RU2020126774A - Протокол для сведения к минимуму токсического воздействия комбинированных доз и визуализирующий агент для подтверждения - Google Patents

Протокол для сведения к минимуму токсического воздействия комбинированных доз и визуализирующий агент для подтверждения Download PDF

Info

Publication number
RU2020126774A
RU2020126774A RU2020126774A RU2020126774A RU2020126774A RU 2020126774 A RU2020126774 A RU 2020126774A RU 2020126774 A RU2020126774 A RU 2020126774A RU 2020126774 A RU2020126774 A RU 2020126774A RU 2020126774 A RU2020126774 A RU 2020126774A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
agent
conjugate
subject
carrier
tumor
Prior art date
Application number
RU2020126774A
Other languages
English (en)
Inventor
Брайан ХЁРН
Дэниел В. СЭНТИ
Шон ФОНТЕЙН
Гари В. ЭШЛИ
Original Assignee
ПРОЛИНКС ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПРОЛИНКС ЭлЭлСи filed Critical ПРОЛИНКС ЭлЭлСи
Publication of RU2020126774A publication Critical patent/RU2020126774A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (63)

1. Способ уменьшения токсического воздействия на нормальную ткань субъекта, обусловленного введением указанному субъекту первого и второго химиотерапевтического средства по протоколу комбинированной терапии
Figure 00000001
опухоли с использованием указанного первого и второго средства, включающий:
введение первого средства в виде высвобождающего средство конъюгата с податливым носителем, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм, и этот конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) в солидной опухолях, так что указанный конъюгат концентрируется в опухоли, и где скорость высвобождения из опухоли конъюгата и первого средства, высвободившегося из конъюгата, существенно меньше, чем скорость выведения конъюгата и высвободившегося средства из большого круга кровообращения субъекта;
предоставление периода времени для выведения конъюгата и высвободившегося средства из большого круга кровообращения субъекта; и
после указанного периода времени введение указанного второго средства субъекту.
2. Способ по п. 1, в котором второе средство вводят в свободной форме, или в котором второе средство вводят в виде высвобождающего средство конъюгата с носителем, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм.
3. Способ по п. 1, который дополнительно включает введение третьего средства с токсичностью, не перекрывающейся с токсичностью второго средства.
4. Способ по п. 1, который дополнительно включает предоставление периода времени для выведения второго средства; и после указанного периода времени повторное введение указанного конъюгированного первого средства субъекту.
5. Способ по п. 1, в котором характеристики, связанные с концентрированием конъюгата в солидной опухоли, измеряют путем введения метки, связанной без возможности высвобождения с тем же носителем, как первое средство, и отслеживания метки in vivo у указанного субъекта.
6. Способ по п. 5, в котором меткой является изотоп, регистрируемый сканированием посредством позитронной эмиссионной томографии (PET).
7. Способ по п. 1, в котором конъюгат высвобождает указанное первое средство с помощью бета-элиминирования или с помощью гидролиза сложных эфиров, карбонатов или карбаматов, или с помощью протеолиза амидов или восстановления ароматических нитрогрупп нитроредуктазой.
8. Способ по п. 1, в котором носитель включает полиэтиленгликоль с молекулярной массой, равной 10 кДа-60 кДа.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы, антрациклин, таксан, эпотилон, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, биопрепарат, анти-стероид или нуклеозид.
10. Способ по п. 9, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы.
11. Способ по любому из пп. 1-8, в котором вторым средством является ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, средство, синергетическое или аддитивное с ингибитором PARP, или ингибитор mTOR, трабектедин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, темозоломид или винкристин.
12. Способ сведения к минимуму токсического воздействия на нормальную ткань субъекта первого и второго химиотерапевтического средства, использующегося в комбинации для лечения солидной опухоли у указанного субъекта, включающий введение указанного второго средства одновременно с указанным первым средством, указанное первое средство находится в форме конъюгата с податливым носителем, где указанный конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) и происходит концентрирование указанного конъюгата в указанной опухоли,
где носителем является наночастица или макромолекула с гидродинамическим радиусом 5-50 нм.
13. Способ по п. 12, в котором второе средство является конъюгированным или неконъюгированным.
14. Способ по п. 12, в котором второе средство является конъюгированным с носителем такой же структуры, как носитель для первого средства.
15. Способ по п. 12, в котором характеристики, связанные с концентрированием конъюгата (конъюгатов) в солидной опухоли, измеряют путем введения метки, связанной без возможности высвобождения с тем же носителем, как носитель по меньшей мере для первого средства, и отслеживания метки in vivo у указанного субъекта.
16. Способ по п. 15, в котором меткой является изотоп, регистрируемый сканированием посредством позитронной эмиссионной томографии (PET).
17. Способ по п. 14, в котором конъюгат (конъюгаты) высвобождает указанные средства с помощью бета-элиминирования или с помощью гидролиза сложных эфиров, карбонатов или карбаматов, или с помощью протеолиза амидов или восстановления ароматических нитрогрупп нитроредуктазой.
18. Способ по п. 12, в котором макромолекулярный носитель (носители) включает (включают) полиэтиленгликоль с молекулярной массой, равной 10 кДа-60 кДа.
19. Способ по любому из пп. 12-18, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы, антрациклин, таксан, эпотилон, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, биопрепарат, анти-стероид или нуклеозид.
20. Способ по п. 19, в котором первым средством является ингибитор топоизомеразы.
21. Способ по любому из пп. 12-18, в котором вторым средством является ингибитор репарации гомологичной рекомбинации, средство, синергетическое или аддитивное с ингибитором PARP или с ингибитором mTOR, трабектедин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, темозоломид или винкристин.
22. Визуализирующий агент формулы (1)
Figure 00000002
,
в котором PEG означает полиэтиленгликоль, включающий 2-6 разветвлений с молекулярной массой 40-60 кДа;
хелатирующий агент представляет собой дезферриоксамин или полидентатный хелатирующий агент, состоящий из нескольких гидроксипиридинонов;
I означает радиоактивный изотоп, подходящий для позитронной эмиссионной томографии (PET);
Figure 00000003
означает ковалентный соединительный элемент;
~ указывает на секвестрацию I в хелатном агенте; и
n является целым числом, равным от 1 до количества разветвлений в указанном PEG.
23. Визуализирующий агент по п. 22, в котором I означает 89Zr, 94Tc, 101In, 81Rb, 66Ga, 64Cu, 62Zn, 61Cu или 52Fe; и/или
в котором PEG означает содержащий 4 разветвления полиэтиленгликоль с молекулярной массой примерно 40 кДа и n равно 1-4; и/или
в котором хелатным агентом является дезферриоксамин-B; и/или
в котором
Figure 00000003
означает непосредственную связь.
24. Способ мониторинга накопления визуализирующего агента по п. 22 или 23 в опухоли, включающий введение указанного визуализирующего агента и регистрацию расположения указанного визуализирующего агента с помощью PET.
25. Способ определения фармакокинетики конъюгата лекарственного средства и его накопления в опухоли, включающий приведение размера и формы конъюгата указанного лекарственного средства в соответствие размеру и форме конъюгата визуализирующего агента по п. 22 или 23, введение указанного визуализирующего агента субъекту с опухолью и мониторинг накопления указанного средства в опухоли с помощью PET.
26. Набор, который включает визуализирующий агент по п. 22 или 23 и конъюгат лекарственного средства.
27. Способ выявления субъекта, содержащего нежелательную тканевую массу, для которого, вероятно, полезно лечение лекарственным средством, модифицированным для проявления эффекта EPR, который включает введение визуализирующего агента по п. 22 или 23 подходящему субъекту; и
мониторинг распределения визуализирующего агента у субъекта,
где субъект, у которого накапливается указанный визуализирующий агент в указанной нежелательной тканевой массе, выявлен как субъект, для которого полезно такое лечение.
28. Способ по п. 27, который дополнительно включает определение присутствия или отсутствия мутации в гене, который кодирует белок, который участвует в проведении репарации DNA, где присутствие указанной мутации у субъекта выявляет субъекта, как обладающего указанной опухолью.
29. Способ по п. 28, в котором геном является BRCA1, BRCA2, ATM или ATR.
30. Гибридный конъюгат для лечения и визуализации солидных опухолей, этот конъюгат включает податливый носитель, где носителем является наночастица или макромолекула, каждая с гидродинамическим радиусом 5-50 нм, и этот конъюгат характеризуется увеличенными проницаемостью и удерживанием (EPR) в солидных опухолях, так что указанный конъюгат концентрируется в опухоли, и где указанный носитель связан с возможностью высвобождения с терапевтическим средством и также связан с визуализирующим агентом.
31. Гибридный конъюгат по п. 30, который описывается формулой (2)
PEG (
Figure 00000004
хелатирующий агент ~ I)n (-L-D)x,
в которой PEG означает полиэтиленгликоль, включающий 2-6 разветвлений с молекулярной массой 40-60 кДа;
хелатирующий агент представляет собой дезферриоксамин или полидентатный хелатирующий агент, состоящий из нескольких гидроксипиридинонов;
I означает радиоактивный изотоп, подходящий для позитронной эмиссионной томографии (PET);
Figure 00000005
означает ковалентный соединительный элемент;
~ указывает на секвестрацию I в хелатном агенте;
L означает линкер;
D означает терапевтическое средство;
n является целым числом, равным от 1 до количества разветвлений в указанном PEG за вычетом x; и
x является целым числом, равным до количества разветвлений в указанном PEG за вычетом n.
32. Гибридный конъюгат по п. 31, в котором I означает 89Zr, 94Tc, 101In, 81Rb, 66Ga, 64Cu, 62Zn, 61Cu или 52Fe; и/или
в котором PEG означает содержащий 4 разветвления полиэтиленгликоль с молекулярной массой примерно 40 кДа, и n равно 1-4; и/или
в котором хелатным агентом является дезферриоксамин-B; и/или
в котором
Figure 00000006
означает непосредственную связь; и/или
D означает SN38, BMN673, VX-970 или рукапариб.
33. Способ корреляции визуализации и лечения
Figure 00000001
опухоли, включающий введение субъекту с солидной опухолью гибридного конъюгата по любому из пп. 30-32 и мониторинг накопления указанного конъюгата в опухоли, и мониторинг объема указанной опухоли.
RU2020126774A 2018-01-12 2019-01-11 Протокол для сведения к минимуму токсического воздействия комбинированных доз и визуализирующий агент для подтверждения RU2020126774A (ru)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862617095P 2018-01-12 2018-01-12
US62/617,095 2018-01-12
US201862674483P 2018-05-21 2018-05-21
US62/674,483 2018-05-21
US201862700147P 2018-07-18 2018-07-18
US62/700,147 2018-07-18
US201862711421P 2018-07-27 2018-07-27
US201862711423P 2018-07-27 2018-07-27
US62/711,421 2018-07-27
US62/711,423 2018-07-27
US201862716796P 2018-08-09 2018-08-09
US201862716788P 2018-08-09 2018-08-09
US62/716,788 2018-08-09
US62/716,796 2018-08-09
PCT/US2019/013306 WO2019140266A1 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Protocol for minimizing toxicity of combination dosages and imaging agent for verification

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020126774A true RU2020126774A (ru) 2022-02-14

Family

ID=67218383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020126774A RU2020126774A (ru) 2018-01-12 2019-01-11 Протокол для сведения к минимуму токсического воздействия комбинированных доз и визуализирующий агент для подтверждения

Country Status (10)

Country Link
US (4) US20200360545A1 (ru)
EP (2) EP3737416A4 (ru)
JP (3) JP2021510701A (ru)
KR (2) KR20200110377A (ru)
CN (2) CN111587126A (ru)
AU (2) AU2019208024A1 (ru)
CA (2) CA3087628A1 (ru)
MX (3) MX2020007442A (ru)
RU (1) RU2020126774A (ru)
WO (2) WO2019140271A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021007435A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
AU2020311925A1 (en) 2019-07-10 2022-02-03 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
MX2022002340A (es) * 2019-08-28 2022-04-06 Prolynx Llc Inhibidores conjugados de la respuesta al daño de adn.
WO2024030998A2 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Prolynx Llc Methods of treating cancer with long-acting topoisomerase i inhibitor
WO2024031005A2 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Prolynx Llc Treating cancer with long-acting topoisomerase i inhibitor

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6737236B1 (en) 1997-01-08 2004-05-18 Proligo, Llc Bioconjugation of macromolecules
US7850990B2 (en) 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
JP2005537266A (ja) 2002-07-12 2005-12-08 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 加水分解性活性物質であるバイオポリマーコンジュゲートを作製するためのイソシアネートリンカーの使用
PT1580216E (pt) 2002-10-31 2014-07-31 Nippon Kayaku Kk Derivados de elevado peso molecular de camptotecinas
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
AU2004274489B2 (en) 2003-09-17 2011-06-09 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US7462627B2 (en) 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
EP2073820A4 (en) 2006-09-15 2014-07-16 Belrose Pharma Inc TARGETED POLYMER PRODRUGS WITH MULTIFUNCTIONAL CONNECTORS
EP2307032A4 (en) * 2008-05-22 2014-08-20 Univ Ramot NOVEL POLYMER CONJUGATES HAVING A THERAPEUTICALLY ACTIVE AGENT AND AN ANGIOGENESIS-TARGETING FRACTION AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF ANGIOGENESIS RELATED DISEASES
CN102076331B (zh) 2008-06-26 2013-12-18 普罗林科斯有限责任公司 具有可控的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物
EP2341774B1 (en) 2008-10-21 2013-12-04 Belrose Pharma Inc. Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
AU2009316749A1 (en) 2008-11-18 2011-06-30 Baxter Healthcare S.A. Methods of determining polydispersity and/or molecular weight distribution of a polyethylene glycol sample
CN102448469A (zh) 2009-05-28 2012-05-09 摩萨纳医疗有限公司 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物
BR112012011943A2 (pt) 2009-11-18 2018-09-11 Nektar Therapeutics formas de sais de ácidos de conjugados de polímero-fármaco e métodos de alcoxilação
WO2011140392A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Prolynx Llc Controlled drug release from solid supports
WO2011140393A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Prolynx Llc Controlled release from macromolecular conjugates
EP2571496A4 (en) 2010-05-05 2016-03-30 Prolynx Llc CONTROLLED RELEASE OF MEDICINE FROM DENIMERS
AR082806A1 (es) 2010-08-30 2013-01-09 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Composicion farmaceutica estable
RU2017127088A (ru) 2010-11-16 2019-02-04 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
EP2654795B1 (en) 2010-12-21 2018-03-07 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of pemetrexed-based compounds
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN104244988A (zh) 2012-03-05 2014-12-24 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途
TWI486341B (zh) * 2012-05-18 2015-06-01 Univ Kaohsiung Medical 抑制ａｔｒ與ｆａｎｃｄ２激活之組成物與方法
WO2014194289A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nektar Therapeutics Method for predicting and evaluating responsiveness to cancer treatment with dna-damaging chemotherapeutic agents
BR112016007410B1 (pt) 2013-10-04 2022-07-19 Prolynx Llc Conjugados de sn-38 de liberação lenta, formulações farmacêuticas, métodos de preparo do referido conjugado e usos relacionados
WO2015066053A2 (en) * 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2015118338A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Mission Therapeutics Limited Methods for exploiting synthetic lethality and chemo-sensitisation in dna damage response (ddr) pathways
WO2015183876A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bimodal fluorophore-labeled liposomes and associated methods and systems
AU2015301575B2 (en) * 2014-08-13 2018-05-10 The Johns Hopkins University Selective dendrimer delivery to brain tumors
WO2016028636A1 (en) 2014-08-16 2016-02-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Helical polycarbodiimide polymers and associated imaging, diagnostic, and therapeutic methods
JP6378584B2 (ja) 2014-08-29 2018-08-22 キヤノン株式会社 通信システム、画像処理装置、画像処理装置の制御方法、及びプログラム
US10196412B2 (en) * 2014-12-24 2019-02-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Probe for imaging PARP-1 activity
AU2016239270B2 (en) 2015-04-02 2020-03-26 Merck Patent Gmbh Imidazolonyl quinolines and use thereof as ATM kinase inhibitors
CN113876962A (zh) * 2015-04-07 2022-01-04 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 纳米粒子免疫偶联物
CA3022354A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute At Lake Nona Methods and compositions for theranostic nanoparticles
ES2848118T3 (es) 2015-08-20 2021-08-05 Ipsen Biopharm Ltd Terapia de combinación que usa irinotecán liposomal y un inhibidor de PARP para el tratamiento del cáncer
US10821195B2 (en) 2015-09-10 2020-11-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions for therapeutics, targeted PET imaging and methods of their use
US20180280551A1 (en) 2015-10-01 2018-10-04 Whitehead Institute For Biomedical Research Labeling of antibodies
CN108697666A (zh) 2016-02-29 2018-10-23 辛塔制药公司 用于治疗卵巢癌的组合疗法
WO2017172678A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
AU2017257254B2 (en) * 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
KR20190003630A (ko) * 2016-04-29 2019-01-09 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 악성 뇌 종양에서의 표적화된 입자 침투, 분포, 및 반응을 위한 조성물 및 방법
CN106084005B (zh) 2016-06-15 2020-02-14 广州军区广州总医院 靶向生长抑素受体的Al18F-NOTA-PEG6-TATE及其制备方法和应用
CN107050471A (zh) * 2016-12-27 2017-08-18 中国药科大学 基于富勒烯的靶向且具有快速清除特征的显像纳米探针及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3087628A1 (en) 2019-07-18
AU2019208024A1 (en) 2020-08-13
RU2020126853A3 (ru) 2022-02-14
US20200360545A1 (en) 2020-11-19
MX2020007442A (es) 2020-09-14
WO2019140271A2 (en) 2019-07-18
RU2020126853A (ru) 2022-02-14
JP2021510702A (ja) 2021-04-30
US20230321286A1 (en) 2023-10-12
EP3737383A4 (en) 2021-12-15
CN111587126A (zh) 2020-08-25
KR20200109345A (ko) 2020-09-22
EP3737416A1 (en) 2020-11-18
EP3737383A2 (en) 2020-11-18
US20200397778A1 (en) 2020-12-24
US20240082436A1 (en) 2024-03-14
CA3087967A1 (en) 2019-07-18
EP3737416A4 (en) 2022-03-30
KR20200110377A (ko) 2020-09-23
MX2020007306A (es) 2020-09-25
WO2019140266A1 (en) 2019-07-18
US11730836B2 (en) 2023-08-22
WO2019140271A3 (en) 2019-08-22
MX2023005786A (es) 2023-05-29
JP2024012442A (ja) 2024-01-30
CN111587115A (zh) 2020-08-25
JP2021510701A (ja) 2021-04-30
AU2019206623A1 (en) 2020-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020126774A (ru) Протокол для сведения к минимуму токсического воздействия комбинированных доз и визуализирующий агент для подтверждения
AU2010200056B2 (en) Dendrimer based compositions and methods of using the same
EP2931290B1 (en) Porphyrin modified telodendrimers
US9539345B2 (en) Method to improve the tumor diagnostic efficiency of multivalent ligands by regulating the stoichiometric ratio between inner surface functionalities and ligand moieties for tumor targeting
CA2537993C (en) Dual phase drug release system
ES2788865T3 (es) Conjugados farmacéuticos de nanopartículas
Lee et al. Tumor targeting efficiency of bare nanoparticles does not mean the efficacy of loaded anticancer drugs: importance of radionuclide imaging for optimization of highly selective tumor targeting polymeric nanoparticles with or without drug
Braunová et al. Tumor-targeted micelle-forming block copolymers for overcoming of multidrug resistance
Huang et al. Liver‐targeting doxorubicin‐conjugated polymeric prodrug with pH‐triggered drug release profile
US20190022259A1 (en) Use of 99mTc-tilmanocept and related molecular constructs for identifying and diagnosing malignant tumors and for monitoring therapeutic anti-tumor interventions
Goos et al. Design and preclinical evaluation of nanostars for the passive pretargeting of tumor tissue
Zhao et al. Polyethylenimine-based theranostic nanoplatform for glioma-targeting single-photon emission computed tomography imaging and anticancer drug delivery
Liu et al. Synthesis, biodistribution, and imaging of PEGylated-acetylated polyamidoamine dendrimers
KR20210098449A (ko) 요법 및 영상화를 위한 덴드리머
Zu et al. Development of an aptamer-conjugated polyrotaxane-based biodegradable magnetic resonance contrast agent for tumor-targeted imaging
Kostka et al. Evaluation of linear versus star-like polymer anti-cancer nanomedicines in mouse models
ES2745745T3 (es) Polipéptidos entrecruzados autoensamblados en forma de estrella y su uso como transportadores en aplicaciones biomédicas
EP2745850B1 (en) Nano-particles for internal radiation therapy of involved area, and therapy system
US9557332B2 (en) Glucose-sensitive nanoparticle for cancer diagnosis and therapy
CA3095137A1 (en) Pharmaceutical compositions containing polyrotaxanes
Hu et al. Polymerized vorinostat mediated photodynamic therapy using lysosomal spatiotemporal synchronized drug release complex
JPWO2019140266A5 (ru)
Yuan et al. Synthesis and characterization of poly (HPMA)‐APMA‐DTPA‐99mTc for imaging‐guided drug delivery in hepatocellular carcinoma
US11707530B2 (en) Ligand capable of multivalently binding to glutamine transporter, and composition comprising same
KR101725281B1 (ko) 고분자 복합체 및 광역학적 화학요법 치료제