクタン-1-オール(7.10mL、45.11mmol)及びEt3N(8.9mL、63.8mmol)の溶液を加え、反応物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~30%)EtOAcを用いたISCOで精製し、7-ブロモヘプチルジオクチルホスフェート(0.58g、1.16mmol、6%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.03(m,6H);3.43(t,2H);1.88(m,2H);1.70(m,6H);1.54-1.23(m,26H);0.90(m,6H).
ノニル 8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物131は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.22分。MS(ES):C42H86NO7Pに対するm/z(MH+)750.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(m,8H);3.51(m,2H);2.60(br.m,2H);2.46(m,4H);2.31(t,2H);1.76-1.15(m,58H);0.90(m,9H).CQ.化合物132:デカン-2-イル 8-((7-((ビス(オクチルオキシ)ホスホリル)オキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物132は、化合物131と同じ方法で、かつ、一般的な手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.27分。MS(ES):C43H88NO7Pに対するm/z(MH+)764.00。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);4.03(m,6H);3.56(m,2H);2.73-2.38(br.m,6H);2.29(t,2H);1.79-1.16(m,61H);0.90(m,9H).
CR.化合物133:((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ビス(ノナン-9,1-ジイル)ビス(2-ヘキシルデカン酸)
CR.化合物133:((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ビス(ノナン-9,1-ジイル)ビス(2-ヘキシルデカン酸)
化合物133は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.91分。MS(ES):C52H103NO5に対するm/z(MH+)824.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.09(t,4H);3.60(m,2H);2.74-2.42(br.m,6H);2.33(m,3H);1.72-1.17(m,76H);0.90(m,12H).
CS.化合物134:9-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ノニル 2-ヘキシルデカン酸
CS.化合物134:9-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ノニル 2-ヘキシルデカン酸
化合物134は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.48分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)712.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(m,4H);3.55(m,2H);2.67-2.39(br.m,6H);2.31(m,3H);1.71-1.19(m,62H);0.90(m,12H).
CT.化合物135:7-((8-(デカン-2-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
CT.化合物135:7-((8-(デカン-2-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物135は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)726.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);4.08(t,2H);3.57(m,2H);2.73-2.40(br.m,6H);2.29(m,3H);1.71-1.16(m,66H);0.90(m,9H).
CU.化合物136:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
代表的手順2:
ノニル 8-ブロモオクタノエート(方法A)
CU.化合物136:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
代表的手順2:
ノニル 8-ブロモオクタノエート(方法A)
ジクロロメタン(100mL)中の8-ブロモオクタン酸(5g、22mmol)及びノナン-1-オール(6.46g、45mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(4.3g、22mmol)及びDMAP(547mg、4.5mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%の酢酸エチル)で精製し、ノニル 8-ブロモオクタノエート(6.1g、17mmol、77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.06(t,2H);3.40(t,2H);2.29(t,2H);1.85(m,2H);1.72-0.97(m,22H);0.88(m,3H).
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
エタノール(2mL)中のノニル 8-ブロモオクタノエート(1.2g、3.4mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(5mL、83mmol)の溶液を62℃で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を分離し、水、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(295mg、0.9mmol、26%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=1.29分。MS(ES):C19H39NO3に対するm/z(MH+)330.42
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.65(t,2H);2.78(t,2H);2.63(t,2H);2.32-2.19(m,4H);1.73-1.20(m,24H);0.89(m,3H)
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート
エタノール(2mL)中のノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(150mg、0.46mmol)、(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン(165mg、0.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65mg、0.5mmol)の溶液を48時間にわたって還流状態で攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~10%のMeOH)で精製し、ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)オクタノエート(81mg、0.14mmol、30%)をHBr塩として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.24分。MS(ES):C37H71NO3に対するm/z(MH+)578.64
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.71(br.、1H);5.36(br.m,4H);4.04(m,4H);3.22-2.96(br.m,5H);2.77(m,2H);2.29(m,2H);2.04(br.m,4H);1.86(br.m,4H);1.66-1.17(br.m,40H);0.89(m,6H)
CV.化合物137:メチル 12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
メチル 12-ブロモドデカノエート
CV.化合物137:メチル 12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
メチル 12-ブロモドデカノエート
THF(7mL)中の12-ブロモドデカン酸(2.5g、8.95mmol)の溶液に、メタノール(7.2mL、179mmol)を加えた。硫酸(0.50mL、8.95mmol)を滴下して加え、反応物を65℃で2時間拌させた。反応混合物を5%のNaHCO3及び生理食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、メチル12-ブロモドデカノエート(2.40g、92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.44(t,2H);2.33(t,2H);1.88(br.m,2H);1.64(br.m,2H);1.45(br.m,2H);1.31(br.m,12H).
メチル 12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
メチル 12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
MeCN(5mL)中のメチル12-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート(413mg、1.51mmol)(12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエートの合成から単離された)の溶液に、1-ブロモドデカン(452mg、1.81mmol)、K2CO3(418mg、3.02mmol)、及びKI(25mg、0.151mmol)を加えた。反応物を82℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%[DCM、20%のMeOH、1%のNH4OH]/MeOH)による精製により、メチル12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート(409mg、61%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=2.39分。MS(ES):C27H55NO3に対するm/z(MH+)442.60
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.61(t,2H);2.68(t,2H);2.54(t,4H);2.32(t,2H);1.64(m,2H);1.50(br.m,4H);1.28(br.m,32H);0.90(t,3H).
CW.化合物138:ジノニル 8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
代表的手順3:
ジノニル 8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
CW.化合物138:ジノニル 8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
代表的手順3:
ジノニル 8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
THF/CH3CN(1:1)(3mL)中のノニル 8-ブロモオクタノエート(200mg、0.6mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(16mg、0.3mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(74mg、0.6mmol)の溶液を63℃で72時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~10%のMeOH)で精製し、ジノニル 8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート(80mg、0.13mmol、43%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.09分。MS(ES):C36H71NO5に対するm/z(MH+)598.85
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(m,4H);3.57(br.m,2H);2.71-2.38(br.m,6H);2.29(m,4H),1.71-1.01(br.m,49H),0.88(m,6H).
CX.化合物139:ジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
CX.化合物139:ジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)8,8’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジオクタノエート
化合物139は、代表的手順3に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C36H67NO5に対するm/z(MH+)594.78
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.60(m,2H);5.50(m,2H);4.59(m,4H);3.96(br.m,2H);3.20-2.94(br.m,5H);2.28(m,4H);2.07(m,4H);1.80(br.m 4H);1.59(br.m,6H);1.43-1.14(br.m,28H),0.85(m,6H).
CY.化合物140:ジ((Z)-ウンデカ-2-エン-1-イル)6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
CY.化合物140:ジ((Z)-ウンデカ-2-エン-1-イル)6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
化合物140は、代表的手順3に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=2.87分。MS(ES):C36H67NO5に対するm/z(MH+)594.74
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.73-5.44(m,4H);4.62(m,4H);3.55(m,2H);2.73-2.39(br.m,6H);2.39(m,4H);2.09(m,4H);1.64(m,4H);1.55-1.14(br.m,33H);0.88(m,6H).
CZ.化合物141:ジウンデシル 6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
CZ.化合物141:ジウンデシル 6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
化合物141は、代表的手順3に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.03分。MS(ES):C36H71NO5に対するm/z(MH+)598.63
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(m,4H);3.53(m,2H);2.95(br.m,1H);2.65-2.35(m,6H);2.30(m,4H);1.73-1.54(m,8H);1.54-1.15(m,40H);0.88(m,6H).
DA.化合物142:12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
DA.化合物142:12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
MeCN(11mL)中のメチル12-ブロモドデカノエート(1.5g、5.12mmol)の溶液に、エタノールアミン(0.310mL、5.12mmol)、K2CO3(1.42g、10.2mmol)、及びKI(85mg、0.512mmol)を加えた。反応物を82℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。濾液をヘキサンで抽出し、組み合わせた抽出物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%[DCM、20%のMeOH、1%のNH4OH]/MeOH)による精製により、12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート(563mg、45%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=1.81分。MS(ES):C28H55NO5に対するm/z(MH+)486.63
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.69(s,6H);3.59(br.m,2H);2.75-2.40(br.m,6H);2.32(t,4H);1.64(m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,28H).
DB.化合物143:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(7-((2-オクチルデシル)オキシ)-7-オキソヘプチル)アミノ)オクタノエート
2-オクチルデカン酸
DB.化合物143:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(7-((2-オクチルデシル)オキシ)-7-オキソヘプチル)アミノ)オクタノエート
2-オクチルデカン酸
THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(2.92mL、20.8mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLiの溶液(7.5mL、18.9mmol、ヘキサン中2.5M)を加えた。反応物を0℃に温めた。0℃でTHF(20mL)中のデカン酸(2.96g、17.2mmol)及びNaH(754mg、18.9mmol、60% w/w)の溶液に、LDAの溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この後、1-ヨードオクタン(5g、20.8mmol)を加え、反応混合物を45℃で6時間加熱した。反応物を1NのHCl(10mL)でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%の酢酸エチル)で精製し、2-オクチルデカン酸(1.9g、6.6mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 2.38(br.m,1H);1.74-1.03(br.m,28H);0.91(m,6H).
2-オクチルデカン-1-オール
2-オクチルデカン-1-オール
乾燥THF(12mL)中の2-オクチルデカン酸(746mg、2.6mmol)の溶液を0℃で、窒素下で、乾燥THF(6mL)中のLAH(5.2mL、5.2mmol、THF中1Mの溶液)の攪拌溶液に加えた。反応物を室温に温め、室温で12時間攪拌した。飽和Na2SO4*10H2O溶液の溶液(10mL)を加えた。固体は、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%の酢酸エチル)で精製し、2-オクチルデカン-1-オール(635mg、2.3mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.54(d,2H);1.56-1.21(br.m,30H);0.91(t,6H).
2-オクチルデシル 7-ブロモヘプタノエート
2-オクチルデシル 7-ブロモヘプタノエート
2-オクチルデシル 7-ブロモヘプタノエートは、方法Aに従って合成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.96(d,2H);3.40(t,2H);2.31(t,2H);1.86(m,2H);1.71-1.19(m,35H);0.88(m,6H).
ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(7-((2-オクチルデシル)オキシ)-7-オキソヘプチル)アミノ)オクタノエートは、代表的手順2を用いて合成した。
UPLC/ELSD:RT=5.23分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.08
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.96(d,2H);3.58(br.m,2H);2.79-2.36(br.m,5H);2.30(m,4H);1.72-1.01(br.m,63H);0.88(m,9H).
DC.化合物144:ノニル 8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
8-ブロモ-N,N-ジオクチルオクタンアミド
DC.化合物144:ノニル 8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
8-ブロモ-N,N-ジオクチルオクタンアミド
ジクロロメタン中の8-ブロモオクタン酸(1g、2.2mmol)及びDMF(1滴)の溶液に、塩化オキサリル(0.416mL、2.5mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジオクチルアミン(1.14g、4.8mmol)及びDMAP(100mg、0.8mmol)の溶液に加えた。トリエチルアミンは、反応物に滴下して加え、反応物を18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び飽和NaHCO3に取り込んだ。有機層を分離し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物)で精製し、8-ブロモ-N,N-ジオクチルオクタンアミドとクロロ-N,N-ジオクチルオクタンアミドとの混合物(736mg、1.6mmol)を得た。
UPLC/ELSD:RT=4.02分。MS(ES):C24H48BrNOに対するm/z(MH+)446.53
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.55(t,0.6H);3.42(t,1.4H);3.36-3.15(m,4H);2.31(t,2H);1.96-1.18(m,34H);0.91(m,6H).
ノニル 8-((8-(ジオクチルアミノ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエートは、代表的手順2を利用して合成した。
UPLC/ELSD:RT=4.24分。MS(ES):C43H86N2O4に対するm/z(MH+)696.16
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.57(br.m,2H);3.35-3.14(m,4H);2.80-.2.20(m,10H);1.74-1.00(br.m,59H);0.88(m,9H).
DD.化合物145:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(メチル(オクチル)アミノ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DD.化合物145:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(メチル(オクチル)アミノ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物145は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.17分。MS(ES):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)710.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.55(m,2H);3.37(t,1H);3.27(t,1H);2.98(s,1.5H);2.93(s,1.5H);2.59(m,2H);2.47(m,4H); 2.30(m,4H),1.75-1.20(m,60H);0.90(m,9H).
DE.化合物146:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-(メチル(オクチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
DE.化合物146:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-(メチル(オクチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物146は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.01分。MS(ES):C42H84N2O4に対するm/z(MH+)682.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(m,1H);3.55(m,2H);3.37(t,1H);3.26(t,1H);2.98(s,1.5H);2.93(s,1.5H);2.59(m,2H);2.48(m,4H);2.31(m,4H),1.76-1.18(m,56H);0.90(m,9H).
DF.化合物147:トリデカン-7-イル 10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
DF.化合物147:トリデカン-7-イル 10-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)デカノエート
化合物147は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.16分。MS(ES):C42H83NO5に対するm/z(MH+)683.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(m,2H);3.55(m,2H);2.59(m,2H);2.46(m,4H);2.30(m,4H),1.72-1.18(m,58H);0.90(m,9H).
DG.化合物148:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ノナン-2-オール
DG.化合物148:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ノナン-2-オール
TBDPSCl(8.58g、31.2mmol)は、室温でDMF中の、ノナン-1,2-ジオール(5.0g、31.2mmol)と、イミダゾール(4.24g、62.4mmol)との混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水(150mL)で希釈し、EtOAc/ヘキサン(1:1)で(4回)抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~10%)EtOAcを用いたISCOで精製し、1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ノナン-2-オール(7.75g、19.4mmol)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:ppm 7.63(m,4H);7.43(m,6H);4.51(d,1H);3.54(m,2H);3.43(m,1H);1.57(m,1H);1.24(m,11H);1.00(s,9H);0.85(m,3H).
2-メトキシノニル 8-ブロモオクタノエート
2-メトキシノニル 8-ブロモオクタノエート
2-メトキシノニル 8-ブロモオクタノエートは、代表的手順1における方法Aに従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.19(m,1H);4.04(m,1H);3.42(m,6H);2.36(t,2H);1.87(m,2H);1.73-1.22(m,20H);0.93(m,3H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メトキシノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物148は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.48分。MS(ES):C45H89NO6に対するm/z(MH+)741.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.19(m,1H);4.04(m,1H);3.57(m,2H);3.42(s,3H);3.37(m,1H);2.73-2.41(m,6H);2.33(m,4H),1.73-1.19(m,61H);0.90(m,9H).
DH.化合物149:ヘプチル 10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)デカノエート
DH.化合物149:ヘプチル 10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)デカノエート
化合物149は、化合物123と同様に、かつ、一般的な手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.55分。MS(ES):C43H85NO4に対するm/z(MH+)681.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);2.42-2.14(m,11H);1.73-1.17(m,62H);0.90(m,9H).
DI.化合物150:ペンチル 12-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)ドデカノエート
DI.化合物150:ペンチル 12-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)ドデカノエート
化合物150は、化合物123と同様に、かつ、一般的な手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.47分。MS(ES):C43H85NO4に対するm/z(MH+)681.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);2.42-2.16(m,10H);1.73-1.20(m,63H);0.90(m,9H).
DJ.化合物151:7-((7-(デカノイルオキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
DJ.化合物151:7-((7-(デカノイルオキシ)ヘプチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物151は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.83分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)711.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.07(m,4H);3.57(m,2H);2.63(br.m,2H);2.50(m,4H);2.31(m,3H),1.71-1.19(m,62H);0.90(m,9H).
DK.化合物152:ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
N-メトキシ-N-メチル-2-オクチルデカンアミド
DK.化合物152:ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
N-メトキシ-N-メチル-2-オクチルデカンアミド
DCM(100mL)中の2-オクチル-デカン酸(11.1g、39.02mmol)及びDMF(0.05mL、3.9mmol)の溶液に、塩化オキサリル(3.63mL、42.92mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒及び揮発性物質は、真空下で蒸発させた。得られた残渣(粗2-オクチルデカノイルクロリド)(11.82g、39.02mmol)は、DCM(100mL)に取り込み、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4g、40.97mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.48g、3.9mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却させ、トリエチルアミン(19.04mL、136.57mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、1時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-メトキシ-N-メチル-2-オクチルデカンアミド(7.10g、21.68mmol、56%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.70(s,3H);3.22(s,3H);2.82(br.m,1H);1.62(m,2H);1.51-1.19(m,26H);0.90(m,6H).
2-オクチルデカナール
2-オクチルデカナール
乾燥THF(2ml)中のN-メトキシ-N-メチル-2-オクチルデカンアミド(7.1g、21.68mmol)の溶液を-45℃で乾燥THF(5ml)中のLAH(27.53mL THF中1M、27.53mmol)の懸濁液に加えた。得られた懸濁液は、-45℃で1時間攪拌し、その後、それは、室温に温め、0.5時間攪拌した。反応物を再度-45℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物の飽和水溶液(2mL)でクエンチした。混合物を室温で20分間攪拌し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~10%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-オクチルデカナール(4.45g、16.57mmol、76%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 9.58(d,1H);2.23(m,1H);1.63(m,2H);1.53-1.19(m,26H);0.90(m,6H).
(Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-オール
(Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-オール
THF(16mL)及びHMPA中の(8-ヒドロキシオクチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(3.68g、7.81mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、NaHMDS(19.52mL 1M、19.52mmol)を加えた。THF(5mL)中の2-オクチルデカナール(1.05g、3.9mmol)をゆっくりと加え、反応物を30℃に温めた。16時間後、反応物を20mLの水で希釈し、2NのHClで酸性化した。反応物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の(0~50%)EtOAc)で精製し、(Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-オール(0.5g、1.30mmol、33%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.24(m,1H);4.90(m,1H);3.53(t,2H);2.14(m,1H);1.89(m,2H);1.45(m,3H);1.33-0.95(m,36H);0.77(m,6H).
(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エン
(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エン
0℃でDCM(10mL)中のPPh3(0.29g、1.11mmol)及び(8Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-オール(0.4g、1.05mmol)の溶液に、NBS(0.22g、1.22mmol)を一度に加えた。反応物を0℃で1時間攪拌させ、次に、室温に温め、1時間攪拌した。300mLのヘキサンを加え、混合物をシリカプラグに通して濾過し、真空下で蒸発させた。200mLのヘキサンを加え、混合物をシリカプラグに通して濾過し、真空下で蒸発させて、(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エン(0.39g、0.88mmol、83%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.24(m,1H);4.90(m,1H);3.53(t,2H);2.14(m,1H);1.89(m,2H);1.45(m,3H);1.33-0.95(m,36H);0.77(m,6H).
ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
ノニル(Z)-8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
化合物152は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.00分。MS(ES):C45H89NO3に対するm/z(MH+)694.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.36(m,1H);5.03(m,1H);4.07(t,2H);3.54(t,2H);2.59(t,2H);2.46(m,4H);2.30(m,3H);2.01(m,2H);1.63(m,4H);1.53-1.03(m,58H);0.90(m,9H).DL.化合物153:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデシル)アミノ)オクタノエート
フラスコに、Pd(OH)2(20mg)を充填し、N2でパージした。EtOH(1mL)中のノニル 8-[(2-ヒドロキシエチル)[(8Z)-10-オクチルオクタデカ-8-エン-1-イル]アミノ]オクタノエート(100mg、0.14mmol)の溶液を加えた。反応物をH2でパージし、室温で16時間攪拌しながら、H2(バルーン)下に保持した。この後、反応物をN2でパージした。反応物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOH(50mL)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をDCM中の(0~50%)(DCM中1%、20%のMeOH)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-オクチルオクタデシル)アミノ)オクタノエート(0.069g、0.099mmol、69%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.21分。MS(ES):C45H91NO3に対するm/z(MH+)695.08。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.56(t,2H);2.62(m,2H);2.48(m,4H);2.31(m,2H);1.64(m,4H);1.54-1.16(m,66H);0.90(m,9H).
DM.化合物154:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DM.化合物154:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物154は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C46H91NO6に対するm/z(MH+)755.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(m,1H);4.62(m,1H);4.08(t,2H);3.79-3.56(m,6H);2.64(m,2H);2.47(m,4H);2.31(m,4H),1.73-1.20(m,61H);0.90(m,9H).
DN.化合物155:tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブチル 8-ブロモオクタノエート
DN.化合物155:tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブチル 8-ブロモオクタノエート
0℃でDCM(20mL)中の8-ブロモオクタン酸(2g、8.96mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(2.77mL、19.9mmol)を滴下して加えた。2.5時間後、tBuOH(3.1mL、32.27mmol)をゆっくりと加えた。1時間後、反応物を室温に温め、2.5時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~10%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル8-ブロモオクタノエート(1.5g、5.37mmol、60%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.42(t,2H);2.23(t,2H);1.87(m,2H);1.60(m,2H);1.47(s,11H);1.35(m,4H).
tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物155は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.18分。MS(ES):C39H77NO5に対するm/z(MH+)641.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.58(br.m,2H);2.75-2.36(br.m,6H);2.26(m,4H);1.71-1.40(m,22H);1.28(m,35H);0.90(m,6H).
DO.化合物156:ヘプタデカン-9-イル 8-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DO.化合物156:ヘプタデカン-9-イル 8-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物156は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.53分。MS(ES):C45H89NO6に対するm/z(MH+)741.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(m,1H);4.08(t,2H);3.67(br.m,4H);3.04(m,1H);2.65(m,4H);2.32(m,4H),1.72-1.44(m,15H);1.28(m,48H);0.90(m,9H).
DP.化合物157:ヘプタデカン-9-イル 8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DP.化合物157:ヘプタデカン-9-イル 8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物157は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.56分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.45-3.17(br.m,2H);2.94(br.m,1H);2.55-2.22(m,8H);1.70-1.17(m,62H);0.90(m,12H).
DQ.化合物158:tert-ブチル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DQ.化合物158:tert-ブチル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物158は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.23分。MS(ES):C31H61NO5に対するm/z(MH+)528.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.55(br.m,2H);2.60(br.m,2H);2.47(m,4H);2.31(t,2H);2.22(t,2H);1.64(br.m,6H);1.53-1.23(m,37H);0.90(m,3H).
DR.化合物159:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(2-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
DR.化合物159:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(2-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
化合物159は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.15分。MS(ES):C48H96N2O6に対するm/z(MH+)798.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(m,1H);4.07(t,2H);3.62(br.m,4H);2.72-2.47(br.m,12H);2.31(m,4H);1.72-1.42(m,14H);1.28(m,47H);0.90(m,12H).
DS.化合物160:1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-(2-ブチルシクロプロピル)エタン-1-オール
DS.化合物160:1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-(2-ブチルシクロプロピル)エタン-1-オール
2-(2-ブチルシクロプロピル)エタン-1-オールは、中間体Cと同じ方法で合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm:3.94(t,2H);1.93(m,1H);1.59(m,7H);1.39(m,1H);1.12(m,3H);0.90(m,3H);0.00(m,1H).
1-(2-ブロモエチル)-2-ブチルシクロプロパン
1-(2-ブロモエチル)-2-ブチルシクロプロパン
1-(2-ブロモエチル)-2-ブチルシクロプロパンは、(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エンと同じ方法で合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm:3.64(t,2H);2.18(m,1H);1.92(m,1H);1.47(m,6H);0.96(m,6H);0.00(m,1H).
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-オール
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-オール
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-オールは、(5Z,12Z)-ヘプタデカ-5,12-ジエン-9-オールと同じ方法で合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm:3.96(t,1H);1.64(m,21H);1.16(m,6H);0.91(m,6H);0.03(m,2H).
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1,5-ビス(2-ブチルシクロプロピル)ペンタン-3-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物160は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.51分。MS(ES):C46H87NO5に対するm/z(MH+)735.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.97(m,1H);4.08(t,2H);3.56(br.m,2H);2.75-2.37(br.m,6H);2.31(m,4H);1.74-1.05(m,54H);0.92(m,9H);0.67(m,6H);0.31(m,2H).
DT.化合物161:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オール
DT.化合物161:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オール
THF(10mL)中の10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン(3.5g、13.34mmol)の溶液を0℃で、N2下で、THF(10mL)中のLAHの攪拌溶液に加えた。混合物を室温に温め、2時間攪拌し、その後、10mLの飽和Na2SO4.10H2O(水)溶液をゆっくりと加えた。白色固体が沈殿した。さらなる固体Na2SO4.10H2Oを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オール(3.2g、12.1mmol、91%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.32(m,5H);4.53(s,2H);3.80(m,1H);3.49(t,2H);1.64(m,2H); 1.55-1.25(m,132H);1.21(d,3H).
9-ヒドロキシデシル オクタノエート
9-ヒドロキシデシル オクタノエート
9-ヒドロキシデシル オクタノエートは、方法Aに従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.80(m,1H);2.30(t,2H);1.64(m,4H);1.52-1.17(m,23H);0.90(m,3H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)オクタノエート
化合物161は、化合物152と同様の方法で、かつ、一般的な手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.49(br.m,2H);2.77-2.55(m,2H);2.54-2.23(m,7H);1.71-1.20(m,63H);0.91(m,12H).
DU.化合物162:7-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
DU.化合物162:7-((2-ヒドロキシエチル)(10-(オクタノイルオキシ)デカン-2-イル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物162は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.49分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.99(m,4H);2.72-2.48(m,2H);2.48-2.17(m,6H);1.55(m,8H);1.44-1.10(m,56H);0.92-0.75(m,12H).
DV.化合物163:7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
8-メトキシオクタン酸
DV.化合物163:7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
8-メトキシオクタン酸
0℃で無水MeOH(80mL)に、KOH(7.54g、134.46mmol)を加え、30分間攪拌した。無水MeOH(70mL)中の8-ブロモオクタン酸(10g、44.82mmol)の溶液を加え、得られた溶液を18時間還流させた。MeOHは、減圧下で除去し、残渣を1NのHClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~50%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、8-メトキシオクタン酸(6.3g、36.16mmol、81%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.35(m,5H);2.37(t,2H);1.61(m,4H);1.36(m,6H).
8-メトキシ-2-メチルオクタノエート
8-メトキシ-2-メチルオクタノエート
0℃でTHF(100mL)中のNaHの懸濁液に、THF(30mL)中の8-メトキシオクタン酸(5.6g、32.14mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で30分間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、LDA(17.86mL、THF中2M、35.71mmol)を滴下して加えた。完全な添加の後、反応物を45℃で2時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、THF(15mL)中のヨウ化メチル(2.45mL、39.28mmol)をゆっくりと加えた。反応物を45℃で16時間攪拌した。反応物を1NのHCl(20mL)でクエンチした。クエンチされた反応物を真空下で蒸発させて、揮発性物質を除去した。残渣をヘキサン/EtOAc(1:1)中に溶解し、1NのHCl(100mL×2)、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~15%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、8-メトキシ-2-メチルオクタノエート(3.25g、17.26mmol、54%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.35(m,5H);2.49(m,1H);1.70(m,1H);1.59(m,2H);1.36(m,7H);1.21(d,3H).
8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート
8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート
-78℃でDCM(20mL)中の8-メトキシ-2-メチルオクタノエート(1g、5.31mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(13.28mL DCM中1M、13.28mmol)を滴下して加えた。反応物を室温に温め、室温で2時間攪拌した。反応物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート(0.77g、4.41mmol、83%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.43(t,2H);2.50(m,1H);1.94-1.64(m,4H);1.56-1.26(m,7H);1.20(d,3H).
ノニル 8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート
ノニル 8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート
N2下でDCM(20mL)中の8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート(0.75g、4.31mmol)、ノナン-1-オール(6.22g、43.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.11g、0.86mmol)の溶液を(3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ}プロピル)ジメチルアミン塩酸塩(0.83g、4.31mmol)に加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~20%)EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ノニル 8-ヒドロキシ-2-メチルオクタノエート(0.68g、2.26mmol、53%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.42(t,2H);2.45(m,1H);1.87(m,2H);1.75-1.57(m,4H);1.52-1.22(m,19H);1.15(d,3H);0.91(m,3H).
7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
7-((2-ヒドロキシエチル)(7-メチル-8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物163は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って、化合物152と同様の方法で合成した。UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,4H);3.55(m,2H);2.67(m,2H);2.53-2.24(m,6H);1.72-1.10(m,65H);0.90(m,9H).
DW.化合物164:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-メチルオクタノエート
DW.化合物164:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-メチルオクタノエート
化合物164は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.51分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.69-2.38(m,8H);2.30(t,2H);1.74-1.09(m,65H);0.90(m,9H).
DX.化合物165:7-((7-(デカノイルオキシ)オクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
DX.化合物165:7-((7-(デカノイルオキシ)オクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物165は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.68-2.39(m,8H);2.29(m,3H);1.72-1.15(m,64H);0.90(m,9H).
DY.化合物166:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
DY.化合物166:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-{[8-(tert-ブトキシ)-8-オキソオクチル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}オクタノエート(0.11g、0.17mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.06mL、0.69mmol)を加え、反応物を室温で40時間攪拌した。揮発性物質は、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中の(0~50%)(DCM中1%、20%のMeOH))で精製し、8-{[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}オクタン酸(0.023g、0.04mmol)を無色の液体として得た。UPLC/ELSD:RT=2.72分。MS(ES):C35H69NO5に対するm/z(MH+)585.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(m,1H);3.98(m,2H);3.25-3.05(m,6H);2.32(m,4H);1.82-1.45(m,12H);1.45-1.19(m,37H);0.89(m,6H).
DZ.化合物167:8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DZ.化合物167:8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物167は、化合物166と同じ手順に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=1.57分。MS(ES):C27H53NO5に対するm/z(MH+)472.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(m,2H);4.00(m,2H);3.44-2.98(m,10H);2.35(t,4H);1.85-1.55(m,10H);1.33(m,23H);0.90(m,3H).
EA.化合物168:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EA.化合物168:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.3mmol)、続いてジフェニルシアノカルボノイミダート(72mg、0.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に、THF(0.75mL、1.5mmol)中2Mのジメチルアミン溶液を加え、得られた溶液を18時間にわたって75℃に加熱した。さらなる2Mのジメチルアミン/THF溶液(0.75mL、1.5mmol)を加え、温度を85℃に上昇させた。6時間後、LC/MSにより反応が完了していたため、溶液を減圧下で還元させ、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相は乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(119.2mg、0.14mmol、49%)を無色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.52分。MS(ES):C49H95N5O4に対するm/z(MH+)819.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.62(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=7.5Hz);3.68(d,2H,J=3Hz);2.99(s,6H);2.59(br.s,2H);2.43(br.s,3H);2.28(m,4H);1.71(br.s,2H);1.62(m,8H);1.49(m,5H);1.26(br.m,50H);0.88(t,9H,J=7.5Hz)。
EB.化合物169:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
EB.化合物169:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
100mLのジエチルエーテル中の3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1g、7mmol)の溶液に、THF(3.8mL、7.6mmol)中2Mのジメチルアミン溶液を加え、沈殿物(ppt.)がほぼ直後に生じた。混合物を室温で24時間攪拌し、次に、濾過した。濾過された固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。濾過された固体を高温のMeOH中に溶解し、濾過し、濾液を室温に冷却し、次に、0℃に冷却して、沈殿物を得た。これを濾過によって単離し、冷MeOHで洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.42g、2.7mmol、39%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 4.28(s,3H);3.21(s,3H);3.05(s,3H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.3mmol)の溶液に、3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(47mg、0.3mmol)を加え、得られた無色溶液を室温で20時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(135mg、0.16mmol、53%)を無色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.51分。MS(ES):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)847.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.86(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.92(d,2H,J=3Hz);3.20(s,6H);2.63(br.s,2H);2.42(br.s,3H);2.28(m,4H);1.74(br.s,2H);1.61(m,8H);1.50(m,5H);1.41(m,3H);1.25(br.m,47H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EC.化合物170:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EC.化合物170:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.3mmol)の溶液に、1-メチルチオ-1-メチルアミノ-2-ニトロエタン(45mg、0.3mmol)を加え、得られた溶液を70℃に加熱し、24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相は乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(90mg、0.11mmol、36%)を淡黄色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.33分。MS(ES):C48H94N4O6に対するm/z(MH+)824.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.15(d,1H,J=9Hz);8.26(d,1H,J=27Hz);6.55(d,1H,J=9Hz);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.32(br.s,1H);3.24(br.s,1H);2.81(dd,3H,J=3Hz,12Hz);2.63(br.s,1H);2.47(br.s,4H);2.28(m,4H);1.77(br.s,2H);1.62(m,5H);1.59(m,6H);1.49(m,3H);1.43(m,3H);1.26(br.m,46H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
ED.化合物171:ヘプタデカン-9-イル 8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
((Dec-9-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン
ED.化合物171:ヘプタデカン-9-イル 8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
((Dec-9-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン
THF(100mL)中の水素化ナトリウム(3.88g、96.99mmol)の懸濁液に、9-デセン-1-オール(10g、63.99mmol)をゆっくりと加えた。30分後、臭化ベンジル(10.57mL、88.9mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~20%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(デカ-9-エン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン(8.5g、34.5mmol、54%)を得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.32(m,5H);5.83(m,1H);4.98(m,2H);4.53(s,2H);3.49(t,2H);2.06(m,2H);1.64(m,2H);1.46-1.26(br.m,10H).
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.32(m,5H);5.83(m,1H);4.98(m,2H);4.53(s,2H);3.49(t,2H);2.06(m,2H);1.64(m,2H);1.46-1.26(br.m,10H).
10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン
DMF/水(7:1、12.8mL)中の塩化パラジウム(0.09g、0.52mmol)及びベンゾキノン(3.09g、28.57mmol)の溶液に、[(デカ-9-エン-1-イルオキシ)メチル]ベンゼン(6.4g、25.98mmol)をゆっくりと加え、暗褐色の溶液を室温で3日間攪拌した。混合物を2NのHCl(50mL)中に溶解し、エーテル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機相は、2NのNaOH(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の(0~40%)酢酸エチル)で精製し、10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン(3.44g、13.11mmol、50%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.36(m,5H);4.52(s,2H);3.48(t,2H);2.43(t,2H);2.15(s,3H);1.61(m,4H);1.45-1.24(br.m,8H).
1-(ベンジルオキシ)-9-メチルオクタデカン-9-オール
1-(ベンジルオキシ)-9-メチルオクタデカン-9-オール
0℃でTHF(30mL)中の10-(ベンジルオキシ)デカン-2-オン(1g、3.81mmol)の溶液に、ブロモ(ノニル)マグネシウム(4.57mL ジエチルエーテル中1M、4.57mmol)を滴下して加えた。反応物を室温に温め、4時間攪拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(200mL)を加え、得られた白色固体は、シリカプラグに通して濾過した。濾液をエーテルで抽出した。有機層を水、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1-(ベンジルオキシ)-9-メチルオクタデカン-9-オール(0.99g)を得た。生成物は純粋でなかったが、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
9-メチルオクタデカン-1,9-ジオール
9-メチルオクタデカン-1,9-ジオール
N2下で、フラスコに、1-(ベンジルオキシ)-9-メチルオクタデカン-9-オール(1g、2.56mmol)、Pd(OH)2(100mg)及びEtOHを充填した。反応物をH2でパージし、室温で16時間攪拌しながら、H2(バルーン)下で保持した。反応物をN2でパージした。反応物をセライトのプラグに通して濾過し、セライトは、EtOAc(200mL)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中のEtOAc(0~40%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、9-メチルオクタデカン-1,9-ジオール(0.65g、2.16mmol、84%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
3.66(t,2H);1.59(m,2H);1.49-1.22(br.m,29H);1.17(s,3H);0.90(m,3H).
1-ブロモ-9-メチルオクタデカン-9-オール
3.66(t,2H);1.59(m,2H);1.49-1.22(br.m,29H);1.17(s,3H);0.90(m,3H).
1-ブロモ-9-メチルオクタデカン-9-オール
1-ブロモ-9-メチルオクタデカン-9-オールは、(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エンと同じ方法で合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.43(t,2H);1.88(m,2H);1.53-1.23(br.m,28H);1.17(s,3H);0.91(m,3H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((9-ヒドロキシ-9-メチルオクタデシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物171は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.56分。MS(ES):C46H93NO4に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.55(m,2H);2.60(m,2H);2.47(m,4H);2.30(t,2H);1.74-1.21(m,69H);1.17(s,3H);0.90(m,9H).
EE.化合物172:(R)-デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
EE.化合物172:(R)-デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物172は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.53分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,2H);3.54(m,2H);2.59(m,2H);2.46(m,4H);2.30(m,4H);1.70-1.19(m,66H);0.90(m,9H).
EF.化合物173:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EF.化合物173:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの乾燥DMF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びN-メチルメタンスルホンアミド(50uL、0.54mmol)の溶液に、炭酸セシウム(130mg、0.40mmol)を加え、得られた混合物を60℃に加熱し、24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発塩化物は残っていなかった。混合物を室温に冷却し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の油になるまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(85mg、0.11mmol、39%)を淡黄色の油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.57分。MS(ES):C47H94N2O6Sに対するm/z(MH+)816.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.15(t,2H,J=7.5Hz);2.85(s,3H);2.79(3、3H);2.40(br.m,5H);2.28(m,4H);1.72(br.m,2H);1.64-1.49(m,13H);1.26(br.m,50H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EG.化合物174:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソイミダゾールidin-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EG.化合物174:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソイミダゾールidin-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの乾燥DMF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びヒダントイン(50mg、0.54mmol)の溶液に、炭酸セシウム(130mg、0.40mmol)を加え、得られた混合物を60℃に加熱し、24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発塩化物は残っていなかった。混合物を室温に冷却し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(35mg、0.05mmol、18%)を淡黄色の油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.52分。MS(ES):C48H91N3O6に対するm/z(MH+)807.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.27(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.95(s,2H);3.55(t,2H,J=7.5Hz);2.50-2.34(br.m,5H);2.26(m,4H);1.77(br.s,2H);1.64-1.49(m,15H);1.26(br.m,48H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EH.化合物175:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メチルカルバモイル)オキシ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EH.化合物175:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メチルカルバモイル)オキシ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で5mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(60uL、0.41mmol)の溶液に、メチルイソシアネート(22uL、0.35mmol)を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液を室温で2時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アルコールは残っていなかった。反応物を3滴のメタノールでクエンチし、混合物を窒素の流れ中で還元させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メチルカルバモイル)オキシ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(115mg、0.15mmol、53%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):に対するm/z(MH+)782.3 C47H92N2O6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.62(br.s,1H);4.05(m,4H);2.79(d,3H,J=3Hz);2.47(br.s,2H);2.37(br.m,3H);2.27(m,4H);1.73(br.s,2H);1.61(m,7H);1.50(br.m,4H);1.40(br.m,4H);1.25(br.m,48H);0.87(t,9H,J=7.5Hz).
EI.化合物176:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EI.化合物176:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの乾燥DMSO中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びスクシンイミド(50mg、0.54mmol)の溶液に、炭酸セシウム(130mg、0.40mmol)を加え、得られた混合物を80℃に加熱し、48時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発塩化物は残っていなかった。混合物を室温に冷却し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(44mg、0.05mmol、19%)を黄色がかった油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.56分。MS(ES):C49H92N2O6に対するm/z(MH+)806.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.52(t,2H,J=7.5Hz);2.69(s,4H);2.42-2.25(br.m,9H);1.71-1.58(m,10H);1.50(br.d,4H,J=3Hz);1.26(br.m,51H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EJ.化合物177:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(tert-ブトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EJ.化合物177:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(tert-ブトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLのTHF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.67mmol)及びtert-ブチルプロパルギルエーテル(100uL、0.73mmol)の溶液に、1mLの水中の無水硫酸銅(II)(5mg、0.03mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(14mg、0.07mmol)の懸濁液を加え、混合物を室温で24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アジドは残っていなかった。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(tert-ブトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(485mg、0.56mmol、84%)を黄色がかった油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C52H100N4O5に対するm/z(MH+)862.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.50(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.59(s,2H);4.36(t,2H,J=7.5Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);2.36(br.m,5H);2.28(m,4H);2.02(br.m,2H);1.62(br.m,8H);1.50(br.d,4H,J=3Hz);1.28(br.m,60H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EK.化合物178:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EK.化合物178:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で5mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(60uL、0.41mmol)の溶液に、メトキシアセチルクロリド(30uL、0.33mmol)を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液を室温で24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。混合物を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(50mg、0.06mmol、23%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.56分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)796.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.53(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.87(s,2H);3.39(m,5H);2.47(br.s,2H);2.36(br.m,3H);2.27(m,4H);1.61(m,8H);1.46(br.m,9H);1.26(br.m,48H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EL.化合物179:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)アミノ)オクタノエート
EL.化合物179:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)アミノ)オクタノエート
2mLのTHF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びエチニルトリメチルシラン(41uL、0.29mmol)の溶液に、0.5mLの水中の無水硫酸銅(II)(2mg、0.01mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(5mg、0.02mmol)の懸濁液を加え、混合物を室温で20時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アジドは残っていなかった。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)アミノ)オクタノエート(150mg、0.18mmol、66%)を黄色がかった油として得て、それは、1H-NMRによればTMS/des-TMS生成物の2:1混合物である。そのまま次の工程に持ち越した。UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C50H98N4O4Siに対するm/z(MH+)848.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.55(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.45(t,2H,J=7.5Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.42(br.s,1H);2.28(m,5H);1.65-1.45(br.m,14H);1.25(br.m,48H);0.87(t,9H,J=7.5Hz);0.33(s,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLのTHF中の(150mg、0.18mmol)の溶液に、THF(0.21mL、0.21mmol)中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加え、溶液を室温で24時間攪拌し、その後、反応は、約25%進行した。溶液を55℃に加熱し、24時間攪拌し、その後、LC/MSにより反応は完了していた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(53mg、0.07mmol、39%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C47H90N4O4に対するm/z(MH+)776.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.69(s,1H);7.55(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.44(t,2H,J=7.5Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);2.37(br.m,5H);2.28(m,4H);2.05(br.m,2H);1.61(br.m,8H);1.49(br.m,4H);1.26(br.m,51H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EM.化合物181:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EM.化合物181:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で5mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(60uL、0.41mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(27uL、0.33mmol)を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液を室温で24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。混合物を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル
8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(120mg、0.15mmol、54%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)782.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.11(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.64(s,3H);3.25(br.d,2H,J=6Hz);2.46(br.s,2H);2.38-2.24(m,7H);1.61(br.t,9H,J=7.5Hz);1.50(m,4H);1.42(br.m,3H);1.26(br.m,49H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EN.化合物182:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(120mg、0.15mmol、54%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)782.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.11(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.64(s,3H);3.25(br.d,2H,J=6Hz);2.46(br.s,2H);2.38-2.24(m,7H);1.61(br.t,9H,J=7.5Hz);1.50(m,4H);1.42(br.m,3H);1.26(br.m,49H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EN.化合物182:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
100mLのジエチルエーテル中の3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1g、7mmol)の溶液に、THF(3.8mL、7.6mmol)中2Mのメチルアミン溶液を加え、沈殿物がほぼ直後に生じた。混合物を室温で24時間攪拌し、次に、濾過し、濾過された固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。濾過された固体を高温のEtOAc中に溶解し、濾過し、濾液を室温に冷却し、次に、0℃に冷却して、沈殿物を得た。これを濾過によって単離し、冷EtOAcで洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.70g、5mmol、73%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 8.50(br.d、1H,J=69Hz);4.27(s,3H);3.02(sdd、3H,J=42Hz,4.5Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.28mmol)の溶液に、3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(39mg、0.28mmol)を加え、得られた無色溶液を室温で20時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(138mg、0.17mmol、60%)をゴム状の白色固体として得た。UPLC/ELSD:RT=3. 分。MS(ES):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)833.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.86(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.92(d,2H,J=3Hz);3.20(s,6H);2.63(br.s,2H);2.42(br.s,3H);2.28(m,4H);1.74(br.s,2H);1.61(m,8H);1.50(m,5H);1.41(m,3H);1.25(br.m,47H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EO.化合物183:1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
EO.化合物183:1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
N2下でTHF(40mL)中のNaH(1.76g、43.9mm
ol)のスラリーに、2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール(2g、10.98mmol)を加え、混合物を40℃で2時間攪拌した。この後、DMF(2ml)中の1-ブロモヘキサン(4.35g、26.34mmol)及び触媒量のKIを加えた。反応物を16時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.7g、4.75mmol、43%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(m,5H);4.73(s,2H);3.75(m,1H);3.61-3.40(m,8H);1.59(m,4H);1.32(m,12H);0.91(m,6H).
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-オール
ol)のスラリーに、2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール(2g、10.98mmol)を加え、混合物を40℃で2時間攪拌した。この後、DMF(2ml)中の1-ブロモヘキサン(4.35g、26.34mmol)及び触媒量のKIを加えた。反応物を16時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~40%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(((1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.7g、4.75mmol、43%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(m,5H);4.73(s,2H);3.75(m,1H);3.61-3.40(m,8H);1.59(m,4H);1.32(m,12H);0.91(m,6H).
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-オール
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-オールは、9-メチルオクタデカン-1,9-ジオールと同じ方法を用いて合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.96(m,1H);3.48(m,8H);2.37(br.S,1H);1.64(m,2H);1.60(m,4H);1.32(m,12H);0.91(m,6H).
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1,3-ビス(ヘキシルオキシ)プロパン-2-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物183は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.17分。MS(ES):C42H83NO7に対するm/z(MH+)715.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.15(m,1H);4.08(t,2H); 3.66-3.34(m,10H);2.71-2.41(m,6H);2.34(m,4H);1.74-1.20(m,50H);0.91(m,9H).
EP.化合物184:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-メチルノニル 8-ブロモオクタノエート
EP.化合物184:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2-メチルノニル 8-ブロモオクタノエート
N2下でDCM(25mL)中の8-ブロモオクタン酸(3.83g、17.18mmol)、2-メチルノナン-1-オール(2.72g、17.18mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.42g、3.44mmol)の溶液に、(3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ}プロピル)ジメチルアミン塩酸塩(3.29g、17.18mmol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、続いて生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の(0~20%)EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-メチルノニル 8-ブロモオクタノエート(5.1g、14.04mmol、82%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.98(m,2H);3.43(t,2H);2.33(t,2H);1.93-1.74(m,3H);1.72-1.09(m,20H);0.93(m,6H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物184は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.92(m,2H);3.57(m,2H);2.70-2.41(m,6H);2.31(m,4H);1.79(m,1H);1.70-1.07(m,60H);0.93(m,12H).
EQ.化合物185:ヘンイコサン-11-イル 6-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)ヘキサノエート
EQ.化合物185:ヘンイコサン-11-イル 6-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)ヘキサノエート
化合物185は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C46H91NO5に対するm/z(MH+)739.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(m,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.60(m,2H);2.48(m,4H);2.32(m,4H);1.72-1.41(m,15H);1.28(m,52H);0.90(m,9H).
ER.化合物186:ヘプチル 10-((2-ヒドロキシエチル)(10-オキソ-10-(トリデカン-7-イルオキシ)デシル)アミノ)デカノエート
ER.化合物186:ヘプチル 10-((2-ヒドロキシエチル)(10-オキソ-10-(トリデカン-7-イルオキシ)デシル)アミノ)デカノエート
化合物186は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.31分。MS(ES):C42H83NO5に対するm/z(MH+)739.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.58(m,2H);2.47(m,4H);2.30(m,4H);1.71-1.18(m,58H);0.90(m,9H).
ES.化合物189:ヘプチル 10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)デカノエート
ES.化合物189:ヘプチル 10-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)デカノエート
化合物189は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.47分。MS(ES):C44H87NO5に対するm/z(MH+)710.98。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.55(m,2H);2.61(m,2H);2.47(m,4H);2.31(m,4H);1.70-1.20(m,62H);0.90(m,9H).
ET.化合物194:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-イソブチルアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ET.化合物194:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-イソブチルアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で5mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(150mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(90uL、0.62mmol)の溶液に、塩化イソブチリル(35uL、0.31mmol)を滴下して加えた。30分後、冷却浴は、除去し、溶液を室温で90分間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。混合物を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-イソブチルアミドプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(65mg、0.08mmol、39%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.65分。MS(ES):C49H96N2O5に対するm/z(MH+)794.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.53(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.87(s,2H);3.39(m,5H);2.47(br.s,2H);2.36(br.m,3H);2.27(m,4H);1.61(m,8H);1.46(br.m,9H);1.26(br.m,48H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EU.化合物197:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(ベンジルオキシ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EU.化合物197:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(ベンジルオキシ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で10mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(145uL、1mmol)の溶液に、ベンジルオキシアセチルクロリド(82uL、0.52mmol)を滴下して加えた。冷却浴は、除去し、溶液を室温で24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。混合物を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(ベンジルオキシ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(179mg、0.21mmol、50%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C54H98N2O6に対するm/z(MH+)872.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.55(s,1H);7.33(m,5H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.55(s,2H);4.05(t,2H,J=6Hz);3.97(s,2H);3.35(quart.,2H,J=6Hz);2.46(br.m,2H);2.28(m,7H);1.65-1.48(m,15H);1.26(br.m,50H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EV.化合物198:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-ヒドロキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EV.化合物198:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-ヒドロキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
窒素下で5mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(ベンジルオキシ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(130mg、0.15mmol)の溶液に、炭素に担持されたパラジウム10重量%(約20、触媒)を加え、フラスコの側面を、エタノールで洗浄し、フラスコに水素バルーンを装着した。フラスコを空にし、水素で3回バックフィルし、次に、室温で24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発エーテルは残っていなかった。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過された固体をエタノールで洗浄し、濾液は濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-ヒドロキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(55mg、0.07mmol、47%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)782.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.73(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(m,4H);3.40(quart.,2H,J=6Hz);2.50(m,2H);2.37(t,4H,J=6Hz);2.28(m,4H);1.63(m,8H);1.46(br.m,8H);1.26(br.m,49H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EW.化合物200:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(3-メチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
メチル(E/Z)-N-メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート
EW.化合物200:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(3-メチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
メチル(E/Z)-N-メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート
8mLの乾燥DMF中の2-メチル-1-ニトロ-2-チオプソイド尿素(1.0g、7.4mmol)及び炭酸セシウム(2.5g、7.8mmolの懸濁液に、ヨードメタン(0.69mL、11.1mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。黄色の混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物は、組み合わせて、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、生理食塩水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の固体になるまで濃縮した。これは、熱水中に溶解し、溶液を濾過し、濾液を3日間にわたって4℃に冷却した。得られた固体は、濾過によって単離し、水で洗浄し、空気乾燥させ、次に、減圧下で乾燥させて、メチル(E/Z)-N-メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(85mg、0.57mmol、8%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.02(br.s,1H);3.12(d,1H,J=6Hz);2.53(s,3H).
5mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.28mmol)の溶液に、メチル(E/Z)-N-メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(45mg、0.3mmol)を加え、得られた溶液を70℃に加熱し、24時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相は乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(3-メチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(75mg、0.09mmol、33%)を淡黄色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C47H93N5O6に対するm/z(MH+)825.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 9.26(br.s,1H);8.27(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.42(br.s,2H);2.86(d,3H,J=6Hz);2.60-2.40(br.m,5H);2.28(m,4H);1.73(br.s,2H);1.65-1.40(m,16H);1.26(br.m,47H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EX.化合物207:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-グアニジノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-6-エン-19-オエート
EX.化合物207:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-グアニジノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-6-エン-19-オエート
0℃で10mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(230uL、1.66mmol)の溶液に、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(325mg、0.83mmol)を一度に加え、得られた溶液を一晩攪拌しながら、室温に徐々に温めた。LC/MSは、出発材料が残っていなかったことを示したため、溶液をDCMで希釈し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層は乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-6-エン-19-オエート(310mg、0.32mmol、77%)を約95%の純度の無色油として得た。最も大きい単一不純物は、1つのBoc基が喪失された生成物に対応する質量を有する。そのまま次の工程に持ち越した。UPLC/ELSD:RT=3.90分。MS(ES):C56H108N4O8に対するm/z(MH+)966.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 11.49(s,1H);8.55(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=7.5Hz);3.45(quart.,2H,J=6Hz);2.46(m,2H);2.36(m,4H);2.27(m,4H);1.61(m,8H);1.50(m,22H);1.40(m,4H);1.25(br.m,48H);0.88(t,9H,J=7.5Hz)。
10mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-6-エン-19-オエート(310mg、0.32mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(500uL、過剰)を加え、溶液を室温で48時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。溶液を濃縮し、残渣をDCMと2回共蒸留させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-グアニジノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(210mg、0.27mmol、84%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.16分。MS(ES):C46H92N4O4に対するm/z(MH+)766.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.92(br.s,1H);8.82(br.s,1H);7.25(br.s,2H);4.85(quint.,1H,J=6Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);3.38(br.s,2H);3.15(br.s,2H);3.00(br.s,4H);2.29(m,4H);2.05(br.s,2H);1.91(br.s,3H);1.70-1.45(br.m,12H);1.26(br.m,47H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
EY.化合物218:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
EY.化合物218:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(tert-ブトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(190mg、0.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(675uL、過剰)を加え、溶液を室温で72時間攪拌し、その後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。溶液を濃縮し、残渣をDCMと2回共蒸留させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(113mg、0.14mmol、64%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.41分。MS(ES):C48H92N4O5に対するm/z(MH+)806.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.54(s,1H);4.86(quint.,1H,J=6Hz);4.80(s,2H);4.40(t,2H,J=7.5Hz);4.05(t,2H,J=6Hz);2.38(br.m,5H);2.28(m,5H);2.04(br.m,2H);1.61(br.m,7H);1.50(br.d,4H,J=3Hz);1.26(br.m,51H);0.88(t,9H,J=7.5Hz)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった).
EZ.化合物232:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
EZ.化合物232:ノニル 8-((2-ヒドロキシエチル)(6-オキソ-6-((4-ペンチルシクロヘキシル)オキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物232は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=2.84分。MS(ES):C36H69NO5に対するm/z(MH+)596.84。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.01(m,0.5H);4.68(m,0.5H);4.08(t,2H);3.56(m,2H),2.67-2.55(br.m,2H);2.55-2.40(br.m,4H);2.31(m,4H); 1.97(m,1H);1.82(m,2H);1.73-1.15(m,43H);1.02(m,1H);0.90(m,6H).
FA.化合物233:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)グアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジフェニル(メチルスルホニル)カルボイミデート
FA.化合物233:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)グアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジフェニル(メチルスルホニル)カルボイミデート
100mLのRBF中に、15mLの酢酸エチル中の2.0g(7.4mmol)のジクロロジフェノキシメタン及び1.56g(16.4mmol)のメタンスルホンアミドを攪拌しながら懸濁させ、白色の混合物を得た。これを還流(85℃)加熱し、24時間攪拌した後、LC/MSにより生成物のみが見られた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCM中に懸濁させ、濾過した。濾過固体をDCMで洗浄し、濾液を組み合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%のEtOAc)で精製し、生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、淡黄色の固体を得た。これをヘキサンで粉砕し、濾過し、濾過固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させ、ジフェニル(メチルスルホニル)カルボイミデート(0.84g、2.88mmol、39%)を白色固体として得た。UPLC/ELSD:RT=0.50分。MS(ES):C14H13NO4Sに対するm/z(MH+)292.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.45-7.37(m,4H);7.30(m,2H);7.21(m,4H);3.01(s,3H).
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)グアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)グアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.28mmol)の溶液に、トリエチルアミン(40uL、0.28mmol)、続いてジフェニル(メチルスルホニル)カルボイミデート(81mg、0.28mmol)を加え、白色の混合物を室温で3時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液に、THF中の2.0Mジメチルアミン溶液(0.75mL、1.5mmol)を加え、淡黄色の溶液を80℃に加熱し、24時間攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、溶液を室温に冷却し、窒素の流れ中で濃縮し、残渣をDCM中に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)グアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(80mg、0.09mmol、33%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.53分。MS(ES):C49H98N4O6Sに対するm/z(MH+)872.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.22(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,5.9Hz,);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.40(br.d,2H,J=5.4Hz);2.97(s,9H);2.52(br.s,2H);2.39(br.s,3H);2.29(m,4H);1.69-1.49(m,15H);1.45-1.15(m,50H);0.87(t,9H,J=5.8Hz)
FB.化合物234:8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
8-ヒドロキシオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
FB.化合物234:8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
8-ヒドロキシオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
化合物8-ヒドロキシオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエートは、8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエートについての一般的手順に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.93(m,1H);3.66(t,2H);2.29(m,1H);1.69-1.16(m,42H);0.90(m,6H).
8-ブロモオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
8-ブロモオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
化合物8-ブロモオクタン-2-イル 2-オクチルデカノエートは、(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エンについての一般的手順に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.94(m,1H);3.42(t,2H);2.30(m,1H);1.87(m,2H);1.69-1.16(m,39H);0.90(m,6H).
8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタン-2-イル 2-オクチルデカノエート
化合物234は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.61分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)725.08。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.93(m,1H);4.08(t,2H);3.71(br.m,2H);3.00-2.50(br.m,6H);2.32(m,3H);1.73-1.15(m,65H);0.90(m,9H).
FC.化合物235:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-プロピオンアミドプロピル)アミノ)オクタノエート
9-ヒドロキシデシルアセテート
FC.化合物235:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-プロピオンアミドプロピル)アミノ)オクタノエート
9-ヒドロキシデシルアセテート
9-ヒドロキシデシルアセテートは、8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエートについての一般的手順に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.80(m,1H);2.07(s,3H);1.76(m,2H);1.54-1.16(m,16H).
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ヒドロキシヘキサノエート
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ヒドロキシヘキサノエート
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ヒドロキシヘキサノエートは、8-ヒドロキシオクタン-2-イル デカノエートについての一般的手順に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.80(m,1H);2.07(s,3H);1.76(m,2H);1.76(m,2H);1.54-1.42(m,8H);1.41-1.17(m,16H)。
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ブロモヘキサノエート
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ブロモヘキサノエート
10-アセトキシデカン-2-イル 6-ブロモヘキサノエートは、(Z)-1-ブロモ-10-オクチルオクタデカ-8-エンについての一般的手順に従って合成した。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.93(m,1H);4.07(t,2H);3.43(t,2H);2.32(t,2H);2.07(s,3H);1.90(m,2H);1.76-1.42(m,8H);1.41-1.17(m,13H)。
ヘプタデカン-9-イル 8-((6-((10-アセトキシデカン-2-イル)オキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.93(m,1H);4.07(t,2H);3.43(t,2H);2.32(t,2H);2.07(s,3H);1.90(m,2H);1.76-1.42(m,8H);1.41-1.17(m,13H)。
ヘプタデカン-9-イル 8-((6-((10-アセトキシデカン-2-イル)オキシ)-6-オキソヘキシル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物235は、一般的手順及び上述の代表的手順1に従って合成した。UPLC/ELSD:RT=3.33分。MS(ES):C45H87NO7に対するm/z(MH+)755.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,2H);4.07(t,2H);3.56(m,2H);2.67-2.41(m,6H);2.30(t,4H);2.07(s,3H);1.73-1.08(m,61H);0.90(m,6H).
FD.化合物236:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-プロピオンアミドプロピル)アミノ)オクタノエート
FD.化合物236:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-プロピオンアミドプロピル)アミノ)オクタノエート
0℃で5mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(160mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(95uL、0.66mmol)の溶液に、塩化プロピオニル(30uL、0.33mmol)を滴下して加えた。30分後、冷却浴を除去し、溶液を室温で30分間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。混合物を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-プロピオンアミドプロピル)アミノ)オクタノエート(90mg、0.12mmol、52%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.59分。MS(ES):C48H94N2O5に対するm/z(MH+)780.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.29(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.4Hz,5.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.34(quart.,2H,J=11.3Hz,5.9Hz);2.63-2.33(m,6H);2.31-2.25(m,4H);2.16(quart.,2H,J=15.1Hz,7.6Hz);1.61(br.t,8H,J=6.8Hz);1.55-1.38(br.m,9H);1.35-1.20(br.m,47H);1.14(t,3H,J=7.6Hz);0.87(t,9H,J=6.4Hz).
FE.化合物244:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトアミドエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FE.化合物244:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトアミドエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLの乾燥THF中のヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.5mmol)及びN-Boc-グリシナル(0.36g、2.25mmol)の溶液に、MgSO4(約0.5g、過剰)を加え、白色の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.67g、3.0mmol)を5分かけて少しずつ加え、得られた白色の混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、約5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出し、有機物を組み合わせ、水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(930mg、1.15mmol、77%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(quint.1H,J=11.9Hz,6.0Hz);4.07(t,2H,J=6.7Hz);2.60-2.25(m,8H);1.70-1.55(m,6H);1.53-1.43(m,22H);1.37-1.22(m,48H);0.90(t,9H,J=6.8Hz)
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で20mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(820mg、1.0mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4N HCl溶液(2.5mL、10mmol)を加え、得られた黄色溶液を室温に温め、3時間攪拌した後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。赤色/褐色の溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と生理食塩水との1:1混合物で洗浄した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、茶色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(520mg、0.73mmol、72%)を茶色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.15分。MS(ES):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)709.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.4Hz,5.9Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);2.74(t,2H,J=6.0Hz);2.52-2.35(m,5H);2.31-2.25(m,4H);1.75-1.67(br.s,5H);1.61(br.t,6H,J=6.8Hz);1.55-1.37(br.m,8H);1.36-1.16(br.m,46H);0.88(t,9H,J=6.1Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトアミドエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アセトアミドエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLの乾燥THF中のヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.5mmol)及びN-Boc-グリシナル(0.36g、2.25mmol)の溶液に、MgSO4(約0.5g、過剰)を加え、白色の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.67g、3.0mmol)を5分かけて少しずつ加え、得られた白色の混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、約5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出し、有機物を組み合わせ、水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(930mg、1.15mmol、77%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(quint.1H,J=11.9Hz,6.0Hz);4.07(t,2H,J=6.7Hz);2.60-2.25(m,8H);1.70-1.55(m,6H);1.53-1.43(m,22H);1.37-1.22(m,48H);0.90(t,9H,J=6.8Hz)
FF.化合物246:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(メチルスルホンアミド)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FF.化合物246:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(メチルスルホンアミド)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(160mg、0.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(63uL、0.45mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル(24uL、0.32mmol)を加え、溶液を室温に温め、4時間攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、溶液をDCMで希釈し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(メチルスルホンアミド)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(130mg、0.165mmol、73%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.48分。MS(ES):C45H90N2O6Sに対するm/z(MH+)787.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.1H,J=12.4Hz,5.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.14(br.s,2H);2.95(s,3H);2.61(br.s,2H);2.42(br.s,3H);2.32-2.25(m,4H);1.61(br.t,6H,J=7.0Hz);1.55-1.38(m,8H);1.37-1.14(m,50H);0.88(t,9H,J=6.1Hz).
FG.化合物247:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FG.化合物247:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(160mg、0.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(31uL、0.23mmol)、続いてジフェニルシアノカルボイミデート(54mg、0.23mmol)を加え、白色の混合物を室温で2時間攪拌した後、無色溶液になった。LC/MSにより出発材料は残っていなかった。モノフェニルカルバミミデートのみが観察された(MW=853.3)。これに、メタノール中の2Mジメチルアミン溶液(1.1mL、2.2mmol)を加え、得られた淡黄色溶液を55℃に加熱し、20時間攪拌した後、LC/MSによりカルバミミデート中間体は残っていなかった。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((2-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(75mg、0.09mmol、41%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C48H93N5O4に対するm/z(MH+)804.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.80(br.s,1H);4.86(quint.1H,J=12.5Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.60(br.s,2H);3.01(s,6H);2.59(br.s,2H);2.40(br.s,3H);2.32-2.25(m,4H);1.68-1.45(m,12H);1.38-1.12(m,51H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
FH.化合物251:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FH.化合物251:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
8mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.28mmol)の溶液に、3-アミノ-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン[JACS,88(7),1533-1536(1966)](35mg、0.28mmol)を加え、得られた無色溶液を40℃に加熱し、20時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(175mg、0.21mmol、77%)をゴム状の白色固体として得た。UPLC/ELSD:RT=3.38分。MS(ES):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.43(br.s.,1H);4.85(quint.,1H,J=12.6Hz,5.8Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.65(br.s,2H);2.78-2.38(m,5H);2.29(m,4H);1.84(br.s,2H);1.68-1.41(m,14H);1.40-1.14(m,51H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
FI.化合物252:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FI.化合物252:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
20mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.38mmol)及び(メチルチオ)酢酸(Matrix Scientific,Columbia,SC)(150uL、1.66mmol)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(42mg、0.35mmol)、続いて、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;790mg、2.1mmol)、及び最終的に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(740uL、4.1mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発アミンは残っていなかったので、黄色溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%のメタノール)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.23mmol、89%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C48H94N2O5Sに対するm/z(MH+)811.56。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.79(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.5Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.40(br.s,2H);3.17(s,2H);2.96(br.s,2H);2.66-2.34(br.m,3H);2.28(m,4H);2.15(s,3H);1.88-1.41(m,16H);1.39-1.18(br.m,49H);0.88(t,9H,J=5.8Hz).
FJ.化合物255:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アセトアミドブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ベンジル(4,4-ジエトキシブチル)カルバメート
FJ.化合物255:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アセトアミドブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ベンジル(4,4-ジエトキシブチル)カルバメート
25mLのエーテル中の4-アミノブタナール ジエチルアセタール(Aldrich,St.Louis,MO)(1g、6.2mmol)の溶液に、25mLの水、続いて、炭酸カリウム(2.6g、18.6mmol)を加え、得られた無色二相を激しく攪拌しながら0℃に冷却した。これに、クロロギ酸ベンジル(0.88mL、6.2mmol)を10分かけて滴下して加え、得られた混合物をゆっくりと室温に一晩温めた。相を分離し、水相をエーテルで抽出した。有機物を組み合わせ、10%のクエン酸水溶液で2回洗浄した後、生理食塩水で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、無色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc)で精製し、ベンジル(4,4-ジエトキシブチル)カルバメート(1.56g、5.3mmol、85%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.32(m,5H);5.09(s,2H);4.88(s,1H);4.48(t,2H,J=5.3Hz);3.70-3.55(m,2H);3.54-3.40(m,2H);3.22(quart.;2H,J=12.5Hz,6.2Hz);1.71-1.51(m,4H);1.20(t,6H,J=7.0Hz).
ベンジル(4-オキソブチル)カルバメート
ベンジル(4-オキソブチル)カルバメート
25mLのアセトン中のベンジル(4,4-ジエトキシブチル)カルバメート(1.56g、5.3mmol)の溶液に、1N HCl水溶液(25mL、25mmol)を加え、濁った混合物を得、これは、すぐに透明な溶液になった。これを室温で一晩攪拌した後、TLCにより出発アセチルは残っていなかった。溶液をEt2Oで2回抽出し、有機物を組み合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、無色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc)で精製し、ベンジル(4-オキソブチル)カルバメート(0.82g、5.3mmol、70%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.36(m,5H);5.52(br.d、1H,J=12.0Hz);5.15(s,2H);3.68-3.52(m,1H);3.44-3.30(m,1H);2.18-1.79(m,4H)(アルデヒドプロトンは観測されなかった)。
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
15mLの乾燥THF中のヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.65g、2.5mmol)及びベンジル(4-オキソブチル)カルバメート(0.82g、3.71mmol)の溶液に、無水MgSO4(約0.5g、過剰)を加え、白色の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、4.9mmol)を5分かけて少しずつ加え、得られた白色の混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、約5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出し、有機物を組み合わせ、水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル
8-((4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.43g、1.64mmol、66%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C54H98N2O6に対するm/z(MH+)871.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(m,5H);5.51(m,1H);5.15(m,2H);5.09(s,2H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.60(m,1H);3.38(m,1H);3.20(br.d,2H,J=3.8Hz);2.40(br.s,4H);2.27(m,4H);2.15-1.75(m,4H);1.61(br.t,6H,J=6.3Hz);1.55-1.43(m,8H);1.37-1.15(m,46H);0.88(t,9H,J=5.8Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
8-((4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.43g、1.64mmol、66%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C54H98N2O6に対するm/z(MH+)871.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.34(m,5H);5.51(m,1H);5.15(m,2H);5.09(s,2H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.60(m,1H);3.38(m,1H);3.20(br.d,2H,J=3.8Hz);2.40(br.s,4H);2.27(m,4H);2.15-1.75(m,4H);1.61(br.t,6H,J=6.3Hz);1.55-1.43(m,8H);1.37-1.15(m,46H);0.88(t,9H,J=5.8Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.42g、1.63mmol)を攪拌しながら20mLのエタノール中に溶解し、淡黄色溶液を得た。反応槽を窒素でフラッシュし、炭素に担持されたパラジウム10重量%(約200mg、触媒)を加え、槽の側面を5mLのエタノールで洗浄し、槽を窒素で再びフラッシュした。フラスコに水素バルーンを装着し、蒸発させ、水素で3回バックフィルした。得られた暗色の混合物を室温で5時間攪拌した後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を、セライトを通して濾過し、濾過固体をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、濁った白色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(706mg、0.96mmol、59%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.09分。MS(ES):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.43。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);2.71(t,1H,J=6.4Hz);2.48-2.34(m,6H);2.33-2.23(m,4H);1.95(br.s,2H);1.61(br.t,6H,J=6.6Hz);1.55-1.38(m,12H);1.37-1.17(m,49H);0.88(t,9H,J=5.9Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アセトアミドブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アセトアミドブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(125uL、0.9mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。これに、無水酢酸(42uL、0.45mmol)を加え、溶液を攪拌しながら室温に一晩温めた。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、溶液をDCMで希釈し、50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アセトアミドブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(160mg、0.20mmol、69%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C48H94N2O5に対するm/z(MH+)779.66。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.33(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.23(quart.,2H,J=11.9Hz,6.1Hz);2.46-2.33(m,5H);2.32-2.22(m,4H);1.95(s,3H);1.68-1.56(m,6H);1.54-1.36(m,12H);1.35-1.15(m,49H);0.87(t,9H,J=5.8Hz).
FK.化合物256:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド
FL.化合物257:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルホニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド
NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.33(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.23(quart.,2H,J=11.9Hz,6.1Hz);2.46-2.33(m,5H);2.32-2.22(m,4H);1.95(s,3H);1.68-1.56(m,6H);1.54-1.36(m,12H);1.35-1.15(m,49H);0.87(t,9H,J=5.8Hz).
FK.化合物256:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド
FL.化合物257:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルホニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド
0℃で5mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(350mg、0.43mmol)の溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(50重量%;300mg、0.84mmol)を一度に加えた。氷浴を除去し、得られた黄色溶液を室温で24時間攪拌した後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~75%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、2セットの画分を得た。第1セットを溶出し、濃縮し、8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルホニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド(60mg、0.07mmol、16%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C48H94N2O8Sに対するm/z(MH+)859.62(化合物257)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.95(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,5.9Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.93(s,2H);3.38(br.d、3H,J=5.2Hz);3.15(m,6H);2.62-2.36(m,1H);2.34-2.21(m,4H);2.02(t,2H,J=6.1Hz);1.86-1.55(m,10H);1.54-1.43(m,5H);1.41-1.14(m,48H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
第2セットの画分を溶出し、濃縮し、8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミンオキシド(75mg、0.09mmol、20%)をワックス状の白色固体として得た。UPLC/ELSD:RT=3.42分。MS(ES):C48H94N2O7S(化合物256)に対するm/z(MH+)843.71。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.15(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.5Hz,6.3Hz);4.05(t,2H,J=6.6Hz);3.57(m,2H);3.44-3.25(m,3H);3.14(t,3H,J=8.2Hz);2.72(s,3H);2.54-2.34(m,1H);2.33-2.24(m,4H);2.04(t,2H,J=5.6Hz);1.88-1.71(m,2H);1.69-1.55(m,8H);1.54-1.43(m,4H);1.41-1.14(m,49H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
FM.化合物258:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FM.化合物258:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
10mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.55mmol)及びメタンスルフィニル酢酸[J.Med.Chem.,38(3),508-525(1995)](81mg、0.66mmol)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(17mg、0.14mmol)、続いて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;315mg、0.83mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(300uL、1.66mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発アミンは残っていなかったので、暗橙色の溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、暗黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-(メチルスルフィニル)アセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(190mg、0.23mmol、41%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C48H94N2O6Sに対するm/z(MH+)827.56。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.74(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.5Hz,6.1Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.60(d,1H,J=13.7Hz);3.36(m,3H);2.71(s,3H);2.60-2.48(br.s,2H);2.47-2.34(br.s,3H);2.28(m,4H);1.76-1.55(m,8H);1.54-1.38(m,8H);1.37-1.15(br.m,49H);0.88(t,9H,J=5.9Hz).
FN.化合物259:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((4-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FN.化合物259:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((4-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(235mg、0.32mmol)の溶液に、トリエチルアミン(44uL、0.32mmol)、続いてジフェニルシアノカルボイミデート(76mg、0.32mmol)を加え、白色の混合物を室温で90分間攪拌した後、無色溶液になった。LC/MSにより出発材料は残っていなかった。モノフェニルカルバミミデートのみが観察された(MW=881.4)。これに、メタノール中の2Mジメチルアミン溶液(1.6mL、3.2mmol)を加え、得られた淡黄色溶液を55℃に加熱し、20時間攪拌した後、LC/MSによりカルバミミデート中間体は残っていなかった。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~60%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((4-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(130mg、0.16mmol、49%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.43分。MS(ES):C50H97N5O4に対するm/z(MH+)832.48。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.50(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.48(quart.,2H,J=11.4Hz,5.7Hz);3.02(s,6H);2.49(br.s,6H);2.32-2.22(m,4H);1.70-1.55(m,8H);1.54-1.45(m,6H);1.44-1.15(m,52H);0.87(t,9H,J=5.8Hz).
FO.化合物260:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-スルファモイルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジフェニルスルファモイルカルボイミデート
FO.化合物260:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-スルファモイルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ジフェニルスルファモイルカルボイミデート
乾燥窒素下で10mLの乾燥アセトニトリル中のジクロロジフェノキシメタン(1g、3.7mmol)の溶液に、スルファミド(0.72g、7.4mmol)を加え、淡黄色の混合物を室温で72時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をDCMで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~60%のEtOAc)で精製し、ジフェニルスルファモイルカルボイミデート(295mg、1.01mmol、27%)を無色油として得た。これを固形化し、半透明の白色固体を得た。UPLC/ELSD:RT=0.31分。MS(ES):C13H12N2O4Sに対するm/z(M-SO2NH2)213.97。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm 7.54-7.29(dt、10H,J=44.5Hz,7.5Hz);7.19(s,2H).
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-スルファモイルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-スルファモイルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)の溶液に、トリエチルアミン(48uL、0.35mmol)、続いてジフェニルスルファモイルカルボイミデート(101mg、0.35mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した後、LC/MSにより出発材料は見られず、モノフェニルカルバミミデート中間体に対応するピークのみが観察された(MW=921.4)。反応混合物に、メタノール中の2Mジメチルアミン溶液(1mL、2mmol)を加え、得られた淡黄色溶液を55℃に18時間加熱した。LC/MSにより反応は完了したので、溶液を真空下で還元し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、濁った淡黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-スルファモイルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(155mg、0.18mmol、51%)を淡黄色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.34分。MS(ES):C48H97N5O6Sに対するm/z(MH+)872.58。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.02(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.4Hz,6.4Hz,);4.48(br.s,2H);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.36(quart.,2H,J=11.5Hz,5.5Hz);2.97(s,6H);2.54(br.s,2H);2.41(br.s,3H);2.28(m,4H);1.79-1.68(m,2H);1.67-1.55(m,6H);1.54-1.45(m,4H);1.44-1.37(m,2H);1.36-1.14(m,51H);0.87(t,9H,J=5.8Hz).
FP.化合物261:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
FP.化合物261:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
乾燥窒素下で16mLの乾燥アセトニトリル中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート(740mg、1.62mmol)及びウンデシル 6-ブロモヘキサノエート(570mg(1.62mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(300mg、1.79mmol)、続いて粉状の炭酸カリウム(900mg、6.5mmol)を加え、混合物を4mLの乾燥シクロペンチルメチルエーテルで希釈した。得られた白色の混合物を90℃に加熱し、24時間攪拌した後、室温に冷却し、濾過し、濾過固体をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、DCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(780mg、1.08mmol、66%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C45H89NO5に対するm/z(MH+)724.39。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.60(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.2Hz,);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.78(t,2H,J=4.9Hz);2.62(t,2H,J=5.2Hz);2.40(quint.,4H,J=8.3Hz,5.2Hz);2.28(quart.,4H,J=15.0Hz,7.7Hz);1.73-1.55(m,8H);1.54-1.39(m,8H);1.38-1.12(m,48H);0.87(t,9H,J=5.9Hz)。
FQ.化合物263:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
FQ.化合物263:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
0℃で乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(700mg、0.97mmol)及びトリエチルアミン(202uL、1.45mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(90uL、1.16mmol)を加え、得られた溶液を室温に一晩温めた後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(720mg およそ定量的)を淡黄色油/固体の混合物として得た。1H-NMRにより、対応するメシル酸塩を若干含有していた。物質をさらに精製せずに持ち越したUPLC/ELSD:RT=3.61分。MS(ES):C45H88ClNO4に対するm/z(M-Cl)706.68。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.1Hz,5.9Hz,);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.59(t,2H,J=6.5Hz);2.51(t,2H,J=6.8Hz);2.40-2.23(m,7H);1.86(t.,2H,J=6.0Hz);1.70-1.45(m,12H);1.44-1.37(m,4H);1.36-1.15(m,47H);0.88(t,9H,J=5.9Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
高圧パイレックス(登録商標)槽における10mLの乾燥DMF中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(720mg、0.97mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(250mg、3.9mmol)を加え、槽を窒素でフラッシュし、テフロン(登録商標)スクリュートップキャップで密閉した。反応物を100℃に加熱し、一晩攪拌した後、TLCにより出発クロリドは残っていなかった。反応物を室温に冷却し、溶液をで希釈し、水及びヘキサンで3回抽出した。有機物を組み合わせ、水で1回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(550mg、0.73mmol、75%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.61分。MS(ES):C45H88N4O4に対するm/z(MH+)749.32。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.5Hz,6.2Hz,);4.06(t,2H,J=6.7Hz);3.33(t,2H,J=6.4Hz);2.46(t,2H,J=6.3Hz);2.42-2.34(m,3H);2.28(quart.,4H,J=14.3Hz,7.1Hz);1.77-1.55(m,8H);1.54-1.38(m,8H);1.37-1.14(m,49H);0.88(t,9H,J=5.7Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
8mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アジドプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(550mg、0.73mmol)の攪拌分散液を含有するフラスコを窒素でフラッシュし、炭素に担持されたパラジウム10重量%(約50mg、触媒)を加え、黒色の混合物を得た。槽の側面を2mLのエタノールで洗浄し、フラスコを窒素で再びフラッシュした。フラスコに水素バルーンを装着し、蒸発させ、水素で3回バックフィルした室温で2時間攪拌した後、LC/MSにより出発アジドは残っていなかった。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を、セライトを通して濾過し、濾過固体をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(375mg、0.52mmol、71%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.17分。MS(ES):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)723.57。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.91(br.s,2H);4.86(quint.,1H,J=12.3Hz,6.1Hz,);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.06(t,2H,J=5.5Hz);2.65(t,2H,J=5.8Hz);2.48(quint.,4H,J=9.7Hz,5.3Hz);2.29(quart.,4H,J=17.1Hz,9.6Hz);1.89-1.72(m,2H);1.70-1.55(m,6H);1.54-1.39(m,8H);1.38-1.13(m,48H);0.87(t,9H,J=5.8Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
0℃で4mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(170mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(100uL、0.7mmol)の溶液に、メトキシ塩化アセチル(32uL、0.35mmol)を滴下して加え、得られた混合物を攪拌し、室温に一晩温めた。LC/MSにより出発アミンは残っていなかったので、黄色溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(42mg、0.05mmol、22%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)795.25。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.50(s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.0Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.87(s,2H);3.40(m,5H);2.98(br.s,1H);2.54-2.34(m,4H);2.28(quart.,4H,J=14.7Hz,7.4Hz);1.69-1.39(m,14H);1.38-1.13(m,51H);0.88(t,9H,J=5.9Hz).
FR.化合物264:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-エトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FR.化合物264:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-エトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物264は、メトキシ塩化アセチルの代わりにエトキシ塩化アセチル(Alfa Aesar,Tewksbury,MA)(92uL、0.83mmol)を使用したことを除いて、化合物178と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.55mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-エトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(140mg、0.55mmol、31%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.51分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.43。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.48(s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.6Hz,6.1Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.91(s,2H);3.55(quart.,2H,J=13.8Hz,7.0Hz);3.36(d,2H,J=5.8Hz);2.53-2.43(m,2H);2.41-2.32(br.m,3H);2.31-2.23(m,4H);1.70-1.56(m,8H);1.55-1.37(m,8H);1.36-1.14(m,52H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
FS.化合物265:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
FS.化合物265:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物265は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(170mg、0.23mmol)を使用したことを除いて、化合物168と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(40mg、0.05mmol、21%)を無色のシロップとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.52分。MS(ES):C49H95N5O4に対するm/z(MH+)818.78。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.52(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=12.6Hz,6.3Hz);4.06(t,2H,J=6.7Hz);3.68(d,2H,J=4.3Hz);3.00(s,6H);2.59(br.s,2H);2.44(br.s,3H);2.29(quart.,4H,J=13.4Hz,7.1Hz);1.80-1.58(m,8H);1.56-1.38(m,6H);1.37-1.13(m,51H);0.88(t,9H,J=5.9Hz)。
FT.化合物267:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FT.化合物267:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物267は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキ(メチルチオ)酢酸の代わりに2-メトキシプロパン酸(Ark Pharm,Arlington Heights,IL)(66mg、0.62mmol)を使用したことを除いて、化合物252と同様に、シ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.42mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(45mg、0.06mmol、54%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.48分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.60。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.43(s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.71(quart.、1H,J=13.4Hz,6.7Hz);3.36(m,5H);2.58-2.47(m,2H);2.45-2.35(m,3H);2.34-2.24(m,4H);1.76-1.41(m,16H);1.40-1.15(m,52H);0.87(t,9H,J=5.7Hz).
FU.化合物268:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FU.化合物268:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物268は、(メチルチオ)酢酸の代わりに2-メトキシ-2-メチルプロパン酸(Enamine,Monmouth Jct.,NJ)(63mg、0.52mmol)を使用したことを除いて、化合物252と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(35mg、0.04mmol、12%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.58分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)823.62。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.96(s,1H);7.49(t,1H,J=6.7Hz);4.86(quint.,1H,J=12.1Hz,6.1Hz);4.07(t,2H,J=6.6Hz);3.44-3.37(m,5H);3.20-2.98(m,5H);2.37-2.26(m,4H);2.17-2.02(m,2H);1.80-1.69(m,3H);1.68-1.60(m,6H);1.57-1.47(m,4H);1.46-1.17(m,55H);0.90(t,9H,J=5.9Hz).
FV.化合物269:6-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル ヘキシルスクシナート
4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブタン酸
FV.化合物269:6-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル ヘキシルスクシナート
4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブタン酸
1-ヘキサノール(6.3mL、49.4mmol)中の無水コハク酸(5g、49.4mmol)のスラリーを80℃に加熱し、20時間攪拌した後、無色溶液になった。これを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1N HCl溶液で2回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブタン酸(9.87g、48.8mmol、99%)を無色の液体として得た。これをさらに精製せずに持ち越した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 10.59(br.s.,1H);4.10(quart.,2H,J=11.9Hz,5.2Hz);2.65(m,4H);1.62(quint.,2H,J=13.0Hz,6.9Hz);1.30(m,6H);0.89(t,3H,J=6.7Hz)(カルボキシレートプロトンは、観察されなかった)。
6-ブロモヘキシル ヘキシルスクシナート
6-ブロモヘキシル ヘキシルスクシナート
乾燥窒素下で20mLの乾燥DCM中の4-(ヘキシルオキシ)-4-オキソブタン酸(1.0g、4.9mmol)及び6-ブロモ-1-ヘキサノール(0.75mL、5.2mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(1.67g、7.4mmol)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.3g、2.47mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、14.8mmol)を加え、淡黄色溶液を得た。これを室温で24時間攪拌した後、TLCにより反応はほとんど完了したことを示した。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(濃厚なエマルション)で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、無色液体/白色固体の混合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%のEtOAc)で精製し、6-ブロモヘキシルヘキシルスクシナート(0.92g、2.5mmol、51%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.11-4.06(m,4H);3.41(t,2H,J=6.7Hz);2.62(s,4H);1.87(quint.,2H,J=13.9Hz,7.2Hz);1.69-1.57(m,4H);1.50-1.30(m,10H);0.89(t,3H,J=6.3Hz).
6-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル ヘキシルスクシナート
6-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル ヘキシルスクシナート
乾燥窒素下で8mLの乾燥アセトニトリル中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.61mmol)及び6-ブロモヘキシルヘキシルスクシナート(223mg(0.61mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(115mg、0.68mmol)、続いて粉状の炭酸カリウム(340mg、2.4mmol)を加え、混合物を2mLの乾燥シクロペンチルメチルエーテルで希釈した。得られた白色の混合物を90℃に加熱し、24時間攪拌した後、 室温に冷却し、濾過し、濾過固体をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、DCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~30%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、6-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシル ヘキシルスクシナート(40mg、0.06mmol、9%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.15分。MS(ES):C43H83NO7に対するm/z(MH+)726.36。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.1Hz,);4.08(t,4H,J=6.6Hz);3.52(t,2H,J=5.0Hz);2.96(br.s,1H);2.62(s,4H);2.57(t,2H,J=4.9Hz);2.44(t.,4H,J=6.4Hz);2.27(t.,2H,J=7.4Hz);1.70-1.56(m,6H);1.54-1.37(m,8H);1.36-1.15(m,40H);0.87(t,9H,J=5.9Hz).
FW.化合物238:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FW.化合物238:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
-15℃に冷却した15mLの乾燥THF中の4-ブロモブタノイルクロリド(1.6g、8.62mmol)の溶液に、THF中の2M ジメチルアミン溶液(12mL、24mmol)を加え、得られた混合物を攪拌し、室温に温めた。沈殿した固体を、濾過を介して除去し、濾液を濃縮し、粗の4-ブロモ-N,N-ジメチルブタンアミドを得た。これを20mLの1:1のアセトニトリル/メチルシクロペンチルエーテル混合物中に溶解し、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1g、1.5mmol)、炭酸カリウム(0.8g、6mmol)、ヨウ化カリウム(0.3g、1.8mmol)を加え、混合物を80℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/アセトン無勾配)で精製し、ヘプタデカン-9-イル
8-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(180mg、0.23mmol、15%)を淡黄色油として得た。MS(CI):C48H94N2O5に対するm/z(MH+)779.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.83(quint.,1H,J=6Hz);4.03(t,2H,J=7.5Hz);3-2.7(m,10H);2.5(t,2H,J=7.5Hz);2.26(m,4H);2(m,2H);1.7-1.4(m,14H);1.4-1.2(m,50H);0.8(m,9H).
FX.化合物239:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
8-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(180mg、0.23mmol、15%)を淡黄色油として得た。MS(CI):C48H94N2O5に対するm/z(MH+)779.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.83(quint.,1H,J=6Hz);4.03(t,2H,J=7.5Hz);3-2.7(m,10H);2.5(t,2H,J=7.5Hz);2.26(m,4H);2(m,2H);1.7-1.4(m,14H);1.4-1.2(m,50H);0.8(m,9H).
FX.化合物239:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物239は、THF中の2Mジメチルアミン溶液の代わりにメタノール中の2Mメチルアミン溶液(8mL、16mmol)を使用したことを除いて、化合物238と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.8g、1.2mmol)から調製した。残渣を濾過し、濃縮し、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/アセトン無勾配)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.52mmol、43%)を淡黄色油として得た。MS(CI):C47H92N2O5に対するm/z(MH+)765.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.83(quint.,1H,J=6Hz);4.04(t,2H,J=6Hz);3.6(s,3H);2.4-2.2(m,12H);1.8-1.4(m,14H);1.4-1.2(m,50H);0.8(m,9H);(アミドプロトンは、観察されなかった)。
FY.化合物240:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸
FY.化合物240:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸
0℃で100mLのアセトニトリル中の過ヨウ素酸(7.3g、32mmol)の混合物を15分間激しく攪拌した。これに、30mLのアセトニトリル中のヘプタデカン-9-イル 8-((4-ヒドロキシブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(10.75g、14.6mmol)の溶液、続いてクロロクロム酸ピリジニウム(0.16g、0.73mmol)を加えた。得られた混合物を室温に4時間温めた後、LC/MSにより大部分の出発アルコールが残っていることが示された。混合物に、追加のクロロクロム酸ピリジニウム(0.16g、0.73mmol)を加え、1時間攪拌し続けた。LC/MSによって、より多くの生成物の形成が示された後、追加のクロロクロム酸ピリジニウムを加えたが、しかしながら、この反応工程はゆっくりであった。反応混合物をEtOAcで希釈し、水/生理食塩水(1:1)混合物、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び最終的に生理食塩水で洗浄した。(MgSO4)で乾燥し、濃縮後、13gの粗の物質が得られ、NMRにより、少量のアルデヒド中間体と一緒に、20%の出発アルコールが含有していた。粗の物質を120mLの1:1アセトニトリル/TBME中に溶解し、過ヨウ素酸(13.0g、57mmol)及びクロロクロム酸ピリジニウム(0.16g、0.73mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。追加のクロロクロム酸ピリジニウム(0.16g、0.73mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した後、LC/MSにより出発アルコールがほとんど残っていないことが示された。反応混合物をEtOAcで希釈し、水/生理食塩水(1:1)混合物、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び最終的に生理食塩水で洗浄した。有機物を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~6%、次いで、10%のメタノール)で精製し、4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸(8.80g、11.7mmol、80%)を茶色油として得た。MS(CI):C46H89NO6に対するm/z(MH+)752.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.84(quint.,1H,J=6.3Hz);4.03(t,2H,J=6.8Hz);3.12(m,2H);3.00(m,4H);2.52(m,2H);2.27(m,4H);2.08(m,2H);1.81(br.m,4H);1.60(m,6H);1.48(m,4H);1.24(br.m,48H);0.86(t,9H,J=6.9Hz);カルボキシレートプロトンは、観察されなかった。
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
40mLのジクロロメタン中の4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸(1.00g、1.33mmol)の溶液に、0℃のカルボニルジイミダゾール(259mg、1.6mmol)を加え、冷却浴を除去し、混合物を室温で30分間攪拌した。0℃に冷却後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(156mg、1.6mmol)及びトリエチルアミン(0.23mL、1.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。LC/MSにより10%未満の出発酸が残っていたので、反応混合物をヘキサンで希釈し、水及び生理食塩水で1回洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~6%、次いで、10%のメタノール)で精製し、若干の出発酸を含有する0.77gの混合物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%、次いで、60%のアセトン)で再精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(210mg、0.26mmol、20%)を無色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=9.78分。MS(CI):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)795.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.67(s,3H);3.17(s,3H);2.41(m,6H);2.27(m,6H);1.74(m,2H);1.60(m,8H);1.48(m,4H);1.40(m,2H);1.24(br.m,48H);0.86(t,9H,J=6.8Hz)。
FZ.化合物241:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
FZ.化合物241:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
20mLのジクロロメタン中の4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸(1.00g、1.33mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(178mg、2.13mmol)の混合物に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(460mg、2.39mmol)、続いてトリエチルアミン(0.30mL、2.13mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。LC/MSにより少量の出発酸のみが残っていたので、反応混合物をヘキサンで希釈し、水及び生理食塩水で1回洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~6%、次いで、10%のメタノール)で精製し、若干の出発酸を含有する0.63gの混合物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%、次いで、80%のアセトン)で再精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(メトキシアミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.56g、0.71mmol、53%)を無色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=9.49分。MS(CI):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)781.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.73(s,3H);2.48(m,2H);2.42(m,4H);2.28(m,6H);1.73(m,4H);1.60(m,6H);1.48(m,6H);1.24(br.m,48H);0.87(t,9H,J=7.1Hz);ヒドロキサメートプロトンは、観察されなかった。
GA.化合物242:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヒドロキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GA.化合物242:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヒドロキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で25mLのジクロロメタン中の4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸(1.08g、1.43mmol)の溶液に、塩化オキサリル(121μL、1.43mmol)、続いてDMFを5滴加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。0℃の得られた溶液に、N-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.36g、4.3mmol)及びDMAP(355mg、0.29mmol)、続いてトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を加え、反応物を室温に温め、16時間攪拌した。LC/MSにより少量の出発酸のみが残っていたので、反応混合物をヘキサンで希釈し、水及び生理食塩水で1回洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%、次いで、80%のアセトン)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-(ヒドロキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.61g、0.78mmol、54%)を黄色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=9.69分。MS(CI):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)781.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.9Hz);3.21(s,3H);2.55(m,4H);2.44(m,4H);2.27(m,4H);1.96(m,2H);1.60(m,8H);1.47(m,6H);1.24(br.m,48H);0.87(t,9H,J=7.1Hz);ヒドロキサメートプロトンは、観察されなかった。
GB.化合物243:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノ-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GB.化合物243:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノ-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃で25mLのジクロロメタン中の4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ブタン酸(1.0g、1.33mmol)の溶液に、塩化オキサリル(120μL、1.33mmol)、続いてDMFを5滴加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、アンモニアガスで5分間バブリングし、反応物を0℃で2時間維持した。LC/MSにより少量の出発酸のみが残っていたので、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、生理食塩水で洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%、次いで、80%のアセトン)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノ-4-オキソブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.30g、0.40mmol、30%)を茶色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=9.09分。MS(CI):C46H90N2O5に対するm/z(MH+)751.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.73(bs,1H);5.22(bs,1H);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.45(m,2H);2.37(m,4H);2.27(m,6H);1.75(m,2H);1.60(m,8H);1.50(m,4H);1.40(m,2H);1.24(br.m,48H);0.87(t,9H,J=6.5Hz)。
GC.化合物248:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
S-メチル-N-ニトロ-N’-フタロイルイソチオ尿素
GC.化合物248:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
S-メチル-N-ニトロ-N’-フタロイルイソチオ尿素
0℃で70mLのピリジン中のS-メチル-N-ニトロイソチオ尿素(5.0g、37mmol)の溶液に、塩化フタロイル(14.5g、10.3mL、72mmol)を25分かけて滴下して加えた。溶液を0℃で30分間攪拌している間に、沈殿物が形成された。混合物を600mLの氷冷2N塩酸溶液に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し空気乾燥させた。固体をエタノールから沈殿させ、S-メチル-N-ニトロ-N’-フタロイルイソチオ尿素(6.23g、23.5mmol、64%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.97-7.95(m,2H);7.87-7.86(m,2H);2.66(s,3H).
メチル N,N-ジメチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート
メチル N,N-ジメチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート
0℃で10mLのジクロロメタン中のS-メチル-N-ニトロソ-N’-フタロイルイソチオ尿素(1.5g、5.68mmol)の溶液に、5mLのメタノール中のTHF(2.84mL、5.68mmol)中の2Mジメチルアミン溶液の溶液を25分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル、無勾配)で精製し、メチル N,N-ジメチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(678mg、4.15mmol、73%)をワックス状の白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 3.25(s,6H);2.53(s,3H).
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
20mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((アミノプロピル)(8-ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.69mmol)の溶液に、メチル-N,N-ジメチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(118mg、0.73mmol)を加え、反応混合物を還流加熱し、5時間攪拌した。LC/MSにより出発アミンは残っていなかったので、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン、メタノール、1%の水酸化アンモニウム)で精製し、520mgの不純物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(まず、ヘキサン中0~100%の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で再精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチル-2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.26mmol、38%)を淡黄色油として得た。HPLC/UV 214nm:RT=9.48分。MS(CI):C48H95N5O6に対するm/z(MH+)838.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.51(t,2H,J=5.2Hz);3.05(s,6H);2.66(bs,1H);2.48(bs,2H);2.28(dt,4H,J=7.4Hz,3.8Hz);1.62-1.58(m,8H);1.48-1.30(m,8H);1.29-1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
GD.化合物249:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-シアノ-3-メチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GD.化合物249:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-シアノ-3-メチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物249は、THF中の2Mジメチルアミン溶液の代わりにメタノール中のメチルアミンの2M溶液(1.4mL、2.8mmol)を使用したことを除いて、化合物168と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノオクタノエート(400mg、0.55mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール/1%のNH4OH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-シアノ-3-メチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(260mg、0.32mmol、58%)を淡黄色油として得た。HPLC/UV 214nm:RT=9.83分。MS(CI):C48H93N5O4に対するm/z(MH+)804.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.29(m,2H);2.77(d,3H,J=4.6Hz);2.52(m,1H);2.44-2.39(m,3H);2.28(dt,4H,J=7.4Hz,3.6Hz);1.65-1.57(m,16H);1.50-1.41(m,3H);1.30-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.4Hz).GE.化合物250:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
(E)-N,N-ジメチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテン-1-アミン
(E)-N,N-ジメチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテン-1-アミン
0℃でアセトニトリル中の(2-ニトロエテン-1,1-ジイル)ビス(メチルスルファン)(EP 5984 A1)(1.0g、6.1mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン(3mL、6mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル)で精製し、N,N,N’,N’-テトラメチル-2-ニトロエテン-1,1-ジアミンを含有する、(E)-N,N-ジメチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテン-1-アミン(200mg、20%)を赤みがかった黄色油として得た。これをさらに精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.67(s,1H);3.20(s,6H);2.46(s,3H).
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
20mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.69mmol)の溶液に、(E)-N,N-ジメチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテン-1-アミン(112mg、0.69mmol)を加え、反応混合物を還流加熱し、5時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー[カラム1:ヘキサン/酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン、メタノール/1%のNH4OH)、カラム2:ヘキサン/酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン、メタノール/1%のNH4OH)]で2回精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((1-(ジメチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(104mg、0.12mmol、18%)を黄色油として得た。HPLC/UV 214nm:RT=8.69分。MS(CI):C48H96N4O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 9.56(bs,1H);6.49(s,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.34-3.32(m,2H);2.92(s,6H);2.49(m,2H);2.37-2.33(m,4H);2.27(dt,4H,J=7.4Hz,3.8Hz);1.77-1.75(m,2H);1.62-1.48(m,8H);1.34-1.24(m,54H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
GF.化合物254:ヘプタデカン-9-イル 4-イミノ-9-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2-オキサ-3,5,9-トリアザヘプタデカン-17-オエート
ヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート
GF.化合物254:ヘプタデカン-9-イル 4-イミノ-9-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2-オキサ-3,5,9-トリアザヘプタデカン-17-オエート
ヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート
10mLの乾燥テトラヒドロフラン中のヘプタデカン-9-イル(8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.69mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(271.8mg、1.04mmol)及びtert-ブチル(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)(1H-ピラゾール-1-イル)メチレン)カルバメート(Aldrich Chemical Co.,St.Louis,MO;214.3mg、0.69mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。これに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.2mL、1.04mmol)を滴下して加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。LC/MSにより出発アルコールは残っていなかったので、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%の酢酸エチル)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 7-(tert)-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート(227mg、0.22mmol、32%)を無色油として得た。MS(CI):C59H109N5O8に対するm/z(MH+)1016.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.93(s,1H);7.67(s,1H);6.40(s,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.69-3.67(m,2H);2.45(t,2H,J=7.0Hz)2.35-2.23(m,8H);1.88-1.84(m,2H);1.57-1.49(m,10H);1.38-1.24(m,70H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
ヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(メトキシアミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート
ヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(メトキシアミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート
30mLの1:1シクロペンチルメチルエーテル/アセトニトリル混合物中のヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキサ-5,7,11-トリアザノンデカ-5-エン-19-オエート(227mg、0.22mmol)の溶液に、O-メチル ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(93.3mg、1.12mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.12mmol)を加え、反応混合物を85℃に加熱し、24時間攪拌した。LC/MSにより反応が約80%進行したので、追加のO-メチル ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(93.3mg、1.12mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(144.4mg、0.2mL、1.12mmol)を加え、反応混合物を85℃でさらに24時間攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル、無勾配)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(メトキシアミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート(189mg、0.19mmol、85%)を無色油として得た。MS(CI):C57H110N4O9に対するm/z(MH+)995.8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.31(s,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.83(s,3H);3.42(t,2H,J=7.5Hz);2.48-2.32(m,6H);2.26(dt,4H,J=7.4Hz,3.8Hz);1.62-1.55(m,8H);1.50-1.43(m,20H);1.39-1.24(m,54H);0.86(t,9H,J=6.4Hz).
ヘプタデカン-9-イル 4-イミノ-9-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2-オキサ-3,5,9-トリアザヘプタデカン-17-オエート
ヘプタデカン-9-イル 4-イミノ-9-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2-オキサ-3,5,9-トリアザヘプタデカン-17-オエート
0℃で1mLの酢酸エチル中のヘプタデカン-9-イル 7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(メトキシアミノ)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,7,11-トリアザノナデカ-5-エン-19-オエート(189mg、0.19mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩酸溶液(8mL、32mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかった。完全に脱保護された生成物のみが観察された。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、生理食塩水で1回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール/1%のNH4OH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 4-イミノ-9-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2-オキサ-3,5,9-トリアザヘプタデカン-17-オエート(120mg、0.15mmol、80%)を得た。MS(CI):C47H94N4O5に対するm/z(MH+)795.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.64(s,3H);3.15(bs,2H);2.51-2.49(m,2H);2.42-2.38(m,4H);2.27(dt,4H,J=7.4Hz,3.7Hz);1.65-1.55(m,8H);1.49-1.41(m,8H);1.29-1.24(m,50H);0.86(t,9H,J=6.4Hz).GG.化合物266:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-シアノグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物266は、THF中の2Mジメチルアミン溶液の代わりにメタノール中のアンモニアの7M溶液(2mL、14mmol)を使用し、反応を密閉管で実行したことを除いて、合物168と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノオクタノエート(400mg、0.55mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール/1%のNH4OH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-シアノグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(170mg、0.21mmol、39%)を淡黄色油として得た。HPLC/UV 214nm:RT=9.26分。MS(CI):C47H91N5O4に対するm/z(MH+)790.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm δ 4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.29-3.27(m,2H);2.51-2.48(m,2H);2.43-2.38(m,4H);2.31-2.25(m,4H);1.68-1.55(m,8H);1.50-1.48(m,4H);1.40-1.37(m,4H);1.30-1.23(m,50H);0.86(t,9H,J=6.6Hz);1つのグアニジンプロトンは、観察されなかった。
GH.化合物274:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GH.化合物274:ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
20mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((アミノプロピル)(8-ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(530mg、0.73mmol)の溶液に、メチル-N’-ニトロカルバムイミドチオエート(104mg、0.77mmol)を加え、反応混合物を還流加熱し、4時間攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかった。2つのニトログアニジン位置異性体(Z及びE)に対応する2本の生成物ピークが観察された。Z異性体は、より安定なE 異性体に変換するため、Z異性体の量は、反応時間と共に減少する。溶媒を除去し、粗の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(まず、ヘキサン、ヘキサン中0~100%の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中0~50%のメタノール/1%のNH4OH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-(2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(160mg、0.20mmol、27%)を無色油として得た。HPLC/UV 214nm:RT=9.53分。MS(CI):C46H91N5O6に対するm/z(MH+)810.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.41(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.36-3.34(m,2H);2.51-2.41(m,6H);2.28(dt,4H,J=7.6Hz,3.7Hz);1.78(bs,2H);1.63-1.58(m,8H);1.50-1.38(m,6H);1.30-1.23(m,50H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-ニトログアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシル)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(65mg、0.08mmol、11%)も淡黄色油として単離され、静置するとE異性体にゆっくりと変換した。HPLC/UV 214nm:RT=10.66分。MS(CI):C46H91N5O6に対するm/z(MH+)810.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87-4.80(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.36-3.34(m,2H);2.48(bs,4H);2.30-2.24(m,4H);2.16-2.15(m,1H);1.79(bs,1H);1.62-1.42(m,15H);1.30-1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
GI.化合物275:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート
GI.化合物275:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート
100mLの乾燥DCM中の1-オクチン-3-オール(2.15mL、14.4mmol)及びプロピオル酸メチル(1.2mL、14.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加え、淡黄色溶液を室温で20時間攪拌した後、TLCにより出発アルコールは残っていなかった。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、メチル(E)-3-(オクタ-1-イン-3-イルオキシ)アクリレート(2.92g、13.9mmol、97%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.61(d,1H,J=12.5Hz);5.38(d,1H,J=12.5Hz);4.53(td、1H,J=6.6Hz,2.0Hz);3.70(s,3H);2.58(d,1H,J=2.0Hz);1.91-1.75(m,2H);1.52-1.41(m,2H);1.37-1.26(m,4H);0.90(t,3H,J=6.9Hz).
5mLのマイクロ波バイアル中で、840mg(4mmol)のメチル(E)-3-(オクタ-1-イン-3-イルオキシ)アクリレート及び2mLの水を組み合わせ、無色の二層を得た。バイアルを密閉し、混合物にマイクロ波を175℃で90分間照射した。得られた二層をDCMで2回洗浄し、有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、暗橙色油を得た。これをヘキサン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、(Z)-デカ-3-エノエート(155mg、0.91mmol、23%)を橙色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 11.03(br.s,1H);5.70-5.44(m,2H);3.14(d,2H,J=6.6Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.43-1.13(m,8H);0.88(t,3H,J=6.8Hz)。(Z)ジオメトリーは、2.07ppm(C-5プロトン)及び3.16ppm(C-2プロトン)で照射した1D勾配選択NOEsy実験によって確認された。
10mLの乾燥DCM中の(Z)-デカ-3-エノエート(220mg、1.29mmol)及び7-ブロモ-1-ヘプタノール(250uL、1.42mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(440mg、1.94mmol)、続いてDMAP(80mg、0.65mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(680uL、3.88mmol)を加えた。得られた橙色溶液を室温で24時間攪拌した後、TLCにより出発酸が残っていないことが示された。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(濃厚なエマルション)で1回洗浄し、10%のクエン酸水溶液で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~15%のEtOAc)で精製し、7-ブロモヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(250mg、0.72mmol、56%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.65-5.49(m,2H);4.07(t,2H,J=6.7Hz);3.40(t,2H,J=6.8Hz);3.08(d,2H,J=5.5Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.92-1.79(m,2H);1.70-1.56(m,2H);1.51-1.20(m,14H);0.88(t,3H,J=6.3Hz).
化合物285は、5-ブロモペンチルオクチルマロネートの代わりに7-ブロモヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(250mg、0.72mmol)を使用したことを除いて、化合物284と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(350mg、0.71mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(205mg、0.29mmol、41%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.35分。MS(ES):C44H85NO5に対するm/z(MH+)708.75。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.64-5.48(m,2H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.07(t,2H,J=6.7Hz);3.55(t,2H,J=5.0Hz);3.40(t,2H,J=6.8Hz);3.08(d,2H,J=5.6Hz);2.61(t,2H,J=4.1Hz);2.47(t,4H,J=6.8Hz);2.27(t,2H,J=7.5Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.70-1.55(m,4H);1.54-1.40(m,6H);1.39-1.13(m,45H);0.87(t,9H,J=6.5Hz).
GJ.化合物276:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GJ.化合物276:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物276は、メトキシ塩化アセチルの代わりに3-メトキシプロパノイルクロリド(Oakwood Chemical,Estill,SC)(57uL、0.52mmol)を使用したことを除いて、化合物178と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(140mg、0.55mmol、31%)を黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.48分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.78。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.48(s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.6Hz,6.1Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.91(s,2H);3.55(quart.,2H,J=13.8Hz,7.0Hz);3.36(d,2H,J=5.8Hz);2.53-2.43(m,2H);2.41-2.32(br.m,3H);2.31-2.23(m,4H);1.70-1.56(m,8H);1.55-1.37(m,8H);1.36-1.14(m,52H);0.88(t,9H,J=7.5Hz).
GK.化合物277:4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル ヘプチルグルタレート
工程1:5-(ヘプチルオキシ)-5-オキソペンタン酸
GK.化合物277:4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル ヘプチルグルタレート
工程1:5-(ヘプチルオキシ)-5-オキソペンタン酸
7.2mL(50mmol)の1-ヘプタノール中の5g(41.6mmol)のグルタル酸無水物のスラリーを90℃に加熱し、20時間攪拌した後、無色溶液になった。これを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。水層のpHを4N HCl水溶液で約3に調整し、得られた濁った混合物をEtOAcで3回抽出した。EtOAc相を組み合わせ、生理食塩水で1回洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、5-(ヘプチルオキシ)-5-オキソペンタン酸(7.36g、31.9mmol、77%)を無色の液体として得た。これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 11.40(br.s.,1H);4.06(t.,2H,J=6.8Hz);2.41(m,4H);1.95(quint.,2H,J=14.5Hz,7.3Hz);1.61(m,2H);1.28(m,8H);0.88(t,3H,J=5.8Hz)。
工程2:4-ブロモブチル ヘプチルグルタレート
工程2:4-ブロモブチル ヘプチルグルタレート
乾燥窒素下で20mLの乾燥DCM中の5-(ヘプチルオキシ)-5-オキソペンタン酸(1.5g、6.5mmol)及び4-ブロモ-1-ブタノール(0.82mL、6.8mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(2.2g、9.8mmol)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.4g、3.26mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、19.5mmol)を加え、淡黄色溶液を得た。これを室温で24時間攪拌した後、LC/MSにより出発酸が残っていないことが示された。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(濃厚なエマルション)で2回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、4-ブロモブチル ヘプチルグルタレート(0.34g、0.93mmol、14%)を淡黄色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.11-4.06(m,4H);3.41(t,2H,J=6.7Hz);2.62(s,4H);1.87(quint.,2H,J=13.9Hz,7.2Hz);1.69-1.57(m,4H);1.50-1.30(m,10H);0.89(t,3H,J=6.3Hz).
工程3:4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル ヘプチルグルタレート
工程3:4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル ヘプチルグルタレート
乾燥窒素下で8mLの乾燥アセトニトリル中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.61mmol)及び6-ブロモヘキシル ヘキシルスクシナート(223mg(0.61mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(115mg、0.68mmol)、続いて粉状の炭酸カリウム(340mg、2.4mmol)を加え、混合物を2mLの乾燥シクロペンチルメチルエーテルで希釈した。得られた白色の混合物を90℃に加熱し、24時間攪拌した後、室温に冷却し、濾過し、濾過固体をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、DCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~30%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、4-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル ヘプチルグルタレート(140mg、0.19mmol、32%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.22分。MS(ES):C43H83NO7に対するm/z(MH+)726.63。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=12.2Hz,6.1Hz,);4.07(quart.,4H,J=12.1Hz,6.0Hz);3.53(t,2H,J=5.0Hz);2.88(br.s,1H);2.58(t,2H,J=4.7Hz);2.47(quart.,4H,J=16.8Hz,7.0Hz);2.37(t.,4H,J=7.0Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.94(quint.,2H,J=14.7Hz,7.3Hz);1.70-1.55(m,6H);1.54-1.37(m,8H);1.36-1.15(m,38H);0.87(t,9H,J=6.1Hz).
GL.化合物278:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GL.化合物278:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物278は、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化シクロプロパンスルホニル(Oakwood Chemical,Estill,SC)(54uL、0.52mmol)を使用したことを除いて、化合物109と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(125mg、0.15mmol、44%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C49H94N2O6Sに対するm/z(MH+)827.82。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.95(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=12.4Hz,6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.48(quart.、1H,J=14.1Hz,7.0Hz);3.26(t,2H,J=5.6Hz);2.63-2.47(br.m,2H);2.45-2.32(br.m,4H);2.31-2.21(m,4H);1.77-1.68(m,2H);1.61(br.t,6H,J=6.8Hz);1.55-1.39(m,8H);1.38-1.17(m,48H);1.16-1.10(m,2H);0.98-0.92(m,2H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
GM.化合物279:ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2-メチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート
GM.化合物279:ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2-メチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート
化合物279は、THF中のジメチルアミン溶液の代わりに原液のN,N-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン(160uL、1.4mmol)を使用したことを除いて、化合物168と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2-メチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート(110mg、0.13mmol、37%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.10分。MS(ES):C51H100N6O4に対するm/z(MH+)861.94。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.91(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.28-3.18(m,4H);2.53-2.40(m,7H);2.32-2.22(m,10H);1.75-1.55(m,8H);1.49-1.43(m,8H);1.32-1.26(br.m,50H);0.88(t,9H,J=6.1Hz).
GN.化合物280:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GN.化合物280:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
60mLのジエチルエーテル中の3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(500mg、3.45mmol)の溶液に、10mLのエーテル中の0.42mL(3.8mmol)のN,N-ジメチルエチレン-1,2-ジアミンの溶液を5分かけて急速に滴下して加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、濾過し、濾過固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。濾過固体をヘキサン中に溶解し、濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、混濁させ、混合物を室温に冷却し、次いで、0℃に冷却し、pptを得た。これを、濾過を介して単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させ、3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(255mg、1.29mmol、37%)を白色固体として得た。化合物は、クロロホルム中で室温にて2つの回転異性体として存在する。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.35(br.s,0.65H);6.09(br.s,0.35H);4.39(s,3H);3.73(br.s,0.75H);3.46(br.s,1.25H);2.50(m,2H);2.25(s,6H).
化合物280は、3-(ジメチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオンの代わりに3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(160uL、1.4mmol)を使用し、溶液を40℃に加熱したことを除いて、化合物169と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.42mmol)から調製した。溶液を窒素の流れ中で還元し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(105mg、0.12mmol、28%)を黄色のペーストとして得た。UPLC/ELSD:RT=3.16分。MS(ES):C53H100N4O6に対するm/z(MH+)890.06。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.58(br.s.,1H);6.20(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=5.9Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);3.76-3.60(m,4H);2.63(br.s,2H);2.54-2.44(m,6H);2.28(m,10H);1.74(br.s,2H);1.61(m,6H);1.49(m,8H);1.25(br.m,48H);0.88(t,9H,J=6.0Hz).
GO.化合物281:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GO.化合物281:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物281は、(メチルチオ)酢酸の代わりに3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸(Enamine LLC,Monmouth Junction,NJ)(63mg、0.52mmol)を使用したことを除いて、化合物252と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパンアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(125mg、0.15mmol、43%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.99。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 9.26(s,1H);7.39(t,1H,J=6.3Hz);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.42-3.32(m,7H);3.12-2.98(m,5H);2.33-2.23(m,4H);2.04(br.s,2H);1.75-1.53(br.m,14H);1.51-1.10(m,54H);0.88(t,9H,J=6.1Hz).
GP.化合物282:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-アミノ-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GP.化合物282:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-アミノ-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
メタノール(5mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.69mmol)及び(2-ニトロエテン-1,1-ジイル)ビス(メチルスルファン)(125mg、0.76mmol)の溶液を密閉管中で80℃にて5時間攪拌した。次に、アンモニア溶液(メタノール中で7N、5mL、35mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間さらに加熱した。溶媒を除去し、粗の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc/ヘキサン0~100%、次いで、1%水酸化アンモニウム/ジクロロメタン0~20%を含有するメタノール)で精製し、ヘプタデカン-9-イル(E)-8-((3-((1-アミノ-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(80mg、12%)を黄色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=8.78分。MS(CI):C47H92N4O6に対するm/z(MH+)809.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.49(s,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.36(m,2H);2.49-2.39(m,6H);2.27(dt,4H,J=4.3Hz,7.2Hz);1.77-1.75(m,2H);1.62-1.48(m,15H);1.34-1.24(m,50H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
GQ.化合物283:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GQ.化合物283:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2mLの2-プロパノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.54mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(10mg、触媒)、続いてTHF中の4mL(8mmol)の2Mメチルアミン溶液を加え、黄色溶液を得た。これを55℃に加熱し、3日間攪拌した後、LC/MSにより出発クロリドは残っていなかった。混合物を窒素の流れ中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.30mmol、55%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=2.98分。MS(ES):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.70。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H,J=6.1Hz);4.05(t,2H,J=6.7Hz);2.72(t,2H,J=6.5Hz);2.51(t,2H,J=6.1Hz);2.46(s,3H);2.40(t,4H,J=6.3Hz);2.32-2.23(m,4H);1.76-1.55(m,8H);1.54-1.36(m,8H);1.35-1.12(br.m,49H);0.87(t,9H,J=5.9Hz).
GR.化合物284:5-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ペンチル オクチルマロネート
GR.化合物284:5-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ペンチル オクチルマロネート
20mLの乾燥DCM中のモノ-tert-ブチル マロネート(Oakwood Products,Inc.,Estill,SC)(1.5g、9.2mmol)及び1-オクタノール(1.6mL、10.1mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(3.1g、13.8mmol)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.34g、2.7mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL、27.5mmol)を乾燥窒素下で攪拌しながら加え、無色溶液を得た。これを室温で24時間攪拌した後、LC/MSにより出発酸が残っていないことが示された。黄色溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、10%のクエン酸水溶液で2回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~15%のEtOAc)で精製し、tert-ブチル オクチルマロネート(1.86g、6.8mmol、74%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.11-4.06(m,4H);3.41(t,2H,J=6.7Hz);2.62(s,4H);1.87(quint.,2H,J=7.2Hz);1.69-1.57(m,4H);1.50-1.30(m,10H);0.89(t,3H,J=6.3Hz).
0℃で10mLのDCM中のtert-ブチル オクチルマロネート(1.5g、5.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、過剰)を攪拌しながら急速に滴下して加え、無色溶液を得た。得られた無色溶液を室温に温め、24時間攪拌した後、TLCにより反応は未完了であった。溶液を45℃に加熱し、3時間攪拌した後、TLCにより出発材料は残っていなかった。淡黄色溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~30%のEtOAc)で精製し、3-(オクチルオキシ)-3-オキソプロパン酸(0.9g、4.2mmol、75%)を無色の液体として得た。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.19(t,2H,J=6.8Hz);3.44(s,2H);1.66(quint.,2H,J=7.1Hz);1.40-1.19(m,10H);0.88(t,3H,J=7.0Hz);カルボキシレートプロトンは、観察されなかった。
20mLの乾燥ジクロロメタン中の3-(オクチルオキシ)-3-オキソプロパン酸(900mg、4.2mmol)及び5-ブロモ-1-ペンタノール(0.58mL、4.4mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(1.4g、6.2mmol)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(250mg、2.1mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12.5mmol)を乾燥窒素下で攪拌しながら加えた。無色溶液を室温で24時間攪拌した後、TLCにより出発酸が残っていないことが示された。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(濃厚なエマルション)で2回洗浄し、10%のクエン酸水溶液で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、5-ブロモペンチル オクチルマロネート(810mg、2.2mmol、53%)を無色の液体として得た。UPLC/ELSD:RT=2.17分。MS(ES):C16H29BrO4に対するm/z(M+Na+)387.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.15(dt,4H,J=8.2Hz,6.6Hz);3.41(t,2H,J=6.8Hz);3.37(s,2H);1.95-1.85(m,2H);1.74-1.59(m,4H);1.57-1.47(m,2H);1.39-1.20(m,10H);0.88(t,3H,J=6.6Hz).
乾燥窒素下で8mLの乾燥アセトニトリル中のヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.81mmol)及び6-ブロモヘキシル ヘキシルスクシナート(300mg(0.81mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(150mg、0.9mmol)、続いて粉状の炭酸カリウム(450mg、3.3mmol)を加え、混合物を2mLの乾燥シクロペンチルメチルエーテルで希釈した。得られた白色の混合物を90℃に加熱し、24時間攪拌した後、室温に冷却し、濾過し、濾過固体をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を50%の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、DCMで2回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、5-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ペンチル オクチルマロネート(225mg、0.31mmol、38%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.24分。MS(ES):C43H83NO7に対するm/z(MH+)726.87。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(quint.,1H、6.1Hz,);4.14(td,4H,J=6.7Hz,2.9Hz);3.57(m,2H);3.37(s,2H);2.63(br.s,2H);2.51(br.s,4H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.73-1.56(m,6H);1.55-1.42(m,8H);1.41-1.16(m,43H);0.88(t,9H,J=6.1Hz).
GS.化合物285:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート
GS.化合物285:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート
100mLの乾燥DCM中の1-オクチン-3-オール(2.15mL、14.4mmol)及びプロピオル酸メチル(1.2mL、14.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加え、淡黄色溶液を室温で20時間攪拌した後、TLCにより出発アルコールは残っていなかった。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、メチル(E)-3-(オクタ-1-イン-3-イルオキシ)アクリレート(2.92g、13.9mmol、97%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.61(d,1H,J=12.5Hz);5.38(d,1H,J=12.5Hz);4.53(td、1H,J=6.6Hz,2.0Hz);3.70(s,3H);2.58(d,1H,J=2.0Hz);1.91-1.75(m,2H);1.52-1.41(m,2H);1.37-1.26(m,4H);0.90(t,3H,J=6.9Hz).
5mLのマイクロ波バイアル中で、840mg(4mmol)のメチル(E)-3-(オクタ-1-イン-3-イルオキシ)アクリレート及び2mLの水を組み合わせ、無色の二層を得た。バイアルを密閉し、混合物にマイクロ波を175℃で90分間照射した。得られた二層をDCMで2回洗浄し、有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、暗橙色油を得た。これをヘキサン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、(Z)-デカ-3-エノエート(155mg、0.91mmol、23%)を橙色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 11.03(br.s,1H);5.70-5.44(m,2H);3.14(d,2H,J=6.6Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.43-1.13(m,8H);0.88(t,3H,J=6.8Hz)。(Z)ジオメトリーは、2.07ppm(C-5プロトン)及び3.16ppm(C-2プロトン)で照射した1D勾配選択NOEsy実験によって確認された。
10mLの乾燥DCM中の(Z)-デカ-3-エノエート(220mg、1.29mmol)及び7-ブロモ-1-ヘプタノール(250uL、1.42mmol)の溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(440mg、1.94mmol)、続いてDMAP(80mg、0.65mmol)、及び最終的にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(680uL、3.88mmol)を加えた。得られた橙色溶液を室温で24時間攪拌した後、TLCにより出発酸が残っていないことが示された。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(濃厚なエマルション)で1回洗浄し、10%のクエン酸水溶液で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~15%のEtOAc)で精製し、7-ブロモヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(250mg、0.72mmol、56%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.65-5.49(m,2H);4.07(t,2H,J=6.7Hz);3.40(t,2H,J=6.8Hz);3.08(d,2H,J=5.5Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.92-1.79(m,2H);1.70-1.56(m,2H);1.51-1.20(m,14H);0.88(t,3H,J=6.3Hz).
化合物285は、7-ブロモペンチル オクチルマロネートの代わりに7-ブロモヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(250mg、0.72mmol)を使用したことを除いて、化合物284と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(350mg、0.71mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘプチル(Z)-デカ-3-エノエート(205mg、0.29mmol、41%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.35分。MS(ES):C44H85NO5に対するm/z(MH+)708.75。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.64-5.48(m,2H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.07(t,2H,J=6.7Hz);3.55(t,2H,J=5.0Hz);3.40(t,2H,J=6.8Hz);3.08(d,2H,J=5.6Hz);2.61(t,2H,J=4.1Hz);2.47(t,4H,J=6.8Hz);2.27(t,2H,J=7.5Hz);2.04(q.,2H,J=6.8Hz);1.70-1.55(m,4H);1.54-1.40(m,6H);1.39-1.13(m,45H);0.87(t,9H,J=6.5Hz).
GT.化合物286:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アセトアミド-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GT.化合物286:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アセトアミド-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
N-Boc-グリシナルの代わりにtert-ブチル(2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバメート(Enamine LLC,Monmouth Junction,NJ)(231mg、1.13mmol)を使用し、3当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを必要とし、かつ、反応を50℃で3日間実行したことを除いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、化合物244と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.75mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%のメタノール)で精製し、生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、無色油/白色固体の混合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(85mg、0.1mmol、13%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.65分。MS(ES):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)852.01。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.32(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6.1Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);2.99(d,2H,J=4.6Hz);2.37(t,4H,J=7.4Hz);2.32-2.19(m,6H);1.69-1.55(m,6H);1.54-1.37(m,16H);1.36-1.15(m,49H);0.91-0.84m,15H).
0℃に冷却した2mLのDCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(85mg、0.1mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩化水素溶液(0.5mL、過剰)を攪拌しながら加え、無色溶液を得た。これを室温に温めた後、40℃に加熱し、2時間攪拌した後、LC/MSにより出発材料は残っていなかった。溶液を室温に冷却し、窒素の流れ中で濃縮し、残渣を、エーテルを中に再溶解し、濃縮し、高真空下に一晩置き、ヘプタデカン-9-イル
8-((3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(79.3mg、0.096mmol、96%)を無色の泡状の固体として得た(ジヒドロクロリドと考えられる)。さらに精製せずに持ち越した。UPLC/ELSD:RT=3.12分。MS(ES):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.97。
8-((3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(79.3mg、0.096mmol、96%)を無色の泡状の固体として得た(ジヒドロクロリドと考えられる)。さらに精製せずに持ち越した。UPLC/ELSD:RT=3.12分。MS(ES):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.97。
0℃に冷却した2mLの乾燥DCM中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(ジヒドロクロリドと考えられる)(79mg(0.096mmol)及びトリエチルアミン(41uL、0.29mmol)の溶液に、無水酢酸(13uL、0.15mmol)を攪拌しながら滴下して加えた。15分後、冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。LC/MSにより出発アミンは残っていなかったので、黄色溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、生理食塩水で1回洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アセトアミド-2,2-ジメチルプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(56mg、0.07mmol、73%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.52分。MS(ES):C49H96N2O5に対するm/z(MH+)793.95。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.06(t,1H,J=4.2Hz);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.13(d,2H,J=4.6Hz);2.41(t,4H,J=7.4Hz);2.35-2.21(m,6H);1.94(s,3H);1.69-1.56(m,6H);1.55-1.39(m,8H);1.38-1.13(m,48H);0.95-0.82m,15H).
GU.化合物287:ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2,5-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート
GU.化合物287:ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2,5-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート
化合物287は、ジメチルアミン溶液の代わりにN,N,N’-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン(90uL、0.69mmol)を使用し、第2工程を70℃で2日間実行したことを除いて、化合物168と同様に、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた濁った淡黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-6-(シアノイミノ)-2,5-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-2,5,7,11-テトラアザノナデカン-19-オエート(172mg、0.35mmol、57%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.00分。MS(ES):C52H102N6O4に対するm/z(MH+)876.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.68(br.s.,1H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.54-3.43(m,2H);3.31(t,2H,J=4.8Hz);3.03(s,3H);2.55-2.44(m,4H);2.44-2.33(br.s,3H);2.32-2.23(m,10H);1.74-1.55(m,8H);1.54-1.37(m,8H);1.36-1.18(m,49H);0.87(t,9H,J=6.8Hz).
GV.化合物288:ヘプタデカン-9-イル(Z)-9-(シアノイミノ)-2-メチル-14-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-5-オキサ-2,8,10,14-テトラアザドコサン-22-オエート
GV.化合物288:ヘプタデカン-9-イル(Z)-9-(シアノイミノ)-2-メチル-14-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-5-オキサ-2,8,10,14-テトラアザドコサン-22-オエート
化合物288は、ジメチルアミン溶液の代わりに2-(2-アミノエトキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(110uL、0.76mmol)を使用し、第2工程を75℃で2日間実行したことを除いて、化合物168と同様に、ヘプタデカン-9-イル
8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた淡黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-9-(シアノイミノ)-2-メチル-14-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-5-オキサ-2,8,10,14-テトラアザドコサン-22-オエート(147mg、0.16mmol、47%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.07分。MS(ES):C53H104N6O5に対するm/z(MH+)906.05。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.95(br.s.,1H);6.18(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.56(t,4H,J=5.6Hz);3.37(q,2H,J=5.0Hz);3.26(q,2H,J=5.6Hz);2.52(q,4H,J=6.2Hz);2.44(t,4H,J=7.6Hz);2.35-2.20(m,10H);1.75-1.55(m,8H);1.54-1.38(m,8H);1.37-1.15(m,48H);0.87(t,9H,J=6.4Hz).
GW.化合物289:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(チアゾール-2-イルアミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(250mg、0.35mmol)から調製した。水性後処理の後、得られた淡黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-9-(シアノイミノ)-2-メチル-14-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-5-オキサ-2,8,10,14-テトラアザドコサン-22-オエート(147mg、0.16mmol、47%)を無色油として得た。UPLC/ELSD:RT=3.07分。MS(ES):C53H104N6O5に対するm/z(MH+)906.05。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.95(br.s.,1H);6.18(br.s,1H);4.86(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.56(t,4H,J=5.6Hz);3.37(q,2H,J=5.0Hz);3.26(q,2H,J=5.6Hz);2.52(q,4H,J=6.2Hz);2.44(t,4H,J=7.6Hz);2.35-2.20(m,10H);1.75-1.55(m,8H);1.54-1.38(m,8H);1.37-1.15(m,48H);0.87(t,9H,J=6.4Hz).
GW.化合物289:ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(チアゾール-2-イルアミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でtert-ブチルチアゾール-2-イル カルバメート(276mg、1.38mol)及びトリフェニル ホスフィン(544mg、2.07mmol)を含有する、テトラヒドロフラン(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.4mL、2.07mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(チアゾール-2-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(512mg、0.56mmol、41%)を無色油として得た(DIAD副生成物を不純物として含有した)。MS(APCI):C53H99N3O6Sに対するm/z(MH+)906.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.39(d,1H,J=3.6Hz);6.89(d,1H,J=3.6Hz);4.87-4.80(m,1H);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.51-2.48(m,2H);2.41-2.37(m,4H);2.26(dt,4H,J=7.5Hz,3.7Hz);1.84-1.79(m,2H);1.62-1.57(m,12H);1.49-1.41(m,5H,);1.39-1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
0℃でジクロロメタン(15mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(チアゾール-2-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(512mg、0.56mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.1N水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(チアゾール-2-イルアミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(280mg、0.34mmol、61%)を淡黄色油として得た。HPLC/UV(214nm):RT=7.01分。MS(APCI):C48H91N3O4Sに対するm/z(MH+)806.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.09(d,1H,J=3.6Hz);6.96(bs,1H);6.42(d,1H,J=3.9Hz);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.39-3.35(m,2H);2.54(t,2H,J=5.7Hz);2.40-2.35(m,4H);2.26(dt,4H,J=3.7Hz,7.5Hz);1.77-1.73(m,2H);1.61-1.57(m,6H);1.48-1.43(m,8H);1.29-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
GX.化合物290:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GX.化合物290:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(50mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.69mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(148mg、1.04mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次に、テトラヒドロフラン(3.5mL)中の2-メトキシエタン-1-アミン(0.6mL、6.9mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(350mg、58%)を淡黄色油として得た。HPLC/UV(254nm):6.91分。MS(CI):C52H97N3O7に対するm/z(MH+)876.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.10(bs,1H);6.20(bs,1H);4.86-4.82(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.76-3.68(m,4H);3.52(t,2H,J=4.8Hz);3.35(s,3H);2.53(t,2H,J=6.0Hz);2.39-2.36(m,4H);2.31-2.25(m,4H);1.75-1.71(m,2H);1.66-1.55(m,6H);1.50-1.48(m,4H);1.40-1.38(m,4H);1.29-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
GY.化合物291:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-(ピペリジン-1-イル)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GY.化合物291:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-(ピペリジン-1-イル)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物291は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにピペリジンを用いた。黄色油、290mg、47%。HPLC/UV(254nm):RT=6.70分。MS(CI):C54H99N3O6に対するm/z(MH+)886.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.01(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.93-3.92(m,2H);3.59(bs,4H);2.63-2.60(m,2H);2.39(m,4H);2.31-2.24(m,4H);1.72-1.54(m,17H);1.49-1.48(m,5H);1.38-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
GZ.化合物292:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(エチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
GZ.化合物292:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(エチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物292は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにエチルアミンを用いた。淡黄色のゴム状固体、135mg、23%。HPLC/UV(254nm):RT=6.81分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.20(bs,1H);4.86-4.82(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.69-3.56(m,4H);2.56(t,2H,J=5.5Hz);2.44-2.39(m,4H);2.31-2.25(m,4H);1.76-1.72(m,2H);1.70-1.52(m,9H);1.51-1.44(m,5H);1.42-1.38(m,4H);1.28-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HA.化合物293:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジエチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HA.化合物293:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジエチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物293は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにジエチルアミンを用いた。黄色油、315mg、52%。HPLC/UV(254nm):RT=6.63分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.52(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.93-3.91(m,2H);3.53(m,4H,)、2.62-2.59(m,2H);2.41-2.39(m,4H);2.30-2.24(m,4H);1.72(m,2H);1.61-1.58(m,11H);1.50-1.48(m,5H);1.40-1.37(m,4H);1.29-1.20(m,48H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
HB.化合物294:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-モルホリノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HB.化合物294:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-モルホリノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物294は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにモルホリンを用いた。淡黄色油、297mg、48%。HPLC/UV(254nm):RT=6.67分。MS(CI):C53H97N3O7に対するm/z(MH+)888.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.12(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.92-3.91(m,2H);3.77-3.73(m,4H);3.67-3.66(m,4H);2.62-2.60(m,2H);2.41-2.36(m,4H);2.31-2.25(m,4H);1.72-1.71(m,2H);1.63-1.58(m,10H);1.50-1.48(m,4H);1.29-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HC.化合物295:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HC.化合物295:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物295は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにビス(2-メトキシエチル)アミンを用いた。黄色油、215mg、33%。HPLC/UV(254nm):RT=6.73分。MS(CI):C55H103N3O8に対するm/z(MH+)934.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.74(t,1H,J=5.9Hz);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.77-3.71(m,4H);3.57-3.56(m,4H);3.35(s,6H);2.50-2.47(m,2H);2.40-2.36(m,4H);2.30-2.24(m,4H);1.77(t,2H,J=6.7Hz);1.62-1.52(m,8H);1.50-1.42(m,4H);1.40-1.36(m,4H);1.29-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HD.化合物296:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HD.化合物296:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物296は、化合物290と同様に調製したが、2-メトキシエタン-1-アミンの代わりにN-メチルピペラジンを用いた。黄色油、210mg、34%。HPLC/UV(254nm):RT=6.28分。MS(APCI):C54H100N4O6に対するm/z(MH+)901.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.05(bs,1H);4.87-4.82(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.91-3.90(m,2H);3.70(bs,4H);2.71(m,2H);2.48-2.45(m,8H);2.31(s,3H);2.28-2.26(m,4H);1.71-1.58(m,10H);1.52-1.48(m,6H),1.30-1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HE.化合物297:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
工程1:ノニル オクタ-7-エノエート
HE.化合物297:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
工程1:ノニル オクタ-7-エノエート
DCM(70mL)中のオクタ-7-エノエート(2g、14.065mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.344g、2.813mmol)及び1-ノナノール(2.435g、16.878mmol)の溶液に、EDC(2.696g、14.065mmol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%の酢酸エチル)で精製し、ノニル オクタ-7-エノエート(2.1g、7.82mmol、56%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
ppm 5.83(m,1H);4.98(m,2H);4.08(t,2H);2.32(t,2H);2.08(m,2H);1.65(m,4H);1.50-1.19(m,16H);0.90(m,3H).
工程2:ノニル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート
ppm 5.83(m,1H);4.98(m,2H);4.08(t,2H);2.32(t,2H);2.08(m,2H);1.65(m,4H);1.50-1.19(m,16H);0.90(m,3H).
工程2:ノニル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート
0℃でDCM(38mL)中のノニル オクタ-7-エノエート(2.07g、7.71mmol)の溶液に、DCM(38mL)中の3-クロロ過安息香酸(2.129g、8.64mmol)の溶液を加えた。2時間後、反応物を室温に温め、16時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発された。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%の酢酸エチル)で精製し、ノニル
6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート(1.1g、3.86mmol、50%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);2.92(m,1H);2.77(t,1H);2.48(m,1H);2.33(t,2H);1.71-1.26(m,22H);0.91(m,3H).
工程3:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート(1.1g、3.86mmol、50%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);2.92(m,1H);2.77(t,1H);2.48(m,1H);2.33(t,2H);1.71-1.26(m,22H);0.91(m,3H).
工程3:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
高圧管に、ノニル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート(0.173g、0.61mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(0.25g、0.61mmol)、及び触媒量の過塩素酸リチウム(0.003g、0.03mmol)を加えた。槽を密閉し、反応物を100℃に60分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%の酢酸エチル)で精製し、ノニル 8-{[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル](メチル)アミノ}-7-ヒドロキシオクタノエート(0.097g、0.14mmol、23%)を得た。LC/ELSD:RT=3.33分。MS(ES):C43H85NO5に対するm/z(MH+)697.11。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.66(br.m,2H);2.50(br.,m,1H);2.43-2.20(m,10H);1.76-1.19(m,60H);0.90(m,9H).
HF.化合物298:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
HF.化合物298:ノニル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-7-ヒドロキシオクタノエート
化合物298は、化合物297と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエートを用いた。収率は、0.121 g(0.167mmol、29%)であった。LC/ELSD:RT=3.32分。MS(ES):C44H87NO6に対するm/z(MH+)727.12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.66(br.m,3H);2.79(m,1H);2.69-2.24(m,10H);1.74-1.22(m,60H);0.90(m,9H)(一級ヒドロキシルプロトンは、観察されなかった)。
HG.化合物299:ヘプタデカン-9-イル 7-ヒドロキシ-8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル オクタ-7-エノエート
HG.化合物299:ヘプタデカン-9-イル 7-ヒドロキシ-8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル オクタ-7-エノエート
ヘプタデカン-9-イル オクタ-7-エノエートは、ヘプタデカン-9-オール及びオクタ-7-エノエートを用いて、ノニル オクタ-7-エノエートと同じ方法で合成した。収率は、2.15g(5.65mmol、80%)であった。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.83(m,1H);5.08-4.81(m,3H);2.31(t,2H);2.06(m,2H);1.73-1.15(m,34H);0.90(m,6H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエート
ヘプタデカン-9-イル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエートは、ヘプタデカン-9-イル オクタ-7-エノエートを用いて、ノニル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエートと同じ方法で合成した。収率は、1.45g(3.66mmol、69%)であった。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);2.92(m,1H);2.77(t,1H);2.48(m,1H);2.32(t,2H);1.74-1.21(m,36H);0.90(m,6H).
工程3:ノニル 8-(メチルアミノ)オクタノエート
工程3:ノニル 8-(メチルアミノ)オクタノエート
ノニル 8-ブロモオクタノエート(1g、2.86mmol)を含有するフラスコに、THF中のメチルアミン(42.9mL、85.87mmol)の2M溶液を加えた。反応物を室温で16時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%のMeOH)で精製し、ノニル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(0.625g、2.86mmol、73%)を得た。LC/ELSD:RT=1.19分。MS(ES):C18H37NO2に対するm/z(MH+)300.17。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);2.60(t,2H);2.46(s,3H);2.31(t,2H);1.91-1.45(m,7H);1.33(m,18H);0.90(m,3H).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 7-ヒドロキシ-8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程4:ヘプタデカン-9-イル 7-ヒドロキシ-8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物299は、ノニル 8-(メチルアミノ)オクタノエート及びヘプタデカン-9-イル 6-(オキシラン-2-イル)ヘキサノエートを用いて、化合物297と同じ方法で合成した。収率は、0.152mg(0.218mmol、39%)であった。LC/ELSD:RT=3.25分。MS(ES):C43H85NO5に対するm/z(MH+)697.85。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);4.08(t,2H);3.66(br.m,1H);2.52(br.,m,1H);2.31(br.m,10H);1.75-1.20(m,60H);0.90(m,9H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。
HH.化合物300:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
HH.化合物300:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
0℃でジクロロメタン(50mL)中の3-ウンデカノール(4.14g、24mmol)、8-ブロモオクタン酸(8.01g、36mmol)、及びDMAP(0.58g、4.8mmol)の溶液に、EDCI(6.9g、36mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCにより反応の完了が示された。反応混合物を0℃に冷却し、塩酸の溶液(10mLの濃縮HCl、90mLの水、7.5gの塩化ナトリウム)を20分かけて非常にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル(100mL)及びヘキサン(100mL)を加え、層を分離し、有機層を乾燥させ、真空下で除去し、油を得た。油をヘキサン(100mL)中に溶解し、アセトニトリル(100mL)及び5%の水性重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(8.76g、97%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.82-4.76(m,1H);3.39(t,2H,J=6.7Hz);2.44(t,0.3H,J=7.4Hz,CH2Cl);2.28(t,2H,J=7.5Hz,CH2Br);1.88-1.79(m,2H);1.70-1.42(m,6H);1.38-1.17(m,18H);0.88-0.82(m,6H)。
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
500mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(69.2g、0.15モル)及びtert-ブチル(3-アミノプロピル)カルバメート(130.6g、0.75モル)の溶液を65℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%のメタノール)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(62g、74%)を淡黄色油として得た。MS(CI):C33H66N2O4に対するm/z(MH+)555.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.15(bs,1H);4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);3.17(m,2H);2.65(t,2H,J=6.6Hz);2.56(t,2H,J=6.8Hz);2.26(t,2H,J=7.6Hz);1.68-1.56(m,6H);1.46(m,5H);1.43(s,9H);1.24(m,30H);0.86(t,6H,J=6.6Hz).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(6.02g、43mmol)及びヨウ化カリウム(1.97g、12mmol)を含有する、シクロペンチルメチルエーテル(50mL)及びアセトニトリル(50mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(6.0g、12mmol)、及びウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(4.27g、11mmol)の溶液を86℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(6.8g、74%)を油として得た。MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.66(m,1H);4.87-4.80(m,2H);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.56(m,12H);1.53-1.44(m,9H);1.44-1.36(m,3H);1.42(s,9H);1.32-1.12(m,42H);0.86(t,12H,J=6.4Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(30mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(6.8g、7.99mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1N水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空下で除去し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(5.7g、97%)を油として得た。MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.79(m,2H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);2.42-2.33(m,6H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);1.68-1.46(m,22H);1.44-1.35(m,4H);1.34-1.16(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
工程5:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程5:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物300は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物168と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(240mg、43%)を無色油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=8.60分。MS(CI):C51H99N5O4に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.59(bs,1H);4.87-4.80(m,2H);3.70-3.64(m,2H);3.03(s,6H);2.69-2.42(m,4H);2.28(dd,4H,J=3.0Hz,7.4Hz);1.71-1.42(m,26H);1.36-1.16(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
HI.化合物301:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HI.化合物301:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物301は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物182と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(180mg、32%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.77分。MS(CI):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)860.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.79(m,2H);3.66(bs,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.56-2.52(m,2H);2.42-2.37(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.78-1.68(m,3H);1.64-1.50(m,16H);1.48-1.38(m,6H);1.32-1.18(m,43H);0.88-0.84(m,12H).
HJ.化合物302:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HJ.化合物302:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物302は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物111と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(140mg、25%)を黄色油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.03分。MS(CI):C50H99N3O4Sに対するm/z(MH+)838.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ
ppm 4.87-4.80(m,2H);3.83(bs,2H);3.27(s,6H);2.91-2.64(m,4H);2.27(dd,4H,J=3.1Hz,7.5Hz);1.68-1.42(m,27H);1.38-1.12(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
HK.化合物303:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ppm 4.87-4.80(m,2H);3.83(bs,2H);3.27(s,6H);2.91-2.64(m,4H);2.27(dd,4H,J=3.1Hz,7.5Hz);1.68-1.42(m,27H);1.38-1.12(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
HK.化合物303:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物303は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物170と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(270mg、40%)を油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=8.19分。MS(CI):C50H98N4O6に対するm/z(MH+)851.6。1H NMR(300MHz,CDCl3 25℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);8.36、8.22(bs,1H);6.55(s,0.5H);6.53(s,0.5H);4.85-4.80(m,2H);3.32-3.23(m,2H);2.85(d,1.5H,J=4.9Hz);2.74-2.72(m,1.5H);2.64(m,1H);2.46-2.44(m,5H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.76(m,2H);1.68-1.38(m,22H);1.31-1.18(m,42H);0.88-0.84(m,12H)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3 60℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);7.70(bs,1H);6.51(s,1H);4.86-4.80(m,2H);3.27(m,2H);2.82(bs,3H);2.64-2.39(m,6H);2.28(m,4H);1.76(m,2H);1.68-1.38(m,22H);1.31-1.18(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
HL.化合物304:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HL.化合物304:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物303は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物170と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(290mg、53%)を油として得た。HPLC/UV(210nm):RT=8.52分。MS(CI):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.59-7.56(m,1H);4.87-4.80(m,2H);3.86(s,2H);3.38(s,3H);3.38-3.32(m,2H);2.48-2.32(m,6H);2.27(dd,4H,J=2.7Hz,7.5Hz);1.68-1.36(m,24H);1.34-1.18(m,42H);0.88-0.83(m,12H).
HM.化合物305:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
HM.化合物305:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物305は、化合物178と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエートを用いた。淡黄色油、230mg、42%。HPLC/UV(210nm):RT=5.76分。MS(CI):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)795.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.57(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.86(s,2H);3.38(s,3H);3.38-3.31(m,2H);2.35-2.42(m,2H);2.35-2.33(m,4H);2.27(dd,2H,J=2.9Hz,7.4Hz);1.68-1.52(m,11H);1.50-1.38(m,11H);1.34-1.18(m,44H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
HN.化合物306:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
HN.化合物306:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(5.53g、40mmol)及びヨウ化カリウム(2.49g、15mmol)を含有する、シクロペンチルメチルエーテル(80mL)及びアセトニトリル(80mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(5.55g、10mmol)、ウンデシル 6-ブロモヘキサノエート(5.24g、15mmol)の溶液を86℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc、次いで、1:1アセトン/ヘキサン)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(6.2g、73%)を油として得た。MS(CI):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm
5.64(bs,1H);4.85(quint,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.8Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.56(m,8H);1.53-1.44(m,8H);1.42(s,9H);1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
5.64(bs,1H);4.85(quint,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.8Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.56(m,8H);1.53-1.44(m,8H);1.42(s,9H);1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(75mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(6.2g、7.53mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.8mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1N水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空下で除去し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(5.57g、定量的)を黄色油として得た。MS(CI):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)723.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(quint,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);2.85(t,2H,J=6.3Hz);2.53(t,2H,J=6.8Hz);2.45-2.37(m,4H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.70-1.55(m,8H);1.54-1.40(m,8H);1.24(m,50H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物306は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物111と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(320mg、57%)を黄色油として得た。HPLC/UV(210nm):RT=5.98分。MS(CI):C48H95N3O4Sに対するm/z(MH+)810.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.03(bs,1H);4.85(quint,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.70(m,2H);3.20(s,6H);2.57(m,2H);2.42(m,4H);2.28(m,4H);1.71(m,2H);1.62(m,6H);1.54-1.40(m,8H);1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HO.化合物307:7-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
HO.化合物307:7-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物307は、化合物168と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエートを用いた。無色油、160mg、28%。HPLC/UV(214nm):RT=5.88分。MS(CI):C49H95N5O4に対するm/z(MH+)818.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.68-3.64(m,2H);3.02(s,6H);2.79-2.48(m,4H,);2.27(dd,4H,J=1.6Hz,7.4Hz);1.89(bs,1H);1.68-1.42(m,21H);1.38-1.16(m,45H);0.86(t,9H,J=6.7Hz)。
HP.化合物308:7-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
HP.化合物308:7-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物308は、化合物111と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエートを用いた。黄色油、150mg、27%。HPLC/UV(254nm):RT=6.77分。MS(CI):C48H95N3O4Sに対するm/z(MH+)810.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.20(bs,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.73(bs,2H);3.23(s,6H);2.68-2.38(m,4H,);2.30-2.25(m,4H);1.68-1.42(m,22H);1.38-1.14(m,44H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
HQ.化合物309:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
HQ.化合物309:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物309は、化合物182と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエートを用いた。白色のワックス状の固体、190mg、28%。HPLC/UV(254nm):RT=6.71分。MS(CI):C50H93N3O6に対するm/z(MH+)832.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.82(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.64(bs,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.53(t,2H,J=5.6Hz);2.42-2.37(m,4H);2.28(t,4H,J=7.5Hz);1.76-1.71(m,2H);1.64-1.58(m,10H);1.52-1.38(m,9H);1.30-1.18(m,44H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
HR.化合物310:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
HR.化合物310:7-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘプチルデカノエート
化合物310は、化合物170と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチルデカノエートを用いた。茶色油、195mg、28%。HPLC/UV(214nm):RT=6.15分。MS(CI):C48H94N4O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 25℃で):δ ppm 10.14(bs,1H);8.32(s,0.5H);8.18(s,0.5H);6.55(s,0.5H);、6.53(s,0.5H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.33-3.23(m,2H);2.86(d,1.5H,J=5.2Hz);2.73(bs,1.5H);2.65(m,1H);2.48(m,5H);2.27(t,4H,J=7.5Hz);1.77(m,2H);1.67-1.58(m,10H);1.49-1.43(m,8H);1.30-1.14(m,44H);0.86(t,9H,J=6.7Hz)。1H NMR(300MHz,CDCl3 60℃で):δ ppm 10.14(bs,1H);7.70(bs,1H);6.51(s,1H);4.87-4.83(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.28(bs,2H);2.83(bs,3H);2.65-2.41(m,6H);2.27(t,4H,J=7.5Hz);1.77(m,2H);1.67-1.58(m,10H);1.49-1.43(m,8H);1.30-1.14(m,44H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
HS.化合物311:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HS.化合物311:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物311は、化合物168と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。無色油、350mg、62%。HPLC/UV(214nm):RT=6.04分。MS(CI):C50H97N5O4に対するm/z(MH+)832.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.62(bs,1H);4.87-4.80(m,1H);3.94(dd,1H,J=5.9Hz,10.5Hz);3.83(dd,1H,J=6.8Hz,10.7Hz);3.70-3.64(m,2H);2.99(s,6H);2.69-2.38(m,4H);2.28(dd,4H,J=7.6Hz,15.1Hz);1.80-1.52(m,7H);1.52-1.16(m,58H);0.91-0.82(m,12H).
HT.化合物312:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HT.化合物312:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物312は、化合物178と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。無色油、300mg、55%。HPLC/UV(210nm):RT=6.02分。MS(CI):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.56(bs,1H);4.89-4.81(m,1H);3.94(dd,1H,J=5.7Hz,10.4Hz);3.83(dd,1H,J=6.8Hz,10.7Hz);3.86(s,2H);3.38(s,3H);3.38-3.32(m,2H);2.46(m,2H);2.37-2.24(m,8H);1.78-1.72(m,1H);1.68-1.52(m,8H);1.528-1.18(m,54H);0.91-0.82(m,12H).
HU.化合物313:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:(Z)-ノナ-2-エン-1-イル 8-ブロモオクタノエート
HU.化合物313:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:(Z)-ノナ-2-エン-1-イル 8-ブロモオクタノエート
0℃でジクロロメタン中のシス-2-ノネン-1-オール(10.0g、70mmol)、8-ブロモオクタン酸(23.43g、105mmol)、及びDMAP(1.72g、14mmol)の溶液に、EDCI(20.23g、105mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCにより反応の完了が示された。反応混合物を0℃に冷却し、塩酸の溶液(10mLの濃縮HCl、90mLの水、7.5gの塩化ナトリウム)を20分かけて非常にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル(100mL)、及びヘキサン(100mL)を加え、層を分離し、有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、真空下で除去し、油を得た。これをヘキサン(100mL)中に溶解し、アセトニトリル(100mL)及び5%水性重炭酸ナトリウム(100mL)の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、濾液を濃縮し、(Z)-ノナ-2-エン-1-イル 8-ブロモオクタノエート(19.98g、82%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.65-5.59(m,1H);5.53-5.49(m,1H);4.61(d,2H,J=6.8Hz);3.92(t,2H,J=6.7Hz);2.44(t,0.5H,J=7.4Hz,CH2Cl);2.29(t,2H,J=7.4Hz,CH2Br);2.08(dd,2H,J=6.6Hz,13.7Hz);1.88-1.79(m,2H);1.70-1.56(m,2H);1.50-1.16(m,14H);0.87(t,3H,J=6.7Hz)。
工程2:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
エタノール(50mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(6.0g、12mmol)、(Z)-ノナ-2-エン-1-イル 8-ブロモオクタノエート(4.49g、13mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16mmol)の溶液を70℃で3日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(5.2g、60%)を淡黄色油として得た。MS(CI):C50H96N2O6に対するm/z(MH+)821.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.72-5.58(m,2H);5.56-5.48(m,1H);4.87-4.83(m,1H);4.60(d,2H,J=6.6Hz);3.20-3.12(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,9H);2.12-2.02(m,4H);1.68-1.56(m,8H);1.42(s,9H);1.50-1.12(m,47H);0.88-0.84(m,9H).
工程3:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程3:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(20mL)中のヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(5.2g、6.33mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を、0℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1N水酸化ナトリウム溶液、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(4.2g、93%)を油として得た。MS(APCI):C45H88N2O4に対するm/z(MH+)721.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.68-5.58(m,1H);5.54-5.46(m,1H);4.89-4.82(m,1H);4.60(d,2H,J=6.6Hz);2.72(t,2H,J=6.8Hz);2.44(t,2H,J=7.4Hz);2.40-2.34(m,4H);2.27(dt,4H,J=7.5Hz,15.2Hz);2.11-2.03(m,2H);1.84-1.72(m,4H);1.68-1.55(m,6H);1.54-1.46(m,6H);1.44-1.16(m,44H);0.86(t,9H,J=6.5Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程4:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物313は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用したことを除いて、化合物182と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、29%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.56分。MS(CI):C50H91N3O6に対するm/z(MH+)830.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.68-5.59(m,1H);5.54-5.48(m,1H);4.86-4.80(m,1H);4.60(d,2H,J=6.8Hz);3.72-3.58(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.59-2.52(m,2H);2.46-2.38(m,4H);2.29(dd,4H,J=7.2Hz,14.6Hz);2.08(dd,2H,J=6.8Hz,14.0Hz);1.82-1.68(m,3H);1.64-1.56(m,5H);1.52-1.12(m,52H);0.86(t,9H,J=6.7Hz)。
HV.化合物314:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HV.化合物314:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物314は、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを使用したことを除いて、化合物170と同様に調製した。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(190mg、28%)を黄色油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.30分。MS(CI):C48H92N4O6に対するm/z(MH+)821.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 25℃で):δ ppm 10.13(bs,1H);8.36、8.22(bs,1H);6.54(s,0.5H);6.52(s,0.5H);5.65-5.59(m,1H);5.52-5.48(m,1H);4.87-4.81(m,1H);4.60(d,2H,J=6.6Hz);3.38-3.22(m,2H);2.85(d,1.5H,J=5.2Hz);2.73-2.72(m,1.5H);2.63(m,1H);2.46(m,5H);2.28(dd,4H,J=7.5Hz,14.9Hz);2.08(dd,2H,J=7.1Hz,14.0Hz);1.76(m,2H);1.68-1.56(m,6H);1.52-1.12(m,50H);0.86(t,9H,J=6.6Hz)。1H NMR(300MHz,CDCl3 60℃で):δ
ppm 10.15(bs,1H);7.70(bs,1H);6.51(s,1H);5.65-5.59(m,1H);5.52-5.48(m,1H);4.87-4.81(m,1H);4.60(d,2H,J=6.6Hz);3.27(bs,2H);2.81(bs,3H);2.62-2.41(m,6H);2.28(dd,4H,J=7.5Hz,14.9Hz);2.08(dd,2H,J=7.1Hz,14.0Hz);1.76(m,2H);1.68-1.56(m,6H);1.52-1.12(m,50H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HW.化合物315:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((Z)-2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ppm 10.15(bs,1H);7.70(bs,1H);6.51(s,1H);5.65-5.59(m,1H);5.52-5.48(m,1H);4.87-4.81(m,1H);4.60(d,2H,J=6.6Hz);3.27(bs,2H);2.81(bs,3H);2.62-2.41(m,6H);2.28(dd,4H,J=7.5Hz,14.9Hz);2.08(dd,2H,J=7.1Hz,14.0Hz);1.76(m,2H);1.68-1.56(m,6H);1.52-1.12(m,50H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
HW.化合物315:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((Z)-2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物315は、化合物168と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((Z)-2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(150mg、26%)を無色油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.55分。MS(CI):C49H93N5O4に対するm/z(MH+)816.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.66(bs,1H);5.68-5.58(m,1H);5.56-5.44(m,1H);4.87-4.81(m,1H);4.61(d,2H,J=6.8Hz);3.72-3.64(m,2H);2.98(s,6H);2.59-2.54(m,2H);2.44-2.38(m,4H);2.28(dd,4H,J=7.5Hz,15.2Hz);2.08(dd,2H,J=7.1Hz,14.0Hz);1.68-1.58(m,7H);1.52-1.42(m,5H);1.38-1.12(m,46H);0.88-0.84(m,9H).
HX.化合物316:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HX.化合物316:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物316は、化合物178と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、40%)を無色油として得た。HPLC/UV(210nm):RT=5.73分。MS(CI):C48H92N2O6に対するm/z(MH+)793.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.59-7.56(m,1H);5.68-5.58(m,1H);5.54-5.48(m,1H);4.87-4.81(m,1H);4.60(d,2H,J=6.8Hz);3.86(s,2H);3.37(s,3H);3.37-3.31(m,2H);2.46(t,2H,J=6.3Hz);2.37-2.24(m,8H);2.08(dd,2H,J=7.1Hz,13.7Hz);1.68-1.58(m,5H);1.50-1.40(m,8H);1.38-1.18(m,45H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
HY.化合物317:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
HY.化合物317:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物317は、化合物182と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いた。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(180mg、32%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=11.45分。MS(CI):C50H93N3O6に対するm/z(MH+)832.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.79(m,1H);4.06(t,2H,J=6.8Hz);3.66(bs,2H);3.26(d,3H,J=4.9Hz);2.56-2.52(m,2H);2.40-2.25(m,8H);1.78-1.68(m,2H);1.64-1.55(m,8H);1.48-1.38(m,8H);1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz)。
HZ.化合物318:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
HZ.化合物318:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物318は、化合物170と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いた。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(270mg、40%)を黄色油として得た。270mg、40%。HPLC/UV(254nm):RT=8.74分。MS(CI):C48H94N4O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 at 25℃):δ ppm 10.15(bs,1H);8.21、8.13(bs,1H);6.55(s,0.5H);6.53(s,0.5H);4.85(quint,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.32-3.23(m,2H);2.85(d,1.5H,J=4.9Hz);2.74-2.72(m,1.5H);2.64(m,1H);2.46(m,5H);2.28(m,4H);1.76(m,2H);1.66-1.53(m,6H);1.53-1.40(m,8H);1.24(m,48H);0.86(t,9H,J=6.6Hz)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3 50℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);7.79(bs,1H);6.52(s,1H);4.85(m,1H);4.05(t,2H,J=6.6Hz);3.29(m,2H);2.84(bs,3H);2.64-2.44(m,6H);2.28(m,4H);1.76(m,2H);1.61(m,6H);1.53-1.40(m,8H);1.24(m,48H);0.86(m,9H).
IA.化合物319:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
IA.化合物319:ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物319は、化合物111と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-アミノプロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。水性後処理の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル(Z)-8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノナ-2-エン-1-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(110mg、20%)を黄色油として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.67分。MS(CI):C48H93N3O4Sに対するm/z(MH+)808.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.72(bs,1H);5.64-5.58(m,1H);5.53-5.48(m,1H);4.86-4.80(m,1H);4.60(d,2H,J=6.8Hz);3.78-3.77(m,2H);3.26(s,6H);2.91-2.64(m,4H);2.27(dd,4H,J=7.6Hz,15.3Hz);2.08(dd,4H,J=6.7Hz,13.8Hz);1.68-1.42(m,12H);1.38-1.12(m,46H);0.88-0.84(m,9H).
IB.化合物320:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
IB.化合物320:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物320は、化合物170と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。黄色油、380mg、56%。HPLC/UV(254nm):RT=6.85分。MS(CI):C49H96N4O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 25℃で):δ ppm 10.13(bs,1H);8.36(s,0.5H);8.22(s,0.5H);6.55(s,0.5H);6.53(s,0.5H);4.87-4.81(m,1H);3.94(dd,1H,J=5.7Hz,10.4Hz);3.83(dd,1H,J=6.8Hz,10.7Hz);3.38-3.23(m,2H);2.85(d,1.5H,J=5.1Hz);2.72(d,1.5H,J=4.1Hz);2.63(m,1H);2.46(m,5H);2.28(dd,4H,J=7.4Hz,15.1Hz);1.76(m,3H);1.68-1.58(m,6H);1.52-1.12(m,54H);0.91-0.84(m,12H)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3 50℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);7.89(bs,1H);6.51(s,1H);4.87-4.81(m,1H);3.94(dd,1H,J=5.7Hz,10.4Hz);3.83(dd,1H,J=6.8Hz,10.7Hz);3.25(bs,2H);2.87-2.72(m,3H);2.63(m,1H);2.46(m,5H);2.28(dd,4H,J=7.4Hz,15.1Hz);1.76(m,3H);1.68-1.58(m,6H);1.52-1.12(m,54H);0.91-0.84(m,12H).
IC.化合物321:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
IC.化合物321:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物321は、化合物182と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。白色のワックス状の固体、240mg、41%。HPLC/UV(ELSD):RT=7.10分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.80(m,1H);3.93(dd,1H,J=6.0Hz,10.7Hz);3.83(dd,1H,J=6.8Hz,10.7Hz);3.68-3.58(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.55-2.52(m,2H);2.42-2.37(m,4H);2.29(dd,4H,J=7.7Hz,15.1Hz);1.80-1.68(m,3H);1.66-1.56(m,10H);1.52-1.38(m,9H);1.32-1.12(m,42H);0.91-0.82(m,12H).
ID.化合物322:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
ID.化合物322:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物322は、化合物111と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いた。黄色油、150mg、27%。HPLC/UV(254nm):RT=7.27分。MS(CI):C49H97N3O4Sに対するm/z(MH+)824.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.60(bs,1H);4.87-4.82(m,1H);3.94(dd,1H,J=5.7Hz,10.7Hz);3.86-3.80(m,3H);3.27(s,6H);3.04-2.74(m,4H);2.28(dd,4H,J=7.6Hz,15.1Hz);1.80-1.72(m,3H);1.68-1.42(m,12H);1.38-1.18(m,50H);0.91-0.82(m,12H).
IE.化合物323:7-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
IE.化合物323:7-((3-(2-メトキシアセトアミド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物323は、化合物178と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエートを用いた。黄色油、220mg、40%。HPLC/UV(214nm):RT=6.00分。MS(CI):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)795.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.52(m,1H);4.05-4.02(m,4H);3.86(s,2H);3.38(s,3H);3.38-3.32(m,2H);2.52-2.25(m,9H);1.72-1.53(m,12H);1.44-1.12(m,52H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
IF.化合物324:7-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
IF.化合物324:7-((3-(2-シアノ-3,3-ジメチルグアニジノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物324は、化合物168と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエートを用いた。無色油、370mg、65%。HPLC/UV(214nm):RT=6.04分。MS(CI):C49H95N5O4に対するm/z(MH+)818.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.64(m,1H);4.06-4.02(m,4H);3.68-3.62(m,2H);2.98(s,6H);2.59-2.56(m,2H);2.44-2.39(m,4H);2.32-2.26(m,3H);1.72-1.53(m,12H);1.44-1.12(m,52H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
IG.化合物325:7-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
IG.化合物325:7-((3-((1-(メチルアミノ)-2-ニトロビニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物325は、化合物170と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエートを用いた。黄色油、355mg、52%。HPLC/UV(214nm):RT=5.76分。MS(CI):C48H94N4O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 25℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);8.37-8.24(m,1H);6.55(s,0.5H);6.53(s,0.5H);4.06-4.04(m,4H);3.34-3.24(m,2H);2.90-2.85(m,1.5H);2.74-2.73(m,1.5H);2.64(m,1H);2.47(bs,4H);2.34-2.26(m,3H);1.77(m,2H);1.68-1.53(m,10H);1.44-1.12(m,53H);0.86(t,9H,J=6.6Hz)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3 50℃で):δ ppm 10.15(bs,1H);7.89(bs,1H);6.52(s,1H);4.06-4.04(m,4H);3.29(bs,2H);2.87(m,3H);2.64-2.40(m,6H);2.34-2.26(m,3H);1.79(m,2H);1.64-1.54(m,10H);1.44-1.12(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
IH.化合物326:7-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
IH.化合物326:7-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物326は、化合物182と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエートを用いた。白色のワックス状の固体、330mg、57%。HPLC/UV(254nm):RT=7.01分。MS(CI):C50H93N3O6に対するm/z(MH+)832.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.90(bs,1H);4.05-4.01(m,4H);3.63(bs,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.53(t,2H,J=5.6Hz);2.40(t,4H,J=7.4Hz);2.33-2.26(m,3H);1.74-1.71(m,2H);1.68-1.52(m,11H);1.48-1.12(m,52H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
II.化合物327:7-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
II.化合物327:7-((3-(3,3-ジメチルチオウレイド)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエート
化合物327は、化合物111と同様に調製したが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりに7-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)ヘプチル 2-オクチルデカノエートを用いた。黄色油、200mg、36%。HPLC/UV(254nm):RT=6.95分。MS(CI):C48H95N3O4Sに対するm/z(MH+)810.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 8.08(bs,1H);4.06-4.02(m,4H);3.72(bs,2H);3.23(s,6H);2.72-2.38(m,4H);2.34-2.25(m,3H);1.71-1.55(m,12H);1.44-1.12(m,54H);0.86(t,9H,J=6.7Hz).
IJ.化合物328:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
IJ.化合物328:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
エタノール(100mL)中のドデカン-4-イル 8-ブロモオクタノエート(2.5g、6.4mmol)の溶液に、プロパノールアミン(9.8mL、130mmol)を加え、反応物を50℃で一晩攪拌した。溶液を室温に戻し、真空下で濃縮した。粗の物質をDCMに取り込み、5%のNaHCO3で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~100%(DCM中20%のMeOH、1%のNH4OH))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエートを透明な無色油(2.08g、84.5%)として得た。UPLC/ELSD:RT=1.58分。MS(ES):C23H47NO3に対するm/z(MH+)386.42。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,1H);3.83(t,2H);3.31(br,1H);2.90(t,2H);2.62(t,2H);2.29(t,2H);1.85-1.05(br.m,30H);0.91(m,6H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
ドデカン-4-イル 8-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]オクタノエート(2.08g、5.39mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(2.61g、5.66mmol)、炭酸カリウム(1.49g、10.8mmol)、及びヨウ化カリウム(179mg、1.08mmol)をMeCN(60mL)中で懸濁させ、混合物を82℃で12時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパットを通して濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%(DCM中20%のMeOH、1%のNH4OH))で精製しドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエートを透明な淡黄色油(3.26g、78.9%)として得た。UPLC/ELSD:RT=3.53分。MS(ES):C48H95NO5に対するm/z(MH+)766.97。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.90(m,2H);3.82(t,2H);2.76(t,2H);2.54(t,4H);2.30(t,4H);1.85-1.05(br.m,68H);0.90(m,12H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。
IK.化合物329:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
4.90(m,2H);3.82(t,2H);2.76(t,2H);2.54(t,4H);2.30(t,4H);1.85-1.05(br.m,68H);0.90(m,12H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。
IK.化合物329:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
化合物328の工程1と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエートは、エタノール(15mL)中のドデカン-4-イル 8-ブロモオクタノエート(500mg、1.28mmol)、及び2-アミノプロパノール(2.00mL、25.5mmol)から合成した。収率(343mg、69.6%)。UPLC/ELSD:RT=1.66分。MS(ES):C23H47NO3に対するm/z(MH+)386.50。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.91(m,1H);3.64-3.16(br.m,2H);2.76(br.m,2H);2.53(br.m,1H);2.30(t,2H);2.05-1.15(br.m,29H);1.06(d,3H);0.91(m,6H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエート
化合物328の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)オクタノエートは、MeCN(12mL)中のドデカン-4-イル 8-[(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ]オクタノエート(343mg、0.889mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(431mg、0.934mmol)、炭酸カリウム(246mg、1.78mmol)、及びヨウ化カリウム(30mg、0.18mmol)から合成した。収率(395mg、58.0%)。UPLC/ELSD:RT=3.54分。MS(ES):C48H95NO5に対するm/z(MH+)766.97。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.60-2.10(br.m,11H);1.81-1.05(br.m,66H);0.90(m,15H)(ヒドロキシルプロトンは観測されなかった)。IL.化合物330:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(メチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((3-クロロプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(50mL)中のドデカン-4-イル 8-{[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ}オクタン酸(3.16g、4.12mmol)、及びトリエチルアミン(750μL、5.4mmol)の0℃の溶液に、DCM(4mL)中の塩化メタンスルホニル(400μL、5.2mmol)の溶液を加え、反応物を室温に戻し、4時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機物を5%のNaHCO3、生理食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、透明な橙色油を得た。物質をさらに精製せずに持ち越した(3.15g、97.3%)。UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C48H94ClNO4に対するm/z(MH+)784.93。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);4.55-4.20(br.m,2H);3.70-3.40(br.m,2H);3.15-2.15(br.m,8H);2.00-1.05(br.m,68H);0.90(m,12H).
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(メチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(メチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
DMF(7mL)中のドデカン-4-イル 8-[(3-クロロプロピル)[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(300mg、0.382mmol)、及びメタンスルホンアミド(364mg、3.82mmol)の溶液に、炭酸セシウム(186mg、0.573mmol)を加え、反応物を60℃で12時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、50%のNaHCO3で希釈し、DCMで2回抽出した。組み合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%(DCM中20%のMeOH、1%のNH4OH))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(メチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート(79mg、25%)を得た。UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C49H98N2O6Sに対するm/z(MH+)844.06。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.26(t,2H);2.92(s,3H);2.68-2.20(br.m,10H);1.85-1.05(br.m,68H);0.90(m,12H)(スルホンアミドプロトンは、観察されなかった)。
IM.化合物331:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
IM.化合物331:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物330の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエートは、DMF(7mL)中のドデカン-4-イル 8-[(3-クロロプロピル)[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(300mg、0.382mmol)、N-メチルメタンスルホンアミド(83mg、0.77mmol)、及び炭酸セシウム(186mg、0.573mmol)から合成した。収率(213mg、65.0%)。UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C50H100N2O6Sに対するm/z(MH+)858.00。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.18(t,2H);2.87(s,3H);2.81(s,3H);2.58-2.22(br.m,10H);1.80-1.05(br.m,68H);0.90(m,12H).
IN.化合物332:ドデカン-4-イル 8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
IN.化合物332:ドデカン-4-イル 8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物330の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((3-アセトアミドプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、DMF(7mL)中のドデカン-4-イル 8-[(3-クロロプロピル)[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(300mg、0.382mmol)、アセトアミド(226mg、3.82mmol)、及び炭酸セシウム(125mg、0.382mmol)から合成した。収率(74mg、24%)。UPLC/ELSD:RT=3.47分。MS(ES):C50H98N2O5に対するm/z(MH+)807.98。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.34(m,2H);2.64-2.22(br.m,10H);1.95(s,3H);1.80-1.10(br.m,68H);0.90(m,12H)(アセトアミドプロトンは、観察されなかった)。
IO.化合物333:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)アミノ)オクタノエート
IO.化合物333:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物330の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-(3-メチルチオウレイド)プロピル)アミノ)オクタノエートは、DMF(7mL)中のドデカン-4-イル 8-[(3-クロロプロピル)[8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(300mg、0.382mmol)、N-メチルチオ尿素(345mg、3.82mmol)、及び炭酸セシウム(187mg、0.573mmol)から合成した。収率(29mg、9.0%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.04(t,2H);2.88(s,3H);2.60-2.20(br.m,10H);1.90-1.05(br.m,70H);0.90(m,12H).
IP.化合物334:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート工程1:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
IP.化合物334:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート工程1:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
化合物328の工程1と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエートは、エタノール(15mL)中のドデカン-4-イル 8-ブロモオクタノエート(500mg、1.28mmol)、及び3-アミノプロパン-1,2-ジオール(2.33g、1.97mmol)から合成した。収率(359mg、70.0%)。UPLC/ELSD:RT=1.49分。MS(ES):C23H47NO4に対するm/z(MH+)402.49。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,1H);3.76(m,2H);3.65(m,1H);2.96-2.52(br.m,7H);2.30(t,2H);1.75-1.10(br.m,28H);0.90(m,6H).
工程2:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程2:ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物328の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、MeCN(10mL)中のドデカン-4-イル 8-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]オクタノエート(359mg、0.894mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(454mg、0.983mmol)、炭酸カリウム(247mg、1.79mmol)、及びヨウ化カリウム(30mg、0.18mmol)から合成した。収率(412mg、58.9%)。UPLC/ELSD:RT=3.39分。MS(ES):C48H95NO6に対するm/z(MH+)782.97。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);3.77(m,2H);3.51(m,1H);2.74-2.38(br.m,6H);2.30(t,4H);1.75-1.10(br.m,66H);0.90(m,12H)(ヒドロキシルプロトンは観察されなかった)。
IQ.化合物335:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート工程1:tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
IQ.化合物335:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート工程1:tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
0℃でテトラヒドロフラン(40mL)中の2-((2-アミノエチル)アミノ)エタノール(2.0g、20mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(10mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(9.2g、40mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%のEtOAc)で精製し、tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(3.8g、65%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.03-4.88(m,1H);3.71(bs,2H);3.34-3.11(m,7H);1.45(s,9H);1.41(s,9H).
工程2:tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
工程2:tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.3g、7.56mmol)、フタルイミド(1.21g、8.24mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.16g、8.24mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.62mL、8.24mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc)で精製し、tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート(2.75g、84%)を泡状の白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.82(m,2H);7.72-7.69(m,2H);5.16(bs,1H);3.83-3.79(m,2H);3.50-3.49(m,2H);3.33-3.28(m,4H);1.40(s,9H);1.21(s,9H).
工程3:tert-ブチル(2-アミノエチル)(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
工程3:tert-ブチル(2-アミノエチル)(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバメート(J.Med.Chem.,2003,46(26),5712-5724)
ヒドラジン一水和物(0.7mL、12.69mmol)を、メタノール(50mL)中のtert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート(2.75g、6.35mmol)の溶液に加え、反応混合物を還流下で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ガラス焼結漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、tert-ブチル(2-アミノエチル)(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバメート(1.6g、83%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.50-5.20(m,1H);3.29-3.24(m,6H);2.84-2.82(m,2H);1.44(s,9H);1.41(s,9H)(一級アミンプロトンは観察されなかった)。
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート
エタノール(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(0.97g、2.11mmol)、及びtert-ブチル(2-アミノエチル)(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバメート(1.6g、5.27mmol)の溶液を65℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc、その後、(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート(670mg、50%)を油として得た。MS(ES):C39H77N3O6に対するm/z(MH+)684.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.46-5.26(bs,1H);4.88-4.82(m,1H);3.59(bs,2H);3.42-3.28(m,4H);3.10-2.70(m,3H);2.25(t,2H,J=7.5Hz);1.78-1.57(m,4H);1.45(s,9H);1.41(s,9H);1.41-1.27(m,4H);1.26-1.22(m,32H);0.86(t,6H,J=6.7Hz).
工程5:ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート
工程5:ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート
シクロペンチルメチルエーテル(10mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート(670mg、0.98mmol)の溶液に、アセトニトリル(10mL)中のノニル 8-ブロモオクタノエート(358mg、1.029mmol)の溶液、続いて炭酸カリウム(546mg、3.92mmol)及びヨウ化カリウム(179mg、1.07mmol)を加えた。反応混合物を90℃に2日間加熱した。その後、室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート(560mg、60%)を得た。MS(ES):C56H109N3O8に対するm/z(MH+)952.8。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.65(bs,0.5H);5.70(bs,0.5H);4.88-4.82(m,1H);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.32-3.12(m,6H);2.68-2.48(m,2H);2.44-2.34(m,4H);2.29-2.22(m,4H);1.68-1.54(m,8H);1.52-1.38(m,10H);1.44(s,18H);1.38-1.12(m,44H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程6:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程6:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(10mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-11-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-4-オキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザノナデカン-19-オエート(560mg、0.59mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を1N水酸化ナトリウム溶液、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(4%のアンモニアを含有するメタノール DCM中0~100%)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(256mg、58%)を無色油として得た。HPLC/UV(ELSD):RT=6.70分。MS(ES):C46H93N3O4に対するm/z(MH+)752.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.82(m,1H);4.03(t,2H,J=6.6Hz);2.78(t,2H,J=5.9Hz);2.63(dd,4H,J=5.9Hz,13.9Hz);2.50(t,2H,J=6.0Hz);2.36(t,4H,J=7.3Hz);2.26(dt,4H,J=3.8Hz,7.5Hz);1.68-1.54(m,7H);1.52-1.42(m,8H);1.42-1.36(m,7H);1.36-1.12(m,43H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
IR.化合物336:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
IR.化合物336:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
ジクロロエタン(2mL)及びアセトニトリル(3mL)の混合物中のヘプタデカン-9-イル 8-[(3-ヒドロキシプロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(0.21g、0.29mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(0.02mL、0.29mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド(0.152g、0.29mmol、70%)を得た。LC/ELSD:RT=3.29分。MS(ES):C46H92NO5
+に対するm/z(M+)738.85。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(m,1H);4.08(t,2H);3.91-3.68(br.m,4H);3.38(br.m,4H);3.26(s,3H);2.33(m,4H);2.07(br.m,3H);1.90-1.18(m,62H);0.90(m,9H).
IS.化合物337:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
IS.化合物337:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
化合物337は、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート及びヨウ化メチルを用いて、化合物336と同じ方法で合成した。収率は、95mg(0.111mmol、15%)であった。LC/ELSD:RT=3.37分。MS(ES):C45H90NO5
+に対するm/z(M+)724.91。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(m,1H);4.20(br.m,2H);4.07(t,2H);3.74(br.m,2H);3.50(br.m,4H);3.33(s,3H);2.33(m,4H);1.87-1.17(br.m,62H);0.90(m,9H).
IT.化合物338:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N,N-ジメチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
IT.化合物338:8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-N,N-ジメチル-N-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)-8-オキソオクタン-1-アミニウム・ヨージド
化合物338は、ヘプタデカン-9-イル 8-(メチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート及びヨウ化メチルを用いて、化合物336と同じ方法で合成した。収率は、202mg(0.29mmol、39%)であった。LC/ELSD:RT=3.33分。MS(ES):C44H88NO4
+に対するm/z(M+)694.89。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(p,1H);4.07(t,2H);3.56(br.m,4H);3.41(s,6H);2.32(m,4H);1.85-1.17(br.m,62H);0.90(m,9H).
IU.化合物339:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート
IU.化合物339:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート
THF(19mL)中のメチルアミン(1.19g、38.3mmol)の2M溶液に、ドデカン-4-イル 8-ブロモオクタノエート(500mg、1.28mmol)を加え、反応物を室温で48時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、EtOAcに取り込み、水で3回洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%(DCM中20%のMeOH、1%のNH4OH))で精製し、ドデカン-4-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(326mg、74.7%)を得た。UPLC/ELSD:RT=1.55分。MS(ES):C21H43NO2に対するm/z(MH+)342.23。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,1H);2.58(t,2H);2.45(s,3H);2.30(t,2H);1.80-1.05(br.m,29H);0.92(m,6H).
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)オクタノエート
工程2:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)オクタノエート
化合物328の工程2と同じ方法で、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(メチル)アミノ)オクタノエートは、MeCN(10mL)中のドデカン-4-イル 8-(メチルアミノ)オクタノエート(326mg、0.954mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(485mg、1.05mmol)、炭酸カリウム(264mg、1.91mmol)、及びヨウ化カリウム(32mg、0.19mmol)から合成した。収率(392mg、56.9%)。UPLC/ELSD:RT=3.48分。MS(ES):C46H91NO4に対するm/z(MH+)722.94。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.90(m,2H);2.55-2.05(br.m,11H);1.75-1.10(br.m,66H);0.90(m,12H).
IV.化合物340:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
IV.化合物340:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
40mLのジエチルエーテル中の240mg(1.65mmol)のジメトキシスクアレートの懸濁液に、10mLのエーテル中のヘプタデカン-9-イル 8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.1g、1.65mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%の酢酸エチル)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(960mg、1.24mmol、75%)を淡黄色油として得た。UPLC/ELSD:RT=4.04分。MS(ES):C47H85NO7に対するm/z(MH+)777.22。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.86(td、1H,J=6.2Hz,2.3Hz);4.39(s,3H);4.05(td,2H,J=4.8Hz,1.8Hz);3.64(t,2H,J=7.4Hz);3.34(t,2H,J=7.4Hz);2.28(m,4H);1.70-1.45(m,16H);1.39-1.19(br.m,46H);0.88(t,9H,J=6.3Hz).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の200mg(0.26mmol)のヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの溶液に、43uL(0.39mmol)のN,N-ジメチルエチレンジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(179mg、0.21mmol、83%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C50H93N3O6に対するm/z(MH+)833.07。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
5.93(br s,1H);4.88(quint.,1H,J=6.2Hz);4.07(t,2H,J=6.8Hz);3.85(q.,2H,J=5.2Hz);3.48(br s,4H);2.58(br s,2H);2.30(m,10H);1.64(m,10H);1.52(m,4H);1.38-1.20(m,48H);0.90(t,9H,J=6.3Hz).
IW.化合物340A:2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C50H93N3O6に対するm/z(MH+)833.07。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
5.93(br s,1H);4.88(quint.,1H,J=6.2Hz);4.07(t,2H,J=6.8Hz);3.85(q.,2H,J=5.2Hz);3.48(br s,4H);2.58(br s,2H);2.30(m,10H);1.64(m,10H);1.52(m,4H);1.38-1.20(m,48H);0.90(t,9H,J=6.3Hz).
IW.化合物340A:2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
MeCN(26mL)中の(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン(4g、12.1mmol)の溶液に、エタノールアミン(0.334mL、5.52mmol)、K2CO3(3.36g、24.3mmol)、及びKI(92mg、0.552mmol)を加えた。反応物を82℃で48時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。濾液をヘキサンで抽出し、組み合わせた抽出物を真空下で濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%のMeOH/DCM)で精製し、2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オールを得た。収率(1.9g、62%).
UPLC/ELSD:RT=6.80分。MS(ES):C38H71NOに対するm/z(MH+)557.94。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.35(m,8H);3.52(t,2H);2.77(t,4H);2.57(t,2H);2.43(t,4H);2.04(q、8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
IX.化合物341:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=6.80分。MS(ES):C38H71NOに対するm/z(MH+)557.94。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.35(m,8H);3.52(t,2H);2.77(t,4H);2.57(t,2H);2.43(t,4H);2.04(q、8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
IX.化合物341:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の200mg(0.26mmol)ヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの溶液に、50uL(0.39mmol)のN,N-ジメチルプロピレン-1,3-ジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(145mg、0.17mmol、66%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)847.17。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
7.63(t,1H,J=4.8Hz);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.93(q.,2H,J=5.3Hz);3.45(br s,2H);2.61(br s,2H);2.39-2.20(m,10H);1.83(br s,2H);1.69-1.48(m,15H);1.45-1.18(m,49H);0.87(t,9H,J=6.8Hz).
IY.化合物342:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)847.17。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
7.63(t,1H,J=4.8Hz);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.93(q.,2H,J=5.3Hz);3.45(br s,2H);2.61(br s,2H);2.39-2.20(m,10H);1.83(br s,2H);1.69-1.48(m,15H);1.45-1.18(m,49H);0.87(t,9H,J=6.8Hz).
IY.化合物342:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の200mg(0.26mmol)のヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの溶液に、
57uL(0.39mmol)のN,N-ジメチルブタン-1,4-ジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~75%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(195mg、0.23mmol、88%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)861.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
6.42(t,1H,J=5.3Hz);4.85(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.80(q.,2H,J=5.8Hz);3.47(br s,4H);2.43(t,2H,J=6.2Hz);2.37-2.23(m,10H);1.80-1.43(m,17H);1.42-1.18(m,49H);0.87(t,9H,J=6.8Hz).
IZ.化合物343:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
57uL(0.39mmol)のN,N-ジメチルブタン-1,4-ジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~75%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(195mg、0.23mmol、88%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.44分。MS(ES):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)861.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
6.42(t,1H,J=5.3Hz);4.85(quint.,1H,J=6.2Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.80(q.,2H,J=5.8Hz);3.47(br s,4H);2.43(t,2H,J=6.2Hz);2.37-2.23(m,10H);1.80-1.43(m,17H);1.42-1.18(m,49H);0.87(t,9H,J=6.8Hz).
IZ.化合物343:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の200mg(0.26mmol)のヘプタデカン-9-イル 8-((2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの溶液に、54mg(0.39mmol)の[2-(2-アミノエトキシ)エチル]ジメチルアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(175mg、0.2mmol、77%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C52H97N3O7に対するm/z(MH+)877.27。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
5.95(br s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.2Hz);4.12-3.89(m,5H);3.72-3.35(m,8H);2.57(br s,2H);2.40-2.18(m,8H);1.70-1.43(m,14H);1.40-1.15(m,49H);0.87(t,9H,J=6.4Hz).
JA.化合物344:ドデカン-4-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C52H97N3O7に対するm/z(MH+)877.27。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
5.95(br s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.2Hz);4.12-3.89(m,5H);3.72-3.35(m,8H);2.57(br s,2H);2.40-2.18(m,8H);1.70-1.43(m,14H);1.40-1.15(m,49H);0.87(t,9H,J=6.4Hz).
JA.化合物344:ドデカン-4-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート
50mLのエーテル中のドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(2g、2.8mmol)の溶液に、0.41g(2.8mmol)のジメチルスクアレートを加え、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。TLCによれば、反応は未完了であったため、溶液を還流加熱し、2時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%の酢酸エチル)で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエート(1.89g、2.3mmol、83%)を淡黄色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=4.64分。MS(ES):C50H91NO7に対するm/z(MH+)819.87。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(m,1H);4.39(s,3H);3.64(t,2H,J=6.3Hz);3.34(t,2H,J=7.3Hz);2.28(m,4H);1.70-1.41(m,18H);1.39-1.17(br.m,49H);0.94-0.083(m,12H).
工程2:ドデカン-4-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=4.64分。MS(ES):C50H91NO7に対するm/z(MH+)819.87。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.87(m,1H);4.39(s,3H);3.64(t,2H,J=6.3Hz);3.34(t,2H,J=7.3Hz);2.28(m,4H);1.70-1.41(m,18H);1.39-1.17(br.m,49H);0.94-0.083(m,12H).
工程2:ドデカン-4-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の250mg(0.31mmol)のドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエートの溶液に、70uL(0.61mmol)N,N-ジメチルエチレンジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(225mg、0.26mmol、84%)を淡黄色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.85分。MS(ES):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)875.96。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.89(m,2H);3.84(d,2H,J=2.8Hz);3.46(br s,4H);2.60(br s,2H);2.44-2.22(m,9H);1.71-1.58(m,9H);1.57-1.46(m,8H);1.41-1.20(m,51H);0.90(m,12H).
JB.化合物345:ドデカン-4-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.85分。MS(ES):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)875.96。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.89(m,2H);3.84(d,2H,J=2.8Hz);3.46(br s,4H);2.60(br s,2H);2.44-2.22(m,9H);1.71-1.58(m,9H);1.57-1.46(m,8H);1.41-1.20(m,51H);0.90(m,12H).
JB.化合物345:ドデカン-4-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の250mg(0.31mmol)のドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエートの溶液に、79uL(0.61mmol)N,N-ジメチルプロピレン-1,3-ジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(215mg、0.24mmol、79%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.83分。MS(ES):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)889.16。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.64(t,1H,J=4.8Hz);4.86(m,2H);3.96(q.,2H,J=5.4Hz);3.43(br s,4H);2.59(t,2H,J=4.5Hz);2.30(m,10H);1.81(m,2H);1.71-1.44(m,16H);1.42-1.18(m,50H);0.90(m,12H).
JC.化合物346:ドデカン-4-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.83分。MS(ES):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)889.16。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.64(t,1H,J=4.8Hz);4.86(m,2H);3.96(q.,2H,J=5.4Hz);3.43(br s,4H);2.59(t,2H,J=4.5Hz);2.30(m,10H);1.81(m,2H);1.71-1.44(m,16H);1.42-1.18(m,50H);0.90(m,12H).
JC.化合物346:ドデカン-4-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ドデカン-4-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
6mLのエタノール中の250mg(0.31mmol)のドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)オクタノエートの溶液に、91uL(0.61mmol)のN,N-ジメチルブタン-1,4-ジアミンを加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((2-((4-(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(220mg、0.24mmol、80%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.83分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)903.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.37(t,1H,J=5.6Hz);4.86(m,2H);3.79(q.,2H,J=6.2Hz);3.46(br s,4H);2.37(t,2H,J=6.4Hz);2.31-2.18(m,10H);1.81(m,2H);1.76-1.43(m,18H);1.40-1.15(m,50H);0.88(m,12H).
JD.化合物347:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体347-1:デカン-2-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.83分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)903.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.37(t,1H,J=5.6Hz);4.86(m,2H);3.79(q.,2H,J=6.2Hz);3.46(br s,4H);2.37(t,2H,J=6.4Hz);2.31-2.18(m,10H);1.81(m,2H);1.76-1.43(m,18H);1.40-1.15(m,50H);0.88(m,12H).
JD.化合物347:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体347-1:デカン-2-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(1.0g、7.03mmol)及びヨウ化カリウム(0.44g、2.63mmol)を含有するシクロペンチルメチルエーテル(20mL)及びアセトニトリル(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.8mmol)、デカン-2-イル 8-ブロモオクタノエート(1.0g、2.75mmol)の溶液を86℃で40時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン中0~100%の酢酸エチル)で精製し、デカン-2-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート347-1(1.34g、1.6mmol、89%)を淡黄色油として得た。
MS(CI):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.66(m,1H);4.89-4.85(m,2H);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.48(m,12H);1.48-1.44(m,6H);1.42(s,9H);1.32-1.12(m,49H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程2:中間体347-2:デカン-2-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.66(m,1H);4.89-4.85(m,2H);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.48(m,12H);1.48-1.44(m,6H);1.42(s,9H);1.32-1.12(m,49H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程2:中間体347-2:デカン-2-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(20mL)中のデカン-2-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.34g、1.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、デカン-2-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート347-2(1.16g、1.57mmol、98%)を淡黄色油として得た。
MS(CI):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.83(m,2H);2.71(t,2H,J=6.8Hz);2.42-2.34(m,6H);2.25(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);1.68-1.52(m,13H);1.49-1.38(m,10H);1.34-1.16(m,46H);0.88-0.84(m,9H).
工程3:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.83(m,2H);2.71(t,2H,J=6.8Hz);2.42-2.34(m,6H);2.25(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);1.68-1.52(m,13H);1.49-1.38(m,10H);1.34-1.16(m,46H);0.88-0.84(m,9H).
工程3:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(20mL)中のデカン-2-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.79g、1.07mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(220mg、1.55mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次いで、メチルアミン(メタノール中で2M、5.2mL、10.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(670mg、0.79mmol、74%)を白色のゴム状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.80分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(CDCl3):δ ppm 4.90-4.82(m,2H);3.64(br.s,2H);3.25(d,3H,J=4.7Hz);2.57-2.53(m,2H);2.45-2.40(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.78-1.68(m,6H);1.60-1.38(m,10H);1.24(m,48H);1.18(d,3H,J=6.3Hz);0.88-0.84(m,9H).
JE.化合物348:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体348-1:ドデカン-4-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
JE.化合物348:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体348-1:ドデカン-4-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-1の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート及びドデカン-4-イル 8-ブロモオクタノエートを用いて、ドデカン-4-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。86%。MS(CI):C53H104N2O6に対するm/z(MH+)865.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.59(m,1H);4.94-4.83(m,2H);3.18(m,2H);2.54-2.32(m,4H);2.27(t,4H,J=7.7Hz);1.65-1.44(m,24H);1.42(s,9H);1.24(m,46H);0.86(t,12H,J=6.4Hz).
工程2:中間体348-2:ドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程2:中間体348-2:ドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-2の手順に従うが、ドデカン-4-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。98%。MS(CI):C48H96N2O4に対するm/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.83(m,2H);2.71(t,2H,J=6.8Hz);2.45-2.33(m,6H);2.27(t,4H,J=7.4Hz);1.68-1.46(m,14H);1.44-1.35(m,8H);1.34-1.16(m,46H);0.88-0.84(m,12H).
工程3:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程3:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエートを白色のゴム状の固体として得た。74%。HPLC/UV(254nm):RT=6.85分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(CDCl3):δ ppm 4.88-4.82(m,2H);3.64(br.s,2H);3.25(d,3H,J=4.7Hz);2.60-2.58(m,2H);2.48-2.43(m,4H);2.28(t,4H,J=7.4Hz);1.78-1.68(m,6H);1.64-1.38(m,16H);1.32-1.18(m,46H);0.88-0.84(m,12H).
JF.化合物349:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体349-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
JF.化合物349:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体349-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
中間体347-1の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート及びデカン-2-イル 6-ブロモヘキサノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。94%。MS(CI):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)809.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.50(br.s,1H);4.91-4.83(m,2H);3.18(m,2H);2.52(br.s,6H);2.27(t,4H,J=7.1Hz);1.70-1.44(m,12H);1.42(s,9H);1.24(m,48H);1.18(d,3H,J=6.0Hz);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程2:中間体349-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
工程2:中間体349-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
中間体347-2の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。定量的。MS(CI):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)709.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ
ppm 4.90-4.83(m,2H);2.74(t,2H,J=6.7Hz);2.47(t,2H,J=7.1Hz);2.43-2.36(m,4H);2.26(t,4H,J=7.4Hz);1.72-1.39(m,12H);1.24(m,48H);1.18(d,3H,J=6.0Hz);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
ppm 4.90-4.83(m,2H);2.74(t,2H,J=6.7Hz);2.47(t,2H,J=7.1Hz);2.43-2.36(m,4H);2.26(t,4H,J=7.4Hz);1.72-1.39(m,12H);1.24(m,48H);1.18(d,3H,J=6.0Hz);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエートをオフホワイトゴムとして得た。68%。
HPLC/UV(254nm):RT=6.58分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.82(m,2H);3.66(br.s,2H);3.27(d,3H,J=4.7Hz);2.56(t,2H,J=5.8Hz);2.48-2.40(m,4H);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.6Hz);1.96(br.s,2H);1.80-1.74(m,2H);1.67-1.40(m,8H);1.24(m,48H);1.19(d,3H,J=6.3Hz);0.86(t,9H,J=6.3Hz)。
JG.化合物350:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体350-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.58分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.82(m,2H);3.66(br.s,2H);3.27(d,3H,J=4.7Hz);2.56(t,2H,J=5.8Hz);2.48-2.40(m,4H);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.6Hz);1.96(br.s,2H);1.80-1.74(m,2H);1.67-1.40(m,8H);1.24(m,48H);1.19(d,3H,J=6.3Hz);0.86(t,9H,J=6.3Hz)。
JG.化合物350:ヘプタデカン-9-イル 8-((6-(デカン-2-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体350-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
中間体347-1の手順に従うが、ウンデカン-3-イル 6-ブロモヘキサノエート及びヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。定量的。
MS(CI):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.51(br.s,1H);4.89-4.76(m,2H);3.17(m,2H);2.58-2.42(m,6H);2.28(q,4H,J=6.3Hz);1.71-1.45(m,14H);1.42(s,9H);1.24(m,48H);0.89-0.83(m,12H).
工程2:中間体350-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)823.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.51(br.s,1H);4.89-4.76(m,2H);3.17(m,2H);2.58-2.42(m,6H);2.28(q,4H,J=6.3Hz);1.71-1.45(m,14H);1.42(s,9H);1.24(m,48H);0.89-0.83(m,12H).
工程2:中間体350-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエート
中間体347-2の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-(ウンデカン-3-イルオキシ)-6-オキソヘキシル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。92%。
MS(CI):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)723.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.89-4.76(m,2H);2.71(t,2H,J=6.8Hz);2.46-2.34(m,6H);2.28(t,2H,J=7.7Hz);2.26(t,2H,J=7.7Hz);1.68-1.38(m,14H);1.24(m,48H);0.89-0.83(m,12H)。
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)723.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.89-4.76(m,2H);2.71(t,2H,J=6.8Hz);2.46-2.34(m,6H);2.28(t,2H,J=7.7Hz);2.26(t,2H,J=7.7Hz);1.68-1.38(m,14H);1.24(m,48H);0.89-0.83(m,12H)。
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(6-オキソ-6-(ウンデカン-3-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。80%。
HPLC/UV(254nm):RT=6.65分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.75(m,2H);3.66(br.s,2H);3.27(d,3H,J=5.0Hz);2.55(t,2H,J=5.8Hz);2.47-2.39(m,4H);2.30(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.88-1.72(m,4H);1.66-1.40(m,10H);1.24(m,48H);0.86(t,12H,J=6.0Hz).
JH.化合物351:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体351-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.65分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.75(m,2H);3.66(br.s,2H);3.27(d,3H,J=5.0Hz);2.55(t,2H,J=5.8Hz);2.47-2.39(m,4H);2.30(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.88-1.72(m,4H);1.66-1.40(m,10H);1.24(m,48H);0.86(t,12H,J=6.0Hz).
JH.化合物351:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体351-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)オクタノエート
20mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(1.38g、3mmol)、及びtert-ブチル(4-アミノブチル)カルバメート(2.82g、15mmol)の溶液を60℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)オクタノエート(1.28g、75%)を淡黄色油として得た。
MS(CI):C34H68N2O4に対するm/z(MH+)569.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(m,2H);3.16-3.06(m,2H);2.68(t,2H,J=6.8Hz);2.64(t,2H,J=7.1Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.64-1.46(m,10H);1.43(s,9H);1.24(m,32H);0.86(t,6H,J=6.3Hz).
工程2:中間体351-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C34H68N2O4に対するm/z(MH+)569.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(m,2H);3.16-3.06(m,2H);2.68(t,2H,J=6.8Hz);2.64(t,2H,J=7.1Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.64-1.46(m,10H);1.43(s,9H);1.24(m,32H);0.86(t,6H,J=6.3Hz).
工程2:中間体351-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-1の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)オクタノエート及びノニル 8-ブロモオクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。69%。
MS(CI):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.00(br.s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.12(m,2H);2.54(br.s,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.68-1.37(m,14H);1.42(s,9H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程3:中間体351-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.00(br.s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.12(m,2H);2.54(br.s,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.68-1.37(m,14H);1.42(s,9H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程3:中間体351-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-2の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。定量的。
MS(CI):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);2.69(t,2H,J=6.3Hz);2.39-2.33(m,6H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.68-1.37(m,12H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);2.69(t,2H,J=6.3Hz);2.39-2.33(m,6H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.68-1.37(m,12H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.8Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。68%。
HPLC/UV(254nm):RT=6.74分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.87(br.s,1H);6.57(br.s,1H);4.83(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.57(br.s,2H);3.31(d,3H,J=5.0Hz);2.44-2.36(m,6H);2.29(t,2H,J=7.6Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);1.74-1.48(m,10H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
JI.化合物352:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体352-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.74分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.87(br.s,1H);6.57(br.s,1H);4.83(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.6Hz);3.57(br.s,2H);3.31(d,3H,J=5.0Hz);2.44-2.36(m,6H);2.29(t,2H,J=7.6Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);1.74-1.48(m,10H);1.24(m,56H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
JI.化合物352:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体352-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
中間体351-2の手順に従うが、ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。63%。
MS(CI):C53H104N2O6に対するm/z(MH+)865.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.96(br.s,1H);4.89-4.78(m,2H);3.17-3.07(m,2H);2.64(br.s,4H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.44(m,18H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.91-0.83(m,12H).
工程2:中間体352-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C53H104N2O6に対するm/z(MH+)865.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.96(br.s,1H);4.89-4.78(m,2H);3.17-3.07(m,2H);2.64(br.s,4H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.44(m,18H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.91-0.83(m,12H).
工程2:中間体352-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
中間体351-3の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。87%。
MS(CI):C48H96N2O4に対するm/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.88-4.78(m,2H);2.69(t,2H,J=6.0Hz);2.40-2.36(m,6H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.6Hz);1.68-1.39(m,16H);1.24(m,52H);0.92-0.83(m,12H).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C48H96N2O4に対するm/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.88-4.78(m,2H);2.69(t,2H,J=6.0Hz);2.40-2.36(m,6H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.6Hz);1.68-1.39(m,16H);1.24(m,52H);0.92-0.83(m,12H).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物351の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-アミノブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((4-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)ブチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。77%。
HPLC/UV(254nm):RT=6.83分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.99(br.s,1H);6.67(br.s,1H);4.88-4.74(m,2H);3.58(br.s,2H);3.31(d,3H,J=5.0Hz);2.48-2.38(m,6H);2.29(t,2H,J=7.6Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);1.83(br.s,2H);1.67-1.38(m,14H);1.24(m,52H);0.87(t,12H,J=6.3Hz).JJ.化合物353:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体353-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.83分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 6.99(br.s,1H);6.67(br.s,1H);4.88-4.74(m,2H);3.58(br.s,2H);3.31(d,3H,J=5.0Hz);2.48-2.38(m,6H);2.29(t,2H,J=7.6Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);1.83(br.s,2H);1.67-1.38(m,14H);1.24(m,52H);0.87(t,12H,J=6.3Hz).JJ.化合物353:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体353-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
中間体351-1の手順に従うが、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。77%。
MS(CI):C32H64N2O4に対するm/z(MH+)541.4。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.94(br.s,1H);4.87(quint.,1H,J=6.3Hz);3.22(m,2H);2.72(t,2H,J=5.8Hz);2.58(t,2H,J=7.1Hz);2.26(t,2H,J=7.2Hz);1.60(m,3H);1.54-1.46(m,4H);1.43(s,9H);1.24(m,32H);0.86(t,6H,J=7.1Hz).
工程2:中間体353-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C32H64N2O4に対するm/z(MH+)541.4。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.94(br.s,1H);4.87(quint.,1H,J=6.3Hz);3.22(m,2H);2.72(t,2H,J=5.8Hz);2.58(t,2H,J=7.1Hz);2.26(t,2H,J=7.2Hz);1.60(m,3H);1.54-1.46(m,4H);1.43(s,9H);1.24(m,32H);0.86(t,6H,J=7.1Hz).
工程2:中間体353-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-1の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート及びノニル 8-ブロモオクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。75%。
MS(CI):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)810.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.00(br.s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.13(m,2H);2.47(t,2H,J=6.0Hz);2.36(t,4H,J=7.7Hz);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.44(m,10H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程3:中間体353-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)810.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.00(br.s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.8Hz);3.13(m,2H);2.47(t,2H,J=6.0Hz);2.36(t,4H,J=7.7Hz);2.28(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.44(m,10H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程3:中間体353-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
中間体347-2の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。定量的。
MS(CI):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)709.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);2.77(t,2H,J=6.0Hz);2.52(t,2H,J=7.7Hz);2.44(t,4H,J=7.7Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.8Hz);1.68-1.37(m,12H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C44H88N2O4に対するm/z(MH+)709.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);2.77(t,2H,J=6.0Hz);2.52(t,2H,J=7.7Hz);2.44(t,4H,J=7.7Hz);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.8Hz);1.68-1.37(m,12H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.6Hz).
工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。66%。
HPLC/UV(254nm):RT=7.10分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.84(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.69(br.s,2H);3.28(d,3H,J=5.0Hz);3.76(br.s,2H);2.55(m,4H);2.30(t,2H,J=7.1Hz);2.29(t,2H,J=7.4Hz);1.79-1.42(m,12H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.3Hz).
JK.化合物354:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体354-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=7.10分。MS(CI):C49H91N3O6に対するm/z(MH+)818.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.84(quint.,1H,J=6.3Hz);4.04(t,2H,J=6.7Hz);3.69(br.s,2H);3.28(d,3H,J=5.0Hz);3.76(br.s,2H);2.55(m,4H);2.30(t,2H,J=7.1Hz);2.29(t,2H,J=7.4Hz);1.79-1.42(m,12H);1.24(m,52H);0.86(t,9H,J=6.3Hz).
JK.化合物354:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体354-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
中間体353-2の手順に従うが、ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。59%。MS(CI):C51H100N2O6に対するm/z(MH+)837.7。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.98(br.s,1H);4.87-4.78(m,2H);3.13(m,2H);2.47(t,2H,J=6.3Hz);2.36(t,4H,J=6.8Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.67-1.46(m,12H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
工程2:中間体354-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.98(br.s,1H);4.87-4.78(m,2H);3.13(m,2H);2.47(t,2H,J=6.3Hz);2.36(t,4H,J=6.8Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.67-1.46(m,12H);1.43(s,9H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
工程2:中間体354-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
中間体353-3の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを淡黄色油として得た。78%。MS(CI):C46H92N2O4に対するm/z(MH+)737.7。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.78(m,2H);2.73(t,2H,J=6.0Hz);2.47(t,2H,J=6.3Hz);2.36(t,4H,J=7.4Hz);2.27(t,2H,J=7.7Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.39(m,14H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.78(m,2H);2.73(t,2H,J=6.0Hz);2.47(t,2H,J=6.3Hz);2.36(t,4H,J=7.4Hz);2.27(t,2H,J=7.7Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.68-1.39(m,14H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
工程3:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物347の手順に従うが、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-アミノエチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを用いて、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)エチル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。84%。
HPLC/UV(254nm):RT=7.33分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.77(m,2H);3.69(br.s,2H);3.27(d,3H,J=4.9Hz);2.77(m,2H);2.56(m,4H);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.83(br.s,2H);1.67-1.40(m,12H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
JL.化合物355:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体355-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=7.33分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.77(m,2H);3.69(br.s,2H);3.27(d,3H,J=4.9Hz);2.77(m,2H);2.56(m,4H);2.28(t,2H,J=7.1Hz);2.27(t,2H,J=7.4Hz);1.83(br.s,2H);1.67-1.40(m,12H);1.24(m,52H);0.89-0.83(m,12H).
JL.化合物355:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体355-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
20mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(1.38g、3mmol)及びtert-ブチル(3-アミノプロピル)(メチル)カルバメート(2.82g、15mmol)の溶液を60℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(1.62g、97%)を淡黄色油として得た。
MS(CI):C34H68N2O4に対するm/z(MH+)569.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.84(quint.,1H,J=6.3Hz);3.38(m,2H);2.85(m,5H);2.25(t,2H,J=7.7Hz);2.16(br.s,1H);1.83(m,2H);1.63-1.57(m,2H);1.52-1.42(m,4H);1.45(s,9H);1.24(m,34H);0.86(t,6H,J=6.8Hz).
工程2:中間体355-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C34H68N2O4に対するm/z(MH+)569.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.84(quint.,1H,J=6.3Hz);3.38(m,2H);2.85(m,5H);2.25(t,2H,J=7.7Hz);2.16(br.s,1H);1.83(m,2H);1.63-1.57(m,2H);1.52-1.42(m,4H);1.45(s,9H);1.24(m,34H);0.86(t,6H,J=6.8Hz).
工程2:中間体355-2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(1.0g、7.03mmol)及びヨウ化カリウム(0.44g、2.63mmol)を含有するシクロペンチルメチルエーテル(20mL)及びアセトニトリル(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(1.0g、1.76mmol)及びウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(1.0g、2.63mmol)の溶液を86℃で40時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、珪藻土シリカを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン中0~100%の酢酸エチル)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.08g、71%)を油として得た。
MS(CI):C53H104N2O6に対するm/z(MH+)865.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.77(m,2H);3.23(m,2H);2.85(s,3H);2.51(br.s,4H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.66-1.46(m,14H);1.44(s,9H);1.24(m,54H);0.89-0.83(m,12H).
工程3:中間体355-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C53H104N2O6に対するm/z(MH+)865.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.77(m,2H);3.23(m,2H);2.85(s,3H);2.51(br.s,4H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.1Hz);1.66-1.46(m,14H);1.44(s,9H);1.24(m,54H);0.89-0.83(m,12H).
工程3:中間体355-3:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.08g、1.24mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空下で除去し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.79g、83%)を油として得、これをさらに精製せずに次工程で使用した。
MS(CI):C48H96N2O4に対するm/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.76(m,2H);2.58(t,2H,J=6.8Hz);2.45-2.33(m,9H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.70-1.45(m,12H);1.24(m,54H);0.86(t,12H,J=6.0Hz).工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C48H96N2O4に対するm/z(MH+)765.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.86-4.76(m,2H);2.58(t,2H,J=6.8Hz);2.45-2.33(m,9H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.70-1.45(m,12H);1.24(m,54H);0.86(t,12H,J=6.0Hz).工程4:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-(メチルアミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.79mg、1.03mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(220mg、1.55mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次いで、ジメチルアミン(メタノール中で2M、5.2mL、10.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、純粋なヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(メチル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(560mg、61%)を黄色油として得た。
HPLC/UV(254nm):RT=6.50分。MS(CI):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)888.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85-4.75(m,2H);3.66(t,2H,J=7.1Hz);3.24(s,6H);3.16(s,3H);2.36(br.s,6H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.75(br.s,1H);1.66-1.45(m,11H);1.24(m,54H);0.89-0.83(m,12H).
KA.化合物356:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
工程1:中間体356-1:ヘプタデカン-9-イル 8-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.50分。MS(CI):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)888.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.85-4.75(m,2H);3.66(t,2H,J=7.1Hz);3.24(s,6H);3.16(s,3H);2.36(br.s,6H);2.27(t,2H,J=7.4Hz);2.26(t,2H,J=7.4Hz);1.75(br.s,1H);1.66-1.45(m,11H);1.24(m,54H);0.89-0.83(m,12H).
KA.化合物356:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
工程1:中間体356-1:ヘプタデカン-9-イル 8-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(31mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-{[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ}オクタン酸(4.15g、6.23mmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロギ酸(1.50g、5.48mmol)及びピリジン(0.76mL、9.35mmol)を10分かけて滴下して加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物を水及びDCMで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで洗浄した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~100%の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(4.32g、6.23mmol、83.4%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.25(m,2H);7.31(m,2H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.35(m,4H);2.30(m,4H)、1.72-1.19(m,62H);0.90(m,9H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
THF(0.5mL)中の(R6)ヘプタデカン-9-イル 8-[(4-ニトロフェノキシカルボニル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(0.1g、0.12mmol)の溶液に、ジメチルアミノプロピルアミン(0.025g、0.24mmol)、及び触媒量のp-トルエンスルホン酸を加えた。反応物を85℃で16時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3で抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。反応物を水で希釈し、DCM(2回)で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で蒸発させた。残渣を、DCM中0~100%(20%のMeOH、80%のDCM、1%のNH4OHの溶液)によるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート(0.021g、0.026mmol、21.9%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.79分。MS(ES):C48H95N3O5に対するm/z(MH+)795.208。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.17(m,1H);4.88(p,1H);4.07(t,2H);3.51(s,6H);3.34(m,2H);3.15(t,4H);2.59-2.22(m,10H),1.81-1.18(m,60H);0.90(m,9H).
KB.化合物357:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.79分。MS(ES):C48H95N3O5に対するm/z(MH+)795.208。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.17(m,1H);4.88(p,1H);4.07(t,2H);3.51(s,6H);3.34(m,2H);3.15(t,4H);2.59-2.22(m,10H),1.81-1.18(m,60H);0.90(m,9H).
KB.化合物357:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
化合物357:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.75分。MS(ES):C49H97N3O5に対するm/z(MH+)809.230。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.55(m,1H);4.07(t,2H);3.33-3.09(m,6H);2.39-2.17(m,12H),1.71-1.19(m,66H);0.90(m,9H).
KC.化合物358:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.75分。MS(ES):C49H97N3O5に対するm/z(MH+)809.230。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.55(m,1H);4.07(t,2H);3.33-3.09(m,6H);2.39-2.17(m,12H),1.71-1.19(m,66H);0.90(m,9H).
KC.化合物358:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエート
化合物358:ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)ウレイド)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C47H93N3O5に対するm/z(MH+)781.186。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.16(m,1H);4.87(p,1H);4.07(t,2H);3.34(m,2H);3.18(m,4H);2.50(m,2H);2.30(m,10H),1.72-1.20(m,62H);0.90(m,9H).
KD.化合物360:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C47H93N3O5に対するm/z(MH+)781.186。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.16(m,1H);4.87(p,1H);4.07(t,2H);3.34(m,2H);3.18(m,4H);2.50(m,2H);2.30(m,10H),1.72-1.20(m,62H);0.90(m,9H).
KD.化合物360:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(35mL)中のカルボニルジイミダゾール(0.913g、5.632mmol)の溶液に、ヘプタデカン-9-イル 8-[(2-ヒドロキシエチル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(2g、2.816mmol)を5分かけて滴下して加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、ヘプタデカン-9-イル 8-{[2-(イミダゾール-1-カルボニルオキシ)エチル][8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ}オクタン酸を粗生成物(2.18g、2.71mmol)として得た。THF(1mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-{[2-(イミダゾール-1-カルボニルオキシ)エチル][8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ}オクタン酸(0.4g、0.497mmol)の溶液に、THF中のメチルアミン(4.9mL、9.947mmol)の溶液を加えた。反応物を密閉管中で室温にて16時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM中に溶解し、水で抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、DCM中0~100%(20%のMeOH、80%のDCMの溶液)によるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.221g、0.497mmol、57.7%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C46H90N2O6に対するm/z(MH+)768.148。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.69(bm,1H);4.09(m,4H);2.82(m,3H);2.67(m,2H);2.46(m,4H);2.30(m,4H)、1.73-1.18(m,62H);0.90(m,9H).
KE.化合物361:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(カルバモイルオキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C46H90N2O6に対するm/z(MH+)768.148。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.89(p,1H);4.69(bm,1H);4.09(m,4H);2.82(m,3H);2.67(m,2H);2.46(m,4H);2.30(m,4H)、1.73-1.18(m,62H);0.90(m,9H).
KE.化合物361:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(カルバモイルオキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(2.5mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-{[2-(イミダゾール-1-カルボニルオキシ)エチル][8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ}オクタノエート(0.4g、0.497mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(1.2mL、9.95mmol)を加えた。反応物を密閉管中で室温にて16時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM中に溶解し、水で抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、DCM中0~100%(20%のMeOH、80%のDCMの溶液))によるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-(カルバモイルオキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.219g、0.497 mmol 58.5%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C45H88N2O6に対するm/z(MH+)754.044。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.67(bm,2H);4.11(m,4H);2.70(m,2H);2.48(m,4H);2.31(m,4H)、1.73-1.20(m,62H);0.90(m,9H).
KF.化合物364:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.45分。MS(ES):C45H88N2O6に対するm/z(MH+)754.044。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.88(p,1H);4.67(bm,2H);4.11(m,4H);2.70(m,2H);2.48(m,4H);2.31(m,4H)、1.73-1.20(m,62H);0.90(m,9H).
KF.化合物364:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-{[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ}オクタノエート(3g、4.504mmol)、及びベンジル N-(3-オキソプロピル)カルバメート(1.155g、5.404mmol)の溶液に、硫酸マグネシウム(2.162g、18.015mmol)を加え、白色の混合物を室温で60分間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.969g、9.007mmol)を5分かけて少しずつ加え、得られた白色の混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSにより出発材料は残っていなかったので、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、反応物をクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出し、有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~100%の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(2.45g、2.858mmol、63.5%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C53H96N2O6に対するm/z(MH+)858.185。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.35(m,5H);6.22(bs,1H);5.12(s,1H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.29(m,2H);2.48(m,2H);2.32(m,8H)、1.76-1.16(m,64H);0.90(m,9H).
KG.化合物362:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体362-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C53H96N2O6に対するm/z(MH+)858.185。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.35(m,5H);6.22(bs,1H);5.12(s,1H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.29(m,2H);2.48(m,2H);2.32(m,8H)、1.76-1.16(m,64H);0.90(m,9H).
KG.化合物362:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体362-1:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
窒素下のフラスコに、(ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(2.35g、2.741mmol)、水酸化パラジウム(0.243g、1.734mmol)、及びEtOH(30mL)を加えた。反応物を水素バルーン下で16時間攪拌した。反応物を蒸発させ、窒素を充填した。反応物を、セライトプラグを通じて濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アミノプロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(1.94g、2.682mmol、97.9%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.01分。MS(ES):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)724.114。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 4.88(t,1H);4.08(t,2H);2.81(m,2H);2.60-2.23(m,10H)、1.73-1.17(m,64H);0.90(m,9H).工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.01分。MS(ES):C45H90N2O4に対するm/z(MH+)724.114。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 4.88(t,1H);4.08(t,2H);2.81(m,2H);2.60-2.23(m,10H)、1.73-1.17(m,64H);0.90(m,9H).工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(1.728mL、0.2M)中のヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アミノプロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(0.25g、0.346mmol)の溶液に、2-メチルプロピルカルボノクロリダート(0.07mL、0.519mmol)、及びトリエチルアミン(0.12mL、0.864mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、DCM中0~100%(20%のMeOH、80%のDCM、1%のNH4OHの溶液)によるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-{[(2-メチルpropオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(0.146g、0.177mmol、51.3%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.70分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.236。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.10(m,1H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.84(m,2H);3.27(m,2H);2.58-2.22(m,10H),1,.92(m,1H);1.71-1.17(m,64H);0.90(m,15H).
KH.化合物363:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.70分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.236。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.10(m,1H);4.89(p,1H);4.08(t,2H);3.84(m,2H);3.27(m,2H);2.58-2.22(m,10H),1,.92(m,1H);1.71-1.17(m,64H);0.90(m,15H).
KH.化合物363:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物363:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.73分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.154。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.69(bm,1H);4.90(p,1H);4.08(t,2H);3.19(m,2H);2.52-2.22(m,10H),1.74-1.19(m,73H);0.90(m,9H).
KI.化合物365:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.73分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.154。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.69(bm,1H);4.90(p,1H);4.08(t,2H);3.19(m,2H);2.52-2.22(m,10H),1.74-1.19(m,73H);0.90(m,9H).
KI.化合物365:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物365:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)810.214。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.85(bs,1H);4.89(m,2H);4.08(t,2H);3.25(m,2H);2.54-2.22(m,10H),1.75-1.18(m,70H);0.90(m,9H).
KJ.化合物366:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((エトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C49H96N2O6に対するm/z(MH+)810.214。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.85(bs,1H);4.89(m,2H);4.08(t,2H);3.25(m,2H);2.54-2.22(m,10H),1.75-1.18(m,70H);0.90(m,9H).
KJ.化合物366:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((エトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物366:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((エトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)810.214。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.99(bs,1H);4.89(m,1H);4.10(m,4H);3.26(m,2H);2.61-2.24(m,10H),1.75-1.16(m,67H);0.90(m,9H).
KK.化合物367:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)810.214。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.99(bs,1H);4.89(m,1H);4.10(m,4H);3.26(m,2H);2.61-2.24(m,10H),1.75-1.16(m,67H);0.90(m,9H).
KK.化合物367:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物367:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.154。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.15(bs,1H);4.89(m,2H);3.67(s,3H);3.27(m,2H);2.54-2.22(m,10H),1.75-1.18(m,68H);0.90(m,12H).
KL.化合物368:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.66分。MS(ES):C50H98N2O6に対するm/z(MH+)824.154。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.15(bs,1H);4.89(m,2H);3.67(s,3H);3.27(m,2H);2.54-2.22(m,10H),1.75-1.18(m,68H);0.90(m,12H).
KL.化合物368:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物368:デカン-2-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)796.110。1H NMR(300MHz,CDCl3)d:ppm 4.90(m,2H);3.68(s,3H);3.28(m,2H);2.60-2.18(m,10H)、1.69-1.18(m,67H);0.93(m,9H).KM.化合物369:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)796.110。1H NMR(300MHz,CDCl3)d:ppm 4.90(m,2H);3.68(s,3H);3.28(m,2H);2.60-2.18(m,10H)、1.69-1.18(m,67H);0.93(m,9H).KM.化合物369:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物369:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-((2-メチルノニル)オキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートは、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((イソブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートについての一般的手順に従って合成した。
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)796.028。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.16(bs,1H);4.89(m,1H);4.05-3.81(m,2H);3.67(s,3H);3.27(m,2H);2.56-2.22(m,10H)、1.87-1.14(m,63H);0.91(m,12H).
KN.化合物359:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((ジメチルカルボモイル)オキシ)エチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体359-1:2-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.63分。MS(ES):C48H94N2O6に対するm/z(MH+)796.028。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 6.16(bs,1H);4.89(m,1H);4.05-3.81(m,2H);3.67(s,3H);3.27(m,2H);2.56-2.22(m,10H)、1.87-1.14(m,63H);0.91(m,12H).
KN.化合物359:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((ジメチルカルボモイル)オキシ)エチル(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
工程1:中間体359-1:2-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
乾燥丸底フラスコ中に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(205mg、1.267mmol)及びDCM(5mL)を加え、室温で攪拌した。ヘプタデカン-9-イル 8-((2-ヒドロキシエチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.704mmol)を、DCM中の1,1’-カルボニルジイミダゾールの懸濁液に5分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、2-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートを得、これを次の反応粗生成物に持ち越した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.06(s,1H);7.35(s,1H);7.00(s,1H);4.79(p,1H);4.36(t,2H);3.98(t,2H);2.74(t,2H);2.39(m,4H);2.21(td,4H);1.56-1.19(br.m,62H);0.81(m,9H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.06(s,1H);7.35(s,1H);7.00(s,1H);4.79(p,1H);4.36(t,2H);3.98(t,2H);2.74(t,2H);2.39(m,4H);2.21(td,4H);1.56-1.19(br.m,62H);0.81(m,9H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
乾燥丸底フラスコ中で、2-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)エチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(566mg、0.704mg)をTHF(4.86mL)中に溶解し、0℃で攪拌した。ジメチルアミン(48mg、1.056mmol)を0℃で5分かけて滴下して加え、反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で2日間攪拌した。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~100%(20%のMeOH、80%のDCM、1%のNH4OHの溶液))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)エチル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(230mg、9.74mmol、42%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.62分。MS(ES):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)782.17。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.88(m,1H);4.13(m,2H);2.91(s,6H);2.71(m,2H);2.46(m,4H);2.30(td,4H);1.65-1.27(br.m,64H);0.89(m,9H)。CAD:99.59.
KO.化合物370:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.62分。MS(ES):C47H92N2O6に対するm/z(MH+)782.17。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
4.88(m,1H);4.13(m,2H);2.91(s,6H);2.71(m,2H);2.46(m,4H);2.30(td,4H);1.65-1.27(br.m,64H);0.89(m,9H)。CAD:99.59.
KO.化合物370:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(40mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.52mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(111mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。2-メトキシエチルアミン(454μL、5.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル
8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(258mg、0.28mmol、54%)をベージュ色の油として得た。
UPLC/ELSD:RT=2.98分。MS(ES):C55H103N3O7に対するm/z(MH+)918.56。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.36(br.s,1H);6.86(br.s,1H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.76(br.q,2H,J=6Hz);3.68(br.s,2H);3.53(t,2H,J=6Hz);3.35(s,3H);2.56(br.t,2H,J=6Hz);2.42(br.t,4H,J=6Hz);2.27(t,4H,J=6Hz);1.76(br。pent.,2H,J=6Hz);1.68-1.14(m,66H);0.93-0.81(m,12H).
KP.化合物371:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-モルホリノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(258mg、0.28mmol、54%)をベージュ色の油として得た。
UPLC/ELSD:RT=2.98分。MS(ES):C55H103N3O7に対するm/z(MH+)918.56。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.36(br.s,1H);6.86(br.s,1H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.76(br.q,2H,J=6Hz);3.68(br.s,2H);3.53(t,2H,J=6Hz);3.35(s,3H);2.56(br.t,2H,J=6Hz);2.42(br.t,4H,J=6Hz);2.27(t,4H,J=6Hz);1.76(br。pent.,2H,J=6Hz);1.68-1.14(m,66H);0.93-0.81(m,12H).
KP.化合物371:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-モルホリノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(40mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.52mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(111mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。モルホリン(452μL、5.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-モルホリノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(236mg、0.25mmol、49%)を黄金油として得た。
UPLC/ELSD:RT=2.99分。MS(ES):C56H103N3O7に対するm/z(MH+)930.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.05(br.t,1H,J=6Hz);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.88(br.q,2H,J=6Hz);3.78-3.70(br.m,4H);3.70-3.61(br.m,4H);2.63(br.s,2H);2.40(br.s,4H);2.26(t,4H,J=6Hz);1.74(br.s,2H);1.66-1.12(m,64H);0.93-0.78(m,12H).
KQ.化合物372:ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.99分。MS(ES):C56H103N3O7に対するm/z(MH+)930.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.05(br.t,1H,J=6Hz);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.88(br.q,2H,J=6Hz);3.78-3.70(br.m,4H);3.70-3.61(br.m,4H);2.63(br.s,2H);2.40(br.s,4H);2.26(t,4H,J=6Hz);1.74(br.s,2H);1.66-1.12(m,64H);0.93-0.78(m,12H).
KQ.化合物372:ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(40mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(400mg、0.52mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(111mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。4-アミノテトラヒドロピラン(541μL、5.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(124mg、0.13mmol、25%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.06分。MS(ES):C57H105N3O7に対するm/z(MH+)944.59。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.75(br.d,1H,J=6Hz);7.36(br.s,1H);4.84(sext.,2H,J=6Hz);4.18(br.s,2H);3.96(br.d,4H,J=9Hz);3.70(br.s,2H);3.46(t,4H,J=12Hz);2.50(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=9Hz);1.96(br.d,4H,J=9Hz);1.83-1.15(m,65H);0.92-0.79(m,12H).
KR.化合物373:ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-(プロピルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.06分。MS(ES):C57H105N3O7に対するm/z(MH+)944.59。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.75(br.d,1H,J=6Hz);7.36(br.s,1H);4.84(sext.,2H,J=6Hz);4.18(br.s,2H);3.96(br.d,4H,J=9Hz);3.70(br.s,2H);3.46(t,4H,J=12Hz);2.50(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=9Hz);1.96(br.d,4H,J=9Hz);1.83-1.15(m,65H);0.92-0.79(m,12H).
KR.化合物373:ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-(プロピルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(29mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(284mg、0.37mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(79mg、0.56mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。プロピルアミン(305μL、3.71mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((3-((3,4-ジオキソ-2-(プロピルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(162mg、0.18mmol、48%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.08分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)902.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.76(br.s,1H);7.48(br,s,1H);4.84(sext.,2H,J=6Hz);3.67(br.s,2H);3.58(br.q,2H,J=6Hz);2.54(br.t,2H,J=6Hz);2.41(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=6Hz);1.85-1.71(m,2H);1.70-1.12(m,68H);0.94(t,3H,J=6Hz);0.91-0.78(m,12H).
KS.化合物374:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.08分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)902.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.76(br.s,1H);7.48(br,s,1H);4.84(sext.,2H,J=6Hz);3.67(br.s,2H);3.58(br.q,2H,J=6Hz);2.54(br.t,2H,J=6Hz);2.41(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=6Hz);1.85-1.71(m,2H);1.70-1.12(m,68H);0.94(t,3H,J=6Hz);0.91-0.78(m,12H).
KS.化合物374:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(30mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.39mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(84mg、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。イソプロピルアミン(334μL、3.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(219mg、0.24mmol、62%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.08分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)902.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.43(br.s,1H);6.53(br.s,1H);4.86(sext.,2H,J=6Hz);4.25(br.sext.,1H,J=6Hz);3.71(br.s,2H);2.53(t,2H,J=6Hz);2.39(br.t,4H,J=6Hz);2.27(t,4H,J=6Hz);1.82-1.69(m,2H);1.68-1.14(m,72H);0.96-0.79(m,12H).
KT.化合物375:ドデカン-4-イル 8-((3-((2-(エチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.08分。MS(ES):C55H103N3O6に対するm/z(MH+)902.65。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.43(br.s,1H);6.53(br.s,1H);4.86(sext.,2H,J=6Hz);4.25(br.sext.,1H,J=6Hz);3.71(br.s,2H);2.53(t,2H,J=6Hz);2.39(br.t,4H,J=6Hz);2.27(t,4H,J=6Hz);1.82-1.69(m,2H);1.68-1.14(m,72H);0.96-0.79(m,12H).
KT.化合物375:ドデカン-4-イル 8-((3-((2-(エチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(29mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(276mg、0.36mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(77mg、0.54mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。エチルアミン(THF中で2.0M、1.80mL、3.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((3-((2-(エチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(202mg、0.23mmol、63%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.07分。MS(ES):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)888.71。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.62(br.s,1H);7.30(br.s,1H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.75-3.57(br.m,4H);2.51(t,2H,J=6Hz);2.38(br.t,4H,J=6Hz);2.26(t,4H,J=6Hz);1.84-1.68(m,2H);1.67-1.13(m,69H);0.95-0.78(m,12H).
KU.化合物376:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.07分。MS(ES):C54H101N3O6に対するm/z(MH+)888.71。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.62(br.s,1H);7.30(br.s,1H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.75-3.57(br.m,4H);2.51(t,2H,J=6Hz);2.38(br.t,4H,J=6Hz);2.26(t,4H,J=6Hz);1.84-1.68(m,2H);1.67-1.13(m,69H);0.95-0.78(m,12H).
KU.化合物376:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(30mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(300mg、0.39mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(84mg、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。エタノールアミン(237μL、3.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(179mg、0.20mmol、50%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=2.96分。MS(ES):C54H101N3O7に対するm/z(MH+)904.63。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.63(br.s,2H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.87-3.58(br.m,6H);2.56(br.t,2H,J=6Hz);2.44(br.t,4H,J=6Hz);2.26(t,4H,J=9Hz);1.88-1.71(br.m,2H);1.68-1.14(m,67H);0.96-0.76(m,12H).
KV.化合物377:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.96分。MS(ES):C54H101N3O7に対するm/z(MH+)904.63。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.63(br.s,2H);4.85(sext.,2H,J=6Hz);3.87-3.58(br.m,6H);2.56(br.t,2H,J=6Hz);2.44(br.t,4H,J=6Hz);2.26(t,4H,J=9Hz);1.88-1.71(br.m,2H);1.68-1.14(m,67H);0.96-0.76(m,12H).
KV.化合物377:ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(24mL)中のドデカン-4-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(237mg、0.31mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(66mg、0.47mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、4時間攪拌した後、LC/MSにより出発アミンは残っていなかった。3-アミノオキセタン(217μL、3.10mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ドデカン-4-イル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(89mg、0.10mmol、31%)を白色のワックス状の固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.04分。MS(ES):C55H101N3O7に対するm/z(MH+)916.59。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.04(br.d,1H,J=6Hz);7.57(br.s,1H);5.29(br.s,1H);4.94(t,2H,J=6Hz);4.84(sext.,2H,J=6Hz);4.60(t,2H,J=6Hz);3.68(br.t,2H,J=6Hz);2.48(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=6Hz);1.83-1.68(m,2H);1.66-1.12(m,66H);0.94-0.78(m,12H).
KW.化合物378:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジオクチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.04分。MS(ES):C55H101N3O7に対するm/z(MH+)916.59。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.04(br.d,1H,J=6Hz);7.57(br.s,1H);5.29(br.s,1H);4.94(t,2H,J=6Hz);4.84(sext.,2H,J=6Hz);4.60(t,2H,J=6Hz);3.68(br.t,2H,J=6Hz);2.48(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,4H,J=6Hz);2.25(t,4H,J=6Hz);1.83-1.68(m,2H);1.66-1.12(m,66H);0.94-0.78(m,12H).
KW.化合物378:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジオクチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
5mLのジエチルエーテル中のジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.056g、0.391mmol)の溶液に、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アミノプロピル)[8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル]アミノ]オクタノエート(0.283g、0.391mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。反応物に、(2-アミノエチル)ジオクチルアミン(0.111g、0.391mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%のMeOH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((2-(ジオクチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(0.149g、0.137mmol、35%)を得た。
UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C67H128N4O6に対するm/z(MH+)1086.717。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.48(bs,1H)、6.11(bs,1H);4.88(m,1H);4.07(t,2H);3.81-3.57(m,4H);2.74-2.22(m,16H);1.84-1.17(m,88H);0.90(m,15H).
KX.化合物379:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((3-(ジオクチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C67H128N4O6に対するm/z(MH+)1086.717。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.48(bs,1H)、6.11(bs,1H);4.88(m,1H);4.07(t,2H);3.81-3.57(m,4H);2.74-2.22(m,16H);1.84-1.17(m,88H);0.90(m,15H).
KX.化合物379:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-((3-(ジオクチルアミノ)プロピル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物379は、(2-アミノエチル)ジオクチルアミンの代わりに(3-アミノプロピル)ジオクチルアミンを用いて、化合物378と同様に合成した。UPLC/ELSD:RT=3.04分。MS(ES):C68H130N4O6に対するm/z(MH+)1099.892。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.15(bs,1H);4.87(m,1H);4.06(t,2H);3.69(bm,4H);2.66-2.22(m,16H);1.85-1.16(m,91H);0.90(m,15H).
KY.化合物380:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジオクチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
KY.化合物380:ヘプタデカン-9-イル 8-((2-((2-(ジオクチルアミノ)エチル)アミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物380は、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに(2-アミノエチル)ジオクチルアミンを用いて、化合物340と同様に調製した。
UPLC/ELSD:RT=3.14分。MS(ES):C64H121N3O6に対するm/z(MH+)1029.558。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.84(bs,1H);4.88(m,1H);4.08(t,2H);3.80(bm,2H);3.65-3.20(bm,4H);3.07(bm,1H);2.64(bm,2H);2.45(bm,3H);2.31(m,4H);1.74-1.17(m,86);0.91(m,15H).
KZ.化合物381:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.14分。MS(ES):C64H121N3O6に対するm/z(MH+)1029.558。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.84(bs,1H);4.88(m,1H);4.08(t,2H);3.80(bm,2H);3.65-3.20(bm,4H);3.07(bm,1H);2.64(bm,2H);2.45(bm,3H);2.31(m,4H);1.74-1.17(m,86);0.91(m,15H).
KZ.化合物381:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.79mg、1.03mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(220mg、1.55mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次いで、ジメチルアミン(メタノール中で2M、5.2mL、10.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、純粋なヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(ジメチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを黄色油として得た。
HPLC/UV(254nm):RT=6.70分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.87(bs,1H);4.87-4.80(m,2H);3.91(m,2H);3.19(s,6H);2.67-2.61(m,2H);2.42-2.37(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.78-1.4(m,24H);1.32-1.18(m,42H);0.88-0.83(m,12H).
LA.化合物382:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HPLC/UV(254nm):RT=6.70分。MS(CI):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)874.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.87(bs,1H);4.87-4.80(m,2H);3.91(m,2H);3.19(s,6H);2.67-2.61(m,2H);2.42-2.37(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.78-1.4(m,24H);1.32-1.18(m,42H);0.88-0.83(m,12H).
LA.化合物382:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(20mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.79mg、1.03mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(220mg、1.55mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次いで、アンモニア(メタノール中で2M、5.2mL、10.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~10%)で精製し、純粋なヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-アミノ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートを白色のゴムとして得た。
HPLC/UV(254nm):RT=6.98分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.09(bs,1H);4.84-4.79(m,2H);3.70(bs,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.56-2.52(m,2H);2.44-2.39(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.88-1.78(m,4H);1.64-1.41(m,16H);1.32-1.18(m,45H);0.88-0.84(m,12H).
LB.化合物383:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-(tert-ブチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
HPLC/UV(254nm):RT=6.98分。MS(CI):C51H95N3O6に対するm/z(MH+)846.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 7.09(bs,1H);4.84-4.79(m,2H);3.70(bs,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);2.56-2.52(m,2H);2.44-2.39(m,4H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);1.88-1.78(m,4H);1.64-1.41(m,16H);1.32-1.18(m,45H);0.88-0.84(m,12H).
LB.化合物383:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-(tert-ブチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
100mLのジエチルエーテル中の1g(6.7mmol)のジメチルスクアレートの溶液に、1mL(10mmol)のtert-ブチルアミンを加え、溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、濾過固体を真空下で乾燥させ、3-(tert-ブチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(1.09g、5.9mmol、89%)を白色固体として得た。
UPLC/ELSD:RT=1.38分。MS(ES):C9H13NO3に対するm/z(MH+)183.68。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.87(br s,1H);4.45(s,3H);1.40(s,9H)
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.38分。MS(ES):C9H13NO3に対するm/z(MH+)183.68。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.87(br s,1H);4.45(s,3H);1.40(s,9H)
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
2mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(150mg、0.2mmol)の溶液に、3-(tert-ブチルアミノ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(57mg、0.31mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(127mg、0.14mmol、71%)を半透明の白色のゴムとして得た。
UPLC/ELSD:RT=3.62分。MS(ES):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)875.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
8.02(br s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.4Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.75(br s,2H);2.87(br s,2H);2.69(br s,4H);2.30(m,4H);1.93(br t,4H,J=5.5Hz);1.66-1.57(m,10H);1.51-1.47(m,13H);1.33-1.26(m,48H);0.88(t,9H,J=6.4Hz).
LC.化合物384/385:ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物1-(R/S)-OH:3-(R/S)-ウンデカノール
UPLC/ELSD:RT=3.62分。MS(ES):C53H99N3O6に対するm/z(MH+)875.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
8.02(br s,1H);4.85(quint.,1H,J=6.4Hz);4.05(t,2H,J=6.8Hz);3.75(br s,2H);2.87(br s,2H);2.69(br s,4H);2.30(m,4H);1.93(br t,4H,J=5.5Hz);1.66-1.57(m,10H);1.51-1.47(m,13H);1.33-1.26(m,48H);0.88(t,9H,J=6.4Hz).
LC.化合物384/385:ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
化合物1-(R/S)-OH:3-(R/S)-ウンデカノール
1-(S)-OH:トルエン(70mL)中の3-ウンデカノール1(ラセミ体)(3.5g、20.31mmol)の溶液に、酢酸ビニル(9.4mL、101.56mmol)及びリパーゼ(1.75g、Candida Antactica)を加えた。反応混合物を38℃の油浴中で24時間攪拌した。リパーゼを濾過し、溶媒を濃縮した。粗をジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、水(50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。粗の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製し、未反応アルコール1-(S)-OHを無色油(1.5g、42%)として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.95(m,6H);1.56(m,16H);3.52(m,1H)。ee>98%(HPLC:3,5-ジニトロベンゾエートの誘導体、ODカラム、ヘキサン/イソプロパノール=9/1、1mL/分)。[α]D25=+8.84(c1.0,CHCl3).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.95(m,6H);1.56(m,16H);3.52(m,1H)。ee>98%(HPLC:3,5-ジニトロベンゾエートの誘導体、ODカラム、ヘキサン/イソプロパノール=9/1、1mL/分)。[α]D25=+8.84(c1.0,CHCl3).
1-(R)-OH:トルエン(450mL)中の3-ウンデカノール1(ラセミ体)(25g、0.145mol)の溶液に、酢酸ビニル(66.8mL、0.72mol)及びリパーゼ(12.5g、Candida Antactica)を加えた。反応混合物を30℃の油浴中で2時間攪拌した。リパーゼを濾過し、溶媒を濃縮した。粗をジエチルエーテル(500mL)中に溶解し、水(200mL)、生理食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製し、アセチル転移化合物1-(R)-OAcを無色油(20g、63%)として得た。アセテート化合物を30%のNaOMe/MeOH溶液と混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗をジエチルエーテル(500mL)中に溶解し、水(200mL)、生理食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製し、1-(R)-OHを無色油(14.6g、91%)として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.95(m,6H);1.56(m,16H);3.52(m,1H)。ee>98%(HPLC:3,5-ジニトロベンゾエートの誘導体、ODカラム、ヘキサン/イソプロパノール=9/1、1mL/分)。[α]D25=-7.59(c1.0,CHCl3).
LD.(R/S)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.95(m,6H);1.56(m,16H);3.52(m,1H)。ee>98%(HPLC:3,5-ジニトロベンゾエートの誘導体、ODカラム、ヘキサン/イソプロパノール=9/1、1mL/分)。[α]D25=-7.59(c1.0,CHCl3).
LD.(R/S)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
0℃でジクロロメタン(100mL)中の3-(R/S)-ウンデカノール(15.6mmol)、8-ブロモオクタン酸(18.8mmol)、及びDMAP(3.1mmol)の溶液に、EDCI(23.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCにより反応の完了が示された。反応混合物を0℃に冷却し、1N塩酸(10mL)をゆっくりと加え、次いで、混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、層を分離した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、油を得た。油をジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製した。
(S)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(収率=75~85%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(m,6H);1.17(m,18H);1.42(m,6H);1.79(m,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);3.39(t,2H,J=6.7Hz,for CH2Br);δ 4.82(m,1H).
(R)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(収率=75~85%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(m,6H);1.17(m,18H);1.42(m,6H);1.79(m,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);3.39(t,2H,J=6.7Hz,CH2Brについて);δ 4.82(m,1H).ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
(S)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(収率=75~85%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(m,6H);1.17(m,18H);1.42(m,6H);1.79(m,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);3.39(t,2H,J=6.7Hz,for CH2Br);δ 4.82(m,1H).
(R)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(収率=75~85%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(m,6H);1.17(m,18H);1.42(m,6H);1.79(m,2H);2.28(t,2H,J=7.4Hz);3.39(t,2H,J=6.7Hz,CH2Brについて);δ 4.82(m,1H).ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(22.9mmol)及びヨウ化カリウム(6.4mmol)を含有するシクロペンチルメチルエーテル(50mL)及びアセトニトリル(50mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(6.4mmol)、(R/S)-ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(6.4mmol)の溶液を86℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製した。
ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=55~65%)を油として得た。MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(t,12H,J=6.4Hz);1.24(m,83H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);3.17(m,2H);4.80(m,2H);5.66(m,1H).
ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=55~65%)を油として得た。MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(t,12H,J=6.4Hz);1.24(m,83H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);3.17(m,2H);4.80(m,2H);5.66(m,1H).
ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=55~65%)を油として得た。MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(t,12H,J=6.4Hz);1.24(m,83H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);3.17(m,2H);4.80(m,2H);5.66(m,1H).
ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=55~65%)を油として得た。MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.86(t,12H,J=6.4Hz);1.24(m,83H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);3.17(m,2H);4.80(m,2H);5.66(m,1H).
ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(15mL)中のヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(4.1mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空下で除去し、所望の生成物を油として得た。
ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=定量的)を油として得た。MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 δ 0.84(m,12H);1.24(m,68H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);2.42(m,6H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);4.79(m,2H).
ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=定量的)を油として得た。MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.24(m,68H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);2.42(m,6H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);4.79(m,2H).
ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=定量的)を油として得た。MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3 δ 0.84(m,12H);1.24(m,68H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);2.42(m,6H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);4.79(m,2H).
ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(収率=定量的)を油として得た。MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.24(m,68H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);2.42(m,6H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);4.79(m,2H).
ヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジエチルエーテル(100mL)中のヘプタデカン-9-イル-(R/S)-8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.99mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(2.99mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。LCMSにより出発材料が存在しないことが示された。次いで、メチルアミン(メタノール中で2M、19.97mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1%のアンモニア/ジクロロメタン 0~100%を含有する、ジクロロメタン中SiO2:10%のメタノール)で精製し、生成物を得た。
LE.化合物384:ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
(収率=70~76%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=14.26分。MS(CI):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)860.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.18(m,43H);1.38(m,6H);1.50(m,16H);1.68(m,3H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);2.37(m,4H);2.52(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);3.66(bs,2H);4.79(m,2H).
LF.化合物385:ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
(収率=70~76%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=13.48分。MS(CI):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)860.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.18(m,43H);1.38(m,6H);1.50(m,16H);1.68(m,3H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);2.37(m,4H);2.52(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);3.66(bs,2H);4.79(m,2H).
LG.化合物386:ペンタデカン-8-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
LH.化合物387:tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
LE.化合物384:ヘプタデカン-9-イル-(S)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
(収率=70~76%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=14.26分。MS(CI):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)860.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.18(m,43H);1.38(m,6H);1.50(m,16H);1.68(m,3H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);2.37(m,4H);2.52(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);3.66(bs,2H);4.79(m,2H).
LF.化合物385:ヘプタデカン-9-イル-(R)-8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
(収率=70~76%)を白色のワックス状の固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=13.48分。MS(CI):C52H97N3O6に対するm/z(MH+)860.6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,12H);1.18(m,43H);1.38(m,6H);1.50(m,16H);1.68(m,3H);2.28(dd,4H,J=2.7Hz,7.4Hz);2.37(m,4H);2.52(m,2H);3.25(d,3H,J=4.9Hz);3.66(bs,2H);4.79(m,2H).
LG.化合物386:ペンタデカン-8-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
LH.化合物387:tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
500mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(50g、204mmol)、及びベンジル(3-アミノプロピル)カルバメート(35g、76mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(57g、0.68モル)を室温で一度に加え、混合物を65℃に加熱し、2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 9:1)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(29.2g、66%)を淡黄色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.10-1.57(m,42H);2.24(t,2H,J=6.7Hz);2.49(m,2H);2.56(m,2H);3.04(m,2H);4.76(m,1H);4.99(s,2H);7.29-7.35(m,5H).
tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.10-1.57(m,42H);2.24(t,2H,J=6.7Hz);2.49(m,2H);2.56(m,2H);3.04(m,2H);4.76(m,1H);4.99(s,2H);7.29-7.35(m,5H).
tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
室温で500mLのシクロペンチルメチルエーテル/アセトニトリル(1:1、v/v)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(14.6g、24.9mmol)の溶液に、tert-ブチル 8-ブロモオクタノエート(Oakwood Chemical、Estill、SC;7.62g、387mL、27.3mmol)、続いて炭酸カリウム(13.7g、99.6mmol)、及びヨウ化カリウム(5g、30mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、85℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を、セライトパッドを通して除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、9:1~1:1)で精製し、tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(14.3g、73%)を無色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.10-1.64(m,59H);2.17-2.32(m,8H);2.42(m,2H);3.26(m,2H);4.84(m,1H);5.07(s,2H);6.20(m,1H);7.29-7.35(m,5H).
tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.10-1.64(m,59H);2.17-2.32(m,8H);2.42(m,2H);3.26(m,2H);4.84(m,1H);5.07(s,2H);6.20(m,1H);7.29-7.35(m,5H).
tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
500mLのエタノール中のtert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(28.6g、36.3mmol)の溶液に、炭素に担持されたパラジウム(3g、10重量%、マトリックス活性化)を加えた。反応混合物を水素バルーン下で一晩攪拌した。MSにより出発材料はもう示されず、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(23.4g、定量的)を茶色油として得、これを次工程さらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.22-1.71(m,61H);2.18(t,2H,J=6.7Hz);2.25(t,2H,J=6.7Hz);2.32(m,4H);2.39(t,2H,J=6.8Hz);2.70(t,2H,J=6.7Hz);4.86(m,1H).
tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.22-1.71(m,61H);2.18(t,2H,J=6.7Hz);2.25(t,2H,J=6.7Hz);2.32(m,4H);2.39(t,2H,J=6.8Hz);2.70(t,2H,J=6.7Hz);4.86(m,1H).
tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
0℃で500mLのジエチルエーテル中のtert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(23.47g、36mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(5.63g、40mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。メチルアミン溶液(メタノール中で2M、23.4mL、46.8mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を100mLのテトラヒドロフランで粉砕した。固体を、セライトパッドを通して除去した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール/NH4OH(9:1:0.1)によるカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(23g、86%)を白色のワックスとして得た。
HPLC/UV(254nm、方法-B):RT=6.73分。MS(CI):C45H83N3O6に対するm/z(MH+)762.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.22-1.64(m,57H);1.78(m,2H);2.18(t,2H,J=6.7Hz);2.26(t,2H,J=6.7Hz);2.40(m,4H);2.53(m,2H);3.25(d,3H,J=4.7Hz);3.68(m,2H);4.86(m,1H);7.31(br.m,2H).
LI.化合物388:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
HPLC/UV(254nm、方法-B):RT=6.73分。MS(CI):C45H83N3O6に対するm/z(MH+)762.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(m,6H);1.22-1.64(m,57H);1.78(m,2H);2.18(t,2H,J=6.7Hz);2.26(t,2H,J=6.7Hz);2.40(m,4H);2.53(m,2H);3.25(d,3H,J=4.7Hz);3.68(m,2H);4.86(m,1H);7.31(br.m,2H).
LI.化合物388:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート
0℃でジクロロメタン(50mL)中の3-ウンデカノール(4.14g、24mmol)、8-ブロモオクタン酸(8.01g、36mmol)、及びDMAP(0.58g、4.8mmol)の溶液に、EDCI(6.9g、36mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCにより反応の完了が示された。反応混合物を0℃に冷却し、塩酸の溶液(10mLの濃縮HCl、90mLの水、7.5gの塩化ナトリウム)を20分かけて非常にゆっくりと加えた。次に、アセトニトリル(100mL)及びヘキサン(100mL)を加え、層を分離し、有機層を乾燥させ、真空下で除去し、油を得た。油をヘキサン(100mL)中に溶解し、アセトニトリル(100mL)及び5%の重炭酸ナトリウム(100mL)の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、セライトを通して濾過し、次いで、ヘキサンで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(8.76g、97%)を無色油として得た。およそ13%の対応するクロリドを含有する。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.82-4.76(m,1H);3.39(t,2H,J=6.7Hz);2.44(t,0.3H,J=7.4Hz,CH2Cl);2.28(t,2H,J=7.5Hz,CH2Br);1.88-1.79(m,2H);1.70-1.42(m,6H);1.38-1.17(m,18H);0.88-0.82(m,6H)。
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.82-4.76(m,1H);3.39(t,2H,J=6.7Hz);2.44(t,0.3H,J=7.4Hz,CH2Cl);2.28(t,2H,J=7.5Hz,CH2Br);1.88-1.79(m,2H);1.70-1.42(m,6H);1.38-1.17(m,18H);0.88-0.82(m,6H)。
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
500mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(69.2g、0.15モル)及びtert-ブチル(3-アミノプロピル)カルバメート(130.6g、0.75モル)の溶液を65℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン 0~20%)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(62g、74%)を淡黄色油として得た。
MS(CI):C33H66N2O4に対するm/z(MH+)555.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.15(bs,1H);4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);3.17(m,2H);2.65(t,2H,J=6.6Hz);2.56(t,2H,J=6.8Hz);2.26(t,2H,J=7.6Hz);1.68-1.56(m,6H);1.46(m,5H);1.43(s,9H);1.24(m,30H);0.86(t,6H,J=6.6Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
MS(CI):C33H66N2O4に対するm/z(MH+)555.5。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.15(bs,1H);4.85(quint.,1H,J=6.0Hz);3.17(m,2H);2.65(t,2H,J=6.6Hz);2.56(t,2H,J=6.8Hz);2.26(t,2H,J=7.6Hz);1.68-1.56(m,6H);1.46(m,5H);1.43(s,9H);1.24(m,30H);0.86(t,6H,J=6.6Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
炭酸カリウム(6.02g、43mmol)及びヨウ化カリウム(1.97g、12mmol)を含有するシクロペンチルメチルエーテル(50mL)及びアセトニトリル(50mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(6.0g、12mmol)、ウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(4.27g、11mmol)の溶液を86℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン 0~100%)で精製し、ヘプタデカン-9-イル
8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(6.8g、74%)を油として得た。
MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.66(m,1H);4.87-4.80(m,2H);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.56(m,12H);1.53-1.44(m,9H);1.44-1.36(m,3H);1.42(s,9H);1.32-1.12(m,42H);0.86(t,12H,J=6.4Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(6.8g、74%)を油として得た。
MS(CI):C52H102N2O6に対するm/z(MH+)851.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 5.66(m,1H);4.87-4.80(m,2H);3.17(m,2H);2.42(t,2H,J=6.3Hz);2.35-2.24(m,8H);1.64-1.56(m,12H);1.53-1.44(m,9H);1.44-1.36(m,3H);1.42(s,9H);1.32-1.12(m,42H);0.86(t,12H,J=6.4Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
0℃でジクロロメタン(30mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(6.8g、7.99mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液、及び生理食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空下で除去し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(5.7g、97%)を油として得た。
MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.79(m,2H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);2.42-2.33(m,6H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);1.68-1.46(m,22H);1.44-1.35(m,4H);1.34-1.16(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
3-(tert-ブトキシ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
MS(CI):C47H94N2O4に対するm/z(MH+)751.7。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ ppm 4.87-4.79(m,2H);2.70(t,2H,J=6.8Hz);2.42-2.33(m,6H);2.27(dt,4H,J=2.8Hz,7.4Hz);1.68-1.46(m,22H);1.44-1.35(m,4H);1.34-1.16(m,42H);0.88-0.84(m,12H).
3-(tert-ブトキシ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
0℃で30mLの乾燥THF中の2g(13.9mmol)のジメチルスクアレートの溶液に、15mLの乾燥THF中の1.6g(14mmol)のカリウム tert-ブトキシドの溶液を15分かけて滴下して加えた。暗黄色溶液を15分間攪拌した後、1N
HCl溶液でpHを約3に調整した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、3-(tert-ブトキシ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.86g、4.7mmol、34%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.40(s,3H);1.60(s,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブトキシ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
HCl溶液でpHを約3に調整した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機物を組み合わせ、(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製し、3-(tert-ブトキシ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.86g、4.7mmol、34%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.40(s,3H);1.60(s,9H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブトキシ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
5mLのメタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエートビスシュウ酸塩(250mg、0.27mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.09mmol)、続いて3-(tert-ブトキシ)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(62mg、0.32mmol)を加え、溶液を室温で3日間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機物を(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブトキシ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(205mg、0.22mmol、85%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=3.09分。MS(ES):C55H102N2O7に対するm/z(MH+)903.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.35(br s,0.5H);8.10(br s,0.5H);4.84(quint.,1H,J=6.5Hz);3.81(br d、1H,J=4.7Hz);3.61(br d,J=5.5Hz,1H);2.59(br s,2H);2.37(br s,4H);2.27(m,4H);1.59(br s,2H);1.54-1.49(m,27H);1.31-1.25(m,47H);0.87(m,12H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.09分。MS(ES):C55H102N2O7に対するm/z(MH+)903.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 8.35(br s,0.5H);8.10(br s,0.5H);4.84(quint.,1H,J=6.5Hz);3.81(br d、1H,J=4.7Hz);3.61(br d,J=5.5Hz,1H);2.59(br s,2H);2.37(br s,4H);2.27(m,4H);1.59(br s,2H);1.54-1.49(m,27H);1.31-1.25(m,47H);0.87(m,12H).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
5mLのジクロロメタン中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(tert-ブトキシ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(205mg、0.22mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩化水素溶液(0.56mL、1.12mmol)を加え、溶液を室温で2日間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~50%のメタノール)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(80mg、0.09mmol、40%)を淡紫色の粘着性シロップとして得た。
UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C51H94N2O7に対するm/z(MH+)847.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
11.72(br s,1H);7.76(br s,1H);4.81(m,2H);3.68(br s,2H);3.30(br s,2H);3.12-3.00(m,4H);2.25(m,4H);2.05(br s,2H);1.63-1.48(m,16H);1.34-1.20(m,48H);0.86(m,12H).
LJ.化合物389:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(7-(ノニルジスルファニル)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
メタンスルホン酸ノニル
UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C51H94N2O7に対するm/z(MH+)847.52。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
11.72(br s,1H);7.76(br s,1H);4.81(m,2H);3.68(br s,2H);3.30(br s,2H);3.12-3.00(m,4H);2.25(m,4H);2.05(br s,2H);1.63-1.48(m,16H);1.34-1.20(m,48H);0.86(m,12H).
LJ.化合物389:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(7-(ノニルジスルファニル)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
メタンスルホン酸ノニル
DCM(19mL)中のノナン-1-オール(1.00mL、5.73mmol)及びトリエチルアミン(1.21mL、8.60mmol)の溶液を氷浴中で冷却した。DCM(5mL)中の塩化メタンスルホニル(0.53mL、6.9mmol)を7分かけて滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で攪拌した。TLCにより反応をモニタリングした。1時間で、水(50mL)を加え、反応混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、追加のDCM(25mL)を加えた。層を分離し、有機層を疎水性フリットに通して、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、メタンスルホン酸ノニル(1.188g、5.343mmol、93.2%)を黄色油として得、これを次工程で直接使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.22(t,2H,J=6Hz),3.00(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.27-1.40(br.m,12H),0.88(t,3H,J=6Hz).
1-(ノニルスルファニル)エテノン
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.22(t,2H,J=6Hz),3.00(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.27-1.40(br.m,12H),0.88(t,3H,J=6Hz).
1-(ノニルスルファニル)エテノン
DMF(13.5mL)中のメタンスルホン酸ノニル(1.19g、5.35mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(3.056g、26.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、TLCによりモニタリングした。5分で、反応混合物は、ゲルになった。追加のDMF(13.5mL)を加えた。15時間で、反応混合物をMTBEで希釈し、1N水性HClで洗浄した。水相をMTBEで抽出し、組み合わせた有機物を1N水性HCl(2回)、飽和水性NaHCO3、及び生理食塩水(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%のEtOAc、勾配溶離)を介して精製し、1-(ノニルスルファニル)エタノン(0.907g、4.48mmol、83.7%)を透明な油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.86(t,2H,J=6Hz),2.32(s,3H),1.51-1.61(m,2H),1.25-1.34(br.m,12H),0.88(t,3H,J=6Hz).
1-ノナンチオール
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.86(t,2H,J=6Hz),2.32(s,3H),1.51-1.61(m,2H),1.25-1.34(br.m,12H),0.88(t,3H,J=6Hz).
1-ノナンチオール
エタノール(9.0mL)中の1-(ノニルスルファニル)エタノン(0.907g、4.48mmol)、及び濃縮水性HCl(0.90mL)を密閉管中で組み合わせ、75℃で加熱した。17時間で、反応混合物を室温に冷却し、次いで、pHが中性になるまで、MeOH中の5%のNH4OHを加え、白色固体を沈殿させた。懸濁液を真空下で濃縮し、水(25mL)中に溶解し、DCM(5×15mL)で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、1-ノナンチオール(0.538g、3.36mmol、75.0%)を透明な油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.52(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.27-1.40(br.m,13H),0.88(t,3H,J=6Hz).
2-{[(7-ブロモヘプチル)スルファニル]メチル}-1,3,5-トリメトキシベンゼン.
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.52(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.27-1.40(br.m,13H),0.88(t,3H,J=6Hz).
2-{[(7-ブロモヘプチル)スルファニル]メチル}-1,3,5-トリメトキシベンゼン.
水素化ナトリウム(0.202g、5.04mmol)及びテトラヒドロフラン(21mL)を組み合わせ、懸濁液を得た。ガス発生が生じた。攪拌した懸濁液を氷浴中で冷却した後、THF(10mL)中の(2,4,6-トリメトキシフェニル)メタンチオール(0.90g、4.2mmol)を滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温と同じにした。1時間で、懸濁液を氷浴中で冷却し、THF(5.0mL)中の1,7-ジブロモヘプタン(1.08mL、6.3mmol)の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温と同じにし、LC/MSによりモニタリングした。1時間で、反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、1N水性HCl(8.4mL)を5分かけて滴下して加えた。反応混合物を水(75mL)で希釈し、MTBE(3×60mL)で抽出した。組み合わせた有機物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5~15%のEtOAc、勾配溶離)を介して精製し、2-{[(7-ブロモヘプチル)スルファニル]メチル}-1,3,5-トリメトキシベンゼン(0.831g、2.123mmol、50.5%)を黄色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.12(s,2H),3.82(s,6H),3.81(s,3H),3.74(s,2H),3.40(t,2H,J=6Hz),2.49(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.23-1.47(br.m,6H)。UPLC/ELSD:RT=1.95分。MS(ESI):m/z=414.86[M+Na]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)アミノ]オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.12(s,2H),3.82(s,6H),3.81(s,3H),3.74(s,2H),3.40(t,2H,J=6Hz),2.49(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.23-1.47(br.m,6H)。UPLC/ELSD:RT=1.95分。MS(ESI):m/z=414.86[M+Na]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)アミノ]オクタノエート
ヘプタデカン-9-イル 8-ブロモオクタノエート(1.60g、3.47mmol)、エタノール(14mL)及び3-アジドプロパン-1-アミン(1.02mL、10.4mmol)を密閉管中で組み合わせた。反応混合物を65℃で攪拌し、LC/MSによりモニタリングした。23時間で、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~14%(MeOH中で5%の濃縮NH4OH)、勾配溶離)を介して精製した。組み合わせた画分を真空下で濃縮し、ACN(2回)から再濃縮し、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)アミノ]オクタノエート(1.241g、2.581mmol、74.4%)を黄色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.86(quint.,1H,6Hz),3.38(t,2H,6Hz),2.72(t,2H,6Hz),2.62(t,2H、6Hz),2.28(t,2H,6Hz),1.75-1.85(m,3H),1.49-1.64(br.m,8H),1.26-1.32(br.m,30H),0.88(t,6H,6Hz)を得た。UPLC/ELSD:RT=2.29分。MS(ESI):m/z=481.32[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-{[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチル]スルファニル}ヘプチル)アミノ]オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.86(quint.,1H,6Hz),3.38(t,2H,6Hz),2.72(t,2H,6Hz),2.62(t,2H、6Hz),2.28(t,2H,6Hz),1.75-1.85(m,3H),1.49-1.64(br.m,8H),1.26-1.32(br.m,30H),0.88(t,6H,6Hz)を得た。UPLC/ELSD:RT=2.29分。MS(ESI):m/z=481.32[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-{[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチル]スルファニル}ヘプチル)アミノ]オクタノエート
炭酸カリウム(0.671g、4.86mmol)、ヨウ化カリウム(0.077g、0.46mmol)、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)アミノ]オクタノエート(1.223g、2.54mmol)、2-{[(7-ブロモヘプチル)スルファニル]メチル}-1,3,5-トリメトキシベンゼン(0.905g、2.31mmol)、CPME(4.6mL)、及びアセトニトリル(4.6mL)を密閉管中で組み合わせた。反応混合物を90℃で攪拌し、LC/MSによりモニタリングした。17時間で、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を水及び生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5~40%のEtOAc、勾配溶離)を介して精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-{[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチル]スルファニル}ヘプチル)アミノ]オクタノエート(0.501g、0.633mmol、27.4%)を透明な黄色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.13(s,2H),4.86(quint.,1H,J=6Hz),3.82(s,6H),3.81(s,3H),3.74(s,2H),3.32(t,2H,J=6Hz),2.43-2.52(m,4H),2.33-2.38(m,4H),2.28(t,2H,J=6Hz),1.26-1.71(br.m,50H),0.88(t,6H,J=6Hz)。UPLC/ELSD:RT=2.79分。MS(ESI):m/z=791.52[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-スルファニルヘプチル)アミノ]オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.13(s,2H),4.86(quint.,1H,J=6Hz),3.82(s,6H),3.81(s,3H),3.74(s,2H),3.32(t,2H,J=6Hz),2.43-2.52(m,4H),2.33-2.38(m,4H),2.28(t,2H,J=6Hz),1.26-1.71(br.m,50H),0.88(t,6H,J=6Hz)。UPLC/ELSD:RT=2.79分。MS(ESI):m/z=791.52[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-スルファニルヘプチル)アミノ]オクタノエート
1,2-ジクロロエタン(6.3mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-{[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチル]スルファニル}ヘプチル)アミノ]オクタノエート(0.501g、0.633mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.202mL、1.266mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.63mL)を加えた。反応物を室温で攪拌し、LC/MSによりモニタリングした。1.25時間で、反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(3回)から再濃縮した。粗をDCM(10mL)中に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.13mL、0.95mmol)及び1,4-ジチオトレイトール(0.098g、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、LC/MSによりモニタリングした。1時間で、追加の1,4-ジチオトレイトール(229mg)を加えた。1.75時間で、追加のトリエチルアミン(0.31mL)を加えた。18時間で、反応混合物をDCM(約10mL)で希釈し、5%の水性NaHCO3及び水で洗浄し、疎水性フリットを通して、真空下で濃縮し、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)(7-スルファニルヘプチル)アミノ]オクタノエート(定量的)を透明な黄色油として得、これを次工程で直接使用した。
UPLC/ELSD:RT=2.64分。MS(ESI):m/z=611.44[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)[7-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ヘプチル]アミノ]オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.64分。MS(ESI):m/z=611.44[M+H]+.
ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)[7-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ヘプチル]アミノ]オクタノエート
クロロホルム(5.4mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)[7-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ヘプチル]アミノ]オクタノエート(0.467g、0.538mmol)の溶液に、2,2’-ジピリジルジスルフィド(0.13g、0.59mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で攪拌し、LC/MSによりモニタリングした。2.5時間で、反応混合物を真空下で濃縮し、粗を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc、勾配溶離)を介して精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-[(3-アジドプロピル)[7-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ヘプチル]アミノ]オクタノエート(0.160g、0.222mmol、41.3%)を透明な油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.45-8.48(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.05-7.10(m,1H),4.86(quint.,1H,J=6Hz),3.31-3.35(m,2H),2.79(t,2H,J=6Hz),2.25-2.45(br.m,8H),1.26-1.74(br.m,50H),0.88(t,6H,J=6Hz)。UPLC/ELSD:RT=2.70分。MS(ESI):m/z=720.35[M+H]+.
合成は、当該技術分野で公知の工程を用いて完了することができる。
LJ.化合物390:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((7H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.45-8.48(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.05-7.10(m,1H),4.86(quint.,1H,J=6Hz),3.31-3.35(m,2H),2.79(t,2H,J=6Hz),2.25-2.45(br.m,8H),1.26-1.74(br.m,50H),0.88(t,6H,J=6Hz)。UPLC/ELSD:RT=2.70分。MS(ESI):m/z=720.35[M+H]+.
合成は、当該技術分野で公知の工程を用いて完了することができる。
LJ.化合物390:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((7H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1-ブタノール(7mL)中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.328g、0.438mmol)の溶液に、6-クロロ-7H-プリン(0.027g、0.175mmol)を加え、混合物を135℃で16時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンで共蒸留し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中で1%のNH3を有する0~20%のMeOH)で精製し、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((7H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(0.135g、0.16mmol、89%)を得た。
MS(ES):C52H96N6O4に対するm/z(MH+)869.77。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.1(brs、1H),4.92-4.64(m,2H),3.74(brs、2H),2.6(t,J=8Hz,2H),2.42(t,J=12Hz,4H),2.33-2.19(m,4H),1.91-1.79(m,2H),1.65-1.40(m,16H),1.40-1.16(m,48H),0.95-0.74(m,12H).
LK.化合物391:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
MS(ES):C52H96N6O4に対するm/z(MH+)869.77。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.1(brs、1H),4.92-4.64(m,2H),3.74(brs、2H),2.6(t,J=8Hz,2H),2.42(t,J=12Hz,4H),2.33-2.19(m,4H),1.91-1.79(m,2H),1.65-1.40(m,16H),1.40-1.16(m,48H),0.95-0.74(m,12H).
LK.化合物391:8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
DCM(9.7mL)中のtert-ブチル 8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(450mg、0.59mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(2.4mL、32.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、8-((8-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-8-オキソオクチル)(3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(389mg、0.55mmol、93%)を黄金油として得た。
UPLC/ELSD:RT=2.12分。MS(ES):C41H75N3O6に対するm/z(MH+)706.41。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
11.42(br.s,1H);9.29(br.s,1H);8.64(br.s,1H);4.83(pent.,1H,J=6Hz);3.71(br.t,2H,J=6Hz);3.27(br.s,3H);3.14(br.t,2H,J=6Hz);2.94(br.t,4H,J=6Hz);2.31-2.14(m,4H);2.04(br.s,2H);1.77-1.10(m,48H);0.85(t,6H,J=6Hz).
LL.化合物392:8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ウンデカン-3-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.12分。MS(ES):C41H75N3O6に対するm/z(MH+)706.41。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
11.42(br.s,1H);9.29(br.s,1H);8.64(br.s,1H);4.83(pent.,1H,J=6Hz);3.71(br.t,2H,J=6Hz);3.27(br.s,3H);3.14(br.t,2H,J=6Hz);2.94(br.t,4H,J=6Hz);2.31-2.14(m,4H);2.04(br.s,2H);1.77-1.10(m,48H);0.85(t,6H,J=6Hz).
LL.化合物392:8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
ウンデカン-3-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
エタノール(35mL)中に溶解したウンデカン-3-イル 8-ブロモオクタノエート(2.00g、5.30mmol)及びベンジル N-(3-アミノプロピル)カルバメートヒドロクロリド(6.48g、26.5mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.62mL、26.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60℃に加熱し、2日間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び生理食塩水で洗浄した。有機抽出物を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、ウンデカン-3-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(1.72g、3.40mmol、64%)を透明な油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.38-7.26(m,5H);5.63(br.s,1H);5.09(s,2H);4.81(pent.,1H,J=6Hz);3.29(br.s,2H);2.68(t,2H,J=6Hz);2.56(t,2H,J=6Hz);2.27(t,2H,J=6Hz);1.74-1.40(m,11H);1.36-1.18(m,18H);0.93-0.81(m,6H).
tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.38-7.26(m,5H);5.63(br.s,1H);5.09(s,2H);4.81(pent.,1H,J=6Hz);3.29(br.s,2H);2.68(t,2H,J=6Hz);2.56(t,2H,J=6Hz);2.27(t,2H,J=6Hz);1.74-1.40(m,11H);1.36-1.18(m,18H);0.93-0.81(m,6H).
tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル(15mL)及びアセトニトリル(15mL)中のtert-ブチル 8-ブロモオクタノエート(1.43g、5.11mmol)、及びウンデカン-3-イル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート(1.72g、3.40mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.88g、13.6mmol)、及びヨウ化カリウム(848mg、5.11mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を、セライトを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)で精製し、tert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.89g、2.68mmol、79%)を黄金油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.39-7.25(m,5H);6.20(br.s,1H);5.09(s,2H);4.81(pent.,1H,J=6Hz);3.27(q,2H,J=6Hz);2.45(t,2H,J=6Hz);2.33(t,4H,J=9Hz);2.27(t,2H,J=6Hz);2.18(t,2H,J=6Hz);1.68-1.35(m,13H);1.44(s,9H);1.35-1.18(m,25H);094-0.80(m,6H).
tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.39-7.25(m,5H);6.20(br.s,1H);5.09(s,2H);4.81(pent.,1H,J=6Hz);3.27(q,2H,J=6Hz);2.45(t,2H,J=6Hz);2.33(t,4H,J=9Hz);2.27(t,2H,J=6Hz);2.18(t,2H,J=6Hz);1.68-1.35(m,13H);1.44(s,9H);1.35-1.18(m,25H);094-0.80(m,6H).
tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
攪拌棒を装備したパール反応器に、テトラヒドロフラン(10mL)中のtert-ブチル 8-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.89g、2.68mmol)を充填した。エタノール(20mL)及び炭素上の水酸化パラジウム(301mg、2.15mmol)を加えた。槽を密閉し、蒸発させ、H2ガスで(3回)パージした。H2ガス圧を100psiに設定し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。粗の反応混合物をベントし、N2ガスでバックフィルし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、tert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.39g、2.43mmol、91%)を淡黄色油として得た。物質をさらに精製せずに次工程に持ち越した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.81(pent.,1H,J=6Hz);2.84(t,2H,J=6Hz);2.57(t,2H,J=6Hz);2.45(t,4H,J=9Hz);2.28(t,2H,J=6Hz);2.20(t,2H,J=6Hz);1.73-1.39(m,12H),1.44(s,9H);1.38-1.16(m,28H);0.93-0.80(m,6H)。
tert-ブチル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 4.81(pent.,1H,J=6Hz);2.84(t,2H,J=6Hz);2.57(t,2H,J=6Hz);2.45(t,4H,J=9Hz);2.28(t,2H,J=6Hz);2.20(t,2H,J=6Hz);1.73-1.39(m,12H),1.44(s,9H);1.38-1.16(m,28H);0.93-0.80(m,6H)。
tert-ブチル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
攪拌棒を装備した丸底フラスコ中に、エタノール(18mL)中のtert-ブチル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(1.01g、1.77mmol)を溶解した。これに、3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(300mg、2.13mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、tert-ブチル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(637mg、0.94mmol、53%)を黄色のワックス状の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.62(br.s,1H);7.34(br.s,1H);4.78(pent.,1H,J=6Hz);3.65(br.s,2H);3.29(d,3H,J=3Hz);2.50(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,2H,J=6Hz);2.26(t,2H,J=9Hz);2.18(t,2H,J=9Hz);1.75(pent.,2H,J=6Hz);1.66-1.15(m,37H),1.42(d,9H,J=3Hz);0.89-0.80(m,6H).
8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm 7.62(br.s,1H);7.34(br.s,1H);4.78(pent.,1H,J=6Hz);3.65(br.s,2H);3.29(d,3H,J=3Hz);2.50(br.t,2H,J=6Hz);2.37(br.t,2H,J=6Hz);2.26(t,2H,J=9Hz);2.18(t,2H,J=9Hz);1.75(pent.,2H,J=6Hz);1.66-1.15(m,37H),1.42(d,9H,J=3Hz);0.89-0.80(m,6H).
8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート
DCM(15mL)中のtert-ブチル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(637mg、0.94mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3.9mL、51.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5~10~25~50~100%(ジクロロメタン中1%のNH4OH、20%のMeOHの混合物))で精製し、8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(487mg、0.78mmol、83%)を淡黄色油として得た。
UPLC/ELSD:RT=1.44分。MS(ES):C35H63N3O6に対するm/z(MH+)622.54。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
9.71(br.s,1H);8.88(br.s,1H);4.80(pent.,1H,J=6Hz);3.75(br.t,2H,J=6Hz);3.29(br.d,3H,J=3Hz);3.16(br.t,2H,J=6Hz);3.03-2.88(br.m,4H);2.35-2.16(m,4H);2.11-1.96(br.m,2H);1.76-1.16(m,37H);0.93-0.80(m,6H).
UPLC/ELSD:RT=1.44分。MS(ES):C35H63N3O6に対するm/z(MH+)622.54。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm
9.71(br.s,1H);8.88(br.s,1H);4.80(pent.,1H,J=6Hz);3.75(br.t,2H,J=6Hz);3.29(br.d,3H,J=3Hz);3.16(br.t,2H,J=6Hz);3.03-2.88(br.m,4H);2.35-2.16(m,4H);2.11-1.96(br.m,2H);1.76-1.16(m,37H);0.93-0.80(m,6H).
実施例2:ナノ粒子組成物の生成
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬及び/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素及び比率が最適化される。
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬及び/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素及び比率が最適化される。
ナノ粒子は、2つの流体流れ(一方は治療薬及び/または予防薬を含有し、他方は、脂質成分を有する)のマイクロ流体力学及びT字合流管混合などの混合プロセスを用いて作製され得る。
脂質組成物は、エタノール中約50mMの濃度で、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される脂質、リン脂質(例えば、Avanti Polar Lipids,Alabaster,ALから入手可能なDOPEまたはDSPC)、PEG脂質(例えば、Avanti Polar Lipids,Alabaster,ALから入手可能な、PEG-DMGとしても知られている1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコール、式(V)、(V-a)または(V-b)のうちの1つの脂質、PEG1、またはPEG2)、及び構造脂質(Sigma-Aldrich,Taufkirchen,Germanyから入手可能なコレステロール、またはコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾン)、またはそれらの組み合わせ)を組み合わせることによって調製する。溶液を例えば、-20℃で、貯蔵のために冷蔵されるべきである。脂質は、所望のモル比(例えば、表23を参照されたい)を得るように組み合わせて、約5.5mM~約25mMの最終脂質濃度になるまで、水及びエタノールで希釈する。
治療薬及び/または予防薬及び脂質成分を含むナノ粒子組成物は、約5:1~約50:1の脂質成分対治療薬及び/または予防薬のwt:wt比で、脂質溶液を、治療薬及び/または予防薬を含む溶液と組み合わせることによって調製する。脂質溶液を約10ml/分~約18ml/分の流量で、NanoAssemblrマイクロ流体ベースシステムを用いて、治療薬及び/または予防薬溶液中に迅速に注入して、約1:1~約4:1の水対エタノール比を有する懸濁液を生成する。
RNAを含むナノ粒子組成物については、脱イオン水中0.1mg/mlの濃度でRNAの溶液を3~4のpHの50mMのクエン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、ストック溶液を形成する。
ナノ粒子組成物は、エタノールを除去し、緩衝液交換を達成するために、透析によって処理され得る。10kDaの分子量カットオフを有するスライド-A-ライザー(Slide-A-Lyzer)カセット(Thermo Fisher Scientific
Inc.,Rockford,IL)を用いて、一次生成物の200倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で製剤を2回透析する。最初の透析は、室温で3時間行う。次に、製剤は、4℃で一晩透析する。得られたナノ粒子懸濁液は、0.2μmの滅菌フィルター(Sarstedt,Numbrecht,Germany)に通して、ガラスバイアル中に濾過し、クリンプクロージャーで密閉する。0.01mg/ml~0.10mg/mlのナノ粒子組成物溶液が一般に得られる。
Inc.,Rockford,IL)を用いて、一次生成物の200倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で製剤を2回透析する。最初の透析は、室温で3時間行う。次に、製剤は、4℃で一晩透析する。得られたナノ粒子懸濁液は、0.2μmの滅菌フィルター(Sarstedt,Numbrecht,Germany)に通して、ガラスバイアル中に濾過し、クリンプクロージャーで密閉する。0.01mg/ml~0.10mg/mlのナノ粒子組成物溶液が一般に得られる。
上述される方法は、ナノ析出及び粒子形成を誘導する。限定はされないが、T字合流管及び直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
B.ナノ粒子組成物の特性決定
Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK)が、粒径の決定の際には1×PBS中で、及びゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)、及びゼータ電位を決定するのに使用され得る。
Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK)が、粒径の決定の際には1×PBS中で、及びゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)、及びゼータ電位を決定するのに使用され得る。
紫外-可視分光法が、ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬(例えば、RNA)の濃度を決定するのに使用され得る。1×PBS中の希釈された製剤100μLは、メタノール及びクロロホルムの4:1(v/v)混合物900μLに加える。混合後、溶液の吸収スペクトルが、DU 800分光光度計(Beckman Coulter、Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA)において、例えば、230nm~330nmで記録される。ナノ粒子組成物中の治療薬及び/または予防薬の濃度は、組成物に使用される治療薬及び/または予防薬の吸光係数、及び例えば、260nmの波長での吸光度と、例えば、330nmの波長でのベースライン値との差に基づいて計算され得る。
RNAを含むナノ粒子組成物については、クォント-IT(QUANT-IT)(商標)RIBOGREEN(登録商標)RNAアッセイ(Invitrogen Corporation Carlsbad,CA)が、ナノ粒子組成物によるRNAの封入を評価するのに使用され得る。サンプルは、TE緩衝液(10mMのトリス-HCl、1mMのEDTA、pH7.5)中の約5μg/mLの濃度で希釈する。50μLの希釈されたサンプルは、ポリスチレン96ウェルプレートに移し、50μLのTE緩衝液または50μLの2%のTriton X-100溶液のいずれかをウェルに加える。プレートは、37℃の温度で15分間インキュベートする。RIBOGREEN(登録商標)試薬は、TE緩衝液中で1:100に希釈し、100μLのこの溶液を各ウェルに加える。蛍光強度は、例えば、約480nmの励起波長、及び例えば、約520nmの発光波長で、蛍光プレートリーダー(Wallac Victor 1420 Multilablel Counter;Perkin Elmer,Waltham,MA)を用いて測定され得る。試薬ブランクの蛍光値を、サンプルのそれぞれの値から減算し、無傷のサンプル(Triton X-100の添加なし)の蛍光強度を、破壊されたサンプル(Triton
X-100の添加によって引き起こされた)の蛍光値で除算することによって、遊離RNAのパーセンテージを決定する。
X-100の添加によって引き起こされた)の蛍光値で除算することによって、遊離RNAのパーセンテージを決定する。
C.インビボ製剤化試験
様々なナノ粒子組成物が、治療薬及び/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、実施例3において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬及び/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
様々なナノ粒子組成物が、治療薬及び/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、実施例3において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬及び/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
ナノ粒子組成物をマウスに投与した後、用量送達プロファイル、用量反応、並びに特定の製剤の毒性及びその用量が、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、生物発光イメージング、または他の方法によって測定され得る。mRNAを含むナノ粒子組成物については、タンパク質発現の経時変化も評価され得る。評価のためにげっ歯類から採取されるサンプルとしては、血液、血清、及び組織(例えば、筋肉内注射の部位からの筋肉組織及び内部組織)が挙げられ;サンプル採取は、動物の殺処分を必要とし得る。
mRNAを含むナノ粒子組成物は、治療薬及び/または予防薬の送達のための様々な製剤の有効性及び有用性の評価に有用である。mRNAを含む組成物の投与によって誘導されるより高いレベルのタンパク質発現は、より高いmRNA翻訳及び/またはナノ粒子組成物mRNA送達効率を示す。非RNA成分が、翻訳機構自体に影響を与えると考えられないため、より高いレベルのタンパク質発現は、他のナノ粒子組成物またはその非存在と比べて、所与のナノ粒子組成物による治療薬及び/または予防薬の送達のより高い効率を示す可能性が高い。
実施例3:サンプル製剤
治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、及び治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt:wt比に従って最適化され得る。
治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、及び治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt:wt比に従って最適化され得る。
最初の試験は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される様々な化合物を含むナノ粒子組成物の送達効率を比較するために行った。カチオン性脂質MC3は、当該技術分野における現在の標準である。従って、約50mol%のMC3、約10mol%のDSPC、約38.5mol%のコレステロール、及び約1.5mol%のPEG-DMGを含む標準MC3製剤を、この試験の基準として使用した。リン脂質としてのDSPC、構造脂質としてのコレステロール、PEG脂質としてのPEG-DMG、RNA、並びに化合物1~159、168~170、及び173~175から選択される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物は、実施例1及び2に記載されるものと類似の方法に従って、またはそれによって調製した。脂質の比率は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId):DSPC:コレステロール:PEG-DMGに従って、脂質に対して50:10:38.5:1.5mol%であった。使用されるRNAは、ルシフェラーゼ(Luc)またはhEPOをコードするmRNAであり、各ウリジンは、N1-メチルプソイドウリジンと置き換えた。表1A~1Eは、製剤の含量及び特性をまとめている。
表1A~1Eに示されるように、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の選択は、組成物のサイズ(例えば、直径)、多分散指数、及び封入効率(EE:encapsulation efficiency)に著しく影響を与える。組成物は、約53nm~237nmのサイズを有する。化合物5、35、36、51、59、131、132、137~139、145、148、155及び158を含む組成物が、最も大きい粒子を生成した一方、化合物9、21、29、30、65、7175、94、107、114~116、119、124、133、149、150、152、174及び175を含む組成物は、最も小さい粒子を生成した。多分散指数が、0.04~0.99で変化した一方、封入効率は、化合物21、94107、132、148、155及び158を除いた全ての試験化合物を含む組成物について75%を超えた。最も高い封入効率は、化合物1、6、18、19、24、26、28、29、49、50、55、60、61、65~70、72、74、75、101、109~116、118、119、121、122、124、126、128、130、149、152、153、156、159、169、170及び174について観察された。
表1A.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表1B.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表1C.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む、皮下投与用のナノ粒子組成物の特性
表1D.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む、皮下投与用のナノ粒子組成物の特性
表1E.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む、皮下投与用のナノ粒子組成物の特性
実施例4:サンプル製剤によって誘導されるLucの発現
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、0.5mg/kg(mpk)の投与量で、マウス(n=6)に静脈内投与し、生物発光を、3、6、及び24時間の時点で測定した。標準MC3製剤及び、場合によっては、対照(例えば、PBS対照)を比較のために評価した。3時間の時点で、表2において明らかであるように、全光束は、化合物4、28、32、48、66、128及び135を含む組成物について最も高く、3時間の時点での全光束は、化合物2、3、18、19、20、24、26、25、27、31、33、47、49、50、53~55、60、61、65~68、70、72、74、75、96、111、122、130、133、134、143、147、148、150、151及び153について、MC3製剤のものより高いかまたは同等であった。これらの組成物はまた、6及び24時間の時点で、より高い全光束を示した。化合物9、17、57、58、59、121、125、137、140、141及び158を含む組成物は、測定される全ての時点で著しく低い光束を有していた。一般に、光束は、時間の経過とともに、初期光束の10%に減少した。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、0.5mg/kg(mpk)の投与量で、マウス(n=6)に静脈内投与し、生物発光を、3、6、及び24時間の時点で測定した。標準MC3製剤及び、場合によっては、対照(例えば、PBS対照)を比較のために評価した。3時間の時点で、表2において明らかであるように、全光束は、化合物4、28、32、48、66、128及び135を含む組成物について最も高く、3時間の時点での全光束は、化合物2、3、18、19、20、24、26、25、27、31、33、47、49、50、53~55、60、61、65~68、70、72、74、75、96、111、122、130、133、134、143、147、148、150、151及び153について、MC3製剤のものより高いかまたは同等であった。これらの組成物はまた、6及び24時間の時点で、より高い全光束を示した。化合物9、17、57、58、59、121、125、137、140、141及び158を含む組成物は、測定される全ての時点で著しく低い光束を有していた。一般に、光束は、時間の経過とともに、初期光束の10%に減少した。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
表2.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
MC3を含む製剤の投与によって誘導されるものと比べた、所与の脂質を含む製剤の投与によって誘導される全光束(曲線下面積、AUCによって測定される)も、いくつかの脂質について測定した。表3A(静脈内(i.v.)投与)に示されるように、6時間の時点で測定された化合物48及び49を含む製剤によって誘導される光束は、MC3製剤によって誘導されるものより10倍高かった。化合物50、54、及び55を含む製剤はまた、MC3製剤より高い光束を示した。表3Bに示されるように、6時間の時点で測定された化合物108及び168を含む製剤によって誘導される光束は、筋肉内投与(i.m.)によってMC3製剤によって誘導されるものより14倍及び16倍高かった。結果が、図8にも示される。表3C(静脈内(i.v.)投与)に示されるように、6時間の時点で測定された化合物66、133~135、及び147を含む製剤によって誘導される光束及び全光束は、MC3製剤によって誘導されるものより著しく高かった。表3Dに示されるように、6時間の時点で測定された化合物96、148、及び151を含む製剤によって誘導される全光束は、MC3製剤によって誘導されるものより著しく高かった。
表3A.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の投与後のルシフェラーゼの発現
表3B.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の投与後のルシフェラーゼの発現
表3C.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の投与後のルシフェラーゼの発現
表3D.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の静脈内投与後のルシフェラーゼの発現及び脂質クリアランス
表3E.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の静脈内投与後のルシフェラーゼの発現及び脂質クリアランス
表3F.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の静脈内、筋肉内、腫瘍内、及び皮下投与後のルシフェラーゼの発現及び脂質クリアランス
表3G.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の静脈内、筋肉内、腫瘍内、及び皮下投与後のルシフェラーゼの発現及び脂質クリアランス
表3H.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の筋肉内投与後のルシフェラーゼの発現
表3I.MC3を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の筋肉内投与後のhEPOの発現
実施例5:様々な器官におけるサンプル製剤によって誘導されるLucの発現
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、及び大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、0.5mpkの投与量でマウス(n=3)に静脈内投与し、生物発光を6時間後に測定された。標準MC3製剤及びPBS対照も試験した。表4において明らかであるように、ほぼ全ての種の光束は、他の組織と比較して、肝臓においてより高かった。肝臓中の光束は、3、28、33、48、96及び135を含む組成物について最も高く、化合物2、4、6、7、18、20、24~27、30~32、34、47、49、50、53~56、60、65、67、68、74、75、111、113、122、128、130、133、134、143、147~151、153及び157を含む組成物について、MC3製剤のものと同等であった。肝臓中の光束は、化合物58、59、137、及び141を含む組成物について最も低かった。脾臓中の光束は、化合物4、7、33、34、48、53、108、129、130、及び148を含む組成物について最も高く、化合物9、59、124、及び141を含む組成物について最も低かった。同様の結果が、肺及び大腿骨において観察された。
表1Aに示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、及び大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、0.5mpkの投与量でマウス(n=3)に静脈内投与し、生物発光を6時間後に測定された。標準MC3製剤及びPBS対照も試験した。表4において明らかであるように、ほぼ全ての種の光束は、他の組織と比較して、肝臓においてより高かった。肝臓中の光束は、3、28、33、48、96及び135を含む組成物について最も高く、化合物2、4、6、7、18、20、24~27、30~32、34、47、49、50、53~56、60、65、67、68、74、75、111、113、122、128、130、133、134、143、147~151、153及び157を含む組成物について、MC3製剤のものと同等であった。肝臓中の光束は、化合物58、59、137、及び141を含む組成物について最も低かった。脾臓中の光束は、化合物4、7、33、34、48、53、108、129、130、及び148を含む組成物について最も高く、化合物9、59、124、及び141を含む組成物について最も低かった。同様の結果が、肺及び大腿骨において観察された。
表4.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の6時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
実施例6A:筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNA及びH10 mRNAの両方を含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現及び免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.001及び0.01mpkの用量で投与した(例えば、0.0005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤及びH10 mRNAを含む製剤、または0.005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤及びH10 mRNAを含む製剤)。表5Aに示されるように、化合物20が、両方の用量レベルで最も高い発現を示した。低用量の化合物20は、高用量のMC3と同等の発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNA及びH10 mRNAの両方を含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現及び免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.001及び0.01mpkの用量で投与した(例えば、0.0005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤及びH10 mRNAを含む製剤、または0.005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤及びH10 mRNAを含む製剤)。表5Aに示されるように、化合物20が、両方の用量レベルで最も高い発現を示した。低用量の化合物20は、高用量のMC3と同等の発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
表5A.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の筋肉内投与の6時間後に測定された全光束(p/s)
実施例6B:筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNAを含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現及び免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.01mpkの用量で投与した。表5Bに示されるように、化合物108が、最も高い発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNAを含むサンプル製剤を調製し、筋肉内投与し、得られた発現及び免疫原性を同時に評価した。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.01mpkの用量で投与した。表5Bに示されるように、化合物108が、最も高い発現を示した。他の化合物を含む製剤も、MC3と比べて、発現の多数倍の増大を示した。
表5B.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の筋肉内投与の6時間後に測定された全光束(p/s)
光束は、静脈内及び筋肉内投与後に測定し、表6中で比較する。光束は、MC3製剤について測定されたものに対する増加倍数として示される。化合物20を含む製剤が、筋肉内投与後にLuc発現の最も高い増加倍数を示した一方、化合物18及び26を含む製剤は、静脈内投与後に最も高い増加倍数を示した。特に、表6に含まれる静脈内データは、筋肉内データより高い用量で測定された。
表6.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の静脈内または筋肉内投与後に測定された相対光束
実施例7:サンプル製剤によって誘導されるサイトカイン生成
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。従って、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。0.5mpkの投与量での表1Aに示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、6時間の時点で測定した。標準MC3製剤及びPBS対照も試験した。表7において明らかであるように、IL-6誘導が、化合物1、3、9、19、及び26を含む組成物について最も高かった一方、IP-10誘導は、化合物3、4、7、20、及び26を含む組成物について最も高かった。IL-6誘導は、化合物4、11、12、及び28を含む組成物について最も低かった。IP-10誘導は、化合物10、11、12、13、15、17、及び18を含む組成物について最も低かった。
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬及び/または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。従って、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。0.5mpkの投与量での表1Aに示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、6時間の時点で測定した。標準MC3製剤及びPBS対照も試験した。表7において明らかであるように、IL-6誘導が、化合物1、3、9、19、及び26を含む組成物について最も高かった一方、IP-10誘導は、化合物3、4、7、20、及び26を含む組成物について最も高かった。IL-6誘導は、化合物4、11、12、及び28を含む組成物について最も低かった。IP-10誘導は、化合物10、11、12、13、15、17、及び18を含む組成物について最も低かった。
表7.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の6時間後サイトカイン誘発
実施例8:サンプル製剤によって誘導される補体活性化
補体活性化は、生物からの病原体のクリアランスを助ける。対象の身体が、ナノ粒子組成物を異物の侵入として認識することが望ましくないため、このような組成物の投与時の低い補体系活性化が好ましい。複合体sC5b-9は、補体系の活性化のマーカーである。従って、ヒト細胞は、表1Aに表されるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、sC5b-9レベルについて評価した。表8は、化合物1、6、9、18、24、25、29、及び30を含むナノ粒子組成物についての、生理食塩水と比べたsC5b-9レベルの増加倍数を示す。化合物6及び18を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルを若干増加させる一方、化合物1、9、24、29、及び30を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルをわずかに低下させる。
補体活性化は、生物からの病原体のクリアランスを助ける。対象の身体が、ナノ粒子組成物を異物の侵入として認識することが望ましくないため、このような組成物の投与時の低い補体系活性化が好ましい。複合体sC5b-9は、補体系の活性化のマーカーである。従って、ヒト細胞は、表1Aに表されるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、sC5b-9レベルについて評価した。表8は、化合物1、6、9、18、24、25、29、及び30を含むナノ粒子組成物についての、生理食塩水と比べたsC5b-9レベルの増加倍数を示す。化合物6及び18を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルを若干増加させる一方、化合物1、9、24、29、及び30を含む組成物は、生理食塩水と比べてsC5b-9レベルをわずかに低下させる。
表8.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与後のsC5b-9レベルの増加倍数
実施例9:臨床化学及び血液学
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、2mpkの用量でラットに静脈内投与した。様々な臨床マーカーの発現は、投与の48時間後に評価し、MC3製剤またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の投与によって誘導されるものと比較した。
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、2mpkの用量でラットに静脈内投与した。様々な臨床マーカーの発現は、投与の48時間後に評価し、MC3製剤またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の投与によって誘導されるものと比較した。
表9.式(I)の化合物、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導される臨床マーカーのレベル
実施例10:サンプル製剤によって誘導されるhEPOの発現
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、一般に、まず、インビボでのLuc発現に従って評価する。いくつかのこのような組成物の活性は、hEPOをコードするmRNAを用いてさらに評価した。化合物6、18、25、30、108~112、60、及び122、またはMC3を含むナノ粒子組成物は、実施例2に従って調製した。表10及び上記の1Bに示されるように、各組成物は、類似の粒径及び封入効率を有していた。
様々な脂質を含むナノ粒子組成物のサンプル製剤は、一般に、まず、インビボでのLuc発現に従って評価する。いくつかのこのような組成物の活性は、hEPOをコードするmRNAを用いてさらに評価した。化合物6、18、25、30、108~112、60、及び122、またはMC3を含むナノ粒子組成物は、実施例2に従って調製した。表10及び上記の1Bに示されるように、各組成物は、類似の粒径及び封入効率を有していた。
表10.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
0.5mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたマウスにおけるhEPOの発現及びサイトカイン誘導を、3、6、及び24時間の時点で測定した。得られたhEPO及びサイトカインレベルが、表11Aにまとめられている。化合物6及び18を含む組成物は、各時点でMC3製剤より高いhEPO濃度を生じた。0.01mpkの用量で表1Bからのナノ粒子組成物を筋肉内投与されたマウスにおけるhEPOの発現を、3、6、及び24時間の時点で測定した。得られたhEPOレベルが、表11Bにまとめられている。化合物18、25、30、108~112、60、及び122を含む組成物は、6時間の時点でMC3製剤より高いhEPO濃度を生じた(図9も参照されたい)。
表11A.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の評価
表11B.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の評価
表12は、発現及び光束レベルに基づいて、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物を、MC3を含む組成物と比較している。表12において明らかであるように、化合物6及び18は両方とも、hEPO発現及び平均全光束の両方においてMC3より優れている。従って、これらの脂質は、ナノ粒子組成物治療法に有用であり得る。
表12.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の比較
実施例11:ラットにおけるサンプル製剤によって誘導されるhEPOの発現、及び肝臓中の残りの脂質レベル
2.0mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現及びサイトカイン誘導を、6時間の時点で測定した。
2.0mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現及びサイトカイン誘導を、6時間の時点で測定した。
48時間の時点で、肝臓組織を脂質の定量のために採取した。予め秤量された組織に、ミリQ(Milli-Q)水を加えた(100mgの組織当たり900μLの水)。組織は、均一になるまでオムニ(Omni)プローブホモジナイザを用いて均質化した。50μLのサンプル及びマトリックス校正標準は、96ウェルプレート中に等分した。マトリックスブランク及び対照ブランクのための50μLのブランクマトリックスを等分した。マトリックスブランクを除いて全てのサンプルに、400μLのISスパイク溶液を手作業で加えた。400μLの50:50のACN:IPAは、マトリックスブランクに手作業で加えた。プレートを覆い、サンプルをボルテックスし、>3000rpmで5分間遠心分離した。200μLのサンプルは、分析のために清浄な96ウェルプレートに移した。1.2mL/分(カラム温度55℃)で1.3分間にわたって、Higgins Analytical Clipeus C8カラム(5μM、30×2.1mm)、及び70~95%または60~95%(移動相A:50:50:1のH2O:MeOH:ギ酸中の5mMのギ酸アンモニウム;移動相B:100:1のMeOH:ギ酸中の5mMのギ酸アンモニウム)のいずれかの勾配を用いて、Waters Acquity UPLCにおいて、サンプルを分析した。検出は、Sciex API5500質量分析計を用いてポジティブモードで、エレクトロスプレーイオン化(ESI)に基づいて行った。
表13.ラットにおける式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の2mpk投与の6時間後に誘導されるhEPOの発現
表14.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むhEPOナノ粒子組成物の投与の6時間後のサイトカイン誘導
表15.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む組成物を投与した48時間後のラットにおける肝臓レベル
0.2mpkまたは2.0mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現を、6時間の時点で測定した。表16は、上述されるように、MC3製剤を用いたhEPO発現レベルと比較した、様々なナノ粒子組成物を用いたhEPO発現レベルの比率、及び投与の48時間後に測定された肝臓中の脂質レベルをまとめている。表17及び18は、化合物28、33、53、及び54の投与の48時間後に測定された肝臓及び脾臓中の脂質レベルをまとめている。肝臓及び脾臓レベルは、各群の3匹のラットについて計算された平均値を表す。表17及び18に示されるように、10%未満の化合物28、33、53、及び54が、48時間後に肝臓中に残っていた一方、60%超のMC3が残っていた。
表16.48時間後の肝臓に残っているhEPO及び脂質レベルの発現比率
表17.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む組成物の0.2mpk用量の投与の48時間後のラットにおける肝臓レベル
表18.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む組成物の2mpk用量の投与の48時間後のラットにおける肝臓レベル
表19Aは、0.2及び2mpkにおける化合物48、49、及び50及びhEPO mRNAを含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定された、hEPO発現、IP-10誘導、肝臓及び脾臓レベル、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)をまとめている。hEPO濃度は、投与の6時間後に測定された一方、サイトカイン誘導及び肝臓及び脾臓レベルは、投与の48時間後に測定された。hEPO及びIP-10濃度は、pg/mlで示される一方、肝臓レベルは、ng/gで示される。ALT及びASTレベルは、国際単位で示される。
表19A.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のうちの1つで表される化合物を含む組成物の投与後に測定した、hEPO発現、IP-10誘導、及び肝臓レベル
表19B.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のうちの1つで表される化合物を含む組成物の投与後に測定した、hEPO発現及び肝臓レベル
実施例12:ラットにおけるサンプル製剤の用量反応
様々な用量のナノ粒子組成物のラットへの静脈内投与によって誘導されるhEPOの発現は、2、4、6、8、24、及び48時間の時点で測定した。図3~6は、それぞれ、様々な用量の化合物26、18、25、及びMC3を含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定されたhEPO発現をまとめている。48時間後の肝臓における化合物26の脂質レベルは、約19%であった。
様々な用量のナノ粒子組成物のラットへの静脈内投与によって誘導されるhEPOの発現は、2、4、6、8、24、及び48時間の時点で測定した。図3~6は、それぞれ、様々な用量の化合物26、18、25、及びMC3を含む製剤のラットへの静脈内投与後に測定されたhEPO発現をまとめている。48時間後の肝臓における化合物26の脂質レベルは、約19%であった。
図7は、異なる投与量:0.005mpk、0.01mpk、0.025mpk、0.05mpk、0.1mpk、0.25mpk、0.5mpk、1mpkまたは2mpkの化合物18、25、及び26及びMC3を含む組成物についての曲線下面積を示す。
実施例13:ラットにおけるサンプル製剤の薬物動態
0.2mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現及び肝臓及び脾臓における脂質レベルは、様々な時点で測定した。化合物18及び25は、MC3との比較のために選択した。脂質は上記の標準MC3製剤に従って製剤化した。ラットに、単回0.2mpk用量を静脈内投与し、投与の0.25、0.5、1、2、4、8、24、及び48時間後に発現を監視した。
0.2mpkの用量でナノ粒子組成物を静脈内投与されたラットにおけるhEPOの発現及び肝臓及び脾臓における脂質レベルは、様々な時点で測定した。化合物18及び25は、MC3との比較のために選択した。脂質は上記の標準MC3製剤に従って製剤化した。ラットに、単回0.2mpk用量を静脈内投与し、投与の0.25、0.5、1、2、4、8、24、及び48時間後に発現を監視した。
表20.ラットにおけるナノ粒子組成物の0.2mpk投与の6時間後に誘導されるhEPOの発現
表21.ラットにおけるナノ粒子組成物の0.2mpk投与の6時間後に誘導される肝臓中の脂質レベル
表22.ラットにおけるナノ粒子組成物の0.2mpk投与の6時間後に誘導される脾臓中の脂質レベル
実施例14:脂質:治療剤比の最適化
ナノ粒子組成物における脂質成分及び治療薬及び/または予防薬の相対量は、有効性及び忍容性の考慮によって最適化され得る。治療薬及び/または予防薬としてRNAを含む組成物については、N:P比が、有用な測定基準として用いられ得る。
ナノ粒子組成物における脂質成分及び治療薬及び/または予防薬の相対量は、有効性及び忍容性の考慮によって最適化され得る。治療薬及び/または予防薬としてRNAを含む組成物については、N:P比が、有用な測定基準として用いられ得る。
ナノ粒子組成物のN:P比が、発現及び忍容性の両方を決定するため、低いN:P比及び強い発現を有するナノ粒子組成物が望ましい。N:P比は、ナノ粒子組成物中のRNAに対する脂質の比率に応じて変化する。従って、RNAに対する総脂質のwt/wt比は、約50mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物、約10mol%のリン脂質(例えば、DOPEまたはDSPC)、約38.5mol%の構造脂質(例えば、コレステロール)、及び約1.5mol%のPEG脂質(例えば、PEG-DMG)を含む脂質製剤については、10:1、15:1、20:1、32:1、40:1、50:1、及び60:1で変化される。N:P比は、単一のプロトン化窒素原子を仮定して、各ナノ粒子組成物について計算する。各組成物の封入効率(EE)、サイズ、及び多分散指数も測定する。
一般に、より高い総脂質:RNA比を有する組成物が、より高い封入効率でより小さい粒子を生じ、これらは両方とも望ましい。しかしながら、このような製剤についてのN:P比は、一般に4を超える。上記のMC3製剤などの当該技術分野における現在の標準は、5.67のN:P比を有する。従って、N:P比、サイズ、及び封入効率の間のバランスを取るべきである。
様々なN:P比を有するナノ粒子組成物の有効性を調査するために、低(0.05mg/kg)または高(0.5mg/kg)用量のナノ粒子組成物を静脈内投与された後のマウスにおけるルシフェラーゼ(Luc)またはヒトエリスロポエチン(hEPO)の発現を調べる。発現されるLucまたはhEPOの濃度は、投与の3、6、及び/または24時間後に測定する。
実施例15:式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の含量の最適化
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメーターに応じて最適化される。
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメーターに応じて最適化される。
式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物が、最適化のために選択される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の相対量は、製剤における式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物の最適な量を決定するために、リン脂質としてDOPEまたはDSPCを含む組成物中で、30mol%~60mol%で変化される。製剤は、NanoAssemblrマイクロ流体ベースシステムにおいて、3:1の、脂質-mRNA溶液中の水対エタノール比及び12mL/分の、mRNA溶液への脂質溶液の注入速度で、標準化されたプロセスを用いて調製する。この方法は、ナノ析出及び粒子形成を誘導する。限定はされないが、T合流管また直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
最も高い封入効率で最も小さい粒子を生成する製剤が一般に好ましいが、より大きいまたは小さい粒径が、所与の用途に基づいて(例えば、標的器官の開窓サイズに基づいて)望ましいことがある。組成物はまた、それらのLucまたはhEPO発現レベル及びサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例16:リン脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、DOPE及びDSPCは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~30mol%で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、DOPE及びDSPCは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~30mol%で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例17:構造脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、18.5mol%~48.5mol%で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、18.5mol%~48.5mol%で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例18:PEG脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるPEG脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、PEG-DMGは、PEG脂質として選択される。さらなるPEG脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~10mol%で変化する相対PEG脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるPEG脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、PEG-DMGは、PEG脂質として選択される。さらなるPEG脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~10mol%で変化する相対PEG脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、及びサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物製剤の最適化に有用な例示的な製剤が、表23に示される。表23では、PEG脂質は、PEG-DMG、式(V)、(V-a)または(V-b)のうちの1つの脂質、PEG1、またはPEG2であり得る。
表23.例示的な式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤
実施例19:粒径の最適化
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く;例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。従って、特定の器官または器官の群への治療薬及び/または予防薬の標的送達(例えば、特異的な送達)は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表23に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、Nanoassemblr機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、LucをコードするRNAを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。2つ以上の器官または器官の群におけるLuc発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く;例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。従って、特定の器官または器官の群への治療薬及び/または予防薬の標的送達(例えば、特異的な送達)は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表23に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、Nanoassemblr機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、LucをコードするRNAを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。2つ以上の器官または器官の群におけるLuc発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
実施例20:前処理後の投与
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、及び低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、及び低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
有害な作用に対抗するために、ナノ粒子組成物は、対象に1つ以上の物質(例えば、併用薬またはさらなる治療薬及び/または予防薬)と同時投与される。潜在的に有用なさらなる治療薬及び/または予防薬としては、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、抗ヒスタミン、H1受容体遮断薬、H2受容体遮断薬、抗炎症性化合物、スタチン、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、及びエストラジオールが挙げられる。非ヒト霊長類は、デキサメタゾン及びアセトアミノフェンから選択される1つ以上のさらなる治療剤で前処理する。さらなる治療剤は、ナノ粒子組成物の投与の24時間前、1時間前、または24時間前及び1時間前の両方のいずれかに投与する。サンプルのプロトコルが、表24にまとめられている。サイトカインプロファイル、炎症、及び他のパラメーターを測定し、比較して、前処理の有効性を評価する。
表24.前処理試験用のサンプルプロトコル
例えば、有用な治療処置過程は、1.3mpkの投与レベルでのナノ粒子組成物の投与の前日及び当日(1時間前)の両方に、さらなる治療薬及び/または予防薬を投与することを含み得る。さらなる治療薬及び/または予防薬は、様々な異なる経路による送達のために製剤化され得る。例えば、デキサメタゾンは、経口で送達され得る。一般に、さらなる治療薬及び/または予防薬は、臨床的に承認されたまたは典型的な投与量レベルで投与される。
実施例21:非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性は、カニクイザルにおいて評価した。サルに、4週間にわたって週1回、hEPOをコードするmRNAを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与した。hEPOタンパク質、mRNA、及びサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前並びに2、6、12、24、48、72、及び120時間後に、ELISAに基づく技術を用いて測定した。
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性は、カニクイザルにおいて評価した。サルに、4週間にわたって週1回、hEPOをコードするmRNAを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与した。hEPOタンパク質、mRNA、及びサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前並びに2、6、12、24、48、72、及び120時間後に、ELISAに基づく技術を用いて測定した。
非ヒト霊長類に対する前処理の効果は、hEPOをコードするmRNAを含む標準MC3製剤を用いて評価した。試験設計が、表25にまとめられている。雄のサルに、5ml/kg/時の投与速度で、4週間にわたって週1回、ナノ粒子組成物を投与し、メトトレキサートまたはデキサメタゾンのいずれかで前処理した。
表25.カニクイザルにおける前処理試験のプロトコル
前処理試験の結果が、図1に示される。示されるように、前処理なしの場合、最大の発現レベルは、試験の過程で70%近く減少した。メトトレキサートは、特定の有益な効果を与えなかった。しかしながら、デキサメタゾンの前投与は、前処理を含まない治療過程と比較して、タンパク質発現を増加させた。特に、血漿/血清タンパク質発現の最小の減少が、デキサメタゾンで前処理された動物について経時的に観察された。これらの結果は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドの前処理が、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含有するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性を向上させることを示唆している。
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性も、化合物18を含むサンプル製剤を用いて調べた。製剤は、上記の標準MC3製剤に従って調製し、hEPO mRNAを含んでいた。霊長類に、60分間にわたって静脈内注射によって単回用量の0.05(群1)、0.3(群2)、または1.0(群3)mpkを投与した。3匹の霊長類に各用量を投与した。hEPOの発現は、投与前並びに投与の2、6、24、48、及び96時間後に測定された(表26)。Tmax、Cmax、及びAUCを含む薬物動態パラメーターも決定し、表27に示す。表28は、補体活性化の指標のレベルを含む一方、表29は、サイトカイン誘導データを含む。
表26.非ヒト霊長類にナノ粒子組成物の投与後の様々な時点で測定したhEPO発現
表27.非ヒト霊長類にナノ粒子組成物の投与後の様々な時点で測定した薬物動態パラメーター
表28.非ヒト霊長類にナノ粒子組成物の投与後の様々な時点で測定した補体活性化の指標
表29.非ヒト霊長類にナノ粒子組成物の投与後の様々な時点で測定したサイトカイン誘導
一般に、製剤は、用量-反応効果を有し、MC3製剤と同様の忍容性を示した。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が、2日目に高用量群において増加し、5日目までにベースラインに戻った。しかしながら、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルは増加しなかった。一般に、より低い用量はより良好な忍容性を示した。高用量は、体温上昇及び猫背の姿勢を誘導し、これは、より高い用量のMC3製剤を投与された霊長類について観察される挙動と類似している。白血球数は、高用量群の動物においてわずかに増加したが、全ての群が、5日目に網状赤血球数の著しい増加を示し、これは、強い薬理学的反応を示している。補体活性化及びサイトカイン放出(IL-6及びMCP-1)は用量依存性であり、低用量及び中用量群では24時間以内に、及び高用量群では5日目までに元に戻る。hEPOレベルは、非ヒト霊長類への同等の用量のMC3製剤の投与後に測定されたものより高かった。
実施例22:非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性も、化合物18、25、26、及び48及びMC3を含むサンプル製剤を用いて調べて、これらの化合物が、タンパク質発現について差があるかどうかを決定した。製剤は、上記の標準MC3製剤に従って調製し、hEPO mRNAを含んでいた。表30は、試験される組成物の詳細を含む一方、表31は、マウス及びラットにおけるLuc及びhEPO mRNAの相対的な発現をまとめている。発現は、投与の6時間後に測定された。
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性及び有効性も、化合物18、25、26、及び48及びMC3を含むサンプル製剤を用いて調べて、これらの化合物が、タンパク質発現について差があるかどうかを決定した。製剤は、上記の標準MC3製剤に従って調製し、hEPO mRNAを含んでいた。表30は、試験される組成物の詳細を含む一方、表31は、マウス及びラットにおけるLuc及びhEPO mRNAの相対的な発現をまとめている。発現は、投与の6時間後に測定された。
表30.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表31.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の比較
図2は、ナイーブカニクイザルへの60分間の注入による0.01mpk用量の静脈内投与後に測定されたhEPO mRNA発現を示す。図において明らかであるように、発現は、試験される全ての製剤について投与の6時間後に最も高く、化合物18を含む製剤について最も高かった。
表32は、非ヒト霊長類への0.01mpk用量の製剤の投与後に測定された薬物動態パラメーターをまとめている。
表32.非ヒト霊長類への式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤の投与後に測定された薬物動態パラメーター
実施例23:非ヒト霊長類への投与
hEPO発現試験の結果は、標準MC3製剤、及び抗赤血球凝集素(抗HA)抗体をコードするmRNAを含む化合物18を含有するナノ粒子組成物を用いて確認した。カニクイザルに、60分間にわたって静脈内注射によって、抗HA抗体をコードするmRNAを含む化合物18(表33を参照;実施例2に従って調製される)を含有する、0.1mpkまたは0.3mpkの単回用量のナノ粒子組成物を投与した。
hEPO発現試験の結果は、標準MC3製剤、及び抗赤血球凝集素(抗HA)抗体をコードするmRNAを含む化合物18を含有するナノ粒子組成物を用いて確認した。カニクイザルに、60分間にわたって静脈内注射によって、抗HA抗体をコードするmRNAを含む化合物18(表33を参照;実施例2に従って調製される)を含有する、0.1mpkまたは0.3mpkの単回用量のナノ粒子組成物を投与した。
表33
抗HA(抗赤血球凝集素)抗体発現の結果が、表34及び図11に示される。
表34
MC3対応物に対して、5倍高いタンパク質発現が、化合物18を含有するナノ粒子組成物で観察され、化合物18で0.1及び0.3mpkの間で明らかな用量反応が見られた(例えば、0.3mpkのAUCは、0.1mpk用量のAUCの約3倍である)。
実施例24:疾患及び障害を治療する方法
高い忍容性(例えば、低い免疫応答を誘発する)、及び有効性(例えば、治療薬及び/または予防薬の効率的かつ有効な封入及び所望の標的への薬剤の送達を促進する)を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬及び/または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子A(VEGF-A)をコードするmRNAが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質B(apoB)をノックダウンすることが可能なsiRNAが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
高い忍容性(例えば、低い免疫応答を誘発する)、及び有効性(例えば、治療薬及び/または予防薬の効率的かつ有効な封入及び所望の標的への薬剤の送達を促進する)を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬及び/または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子A(VEGF-A)をコードするmRNAが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質B(apoB)をノックダウンすることが可能なsiRNAが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
処理を必要とする対象は、ナノ粒子組成物による処理の1時間以上前に少量のデキサメタゾンで前処理される。ナノ粒子組成物は、好ましくは、対象に静脈内投与されるが、筋肉内、皮内、皮下、鼻腔内、または吸入投与経路も許容される。治療は、約0.001mg/kg~約10mg/kgの治療薬及び/または予防薬の用量で提供され、対象の必要性に応じて、毎日、毎週、隔週、または毎月繰り返される。
実施例25:皮下投与
皮下投与した際のタンパク質発現に対する本開示の脂質の効果を試験した。本開示の脂質、及びルシフェラーゼまたはhEPOを発現するmRNAを含有する製剤を雌のCD-1マウスに0.5mpkで皮下投与した。発現レベルは、注射の3、6及び24時間後に全身発光イメージング(BLI)を介して得、肝臓、脾臓、及び注射部位における発現レベルは、24時間後にエクスビボで評価した。逆エステルは、例えば、6.5倍で、MC3を上回ることが分かった(化合物30)。表35及び36、及び図19及び27も参照されたい。
皮下投与した際のタンパク質発現に対する本開示の脂質の効果を試験した。本開示の脂質、及びルシフェラーゼまたはhEPOを発現するmRNAを含有する製剤を雌のCD-1マウスに0.5mpkで皮下投与した。発現レベルは、注射の3、6及び24時間後に全身発光イメージング(BLI)を介して得、肝臓、脾臓、及び注射部位における発現レベルは、24時間後にエクスビボで評価した。逆エステルは、例えば、6.5倍で、MC3を上回ることが分かった(化合物30)。表35及び36、及び図19及び27も参照されたい。
表35は、上述されるように、皮下投与後にMC3製剤を用いたルシフェラーゼ発現レベルと比較した、本開示の様々なナノ粒子組成物を用いたルシフェラーゼ発現レベル、及び本開示の様々なナノ粒子組成物を用いたルシフェラーゼ発現レベルをまとめている。
表36は、上述されるように、皮下投与後にMC3または化合物18を含有する製剤を用いたhEPO発現レベルと比較した、本開示の様々なナノ粒子組成物を用いたhEPO発現レベルをまとめている。
表35.式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)のうちの1つで表される化合物を含む組成物の皮下投与後に測定されたルシフェラーゼ発現レベル
表36.MC3または化合物18を含む製剤の投与と比べた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(III)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VIII)、(VIIa)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIb-1)、(VIIb-2)、(VIIb-3)、(VIIc)、(VIId)、(VIIIc)、または(VIIId)で表される化合物を含む製剤を皮下投与した際のhEPOの発現
実施例26:非ヒト霊長類における、エンドソーム脱出が改善し、効率及び安全性が持続する新規なアミノ脂質の開発
材料及び方法
mRNA合成:本明細書に記載される実験で使用するmRNAは、ポリA尾部を含む、5’及び3’非翻訳領域(UTR)を組み込む直鎖状DNAテンプレートからのT7ポリメラーゼ媒介転写によりインビトロ合成した。mRNAを精製し、所望の濃度にてクエン酸緩衝液中で再懸濁させた。ドナーメチル基のS-アデノシルメチオニン(SAM)をメチル化キャップRNA(cap-0)に加えることで、cap-1が得られ、mRNA翻訳効率が増した。
材料及び方法
mRNA合成:本明細書に記載される実験で使用するmRNAは、ポリA尾部を含む、5’及び3’非翻訳領域(UTR)を組み込む直鎖状DNAテンプレートからのT7ポリメラーゼ媒介転写によりインビトロ合成した。mRNAを精製し、所望の濃度にてクエン酸緩衝液中で再懸濁させた。ドナーメチル基のS-アデノシルメチオニン(SAM)をメチル化キャップRNA(cap-0)に加えることで、cap-1が得られ、mRNA翻訳効率が増した。
脂質合成:本明細書に記載される実験で試験した脂質化合物は、実施例1に記載されるように合成した。
LNP製剤の調製:脂質は、50:10:38.5:1.5(イオン性脂質:DSPC:コレステロール:PEG脂質)のモル比でエタノール中に溶解させた。脂質混合物は、マイクロ流体ミキサーを用いて、3:1(水性:エタノール)の比で、mRNAを含有する6.25mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH 5)と組み合わせた。製剤を、透析カセット中で少なくとも18時間、リン酸緩衝生理食塩水(pH 7.4)に対して透析した。製剤を、遠心濾過を介して濃縮し、0.22μmフィルターを通過させ、使用するまで4℃で保管した。全ての製剤の粒径、RNA封入、及びエンドトキシンを試験し、80nm~100nmのサイズ、90%超の封入、及び<1EU/mLのエンドトキシンであることが分かった。LNP製剤の見かけのpKaは、TNSアッセイを介して決定した。
TNSアッセイ:マスターバッファーストック(10mMのリン酸ナトリウム、10mMのホウ酸ナトリウム、10mMのクエン酸ナトリウム、150mMの塩化ナトリウム)を調製し、それを使用して、様々なpH値の緩衝液を作製し、LNP製剤の見かけのpKaを決定した。水酸化ナトリウム(1M)及び塩酸(1M)を用いて、21個の固有の緩衝液を、マスターバッファーストックから約3~12のpH値で調製した。次に、DMSO中の300μMの6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩(TNS試薬)のストックを調製し、LNPを0.04mg/mLのmRNAの濃度で所望の製剤緩衝液と混合させた。このアッセイは、1×PBS及び20mMのトリスw/8%のショ糖緩衝液で検証した。様々なpH値の緩衝液を96ウェルプレートに、pHごとに3通りで加えた。各ウェルに、0.04mg/mL及び2.0μLの300μM TNS試薬溶液のmRNA濃度で、3.26μLのLNPサンプルを加えた。慎重に混合した後、得られた蛍光値をプレートごとに読み取り、蛍光値対緩衝液pHのシグモイドプロットを作成した。この曲線の変曲点の対数は、LNP製剤の見かけのpKaである。
インビボ試験
動物へのLNP投与:リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で希釈したmRNA-LNPを、ヒートランプを用いて動物を3分間穏やかに温めた後、29g、3/10ccインスリン注射器(マウス)または27g、1mLのシリンジ(ラット)を用いて、尾静脈を介して、雌のCD-1雌マウス(体重18~22g)及び雄のSprague-Dawleyラット(体重225~250g)に静脈内注射した(5mL/kg)。
動物へのLNP投与:リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で希釈したmRNA-LNPを、ヒートランプを用いて動物を3分間穏やかに温めた後、29g、3/10ccインスリン注射器(マウス)または27g、1mLのシリンジ(ラット)を用いて、尾静脈を介して、雌のCD-1雌マウス(体重18~22g)及び雄のSprague-Dawleyラット(体重225~250g)に静脈内注射した(5mL/kg)。
マウスの全身及びエクスビボ臓器生物発光イメージング:使用直前に15mg/mLの濃度に、PBS中で希釈した、200μLのXenolight D-ルシフェリンK+塩を、イメージング時点の15分前に、CD-1マウスに腹腔内(IP)注射した。臓器のエクスビボイメージングは、ルシフェリン投与の25分以内に完了した。全ての画像は、全光束の関心領域によって定量化した。
血液採取及びhEPOの分析。尾静脈を介してマウスまたはラットから血液を採取し、hEPOELISAアッセイを用いて、hEPO濃度を決定した。
NHP試験:非ヒト霊長類試験は、2~4年齢の重さが2~6kgのナイーブカニクイザル(cynos)を用いて実施した。処置無作為化または盲検化方法は、動物試験のいずれにも使用しなかった。サンプルサイズは、資源方程式法によって決定した。注射用に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中のmRNA-LNPを、末梢静脈に挿入した一時留置カテーテルを用いて60分静脈内注射によって投与した。
NHPサンプルのhEPO ELISA:ヒトEpoレベルは、ヒトエリスロポエチンイムノアッセイを用いて測定した。サイトカインレベルは、非ヒト霊長類サイトカインキットを用いて測定した。
NHPサンプルのヒトIgG分析:10.0μLのマトリックスアリコートを低タンパク質結合96ウェルプレートに移した。希釈内部標準溶液の25.0μLアリコートを加え、サンプルアリコートをローディング緩衝液で希釈した。ヒトIgG及びその内部標準は、プロテインA磁気ビーズを用いて単離する。洗浄後、捕捉タンパク質を、Rapigestを用いて変性させ、DTTを用いて還元し、ヨード酢酸を用いてアルキル化し、トリプシンで消化させた。最終抽出物は、陽イオンエレクトロスプレーを用いて、MS/MS検出によるHPLCを介して分析した。線形の1/濃度2の重み付けした最小二乗回帰アルゴリズムを用いて、未知のサンプルを定量化する。
血清ALT及びASTレベル:モジュラー分析アナライザーを用いて、サンプルを分析した。
血清C5b9レベル:C5b9サンプル分析は、ELISA法を用いて行った。使用したキットは、BD Bioscience社製のヒトC5b-9 ELISAセット及び試薬セットBであった。試験サンプルは、1/100希釈して個別に分析した。
mRNAレベルの測定のためのbDNA:mRNAサンプル分析(bDNA法)は、Affymetrix社製のQuantiGene(登録商標)2.0試薬システムキットを用いて行った。試験サンプルは、QuantiGeneサンプルプロセシングキットを用いて分析前に溶解した(血液サンプル)。1/100~1/1250000に希釈した試験サンプルを重複して分析した。
LC-MS/MSによる脂質の定量化:肝臓サンプルは、19当量(w/v)の水(DF=20)を加えた後に均質化した。タンパク質が沈殿し、空白のマッチングに調製した校正標準に対して分析した。クロマトグラフ分離及び定量化は、LC-MS/MSシステムにより達成した。サンプルを注入し、HPLCを介して分離した。陽イオンモードで動作する三連四重極MS/MSシステムを用いて、シグナル検出を行った。
代謝物同定:50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中の50/50v/vの原液血漿(未希釈)/基質溶液からなるインキュベーション混合物(200μLの最終インキュベーション体積)中のヒト血漿(29.0mgのタンパク質/インキュベーション)で、化合物18(10μM)をインキュベートした。雄及び雌のドナーから血漿を得て、K2EDTA抗凝固剤を含有していた。基質溶液をヒト血漿に加えることで反応を開始し、600μLの停止試薬(アセトニトリル)を加えることで4つの指定された時点(0、30、60及び90分)で反応を停止させた。停止させたインキュベーションサンプルを(例えば、10℃で、10,000×gで10分間)遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析し、化合物18から形成された代謝物を特徴付けた。追加のインキュベーションを陽性対照プロカイン(5μM)で行い、テストシステムの適格性を確立した。サンプルをLC-MS/MSで分析した。
エンドソーム脱出効率の定量化のための顕微鏡ベースアッセイ:ホタルルシフェラーゼ化学修飾インビトロ転写mRNA(Rhod-Luc LNP)を封入する蛍光標識LNP(0.1%のローダミンDOPE)を使用して、LNP取り込みを定量化し、単一分子FISH(smFISH)によりサイトゾルmRNA分子の数を定量化することができた。ATCC DMEM培地を用いて、HeLa細胞を96ウェルプレートに播種し、80%の密集度に到達すると、細胞を細胞質及び核検出標識でインキュベートし、続いて、100ul体積の1ウェル当たり25ng(mRNA)のRhod-Luc LNPでトランスフェクトした。細胞をLNPで4時間インキュベートし、次いで、サンプルを4%のパラホルムアルデヒド中に固定し、共焦点イメージングによるハイコンテントスクリーニングシステム(Opera Phenix High-Content Screening System)で画像化した。
並行して、細胞を非製剤化ルシフェラーゼmRNAで電気穿孔した。電気穿孔細胞を、LNP処理ウェルに隣接するウェルに播種し、プレート全体を同時に固定した。プレートをLNP取り込みについて画像化した後、サンプルを処理して、smFISHハイブリダイゼーションを行った。プレートを、共焦点イメージングを用いて画像化し、オブジェクト分析を使用して、電気穿孔サンプルをベンチマークとして用いてLNP処理サンプル中の単一分子サイトゾルmRNAの数(R、エンドサイトーシス細胞小器官から放出)を定量化した。エンドサイトーシスマーカーEEA1(初期エンドソーム)及びLamp1(リソソーム)による共染色を使用して、強度ベース分析結果を確認した。
Rhod-Luc LNPをガラス上に直接堆積し、LNP処理細胞に使用したものと同じ取得設定を用いて画像化した。細胞内LNP取り込み(細胞1個当たりのLNPの数、L)は、ローダミンチャネル中の細胞1個当たりの蛍光強度の合計(CellInt)と、ガラス上の単一LNPオブジェクトの平均蛍光強度(LNPInt)との間の比として算出した。サイトゾルmRNAの数と内在化LNP(R/L)の間の比として定義されるエンドソーム脱出比(EER)を使用して、この試験で使用した2つの製剤(化合物18及びMC3)間のエンドソーム脱出効率を比較した。
統計分析:多重比較の事後検定による通常の一元配置ANOVA(単一参照に対して多重条件の比較のためのダネット、または、条件対の比較のためのシダック)を用いて、平均を比較した。台形公式及び算出したz値を用いて、曲線下面積(AUC)を算出した。全ての検定において、両側P値<0.05は、統計的に有意であると見なされ、*<0.05、**<0.005、または***<0.001として図に示す。プリズム7.0bを使用した。
脂質尾部の最適化
広範な化学空間の初期スクリーニングによりエタノールアミンがアミノ脂質頭部基として同定され、mRNA封入を効率的に駆動し、優れた物理化学的特性を有するLNPを提供することができた。エタノールアミン頭部基をジ-リノール酸脂質尾部(化合物281)と組み合わせることで、高封入のルシフェラーゼmRNA、小粒径、及び低多分散指数を有するLNPが生成された。化合物281を有するLNPは、siRNA送達に最適であることが示されている範囲で、表面pKa(粒子の見かけの値)を有した(それらの各々の内容全体は、それら全体を参照により本明細書に援用されるSemple,S.C.et al.,Nature Biotech.2010.28,172-176,Jayaraman,M.,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8529-8533を参照されたい)。新しいアミノ脂質の効率を評価するため、新規な化合物を用いたLNPを、ルシフェラーゼmRNAをレポーターとして使用して、マウス中でインビボ試験した。MC3 LNPは、各実験において対照として含まれ、実験ごとにLNPを比較することができた。また、ルシフェラーゼ活性の測定によりタンパク質生体内分布を決定することができた。0.5mg/kg(mRNA用量)の化合物281ベースLNPをマウスに静脈内送達することで、MC3 LNP対照の2倍未満のルシフェラーゼ活性が得られた(図29A)。全身イメージングにより、大部分のタンパク質発現が肝臓内に局在されることが示された。脂質は、肝臓組織由来のMC3と同様のクリアランスを有し、元の用量の66%は、投与の24時間後にマウスの肝臓組織に残っていた(表37)。
広範な化学空間の初期スクリーニングによりエタノールアミンがアミノ脂質頭部基として同定され、mRNA封入を効率的に駆動し、優れた物理化学的特性を有するLNPを提供することができた。エタノールアミン頭部基をジ-リノール酸脂質尾部(化合物281)と組み合わせることで、高封入のルシフェラーゼmRNA、小粒径、及び低多分散指数を有するLNPが生成された。化合物281を有するLNPは、siRNA送達に最適であることが示されている範囲で、表面pKa(粒子の見かけの値)を有した(それらの各々の内容全体は、それら全体を参照により本明細書に援用されるSemple,S.C.et al.,Nature Biotech.2010.28,172-176,Jayaraman,M.,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8529-8533を参照されたい)。新しいアミノ脂質の効率を評価するため、新規な化合物を用いたLNPを、ルシフェラーゼmRNAをレポーターとして使用して、マウス中でインビボ試験した。MC3 LNPは、各実験において対照として含まれ、実験ごとにLNPを比較することができた。また、ルシフェラーゼ活性の測定によりタンパク質生体内分布を決定することができた。0.5mg/kg(mRNA用量)の化合物281ベースLNPをマウスに静脈内送達することで、MC3 LNP対照の2倍未満のルシフェラーゼ活性が得られた(図29A)。全身イメージングにより、大部分のタンパク質発現が肝臓内に局在されることが示された。脂質は、肝臓組織由来のMC3と同様のクリアランスを有し、元の用量の66%は、投与の24時間後にマウスの肝臓組織に残っていた(表37)。
組織クリアランスに対する脂質尾部中のエステル結合の効果を試験した(化合物138及び136)。エステル結合は、エステラーゼによるインビボ代謝を惹起することが以前に報告されている(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるFukami,T.et al.Drug Metab.Pharmacokinet.2012,27,466-477を参照されたい)。この戦略は、MC3ベース脂質構造における脂質クリアランスを改善することが示されている(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるMaier M.A.,Mol.Ther.2013,21,1570-1578を参照されたい)。最初に、脂質の化学安定性は、室温及び37℃でのエタノール安定性を測定することによって評価した(表39)。1%未満の純度変化が、試験した全ての脂質について観察された。化合物138で形成されたLNPは大きく、表面pKa>7であった。迅速な組織クリアランスがこれらのLNPで観察され、脂質は24時間で検出されなかった(表37)。1つのエステル官能基(化合物136)の除去により、物理化学的特性が改善し、LNP表面pKaが低いLNPが得られた。
タンパク質発現の改善は、分枝鎖エステルを導入した場合に観察された(化合物6)。MC3 LNPと同等の発現が観察されたが、クリアランス比は、化合物138及び136のものよりもゆっくりであった(67%の脂質が残っていた、表37)。リノール酸尾部を一級エステル含有脂質尾部(化合物18)に置換することで、発現が増加し(MC3よりも3倍高い)、及び最適な組織クリアランス(脂質は24時間で検出されなかった、表37)が得られた。発現をさらに増加させるため、追加の分枝鎖エステルを導入した(化合物29)が、表面pKaを6.00に低下させ、かつ、ルシフェラーゼ活性の低下をもたらした。さらに、化合物は、大幅に遅い組織クリアランスであり、24時間で68%が残っていた。
化合物14は、アルコール官能性がジメチルアミンで置換された1つの代表的な例である。これは、化合物18のものに匹敵する物理化学的特性を有するが、送達効率を完全に損失したLNPを生成した(図29A)。
脂質尾部と構造活性との関係、具体的には、一級エステルの位置、及び送達効率並びに組織クリアランスに対するその効果(化合物18、化合物25及び26と比較、表37)をさらに調査した。マウスでは、ルシフェラーゼmRNAを用いて、化合物25及び化合物26を0.5mg/kg用量で静脈内送達した後のMC3と比較して、より高い発現が観察され、化合物26が、一連のうちで最も高いルシフェラーゼ活性をもたらした(図29A)。同様の結果は、ヒトエリスロポエチン(hEPO)をコードするmRNAを用いたSprague Dawleyラットにおいて得られた(図29C)。ラット試験の終了時(投与48時間後)の肝臓における親アミノ脂質レベルを決定する場合、クリアランスは、一級エステルが窒素に近づくにつれて減少することが分かった(<1%の化合物18、化合物25及び20%の化合物26、表37)。化合物18及び化合物25は、送達効率と薬物動態の良好なバランスをもたらした。
理論に束縛されることを望むものではないが、アミノ脂質の複数の構造モチーフ、例えば、脂質尾部におけるエステルの表面電荷、構造、及び位置、及び頭部基の構造は、mRNA含有脂質ナノ粒子の効率的なインビボ性能に重要であることが分かった。高レベルのタンパク質発現を可能にした脂質は、迅速な組織クリアランスを示し、慢性的な治療指標を支援する毒性プロファイルが得られた。粒子の表面pKaの変動が観察され、発現の効率で追跡した。6.6の平均値が最適であると判断した。しかしながら、化合物14は、低レベルのルシフェラーゼ発現を示したため、最適なpKa範囲は、効率的な送達のための唯一の要件ではなかった(表37)。一級エステルの導入は、MC3ベースシリーズで観察されたものと同様に、迅速なインビボ組織クリアランスを示す脂質を提供した。化合物18による代謝物同定試験は、脂質の代謝における第1工程として、一級エステルの加水分解を示した。この加水分解を効率的にするため、エステルの立体及び電子をバランスさせる必要があった。より多く置換されたエステル(化合物29)、及び求電子性が低いエステル(化合物26)は各々、遅い肝臓クリアランスを示した。エタノールアミン頭部基、1つの脂質尾部におけるC8位置の一級エステル、及び第2の脂質尾部における二次エステルの組み合わせは、インビボの脂質クリアランス及びタンパク質発現の良好なバランスをもたらすように見えた。
薬物動態試験
化合物18及び化合物25をMC3と比較したラット薬物動態試験を行った(図29B)。48時間でまだ高濃度で存在するMC3とは対照的に、化合物18及び化合物25は、24時間までに肝臓組織から効率的に除去された。化合物18は、化合物25よりも速く肝臓組織から除去され、それぞれ、5.8時間対6.9時間の肝臓組織半減期であった(完全なPKパラメーターについて、表40を参照されたい)。この速いクリアランスは、MC3の>50時間半減期とは際立って対照的であった。また、化合物18及び化合物25のインビボでの好ましい脂質分解も脾臓及び血漿で観察された(表40)。
化合物18及び化合物25をMC3と比較したラット薬物動態試験を行った(図29B)。48時間でまだ高濃度で存在するMC3とは対照的に、化合物18及び化合物25は、24時間までに肝臓組織から効率的に除去された。化合物18は、化合物25よりも速く肝臓組織から除去され、それぞれ、5.8時間対6.9時間の肝臓組織半減期であった(完全なPKパラメーターについて、表40を参照されたい)。この速いクリアランスは、MC3の>50時間半減期とは際立って対照的であった。また、化合物18及び化合物25のインビボでの好ましい脂質分解も脾臓及び血漿で観察された(表40)。
治療指標のためのMC3ベースLNP中のmRNAの繰り返し投与は、測定された半減期に基づいて、組織中のMC3の蓄積をもたらすことが予想された。従って、化合物18の好ましい単回用量薬物動態が週1回投与で維持されたかどうか調査した。多数のマウス組織からのMC3及び化合物18のクリアランスは、1日目、8日目、及び15日目の0.05mg/kgのmRNAの投与後に測定された(図30A)。MC3 LNPを投与後、脂質は、肝臓、脾臓、血漿、腎臓、心臓、及び肺で検出され、肝臓及び脾臓が、最も高い濃度を含有した(図30A、組織の完全なパネルについては、図35Aを参照されたい)。MC3の蓄積は、各投与後に観察された。肝臓及び脾臓は、最も高いレベルの化合物18を有したが、しかしながら、MC3よりも大幅に低いレベルであった。また、化合物18は、血漿、肺、及び腎臓で検出されたが、心臓で検出されなかった(図35A)。化合物18ベースLNP(図30B)における一定レベルの発現(0.5mg/kgのhEPO mRNAをマウスに静脈内送達した場合に観察された)は、繰り返し投与の可能性を示した。
化合物18を用いたインビトロ代謝物同定試験も行った。これらの試験により、化合物18の代謝の初期工程が、化合物166への一級エステル加水分解であったことが示された(表41及び42)。マウスの肝臓組織からの親化合物18及び一次代謝産物の化合物166の消失は、0.25mg/kgのmRNAの投与後の1日目、8日目、及び15日目に測定した。図30Cに見られるように、親化合物18及びその代謝物である化合物166の両方の迅速なクリアランスが観察された。
非ヒト霊長類における発現
NHPは、げっ歯類よりもLNPベース系に対する臨床応答により厳密に近似する(DeRosa,F.,Guild,B.,Karve,S.,Smith,L.,Love,K.,Dorkin,J.R.,et.al..Therapeutic efficacy in a hemophilia B model using a biosynthetic mRNA liver depot system.Gene Ther.2016,23,699-707、それらの内容は、それら全体を参照により本明細書に援用される)。げっ歯類から非ヒト霊長類(NHP)へと所見を転換するために、脂質をNHP中で試験した。この目的のため、化合物18を含有するLNPによるマウス及びラット中で観察された発現の改善が、単回用量後にNHPにおいても達成することができたかどうか評価した。図31は、2つの異なる積荷mRNAで達成された結果を示す。hEPOをコードするmRNAの0.01mg/kgの用量を、60分の静脈内注射を介して送達した。MC3 LNP対照と比べて、5倍高いhEPOタンパク質の暴露が観察された(図31A)。同様に、抗ヒトIgGインフルエンザA抗体をコードする第2の積荷mRNAを用いて、5倍の発現増加、及び透明な用量反応が、MC3 LNPと比較して観察された(図31B及び図36)。別の試験では、単回用量後のNHPにおける脂質組織蓄積を評価した。げっ歯類の結果と一貫して、MC3残基は、投与した12時間後に多数の組織で見られ、肝臓及び脾臓で最も高いレベルが検出された。これに対し、化合物18は、大幅に低いレベルで存在した(図35B)。これらの予備データは、NHPにおける化合物18の送達効率及び迅速な消失が改善された転換を示す。
NHPは、げっ歯類よりもLNPベース系に対する臨床応答により厳密に近似する(DeRosa,F.,Guild,B.,Karve,S.,Smith,L.,Love,K.,Dorkin,J.R.,et.al..Therapeutic efficacy in a hemophilia B model using a biosynthetic mRNA liver depot system.Gene Ther.2016,23,699-707、それらの内容は、それら全体を参照により本明細書に援用される)。げっ歯類から非ヒト霊長類(NHP)へと所見を転換するために、脂質をNHP中で試験した。この目的のため、化合物18を含有するLNPによるマウス及びラット中で観察された発現の改善が、単回用量後にNHPにおいても達成することができたかどうか評価した。図31は、2つの異なる積荷mRNAで達成された結果を示す。hEPOをコードするmRNAの0.01mg/kgの用量を、60分の静脈内注射を介して送達した。MC3 LNP対照と比べて、5倍高いhEPOタンパク質の暴露が観察された(図31A)。同様に、抗ヒトIgGインフルエンザA抗体をコードする第2の積荷mRNAを用いて、5倍の発現増加、及び透明な用量反応が、MC3 LNPと比較して観察された(図31B及び図36)。別の試験では、単回用量後のNHPにおける脂質組織蓄積を評価した。げっ歯類の結果と一貫して、MC3残基は、投与した12時間後に多数の組織で見られ、肝臓及び脾臓で最も高いレベルが検出された。これに対し、化合物18は、大幅に低いレベルで存在した(図35B)。これらの予備データは、NHPにおける化合物18の送達効率及び迅速な消失が改善された転換を示す。
実験は、異種転換性を示す。種を超えた多数の発現及び薬物動態(PK)試験によりマウス、ラット及び非ヒト霊長類において同様のプロファイルが示された。霊長類におけるmRNAを含有する化合物18ベースLNPの静脈内送達により多数のタンパク質の効率的な発現がもたらされ(図31A及び31B)、げっ歯類で観察されたように、MC3に比べて同様に発現が改善された。さらに、組織からの脂質の迅速なクリアランスもNHPにおいて観察された。5週間の投与にわたって化合物18 LNPによる効率的な発現が示された(図31C)。
非ヒト霊長類における毒物学試験
霊長類の反復用量実験において本開示のLNPが提供する発現レベルを評価した。化合物18ベースLNP中のhEPO mRNAの0.2mg/kg用量を、週1回で5週間、カニクイザル(n=4)に60分の静脈内注射を介して送達した。げっ歯類における観察と一致して、実験の過程にわたって一貫した暴露が観察された(図31C)。
霊長類の反復用量実験において本開示のLNPが提供する発現レベルを評価した。化合物18ベースLNP中のhEPO mRNAの0.2mg/kg用量を、週1回で5週間、カニクイザル(n=4)に60分の静脈内注射を介して送達した。げっ歯類における観察と一致して、実験の過程にわたって一貫した暴露が観察された(図31C)。
次に、化合物18ベースLNPのインビボでの忍容性及び安全性を試験した。Sprague Dawleyラット及びカニクイザルの両方における化合物18ベースLNP完全な毒物学評価を、各種において3回投与レベルで毎週投与した標準の1ヵ月試験を用いて行った。ラットには、0.05、0.5、及び2mg/kgを投与し、非ヒト霊長類には、0.1、0.3、及び1mg/kgを投与した。MC3ベースLNP系と関連するLNP関連毒性は、一般的に、免疫学的(サイトカイン及び補体活性化)及び肝損傷と関連する。ラットでは、化合物18による不利な所見はなかった。図32及び33は、肝臓障害の2つの指標である、アラニントランスフェラーゼ(ALT、図32A)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST、図32B)の30日目のレベルを強調している。PBS対照に比べて、任意の用量レベルでいずれの酵素もわずかに上昇し、このトレンドは、測定された全ての臨床化学、血液学、及び免疫学的マーカーに対して一貫している。これは、mRNAを含有するMC3ベースLNPの毒性プロファイルとは際立って対照的であり、ここで、0.3mg/kg用量で、mRNA、ALT及びASTは上昇し、病理学により壊死のエビデンスが示された(図37)(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるSedic,M.,Senn,J.J.,Lynn,A.,Laska,M.,Smith,M.,Platz,S.J.,et al.Safety Evaluation of Lipid Nanoparticle-Formulated Modified mRNA in the Sprague-Dawley Rat and Cynomologus Monkey.Vet.Pathol.2017,55,341-354.)。
カニクイザルも全ての用量レベルでわずかな所見が示された。各用量後のmRNAレベルの循環の測定は、実験の過程にわたって一貫した暴露を示した(図37)。30日目での1mg/kg用量のALT(図32C)及びAST(図32D)レベルは、対照と同じレベルであった。補体及びサイトカインを含む、免疫活性化のマーカーのわずかな上昇が観察された。図33Aに示されるように、用量1または用量5後の末端補体活性化産物であるC5b9レベルの著しい変化は観察されなかった。図33Bは、単球走化性タンパク質(MCP-1)に対して観察された、ベースラインをわずかに超える変動を示す。
新規なアミノ脂質シリーズの最適化により、MC3と比較して、ラット及び非ヒト霊長類における忍容性の大幅な改善がもたらされ、これは、一部は、代謝プロファイルの改善によるものである。最大で2mg/kg及び1mg/kg用量でそれぞれ投与したラット及びカニクイザルの両方において、肝臓障害または補体活性化の兆候は、毎週投与の5週間後に検出されなかった。これらのデータは、本開示のmRNA含有脂質ナノ粒子の繰り返し投与が、毒性のいずれの兆候もなくLNPレベルの循環の持続をもたらすことを示す。
エンドソーム脱出効率の評価
送達効率、特に、取り込み及び/またはエンドソーム脱出の改善を、例えば、MC3と比べて調査した。化合物18ベースLNPによるApoEノックアウトマウス及びLDLrノックアウトマウスにおける発現試験は、発現のほとんど完全な損失を示し、このアミノ脂質シリーズが、MC3と同様の取り込み機序を有し、ApoE媒介性のLDLr依存的に機能することを示した(図38)。(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるAkinc,A.et al.Mol.Ther.2010,18,1357-1364を参照されたい)。エンドソーム脱出効率のより良い理解を得るために、インビトロ細胞ベースアッセイを、ローダミン標識LNPを用いて開発し、細胞取り込み及び単一分子蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を定量化し、細胞内区画から放出されたmRNAを検出した。図34に見られるように、化合物18ベースLNPで処理された細胞は、MC3ベースLNPで処理された細胞と比較して、大幅に少量のオルガネラ凝集mRNA(赤色)を有する。同時に、単一分子サイトゾルmRNAオブジェクトの密度は、化合物18ベースLNP処理細胞で高い。2つのLNP製剤のエンドソーム脱出効率を定量的に比較するため、単一細胞レベルでのサイトゾルmRNAの数と内在化LNPの数との間の比を計算した(表38)。結果は、LNP中のMC3と比較して、化合物18の効率の6倍の増加を示す(それぞれ、0.76及び0.13の比)。
送達効率、特に、取り込み及び/またはエンドソーム脱出の改善を、例えば、MC3と比べて調査した。化合物18ベースLNPによるApoEノックアウトマウス及びLDLrノックアウトマウスにおける発現試験は、発現のほとんど完全な損失を示し、このアミノ脂質シリーズが、MC3と同様の取り込み機序を有し、ApoE媒介性のLDLr依存的に機能することを示した(図38)。(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるAkinc,A.et al.Mol.Ther.2010,18,1357-1364を参照されたい)。エンドソーム脱出効率のより良い理解を得るために、インビトロ細胞ベースアッセイを、ローダミン標識LNPを用いて開発し、細胞取り込み及び単一分子蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を定量化し、細胞内区画から放出されたmRNAを検出した。図34に見られるように、化合物18ベースLNPで処理された細胞は、MC3ベースLNPで処理された細胞と比較して、大幅に少量のオルガネラ凝集mRNA(赤色)を有する。同時に、単一分子サイトゾルmRNAオブジェクトの密度は、化合物18ベースLNP処理細胞で高い。2つのLNP製剤のエンドソーム脱出効率を定量的に比較するため、単一細胞レベルでのサイトゾルmRNAの数と内在化LNPの数との間の比を計算した(表38)。結果は、LNP中のMC3と比較して、化合物18の効率の6倍の増加を示す(それぞれ、0.76及び0.13の比)。
細胞によって取り込まれる2%未満のsiRNAベースLNPがそれらの積荷をサイトゾルに放出することが以前に推定された。(その内容は、その全体を参照により本明細書に援用されるGilleron,J.et al.Nature Biotech.2013.31,638-646を参照されたい)。単一分子蛍光顕微鏡検査法を用いて、エンドソーム脱出効率(細胞1個当たりの、サイトゾルmRNAの数と、内在化LNPの数との間の比として算出)は、インビトロ系で定量化した。化合物18の効率は、MC3と比較して、6倍の増加を示した(それぞれ、0.76及び0.13の比)。これらの製剤は、粒子当たりおよそ5個のmRNA分子を封入するため、本明細書で報告されたエンドソーム脱出比は、それぞれ、化合物18及びMC3の15%及び2.5%のエンドソーム脱出効率に転換する。
試験の結果を表37~42にまとめる。表37は、ナノ粒子の物理化学的特性を示す。エンドソーム脱出効率を表38に提示する。脂質純度を表39にまとめる。表40は、マウス薬物動態パラメーターを示す。ヒト肝細胞またはヒト血漿でインキュベートした化合物18の代謝プロファイリング及び特徴付けの結果を、それぞれ、表41及び42にまとめる。
表37.脂質ナノ粒子物理化学的特徴及び脂質組織クリアランスa
表38.エンドソーム脱出効率a
表39:脂質純度
表40.マウス薬物動態パラメーター
検証されていないプログラム(Phoenix WinNonlin(登録商標)、バージョン7.0(Pharsight Corp.,Mountain View,CA))を用いて、個々の血漿及び組織濃度データのPK分析を行った。動態パラメーターは、ノンコンパートメントモデル(血漿(200~202)、均一な重み付け、スパースサンプリングによる血管外投与)を用いて推定した。AUCは、線形台形公式を用いて計算した。
全ての導出パラメーターは、小数点第一位で報告されるピーク濃度までの時間(Tmax)及び半減期(HL)を除いて、3桁の有効数字で報告される。さらなる統計分析は、血漿濃度データまたは導出薬物動態パラメーターで行わなかった。
表41:ヒト肝細胞(1百万個の細胞/mL)で最大240分間インキュベートした化合物18(10μM)の代謝物プロファイリング及び特徴付けデータ
表42:ヒト血漿(29.0mgのタンパク質/インキュベーション)で最大90分間インキュベートした化合物18(10μM)の代謝物プロファイリング及び特徴付けデータ
ラット忍容性
Sprague Dawleyラットに本開示のナノ粒子を、5mpkの静脈内ボーラスを介して投与した。ナノ粒子は、2:1比で、広域中和インフルエンザ抗体をコードする2つのmRNAを含有した。得られた臨床観察を以下の表43にまとめる。
Sprague Dawleyラットに本開示のナノ粒子を、5mpkの静脈内ボーラスを介して投与した。ナノ粒子は、2:1比で、広域中和インフルエンザ抗体をコードする2つのmRNAを含有した。得られた臨床観察を以下の表43にまとめる。
表43:ラット忍容性
ナノ粒子は、以下のように製剤化した:50:10:38:2のモル%比における脂質/DSPC/PEG1
ナノ粒子は、以下のように製剤化した:50:10:38:2のモル%比における脂質/DSPC/PEG1
例示的な実施形態
実施形態1.式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR、及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態1.式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、-C(O)NQR、及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、-(CH2)nN(R)2及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態2.式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-C(O)NQR、ここで、Qは、炭素環、複素環、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-C(O)NQR、ここで、Qは、炭素環、複素環、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態3.R4が、C(O)NQRであり、Qが、-(CH2)nN(R)2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態4.R4が、C(O)NQRであり、Qが、-(CH2)nN(R)2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態5.化合物が、式(IA):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
mが、5、6、7、8、及び9から選択され;
M1が、結合またはM’であり;
R4が、C(O)NQRであり、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
M及びM’が独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
mが、5、6、7、8、及び9から選択され;
M1が、結合またはM’であり;
R4が、C(O)NQRであり、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
M及びM’が独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態6.化合物が、式(II):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;
R4が、C(O)NQRであり、Qが、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
M及びM’が独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-1アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;
R4が、C(O)NQRであり、Qが、-(CH2)nN(R)2、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
M及びM’が独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-1アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態7.式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態8.式(III)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)rOH、及び-(CH2)rNR2からなる群から選択され、式中、rは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、及び各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)rOH、及び-(CH2)rNR2からなる群から選択され、式中、rは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;及び
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態9.式(VI)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)sOR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、HまたはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはSであり;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)sOR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;及び
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される、化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態10.化合物が、式(VI-a):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1a及びR1bが独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1a及びR1bが独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態11.R1aが、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態12.R1bが、C1-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態13.R1bが、C2-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態14.R1bが、C3-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態15.R1bが、C1-8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態16.R1bが、C1-5アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態17.R1bが、C1-3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態18.R1bが、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル及びC5アルキルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態19.R1bが、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態20.R1bが、C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態21.mが、5、7、または9である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態22.mが、7である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態23.R1が、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態24.R7が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態25.R7が、C1-3アルキルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態26.化合物が、式(VII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;及び
R2及びR3が独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態27.化合物が、式(VIII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;及び
Ra’及びRb’が独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;及び
Ra’及びRb’が独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;及び
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態28.Ra’が、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態29.Rb’が、C1-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態30.Rb’が、C2-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態31.Rb’が、C3-14アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態32.Rb’が、C1-8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態33.Rb’が、C1-5アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態34.Rb’が、C1-3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態35.Rb’が、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル及びC5アルキルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態36.Rb’が、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態37.Rb’が、C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態38.lが、1、3、または5である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態39.M1が、存在しない、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態40.M1が、M’である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態41.M’が、-C(O)O-、-OC(O)-、または-OC(O)-M”-C(O)O-であり、ここで、M”が、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態42.M’が、アリール基またはヘテロアリール基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態43.M’が、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態44.M及びM’が独立して、-C(O)O-または-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態45.M及びM’の少なくとも1つが、-S-S-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態46.M及びM’の一方が、-S-S-であり、他方が、-C(O)O-または-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態47.M及びM’の少なくとも1つが、-OC(O)-M”-C(O)O-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態48.M及びM’の少なくとも1つが、-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態49.Mが、-OC(O)-であり、M’が、-C(O)O-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態50.Mが、-C(O)O-であり、M’が、-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態51.M及びM’が各々、-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態52.M及びM’が各々、-C(O)O-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態53.Mが、-C(O)O-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態54.Mが、-OC(O)-である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態55.Mが、-OC(O)-M”-C(O)O-であり、ここで、M”が、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態56.Mが、-OC(O)-M”-C(O)O-であり、ここで、M”が、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態57.Mが、アリール基またはヘテロアリール基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態58.Mが、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態59.R’が、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、または-YR”である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態60.R2及びR3が独立して、C3-14アルキルまたはC3-14アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態61.R1が、C5-20アルキル及びC5-20アルケニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態62.R1が、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態63.R1が、C5-20アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態64.R1が、C6アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C14アルキル、またはC18アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態65.R1が、C5-20アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態66.R1が、C18アルケニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態67.R1が、リノレイルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態68.R1が、-R”M’R’である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態69.R’が、-R*YR”及び-YR”から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態70.Yが、シクロプロピル基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態71.Yに隣接するR”が、C1アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態72.R’が、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択され、これらの各々が、直鎖または分枝鎖のいずれかである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態73.R’が、直鎖である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態74.R’が、分枝鎖である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態75.R”が、C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態76.R”が、C5アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態77.R”が、C7アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態78.R1が、ヒドロキシルで置換されたC5-20アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態79.R1が、-R*YR”及び-YR”から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態80.Yが、シクロプロピル基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態81.R*が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態82.R*が、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、及びC1-C6ジアルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態83.R”が、C3-12アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態84.R”が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態85.各R5が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態86.少なくとも1つのR5が、ヒドロキシルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態87.各R6が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態88.少なくとも1つのR6が、ヒドロキシルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態89.R2及びR3が独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態90.R2及びR3が、同じである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態91.R2及びR3が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態92.R2及びR3が、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態93.R2及びR3が、C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態94.R2及びR3が、C4アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態95.R2及びR3が、C5アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態96.R2及びR3が、C6アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態97.R2及びR3が、C7アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態98.R2及びR3が、異なる、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態99.R2が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態100.R3が、C1アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態101.R3が、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態102.R3が、C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態103.R3が、C4アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態104.R3が、C5アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態105.R3が、C6アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態106.R3が、C7アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態107.R3が、C9アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態108.R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環を形成する、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態109.R2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、炭素環を形成する、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態110.炭素環が、C6炭素環である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態111.炭素環が、フェニル基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態112.炭素環が、シクロヘキシル基である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態113.R2及びR3によって形成される複素環または炭素環が、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のアルキル基で置換される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態114.R2が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態115.R5及びR6の少なくとも1つの発生が、メチルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態116.R2が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態117.R3が、C5アルキル、C6アルキル、またはC7アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態118.R3が、C8アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態119.R3が、C9アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態120.各R5が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態121.各R6が、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態122.化合物が、式(VIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態123.化合物が、式(VIIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態124.化合物が、式(VIIIb):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態125.化合物が、式(VIIb-1):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態126.化合物が、式(VIIb-2):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態127.化合物が、式(VIIb-3):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態128.化合物が、式(VIIc)または(VIId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態129.化合物が、式(VIIIc)または(VIIId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態130.rが、0である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態131.rが、1である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態132.nが、2、3、または4である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態133.nが、2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態134.nが、4である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態135.nが、3ではない、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態136.RNが、C1-3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態137.RNが、C1アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態138.RNは、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態139.Xaが、Oである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態140.Xaが、Sである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態141.Xbが、Oである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態142.Xbが、Sである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態143.R10が、N(R)2、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態144.R10が、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態145.R10が、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、及び-N(R)-ヘテロアリールからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態146.R10が、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、及び-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリールからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態147.R10が、-N(R)-複素環または-N(R)(CH2)t1-複素環である場合、複素環が、テトラヒドロピランまたはオキセタンである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態148.R10が、OHである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態149.Qが、-NHR8であり、R8が、プリンである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態150.R10が、モルホリニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態151.t1が、2、3、または4である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態152.p1が、2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態153.q1が、2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態154.s1が、2である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態155.各Rが、HまたはC1-C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態156.各Rが、C1アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態157.各Rが、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態158.各Rが、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態159.1つのRが、Hであり、1つのRが、C1-C3アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態160.1つのRが、Hであり、1つのRが、C1アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態161.1つのRが、Hであり、1つのRが、C2アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態162.各Rが、C2-C4アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態163.1つのRが、Hであり、1つのRが、C2-C4アルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態164.R10が、複素環である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態165.R10が、モルホリニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態166.R10が、メチルピペラジニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態167.R10が、-N(R)-複素環である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態168.Rが、Hである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態169.R10が、-NH-テトラヒドロピラニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態170.R10が、-NH-オキセタニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態171.化合物169、182、251、280、290~296、301、309、313、317、321、及び326から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態172.化合物340~346から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態173.化合物347~350から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態174.化合物351~355から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態175.化合物370~377から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態176.化合物356~358から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態177.化合物340~400から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
実施形態178.先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物を含む脂質成分を含む、ナノ粒子組成物。
実施形態179.脂質成分が、リン脂質をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態180.リン脂質が、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態181.リン脂質が、DOPEである、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態182.リン脂質が、DSPCである、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態183.脂質成分が、構造脂質をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態184.構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態185.構造脂質が、コレステロールである、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態186.脂質成分が、PEG脂質をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態187.PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態188.PEG脂質が、約1000Da~約20kDaのサイズを有するPEG部分を含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態189.PEG脂質が、
から選択され;
式中、pが、1~40である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
から選択され;
式中、pが、1~40である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態190.PEG脂質が、式(V)の化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R3PEGが、-OROであり;
ROが、水素、C1-5アルキルまたは酸素保護基;
rPEGが、1~100の整数であり;
R5PEGが、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及びR5PEGの任意の1つ以上のメチレン基が独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-と置換され;及び
RNの各例が独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R3PEGが、-OROであり;
ROが、水素、C1-5アルキルまたは酸素保護基;
rPEGが、1~100の整数であり;
R5PEGが、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及びR5PEGの任意の1つ以上のメチレン基が独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-と置換され;及び
RNの各例が独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態191.PEG脂質が、式(V-a)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態192.PEG脂質が、式(VI-b)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態193.PEG脂質が、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1が、40~50の整数である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1が、40~50の整数である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態194.PEG脂質が、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
またはその塩もしくは異性体である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態195.脂質成分が、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル 4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる群から選択されるカチオン性及び/またはイオン性脂質をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態196.脂質成分が、リン脂質、構造脂質、及びPEG脂質をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態197.脂質成分が、約30mol%~約60mol%の前記化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態198.脂質成分が、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態199.治療薬及び/または予防薬をさらに含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態200.治療薬及び/または予防薬が、ワクチンまたは免疫応答を誘発することが可能な化合物である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態201.治療薬及び/または予防薬が、核酸である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態202.治療薬及び/または予防薬が、リボ核酸(RNA)である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態203.RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態204.RNAが、mRNAである、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態205.mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、及び/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態206.治療薬及び/または予防薬の封入効率が、少なくとも50%である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態207.治療薬及び/または予防薬の封入効率が、少なくとも80%である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態208.治療薬及び/または予防薬の封入効率が、少なくとも90%である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態209.治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比が、約10:1~約60:1である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態210.治療薬及び/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比が、約20:1である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態211.N:P比が、約2:1~約30:1である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態212.N:P比が、約5.67:1である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態213.ナノ粒子組成物の平均サイズが、約70nm~約100nmである、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態214.ナノ粒子組成物の多分散指数が、約0.10~約0.20である、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態215.ナノ粒子組成物が、約-10mV~約+20mVのゼータ電位を有する、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態216.ナノ粒子が、約6.6の表面pKaを有する、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態217.ナノ粒子が、約15%のエンドソーム脱出効率を有する、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態218.先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態219.治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法であって、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬が、細胞に送達される、方法。
実施形態220.哺乳動物細胞が、哺乳動物内である、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態221.哺乳動物が、ヒトである、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態222.ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態223.約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の前記治療薬及び/または前記予防薬が、哺乳動物に投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態224.哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、細胞を、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物と接触させることを含み、治療薬及び/または予防薬が、mRNAであり、mRNAが、目的のポリペプチドをコードし、それによって、mRNAが、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成することが可能である、方法。
実施形態225.哺乳動物細胞が、哺乳動物内である、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態226.哺乳動物が、ヒトである、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態227.ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態228.約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の前記治療薬及び/または前記予防薬が、哺乳動物に投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態229.疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物に投与することを含む、方法。
実施形態230.疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療に使用される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態231.疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療のための薬剤として使用される、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
実施形態232.疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療のための薬剤の製造における、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物の使用。
実施形態233.疾患または障害が、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態234.疾患または障害が、炎症性疾患、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管系及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態235.哺乳動物が、ヒトである、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態236.ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態237.ナノ粒子組成物が、皮下投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態238.約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の治療薬及び/または予防薬が、哺乳動物に投与されるかまたは、薬剤が、0.001mg/kg~約10mg/kgの治療薬及び/または予防薬を含む、先行実施形態のいずれか1項に記載で使用される方法、使用、またはナノ粒子組成物。
実施形態239.治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物の器官に特異的に送達する方法であって、先行実施形態のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物の器官を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬及び/または予防薬が、器官に送達される、前記方法。
実施形態240.哺乳動物が、ヒトである、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態241.ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態242.約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の治療薬及び/または予防薬が、哺乳動物に投与される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態243.接触または投与工程の前に、前記哺乳動物を、1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記1つ以上のさらなる化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態244.前記哺乳動物が、前記接触工程または前記投与工程前の2週間以内、1週間以内、24時間以内に前処理される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態245.前記哺乳動物が、前記接触工程または前記投与工程の約1時間前に前処理される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態246.前記1つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、及び抗ヒスタミンからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
実施形態247.前記1つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、及びH2受容体遮断薬からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の方法。
均等物
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変が、以下の特許請求の範囲内である。
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変が、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (87)
- 式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、並びに各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”,(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;並びに
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、前記化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。 - 式(I)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4は、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び-C(O)NQRからなる群から選択され、ここで、Qは、-(CH2)nN(R)2であり、各oは独立して、1、2、3、及び4から選択され、並びに各nは独立して、1、2、3、4、及び5から選択され;
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)rOH、及び-(CH2)rNR2からなる群から選択され、
式中、rは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R12は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
各Rは独立して、C1-6アルキル、C1-3アルキル-アリール、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から選択され、
及び各qは独立して、1、2、及び3から選択され;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;並びに
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、前記化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。 - R4が、C(O)NQRである、請求項1または2に記載の化合物。
- 式(VI)の化合物:
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
各R5は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各R6は独立して、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
M及びM’は独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、ここで、M”は、結合、C1-13アルキルまたはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
各Rは独立して、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され;
RNは、H、またはC1-3アルキルであり;
各R’は独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され;
各R”は独立して、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から選択され;
各R*は独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され;
各Yは独立して、C3-6炭素環であり;
各Xは独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
Xa及びXbは各々独立して、OまたはS;
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)sOR)2、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、-N(R)-ヘテロアリール、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
rは、0または1であり;
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され;
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され;並びに
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される、前記化合物、またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体。 - 前記化合物が、式(VI-a):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1a及びR1bが独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;並びに
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択され、またはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する、請求項4に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(VII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;並びに
R2及びR3が独立して、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(VIII):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
lが、1、2、3、4、及び5から選択され;
M1が、結合またはM’であり;並びに
Ra’及びRb’が独立して、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から選択され;並びに
R2及びR3が独立して、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - M及びM’の一方が、-S-S-であり、及び他方が、-C(O)O-または-OC(O)-である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、-C(O)O-または-OC(O)-である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、-OC(O)-M”-C(O)O-であり、ここで、M”が、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R’は、C4アルキル、C4アルケニル、C5アルキル、C5アルケニル、C6アルキル、C6アルケニル、C7アルキル、C7アルケニル、C9アルキル、C9アルケニル、C11アルキル、C11アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、及びC18アルケニルから選択され、これらの各々が、直鎖または分枝鎖のいずれかである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3が、同じである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3が、C8アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(VIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(VIIIa):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であって、式中、Rb’が、H、メチル、またはエチルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(VIIIb):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であって、式中、Rb’が、H、メチル、またはエチルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(VIIIc)または(VIIId):
またはそのNオキシド、またはその塩もしくは異性体であって、式中、Rb’が、H、メチル、またはエチルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - rが、1である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2または4である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- RNが、Hである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaが、Oである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xaが、Sである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xbが、Oである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xbが、Sである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、N(R)2、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、及び複素環からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、-N(R)-炭素環、-N(R)-複素環、-N(R)-アリール、及び-N(R)-ヘテロアリールからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、-N(R)(CH2)t1-炭素環、-N(R)(CH2)t1-複素環、-N(R)(CH2)t1-アリール、及び-N(R)(CH2)t1-ヘテロアリールからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- t1が、2、3、または4である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- p1が、2である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- q1が、2である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- s1が、2である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、モルホリニル、メチルピペラジニル、-NH-テトラヒドロピラニル、または-NH-オキセタニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物340~400から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を含む脂質成分を含む、ナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質が、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME
16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、PEG脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、約1000Da~約20kDaのサイズを有するPEG部分を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、式(V)の化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R3PEGが、-OROであり;
ROが、水素、C1-5アルキルまたは酸素保護基であり;
rPEGが、1~100の整数であり;
R5PEGが、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;及びR5PEGの任意の1つ以上のメチレン基が独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-と置換され;並びに
RNの各例が独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記PEG脂質が、式(V-a)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記PEG脂質が、式(VI-b)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記PEG脂質が、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体であり、式中、rPEG1が、40~50の整数である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記PEG脂質が、下式を有する化合物:
またはその塩もしくは異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記脂質成分が、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル 4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる群から選択されるカチオン性及び/またはイオン性脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、約30mol%~約60mol%の前記化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分が、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 治療薬及び/または予防薬をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬が、ワクチンまたは免疫応答を誘発することが可能な化合物である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬が、核酸である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬が、リボ核酸(RNA)である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAが、mRNAである、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、及び/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬の封入効率が、少なくとも50%、少なくとも80%、または少なくとも90%である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、約10:1~約60:1である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬及び/または前記予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、約20:1である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記N:P比が、約2:1~約30:1である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記N:P比が、約5.67:1である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物の平均サイズが、約70nm~約100nmである、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物の多分散指数が、約0.10~約0.20である、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物が、約-10mV~約+20mVのゼータ電位を有する、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子が、約6.6の表面pKaを有する、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子が、約15%のエンドソーム脱出効率を有する、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法であって、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬及び/または前記予防薬が、前記細胞に送達される、前記方法。
- 哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬及び/または前記予防薬が、mRNAであり、前記mRNAが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記mRNAが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することが可能である、前記方法。
- 疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物に投与することを含む、前記方法。
- 治療薬及び/または予防薬を、哺乳動物の器官に特異的に送達する方法であって、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物の器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬及び/または前記予防薬が、前記器官に送達される、前記方法。
- 疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療に使用される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療のための薬剤として使用される、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における前記疾患または前記障害の治療のための薬剤の製造における、先行請求項のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物の使用。
- 前記疾患または前記障害が、機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 前記疾患または前記障害が、炎症性疾患、癌及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、並びに代謝性疾患からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物が、皮下投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の前記治療薬及び/または前記予防薬が、前記哺乳動物に投与されるかまたは、前記薬剤が、0.001mg/kg~約10mg/kgの前記治療薬及び/または前記予防薬を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法、使用、またはナノ粒子組成物。
- 前記接触工程または前記投与工程の前に、前記哺乳動物を、1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記1つ以上のさらなる化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、前記接触工程または前記投与工程前の2週間以内、1週間以内、24時間以内に前処理される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、前記接触工程または前記投与工程の約1時間前に前処理される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、及び抗ヒスタミンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、及びH2受容体遮断薬からなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
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