JP2024012442A - 相乗的がん治療 - Google Patents

相乗的がん治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2024012442A
JP2024012442A JP2023186470A JP2023186470A JP2024012442A JP 2024012442 A JP2024012442 A JP 2024012442A JP 2023186470 A JP2023186470 A JP 2023186470A JP 2023186470 A JP2023186470 A JP 2023186470A JP 2024012442 A JP2024012442 A JP 2024012442A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inhibitor
subject
topoisomerase
ddr
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023186470A
Other languages
English (en)
Inventor
ダニエル ヴィー． サンティ
V Santi Daniel
ショーン フォンテーヌ
Fontaine Shaun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prolynx LLC
Original Assignee
Prolynx LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prolynx LLC filed Critical Prolynx LLC
Publication of JP2024012442A publication Critical patent/JP2024012442A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】腫瘍対象者におけるトポイソメラーゼＩ阻害剤による改善された治療方法を提供する。【解決手段】β脱離をin situで受ける結合を介して高分子に連結されたトポイソメラーゼＩ阻害剤のコンジュゲートは、がん担持対象者において評価された１つまたは複数のDNA損傷応答（DDR）の欠陥、細胞周期チェックポイント阻害剤、および/またはDDR阻害剤との組み合わせで、がん担持対象者のアウトカムを改善する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、2018年1月12日出願の米国仮出願第62/617,095号、2018年5月21日出願の米国仮出願第62/674,483号、2018年7月27日出願の米国仮出願62/711,421号、2018年8月9日出願の米国仮出願第62/716,788号、2018年8月9日出願の米国仮出願第62/716,796号、2018年7月18日出願の米国仮出願第62/700,147号、および2018年7月27日出願の米国仮出願第62/711,423号からの優先権を主張するものであり、これらの開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、がんを治療するための、β脱離（beta elimination）を受ける結合（linkage）を介して高分子に連結されたトポイソメラーゼI阻害剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、薬物動態が適切に制御される場合のトポイソメラーゼI阻害剤によるがん
担持対象者の治療に関し、該対象者にはDNA損傷応答（DNA damage response：DDR）の遺
伝的欠陥があり、かつ/または前記治療は、トポイソメラーゼI阻害剤を、DDRの阻害剤と
組み合わせて、または細胞周期チェックポイント阻害剤と組み合わせて、投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、DDRに必要な遺伝子の欠陥により、別の遺伝子が細
胞生存に不可欠となる場合の、がん細胞における合成致死的相互作用（synthetic lethal
interactions）の利用を必然的に伴う。
トポイソメラーゼI阻害剤は、様々ながんの治療でよく知られており、トポイソメラー
ゼIにより触媒される必須のライゲーションステップの阻害剤である。トポイソメラーゼIはDNA複製の際のスーパーコイル形成によって生じる張力の緩和が原因で起こる一本鎖DNA損傷を修復する。（DNA複製にはトポイソメラーゼIが必要である。）トポイソメラーゼI阻害剤には、カンプトテシンとその類似体が含まれる。これらの化合物の多くは承認されており、多種多様のがんの治療で化学療法として使用されている。
特定の遺伝的欠陥があるがん細胞では、そのような欠陥のないがん細胞と比較して、トポイソメラーゼI阻害剤の投与は増強された効果を示すことが観察されている。例えば、
トポイソメラーゼ阻害剤であるSN-38は、ポリエチレングリコールとのコンジュゲートと
して、乳腺腫瘍があるBRCA1欠損マウスに投与されており、BRCA1欠損症とトポイソメラーゼのSN-38による阻害との組み合わせが効果的であるだけでなく、ABCG2により媒介される化学療法抵抗性をも克服する。例えば、Zander, S.A.L. et al., PLOS One (2012) 7:e45248を参照されたい。さらに、様々なトポイソメラーゼ阻害剤は、DDR阻害剤および/または細胞周期チェックポイント阻害剤である追加の抗がん剤との組み合わせで併用投与されてきた。例えば、Abal, M. et al., Oncol. Gene (2004) 23:1737-1744；Wainberg, Z.A.et al., Targ Oncol. (2017) 12:775-785；Verschraegen, C.F. et al., Cancer (2013)
5:418-429；およびGray, J. et al., Cancer Biol. and Ther. (2012) 13:614-622；Josse, R e.al, Cancer Res (2014) 74:6968-6978；Ma, C.X., et al, Breast Cancer Res Treat (2013) 137:483-492を参照されたい。また、in vitroの研究では、DNAの複製と修復に重要なタンパク質であるウェルナー症候群ヘリカーゼ（Werner Syndrome helicase：WRN）の発現を阻害することが、がん細胞に対するイリノテカンの効果を高めることも示さ
れている。Futami, K., et al., Biol Pharm Bull (2007) 30:1958-1961を参照されたい
。細胞チェックポイント阻害剤と様々なDNA損傷薬との組み合わせも臨床試験でテストさ
れている。（Visconti, R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. (2016) 35:153を参照されたい。）
さらに、様々な遺伝子およびゲノム位置にわたるDNA損傷応答の欠損症を取り巻く広範
な知識が存在している（Knijnenburg, T.A. et al., Cell Reports (2018) 23:239-254を参照されたい）。
SN-38などの、トポイソメラーゼI阻害剤の高分子への結合は、Zhao, H. et al., Bioconjugate Chem. (2008) 19:849-859およびKoizumi, F. et al., Cancer Res. (2006) 66:10048-10056に報告されている。本発明において有用なコンジュゲートの特定のセットは、Santi, D.V. et al., J. Med. Chem. (2014) 57:2303-2314に開示されている。NKTR-102という通称の、PEG化イリノテカンである追加のコンジュゲートも知られている。
本発明は、腫瘍対象者におけるトポイソメラーゼI阻害剤による改善された治療方法を
提供する。この方法は、対象者のがん細胞の生殖細胞変異もしくは他の機能障害に関連する対象者の固有のDDR欠陥を利用するか、または合成致死性をもたらす追加の薬剤との併
用治療を利用するか、のいずれかである。
発明の開示
先に引用した文献から明らかなように、トポイソメラーゼIは、DNA複製に不可欠であって、細胞増殖および複製にとって必須であることが知られている。トポイソメラーゼIの阻害剤、例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物であるSN-38は、良好なDNA複製を阻害することによってがんを治療するために使用されてきた。
トポイソメラーゼI阻害剤を、細胞周期チェックポイント阻害剤（複製が良好に達成さ
れているかどうかを細胞が判定するメカニズムを無効にする）または追加のDNA損傷応答
（DDR）の阻害剤のいずれかと組み合わせる試みの報告も存在する。また、トポイソメラ
ーゼI阻害剤を、DDRに欠陥があるとすでに特徴付けられたがんに、投与することも知られている。
いくつかのそのような試みには、ポリエチレングリコール（PEG）などの可溶化剤に結
合されたトポイソメラーゼI阻害剤が関係している。しかしながら、これまでに提供され
たそのような阻害剤の薬物動態は、好結果を得るには適切でなかった；また、これらの阻害剤の毒性も問題であった。
本発明のプロトコルは、最も重要なことにはヒト対象者において実施されるが、本発明は、疾患治療を試験するための実験室モデルを含めて、他の哺乳動物対象にも適用可能である。これらのプロトコルは、家畜およびペットにも有用である。
今回、β脱離によって切断される、高分子への結合を有するトポイソメラーゼI阻害剤
を提供することによって、その薬物動態を調整して、DDRに欠陥のある対象者に、あるい
は細胞周期チェックポイント経路の阻害剤および/またはDDRの阻害剤と組み合わせて、より効果的で許容できる治療を提供できることが見出された。本発明のコンジュゲートはまた、トポイソメラーゼI阻害剤とそのような追加の薬剤との相乗的毒性を軽減する用量で
投与することができる。
したがって、第1の態様では、本発明は、がんの治療が必要な対象者におけるがんの治
療方法に関し、ここで、該対象者は、DNA損傷応答（DDR）に1つまたは複数の欠陥がある
と確認された者である。この方法は、有効量の、β脱離機構による切断（decoupling）を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻害剤を、対象者に投
与することを含んでなる。
第2の態様では、本発明は、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子
に結合された有効量のトポイソメラーゼI阻害剤を、有効量の追加のDDR阻害剤と組み合わせて、対象者に投与することを含んでなる、対象者におけるがんの治療方法に関する。
第3の態様では、本発明は、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子
に結合された有効量のトポイソメラーゼI阻害剤を、有効量の細胞周期チェックポイント
経路の阻害剤と組み合わせて、対象者に投与することを含んでなる、対象者におけるがんの治療方法に関する。
本発明の第1の態様において、前記方法はまた、該欠陥の存在について対象者を診断す
る手順を含むことができる；2種以上の薬剤（本発明のコンジュゲートを含む）が投与さ
れる実施形態では、2種以上の薬剤の共投与は、同時であってもよいし、該薬剤のいずれ
かの順序で連続的であってもよい。共投与される薬剤の投与時間の差は、数日にも及ぶことがある。2種以上の薬剤はまた、同じ組成物で投与されてもよい。
前述のアプローチの組み合わせも本発明に含まれる；したがって、もともとDDRに欠陥
がある対象者に、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻害剤のコンジュゲートを、追加のDDR阻害剤またはチェックポイント経路阻害剤のいずれか一方または両方と組み合わせて、供給することができる。独立して、対象者がDDRに固有の欠陥を示すかどうかに関係なく、本発明のトポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートと、追加のDDR阻害剤および細胞周期チェックポイント阻害剤のいずれか一方または両方との組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。さらに、トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートと組み合わせた、2種以上のDDR阻害剤および/または2種以上の細胞周期チェックポイント阻害剤の使用も、本発明の範囲に含まれる。
図1は、本発明のアプローチの概略図を示し、トポイソメラーゼI阻害剤による単一治療は、パネルAのように、様々な修復または細胞周期チェックポイントにより相殺される可能性がある。対象者に固有のDDR欠陥がある場合、例えばパネルBのようにBRCA遺伝子に変異がある場合、トポイソメラーゼI阻害の効果は強化され、これはさらに、パネルCのように、PARP阻害剤などのDNA損傷修復の阻害剤によってさらに強化される（PARPはポリADPリボースポリメラーゼである）。 図2は、様々な遺伝子に関連する生殖細胞系列と非生殖細胞系列の両方のDDRに関して、様々なDDR欠陥のトポイソメラーゼI阻害剤に対する感受性についての最新情報を示す。 図3A～3Cは、腫瘍成長およびイベントフリー生存率（event free survival）に対する、本発明のSN-38コンジュゲートとPARP阻害剤との相乗効果を示す。 図4A～4Cは、マウスの腫瘍を治療する際のSN-38コンジュゲートの有効性に対するBRCA 1またはBRCA 2欠損症の影響を示す。
本発明は、良好な複製に影響を及ぼすためにがん細胞に備わっている可能性があるDNA
損傷応答に対する相乗的攻撃を利用する。DNA損傷を引き起こすトポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートは、DDRの阻害剤またはDNA損傷の修復もしくは複製を妨げる他の阻害剤と組み合わせることができる。DDRは、DNAを元の状態に戻す多様なメカニズムが関与する非常に複雑なプロセスであり、突然変異によってまたは複製プロセス自体のエラーによって発生するエラーを修正する。この応答の一部は細胞周期チェックポイントを含む制御メカニズムでもあり、この制御メカニズムは、細胞分裂の前にDNAが適切に修復または複製されることを確実にするか、あるいはエラーを起こしたDNAが娘細胞に伝達されないようにアポトーシスを引き起こす。本発明は、特定のDDR阻害剤－トポイソメラーゼI阻害剤と、他のDDRの阻害剤および細胞周期チェックポイント経路の阻害剤などの、良好な複製に対する他の妨害物（がん細胞自体がDNA損傷に応答する能力に欠けている場合を含む）との組み合わせを採用する。
本発明は、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻害剤のコンジュゲートを利用する。適切なトポイソメラーゼI阻害剤は、一般的に、カンプトテシンおよび類似体、例えば、イリノテカン（CPT-11の別名でも知られる）およびその活性代謝産物であるSN-38、ならびにトポテカン、9-アミノ-カンプトテシン、および水溶性類似体、例えばGI 147211、GI 149893などである。
ある実施形態では、前記高分子は、直鎖状または分枝鎖状またはマルチアーム状（multi－armed）のポリエチレングリコールである。
式（I）のコンジュゲートが特に好ましい：
Figure 2024012442000001
式中、
PEGは、直鎖状または分枝鎖状、qが2～8である場合はマルチアーム状の、ポリエチレングリコールである；
Xは、(CH2)mであり、ここでm＝1～6；
Lは、(CH2CH2O)p(CH2)rであり、ここでr＝1～10およびp＝0～10；
R1は、CNまたはSO2NR2 2であり、ここで各R2は、独立して、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルキルアルケニル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、2個のR2は一緒になって環を形成できる；
Yは、COR3またはSO2R3であり、ここでR3＝OH、アルコキシ、またはNR4 2、ここで各R4は、独立して、アルキル、置換アルキルであるか、2個のR4は一緒になって環を形成できる；および
qは、1～8である。
特に、このコンジュゲートは、平均分子量が30,000～50,000DaのPEGを有し、かつ/またはq＝4であり、かつ/またはR1＝CNまたはSO2NR2 2（ここで各R2はアルキル）である。
前記コンジュゲートは、次式のものであり得る：
Figure 2024012442000002
式中、m＝1～6およびn＝200～250である。
特に、前記コンジュゲートはPLX038であり得、これは、mが1で、nが約225である上記の式のものである。
本発明において有用なコンジュゲートは、一般に、1種以上の薬学的に許容される賦形
剤と組み合わせた標準的な医薬製剤として提供され、場合によっては、そのpHは4.0～6.0である。標準的な製剤は、例えば、Remington Pharmaceutical Sciences（最新版, Mack Publishing Company, Easton, ペンシルベニア州）に見い出すことができる。
本発明は、内因性のDDR欠陥との組み合わせ、または細胞周期チェックポイント阻害剤
もしくはDDR阻害剤である共投与される化合物との組み合わせ、のいずれかに適した薬物
動態を有するコンジュゲートの有利な特性に基づいている。
ある実施形態では、前記コンジュゲートは、対象者に投与したとき、トポイソメラーゼI阻害剤への持続的な低用量曝露をもたらし、この場合、遊離の阻害剤の濃度は、週に1回もしくは2回の投与の間、または例えば2週間ごとに1回の投与のプロトコルで、15～5nMを維持することができる。いずれの場合でも、該コンジュゲートは活性薬物への一貫した低用量曝露をもたらす。
共投与されるDDR阻害剤および/または細胞周期チェックポイント阻害剤の正体（identity）に関しては、例えば、上記の背景技術の説明において記載したように、多くが当技術分野で知られている。
細胞周期チェックポイントには、G1-S、S、およびG2/Mが含まれる。これらはいずれも
、トポイソメラーゼI阻害剤コンジュゲートとの組み合わせで、および/または良好なチェックポイント移行に必要とされる成分を標的化する追加の薬剤との組み合わせで、標的化され得る。これは、細胞周期チェックポイントの制御における内因性の欠陥を背景にすることもできる。
適切な細胞周期チェックポイント標的には、チェックポイントキナーゼ1または2（CHK1またはCHK2）、毛細血管拡張性運動失調症変異（ataxia telangiectasia mutated：ATM）キナーゼ、毛細血管拡張性運動失調症・Rad3関連（ATR）キナーゼ、Wee1キナーゼ、およびp53が含まれる。これらの標的の阻害剤の広範なリストは、WO2012/074754に見い出せる。
適切なDDR阻害剤には、相同的組換え（HR）を標的とするもの、例えば、ポリ（ADP-リ
ボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤、および/またはHEJ、HR、alt-NHEJ/MMEJ、SSA、ICL、SSB、BER、TLS、NER、MMRを含めて、他のDDR経路を標的とするものが含まれる。これ
らの標的に対処するために多数の薬剤が開発中であり、そうすることが知られている数種の薬剤が臨床現場で現在使用されている。
引用された全ての文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
実施例1
PLX038AとPARP阻害剤タラゾパリブ（Talazoparib；別名BMN673またはTLZ）の相乗効果
マウスMX-1異種移植片の準備：
MX-1細胞株をCharles River Labs（Frederick, メリーランド州）から入手した1。細胞をRPMI-1640、10％FBS、および1％2mM L-グルタミン中37℃で95％空気/5％CO2の雰囲気にて培養した。
1 Ovejera AA et al. Chemotherapy of human tumor xenografts in genetically athymic mice. Ann Clin Lab Sci 8: 50-6, 1978.
Taconic Bioscience社（Cambridge City, インディアナ州）からの雌NCrヌードマウス
（N CrTac：NCr-Foxn1nu；約6～7週齢）をUCSF Preclinical Therapeutics Coreビバリウム（San Francisco, カリフォルニア州）で飼育した。全ての動物実験は、UCSF動物実験
委員会（UCSF Institutional Animal Care and Use Committee）に従って実施された。腫瘍異種移植片は、MX-1腫瘍細胞（マトリゲル（Matrigel）と1：1で混合した無血清培地100μl中の2×106個の細胞）を雌NCrヌードマウスの右脇腹に皮下注入することによって確立した。腫瘍異種移植片がドナーマウスで1000～1500mm3に達したとき、それらを切除し、等サイズの断片（約2.5×2.5×2.5mmサイズ）に切断し、マトリゲルに埋め込み、レシーバーマウスに皮下トロカール（trocar）移植により再移植した2。
2 Morton CL, Houghton PJ. Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice. Nat Protoc. 2007;2(2):247-50.
投与および腫瘍体積の測定：
PLX038A（1.02mM SN38；0.26mM PLX038Aコンジュゲート）の溶液をpH5の等張酢酸中に
調製し、使用前に滅菌ろ過（0.2μm）した。BMN673（52μM）の溶液を10％ジメチルアセ
トアミド/5％Solutol HS15/85％1X PBS中に調製し、使用前に滅菌ろ過（0.2μm）した。
グループ（N＝4～5/グループ）の平均腫瘍サイズが100～200mm3に達したとき、グルー
プに投薬した。マウスには、ビヒクル、1回量のPLX038A（14.7mL/kg腹腔内、15μmol/kg
）、1日量のBMN673（7.72mL/kg経口、0.4μmol/kg）、または同じ用量のPLX038AとBMN673の組み合わせを投与した。該組み合わせを受け取ったグループでは、毎日のBMN673の投与をPLX038Aの投与と同日に（図3A）、またはPLX038Aを投与してから4日遅れて（図3B）開始した。腫瘍体積（キャリパー測定：0.5×（長さ×幅2））および体重を週2回測定した。ビヒクル対照腫瘍のサイズが約3000mm3に達したとき、1回量のPLX038A（15μmol/kg）と毎日のBMN673（0.4μmol/kg）の組み合わせで、投与間の遅れなしに（図3A）、マウスを治療した。
図3Aおよび3Bに示すように、MX-1腫瘍を担持するマウスに15μmol/kgのPLX038Aを0.4μmol/kgのタラゾパリブの1日の用量と組み合わせて投与すると、これらの薬剤のいずれか単独と比較して相乗効果が得られる。このことは、TLZによる毎日の投与をPLX038Aと同時に開始した場合でも、4日遅れて開始した場合でも同じであった。単一の組み合わせを対照に投与すると、腫瘍体積が即座に減少した（図3A）。
図3Cに示すように、イベントフリー生存率は、PLX038AおよびTLZの個別投与に対して前記組み合わせで相乗的に向上した。
実施例2
PLX038Aと腫瘍細胞欠陥の相乗作用
MX-1細胞はBRCA 1欠損であり、CAPAN-1細胞はBRCA 2欠損（-/-）または欠損なし（+/+）として供給される。これらの細胞株の腫瘍を担持するマウスを用いて、実施例1の一般
的なプロトコルを行った。MX-1腫瘍があるマウスの場合、投与量は、137μg/kgのイリノ
テカンまたは4、40もしくは120μg/kgのPLX038Aの単回の腹腔内注入であった。CAPAN-1異種移植片を持つマウスの場合、投与量は、137μg/kgのイリノテカンまたは15、40もしくは120μg/kgのPLX038Aの単回の腹腔内注入であった。図4A～4Cは、週2回測定された腫瘍体積に対するこれらの投与量の結果を示す。
図4Aに示すように、PLX038Aの全ての投与量において、腫瘍体積を減少させる上でイリ
ノテカンよりも効果があり、投与量が40または120μg/kgの場合には腫瘍の成長が本質的
に止まった。また、対照腫瘍が2000mm3に達したときに120μg/kgのPLX038Aを1回投与した場合の劇的な結果も示される。
図4Bと4Cの比較は、イリノテカンまたはPLX038Aによる治療の有効性に対するBRCA 2欠損症の影響を示す－PLX038Aの最高用量のみが、BRCA 2欠損細胞と非欠損細胞の両方に同等に効果的であった。他の全ての投与量レベルの有効性は、BRCA 2欠損細胞において増強された。

Claims (17)

  1. がんの治療が必要な対象者におけるがんの治療方法であって、該対象者は、DNA損傷応
    答（DDR）に1つまたは複数の欠陥があると診断されており、該対象者に、有効量の、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻
    害剤のコンジュゲートを投与することを含む方法。
  2. 前記対象者に、前記コンジュゲートと組み合わせて、有効量のDDRの阻害剤を投与する
    ことを含む、請求項1に記載の方法。
  3. 前記対象者に、前記コンジュゲートと組み合わせて、有効量の細胞周期チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
  4. 前記欠陥があるかないかについて前記対象者を診断することをさらに含む、請求項1に
    記載の方法。
  5. 前記トポイソメラーゼI阻害剤がSN-38である、請求項1に記載の方法。
  6. 前記高分子がポリエチレングリコール（PEG）である、請求項5に記載の方法。
  7. 前記コンジュゲートがPLX038である、請求項5に記載の方法。
  8. 前記対象者におけるDDRの欠陥が相同的組換え修復（HRR）の欠陥または一本鎖切断修復の欠陥であるか、該欠陥が腫瘍抑制遺伝子にある、請求項1～7のいずれか1つに記載の方
    法。
  9. 前記DDRの阻害剤が、HRR修復の阻害剤または一本鎖切断修復の阻害剤である、請求項2
    に記載の方法。
  10. 前記細胞周期チェックポイント阻害剤が、CHK1、CHK2またはWee1キナーゼの阻害剤である、請求項3に記載の方法。
  11. がんの治療が必要な対象者におけるがんの治療方法であって、該対象者に、有効量の、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻害剤のコンジュゲートを、有効量のDDRの阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法。
  12. 前記阻害剤がHRR修復または一本鎖切断修復の阻害剤である、請求項11に記載の方法。
  13. がんの治療が必要な対象者におけるがんの治療方法であって、該対象者に、有効量の、β脱離機構による切断を受け得るリンカーを介して高分子に結合されたトポイソメラーゼI阻害剤のコンジュゲートを、有効量の細胞周期チェックポイント阻害剤と組み合わせて
    投与することを含む方法。
  14. 前記細胞周期チェックポイント阻害剤が、CHK1、CHK2またはWee1キナーゼの阻害剤である、請求項13に記載の方法。
  15. 前記トポイソメラーゼI阻害剤がSN-38である、請求項11～14のいずれか1つに記載の方法。
  16. 前記高分子がポリエチレングリコール（PEG）である、請求項15に記載の方法。
  17. 前記コンジュゲートがPLX038である、請求項15に記載の方法。
JP2023186470A 2018-01-12 2023-10-31 相乗的がん治療 Pending JP2024012442A (ja)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862617095P 2018-01-12 2018-01-12
US62/617,095 2018-01-12
US201862674483P 2018-05-21 2018-05-21
US62/674,483 2018-05-21
US201862700147P 2018-07-18 2018-07-18
US62/700,147 2018-07-18
US201862711423P 2018-07-27 2018-07-27
US201862711421P 2018-07-27 2018-07-27
US62/711,423 2018-07-27
US62/711,421 2018-07-27
US201862716788P 2018-08-09 2018-08-09
US201862716796P 2018-08-09 2018-08-09
US62/716,788 2018-08-09
US62/716,796 2018-08-09
PCT/US2019/013314 WO2019140271A2 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Synergistic cancer treatment
JP2020538844A JP2021510702A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 相乗的がん治療

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020538844A Division JP2021510702A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 相乗的がん治療

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024012442A true JP2024012442A (ja) 2024-01-30

Family

ID=67218383

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020538819A Pending JP2021510701A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 併用投与の毒性を最小化するためのプロトコルおよび検証用のイメージング剤
JP2020538844A Pending JP2021510702A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 相乗的がん治療
JP2023186470A Pending JP2024012442A (ja) 2018-01-12 2023-10-31 相乗的がん治療

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020538819A Pending JP2021510701A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 併用投与の毒性を最小化するためのプロトコルおよび検証用のイメージング剤
JP2020538844A Pending JP2021510702A (ja) 2018-01-12 2019-01-11 相乗的がん治療

Country Status (10)

Country Link
US (4) US20200360545A1 (ja)
EP (2) EP3737383A4 (ja)
JP (3) JP2021510701A (ja)
KR (2) KR20200109345A (ja)
CN (2) CN111587115A (ja)
AU (2) AU2019208024A1 (ja)
CA (2) CA3087967A1 (ja)
MX (3) MX2020007442A (ja)
RU (1) RU2020126774A (ja)
WO (2) WO2019140266A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220052918A (ko) 2019-07-10 2022-04-28 싸이브렉사 2, 인크. 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
JP2022541747A (ja) 2019-07-10 2022-09-27 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
US20220331437A1 (en) * 2019-08-28 2022-10-20 Prolynx Llc Conjugated inhibitors of dna damage response
WO2024031005A2 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Prolynx Llc Treating cancer with long-acting topoisomerase i inhibitor
WO2024030998A2 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Prolynx Llc Methods of treating cancer with long-acting topoisomerase i inhibitor

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030575A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Proligo Llc Bioconjugation of macromolecules
US7850990B2 (en) 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
CA2491661A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. The use of isocyanate linkers to make hydrolyzable active agent biopolymer conjugates
ES2488841T3 (es) 2002-10-31 2014-08-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivados de alto peso molecular de camptotecinas
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
KR101200729B1 (ko) 2003-09-17 2012-11-13 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 고분자 전구약물
US7462627B2 (en) 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
CA2662981A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers
CN102105156B (zh) * 2008-05-22 2016-05-25 特拉维夫大学拉莫特有限公司 连接有治疗活性剂和血管生成靶向部分的聚合物的新型缀合物及其在治疗血管生成相关疾病中的用途
CN102076331B (zh) 2008-06-26 2013-12-18 普罗林科斯有限责任公司 具有可控的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物
AU2009307922A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
US20100126866A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Baxter Healthcare S.A. Methods of determining polydispersity and/or molecular weight distribution of a polyethylene glycol sample
CN102448469A (zh) 2009-05-28 2012-05-09 摩萨纳医疗有限公司 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物
US20130143909A1 (en) * 2009-11-18 2013-06-06 Nektar Therapeutics Acid Salt Forms of Polymer-Drug Conjugates and Alkoxylation Methods
WO2011140376A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Prolynx Llc Controlled drug release from dendrimers
JP5964815B2 (ja) 2010-05-05 2016-08-03 プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー 固体担体からの放出制御薬物
JP5977229B2 (ja) * 2010-05-05 2016-08-24 プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー 巨大分子共役体からの徐放
TW201215412A (en) 2010-08-30 2012-04-16 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Stable pharmaceutical composition
RU2017127088A (ru) * 2010-11-16 2019-02-04 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
WO2012088282A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of pemetrexed-based compounds
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
IN2014MN01819A (ja) * 2012-03-05 2015-07-03 Univ Ramot
TWI486341B (zh) * 2012-05-18 2015-06-01 Univ Kaohsiung Medical 抑制ａｔｒ與ｆａｎｃｄ２激活之組成物與方法
WO2014194289A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nektar Therapeutics Method for predicting and evaluating responsiveness to cancer treatment with dna-damaging chemotherapeutic agents
DK3052101T3 (da) * 2013-10-04 2019-12-16 Prolynx Llc Konjugater af sn-38 med langsom frigivelse
WO2015066053A2 (en) * 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2015118338A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Mission Therapeutics Limited Methods for exploiting synthetic lethality and chemo-sensitisation in dna damage response (ddr) pathways
US20150343100A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bimodal fluorophore-labeled liposomes and associated methods and systems
JP6342575B2 (ja) * 2014-08-13 2018-06-13 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 脳腫瘍への選択的デンドリマー送達
WO2016028636A1 (en) 2014-08-16 2016-02-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Helical polycarbodiimide polymers and associated imaging, diagnostic, and therapeutic methods
JP6378584B2 (ja) 2014-08-29 2018-08-22 キヤノン株式会社 通信システム、画像処理装置、画像処理装置の制御方法、及びプログラム
US10196412B2 (en) * 2014-12-24 2019-02-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Probe for imaging PARP-1 activity
SI3560924T1 (sl) 2015-04-02 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Imidazolonilkinolini in njihova uporaba kot zaviralci ATM-kinaze
EP3280454A1 (en) * 2015-04-07 2018-02-14 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Nanoparticle immunoconjugates
CA3022354A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute At Lake Nona Methods and compositions for theranostic nanoparticles
CA2992789A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ipsen Biopharm Ltd. Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
US10821195B2 (en) 2015-09-10 2020-11-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions for therapeutics, targeted PET imaging and methods of their use
WO2017059397A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Whitehead Institute For Biomedical Research Labeling of antibodies
CN108697666A (zh) 2016-02-29 2018-10-23 辛塔制药公司 用于治疗卵巢癌的组合疗法
WO2017172678A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
CN109310385A (zh) * 2016-04-27 2019-02-05 免疫医疗公司 抗trop-2-sn-38抗体药物缀合物用于检查点抑制剂复发/难治的肿瘤的疗法的功效
KR20190003630A (ko) * 2016-04-29 2019-01-09 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 악성 뇌 종양에서의 표적화된 입자 침투, 분포, 및 반응을 위한 조성물 및 방법
CN106084005B (zh) 2016-06-15 2020-02-14 广州军区广州总医院 靶向生长抑素受体的Al18F-NOTA-PEG6-TATE及其制备方法和应用
CN107050471A (zh) * 2016-12-27 2017-08-18 中国药科大学 基于富勒烯的靶向且具有快速清除特征的显像纳米探针及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019140271A3 (en) 2019-08-22
US20200360545A1 (en) 2020-11-19
EP3737383A2 (en) 2020-11-18
JP2021510701A (ja) 2021-04-30
MX2020007306A (es) 2020-09-25
RU2020126853A3 (ja) 2022-02-14
US20200397778A1 (en) 2020-12-24
WO2019140266A1 (en) 2019-07-18
CN111587115A (zh) 2020-08-25
MX2023005786A (es) 2023-05-29
KR20200110377A (ko) 2020-09-23
EP3737416A1 (en) 2020-11-18
CA3087628A1 (en) 2019-07-18
US20230321286A1 (en) 2023-10-12
US20240082436A1 (en) 2024-03-14
AU2019206623A1 (en) 2020-07-16
WO2019140271A2 (en) 2019-07-18
AU2019208024A1 (en) 2020-08-13
CA3087967A1 (en) 2019-07-18
US11730836B2 (en) 2023-08-22
RU2020126853A (ru) 2022-02-14
EP3737416A4 (en) 2022-03-30
EP3737383A4 (en) 2021-12-15
RU2020126774A (ru) 2022-02-14
KR20200109345A (ko) 2020-09-22
CN111587126A (zh) 2020-08-25
MX2020007442A (es) 2020-09-14
JP2021510702A (ja) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024012442A (ja) 相乗的がん治療
RU2760185C2 (ru) Комбинированная терапия с применением липосомального иринотекана и ингибитора parp для лечения рака
US10111871B2 (en) Nanoparticle drug delivery system and method of treating cancer and neurotrauma
CN104788523B (zh) 用于核酸结合物的具有内涵体溶解剂的优化的体内递送系统
ES2811367T3 (es) Análogos de éteres fosfolipídicos como vehículos de fármacos que seleccionan como objetivo el cáncer
US20210023116A1 (en) Treatment of cancer by systemic administration of dbait molecules
ES2770733T3 (es) Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
EA023793B1 (ru) Лечение рака комбинацией молекул днк, имитирующих двухнитевые разрывы, и гипертермии
Hingorani et al. Monomethyl auristatin antibody and peptide drug conjugates for trimodal cancer chemo-radio-immunotherapy
WO2016081773A2 (en) Combination cancer therapy with c-met inhibitors and synthetic oligonucleotides
KR20110063457A (ko) 대상에서의 지속적 치료 약물 농도 달성을 위한 조성물 및 방법
Yalikong et al. A triptolide loaded HER2-targeted nano-drug delivery system significantly suppressed the proliferation of HER2-positive and BRAF mutant colon cancer
ES2872552T3 (es) Nanopartículas poliméricas y métodos de preparación y de uso de las mismas
Alemany Etirinotecan pegol: development of a novel conjugated topoisomerase I inhibitor
RU2786675C2 (ru) Синергическое лечение рака
KR20220007146A (ko) 연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체
Park et al. Immune modulation of the liver metastatic colorectal cancer microenvironment via the oral CAPOX-mediated cGAS-STING pathway
JP2023501433A (ja) 異種組織細胞組成物の使用方法
WO2023168491A1 (en) Treatment of clear cell renal cell carcinoma
do Nascimento Innovative functional polymer therapeutic nanotechnologies for siRNA delivery in lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231129