KR101725281B1

KR101725281B1 - 고분자 복합체 및 광역학적 화학요법 치료제

Info

Publication number: KR101725281B1
Application number: KR1020150158405A
Authority: KR
Inventors: 남윤성; 김지선; 사육능
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2015-11-11
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2017-04-10

Abstract

본 발명은, 특정 화학 구조의 반복 단위를 포함하고 말단에 친수성 고분자 결합되거나, 상기 특정 화학 구조의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있는 양친매성 고분자 및 광감작제를 포함하는 고분자 복합체와 상기 고분자 복합체를 포함한 광역학적 화학요법 치료제에 관한 것이다.

Description

고분자 복합체 및 광역학적 화학요법 치료제{POLYMER COMPLEX AND THERAPEUTIC AGENT FOR PHOTOTHERAPY}

본 발명은 고분자 복합체 및 광역학적 화학요법 치료제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 빛에 민감하게 반응하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있고 약물 및 기능성 물질을 병소로 전달할 수 있는 전달체로 응용될 수 있는 고분자 복합체와 과량의 광감작제가 체내에 누적되어 발생하는 부작용을 방지할 수 있고 질병원에 대한 표적성이 우수하며 빛에 의해 분해되는 고분자 전달체를 통해 전신독성 없이 질병 치료효과를 극대화할 수 있는 광역학적 화학요법 치료제에 관한 것이다.

광역동 치료(photodynamic therapy, PDT)는 최근 다양하고 빈번히 사용되고 있는 암 치료방법 중의 하나이다. 구체적으로, 광역동 치료는 빛에 예민한 반응을 보이는 물질인 광감작제(photosensitizer)를 체내에 투여하고 외부에서 특정파장의 빛을 조사하여 활성 산소종 또는 자유 라디칼을 발생시켜 각종 병변 부위나 암세포의 세포사멸을 유도하여 파괴하는 과정을 통하고 있다.

광감작제를 이용한 광역학 치료법은 광감작제를 정맥주사에 의해 대상자에게 투여하고, 이후 적절한 빛(light)을 조사함으로써 발생된 활성 산소종을 이용하여 암세포나 종양조직을 공격 또는 사멸을 유도하는 것이었으나, 이전에 알려진 광역학 치료법은 단파장 빛의 낮은 투과도로 인하여 부피가 큰 종양에는 비효율적일 뿐만 아니라, 병변 또는 종양 내부에서 산소 결핍 조직 부위에는 치료 효과가 크게 낮은 한계가 있었다. 또한, 사용하는 광감작제의 농도가 낮을 경우 종양 내 광감작제의 축적량이 낮아 효과적인 세포 사멸을 유도할 수 없고 반대로 과량의 광감작제를 투여하는 경우 광민감성 염증 및 전신독성의 부작용을 나타내어 치료 효과를 보이지 못하고 있는 실정이다.

이에 따라, 종래의 광역학적 치료법의 광감작제의 사용량을 줄이면서도, 우수한 항암 치료 효과를 얻을 수 있는 새로운 광역학적 화학 치료 요법의 개발이 요구되고 있다.

한국공개특허 제2015-0059444호 한국공개특허 제2013-0030229호

본 발명은 빛에 민감하게 반응하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있어 약물 및 기능성 물질을 병소에 전달할 수 있는 전달체로 응용될 수 있는 고분자 복합체를 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 광감작제가 장시간 동안 체내에 누적되어 발생하는 부작용을 방지할 수 있고 질병원에 대한 표적성이 우수하고 레이저 조사에 의한 질병 치료효과를 극대화할 수 있는 광역학적 화학요법 치료제를 제공하기 위한 것이다.

본 발명은, i) 하기 화학식1의 반복 단위를 포함하고, 말단에 친수성 고분자 결합된 양친매성 고분자; 또는 ii) 하기 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있는 양친매성 고분자; 및 광감작제;를 포함하는, 고분자 복합체를 제공한다.

[화학식1]

상기 화학식1에서, S는 황(sulfur) 원소이고,

A₁및 A₂는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 탄소수 4 내지 20의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 2개 도입된 탄소수 8 내지 30의 디알킬렌아릴렌기이다.

또한, 본 발명은 상기 고분자 복합체를 포함한 광역학적 화학요법 치료제를 제공한다.

이하 발명의 구체적인 구현예에 따른 고분자 복합체 및 광역학 화학요법 치료제에 관하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 명세서에서, 상기 알킬렌기는 알케인(alkane)으로부터 유래한 2가의 작용기를 의미한다.

상기 시클로알킬렌기는 시클로알케인(cycloalkane)으로부터 유래한 2가의 작용기를 의미한다. 상기 '치환된 시클로알킬렌기'는 시클로알케인의 탄소수를 제외한 만큼의 탄소수의 지방족 작용기(예를 들어, 알킬기)가 치환된 작용기를 의미한다.

상기 아릴렌기는 아렌(arene)으로부터 유래한 2가의 작용기를 의미한다.

상기 '알킬렌기가 2개 도입된 디알킬렌아릴렌기'는 아릴렌기에 2개의 알킬렌기가 결합된 작용기를 의미하며, 이때 다른 작용기나 화합물과 결합하는 지점을 각각의 알킬렌기의 남은 하나의 결합점이다.

발명의 일 구현예에 따르면i) 하기 화학식1의 반복 단위를 포함하고, 말단에 친수성 고분자 결합된 양친매성 고분자; 또는 ii) 하기 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있는 양친매성 고분자; 및 광감작제;를 포함하는, 고분자 복합체가 제공될 수 있다.

상기 i) 하기 화학식1의 반복 단위를 포함하고, 말단에 친수성 고분자 결합된 양친매성 고분자; 또는 ii) 하기 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있는 양친매성 고분자가 산이나 염기에는 안정적으로 형태를 유지하지만 활성 산소종에 민감하게 반응하여 구조가 선택적으로 분해될 수 있고, 이에 따라 상기 광감작제가 빛을 받아 생성하는 활성 산소종에 의하여 상기 양친매성 고분자는 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있다. 이에 따라, 상기 고분자 복합체는 빛에 민감하게 반응하여 약물 및 기능성 물질을 병소로 전달할 수 있는 전달체로 응용될 수 있다.

이에 따라, 상기 양친매성 고분자; 및 광감작제;를 포함하는 고분자 복합체는 빛에 민감하게 반응하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있으며, 기존에 알려진 PDT agent에 비하여 상대적으로 낮은 광감작제를 적용하기 때문에, 빛을 이용한 병소 선택적 약물 방출이 가능하며, 이는 복합체의 종양 등에 대한 표적성과 결합하여, 전신 독성과 같은 부작용을 방지하고 병변에 대하여 높은 치료효과를 극대화 할 수 있다.

상기 고분자 복합체의 평균 입도(hydrodynamic diameter, D50)이 10㎚ 내지 500㎚인 고분자 나노 복합체일 수 있다. 상기 고분자 복합체의 평균 입도(D50)은 동적 광 산란 입도 분석(Dynamic light scattering Particle Size Analyzer)을 통해 측정된 D50값일 수 있으며, 상기 고분자 복합체의 입도분포가 정규분포를 이루기 때문에 입도분포 상에서 가장 큰 값을 기준으로 50% 누적 크기(정규분포 그래프의 아래 면적의 크기)의 값인 D50을 상기 고분자 복합체의 평균 입경 입경으로 설정할 수 있다.

상술한 바와 같이, 상기 양친매성 고분자는 산이나 염기에는 안정적으로 형태를 유지하지만 활성 산소종에 민감하게 반응하여 구조가 선택적으로 분해될 수 있고, 상기 광감작제가 빛을 받아 생성하는 활성 산소종에 의하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있다. 이에 따라 상기 고분자 복합체는 광분해성을 나타낼 수 있다.

상기 고분자 복합체에 포함될 수 있는 광감작제는 크게 한정되지 않으며, 광역학 치료에 사용할 수 있는 것으로 알려진 화합물은 사용할 수 있다. 상기 광감작제의 구체적인 예로는 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phthalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물, 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters), 양자점 또는 이의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.

상기 고분자 복합체는 상기 양친매성 고분자 100 중량부 대비 상기 광감작제 0.1 내지 50중량부, 또는 0.5 내지 30중량부, 또는 1 내지 15중량부를 포함할 수 있다.

상기 양친매성 고분자 및 광감작제 각각의 함량이 크게 한정되는 것은 아니지만, 상기 양친매성 고분자가 빛에 민감하게 반응하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있기 때문에, 광감작제가 장시간 동안 체내에 누적되어 발생하는 부작용을 방지하기 위하여 상기 광감작제는 양친매성 고분자에 비하여 보다 낮은 함량으로 포함될 수 있다.

상기 고분자 복합체는 암 질환의 진단 또는 치료에 사용될 수 있다. 이에 따라, 상기 고분자 복합체는 내부에 봉입된 약물을 더 포함할 수 있다.

상기 고분자 복합체는 내부에 봉입되는 약물의 함량이 크게 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 상기 양친매성 고분자 100 중량부 대비 상기 약물 0.5 내지 30중량부를 포함될 수 있다.

또한, 상기 고분자 복합체는 내부에 봉입되는 약물의 종류 또한 크게 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 다양한 항암제 또는 유전자 약물 등이 봉입될 수 있다.

구체적으로, 상기 상기 고분자 복합체는 내부에 봉입되는 약물로는 독소루비신, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌 (bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴, 5-플로오로우라실, 아드리아마이신, 메토트렉세이트, 부설판(busulfan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜팔란 (melphalan), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard), 니트로소우레아 (nitrosourea) 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.

또한, 상기 상기 고분자 복합체는 내부에 봉입되는 약물로는 유전자 약물을 들 수 있으며, 구체적으로 상기 유전자 약물은 세포의 Bax, BCl-2, Focal adhesion kinase, Matrix metalloproteinase, VEGF, Fatty acid synthase, MDR, H-Ras, K-Ras, PLK-1, TGF-β, STAT3, EGFR, PKC-α, Epstein-Barr virus, HPV E6, BCR-Abl 및 Telomerase 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질을 타겟으로 하는 siRNA을 포함할 수 있다.

한편, 상기 고분자 복합체가 보다 높은 질병원에 대한 표적성을 갖기 위해서, 상기 양친매성 고분자에는 질병원에 포함된 수용체에 대응되는 화합물이 결합될 수 있다.

예를 들어, 상기 고분자 복합체가 암 세포 또는 암 조직에 대하여 보다 높은 표적성을 갖기 위하여, 표적 지향성 리간드가 양친매성 고분자에 결합될 수 있다.

상기 표적 지향성 리간드는 표적 세포로의 전달을 가능하게 하는 것이라면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 바람직하게는 엽산(folic acid) 등과 같은 단분자 리간드; 사이클릭(cyclic) RGD, iRGD(internalizing RGD), 세툭시맙(cetuximab) 등의 세포 특이적 항체; hph-1, TAT, KALA 등의 세포투과 펩타이드(cell penetrating peptide, CPP); 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

상기 표적 지향성 리간드는 상기 고분자의 말단 또는 주사슬에 결합될 수 있으며, 구체적으로 상기 양친매성 고분자에 포함된 친수성 고분자와 결합할 수 있다.

상기 양친매성 고분자는 2,000 내지 100,000의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 상기 양친매성 고분자의 중량평균분자량이 너무 작으면 미셀 구조를 형성하기 어렵거나 최종 제조되는 고분자의 녹는점이 낮아 성형 공정이 불가능하거나 또는 활성산소종에 의한 분해 현상을 관찰하기 어려울 수 있다. 또한, 상기 양친매성 고분자의 중량평균분자량이 너무 크면 점도가 높아져 박막 코팅 공정이 불가능하거나 또는 활성산소종에 의한 분해 속도가 느려지는 현상이 나타날 수 있다.

본 명세서에서, 중량 평균 분자량은 GPC법에 의해 측정한 폴리스티렌 환산의 중량 평균 분자량을 의미한다. 상기 GPC법에 의해 측정한 폴리스티렌 환산의 중량 평균 분자량을 측정하는 과정에서는, 통상적으로 알려진 분석 장치와 시차 굴절 검출기(Refractive Index Detector) 등의 검출기 및 분석용 컬럼을 사용할 수 있으며, 통상적으로 적용되는 온도 조건, 용매, flow rate를 적용할 수 있다. 상기 측정 조건의 구체적인 예로, 25℃의 온도, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1 mL/min의 flow rate를 들 수 있다.

상술한 바와 같이, 상기 양친매성 고분자는 상기 화학식1의 반복 단위를 포함할 수 있으며 말단에 친수성 고분자가 결합된 형태일 수 있다. 또한, 상기 양친매성 고분자는 상기 화학식1의 반복 단위를 포함하며, 이러한 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있을 수 있다.

상기 친수성 고분자가 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)일 수 있다.

또한, 상기 친수성 고분자의 말단에는 말레이미드 (maleimide), N-숙신이미드 (N-succinimidyl), 벤질 브로마이드 (benzyl bromide), 벤질 아이오다이드 (benzyl iodide), 아이오도 아세틸 (iodoacetyl), 브로모 아세틸 (bromoacetyl), 아지리딜 (aziridyl), 아크릴레이트 (acrylate), 아크릴로일 (acryloyl), 플루오로벤젠 (fluorobenzene) 및 비닐 설폰 (vinyl sulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 작용기가 치환될 수 있다.

상기 하나의 양친매성 고분자의 한쪽 말단 또는 2이상의 말단에 1종의 친수성 고분자 또는 그 구체적인 예를 달리하여 2종 이상이 결합될 수 있다. 또한, 상기 양친매성 고분자 내에서 상술한 화학식1의 반복 단위가 1종 또는 2종 이상의 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합될 수 있다.

상기 친수성 고분자가 1,000 내지 30,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 상기 친수성 고분자의 중량평균분자량이 너무 작으면 이와 결합된 양친매성 고분자가 수용액에 분산되지 않거나 또는 미셀 구조를 형성하지 못하는 현상이 나타날 수 있다. 또한, 상기 친수성 고분자의 중량평균분자량이 너무 크면 이와 결합된 양친매성 고분자가 유기용매에 분산되지 않거나 또는 미셀 구조를 형성하지 못하는 현상이 나타날 수 있다.

한편, 상기 양친매성 고분자에서, 상기 화학식1의 반복 단위들은 1 이상의 설파이드 결합을 연결기로 하여 친수성 고분자와 결합할 수 있다.

상기 양친매성 고분자의 말단에 친수성 고분자가 포함된 형태인 경우에는, 상기 화학식1의 반복 단위의 말단에 1이상의 티올기를 포함하여 하기 화학식 1-1및 화학식 1-2의 형태를 가질 수 있다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

상기 화학식 1-1 및 1-2에서, S는 황(sulfur) 원소이고 A₁및 A₂는 상기 화학식1에서 한정한 바와 같으며, p는 1이상의 정수, 예를 들어 5 내지 50의 정수일 수 있다.

상기 양친매성 고분자는 이러한 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합된 형태일 때에는, 상기 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자와 결합하고 이러한 친수성 고분자에 다른 화학식1의 반복 단위들은 2이상 연결될 수 있다. 구체적으로, 상기 양친매성 고분자는 하기 화학식 1-3의 반복 단위를 포함할 수 있다.

[화학식 1-3]

상기 화학식 1-3에서, S는 황(sulfur) 원소이고, A₁및 A₂는 상기 화학식1에서 한정한 바와 같으며, B₂는 상기 친수성 고분자로부터 유래한 2가의 작용기이며, p는 1이상의 정수, 예를 들어 5 내지 50의 정수일 수 있다.

한편, 상기 발명의 일 구현예의 양친매성 고분자는 하기 화학식 2의 고분자를 포함하거나, 하기 화학식 3 또는 화학식5의 세그먼트 또는 화학식4의 반복 단위를 포함할 수 있다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 2 내지 5에서, S는 황(sulfur) 원소이고, A₁및 A₂는 서로 같거나 다를 수 있으며, A₁ 및 A₂는 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 탄소수 4 내지 20의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 2개 도입된 탄소수 8 내지 30의 디알킬렌아릴렌기이고, p은 5 내지 50의 정수이며, q는 1 내지 10의 정수이다.

또한, 상기 화학식 2 내지 5에서, B₁ 및 B₂ 는 각각 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)에서 유래한 1가 및 2가의 작용기이고, B₃ 는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)에서 유래한 n가의 작용기이다.

상기 n은 B₃에 결합된 작용기의 수를 의미하여, 2 내지 10의 정수일 수 있다.

상기 B1 내지 B3는 직접 결합, 또는 2가의 유기 작용기를 연결기로 하여 화학식 2 내지 5의 다른 부분과 결합할 수 있다.

한편, 상기 양친매성 고분자는 말단에 친핵성 말단을 갖는 소수성 고분자와 친전자성 말단을 갖는 친수성 고분자의 치환 반응을 통하여 합성될 수 있다.

구체적으로는, 티올기를 포함하는 소수성 고분자의 말단과 티올과 반응할 수 있는 말레이미드 (maleimide), N-숙신이미드 (N-succinimidyl), 벤질 브로마이드 (benzyl bromide), 벤질 아이오다이드 (benzyl iodide), 아이오도 아세틸 (iodoacetyl), 브로모 아세틸 (bromoacetyl), 아지리딜 (aziridyl), 아크릴레이트 (acrylate), 아크릴로일 (acryloyl), 플루오로벤젠 (fluorobenzene), 비닐 설폰 (vinyl sulfone) 등으로 이루어진 군에서 선택된 말단을 갖는 친수성 고분자의 치환 반응을 통하여 상기 양친매성 고분자가 합성될 수 있다.

상기 양친매성 고분자는 화합물 1 (X-A₂-X) 과 화합물 2 (HS-A₁-SH)의 산촉매 축합 반응으로 제조될 수 있다. 상기 화합물의 X는 히드록시기 혹은 메톡시(methoxy)나 에톡시(ethoxy) 혹은 클로린 (chloride), 브롬 (bromide), 요오드 (iodide) 혹은 설폰 클로라이드 (sulfonyl chloride) 으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 양친매성 고분자를 제조하기 위하여 이용되는 산 촉매는 황산 (H₂SO₄), 질산 (HNO₃), 불산 (HF), 인산 (H₃P₂O₄), 파라톨루엔 설폰산 (p-toluenesulfonic acid), 폴리스트렌 설폰(polystyrene sulfonate) 혹은 제올라이트(zeolite) 등으로 이루어진 군에서 선택된다.

한편, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 구현예의 고분자 복합체를 포함한 광역학적 화학요법 치료제가 제공될 수 있다.

상기 고분자 복합체에 관한 구체적인 내용은 상술한 바와 같다.

상술한 바와 같이, 상기 광역학적 화학요법 치료제는 광감작제가 장시간 동안 체내에 누적되어 발생하는 부작용을 방지할 수 있고 질병원에 대한 표적성이 우수하고 레이저 조사에 의한 질병 치료효과를 극대화할 수 있다.

상기 광역학적 화학요법 치료제는 암 또는 기타 질병을 진단하는 데에 있어 컴퓨터 단층촬영 (computed tomography, CT)나 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 등의 고가의 장비의 필요 없이, 광학을 이용한 비교적 간단한 장비를 이용하여 암 진단이 용이하게 가능하다는 장점 이외에도, 수술 중 암의 위치나 정도를 파악하는 데에 있어 시간적 소요를 줄임은 물론 실시간 진단을 별도의 촬영 시간을 요하지 않고 직접적인 시각적 정보를 제공하며 시행할 수 있다.

또한, 상기 광역학적 화학요법 치료제는 질병원에 대한 표적성이 우수하며 광민감도가 상당히 높아, 질병원에 대한 치료 효율이 상당히 높으면서도 부작용을 최소화할 수 있다.

상기 광역학적 화학요법 치료제의 구체적인 적용 방법, 예를 들어 주입 방법, 주입 농도, 적용 빛 파장, 빛 강도 등은 크게 한정되는 것은 아니며, 통상적으로 알려진 광역학적 화학요법 치료제의 적용 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 광역학적 화학요법 치료제에서 약물은 주사제형일 수 있고, 꼬리 정맥 주사로 주입될 수 있다. 또한, 상기 약물의 주입 농도는 파클리탁셀 농도 기준 약 1mg/kg 내외로 투여될 수 있으며, 광약물 투여 약 24시간 후 650 nm 파장의 빛 70 mW/cm2 의 세기로 병소를 20분간 조사하는 방법을 사용할 수 있다.

또한, 상기 광역학적 화학 요법 치료제의 적용 범위는 크게 한정되지 않으며 종양의 위치나 환자의 상태로 인하여 수술이 어려운 경우에 주로 적용될 수 있다. 피부암이나 유방암 뿐만 아니라, 내시경이 도달할 수 있는 장기의 종양들 (예를 들면, 폐암, 식도암을 비롯하여 후두암, 담도암, 자궁경부암, 대장암, 방광암과 같은 종양) 이나 혹은 광섬유를 이용하여 접근 가능한 장기 에도 적용 가능하다.

본 발명에 따르면, 빛에 민감하게 반응하여 선택적이고 효율적으로 분해될 수 있고 약물 및 기능성 물질을 병소로 전달할 수 있는 전달체로 응용될 수 있는 고분자 복합체와, 광감작제가 장시간 동안 체내에 누적되어 발생하는 부작용을 방지할 수 있고 질병원에 대한 표적성이 우수하고 레이저 조사에 의한 질병 치료효과를 극대화할 수 있는 광역학적 화학요법 치료제가 제공될 수 있다.

도1은 비교예1 및 실시예1의 고분자 나노 복합체의 입경 분포를 나타낸 것이다.
도2는 비교예1의 고분자 나노 복합체(a) 및 광감작제를 포함한 실시예1의 고분자 나노 복합체(b) 각각의 TEM 이미지를 나타낸 것이다.
도3은 실시예1의 광분해성 고분자 나노 복합체에 대하여 레이저를 조사시 시간대 별로 확인한 고분자 나노 복합체의 TEM 형상을 나타낸 것이다.
도4는 광감작제의 양과 레이저 세기에 따른 실시예의 고분자 나노 복합체의 분해 속도 정도를 나타낸 것이다.
도5는 실시예에 4에서 제조된 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 생체 유사 조건 내에서도 크기 측정 결과를 나타낸 것이다.
도6은 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 약물 방출 거동의 메커니즘을 개략적으로 나타내고(a), 실시예 4의 광분해성 고분자 나노 복합체 분산액에 대한 빛에 의한 약물 방출 거동 측정 결과를 나타낸 것이다.
도7은 실시예 5에서 얻어진 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 구조식 및 ¹H NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도8은 실시예6의 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 직경을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도9는 실험예8의 고분자 나노 복합체에 대하여 형광 현미경 및 FACS로 형광세기를 분석하여 입자 유입량을 평가 결과를 나타낸 것이다.
도10은 실험예9에서 측정된 세포 활성 결과를 나타낸 것이다.
도11은 실험예10에서 측정된 in vivo 약물 전달 효능 및 항암치료 효능 평가 결과는 나타내었다.
도12는 실험예10에서 적출 장기의 형광 분석 결과를 나타낸 것이다.
도13은 실험예10의 H/E 면역염색을 통한 장기 독성 평가 결과를 나타낸 것이다.

발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 1 내지 3 및 비교예1 : 광분해성 고분자 나노복합체의 제조]

제조예 : 폴리 ( 페닐렌아세톤디메틸 티오케탈 ) - 폴리에틸렌 글리콜 양친매성 고분자(PPADT-PEG)의 합성

1-1. 폴리(페닐렌아세톤디메틸 티오케탈) 의 합성

[반응식 1-1]

증류 장치가 설치된 플라스크에서 1,4-(벤젠디메탄티올) (1.36 g) 과 2,2-디메톡시프로판 (0.83 g)을 50 mL의 톨루엔에 녹였다. 이 혼합물의 온도를 95oC까지 올리고, p-톨루엔설폰산 (4.6 mg)을 혼합물에 넣고 1시간 동안 반응시켰다. 1시간 후 2,2-디메톡시프로판 (0.83 g)을 20 mL의 톨루엔에 녹인 후, 12시간 동안 플라스크에 천천히 주입하였다. 주입이 완료된 후, 24시간 동안 반응하고 이 후 저온의 n-헥산에 침전시켜 분자량 9,000의 고분자(PPADT)를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, ppm) δ 1.57-1.63 (br, 6H of PPADT), 3.82-3.84(br, 4H of PPADT), 7.15-7.35 (br, 4H of PPADT)

1-2. 폴리 ( 페닐렌아세톤디메틸 티오케탈 )-폴리에틸렌 글리콜의 합성 ( PPADT -PEG)

[반응식 1-2]

PPADT (90 mg)을 90 mL의 chloroform에 녹인 용액에 분자량 5,000의 PEG-maleimide (55 mg)을 넣었다. 상온에서 24시간 동안 반응한 후 회수하여 MWCO (10,000)의 투석막을 이용하여 DDW에서 투석정제 하여 분자량 13,800의 PPADT-PEG를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, ppm) δ 1.57-1.63 (br, 6H of PPADT), 3.61-3.64 (br, 4H of PEG), 3.82-3.84(br, 4H of PPADT), 7.15-7.35 (br, 4H of PPADT)

실시예 1 내지 3 및 비교예1 : 광분해성 고분자 나노복합체의 제조 및 분석

(1) 광분해성 고분자 나노복합체의 제조

하기 표1에 기재된 바와 같이, 10 mg의 PPADT-PEG를 1 mL 클로로포름에 녹이고, 여기에 메조-테트라페닐포피린을 각각 0 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg을 섞어 녹인 용액을 제조하였다. 이 용액을 탈산소시킨 10 mL의 DDW에 넣어 1 분간 vortex 혼합하고, 초음파분산기 (Branson Sonifier^® S-450A, 20kHz) 를 이용하여 5분간 분산하였다.

이후 감압 증류장치를 이용하여 혼합 분산용액 내 유기용매를 제거하였으며, 0.45 마이크론 주사형 필터를 이용하여 나노입자에 포함되지 못한 응집결정체들을 정제하였다.

		비교예	실시예1	실시예2	실시예3
고분자	PPADT-PEG (mg)	10	10	10	10
광감작제	메조-테트라페닐포피린 (mg)	0	0.5	1	2
유기용매	클로로포름 (mL)	1	1	1	1
수용매	물 (mL)	10	10	10	10

(2) 광분해성 고분자 나노 복합체의 특성 분석

실험예 1. 나노입자 직경 측정 및 형태 분석

나노입자의 직경(hydrodynamic diameter)은 0.1 mg mL-1 농도의 나노입자 용액을 이용하여 동적광산란 분석기 (Otsuka Electronics ELSZ-1000)을 이용하여 25 oC에서 666 nm 파장의 레이저를 이용, 산란각 165o 조건에서 측정하였다. 나노입자 형태는 투과전자현미경 (TEM, JEOL JEM-3010)을 이용하여 관찰하였다.

도1에서 확인되는 바와 같이, 광감작제를 포함하지 않는 비교예1의 고분자 나노 복합체의 평균 입경(D50)은 약 150 nm 이며, 광감작제를 포함한 실시예1의 고분자 나노 복합체의 평균 입경(D50)은 160 nm 정도2로 늘어나는 것을 확인하였고, 그 형태는 구형을 띠고 있음을 확인하였다.

또한, 광감작제를 포함하지 않는 비교예1의 고분자 나노 복합체 및 광감작제를 포함한 실시예1의 고분자 나노 복합체 각각의 TEM 이미지는 도2의 (a)- 비교예1 및 (b)-실시예1과 같다.

실험예 2. 광분해성 고분자 나노 복합체 내의 광감작제 봉입 효율 분석

상기 실시예 1 내지 3과 비교예1에서 얻어진 100 μL의 나노입자 분산액을 건조하여 얻은 나노입자 파우더를 유기용매에 다시 녹인 후 30분간 초음파 분쇄하였다. 이를 UV-vis 스펙트럼 분석기를 이용하여 520 nm에서 흡광도를 측정함으로써, 광분해성 고분자 나노 복합체 내의 광감작제 봉입 농도를 측정하였다.

	비교예	실시예1	실시예2	실시예3
봉입효율 (%)	0	70.0	68.9	68.5

실험예 3. 빛에 의한 광분해성 고분자 나노 복합체의 분해 거동 평가

실시예1 내지 3의 광분해성 고분자 나노 복합체가 각각 분산된 분산액 (1 mg mL^-1, D2O에 분산) 1 mL을 24-well plate 담고, 650 nm 파장, 55 mW cm^-2 혹은 70 mW cm^-2의 세기를 갖는 레이저를 4시간 동안 조사하였다.

그리고, 시간대 별로 샘플을 회수하여 1H NMR 분석을 실시하여, 티오케탈기의 양을 분석하여 나노입자 빛 민감성 분해도를 평가하였다.

도3에 나타나 바와 같이, 실시예1의 광분해성 고분자 나노 복합체에 대하여 650 nm, 70 mW cm^-2 레이저를 조사시 시간대 별로 고분자 나노 복합체의 TEM 형상를 확인하여 보면, 고분자 나노 복합체의 분해가 일어난다는 점이 확인된다.

또한, 도4에 나타난 바와 같이, 광감작제의 양이 증가함에 따라 그리고 레이저 세기가 증가함에 따라 고분자 나노 복합체의 분해 속도가 증가하였음을 확인하였다.

실시예 4. 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 제조 및 분석

(1) 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 제조

10 mg의 PPADT-PEG를 1 mL 클로로포름에 녹이고, 여기에 메조-테트라페닐포피린을 0.6 mg을 섞어 녹인 용액을 제조하였다. 상기 용액에 혼합액에 파클리탁셀 0.3 mg을 녹이고 이 용액을 탈산소시킨 10 mL의 DDW에 넣어 1 분간 vortex 혼합하고, 초음파분산기 (Branson Sonifier® S-450A, 20kHz) 를 이용하여 5분간 분산하였다.

이후 감압 증류장치를 이용하여 혼합 분산용액 내 유기용매를 제거하고, 0.45 마이크론 주사형 필터를 이용하여 고분자 나노 복합체에 포함되지 못한 응집결정체들을 정제하였다.

(2) 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 특성 평가.

실험예 4. 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 직경 분석 및 생체 조건에서 분산 안전성 평가

상기 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체를 10% 우혈청이 포함된 37 oC 10 mM 인산염 완충용액 (PBS)에서 입자 직경을 분석하여, 분산 안정성을 평가하였다. 이때, 광분해성 고분자 나노 복합체의 직경(hydrodynamic diameter)은 0.1 mg mL-1 농도의 나노입자 용액을 이용하여 동적광산란 분석기 (Otsuka Electronics ELSZ-1000)을 이용하여 25 ℃ 에서 666 nm 파장의 레이저를 이용, 산란각 165도 조건에서 측정하였다.

도5에서 확인되는 바와 같이, 상기 실시예에 4에서 제조된 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체는 생체 유사 조건 내에서도 크기의 변동이 별로 없어서 높은 분산 안정도를 갖는다는 점이 확인되었다.

실험예 5. 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 약물 봉입 효율 분석

100 μL의 상기 실시예에 4에서 제조된 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체 분산액을 건조하여 얻은 나노 입자 파우더를 유기용매에 다시 녹인 후 30분간 초음파 분쇄하였다. 이를 C18 reverse phase 컬럼, 아세토니트를 용매 (1.0 mL min-1), 227 nm UV detection 조건에서 파클리탁셀의 농도를 분석하여 봉입 효율을 계산하였다.

실험예 6. 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 약물 방출 거동 평가

상기 실시예에 4에서 제조된 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체 분산액 (파클리탁셀 농도 0.2 mg mL-1 기준) 1 mL에 20 분간 650 nm, 70 mW cm-2 의 레이저를 조사하였다.

그리고, 상기 용액을 회수하여 Tween 80 (0.1 wt-%)를 포함하는 100 mL 의 인산염 완충용액 (PBS) 에 대하여 37 ℃ 에서 투석 (MWCO = 3,500) 을 실시하고, 시간 별로 약물 방출 용액을 회수하여 포함된 파클리탁셀의 농도를 측정하였다.

도6(a)에는 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 약물 방출 거동의 메커니즘을 개략적으로 나타냈었다.

도6(b)에는 실시예에 4에서 제조된 약물이 봉입된 광분해성 고분자 나노 복합체 분산액이 빛에 의해 약물 방출 거동이 가속된다는 점이 확인된다.

실시예 5. 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 제조 및 분석

일부 암세포 표면에 존재하는 folate receptor를 타겟팅하기 위하여 광분해성 고분자 나노 복합체 표면에 folic acid를 도입하였다.

구체적으로, 폴릭산-폴리에틸린글리콘-말레이미드(FA-PEG-maleimide) 25 mg을 10 mL의 DMSO에 녹이고, 이를 폴리(페닐렌아세톤디메틸 티오케탈) 34 mg가 녹아 있는 클로로포름 (10 mL) 용액에 천천히 떨어뜨리면서 혼합하였다. 상온에서 2시간 교반 후, 유기 용매를 모두 감압증류하여 제거한 후, 이를 물에 재분산 하여 침천물을 제거하였다. 그리고, 회수한 용액은 다시 DW 에 대하여 투석 (MWCO = 2500)을 실시하여 정제하였다.

최종 얻어진 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 구조식 및 ¹H NMR 분석 결과는 도7에 나타낸 바와 같다.

실시예 6. 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 제조 및 분석

상기 합성된 FA-PEG-PPADT 와 PEG-PPADT를 1: 19의 비율로 혼합하여 고분자 나노구조체를 제조하였다. 구체적으로, FA-PEG-PPADT (9.5 mg)와 PEG-PPADT (0.5 mg)을 1 mL의 클로로포름에 녹이고 이를 10 mL의 DW에 천천히 떨어뜨린 후, vortex로 1분간 혼합하고 초음파 분쇄기를 이용하여 5분간 더 혼합하였다. 상기 혼합 용액에 대하여 감압증류를 통해 유기용매를 제거하고, 0.45 마이크론 크기의 주사기형 필터를 이용하여 정제하였다.

그리고, 상기 얻어진 결과물 각각에 실시예1의 방법 및 실시예4의 방법을 통하여 각각 광감작제 및 항암제를 봉입하였다.

실험예7 . 생체 조건에서 나노구조체의 분산 안전성 평가

상기 실시예6의 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체를 10중량% 우혈청이 포함된 37 ℃ 10 mM 인산염 완충용액 (PBS)에서 입자 직경을 분석하여, 분산 안정성을 평가하였다.

이때, 상기 실시예6의 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 직경(hydrodynamic diameter)은 0.1 mg mL-1 농도의 용액 상태에서, 동적광산란 분석기 (Otsuka Electronics ELSZ-1000)을 이용하여 25℃ 에서 666 nm 파장의 레이저를 이용하여 산란각 165도 조건에서 측정하였다. 측정 결과, 도8에서 확인되는 바와 같이, 90분간 측정 시 입자 크기 및 분산도의 변화 없이 안정하게 유지되는 것을 확인하였다.

실험예 8. 세포 타겟팅 리간드가 도입된 광분해성 고분자 나노 복합체의 세포 내 유입효율 분석

상기 합성된 FA-PEG-PPADT 와 PEG-PPADT 각각을 이용하여 하기 표3과 같은 나노 분산액를 제조하여 세포내 유입 효율을 분석하였다. 구체적으로, 상기 나노 분산액의 농도는 Nile red 농도 (150 ng mL^- ¹)을 기준으로 투여하였다.

세포는 인간 자궁암세포인 HeLa cell을 준비하며, HeLa cell은 10% FBS, 100 units mL-1 sterptomycin이 들어있는 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) 에서 37 oC, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 배양된 세포는 chamber slide에 1x105 cells/well의 농도로 약물투여 24시간 전에 심었다.

그리고, 상기와 같이 제조된 고분자 나노 복합체에 대하여 형광 현미경 및 FACS로 형광세기를 분석하여 입자 유입량을 평가하여 그 결과를 도9에 나타내었다.

	실시예	8-1	8-2
고분자	PPADT-PEG (mg)	10	9.5
고분자	FA-PPADT-PEG (mg)	0	0.5
형광분자	Nile red (mg)	1	1
유기용매	클로로포름 (mL)	1	1
수용매	물 (mL)	10	10

실험예9 . 광분해성 고분자 나노 복합체의 in vitro 세포 독성 평가.

상기 실시예6에서와 같은 방법으로 하기 표4의 실시예 9-1 내지 9-4의 광분해성 고분자 나노 복합체를 제조하고, 세포 타겟팅 리간드인 folic acid와 레이저 조사 유 무에 따른 세포 독성 평가를 실시하였다.

구체적으로, 세포 독성 평가는 HeLa cell을 96-well plate에 1x104 cells/well의 농도로 심어 준비하고, 파클리탁셀의 농도를 기준으로 나노입자를 세포에 처리한 후 4시간 동안 먼저 배양하였으며, 이후 9-3 및 9-4 실험 군에 대해 레이저를 20분간 조사하였다. 모든 실험 군은 이후 48시간 동안 배양되고, 세포 활성은 CCK-8을 이용하여 측정하였다. 상기 측정된 세포 활성 결과는 도10에 나타내었다.

	실시예	9-1	9-2	9-3	9-4
고분자	PPADT-PEG (mg)	10	9.5	10	9.5
고분자	FA-PEG-PPADT	-	0.5	-	0.5
광감작제	메조-테트라페닐포피린 (mg)	0.6	0.6	0.6	0.6
항암제	파클리탁셀 (mg)	0.3	0.3	0.3	0.3
유기용매	클로로포름 (mL)	1	1	1	1
수용매	물 (mL)	10	10	10	10
레이저	650 nm, 70 mW cm^-2	OFF	OFF	ON	ON
세포 독성	IC₅₀ (ng mL^-1)	12.5	2.0	2.2	0.7

실험예10 . 광분해성 고분자 나노 복합체의 in vivo 약물 전달 효능 및 항암치료 효능 평가.

실험 동물은 6주령 male Balb/c (nu/nu) mouse로 준비하였다. 상기 Mouse 의 복부 측면에 피하로 1x107 개의 HeLa cell 세포를 심고, 암조직의 크기가 50 mm3에 달하면, 상기 실시예 9-2 및 9-4의 광분해성 고분자 나노 복합체 100 uL를 정맥으로 주입하였다. 이 때 paclitaxel 농도 1 mg mL^-1을 기준으로 하였다. 상기 정맥으로 광분해성 고분자 나노 복합체를 주입하고 24시간 이후, 상기 실시예 9-4의 광분해성 고분자 나노 복합체를 적용한 실험 군에 대하여 650 nm 파장의 70 mW/cm² 세기의 레이저를 20분간 조사하고, 1일 간격을 두고 다시 한 번 이 과정을 반복하였다.

상기 측정된 in vivo 약물 전달 효능 및 항암치료 효능 평가 결과는 도11에 나타내었다.

또한, 적출 장기의 형광 분석 및 H/E 면역염색을 통한 장기 독성 평가를 통한 광분해성 고분자 나노 복합체에 대한 분석 결과, 도12 및 도13에서 확인되는 바와 같이, 암조직에 축적되는 양이 매우 높은데 반하여 암 외의 다른 조직에 나노입자가 축적되더라도 조직 손상이 나타나지 않는다는 점이 확인되었다.

Claims

i) 하기 화학식1의 반복 단위를 포함하고, 말단에 친수성 고분자 결합된 양친매성 고분자; 또는 ii) 하기 화학식1의 반복 단위가 친수성 고분자를 연결기로 하여 결합되어 있는 양친매성 고분자; 및 광감작제;를 포함하며,
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 및 폴리비닐알코올 (PVA)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
상기 광감작제는 포르피린(phorphyrins) 화합물, 클로린 (chlorins) 화합물, 박테리오클로린 (bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌 (phthalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌 (naphthalocyanines) 화합물, 양자점 및 5-아미노레불린 에스테르 (5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는,
암 질환의 진단 또는 치료에 사용되는 광분해성 고분자 복합체:
[화학식1]

상기 화학식1에서, S는 황(sulfur) 원소이고,
A₁및 A₂는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 탄소수 4 내지 20의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 2개 도입된 탄소수 8 내지 30의 디알킬렌아릴렌기이다.
제1항에 있어서,
상기 고분자 복합체의 평균 입경(D50)이 50㎚ 내지 500㎚인, 고분자 복합체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 광감작제는 포르피린(phorphyrins) 화합물, 클로린(chlorins) 화합물, 박테리오클로린(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌(naphthalocyanines) 화합물, 양자점 및 5-아미노레불린 에스테르(5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는, 고분자 복합체.
제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자 100 중량부 대비 상기 광감작제 0.1 내지 50 중량부를 포함하는, 고분자 복합체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 고분자 복합체는 내부에 봉입된 약물을 더 포함하고,
상기 약물은 독소루비신, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌 (bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴, 5-플로오로우라실, 아드리아마이신, 메토트렉세이트, 부설판(busulfan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜팔란 (melphalan), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항암제, 또는 유전자 약물을 포함하고,
상기 유전자 약물은 세포의 Bcl-2 Antagonist X (Bax) 단백질, B-cell lymphoma 2 (BCl-2), Focal adhesion kinase, Matrix metalloproteinase, VEGF, Fatty acid synthase, 다중 약물 내성 단백질(Multiple drug resistance protein, MDR), H-Ras, K-Ras, Polo Like Kinase 1(PLK-1), TGF-β, STAT3, EGFR, Protein kinase C alpha (PKC-α), Epstein-Barr virus, HPV E6, BCR-ABL fusion gene 및 Telomerase 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질을 타겟으로 하는 siRNA를 포함하는,
고분자 복합체.
제7항에 있어서,
상기 양친매성 고분자 100 중량부 대비 상기 약물 0.5 내지 50 중량부를 포함하는, 고분자 복합체.
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자에는 표적 지향성 리간드가 치환되고,
상기 표적 지향성 리간드는 엽산(folic acid) 등과 같은 단분자 리간드; 사이클릭(cyclic) RGD, iRGD(internalizing RGD) 또는 세툭시맙(cetuximab) 의 세포 특이적 항체; Hph-1 (CGGYARVRRRGPRR) 펩타이드, TAT (GRKKRRQRRRPQ) 펩타이드,또는 KALA 펩타이드 의 세포투과 펩타이드(cell penetrating peptide, CPP); 및 삼차원 구조를 갖는 단일 가닥 핵산인 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는,
고분자 복합체.
삭제
제12항에 있어서,
상기 표적 지향성 리간드는 상기 양친매성 고분자에 포함된 친수성 고분자와 결합하는, 고분자 복합체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 친수성 고분자의 말단에는 말레이미드 (maleimide), N-숙신이미드 (N-succinimidyl), 벤질 브로마이드 (benzyl bromide), 벤질 아이오다이드 (benzyl iodide), 아이오도 아세틸 (iodoacetyl), 브로모 아세틸 (bromoacetyl), 아지리딜 (aziridyl), 아크릴레이트 (acrylate), 아크릴로일 (acryloyl), 플루오로벤젠 (fluorobenzene) 및 비닐 설폰 (vinyl sulfone)로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 작용기가 치환되는, 고분자 복합체.
제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자가 2,000 내지 100,000의 중량평균분자량을 갖는, 고분자 복합체.
제1항에 있어서,
상기 친수성 고분자가 1,000 내지 30,000 의 중량평균분자량을 갖는, 고분자 복합체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자가 하기 화학식 1-1, 화학식 1-2 또는 화학식 1-3의 반복 단위를 포함하는, 고분자 복합체:
[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

상기 화학식 1-1 및 1-2에서, S는 황(sulfur) 원소이고,
A₁및 A₂는 상기 화학식1에서 한정한 바와 같으며, p는 1이상의 정수이고,
[화학식 1-3]

상기 화학식 1-3에서, S는 황(sulfur) 원소이고,
A₁및 A₂는 상기 화학식1에서 한정한 바와 같으며, B₂는 상기 친수성 고분자로부터 유래한 2가의 작용기이며, p는 1이상의 정수이다.
제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자가 하기 화학식 2의 고분자를 포함하거나, 하기 화학식 3 또는 화학식5의 세그먼트 또는 화학식4의 반복 단위를 포함하는, 고분자 복합체:
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 2 내지 5에서,
S는 황(sulfur) 원소이고,
A₁및 A₂는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 탄소수 4 내지 20의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 2개 도입된 탄소수 8 내지 30의 디알킬렌아릴렌기이고, p은 5 내지 50의 정수이며, q는 1 내지 10의 정수이고,
B₁ 및 B₂ 는 각각 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)에서 유래한 1가 및 2가의 작용기이고,
n은 B₃에 결합된 작용기의 수를 의미하여, 2 내지 10의 정수이고,
B₃ 는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴릭애시드 (PAA), 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)에서 유래한 n가의 작용기이다.
제1항의 고분자 복합체를 포함한 광역학적 화학요법 치료제.