JP2024015265A - がんまたは感染を処置するための組合せ調製物 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんまたは感染を処置するための組合せ調製物の提供。【解決手段】(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体;および(b)プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)経路阻害剤を含む、組合せ調製物および医薬組成物が記載される。PD-1経路阻害剤、例えば抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体、およびAPC活性化因子として作用するLAG-3の可溶性誘導体は、T細胞(特に、CD8+T細胞)を一緒に相乗的に活性化する。組合せ調製物および組成物の医薬としての、特にがんまたは感染の処置のための使用、およびがんまたは感染の処置のための方法が記載される。【選択図】なし
Description
本発明は、組合せ調製物および医薬組成物、ならびに医薬としての、特にがんまたは感染症の治療のためのそれらの使用、ならびにがんまたは感染症の治療のための方法に関する。
胸腺から出ると、ナイーブT細胞はリンパ節を通して血液中を循環し、特異的抗原提示細胞(APC)、典型的には樹状細胞によって提示される外来の(「非自己」)抗原を探索する。T細胞は、病原体関連抗原だけでなく異常に発現された自己タンパク質-変異または形質転換した腫瘍形成性細胞を示す-も「非自己」と認識することができる。T細胞が適当な共刺激分子の脈絡でそれらの特異抗原に遭遇する場合、細胞は活性化され、活性化およびホーミング分子を上方制御する。エフェクターT細胞と命名されるこれらのT細胞は、感染細胞またはがん性細胞を捜しに炎症を起こした組織に入ることができる。数ある機能の中でも、エフェクターT細胞は炎症性サイトカインおよび/または細胞溶解性顆粒を生成することができ、感染細胞または腫瘍細胞のアポトーシスまたは壊死に導くことができる。
免疫応答の期間全体で、局所および全身性の下方制御力は、健康な細胞および組織への損傷を最小にする。これらは、免疫抑制サイトカイン、制御性T細胞(Treg)および他の細胞からの負のシグナル伝達を含むことができる。腫瘍抗原特異的T細胞は障害のあるエフェクター機能、ならびに炎症誘発性サイトカインの生成の減少および抗原性再刺激への低応答性によって特徴付けられる疲弊した表現型を示す。これは、細胞外部の機構、例えば制御性T細胞(Treg)、および細胞固有の機構、例えば疲弊した腫瘍浸潤リンパ球(TIL)で上方制御される阻害分子によって媒介される。
免疫チェックポイント経路は、発生期のT細胞応答を抑制し、正常組織に対する免疫攻撃の可能性を低減する目的で、T細胞活性化を強く下方制御する。しかし、腫瘍形成の間、がん細胞は、適応免疫系による検出に抵抗するかそれによる排除を回避するために、これらの共阻害経路を活用することができる。プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)は、活性化の結果T細胞によって発現される欠くことのできないチェックポイント分子である。PD-1チェックポイント経路は、継続する免疫応答を弱めおよび/または自己組織への損傷を防止するために、主に末梢組織で作用すると考えられる。PD-1は、T細胞に加えて、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞および活性化単球によって発現される。PD-1リガンド-中でもPD-L1およびPD-L2を含む-は、マクロファージおよび単球によって発現され、これらは炎症環境内の多数の細胞型で誘導することができる。
免疫攻撃を回避する1つの方法として、PD-1のリガンド、主にPD-L1を発現する非免疫細胞の能力が腫瘍によって活用される。腫瘍細胞も、検出を回避するために抗原発現を下方制御することができる。さらに、免疫抑制メディエーターの生成および腫瘍微小環境中のTregおよび免疫サプレッサー細胞の保持は、抗腫瘍免疫応答を弱めることができる。
図1(Harvey、Clinical Pharmacology & Therapeutics、2014年、96巻(2
号)214~223頁からとる)は、腫瘍免疫回避におけるPD-1経路の役割およびPD-1経路遮断の作用機構を表す:(a)T細胞活性化におけるPD-1。T細胞は、以下によって活性化される(i)APC上のMHCとペプチドのTCRへの結合、次に(ii)APC CD80/86のT細胞CD28への結合。がん患者では、腫瘍細胞はAPCの役割をすることもできる。T細胞活性化の結果、PD-1発現が誘導される;(b)T細胞疲弊におけるPD-1。慢性感染または持続的刺激の状況では、健康な組織への損傷を最小にするためにPD-L1はT細胞PD-1を通してT細胞を「遮断する(turn off)」ようにシグナル伝達する(活性化シグナル伝達をブロックする)。腫瘍細胞は、
PD-L1を上方制御して該細胞を破壊し得るT細胞を「遮断する」ことができる。(c)PD-1/PD-L1シグナル伝達経路のブロックにより、T細胞がそれらのエフェクター機能を維持することが可能になる。がん患者では、活性化腫瘍特異性T細胞は腫瘍細胞を死滅させること、および抗腫瘍応答に参加するように他の免疫細胞を活性化/動員するサイトカインを分泌することができる。
号)214~223頁からとる)は、腫瘍免疫回避におけるPD-1経路の役割およびPD-1経路遮断の作用機構を表す:(a)T細胞活性化におけるPD-1。T細胞は、以下によって活性化される(i)APC上のMHCとペプチドのTCRへの結合、次に(ii)APC CD80/86のT細胞CD28への結合。がん患者では、腫瘍細胞はAPCの役割をすることもできる。T細胞活性化の結果、PD-1発現が誘導される;(b)T細胞疲弊におけるPD-1。慢性感染または持続的刺激の状況では、健康な組織への損傷を最小にするためにPD-L1はT細胞PD-1を通してT細胞を「遮断する(turn off)」ようにシグナル伝達する(活性化シグナル伝達をブロックする)。腫瘍細胞は、
PD-L1を上方制御して該細胞を破壊し得るT細胞を「遮断する」ことができる。(c)PD-1/PD-L1シグナル伝達経路のブロックにより、T細胞がそれらのエフェクター機能を維持することが可能になる。がん患者では、活性化腫瘍特異性T細胞は腫瘍細胞を死滅させること、および抗腫瘍応答に参加するように他の免疫細胞を活性化/動員するサイトカインを分泌することができる。
PD-1のクローニングは、Ishidaら(The EMBO Journal(1992年)、11巻(11号)、3887~3895頁)によって記載される。ヒトPD-1 cDNAの配列は、GenBank受託番号NM_005018の下で記録されている。ヒトPD-L1
cDNAの配列はGenBank受託番号AF233516で与えられ、ヒトPD-L2 cDNAの配列はGenBank受託番号NM_025239で与えられる。
cDNAの配列はGenBank受託番号AF233516で与えられ、ヒトPD-L2 cDNAの配列はGenBank受託番号NM_025239で与えられる。
2014年9月に、米国食品医薬品局(FDA)は、他の薬物にもはや応答していない進行したか切除不能なメラノーマの患者の処置のために、Keytruda(ペンブロリズマブ)に対して迅速承認を与えた。Keytruda(Merck & Co.)は、PD-1に対するヒト化モノクローナルIgG4抗体である。それは、安定性を増加させるための改変を加えた、ヒトIgG4免疫グロブリンに移植した(grafted)非常に高い
親和性のマウス抗ヒトPD-1抗体の可変領域配列を含む。Keytrudaは、PD-L1およびPD-L2へのPD-1の結合をブロックする。
親和性のマウス抗ヒトPD-1抗体の可変領域配列を含む。Keytrudaは、PD-L1およびPD-L2へのPD-1の結合をブロックする。
2014年12月に、米国FDAは、他の薬物にもはや応答しない、切除不能であるか転移性のメラノーマの患者のための新しい治療薬Opdivo(ニボルマブ)に対して、迅速承認を同様に与えた。Opdivo(Bristol-Myers Squibb)は、PD-L1およびPD-L2へのPD-1の結合をブロックするPD-1に対する完全ヒトモノクローナルIgG4抗体である。
ニボルマブは、PD-1経路阻害剤の中で肺がんにおいて最も広範な臨床評価を受けた。扁平上皮および非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)で単剤療法ならびに従来の化学療法と組み合わせたときの両者で活性の証拠が、NSCLC患者で実証されている。NSCLC患者において、ペンブロリズマブが継続中の臨床治験で評価されている(NCT01295827)。
PD-1経路を標的にするいくつかの他の有望な薬剤(PD-1経路阻害剤)が、臨床開発中である(下の表1.1を参照):
PD-1経路を標的にするいくつかの他の有望な薬剤(PD-1経路阻害剤)が、臨床開発中である(下の表1.1を参照):
ADCC、抗体依存細胞媒介細胞傷害性;IgG、免疫グロブリンG;PD-1、プログラム死-1;PD-L1、PDリガンド1。
臨床開発中のさらなるPD-1経路阻害剤は、Merck KGaAとPfizerが共同開発中のアベルマブ(MSB0010718Cとしても知られる)、完全ヒト抗PD-L1 IgG1モノクローナル抗体である。
進行したメラノーマの処置のためのKeytrudaおよびOpdivoの近年のFDA承認ならびにPD-1経路を標的にした薬剤からの臨床治験でのNSCLCに対する有望な結果にもかかわらず、より有効ながん処置を提供すること、より広い数のがん患者に有効である処置を提供すること、他のがんに有効な処置を提供すること、および副作用の低減した有効ながん処置を提供することが依然として必要である。
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、4個の細胞外免疫グロブリンスーパーファミリードメインを有するCD4ホモログI型膜タンパク質である。CD4と同様に、LAG-3はT細胞の表面でオリゴマー形成し、抗原提示細胞(APC)上のMHCクラスII分子に結合するがCD4よりも顕著に高い親和性を有する。LAG-3は、細胞表面でCD3-T細胞受容体複合体と会合する活性化CD4+およびCD8+Tリンパ球上に発現され、シグナル伝達を負に調節する。結果としてそれは、T細胞増殖、機能および恒常性を負に調節する。LAG-3は、エフェクターまたは記憶T細胞と比較して疲弊したT細胞で上方制御される。LAG-3は腫瘍浸潤リンパ球(TIL)でも上方制御され、抗LAG-3抗体を使用したLAG-3の遮断は抗腫瘍T細胞応答を増強することができる。
Blackburnら(Nat Immunol.2009年;10巻(1号):29~37頁)は、複数の阻害性受容体による慢性ウイルス感染中のCD8+T細胞疲弊の共制御を記載する。慢性リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)のマウスモデルを使用して、著者らは、疲弊した抗原特異的CD8+T細胞が、記憶またはナイーブCD8+T細胞と比較して最高7つの阻害性受容体(PD-1、LAG3、2B4、CD160、CTLA-4、PIR-BおよびGP49)の発現を増加させていたことを実証する。複数の別個の阻害性受容体の共発現は、より大きなT細胞疲弊およびより重度の感染と関連していた。T細胞阻害性受容体PD-1およびLAG-3の遮断(抗PD-L1抗体および抗LAG-3抗体を使用した)は、T細胞応答を改善して、in vivoウイルス負荷を減らした。
Wooら(Cancer Research2011年;72巻(4号):917~927頁)は、移植
可能な腫瘍で腫瘍浸潤性CD4+T細胞およびCD8+T細胞上でのPD-1およびLAG-3の共発現を記載する。二重の抗LAG-3/抗PD-1抗体による処置は、単一の抗体処置に大いに抵抗性であった確立された腫瘍のほとんどのマウスを治癒させた。
可能な腫瘍で腫瘍浸潤性CD4+T細胞およびCD8+T細胞上でのPD-1およびLAG-3の共発現を記載する。二重の抗LAG-3/抗PD-1抗体による処置は、単一の抗体処置に大いに抵抗性であった確立された腫瘍のほとんどのマウスを治癒させた。
慢性感染およびがんにおけるT細胞機能へのLAG-3の免疫調節的な役割に基づいて、LAG-3特異的モノクローナル抗体の予測された作用機構は、腫瘍特異的エフェクターT細胞の負の調節を阻害することである。
LAG-3は、LAG-3の可溶性形態(sLAG-3)に変換される代わりのスプライス変異体もコードする。可溶性分子として、LAG-3はMHCクラスIIシグナル伝達を通して抗原提示細胞(APC)を活性化し、in vivoで抗原特異的T細胞応答の増加をもたらす(Triebel、Trends Immunol.、2003年、24巻:619~622
頁)。
頁)。
主要な抗腫瘍免疫応答は、1型細胞傷害性(Tc1)CD8 T細胞、NK細胞および単球/マクロファージの活性化を通して媒介される。短期ex vivoアッセイでは、LAG-3タンパク質の可溶性形態(IMP321)は、末梢血単核細胞(PBMC)で適当な細胞傷害型の応答を誘導する(Brignoneら、Journal of Immunology、2007
年、179巻:4202~4211頁)。IMP321は、全ての骨髄性樹状細胞を含むPBMC中の少数のMHCクラスII+細胞およびごく一部の単球と結合する。PBMCへのIMP321の添加の4時間後に、これらの骨髄性細胞はTNF-αおよびCCL4を生成する。18時間後に、CD8+T細胞の1%および3.7%のNK細胞は、IFN-αおよび/またはTNF-αなどのTc1サイトカインを生成する。IMP321は純粋な選別されたCD8+T細胞を活性化できないので、IMP321による初期のAPC活性化がこのTc1型の活性化のために必要である。抗原を経験した完全に分化したグランザイム+CD8T細胞(エフェクターおよびエフェクター記憶T細胞であるがナイーブでも中心記憶T細胞でもない)だけが、IMP321によって完全なTc1活性化までに誘導される。
年、179巻:4202~4211頁)。IMP321は、全ての骨髄性樹状細胞を含むPBMC中の少数のMHCクラスII+細胞およびごく一部の単球と結合する。PBMCへのIMP321の添加の4時間後に、これらの骨髄性細胞はTNF-αおよびCCL4を生成する。18時間後に、CD8+T細胞の1%および3.7%のNK細胞は、IFN-αおよび/またはTNF-αなどのTc1サイトカインを生成する。IMP321は純粋な選別されたCD8+T細胞を活性化できないので、IMP321による初期のAPC活性化がこのTc1型の活性化のために必要である。抗原を経験した完全に分化したグランザイム+CD8T細胞(エフェクターおよびエフェクター記憶T細胞であるがナイーブでも中心記憶T細胞でもない)だけが、IMP321によって完全なTc1活性化までに誘導される。
PD-1経路阻害剤(抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体)およびAPC活性化因子として作用するLAG-3の可溶性誘導体(IMP321)は、in vitroでT細胞(特に、CD8+T細胞)を一緒に相乗的に活性化することが今や見出された。
T細胞のこの相乗的活性化は驚くべきことである。Wooら(上記)によって記載された
二重の抗LAG-3/抗PD-1抗体処置では、抗LAG-3抗体はLAG-3による腫瘍特異的エフェクターT細胞の負の調節を阻害していると考えられているが、LAG-3の可溶性誘導体(IMP321)は、異なる機構を通してAPC活性化因子として作用していると考えられている。
T細胞のこの相乗的活性化は驚くべきことである。Wooら(上記)によって記載された
二重の抗LAG-3/抗PD-1抗体処置では、抗LAG-3抗体はLAG-3による腫瘍特異的エフェクターT細胞の負の調節を阻害していると考えられているが、LAG-3の可溶性誘導体(IMP321)は、異なる機構を通してAPC活性化因子として作用していると考えられている。
Harvey、Clinical Pharmacology & Therapeutics、2014年、96巻(2号)214~223頁
The EMBO Journal(1992年)、11巻(11号)、3887~3895頁
Nat Immunol.2009年;10巻(1号):29~37頁
Cancer Research2011年;72巻(4号):917~927頁
Triebel、Trends Immunol.、2003年、24巻:619~622頁
Brignoneら、Journal of Immunology、2007年、179巻:4202~4211頁
本発明により(a)LAG-3タンパク質またはMHCクラスII分子に結合できるその誘導体;および(b)PD-1経路阻害剤を含む、組合せ調製物が提供される。
本明細書において使用される用語「組合せ調製物」は、上に規定される組合せ構成成分(a)および(b)が独立にまたは組合せ構成成分(a)および(b)の区別される量のさまざまな固定された組合せの使用によって投与され得るという意味で「キットオブパーツ」を指す。構成成分は、同時にまたは順々に投与されてよい。構成成分が順々に投与される場合、好ましくは投与間の時間間隔は、構成成分の併用の治療効果が組合せ構成成分(a)および(b)のいずれか1つだけの使用によって得られる効果よりも大きいように選択される。
組合せ調製物の構成成分は、1つの組合せ単位剤形中に、または構成成分(a)の第1の単位剤形および構成成分(b)の別の第2の単位剤形として存在してよい。組合せ調製物中で投与される組合せ構成成分(a)と組合せ構成成分(b)との総量の比は、例えば、患者の特定の疾患、年齢、性別または体重に起因するものであり得る、治療される患者亜集団の要求または患者個人の要求に対処するために変えることができる。
好ましくは、少なくとも1つの有益な効果、例えば、PD-1経路阻害剤の効果の増強、またはLAG-3タンパク質もしくはその誘導体の効果の増強、または組合せ成分(a)および(b)の効果の相互増強、例えば、組合せ成分(a)および(b)の1つまたは両方の有効投与量と比較して、相加効果を上回る効果、追加的な有利な効果、より少ない副作用、より少ない毒性、または併用治療効果、ならびに、非常に好ましくは組合せ成分(a)および(b)の相乗作用がある。
本発明の組合せ調製物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与のための医薬用組合せ調製物として提供され得る。LAG-3タンパク質またはその誘導体は、任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と一緒に提供されてよく、および/またはPD-1経路阻害剤は任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と一緒に提供されてよい。
LAG-3またはその誘導体は、LAG-3誘導体LAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mg、1~30mgまたは6~30mgのモル当量である用量で存在してよい。IMP321の皮下(s.c.)注射1回あたり6~30mgの用量は、安全であることが示されており、転移性腎細胞がん患者において得られた薬物動態データの結果に基づいて許容可能な全身性曝露を提供する。s.c.注射後少なくとも24時間1ng/mlを上回るIMP321の血液濃度が、6mgを超えるIMP321用量を注射された患者において得られる。
本発明の組合せ調製物は、LAG-3タンパク質またはその誘導体の複数の用量を含む場合がある。
PD-1経路阻害剤は、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する薬剤であってよい。特に、薬剤は、ヒトPD-L1および/またはヒトPD-L2へのヒトPD-1の結合を阻害することができる。薬剤は、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を少なくとも50%、60%、70%、80%または90%阻害することができる。表面プラズモン共鳴(SPR)分析またはフローサイトメトリー分析によってPD-L1またはPD-L2へのPD-1の結合を決定するのに適するアッセイは、Ghiottoら(Int. Immunol.2010年8月;22巻(8号):651~660
頁)に記載される。薬剤は、例えばPD-1、PD-L1またはPD-L2への結合によって、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害することができる。薬剤は、抗体、好適にはモノクローナル抗体、例えばヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であってよい。薬剤は、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持する抗体の断片または誘導体であってもよい。
頁)に記載される。薬剤は、例えばPD-1、PD-L1またはPD-L2への結合によって、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害することができる。薬剤は、抗体、好適にはモノクローナル抗体、例えばヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であってよい。薬剤は、PD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持する抗体の断片または誘導体であってもよい。
本発明による使用に適している抗PD-1抗体の例には、以下のものが含まれる:ペンブロリズマブ(MK-3475)、ヒト化モノクローナルIgG4抗体;ニボルマブ、完全ヒトモノクローナルIgG4抗体;ピジリズマブ(CT-011)、ヒト化IgG1モノクローナル抗体。PD-1に結合するが抗体でないPD-1経路阻害剤の例は、AMP-224である。AMP-224は、PD-L2の細胞外ドメインおよびヒトIgGのFc領域の組換え融合タンパク質である。AMP-224は、PD-1高発現T細胞の除去を引き起こす。本発明による使用に適している抗PD-L1抗体の例には、以下のものが含まれる:BMS-936559、完全ヒトIgG4モノクローナル抗体;MEDI4736(デュルバルマブ)、完全ヒトモノクローナル抗体;MPDL3280A、ADCCを防止するための操作されたIgG Fcドメインを含有するヒトモノクローナル抗体;アベルマブ(MSB0010718Cとしても知られる)、完全ヒト抗PD-L1 IgG1モノクローナル抗体。
PD-1経路阻害剤の用量は、使用される特定のPD-1経路阻害剤に依存する。一般に、ヒト被験体のためのPD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量は、0.1~10mg/kg、例えば0.1~1mg/kgまたは1~10mg/kgであってもよい。用語「典型的に処方される用量」は、本明細書において、単剤療法として被験体(好適にはヒト被験体)への投与に安全および処置的に有効であるか、または、単剤療法として被験体(好適にはヒト被験体)への投与のために所管の規制機関によって承認される用量と同じか投与量範囲内の用量を含むものとして使用される。単剤療法として使用されるときの公知のPD-1経路阻害剤のヒトに対する典型的に処方される用量の例には、以下のものが含まれる:
ペンブロリズマブ(MK-3475):2週間または3週間毎に2~10mg/kg。例えば、米国FDAは、3週間毎に30分間の静脈内注入として2mg/kgのKeytruda(ペンブロリズマブ)の投与を承認している;
ニボルマブ:2週間毎の0.1~10mg/kg。例えば、米国FDAは、2週間毎に60分間の静脈内注入として3mg/kgのOpdivo(ニボルマブ)の投与を承認している;
BMS-936559:2週間毎の0.3~10mg/kg。
ニボルマブ:2週間毎の0.1~10mg/kg。例えば、米国FDAは、2週間毎に60分間の静脈内注入として3mg/kgのOpdivo(ニボルマブ)の投与を承認している;
BMS-936559:2週間毎の0.3~10mg/kg。
PD-1経路阻害剤は、任意の適する経路によって、例えば非経口的に(皮下、静脈内または筋肉内注射を含む)投与することができる。現在承認されているか開発中のPD-1経路阻害剤は、静脈内注入として投与される。
本発明の組合せ調製物は、PD-1経路阻害剤の複数の用量を含んでよい。
LAG-3タンパク質は、単離された天然または組換えLAG-3タンパク質であってよい。LAG-3タンパク質は、霊長類またはマウスLAG-3タンパク質などの任意の好適な種由来のLAG-3タンパク質のアミノ配列を含んでもよいが、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のアミノ配列である。ヒトおよびマウスLAG-3タンパク質のアミノ酸配列は、Huardら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、11巻:5744~5749頁、1997年)の図1に提供されている。ヒトLAG-3タンパク質の配列は、下の図15に反復されている(配列番号1)。ヒトLAG-3の4個の細胞外Igスーパーファミリードメイン(D1、D2、D3およびD4)のアミノ酸配列も、Huardらの図1のアミ
ノ酸残基:1~149(D1);150~239(D2);240~330(D3);および331~412(D4)に同定されている。
ノ酸残基:1~149(D1);150~239(D2);240~330(D3);および331~412(D4)に同定されている。
LAG-3タンパク質の誘導体は、MHCクラスII分子に結合できるLAG-3タンパク質の可溶性断片、バリアントまたは変異体を含む。LAG-3タンパク質のいくつかの誘導体は、MHCクラスII分子に結合できることが知られている。そのような誘導体の多数の例はHuardら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、11巻:5744~5749頁、1997年)に記載されている。この文書は、LAG-3タンパク質上のMHCクラスII結合部位の特徴付けを記載している。LAG-3の変異体を作るための方法ならびにクラスII陽性Daudi細胞に結合するLAG-3変異体の能力を決定するための定量的細胞接着アッセイが記載されている。LAG-3の一部の異なる変異体のMHCクラスII分子への結合が決定された。いくつかの変異は、クラスII結合を低減することができる一方で、他の変異はクラスII分子に対するLAG-3の親和性を増加させた。MHCクラスIIタンパク質に結合するために不可欠な残基の多くは、LAG-3 D1ドメイン中の大きな30アミノ酸エクストラループ(extra-loop)構造の塩基にクラスター化されている。ヒトLAG-3タンパク質のD1ドメインのエクストラループ構造のアミノ酸配列は、図15中の下線付き配列であるGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(配列番号2)である。
LAG-3タンパク質誘導体は、ヒトLAG-3 D1ドメインの30アミノ酸エクストラループ配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を含むそのような配列のバリアントを含んでよい。バリアントは、ヒトLAG-3 D1ドメインの30アミノ酸エクストラループ配列と少なくとも70%、80%、90%または95%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含んでよい。
LAG-3タンパク質の誘導体は、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1および任意選択でドメインD2のアミノ酸配列を含んでよい。
LAG-3タンパク質の誘導体は、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1と、またはドメインD1およびD2と少なくとも70%、80%、90%または95%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含んでよい。
LAG-3タンパク質の誘導体は、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、D2、D3および任意選択でD4のアミノ酸配列を含んでよい。
LAG-3タンパク質の誘導体は、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3のドメインD1、D2およびD3と、またはドメインD1、D2、D3およびD4と少なくとも70%、80%、90%または95%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含んでよい。
アミノ酸配列間の配列同一性は、配列のアライメントを比較することによって決定され得る。比較される配列中の相当する位置が同じアミノ酸によって占められている場合、それにより分子はその位置で同一である。同一性の百分率としてのアライメントをスコアリングは、比較される配列によって共有される位置での同一のアミノ酸の数の関数である。配列を比較するときに、最適なアライメントは、配列中の可能性がある挿入および欠失を考慮に入れるために1つまたは複数の配列に導入されるギャップを必要とする場合がある。配列比較方法は、比較される配列中の同じ数の同一分子についてギャップペナルティーを用いる場合があり、可能な限り少ないギャップを含む配列アライメントは、2つの比較される配列間のより高い関連性を反映しており、多数のギャップを含むものよりも高いスコアを達成する。最大同一性パーセントの算出は、ギャップペナルティーを考慮に入れる最適なアライメントの作成を含む。
配列比較を実行するために好適なコンピュータープログラムは、商業的におよび公共部門において広く入手可能である。例はMatGat(Campanellaら、2003年、BMC Bioinformatics 4巻:29頁;プログラムはhttp://bitincka.com/ledion/matgatから入手可能)、Gap(NeedlemanおよびWunsch、1970年、J. Mol. Biol. 48巻:44
3~453頁)、FASTA(Altschulら、1990年、J. Mol. Biol. 215巻:403~410頁;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/fastaから入手可能)、Clust
al W 2.0およびX 2.0(Larkinら、2007年、Bioinformatics 23巻:
2947~2948頁;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/tools/clustalw2から入手可
能)およびEMBOSS Pairwise Alignment Algorithms(NeedlemanおよびWunsch、1970年、上記; Kruskal、1983年、Time warps,
string edits and macromolecules: the theory and practice of sequence
comparison、SankoffおよびKruskal(編)、1~44頁、Addison Wesley;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/tools/emboss/alignから入手可能)を含む。すべてのプログラ
ムは初期パラメーターを使用して実行できる。
3~453頁)、FASTA(Altschulら、1990年、J. Mol. Biol. 215巻:403~410頁;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/fastaから入手可能)、Clust
al W 2.0およびX 2.0(Larkinら、2007年、Bioinformatics 23巻:
2947~2948頁;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/tools/clustalw2から入手可
能)およびEMBOSS Pairwise Alignment Algorithms(NeedlemanおよびWunsch、1970年、上記; Kruskal、1983年、Time warps,
string edits and macromolecules: the theory and practice of sequence
comparison、SankoffおよびKruskal(編)、1~44頁、Addison Wesley;プログラムはhttp://www.ebi.ac.uk/tools/emboss/alignから入手可能)を含む。すべてのプログラ
ムは初期パラメーターを使用して実行できる。
例えば配列比較は、それらの長さ全体を考慮して百分率同一性スコアを提供する場合に、2つの配列の最適なアライメント(ギャップを含む)を決定するEMBOSS Pairwise Alignment Algorithmsの「ニードル」法を使用して行われてよい。アミノ酸配列比較についての初期パラメーター(「タンパク質分子」選択肢)は、ギャップ伸長ペナルティー:0.5、ギャップオープンペナルティー:10.0、マトリクス:Blosum 62であってよい。
配列比較は、参照配列の全長にわたって実施されてよい。
LAG-3タンパク質誘導体は、免疫グロブリンFcアミノ酸配列、好ましくはヒトIgG1 Fcアミノ酸配列に、任意選択でリンカーアミノ酸配列によって融合されてよい。
MHCクラスII分子に結合するLAG-3タンパク質の誘導体の能力は、Huardら(
上記)に記載の定量的細胞接着アッセイを使用して決定され得る。LAG-3タンパク質の誘導体のMHCクラスII分子への親和性は、ヒトLAG-3タンパク質のクラスII分子への親和性の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%であってよい。好ましくはLAG-3タンパク質の誘導体のMHCクラスII分子への親和性は、ヒトLAG-3タンパク質のクラスII分子への親和性の少なくとも50%である。
MHCクラスII分子に結合できるLAG-3タンパク質の好適な誘導体の例は:
ヒトLAG-3配列のアミノ酸残基23から448;
LAG-3のドメインD1およびD2のアミノ酸配列;
次の位置:ARGがGLUで置換されている73位;ARGがALAまたはGLUで置換されている75位;ARGがGLUで置換されている76位;ASPがALAで置換されている30位;HISがALAで置換されている56位;TYRがPHEで置換されている77位;ARGがALAで置換されている88位;ARGがALAで置換されている103位;ASPがGLUで置換されている109位;ARGがALAで置換されている115位、の1つまたは複数にアミノ酸置換を有するLAG-3のドメインD1およびD2のアミノ酸配列;
アミノ酸残基54から66の欠失を有するLAG-3のドメインD1のアミノ酸配列;
ヒトIgG1 Fcに融合されたhLAG-3の細胞外ドメインをコードするプラスミドでトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生された組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質(IMP321)-200kDa二量体
を含む誘導体を含む。IMP321の配列は、米国特許出願公開第2011/0008331号の配列番号17で与えられる。
上記)に記載の定量的細胞接着アッセイを使用して決定され得る。LAG-3タンパク質の誘導体のMHCクラスII分子への親和性は、ヒトLAG-3タンパク質のクラスII分子への親和性の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%であってよい。好ましくはLAG-3タンパク質の誘導体のMHCクラスII分子への親和性は、ヒトLAG-3タンパク質のクラスII分子への親和性の少なくとも50%である。
MHCクラスII分子に結合できるLAG-3タンパク質の好適な誘導体の例は:
ヒトLAG-3配列のアミノ酸残基23から448;
LAG-3のドメインD1およびD2のアミノ酸配列;
次の位置:ARGがGLUで置換されている73位;ARGがALAまたはGLUで置換されている75位;ARGがGLUで置換されている76位;ASPがALAで置換されている30位;HISがALAで置換されている56位;TYRがPHEで置換されている77位;ARGがALAで置換されている88位;ARGがALAで置換されている103位;ASPがGLUで置換されている109位;ARGがALAで置換されている115位、の1つまたは複数にアミノ酸置換を有するLAG-3のドメインD1およびD2のアミノ酸配列;
アミノ酸残基54から66の欠失を有するLAG-3のドメインD1のアミノ酸配列;
ヒトIgG1 Fcに融合されたhLAG-3の細胞外ドメインをコードするプラスミドでトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生された組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質(IMP321)-200kDa二量体
を含む誘導体を含む。IMP321の配列は、米国特許出願公開第2011/0008331号の配列番号17で与えられる。
本発明により(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合できるその誘導体;(b)PD-1経路阻害剤;および(c)薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。
本発明により医薬としての使用のための本発明の組合せ調製物または医薬組成物がさらに提供される。
本発明は、がんを予防する、治療するまたは回復させるための本発明の組合せ調製物または医薬組成物も提供する。
本発明により、がんを予防する、治療するまたは回復させるための医薬の製造における本発明の組合せ調製物または医薬組成物の使用がさらに提供される。
本発明によりがんを予防する、治療するまたは回復させる方法であって、LAG-3タンパク質またはMHCクラスII分子に結合できるその誘導体および抗PD-1経路阻害剤をそのような予防、治療または回復を必要とする対象に投与することを含む、方法も提供される。
本発明の組合せ調製物および組成物を、感染、特に慢性または持続的感染の予防、処置または回復のために使用することもできることを本発明者らは十分に理解した。
急性感染の間、活性化された病原体特異的細胞傷害性CD8 Tリンパ球(CTL)は増殖し、それらが感染を効果的に取り除くことを可能にするエフェクター機能、例えばサイトカイン生成および細胞傷害能力を獲得する。取り除いた後、小プールの病原体特異的記憶T細胞が残り、該細胞は同じ病原体への再曝露の後に非常に急速に再活性化してそれらの殺滅機能を獲得する能力を有している。しかし、慢性感染の間は、病原体特異的CTLに機能的欠陥があり、感染を排除することができないことが見出されているので、これは起こらない。これらの疲弊したCTLは、それらの損なわれた増殖能力、サイトカイン生成および細胞傷害能力の喪失によって定義される(図1(b)、およびHofmeyerら、Journal of Biomedicine and Biotechnology、2011巻、論文ID451694のレビューを参照)。
この現象は、元々マウスの慢性ウイルス感染、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)の十分に確立したマウスモデルを使用して定義された(Zajacら、The Journal of Experimental Medicine、188巻、12号、2205~2213頁、1998年;Gallimoreら、The Journal of Experimental Medicine、187巻、9号、1383~1393頁、1998年)。LCMVのアームストロング株は急性感染を引き起こし、それは免疫系によって取り除かれてロバストなCTL記憶を生成する。他方、LCMVのクローン13株はマウスにおいて慢性感染を確立し、CTLを疲弊させて感染の除去を不可能にする。さらに、正常なT細胞と比較して、疲弊したCTLは代謝欠損、ならびに化学向性、接着および移動に関与する遺伝子の発現変化を有する(Wherryら、Immunity、27巻、4号、670~684頁、2007年)。
疲弊をもたらす機構を明らかにするために実行した研究では、慢性LMCV感染からの疲弊したCTLの遺伝子プロファイルを急性LCMV感染に応答する機能的CTLの遺伝子プロファイルと比較した(Barberら、Nature、439巻、7077号、682~687頁、2006年)。疲弊したCTLはPD-1の有意な過剰発現を有することが見出されたが、機能的LCMV特異的CTLはPD-1の評価可能な発現を有しなかった。PD-1の発現は、疲弊したT細胞で見られる規定の機能的障害と、および次にはより高いウイルス負荷と相関することが見出された。慢性感染マウスでの抗PD-L1抗体によるPD-1/PD-L1経路のブロックは、ウイルス負荷の低下を引き起こしたCTL応答の増強をもたらした。慢性感染の間の特異的エピトープの提示の喪失が機能的修復およびエピトープ特異的CTLの上でのPD-1発現の低下をもたらすので、疲弊したCTLによるPD-1発現は持続する抗原特異的刺激に依存する(Blattmanら、Journal of Virology、83巻、9号、4386~4394頁、2009年)。慢性ウイルス感染の間の持続
的抗原刺激は、CTL機能の喪失およびPD-1発現における相関した増加に対して進行性作用(progressive effect)を有し、これは、より疲弊したCTL(PD-1hi)
が他(PD-1int)よりもPD-1ブロッキングによる機能的救済への感受性が低いことを意味する(Blackburnら、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、105巻、39号、15016~15021頁、2008年)。
的抗原刺激は、CTL機能の喪失およびPD-1発現における相関した増加に対して進行性作用(progressive effect)を有し、これは、より疲弊したCTL(PD-1hi)
が他(PD-1int)よりもPD-1ブロッキングによる機能的救済への感受性が低いことを意味する(Blackburnら、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、105巻、39号、15016~15021頁、2008年)。
本発明により、感染の予防、処置または回復において使用するための本発明の組合せ調製物または医薬組成物がさらに提供される。
本発明により、感染の予防、処置または回復のための医薬の製造における、本発明の組合せ調製物または医薬組成物の使用も提供される。
本発明により、感染を予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法も提供される。
特定の実施形態では、感染は慢性的または持続的な感染である。本明細書において、用語「慢性的または持続的な感染」は、感染した被験体で古典的CTL応答を誘導した病原体による感染を指すために使用されるが、感染は取り除かれておらず、損なわれた増殖能力、サイトカイン生成および細胞傷害能力の喪失を伴う、疲弊したPD-1を発現する病原体特異的CTLの存在をもたらす。
本発明により処置することができる感染症の例には、ウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染症、特に慢性的または持続的なウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染症が含まれる。
ウイルス感染は、例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、Bウイルス(マカシンヘルペスウイルスI)、BKウイルス、ブンヤウイルス、チクングニヤウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2、ヒトフォーミーウイルス、ヒトヘルペスウイルス3、ヒトヘルペスウイルス5、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトβ-リンパ球向性ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI、ヒトT細胞白血病ウイルスII、インフルエンザウイルス、JCウイルス、JEV、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ラッサウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ノロウイルス、ノーウォークウイルス、オルトレオウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、天然痘ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(vericella-zoster virus)、ウエストナイルウイ
ルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスが引き起こすことができる。
ルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスが引き起こすことができる。
特定の実施形態では、ウイルス感染は肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス)、レンチウイルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス)またはヘルペスウイルス(例えば、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2)によって引き起こされる。
細菌感染は、例えば、Escherichia coli、Clostridium difficile、Salmonella thyphimurium、Pseudomonas aeruginosa、Vibrio cholerae、Neisseria gonorrhoeae、Helicobacter pylori、Hemophilus influenzae、Shigella dysenteriae、Staphylococcus aureus、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniaまたはChlamydia trachomatisが引き起こすことができる。
真菌感染は、例えば、Candida、Aspergillus、Cryptococcus、Coccidioides、Histoplasma、PneumocystisまたはStachybotrysが引き起こすことができる。
原生動物感染は、例えば、Amoebozoa、Excavata、Chromalveolata、Entamoeba、Plasmodium、Giardia、Trypanosoma、Coccidia、Besnoitia、DicrocoeliumまたはLeishmaniaが引き起こすことができる。
本発明により、T細胞の活性化によって、特にCD8陽性T細胞の活性化によって予防する、処置するまたは回復させることができる疾患、障害または状態の予防、処置または回復において使用するための、本発明の組合せ調製物または医薬組成物がさらに提供される。
本発明により、T細胞の活性化によって、特にCD8陽性T細胞の活性化によって予防する、処置するまたは回復させることができる疾患、障害または状態の予防、処置または回復のための医薬の製造における、本発明の組合せ調製物または医薬組成物の使用も提供される。
本発明により、T細胞の活性化によって、特にCD8陽性T細胞の活性化によって予防する、処置するまたは回復させることができる疾患、障害または状態を予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法も提供される。
一部の実施形態では、T細胞の活性化によって予防する、処置するまたは回復させることができる疾患、障害または状態は、がんを除外することができる。
本発明により、T細胞媒介免疫応答、特にCD8陽性T細胞媒介免疫応答の増強で使用するための、本発明の組合せ調製物または医薬組成物も提供される。
本発明は、T細胞媒介免疫応答、特にCD8陽性T細胞媒介免疫応答の増強のための医薬の製造における、本発明の組合せ調製物または医薬組成物の使用も提供する。
本発明により、T細胞媒介免疫応答、特にCD8陽性T細胞媒介免疫応答を増強する方法であって、そのような増強されたT細胞媒介免疫応答を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法がさらに提供される。
一部の実施形態では、T細胞媒介免疫応答またはCD8陽性T細胞媒介免疫応答の増強は、がんの予防、処置または回復を排除することができる。
LAG-3タンパク質またはその誘導体、およびPD-1経路阻害剤は、被験体に逐次投与することができ、すなわち、LAG-3タンパク質またはその誘導体は、PD-1経路阻害剤の前、それと共にまたはその後に投与することができる。
LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤は、対象に互いに96時間、72時間、48時間、24時間または12時間以内に投与されてよい。
代替的に、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤は、例えばLAG-3タンパク質もしくはその誘導体およびPD-1経路阻害剤を含む組成物として、またはLAG-3タンパク質もしくはその誘導体およびPD-1経路阻害剤の別々の用量の同時投与によって対象に共投与されてよい。
一部の実施形態によれば、LAG-3タンパク質もしくはその誘導体の複数の用量および/またはPD-1経路阻害剤の複数の用量が、対象に投与される。
一部の実施形態によれば、LAG-3タンパク質またはその誘導体の用量は、PD-1経路阻害剤の2またはそれを超える用量の各投与の前に、それと共にまたはその後に投与される。
例えば、LAG-3タンパク質またはその誘導体の用量は、PD-1経路阻害剤の2またはそれを超える用量の各投与の96時間、72時間、48時間、24時間または12時間以内に投与されてよい。
本発明による併用療法において使用される構成成分の適切な投与量の選択は、例えば、患者の健康全般および併用療法への応答を含む患者の所見によって、当業者によって決定および最適化され得る。最適化は、例えば、患者が望ましい治療効果を示さないことが決定された場合に、または反対に数が多すぎるもしくは困難な重症度である望ましくないもしくは有害な副作用を患者が経験している場合に必要である場合がある。
本発明による併用療法において使用される構成成分の用量は、組合せにおける構成成分の治療有効量を提供するために選択されるべきである。
併用療法の「有効量」は、がんに関連する少なくとも1つの病理学的パラメーターの低減をもたらす量であり得る。例えば、一部の実施形態では、併用療法の有効量は、併用療法を伴わずにがんに関連するパラメーターにおいて期待される低減と比較して少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の病理学的パラメーターにおける低減を達成するために有効な量である。例えば、病理学的パラメーターは腫瘍成長または腫瘍成長速度であってよい。
あるいは、併用療法の「有効量」は、がん処置に関連した臨床上の利益の増加をもたらす量であってよい。例えば、一部の実施形態では、併用療法の「有効量」は、併用療法なしで予想される臨床上の利益と比較して、臨床上の利益において少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の増加を達成するのに有効な量である。例えば、臨床上の利益は、腫瘍奏効率、無進行生存、全体的生存または以降の処置への増感であってよい。
あるいは、併用療法の「有効量」は、がん処置に関連した少なくとも1つの有益なパラメーターの変化をもたらす量であってよい。例えば、一部の実施形態では、併用療法の「有効量」は、併用療法なしでのがん処置に関係したパラメーターの予想される変化と比較して、パラメーターにおいて少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の変化を達成するのに有効な量である。例えば、パラメーターは、循環する腫瘍抗原特異的CD8+T細胞の数の増加、または腫瘍抗原特異的な制御性T細胞の数の低減、または活性化T細胞、特に活性化CD8+T細胞の数の増加、疲弊した抗原特異的CD8+T細胞の数の低減、または循環する機能的(すなわち、疲弊していない)抗原特異的CD8+T細胞の数の増加であってよい。
感染の処置に関係した実施形態では、併用療法の「有効量」は、感染に関連した少なくとも1つの病理学的パラメーターの低減をもたらす量であってよい。例えば、一部の実施形態では、併用療法の有効量は、併用療法なしでの感染に関連したパラメーターの予想される低減と比較して、病理学的パラメーターにおいて少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の低減を達成するのに有効な量である。例えば、病理学的パラメーターは、ウイルス負荷(例えば、血液1mlあたりのウイルス粒子の数またはウイルスDNAの量)、細菌負荷(例えば、血液1mlあたりの細菌DNAの量または異なる寒天プレートの上での1~21日の成長期間の後の細菌コロニーの数)であってよい。
ウイルスおよび細菌負荷を測定する好適な方法は、当業者に周知である。例えば、ELISAによってウイルス負荷を測定する方法は、Goldschmidtら(Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology、1998年7月、513~518頁)で比較されている。ウイルス核酸の検出のための異なる市販のアッセイを使用してウイルス負荷を測定する方法は、Holguinら(Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1999年4月;18巻(4号):256~9頁)およびSwensonら(J. Clin. Microbiol.2014年2月;52巻(2号):517~523頁)で比較されている。リアルタイムPCRによる細菌負荷の測定を記載する論文の例は、Nadkarniら(Microbiology(2002年)、148巻、257~266頁)である。この論文は、今はBergey's Manual of Systematic Bacteriology、第2版、に取って代わられたBergey's Manual of Determinative Bacteriologyを引用する。分子細菌負荷アッセイが、Honeyborneら(J. Clin. Microbiol.2011年49巻:3905~3911頁およびJ. Clin. Microbiol.2014年8月;52
巻(8号):3064~7頁)によって記載されている。ウイルス負荷および細菌負荷を測定するFDA承認のスクリーニングアッセイのリストは、以下のFDAウェブサイトで見出すことができる:
巻(8号):3064~7頁)によって記載されている。ウイルス負荷および細菌負荷を測定するFDA承認のスクリーニングアッセイのリストは、以下のFDAウェブサイトで見出すことができる:
www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/BloodDonorScreening/InfectiousDisease/ucm080466.htm.
あるいは、併用療法の「有効量」は、感染の処置に関連した臨床上の利益の増加をもたらす量であってよい。例えば、一部の実施形態では、併用療法の「有効量」は、併用療法なしで予想される臨床上の利益と比較して、臨床上の利益において少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の増加を達成するのに有効な量である。
あるいは、併用療法の「有効量」は、感染の処置に関連した少なくとも1つの有益なパラメーターの変化をもたらす量であってよい。例えば、一部の実施形態では、併用療法の「有効量」は、併用療法なしでの処置に関係したパラメーターの予想される変化と比較して、パラメーターの少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の変化を達成するのに有効な量である。例えば、パラメーターは、活性化T細胞、特に活性化CD8+T細胞の数の増加、循環する機能的(すなわち、疲弊していない)抗原特異的CD8+T細胞の数の増加、または疲弊した抗原特異的CD8+T細胞の数の低減または抗原特異的な制御性T細胞の数の低減であってよい。
本発明により併用治療は、単剤療法としてのPD-1経路阻害剤またはLAG-3タンパク質もしくはその誘導体の効果と比較してPD-1経路阻害剤またはLAG-3タンパク質もしくはその誘導体の治療効果を増加させるために、あるいは個々の構成成分の望まれないまたは有害な副作用の危険性を予防するまたはさらに低減すると同時に、得られる組合せ中での個々の構成成分の用量を減少させるために用いられ得る。
一実施形態では、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤は、単剤療法としての各化合物についての典型的な規定用量範囲内である用量にそれぞれ規定される。化合物は、別々の投与量としてまたは組合せ投与量として規定されてよい。そのような組合せは、単剤療法としてのいずれかの化合物の効果と比較して有効性の増加を提供する。
別の実施形態では、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤は、単剤療法としての各構成成分についての典型的な規定用量より低い用量だが、組合せで治療有効性を有する用量でそれぞれ規定される。構成成分は、別々の投与量としてまたは組合せ投与量として規定されてよい。組合せにおける構成成分の投与量は、単剤療法としてのLAG-3タンパク質もしくはその誘導体またはPD-1経路阻害剤と同様のレベルの治療有効性を提供するが、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤のより低い用量が、単剤療法としての各化合物の規定投与量と比較して有害な副作用の危険性を低減する有利点を伴うように選択され得る。
別の実施形態では、PD-1経路阻害剤の規定投与量は、単剤療法のための典型的な規定用量範囲内であり、LAG-3タンパク質またはその誘導体は、単剤療法のための典型的な規定用量より低い投与量に規定される。
さらなる実施形態では、PD-1経路阻害剤の規定投与量は、単剤療法のための典型的な規定用量より低く、LAG-3タンパク質またはその誘導体は、単剤療法のための典型的な規定用量範囲内である投与量に規定される。
単剤療法のための典型的な規定用量より低い好ましい投与量は、典型的な規定用量の50%までまたは25%までである用量である。例えば、単剤療法のために典型的に処方される用量未満の投与量は、PD-1経路阻害剤および/またはLAG-3タンパク質もしくはその誘導体の典型的に処方される用量の、1~50%、1~25%、1~10%、2~50%、2~25%、2~10%である用量であってよい。
ヒト被験体での単剤療法のためのLAG-3タンパク質またはその誘導体の典型的に処方される用量は、LAG-3誘導体LAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mg、1~30mgまたは6~30mgのモル当量である用量であってよい。
ヒト被験体での単剤療法のためのPD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量は、0.1~10mg/kg、0.1~1mg/kgまたは1~10mg/kgであってもよい。例えば、ヒト被験体での単剤療法のためのペンブロリズマブの典型的に処方される用量は、2~10mg/kg、例えば2mg/kgであってよく、ヒト被験体での単剤療法のためのニボルマブの典型的に処方される用量は、0.1~10mg/kg、例えば3mg/kgであってよく、ヒト被験体での単剤療法のためのBMS-936559の典型的に処方される用量は、0.3~10mg/kgであってよい。
本発明の組合せ調製物または組成物の特定の実施形態では、PD-1経路阻害剤の処方される投与量は、単剤療法のために典型的に処方される用量未満、例えばPD-1経路阻害剤の典型に処方される用量の1~50%、1~25%、1~20%、1~10%、2~50%、2~25%、2~20%、2~10%、0.1~50%、0.1~25%、0.1~20%、0.1~10%、20%未満、10%未満、0.1~20%未満、0.1~10%未満、0.01~20%未満または0.01~10%未満である。
本発明によるPD-1経路阻害剤およびLAG-3タンパク質またはその誘導体の適する用量の例は、下の表1.2に示す:
本発明によるPD-1経路阻害剤およびLAG-3タンパク質またはその誘導体の適する用量の例は、下の表1.2に示す:
LAG-3誘導体は上記の、または図7に示すLAG-3誘導体のいずれであってもよい。特定の実施形態では、LAG-3誘導体は、IMP321である。
別々の投与量で投与される場合、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤は、実質的に同時に(例えば、互いに約60分間、約50分間、約40分間、約30分間、約20分間、約10分間、約5分間または約1分間以内)、あるいは約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約72時間もしくは約96時間またはそれを超えるだけ時間を離して投与されてよい。
当業者は、LAG-3タンパク質またはその誘導体およびPD-1経路阻害剤の特定の組合せに応じて逐次投与のために好適な時間経過を決定および最適化できる。時間経過の選択は好ましくは、少なくとも1つの有益な効果、例えば、LAG-3タンパク質もしくはその誘導体またはPD-1経路阻害剤の効果の増強、または組合せ構成成分の効果の相互増強、例えば、相加効果を上回る効果、追加的な有利な効果、より少ない副作用、より少ない毒性、もしくは組合せ構成成分の1つもしくは両方の非有効投与量と比較した併用治療効果、および非常に好ましくは組合せ構成成分の相乗作用が認められるように行われる。
最適な時間経過が、投与後に化合物のピーク血漿濃度に達するまでにかかる時間、各化合物の排出半減期などの要因に依存することが理解される。好ましくは時間の差異は、投与される第1の構成成分の半減期未満である。
当業者は、また、投与のための適切な時期を決定できる。ある特定の実施形態では、PD-1経路阻害剤は朝に投与されてよく、LAG-3タンパク質またはその誘導体は、少なくとも1度その日の内に投与されてよい。他の実施形態では、PD-1経路阻害剤およびLAG-3タンパク質またはその誘導体は、実質的に同じ時に投与されてよい。
一部の実施形態では、PD-1経路阻害剤は、例えば、医師によって対象に投与されてよく、対象は、LAG-3タンパク質またはその誘導体の用量を、後に(例えばその日の内にまたは翌日に)投与するための、例えば予め充填されたシリンジ中で提供されてよい。
PD-1経路阻害剤およびLAG-3タンパク質またはその誘導体は、毎日、毎週、2週ごと、3週ごと、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、7カ月ごと、8カ月ごと、9カ月ごと、10カ月ごと、11カ月ごと、1年ごと、2年ごと、3年ごと、4年ごと、5年ごとまたはそれ超の年数ごとに投与することができる。
対象は、PD-1経路阻害剤およびLAG-3タンパク質またはその誘導体の用量を週、月または年の期間にわたって受ける場合がある。例えば、1週間、2週間、3週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、1年、2年、3年、4年、5年またはそれを超える。
被験体は、哺乳動物の被験体、好適にはヒト被験体であってよい。
本発明により処置することができるがんには、がんの腫瘍細胞がPD-L1および/またはPD-L2を発現するがん(すなわち、PD-L1および/またはPD-L2陽性のがん)が含まれる。
PD-L1発現は、肺癌、卵巣癌、腎臓癌および結腸癌ならびに悪性メラノーマで検出されたが、肺、子宮、腎臓、結腸または皮膚を含む正常組織では検出されなかった(Bensonら、Blood116巻、2286~2294頁(2010年);Blankら、Int. J. Cancer119巻、317~327頁(2006年);Dongら、Nat. Med.8巻、793~800頁(2002年))。腫瘍細胞によるPD-L1発現は、乳がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、悪性メラノーマ、卵巣がん、すい臓がん、腎細胞癌および尿路上皮がんのより悪い予後に関連する(Zou & Chen、Nat. Rev. Immunol.8巻、467~477頁(2008年))。
ヒト腫瘍がPD-L2を発現することができるという証拠が同様にある(Rozaliら、Clin. Dev. Immunol.2012巻、656340(2012年);Karimら、Clin. Cancer Res.15巻、6341~6347頁(2009年))。非小細胞肺がん-(NSCL
C-)関連の線維芽細胞は、PD-L1およびPD-L2を構成的に発現する。PD-L2陽性(PD-L2陰性に対して)の食道がん、卵巣がんまたは肝細胞がんの患者での生存低下も記載された。
C-)関連の線維芽細胞は、PD-L1およびPD-L2を構成的に発現する。PD-L2陽性(PD-L2陰性に対して)の食道がん、卵巣がんまたは肝細胞がんの患者での生存低下も記載された。
本発明により処置することができるがんには、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)、特にCD8+TILがPD-1を発現するがん、またはTILが循環リンパ球より高いレベルのPD-1を発現するがんが含まれる。
NSCLCおよびメラノーマの両患者で、循環リンパ球より高いレベルのPD-1がTILで観察された(Blankら、Int. J. Cancer119巻、317~327頁(2006
年);Zhangら、Cell. Mol. Immunol.7巻、389~395頁(2010年))。ワクチン接種をしたメラノーマ患者の末梢血では、メラノーマ抗原特異的細胞傷害性リンパ球およびTregの両方がPD-1を発現した(Wangら、Int. Immunol.21巻、1065~1077頁(2009年))。食道がんにおいて腫瘍PD-L2発現とCD8+TILの存在の間に、負の相関もあった(Rozaliら、Clin. Dev. Immunol.2012巻、65
6340(2012年))。
年);Zhangら、Cell. Mol. Immunol.7巻、389~395頁(2010年))。ワクチン接種をしたメラノーマ患者の末梢血では、メラノーマ抗原特異的細胞傷害性リンパ球およびTregの両方がPD-1を発現した(Wangら、Int. Immunol.21巻、1065~1077頁(2009年))。食道がんにおいて腫瘍PD-L2発現とCD8+TILの存在の間に、負の相関もあった(Rozaliら、Clin. Dev. Immunol.2012巻、65
6340(2012年))。
NSCLCから分離されたCD8+TILは、循環するCD8+T細胞または健康なボランティアからのCD8+T細胞と比較して、PD-1の発現の増加および損なわれた機能的応答(in vitro増殖および炎症性サイトカイン生成)を有した。抗PD-L1抗体の添加は、in vitroで増殖しインターフェロン-γを生成するCD8+TILの能力を有意に改善した(Zhangら、Cell. Mol. Immunol.7巻、389~395頁(2010年))。卵巣がん患者からの腫瘍由来樹状細胞およびTILの培養物を使用した類似の研究では、抗PD-L1抗体の添加は、腫瘍抗原に応答したTILによるインターフェロン-γ生成を有意に増加させた。卵巣腫瘍を有する免疫不全マウスにこれらのTILを移入したとき、対照群のマウスの腫瘍成長と比較して低減された腫瘍成長が見られた(Curielら、Nat. Med.9巻、562~567頁(2003年))。
特に、本発明により処置することができるがんには、皮膚がん、肺がん(特に扁平上皮または非扁平上皮NSCLC)、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、膀胱がん、尿路上皮がんおよび肝臓がんが含まれる。
本発明により処置することができるがんの他の例には、メラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ)、前立腺がん(例えばホルモン難治性の前立腺腺癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部の扁平上皮癌)、子宮頸がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、副腎がん、エイズ関連がん、胞巣状軟部肉腫、星状細胞腫瘍、骨がん、脳脊髄がん、転移性脳腫瘍、頸動脈球腫瘍、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、皮膚の良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨性線維形成不全症、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管がん、妊娠性絨毛疾患、胚細胞腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、髄芽細胞腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、多発性内分泌腫瘍、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、乳頭状甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、小児がん、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺がん、後部ブドウ膜メラノーマ、稀な血液学的障害、腎臓転移がん、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫(rhabdomysarcoma)
、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんが含まれる。
、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんが含まれる。
一般に、本発明の組合せの構成成分または本発明の組成物は、公知の手段によって、任意の好適な製剤中で、任意の好適な経路によって投与されてよい。一部の実施形態では、LAG-3タンパク質またはその誘導体は、非経口的に(例えば、皮下、静脈内または筋肉内注射によって)投与される。一部の実施形態では、PD-1経路阻害剤は、静脈内に投与される。特定の実施形態では、LAG-3タンパク質またはその誘導体は皮下に投与され、PD-1経路阻害剤は静脈内に投与される。
好適な医薬組成物および剤形は、医薬用製剤の分野の当業者に公知のならびに関連テキストおよび文献、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.: Mack Publishing Co.、1995年)に記載されている従来の方法を使用
して調製されてよい。
して調製されてよい。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために本発明の組合せまたは組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書において使用される用語「単位剤形」は、治療される個体のための単位の投与量として適する物理的に別個の単位を指す。すなわち、組成物は、必要とされる医薬用担体と関連して所望の治療効果を産生するように算出された活性剤の予め決定された「単位投与量」の分量をそれぞれ含有する別個の投与量単位に製剤化される。本発明の単位剤形の規格は、送達される活性剤の固有の特徴に依存する。投与量は、常用量および成分の投与の様式を参照してさらに決定されてよい。一部の場合では、組合わせにおける2つまたはそれを超える個々の投与単位が活性剤の治療有効量を提供する、例えば一緒に摂取される2個の錠剤またはカプセル剤が、各錠剤またはカプセル剤中の単位投与量が治療有効量のおよそ50%であるように、治療有効投与量を提供できることは留意されるべきである。
非経口投与のための本発明による調製物は、滅菌水溶液および非水溶液、懸濁液ならびにエマルションを含む。注射用水溶液は、活性剤を水溶性形態で含有する。非水性溶媒またはビヒクルの例は、オリーブ油およびコーン油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコールなどの合成親水性ポリマー、リポソームなどを含む。非経口製剤は、可溶化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤および安定化剤などのアジュバントも含有する場合があり、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、およびデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する場合がある。注射用製剤は、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルターを通じた濾過、照射または加熱によって滅菌状態にされてよい。それらは、滅菌注射用媒体を使用して製造されてもよい。活性剤は、注射を介する投与の直前に好適なビヒクルで再水和され得る乾燥形態、例えば凍結乾燥形態であってもよい。
既に記載の製剤に加えて、活性剤は、活性剤の制御放出、好ましくは長期間にわたる徐放のためのデポー調製物として製剤化されてよい。これらの徐放剤形は、インプラント術(例えば、皮下もしくは筋肉内にまたは筋肉内注射によって)によって一般に投与される。
本発明の組合せ調製物は、組合せでの構成成分の投与のための説明書と共に包装されてよい。説明書は、好適な記録媒体または基板上に記録されてよい。例えば、説明書は、紙またはプラスチックなどの基板上に印刷されてよい。説明書は、添付文書として、容器またはその構成成分のラベル(すなわち、包装または小分け包装に付随する)に存在してよい。他の実施形態では、説明書は、好適なコンピュータ可読保存媒体上に存在する電子的保存データファイル、例えばCD-ROM、ディスケットとして存在する。組合せ調製物の構成成分の一部またはすべては、滅菌性を維持するために好適な包装中に包装されてよい。
本発明の実施形態を、単なる一例として、添付の図面を参照して以下に記載する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体;および(b)プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)経路阻害剤を含む、組合せ調製物。
(項目2)
(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体;(b)PD-1経路阻害剤;および(c)薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
(項目3)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体および前記PD-1経路阻害剤の共投与または逐次投与のための、項目1に記載の組合せ調製物または項目2に記載の医薬組成物。
(項目4)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体が前記PD-1経路阻害剤から分離されている、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目5)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体がLAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mgのモル当量である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目6)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の複数の用量を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目7)
前記PD-1経路阻害剤の複数の用量を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目8)
前記PD-1経路阻害剤がPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目9)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-1抗体、またはPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目10)
前記PD-1経路阻害剤がペンブロリズマブまたはニボルマブまたはピジリズマブである、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目11)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-L1抗体、またはPD-1へのPD-L1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目12)
前記PD-1経路阻害剤がBMS-936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cである、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目13)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の最高50%、1~50%、1~25%または1~10%である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目14)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の0.1~50%、0.1~25%、0.1~20%、0.1~10%、20%未満、10%未満、0.1~20%未満、0.1~10%未満、0.01~20%未満または0.01~10%未満である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目15)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が、表1.2に示す投薬量の組合せのいずれかで存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目16)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、および任意選択でドメインD2と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目17)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、D2、D3、および任意選択でD4と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目18)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が免疫グロブリンFc配列に融合している、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目19)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質IMP321である、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目20)
医薬としての使用のための、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目21)
がんの予防、処置または回復において使用するための、項目1から19のいずれかに記載の、組合せ調製物または医薬組成物。
(項目22)
がんの予防、処置または回復のための医薬の製造における、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物の使用。
(項目23)
前記がんがPD-L1陽性またはPD-L2陽性のがんである、項目21に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物、または項目22に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物の使用。
(項目24)
前記がんが、皮膚がん、肺がん(特に扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺癌、NSCLC)、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、膀胱がん、尿路上皮がんまたは肝臓がん、またはメラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ)、前立腺がん(例えばホルモン難治性の前立腺腺癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部の扁平上皮癌)、子宮頸がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、副腎がん、エイズ関連がん、胞巣状軟部肉腫、星状細胞腫瘍、骨がん、脳脊髄がん、転移性脳腫瘍、頸動脈球腫瘍、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、皮膚の良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨性線維形成不全症、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管がん、妊娠性絨毛疾患、胚細胞腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、髄芽細胞腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、多発性内分泌腫瘍、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、乳頭状甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、小児がん、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺がん、後部ブドウ膜メラノーマ、稀な血液学的障害、腎臓転移がん、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんである、項目21に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物、または項目22に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物の使用。
(項目25)
感染の予防、処置または回復に使用するための、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目26)
感染の予防、処置または回復のための医薬の製造における、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物の使用。
(項目27)
前記感染が慢性または持続的な感染である、項目25に記載の組合せ調製物または項目26に記載の使用。
(項目28)
前記感染がウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染である、項目25もしくは27に記載の組合せ調製物または項目26もしくは27に記載の使用。
(項目29)
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、Bウイルス(マカシンヘルペスウイルスI)、BKウイルス、ブンヤウイルス、チクングニヤウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2、ヒトフォーミーウイルス、ヒトヘルペスウイルス3、ヒトヘルペスウイルス5、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトβ-リンパ球向性ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI、ヒトT細胞白血病ウイルスII、インフルエンザウイルス、JCウイルス、JEV、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ラッサウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ノロウイルス、ノーウォークウイルス、オルトレオウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、天然痘ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目30)
前記細菌感染が、Escherichia coli、Clostridium difficile、Salmonella thyphimurium、Pseudomonas aeruginosa、Vibrio cholerae、Neisseria
gonorrhoeae、Helicobacter pylori、Hemophilus influenzae、Shigella dysenteriae、Staphylococcus aureus、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniaまたはChlamydia
trachomatisによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目31)
前記真菌感染がCandida、Aspergillus、Cryptococcus、Coccidioides、Histoplasma、PneumocystisまたはStachybotrysによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目32)
前記原生動物感染が、Amoebozoa、Excavata、Chromalveolata、Entamoeba、Plasmodium、Giardia、Trypanosoma、Coccidia、Besnoitia、DicrocoeliumまたはLeishmaniaによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目33)
がんを予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法。(項目34)
感染を予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法。(項目35)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が前記被験体に逐次投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体が前記PD-1経路阻害剤の後に投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が互いに96時間以内に前記被験体に投与される、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が前記被験体に共投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目39)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体がLAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mgのモル当量である用量で前記被験体に投与される、項目33から38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の複数の用量が前記被験体に投与される、項目33から39のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記PD-1経路阻害剤の複数の用量が前記被験体に投与される、項目33から40のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の用量が、前記PD-1経路阻害剤の2またはそれを超える用量の各投与の前、それと共にまたはその後に投与される、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
前記PD-1経路阻害剤がPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する、項目33から42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-1抗体、またはPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、項目33から43のいずれかに記載の方法。
(項目45)
前記PD-1経路阻害剤がペンブロリズマブまたはニボルマブまたはピジリズマブである、項目33から44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-L1抗体、またはPD-1へのPD-L1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、項目33から43のいずれかに記載の方法。
(項目47)
前記PD-1経路阻害剤がBMS-936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cである、項目33から43または46のいずれかに記載の方法。
(項目48)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の最高50%、1~50%、1~25%または1~10%である用量で前記被験体に投与される、項目33から47のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の0.1~50%、0.1~25%、0.1~20%、0.1~10%、20%未満、10%未満、0.1~20%未満、0.1~10%未満、0.01~20%未満または0.01~10%未満である用量で前記被験体に投与される、項目33から48のいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が、表1.2に示す投薬量の組合せのいずれかで投与される、項目33から48のいずれかに記載の方法。
(項目51)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、および任意選択でドメインD2と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目33から50のいずれかに記載の方法。
(項目52)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、D2、D3、および任意選択でD4と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目33から51のいずれかに記載の方法。
(項目53)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が免疫グロブリンFc配列に融合している、項目33から52のいずれかに記載の方法。
(項目54)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質IMP321である、項目33から53のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記がんがPD-L1陽性またはPD-L2陽性のがんである、項目33または35から54のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記がんが、皮膚がん、肺がん(特に扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺癌、NSCLC)、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、膀胱がん、尿路上皮がんまたは肝臓がん、またはメラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ)、前立腺がん(例えばホルモン難治性の前立腺腺癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部の扁平上皮癌)、子宮頸がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、副腎がん、エイズ関連がん、胞巣状軟部肉腫、星状細胞腫瘍、骨がん、脳脊髄がん、転移性脳腫瘍、頸動脈球腫瘍、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、皮膚の良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨性線維形成不全症、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管がん、妊娠性絨毛疾患、胚細胞腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、髄芽細胞腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、多発性内分泌腫瘍、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、乳頭状甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、小児がん、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺がん、後部ブドウ膜メラノーマ、稀な血液学的障害、腎臓転移がん、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんである、項目33または35から55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記感染が慢性または持続的な感染である、項目34から54のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記感染がウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染である、項目34から54、または57のいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、Bウイルス(マカシンヘルペスウイルスI)、BKウイルス、ブンヤウイルス、チクングニヤウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2、ヒトフォーミーウイルス、ヒトヘルペスウイルス3、ヒトヘルペスウイルス5、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトβ-リンパ球向性ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI、ヒトT細胞白血病ウイルスII、インフルエンザウイルス、JCウイルス、JEV、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ラッサウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ノロウイルス、ノーウォークウイルス、オルトレオウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、天然痘ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記細菌感染がEscherichia coli、Clostridium difficile、Salmonella thyphimurium、Pseudomonas aeruginosa、Vibrio cholerae、Neisseria gonorrhoeae、Helicobacter pylori、Hemophilus influenzae、Shigella dysenteriae、Staphylococcus aureus、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniaまたはChlamydia trachomatisによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記真菌感染がCandida、Aspergillus、Cryptococcus、Coccidioides、Histoplasma、PneumocystisまたはStachybotrysによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目62)
前記原生動物感染が、Amoebozoa、Excavata、Chromalveolata、Entamoeba、Plasmodium、Giardia、Trypanosoma、Coccidia、Besnoitia、DicrocoeliumまたはLeishmaniaによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記被験体がヒト被験体である、項目33から62のいずれかに記載の方法。
本発明の実施形態を、単なる一例として、添付の図面を参照して以下に記載する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体;および(b)プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)経路阻害剤を含む、組合せ調製物。
(項目2)
(a)LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体;(b)PD-1経路阻害剤;および(c)薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
(項目3)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体および前記PD-1経路阻害剤の共投与または逐次投与のための、項目1に記載の組合せ調製物または項目2に記載の医薬組成物。
(項目4)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体が前記PD-1経路阻害剤から分離されている、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目5)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体がLAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mgのモル当量である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目6)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の複数の用量を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目7)
前記PD-1経路阻害剤の複数の用量を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目8)
前記PD-1経路阻害剤がPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目9)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-1抗体、またはPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目10)
前記PD-1経路阻害剤がペンブロリズマブまたはニボルマブまたはピジリズマブである、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目11)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-L1抗体、またはPD-1へのPD-L1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目12)
前記PD-1経路阻害剤がBMS-936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cである、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目13)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の最高50%、1~50%、1~25%または1~10%である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目14)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の0.1~50%、0.1~25%、0.1~20%、0.1~10%、20%未満、10%未満、0.1~20%未満、0.1~10%未満、0.01~20%未満または0.01~10%未満である用量で存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目15)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が、表1.2に示す投薬量の組合せのいずれかで存在する、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目16)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、および任意選択でドメインD2と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目17)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、D2、D3、および任意選択でD4と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目18)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が免疫グロブリンFc配列に融合している、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目19)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質IMP321である、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目20)
医薬としての使用のための、先行する項目のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目21)
がんの予防、処置または回復において使用するための、項目1から19のいずれかに記載の、組合せ調製物または医薬組成物。
(項目22)
がんの予防、処置または回復のための医薬の製造における、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物の使用。
(項目23)
前記がんがPD-L1陽性またはPD-L2陽性のがんである、項目21に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物、または項目22に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物の使用。
(項目24)
前記がんが、皮膚がん、肺がん(特に扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺癌、NSCLC)、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、膀胱がん、尿路上皮がんまたは肝臓がん、またはメラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ)、前立腺がん(例えばホルモン難治性の前立腺腺癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部の扁平上皮癌)、子宮頸がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、副腎がん、エイズ関連がん、胞巣状軟部肉腫、星状細胞腫瘍、骨がん、脳脊髄がん、転移性脳腫瘍、頸動脈球腫瘍、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、皮膚の良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨性線維形成不全症、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管がん、妊娠性絨毛疾患、胚細胞腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、髄芽細胞腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、多発性内分泌腫瘍、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、乳頭状甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、小児がん、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺がん、後部ブドウ膜メラノーマ、稀な血液学的障害、腎臓転移がん、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんである、項目21に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物、または項目22に記載の組合せ調製物もしくは医薬組成物の使用。
(項目25)
感染の予防、処置または回復に使用するための、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物。
(項目26)
感染の予防、処置または回復のための医薬の製造における、項目1から19のいずれかに記載の組合せ調製物または医薬組成物の使用。
(項目27)
前記感染が慢性または持続的な感染である、項目25に記載の組合せ調製物または項目26に記載の使用。
(項目28)
前記感染がウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染である、項目25もしくは27に記載の組合せ調製物または項目26もしくは27に記載の使用。
(項目29)
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、Bウイルス(マカシンヘルペスウイルスI)、BKウイルス、ブンヤウイルス、チクングニヤウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2、ヒトフォーミーウイルス、ヒトヘルペスウイルス3、ヒトヘルペスウイルス5、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトβ-リンパ球向性ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI、ヒトT細胞白血病ウイルスII、インフルエンザウイルス、JCウイルス、JEV、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ラッサウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ノロウイルス、ノーウォークウイルス、オルトレオウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、天然痘ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目30)
前記細菌感染が、Escherichia coli、Clostridium difficile、Salmonella thyphimurium、Pseudomonas aeruginosa、Vibrio cholerae、Neisseria
gonorrhoeae、Helicobacter pylori、Hemophilus influenzae、Shigella dysenteriae、Staphylococcus aureus、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniaまたはChlamydia
trachomatisによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目31)
前記真菌感染がCandida、Aspergillus、Cryptococcus、Coccidioides、Histoplasma、PneumocystisまたはStachybotrysによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目32)
前記原生動物感染が、Amoebozoa、Excavata、Chromalveolata、Entamoeba、Plasmodium、Giardia、Trypanosoma、Coccidia、Besnoitia、DicrocoeliumまたはLeishmaniaによって引き起こされる、項目28に記載の組合せ調製物または使用。
(項目33)
がんを予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法。(項目34)
感染を予防する、処置するまたは回復させる方法であって、そのような予防、処置または回復を必要とする被験体に、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体、およびPD-1経路阻害剤を投与することを含む方法。(項目35)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が前記被験体に逐次投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体が前記PD-1経路阻害剤の後に投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が互いに96時間以内に前記被験体に投与される、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が前記被験体に共投与される、項目33または34に記載の方法。
(項目39)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体がLAG-3Ig融合タンパク質IMP321の0.25~30mgのモル当量である用量で前記被験体に投与される、項目33から38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の複数の用量が前記被験体に投与される、項目33から39のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記PD-1経路阻害剤の複数の用量が前記被験体に投与される、項目33から40のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体の用量が、前記PD-1経路阻害剤の2またはそれを超える用量の各投与の前、それと共にまたはその後に投与される、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
前記PD-1経路阻害剤がPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する、項目33から42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-1抗体、またはPD-L1および/またはPD-L2へのPD-1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、項目33から43のいずれかに記載の方法。
(項目45)
前記PD-1経路阻害剤がペンブロリズマブまたはニボルマブまたはピジリズマブである、項目33から44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記PD-1経路阻害剤が抗PD-L1抗体、またはPD-1へのPD-L1の結合を阻害する能力を保持するその誘導体もしくは断片を含む、項目33から43のいずれかに記載の方法。
(項目47)
前記PD-1経路阻害剤がBMS-936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cである、項目33から43または46のいずれかに記載の方法。
(項目48)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の最高50%、1~50%、1~25%または1~10%である用量で前記被験体に投与される、項目33から47のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記PD-1経路阻害剤が、単剤療法としての該PD-1経路阻害剤の典型的に処方される用量の0.1~50%、0.1~25%、0.1~20%、0.1~10%、20%未満、10%未満、0.1~20%未満、0.1~10%未満、0.01~20%未満または0.01~10%未満である用量で前記被験体に投与される、項目33から48のいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記LAG-3タンパク質またはその誘導体、および前記PD-1経路阻害剤が、表1.2に示す投薬量の組合せのいずれかで投与される、項目33から48のいずれかに記載の方法。
(項目51)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、および任意選択でドメインD2と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目33から50のいずれかに記載の方法。
(項目52)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、LAG-3タンパク質、好ましくはヒトLAG-3タンパク質のドメインD1、D2、D3、および任意選択でD4と、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目33から51のいずれかに記載の方法。
(項目53)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が免疫グロブリンFc配列に融合している、項目33から52のいずれかに記載の方法。
(項目54)
LAG-3タンパク質の前記誘導体が、組換え可溶性ヒトLAG-3Ig融合タンパク質IMP321である、項目33から53のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記がんがPD-L1陽性またはPD-L2陽性のがんである、項目33または35から54のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記がんが、皮膚がん、肺がん(特に扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺癌、NSCLC)、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、膀胱がん、尿路上皮がんまたは肝臓がん、またはメラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ)、前立腺がん(例えばホルモン難治性の前立腺腺癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部の扁平上皮癌)、子宮頸がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、副腎がん、エイズ関連がん、胞巣状軟部肉腫、星状細胞腫瘍、骨がん、脳脊髄がん、転移性脳腫瘍、頸動脈球腫瘍、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌、皮膚の良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨性線維形成不全症、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管がん、妊娠性絨毛疾患、胚細胞腫瘍、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、髄芽細胞腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、多発性内分泌腫瘍、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、乳頭状甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、小児がん、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺がん、後部ブドウ膜メラノーマ、稀な血液学的障害、腎臓転移がん、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺の転移がんまたは子宮がんである、項目33または35から55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記感染が慢性または持続的な感染である、項目34から54のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記感染がウイルス、細菌、真菌または原生動物の感染である、項目34から54、または57のいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、Bウイルス(マカシンヘルペスウイルスI)、BKウイルス、ブンヤウイルス、チクングニヤウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス1、単純疱疹ウイルス2、ヒトフォーミーウイルス、ヒトヘルペスウイルス3、ヒトヘルペスウイルス5、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトβ-リンパ球向性ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI、ヒトT細胞白血病ウイルスII、インフルエンザウイルス、JCウイルス、JEV、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ラッサウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ノロウイルス、ノーウォークウイルス、オルトレオウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、天然痘ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスまたは黄熱ウイルスによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記細菌感染がEscherichia coli、Clostridium difficile、Salmonella thyphimurium、Pseudomonas aeruginosa、Vibrio cholerae、Neisseria gonorrhoeae、Helicobacter pylori、Hemophilus influenzae、Shigella dysenteriae、Staphylococcus aureus、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniaまたはChlamydia trachomatisによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記真菌感染がCandida、Aspergillus、Cryptococcus、Coccidioides、Histoplasma、PneumocystisまたはStachybotrysによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目62)
前記原生動物感染が、Amoebozoa、Excavata、Chromalveolata、Entamoeba、Plasmodium、Giardia、Trypanosoma、Coccidia、Besnoitia、DicrocoeliumまたはLeishmaniaによって引き起こされる、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記被験体がヒト被験体である、項目33から62のいずれかに記載の方法。
下の実施例、表および図では、用語「抗PD1抗体」は「抗PD-1抗体」と同義的に使用され、用語「抗PDL1抗体」は「抗PD-L1抗体」と同義的に使用される。
(実施例1)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
この実施例は、IFN-γ分泌アッセイを使用したin vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig、IMP321としても知られる)および抗PD1抗体の影響を実証する。末梢血単核細胞(PBMC)には、リンパ球(T細胞、B細胞およびNK細胞)、単球および樹状細胞が含まれる。IFN-γは、活性化CD4+およびCD8+記憶およびエフェクターT細胞によって、ならびに活性化後のNK細胞によって主に分泌される。in vitroでの特異抗原による再刺激の後、IFN-γの分泌が誘導される。
抗原刺激によって誘導されるIFN-γの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
この実施例は、IFN-γ分泌アッセイを使用したin vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig、IMP321としても知られる)および抗PD1抗体の影響を実証する。末梢血単核細胞(PBMC)には、リンパ球(T細胞、B細胞およびNK細胞)、単球および樹状細胞が含まれる。IFN-γは、活性化CD4+およびCD8+記憶およびエフェクターT細胞によって、ならびに活性化後のNK細胞によって主に分泌される。in vitroでの特異抗原による再刺激の後、IFN-γの分泌が誘導される。
3人の健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、Complete Roswell Park Memorial Institute(RPMI)+10%ウシ胎児血清(FBS)に1×106M/mlで)を、30ng/mlのLAG-3Igおよび示された濃度の抗PD1 mAb(クローンEH12.1、BD biosciences、カタログ#562138)の存在下または非存在下で、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)pp65の配列を含むペプチドのプール(PepTivator(登録商標)CMV pp65、Miltenyi Biotec、カタログ#130-093-435)と共に3つ組でインキュベートした。ペプチドのプールは、ヒトCMV株AD169(Swiss-Prot受託番号P06725)のpp65タンパク質の完全配列を含む、11個のアミノ酸重複部分を有する15量体配列から主になった。
T細胞応答は、BDサイトメトリービーズアレイを使用して刺激の2日後に細胞上清中のIFN-γの濃度を測定することによって評価した。
各ドナーについてのプールした3つ組(pooled triplicates)に存在するIFN-γ
の濃度を、下の表2に記録する。図2は、各ドナーの抗PD1 mAbの濃度に対してプロットされたIFN-γの濃度を示す。
の濃度を、下の表2に記録する。図2は、各ドナーの抗PD1 mAbの濃度に対してプロットされたIFN-γの濃度を示す。
結果は、単独の抗PD1抗体と比較して、PBMCを30ng/mlのLAG-3Igおよびより低い濃度の抗PD1抗体の存在下でインキュベートしたとき、IFN-γの分泌が劇的に増加したことを示す。例えば、下の表3に示すように、各ドナーについて、30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD1およびLAG-3Igの非存在下でのIFN-γの濃度)を超えるIFN-γの濃度の増加は、30ng/mlのLAG-3Ig単独および30ng/mlの抗PD1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかった。したがって、各ドナーについてのLAG-3Igおよび抗PD1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIFN-γの分泌が、はるかに高い濃度(300ng/ml~1000ng/ml、10倍から30倍超高い)の抗PD1抗体単独によって誘導されるIFN-γの分泌と同等であったことも示す。ドナーNo.1および3の場合、単独の1000ng/mlの抗PD1抗体と比較して、PBMCを30ng/mlの抗PD1および30ng/mlのLAG-3Igとインキュベートしたときに類似の濃度のIFN-γが分泌された。ドナーNo.2の場合、300ng/mlおよび1000ng/mlの抗PD1抗体単独と比較して、PBMCを30ng/mlの抗PD1および30ng/mlのLAG-3Igとインキュベートしたときに類似の濃度のIFN-γが分泌された。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD1抗体によって誘導されるin vitroT細胞応答(IFN-γ分泌によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加する(ドナーNo.1、2および3でそれぞれ概ね約7.5倍、1.5倍および2倍)と結論づけられた。さらに、抗PD1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、概ね10分の1~30分の1の抗PD1抗体を使用して同等のin vitroT細胞応答が得られると結論づけられた。
(実施例2)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
(実施例2)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
この実施例は、IFN-γ分泌アッセイを使用したin vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig)および抗PD1抗体の影響を実証する。
10人の健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1×106M/mlで)を、CMV pp65の配列を含むペプチドのプール(PepTivator(登録商標)CMV pp65、Miltenyi Biotec、カタログ#130-093-435)と共に、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlまたは1000ng/mlの抗PD1 mAb(クローンEH12.1、BD biosciencesカタログ#562138)と一緒に、30ng/mlのLAG-3Igと一緒に、または30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1 mAbと一緒に3つ組でインキュベートした。
T細胞応答は、BDサイトメトリービーズアレイを使用して刺激の2日後に細胞上清中のIFN-γの濃度を測定することによって評価した。
各ドナーについての各刺激条件でのプールした3つ組中のIFN-γの濃度を、下の表4に記録する。10人のドナーについて得られた結果の平均を、表5に示す。各ドナーの結果は、図3および4にもプロットする。統計的差(*p<0.05)は、図3に黒色で示す。
結果は、30ng/mlのLAG-3Igまたは30ng/mlの抗PD1抗体単独と比較して、PBMCを30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1抗体の存在下でインキュベートしたとき、各ドナーでIFN-γの分泌がはるかに高かったことを示す。表5は、30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1抗体の存在下での平均バックグラウンドレベル(すなわち、抗PD1およびLAG-3Igの非存在下でのIFN-γの平均濃度)を超えるIFN-γの平均濃度の増加は、30ng/mlのLAG-3Ig単独および30ng/mlの抗PD1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかったことを示す(すなわち、765>239+172)。したがって、LAG-3Igおよび抗PD1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIFN-γの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD1抗体単独によって誘導されるIFN-γの分泌と同等であったことも示す。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD1抗体によって誘導されるin vitroのT細胞応答(IFN-γ分泌によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加する(平均して概ね2倍)と結論づけられた。さらに、抗PD1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、30分の1より少ない抗PD1抗体を使用して同等のin vitro T細胞応答が得られると結論づけられた。
(実施例3)
抗原刺激によって誘導されるTNF-α、IL-6、RANTESの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
(実施例3)
抗原刺激によって誘導されるTNF-α、IL-6、RANTESの分泌に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
この実施例は、TNF-α、IL-6およびRANTES(CCL5)の分泌を測定することによりin vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig)および抗PD1抗体の影響を実証する。
10人の健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1×106M/mlで)を、CMV pp65の配列を含むペプチドのプール(PepTivator(登録商標)CMV pp65、Miltenyi Biotec、カタログ#130-093-435)と共に、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlまたは1000ng/mlの抗PD1 mAb(クローンEH12.1、BD biosciencesカタログ#562138)と一緒に、30ng/mlのLAG-3Igと一緒に、または30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1 mAbと一緒に3つ組でインキュベートした。
T細胞応答は、BDサイトメトリービーズアレイを使用して刺激の2日後に細胞上清中のTNF-α、IL-6およびRANTES(CCL5)の濃度を測定することによって評価した。
各ドナーについての各刺激条件でのプールした3つ組中のサイトカイン/ケモカインの濃度を、下の表6~8に記録する。10人のドナーで得られた結果の平均を表9に示し、平均バックグラウンドを超える平均の増加は表10に示す。各ドナーの結果も図5にプロットし、統計的差(*p<0.05)は黒色で示す。
結果は、30ng/mlのLAG-3Igまたは30ng/mlの抗PD1抗体単独と比較して、PBMCを30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1抗体の存在下でインキュベートしたとき、各ドナーでIL-6の分泌がはるかに高かったことを示す。表10は、30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD1抗体の存在下での平均バックグラウンドレベル(すなわち、抗PD1およびLAG-3Igの非存在下でのIL-6の平均濃度)を超えるIL-6の平均濃度の増加は、30ng/mlのLAG-3Ig単独および30ng/mlの抗PD1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかったことを示す(すなわち、8594>732+2964)。したがって、LAG-3Igおよび抗PD1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIL-6の分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD1抗体単独によって誘導されるIL-6の分泌と同等であったことも示す。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD1抗体によって誘導されるin vitroのT細胞応答(IL-6分泌によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加する(平均して2.3倍超)と結論づけられた。
(実施例4)
抗原刺激によって誘導される活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
(実施例4)
抗原刺激によって誘導される活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD1抗体の影響
この実施例は、T細胞活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig)および抗PD1抗体の影響を実証する。
7人の健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1×106M/mlで)を、CMV pp65の配列を含むペプチドのプール(PepTivator(登録商標)CMV pp65、Miltenyi Biotec、カタログ#130-093-435)と共に、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlまたは1000ng/mlの抗PD1 mAb(クローンEH12.1、BD biosciencesカタログ#562138)と一緒に、30ng/mlのLAG-3Igと一緒に、または30ng/mlのLAG-3Igおよび30もしくは1000ng/mlの抗PD1 mAbと一緒に3つ組でインキュベートした。
刺激の2日後にフローサイトメトリーによって3つの活性化マーカー(LAG-3、CD69およびCD25)の発現について細胞の表現型を分析することによって、T細胞応答を評価した。
各刺激条件でのプールした3つ組における、LAG-3、CD69またはCD25、3つの活性化マーカーの少なくとも1つ(LAG-3、CD69またはCD25)、または活性化マーカーの全3つ(LAG-3、CD69およびCD25)を発現するCD8細胞の百分率は、下の表11~15に記録する。7人のドナーで得られた結果の平均を表16に示し、平均バックグラウンドを超える平均の増加は表17に示す。各ドナーの結果も図6にプロットし、統計的差(*p<0.05)は黒色で示す。
結果は、30ng/mlの抗PD-1抗体および30ng/mlのLAG-3Igまたは1000ng/mlの抗PD-1抗体および30ng/mlのLAG-3Igによる刺激が、活性化マーカーのいずれかまたは全3つを発現するCD8細胞の平均百分率の相乗的増加をもたらしたことを示す。
結果は、30ng/mlの抗PD-1抗体および30ng/mlのLAG-3Igによる刺激が、活性化マーカーのいずれかまたは全3つを発現するCD8細胞の、1000ng/mlの抗PD-1抗体による刺激よりも有意に高い平均百分率をもたらしたことも示す。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD1抗体によって誘導されるin vitroのCD8+T細胞応答(T細胞活性化マーカーの発現によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加すると結論づけられた。さらに、抗PD1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、30分の1より少ない抗PD1抗体を使用して劇的に改善されたin vitroのCD8+T細胞応答が得られると結論づけられた。
PD-1経路阻害剤(KeytrudaおよびOpdivoなど)はCD8+T細胞を活性化することが知られており、この活性化は抗がん作用と関連するので、上の実施例で示される結果は、PD-1経路阻害剤と、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体の共投与によって改善された抗がん作用を得ることができるという証拠を提供する。あるいは、単剤療法としてのPD-1経路阻害剤の投与と比較してPD-1経路阻害剤のより低い用量(例えば、10分の1~30分の1の用量)での、PD-1経路阻害剤とLAG-3タンパク質(または、MHCクラスII分子に結合することができるその誘導体)の共投与によって、類似の抗がん作用を達成することができる。そのような共投与は、PD-1経路阻害剤によって引き起こされる副作用を低減することが予想される。
同様に、CD8+T細胞の活性化は、慢性または持続的感染を含む感染に対して有効であることも知られているので、上の実施例で示される結果は、感染をより効果的に予防する、処置するまたは回復させるために、PD-1経路阻害剤と、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体の共投与を使用することができる証拠も提供する。あるいは、単剤療法としてのPD-1経路阻害剤の投与と比較してPD-1経路阻害剤のより低い用量(例えば、30分の1~100分の1の用量)での、PD-1経路阻害剤とLAG-3タンパク質(または、MHCクラスII分子に結合することができるその誘導体)の共投与によって、感染に対する類似の効果を達成することができる。そのような共投与は、PD-1経路阻害剤によって引き起こされる副作用を低減することが予想される。
(実施例5)
LAG-3誘導体のMHCクラスII陽性細胞への結合
LAG-3のいくつかの誘導体をMHCクラスII陽性細胞に結合するそれらの能力について検査した:
i)第1のリンカーによって免疫グロブリンFc(Ig Fc)配列に連結されたLAG-3のドメインD1~D4(LAG-3 D1D4-リンカー1-Ig、sLAG-3 D1D4-Ig、LAG-3IgまたはIMP321);
ii)第2のリンカーによってIg Fc配列に連結されたLAG-3のドメインD1~D4(LAG-3 D1D4-リンカー2-IgまたはsLAG-3 D1D4-リンカーB-Ig);
iii)第2のリンカーによってIg Fc配列に連結されたLAG-3のドメインD1およびD2(LAG-3 D1D2-リンカー2-IgまたはsLAG-3 D1D2-リンカーB-Ig);ならびに
(実施例5)
LAG-3誘導体のMHCクラスII陽性細胞への結合
LAG-3のいくつかの誘導体をMHCクラスII陽性細胞に結合するそれらの能力について検査した:
i)第1のリンカーによって免疫グロブリンFc(Ig Fc)配列に連結されたLAG-3のドメインD1~D4(LAG-3 D1D4-リンカー1-Ig、sLAG-3 D1D4-Ig、LAG-3IgまたはIMP321);
ii)第2のリンカーによってIg Fc配列に連結されたLAG-3のドメインD1~D4(LAG-3 D1D4-リンカー2-IgまたはsLAG-3 D1D4-リンカーB-Ig);
iii)第2のリンカーによってIg Fc配列に連結されたLAG-3のドメインD1およびD2(LAG-3 D1D2-リンカー2-IgまたはsLAG-3 D1D2-リンカーB-Ig);ならびに
iv)第1のリンカーによってIg Fc配列に連結されたLAG-3のドメインD1~D4だが、3倍またはそれを超えるまでMHCクラスII分子への結合を増強する変異をLAG-3のD1ドメインのMHCクラスII結合部位中のR75位(R75A)に有する(Huardら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1997年、94巻:5744頁)(IMP321 R75A)。
誘導体を図7に例示する。
MHCクラスII+Raji細胞を種々の濃度のLAG-3誘導体と、または陰性対照としてのヒトIgG1抗体(hIgG1)と45分間、4℃でインキュベートした。細胞表面に結合したLAG-3分子がFITC-コンジュゲートヤギ抗マウスIg(Coulter)で明らかになった。細胞をフローサイトメトリーによって分析した。蛍光強度単位として表される結果を、図8に示す。結果は、すべてのLAG-3誘導体がMHCクラスII陽性細胞に結合したことを示している。
(実施例6)
LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断する抗体によるLAG-3誘導体IMP321のMHCクラスII陽性細胞への結合の阻害
(実施例6)
LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断する抗体によるLAG-3誘導体IMP321のMHCクラスII陽性細胞への結合の阻害
17B4および11E3は、LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断することが知られている抗LAG-3モノクローナル抗体である。IMP321-コンジュゲート(LAG-3Ig-Alexa488)のMHCクラスII陽性B細胞(Raji細胞)への結合を、17B4もしくは11E3遮断抗体またはアイソタイプ適合(isotype matched)陰性対照モノクローナル抗体(mIgG1)とのコンジュゲートの予備インキュベーション(4μg/ml、4℃)に続いて決定した。細胞結合蛍光の分析を、蛍光活性化細胞選別(FACS)を使用して実行した。結果を図9に示す。
結果は、IMP321のRaji細胞への結合が、LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断するLAG-3-特異的モノクローナル抗体によって阻害されたことを示している。
(実施例7)
LAG-3誘導体による単球の活性化
(実施例7)
LAG-3誘導体による単球の活性化
THP-1細胞を図5に例示するLAG-3誘導体と、または陰性対照としてのヒトIgG1と4時間、4℃でインキュベートした。ケモカインCCL4、およびサイトカイン腫瘍壊死因子-α、TNF-αのTHP-1細胞による分泌の量を決定し、単球活性化の測定値として使用した。CCL4およびTNF-α分泌をCytometric Beads Arrayを使用して細胞上清中で定量した。CCL4決定の結果を図10に示し、TNF-α決定の結果を図11に示す。
結果は、LAG-3誘導体がすべてTHP-1単球細胞を活性化できたことを示している。
(実施例8)
LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断する抗体によるIMP321誘導単球活性化の阻害
(実施例8)
LAG-3のMHCクラスII分子への結合を遮断する抗体によるIMP321誘導単球活性化の阻害
THP-1細胞との混合物の37℃で4時間のインキュベーションの前にIMP321(20ng/ml)を17B4または11E3抗体と予備インキュベート(37℃で5分間)した。THP-1細胞によるCCL4分泌の量を単球活性化のレベルを決定するために使用した。2つの実験の結果を図12に示す。
結果は、IMP321誘導単球活性化が遮断抗LAG-3 mAbs 17B4および11E3によって阻害されることを実証している。これは、単球を活性化するIMP321の能力がIMP321のMHCクラスII分子への結合に依存することを示している。
(実施例9)
LAG-3誘導体による初代抗原提示細胞(APC)の活性化
(実施例9)
LAG-3誘導体による初代抗原提示細胞(APC)の活性化
ヒト末梢血液単核細胞(PBMC)を図7に例示するLAG-3誘導体と、または陰性対照としてのヒトIgG1と、分泌阻害物質であるブレフェルジンの存在下で37℃で4時間インキュベートした。PBMCに存在するAPCのサイトカイン応答をCCL4(Th1およびCD8陽性応答を支持することが知られているケモカイン)ならびにTNF-α(腫瘍形成を直接阻害する多機能性サイトカイン)の細胞内染色によって決定した。結果をサイトメトリーによって分析した。結果をMHCクラスII陽性細胞においてCCL4および/またはTNF-αを発現している細胞の百分率によって表し、図13に示す。
結果は、初代APCにおいて検査したすべてのLAG-3誘導体がCCL4およびTNF-αの産生を誘導したことを示している。
(実施例10)
LAG-3誘導体によるCD8+T細胞の活性化
(実施例10)
LAG-3誘導体によるCD8+T細胞の活性化
ヒトPBMCを図7に例示するLAG-3誘導体と、または陰性対照としてのヒトIgG1と18時間インキュベートした。ブレフェルジンは、インキュベーションの最後の16時間に存在した。LAG-3誘導体への18時間曝露後のCD8+T細胞のサイトカイン応答をCCL4、IFN-γおよびTNF-αの細胞内染色によって追跡し、サイトメトリーによって分析した。結果をCD3+/CD8+T細胞においてCCL4、IFN-γおよび/またはTNF-αを発現している細胞の百分率として表し、図14に示す。
結果は、検査したすべてのLAG-3誘導体が1型細胞傷害性CD8陽性T細胞(Tc1細胞)の活性化を誘導したことを示している。APCによって発現されるMHCクラスII分子への結合を通じて、LAG-3誘導体はTc1細胞の活性化を誘導したことが結論付けられる。Tc1細胞の活性化は主な抗腫瘍免疫応答を形成する。
(実施例11)
抗原刺激によって誘導される活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD-L1の影響
(実施例11)
抗原刺激によって誘導される活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3Igおよび抗PD-L1の影響
この実施例は、T細胞活性化マーカーの発現に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig)および抗PD-L1抗体の影響を実証する。
12人の健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1M/mlで)を、CMV pp35の配列を含むペプチドのプールと、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlまたは3000ng/mlの抗PD-L1ヒト化抗体(BPS Bioscience、カタログ#71213)と一緒に、30ng/mlのLAG-3Igと一緒に、または30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD-L1抗体と一緒に3つ組でインキュベートした。
刺激の3日後にフローサイトメトリーによって3つの活性化マーカー(LAG-3、CD69およびCD25)の発現について細胞の表現型を分析することによって、T細胞応答を評価した。
各刺激条件でのプールした3つ組における、LAG-3、CD69またはCD25、3つの活性化マーカーの少なくとも1つ(LAG-3、CD69またはCD25)、または活性化マーカーの全3つ(LAG-3、CD69およびCD25)を発現するCD8細胞の百分率は、下の表18~22に記録する。12人のドナーで得られた結果の平均を表23に示し、平均バックグラウンドを超える平均の増加は表24に示す。各ドナーの結果も図16にプロットし、統計的差(*p<0.05)は黒色で示す。
結果は、30ng/mlの抗PD-L1抗体および30ng/mlのLAG-3Igによる刺激が、活性化マーカーのいずれかまたは全3つを発現するCD8細胞の平均百分率の相乗的増加をもたらしたことを示す。
結果は、30ng/mlの抗PD-L1抗体および30ng/mlのLAG-3Igによる刺激が、活性化マーカーのいずれかまたは全3つを発現するCD8細胞の、3000ng/mlの抗PD-L1抗体単独による刺激よりも有意に高い平均百分率をもたらしたことも示す。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD-L1抗体によって誘導されるin vitroのCD8+T細胞応答(T細胞活性化マーカーの発現によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加すると結論づけられた。さらに、抗PD-L1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、100分の1の抗PD-L1抗体を使用して劇的に改善されたin vitroのCD8+T細胞応答が得られると結論づけられた。
PD-1経路阻害剤(KeytrudaおよびOpdivoなど)はCD8+T細胞を活性化することが知られており、この活性化は抗がん作用と関連するので、上の実施例で示される結果は、PD-1経路阻害剤と、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体の共投与によって改善された抗がん作用を得ることができるという証拠を提供する。あるいは、単剤療法としてのPD-1経路阻害剤の投与と比較してPD-1経路阻害剤のより低い用量(例えば、30分の1~100分の1の用量)での、PD-1経路阻害剤とLAG-3タンパク質(または、MHCクラスII分子に結合することができるその誘導体)の共投与によって、類似の抗がん作用を達成することができる。そのような共投与は、PD-1経路阻害剤によって引き起こされる副作用を低減することが予想される。
同様に、CD8+T細胞の活性化は、慢性または持続的感染を含む感染に対して有効であることも知られているので、上の実施例で示される結果は、感染をより効果的に予防する、処置するまたは回復させるために、PD-1経路阻害剤と、LAG-3タンパク質、またはMHCクラスII分子に結合することができるその誘導体の共投与を使用することができる証拠も提供する。あるいは、単剤療法としてのPD-1経路阻害剤の投与と比較してPD-1経路阻害剤のより低い用量(例えば、30分の1~100分の1の用量)での、PD-1経路阻害剤とLAG-3タンパク質(または、MHCクラスII分子に結合することができるその誘導体)の共投与によって、感染に対する類似の効果を達成することができる。そのような共投与は、PD-1経路阻害剤によって引き起こされる副作用を低減することが予想される。
(実施例12)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γおよびTNF-α生成に及ぼすLAG-3Igおよび様々な抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体の影響
(実施例12)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γおよびTNF-α生成に及ぼすLAG-3Igおよび様々な抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体の影響
この実施例は、IFN-γおよびTNF-α分泌アッセイを使用したin vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の可溶性誘導体(LAG-3Ig)および様々な異なる抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体の影響を実証する。
健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1M/mlで)を、CMV pp35の配列を含むペプチドのプールと、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlもしくは1000ng/mlの抗PD-1抗体(Ab1またはAb2)または抗PD-L1抗体(Ab3、Ab4、Ab5またはAb6)と一緒に、10もしくは30ng/mlのLAG-3Igと一緒に、または10もしくは30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD-1もしくは抗PD-L1抗体と一緒に3つ組でインキュベートした。
T細胞応答は、BDサイトメトリービーズアレイを使用して刺激の3日後に細胞培養上清中のIFN-γおよびTNFの濃度を測定することによって評価した。
抗PD-1:Ab1(BD PharmingenからのクローンMIH4、カタログ#557823)およびAb2(BPS bioscienceからのヒト化抗PD-1、カタログ#71120);
抗PD-L1:Ab3(eBioscienceからのクローンMIH1、カタログ#16-5983-82)、Ab4(eBioscienceからのクローンMIH5、カタログ#16-5982-81)、Ab5(eBioscienceからのクローン1-111A、カタログ#14-9971-81)およびAb6(BPS bioscienceからのヒト化抗PD-L1、カタログ#71213)。
抗PD-1:Ab1(BD PharmingenからのクローンMIH4、カタログ#557823)およびAb2(BPS bioscienceからのヒト化抗PD-1、カタログ#71120);
抗PD-L1:Ab3(eBioscienceからのクローンMIH1、カタログ#16-5983-82)、Ab4(eBioscienceからのクローンMIH5、カタログ#16-5982-81)、Ab5(eBioscienceからのクローン1-111A、カタログ#14-9971-81)およびAb6(BPS bioscienceからのヒト化抗PD-L1、カタログ#71213)。
抗PD-1抗体についての各刺激条件でのプールした3つ組中のIFN-γおよびTNF-αの濃度を、表25に記録する。結果を、図17にプロットする。
結果は、各抗PD-1抗体で、単独の抗PD-1抗体と比較して、PBMCをLAG-3Igおよびより低い濃度の抗PD-1抗体の存在下でインキュベートしたとき、IFN-γの分泌が増加したことを示す。例えば、30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlのAb1抗PD-1抗体、または10ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlのAb2抗PD-1抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD-1およびLAG-3Igの非存在下でのIFN-γの濃度)を超えるIFN-γの濃度の増加は、単独のLAG-3Igおよび単独の30ng/mlの抗PD-1抗体の存在下での対応する増加の合計より大きかった(すなわち、Ab1では235.1>-53.3+144.6;Ab2では273.8>176.1+18.2)。したがって、LAG-3Igおよび各異なる抗PD-1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD-1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIFN-γの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD-1抗体単独によって誘導されるIFN-γの分泌よりずっと高かったことも示す(すなわち、Ab1では235.1>107.7;Ab2では273.8>27.3)。
TNF-α分泌に関して、単独の抗PD-1抗体(比較的低いか高い濃度)のいずれも、TNF-α分泌に有意な影響を及ぼさなかった。しかし、各抗PD-1抗体で、単独の抗PD-1抗体と比較して、PBMCをLAG-3Igおよびより低い濃度の抗PD-1抗体の存在下でインキュベートしたとき、TNF-αの分泌は増加した。例えば、30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlのAb1抗PD-1抗体、または10ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlのAb2抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD-1およびLAG-3Igの非存在下でのTNF-αの濃度)を超えるTNF-αの濃度の増加は、単独のLAG-3Igおよび単独の30ng/mlの抗PD-1抗体の存在下での対応する増加の合計より大きかった(すなわち、Ab1では118.7>0.9+82.2;Ab2では12.778>2.563+9.858)。したがって、LAG-3Igおよび各異なる抗PD-1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD-1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるTNF-αの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD-1抗体単独によって誘導されるTNF-αの分泌より劇的に高かったことも示す(すなわち、Ab1では118.7>1.6;Ab2では12.778>2.494)。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD-1抗体によって誘導されるin vitroのT細胞応答(IFN-γおよびTNF-αの分泌によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加すると結論づけられた。さらに、抗PD-1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、30分の1より少ない抗PD-1抗体を使用して有意により大きなin vitroのT細胞応答が得られると結論づけられた。これらの効果は、異なる抗PD-1抗体で見られた。
抗PD-L1抗体についての各刺激条件でのプールした3つ組中のIFN-γおよびTNF-αの濃度を、表26に記録する。結果を、図18にプロットする。
結果は、各抗PD-L1抗体で、単独の抗PD-L1抗体と比較して、PBMCをLAG-3Igおよびより低い濃度の抗PD-L1抗体の存在下でインキュベートしたとき、IFN-γの分泌が増加したことを示す。例えば、10または30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlの抗PD-L1抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD-L1およびLAG-3Igの非存在下でのIFN-γの濃度)を超えるIFN-γの濃度の増加は、10または30ng/mlのLAG-3Ig単独および30ng/mlの抗PD-L1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかった(すなわち、Ab3では226.5>28.5+79.1;Ab4では126.03>2.31+8.00;Ab5では180.34>19.84+30.11;Ab6では95.14>-16.51+19.84)。したがって、LAG-3Igおよび各異なる抗PD-L1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD-L1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIFN-γの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD-L1抗体単独によって誘導されるIFN-γの分泌より劇的に高かったことも示す(すなわち、Ab3では226.5>55.5;Ab4では126.03>-10.66;Ab5では180.34>10.89;Ab6では95.14>-49.61)。
TNF-αの分泌に関して、抗PD-L1抗体Ab3、Ab4およびAb5で、単独の抗PD-L1抗体と比較して、PBMCをLAG-3Igおよびより低い濃度の抗PD-L1抗体の存在下でインキュベートしたとき、TNF-αの分泌は増加した。例えば、10または30ng/mlのLAG-3Igおよび30ng/mlのAb3、Ab4またはAb5抗PD-L1抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD-L1およびLAG-3Igの非存在下でのTNF-αの濃度)を超えるTNF-αの濃度の増加は、LAG-3Ig単独および30ng/mlのAb3、Ab4またはAb5抗PD-L1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかった(すなわち、Ab3では9.0>-1.8+2.4;Ab4では80.34>2.08+58.71;Ab5では137.84>5.53+84.21)。したがって、LAG-3Igおよびこれらの異なる抗PD-L1抗体の組合せの効果は相乗的であった。
LAG-3Igと組み合わせた抗PD-L1抗体Ab6でTNF-α分泌に対する相乗作用は観察されなかったが、これは、この抗体単独の存在下での高レベルのTNF-α分泌に起因し得る。それにもかかわらず、Ab6およびLAG-3Igの組合せの存在下でのTNF-α分泌のレベルは、Ab6抗体単独(30ng/mlおよび1000ng/ml)の存在下でより高かった。
結果は、LAG-3Igおよび比較的低い濃度の抗PD-L1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるTNF-αの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD-L1抗体単独によって誘導されるTNFの分泌より劇的に高かったことも示す(すなわち、Ab3では9.0>0.6;Ab4では80.34>2.50;Ab5では137.84>4.00;Ab6では100.99>47.81)。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD-L1抗体によって誘導されるin vitroのT細胞応答(IFN-γおよびTNFの分泌によって測定される)は、可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加すると結論づけられた。さらに、抗PD-L1抗体を可溶性LAG-3誘導体と組み合わせるならば、30分の1より少ない抗PD-L1抗体を使用して有意により大きなin vitroのT細胞応答が得られると結論づけられた。これらの効果は、異なる抗PD-L1抗体で見られた。
(実施例13)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γ生成に及ぼすLAG-3誘導体および抗PD-1抗体の影響
(実施例13)
抗原刺激によって誘導されるIFN-γ生成に及ぼすLAG-3誘導体および抗PD-1抗体の影響
この実施例は、IFN-γ分泌アッセイを使用して、in vitroでのT細胞活性化に及ぼすLAG-3の様々な異なる可溶性誘導体(実施例5に記載され、図7に例示される誘導体(i)、(ii)および(iv))および抗PD-1抗体の影響を実証する。
健康なドナーからのPBMC(細胞数0.2×106/ウェル、完全RPMI+10%FBSに1M/mlで)を、CMV pp35の配列を含むペプチドのプールと、いかなる添加物もなし(培地)で、30ng/mlまたは1000ng/mlの抗PD-1抗体(EH12クローン)と一緒に、30ng/mlのLAG-3誘導体(IMP321、IMP321 R75AまたはLAG3 D1D4-リンカー2-Ig)と一緒に、または30ng/mlのLAG-3誘導体および30ng/mlの抗PD-1と一緒に3つ組でインキュベートした。
T細胞応答は、BDサイトメトリービーズアレイを使用して刺激の3日後に細胞培養上清中のIFN-γの濃度を測定することによって評価した。
各刺激条件のプールした3つ組におけるIFN-γの濃度を、表27に記録する。結果を、図19にプロットする。
結果は、各LAG-3誘導体について、30ng/mlのLAG-3誘導体または30ng/mlの抗PD-1抗体単独と比較して、PBMCを30ng/mlのLAG-3誘導体および30ng/mlの抗PD-1抗体の存在下でインキュベートしたとき、IFN-γの分泌が増加したことを示す。例えば、30ng/mlのLAG-3誘導体および30ng/mlの抗PD-1抗体の存在下でのバックグラウンドレベル(すなわち、抗PD-1およびLAG-3誘導体の非存在下でのIFN-γの濃度)を超えるIFN-γの濃度の増加は、30ng/mlのLAG-3誘導体単独および30ng/mlの抗PD-1抗体単独の存在下での対応する増加の合計より大きかった(すなわち、IMP321では572.3>249.7+22.3;IMP321 R75Aでは511.2>317.3+22.3;LAG3 D1D4-リンカー2-Igでは520.7>258.0+22.3)。したがって、抗PD-1抗体および各異なるLAG-3誘導体の組合せの効果は、相乗的であった。
結果は、各LAG-3誘導体および比較的低い濃度の抗PD-1抗体(30ng/ml)の組合せによって誘導されるIFN-γの分泌が、はるかに高い濃度(1000ng/ml、30倍超高い)の抗PD-1抗体単独によって誘導されるIFN-γの分泌より劇的に高かったことも示す(すなわち、IMP321では572.3>85.9;IMP321 R75Aでは511.2>85.9;LAG3 D1D4-リンカー2-Igでは520.7>85.9)。
これらの結果から、比較的低い用量の抗PD-1抗体によって誘導されるin vitroのT細胞応答(IFN-γの分泌によって測定される)は、その各々はMHCクラスII陽性細胞に結合する能力を保持する様々な異なる可溶性LAG-3誘導体によって相乗的に増加すると結論づけられた。さらに、抗PD-1抗体を可溶性LAG-3誘導体のいずれかと組み合わせるならば、30分の1より少ない抗PD-1抗体を使用して有意により大きなin vitroのT細胞応答が得られると結論づけられた。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
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