JP2023553979A - Ａｌｋ－５阻害剤及びその使用 - Google Patents

Ａｌｋ－５阻害剤及びその使用 Download PDF

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フランツ，ベッティナ
シディッキ－ジャイン，アダム
エル ワーナー，スティーブン
レディ バシレディ，シバ
パダカンティ，スリニバス
クマール，ナレシュ
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スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド
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Abstract

本明細書には、化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）、又は表１若しくは表２の化合物）、及びそれらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、並びにそれらを含むキットが提供される。本明細書に提供される化合物は、アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）阻害剤であり、従って、対象の疾患（例えば、癌などの増殖性疾患）の治療及び／又は予防、対象の腫瘍成長の阻害、或いはアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性のインビトロ若しくはインビボでの阻害に有用である。さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物の製造に有用な方法及び合成中間体も提供される。【化１】TIFF2023553979000211.tif78161

Description

関連出願
本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１２３，８９４号明細書、及び２０２１年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１６６，６２１号明細書に対する優先権を主張する。
アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ－５）（ＴＧＦ－β受容体１型（ＴＧＦβＲ１）としても知られる）は、腫瘍の成長、生存、及び転移を促進する上でその役割が示唆されていることから、例えば、癌などの増殖性疾患における治療標的である。ＡＬＫ－５は、多様な細胞プロセスを調節することが示唆されている受容体のＴＧＦ－βスーパーファミリーのメンバーである。ＴＧＦ－βシグナル伝達の調節は、細胞増殖に関与する細胞プロセスを制御するために重要である。例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照されたい。
通常、ＴＧＦ－βシグナル伝達中に、Ｉ型受容体はＩＩ型受容体と結合するが、そのいずれもセリン／トレオニンキナーゼである。今日までに、７つのＩ型受容体アクチビン受容体様キナーゼ１～７（ＡＬＫ－１～ＡＬＫ－７）が知られている。いくつかの事例では、ＴＧＦ－βは、ＴβＲ－ＩＩ（ＩＩ型受容体）とＡＬＫ－５の組合せを介してシグナル伝達する。活性化の際、Ｉ型受容体は、様々なタンパク質、例えば、ＳＭＡＤの受容体調節サブファミリーのメンバーをリン酸化し、これによって、上記受容体は、メディエーターＳＭＡＤと複合体を形成することができる。得られた活性化ＳＭＡＤ複合体は、核内に蓄積し、ここで、それらは、標的遺伝子の転写に特定の役割を果たす。ＡＬＫ阻害（特に、ＡＬＫ－５阻害）によるＴＧＦ－βシグナル伝達経路の遮断は、該経路が細胞の増殖、分化、接着、遊走、及びアポトーシスに果たす複雑な役割のために、魅力的な標的である。増殖性及び線維性疾患では細胞の変異が起こることが知られており、その場合、ＴＧＦ－βシグナル伝達の正常な増殖抑制機能が付与され、従って、細胞の制御されない増殖が可能になる。例えば、非特許文献３；非特許文献４、及び非特許文献５を参照されたい。
ＴＧＦ－βは、癌における重要な経路であり、それは、腫瘍成長及び免疫回避を促進すると共に、転移及び血管新生などの癌プロセスにおいても特定の役割を果たす。リガンド及び受容体を含め、ＴＧＦ－β経路の成分の上方制御が多くのタイプの癌で観察されており、これは、多くの場合、不良な転帰と関連する（非特許文献６）。異常なＴＧＦ－βシグナル伝達は、複数の癌種の発生に関与していることが明らかにされており、そうしたものとして、トリプルネガティブ乳癌（非特許文献７；非特許文献８）、膵臓癌（非特許文献９、非特許文献１０）、及び卵巣癌（非特許文献１１、非特許文献１２）が挙げられる。
この経路を介したシグナル伝達は、潜伏リガンド（ＴＧＦ－β）の遊離、及び特定の受容体（ＴＧＦ－βＲ２）上の特定のセリン／トレオニン残基との結合で開始し、続いて、これが、第２の受容体（ＴＧＦ－β Ｒ１、ＡＬＫ５とも称される）に結合して、それをリン酸化する。この複合体が、今度はタンパク質のＳＭＡＤファミリーのメンバーをリン酸化及び活性化し、これが、核に転位して、このＴＧＦ－β経路の標的遺伝子の発現を調節する（非特許文献１３）。
ＴＧＦ－β経路の活性化は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）を介した腫瘍細胞の免疫回避を引き起こし得る（非特許文献１４）。また、これは、自然及び適応免疫細胞に対する直接の抑制作用による免疫抑制、並びにＴｒｅｇ及びＭＤＳＣの刺激ももたらし得る（非特許文献１５）。加えて、ＴＧＦ－βは、ＥＣＭタンパク質及びシグナル伝達分子のレベルを改変することにより、腫瘍微小環境を強力に調節する（非特許文献１６）。
卵巣の顆粒膜細胞腫（ＧＣＴ）は、悪性卵巣癌の約５％を占めており、成人型顆粒膜細胞腫の９５～９７％は、ＦＯＸＬ２遺伝子において特有の体細胞遺伝子変異４０２Ｃ＞Ｃを保有することが報告されている（非特許文献１７）。４０２Ｃ＞Ｇ変異は、システインからトリプトファンへのアミノ酸置換（Ｃ１３４Ｗ）を引き起こし（非特許文献１８）、これは、フォークヘッドドメインの表面上の第２ウィング内に位置する。コンピュータモデリングは、この改変が、ＦＯＸＬ２フォークヘッドドメインのフォールディング又はＤＮＡとのその相互作用を妨害しないことを示唆している。さらに、変異がＦＯＸＬ２タンパク質の位置に影響を及ぼさないことも明らかにされている（非特許文献１９）。従って、変異型ＦＯＸＬ２の病原性は、他のタンパク質とその相互作用に対する変化を介して起こると考えられる。こうした候補タンパク質は、ＳＭＡＤ転写因子並びにＴＧＦ－β及びＢＭＰファミリーシグナル伝達のエフェクターを含む（非特許文献２０）。さらには、変異型ＦＯＸＬ２の転写標的の多くは、既知のＴＧＦ－βシグナル伝達遺伝子である。従って、この重要な増殖抑制経路の調節解除は、成人型ＧＣＴの病因に対する一方向変異型ＦＯＸＬ２の寄与因子である（非特許文献２１）。
アクチビン受容体様キナーゼは、腫瘍の増殖、生存、及び転移を促進する上でのそれらの役割のために、癌などの増殖性疾患における重要な治療標的として示されている。例えば、多くの小分子ＡＬＫ－５阻害剤は、多様な癌及び腫瘍タイプにおいて増殖抑制活性を有することが証明されている。小分子ＳＢ－４３１５４２は、ＡＬＫ－５阻害剤として開発され、他のアクチビン受容体様キナーゼ、ＡＬＫ－４及びＡＬＫ－７を阻害することが判明している。例えば、非特許文献２２を参照されたい。加えて、小分子ＡＬＫ－４、ＡＬＫ－５、及びＡＬＫ－７阻害剤Ａ－８３－０１が開発され、ＳＭＡＤシグナル伝達及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害することが見出され、これは、こうした阻害剤が、様々な進行癌を治療するために有用であることを示唆している。例えば、非特許文献２３を参照されたい。同様に、ＴＧＦ－βシグナル伝達におけるＡＬＫ－５阻害剤の役割は、癌に関連する線維芽細胞の産生及び他の線維性疾患にも特定の役割を果たしている可能性がある。例えば、以下：非特許文献３；非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献５、非特許文献１、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、及び非特許文献３１を参照されたい。
小分子ＡＬＫ－５阻害剤であるガルニセルチブ（Ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）は、乳癌モデルにおいて腫瘍成長を阻害することが判明した。ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせたガルニセルチブは、結腸癌モデルにおいて腫瘍成長阻害及び退縮、ＡＬＫ－５阻害とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害の間のシグナル伝達相乗効果を示した。例えば、非特許文献３２を参照されたい。加えて、ガルニセルチブは、場合によってはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、膠芽腫、膵臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、及び骨髄異形成症候群を含む様々な他の癌の治療に使用に関して検証中である。例えば、非特許文献３３を参照されたい。
別の小分子ＡＬＫ－５阻害剤であるＴＥＷ－７１９７（バクトセルニチブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）としても知られる）は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、ＨＣＣ、及び膠芽腫などの癌の治療に関して検証中である。
ＡＬＫ阻害剤、特にＡＬＫ－５阻害剤は、まだ研究中の様々な適応症のための有望な治療薬である。例えば、研究から、ＴＧＦβＲ１／ＡＬＫ－５変異体は、Ｆｏｘｐ３発現を誘導し得ることが明らかにされており、これは、膵臓癌をはじめとする様々な腫瘍タイプの免疫抵抗において重要な役割を果たすことが判明している。例えば、非特許文献３４を参照されたい。従って、化学及び／又は放射線ベースの療法を介したアポトーシスに対して伝統的に抵抗性である癌は、ＡＬＫ－５阻害と組み合わせた場合に応答し得る。
また、研究によって、ＡＬＫ－５阻害剤が、癌以外の増殖性疾患にも有用であることが明らかにされており、そうしたものとして、対象における全身性硬化症並びに他の線維性疾患、例えば、癌に関連する線維性状態が挙げられ、例えば、非特許文献３５、非特許文献１、及び非特許文献３６に記載の状態を参照されたい。
ＡＬＫ－５のレベル増加は、心臓病及び心血管疾患にも関与しており、そうした疾患には、心臓リモデリング及び線維症、例えば、後の心筋梗塞、及び心臓肥大だけではなく、拡張型、虚血性及び肥大型心筋症、心臓弁膜症及び不整脈、例えば、心房細動も含まれる。非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；及び非特許文献４０。
Ａｋｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｔａ，Ａ．，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＴＧＦ－β Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，１１ ｐｐ ７９０－８１１（２０１２） Ｈａｌｌｂｅｒｇ ａｎｄ Ｐａｌｍｅｒ，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＡＬＫ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２７，ｉｉｉ４ Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，"Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ β ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（３４２），ｐｐ １３５０－１３５８（２０００） Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，"Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ"，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０（５９３），ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２００３０５９３（２０１９） Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．，"Ｄｉｃｈｏｔｏｍｏｕｓ Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＴＧＦ－β ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ"，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ ３４２（２０１６）；１４４１－１４５４（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０４２／ＢＳＴ２０１６００６５） ｄｅ Ｒｅｙｎｉｅｓ，Ａ．，Ｊａｖｅｌａｕｄ，Ｄ．，Ｅｌａｒｏｕｃｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０，１４４９１（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２０－７１５５９－ｗ Ｂｈｏｌａ，Ｎｅｉｌ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．"ＴＧＦ－β ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．"Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２３．３（２０１３）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ＪＣＩ６５４１６ Ｖｉｓｈｎｕｂａｌａｊｉ，Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ，ａｎｄ Ｎｅｈａｄ Ｍ．Ａｌａｊｅｚ．"Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＴＮＢＣ）ｂｙ ＴＧＦ－β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．"Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １１．１（２０２１）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２１－９４５１４－９ Ｇｏｇｇｉｎｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．"Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．"Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ １０ １９９９）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／１０．ｓｕｐｐｌ＿４．Ｓ４ Ｔｒｕｔｙ，Ｍａｒｋ Ｊ．，ａｎｄ Ｒａｕｌ Ｕｒｒｕｔｉａ．"Ｂａｓｉｃｓ ｏｆ ＴＧＦ－β ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．"Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ ７．５－６（２００７）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５９／０００１０８９５９ Ｍｏｎｓｉｖａｉｓ，Ｄｉａｎａ，ｅｔ ａｌ．"Ａｃｔｉｖｉｎ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ５（ＡＬＫ５）ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｕｔｅｒｕｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．"Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １１６．９（２０１９）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１８０６８３８１１６ Ｎｅｗｓｔｅｄ，Ｄａｎｉｅｌ，ｅｔ ａｌ．"Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＴＧＦ－β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｌｉｍｉｔｓ ｉｍｍｕｎｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ．"Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８．２（２０１９）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１８．１５３９６１３ Ｗｅｉｓｓ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，ａｎｄ Ｌｉｌｉａｎａ Ａｔｔｉｓａｎｏ．"Ｔｈｅ ＴＧＦｂｅｔａ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．"Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２．１（２０１３）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｗｄｅｖ．８６ Ｗａｎｇ，Ｇ．，Ｘｕ，Ｄ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｔｏ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．ｎｐｊ Ｐｒｅｃｉｓ．Ｏｎｃ．５，５６（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１６９８－０２１－００２００－４ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｌ，Ｇｒｅｇｏｉｒｅ，ａｎｄ Ｓｏｐｈｉｅ Ｌｕｃａｓ．"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ＴＧＦ－β１ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０２１）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０２１．１１４６９７ Ｇｈａｈｒｅｍａｎｉｆａｒｄ，Ｐ．；Ｃｈａｎｄａ，Ａ．；Ｂｏｎｎｉ，Ｓ．；Ｂｏｓｅ，Ｐ．ＴＧＦ－β Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｖａｓｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ－Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｃａｎｃｅｒｓ ２０２０，１２，３６５０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１２１２３６５０ Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｕｔｚｏｗ，Ｒ．，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＦＯＸＬ２ Ｃ１３４Ｗ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖａｒｙ．Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ ２３，１４７７－１４８５（２０１０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１０．１４５ Ｓｈａｈ ＳＰ，Ｋｏｂｅｌ Ｍ，Ｓｅｎｚ Ｊ，Ｍｏｒｉｎ ＲＤ，Ｃｌａｒｋｅ ＢＡ，ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＯＸＬ２ ｉｎ ｇｒａｎｕｌｏｓａ－ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖａｒｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６０：２７１９－２７２９ Ｂｅｎａｙｏｕｎ ＢＡ，Ｃａｂｕｒｅｔ Ｓ，Ｄｉｐｉｅｔｒｏｍａｒｉａ Ａ，Ｇｅｏｒｇｅｓ Ａ，Ｄ’Ｈａｅｎｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｏｖａｒｉａｎ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｏｍａｔｉｃ ＦＯＸＬ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐ．Ｃｙｓ１３４Ｔｒｐ（ｃ．４０２Ｃ＞Ｇ）．ＰｌｏＳ ｏｎｅ ５：ｅ８７８９ Ｋｏｂｅｌ Ｍ，Ｇｉｌｋｓ ＣＢ，Ｈｕｎｔｓｍａｎ ＤＧ （２００９）Ａｄｕｌｔ－ｔｙｐｅ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ＦＯＸＬ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：９１６０－９１６２ Ｒｏｓａｒｉｏ Ｒ，Ａｒａｋｉ Ｈ，Ｐｒｉｎｔ ＣＧ，Ｓｈｅｌｌｉｎｇ ＡＮ（２０１２）Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ＦＯＸＬ２ ｉｎ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４６２７０ Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，"ＳＢ－４３１５４２ ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－β Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｔｙｐｅ Ｉ Ａｃｔｉｖｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｌｉｋｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＡＬＫ４，ＡＬＫ５，ａｎｄ ＡＬＫ７"，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２，６２，６５ Ｔｏｊｏ ｅｔ ａｌ．"Ｔｈｅ ＡＬＫ－５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａ－８３－０１ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＭＡＤ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β"，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，２００５，９６，７９１ Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，"Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ"，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０（５９３），ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２００３０５９３ ２０１９） Ｌｉｕ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｍａｄ２ ａｎｄ Ｓｍａｄ３ Ｈａｖｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｒｅｌａｙｉｎｇ ＴＧＦｂ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｅａｒｌｙ Ｌｉｎａｇｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ"，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ［６：２１６０２／ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２１６０２］，Ｆｅｂ ２０１５－１４ ｐａｇｅｓ Ｌｅｓｌｉｅ，Ｋ．Ｏ．，"Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｍａｙ Ｂｅ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ，Ｔｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｌｕｎｇ－Ａ Ｕｎｉｆｙｉｎｇ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｇａｒｄｉｎｇ Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ"Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ（１３６）［［５９１－６００（２０１２） Ｋｎｕｐｐｅｌ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，"Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ ａｎｄ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ－Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｆｉｂｒｉｌ Ａｓｓｅｍｂｌｙ"，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅ．Ｂｉｏ．１（５７），ｐｐ ７７－９０（２０１７） Ｌａｐｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－ｂ１－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ"，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ ６２，Ｎｏ１，ｐｐ５８０－６４（２００２） Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｂ．ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ，Ｔ．Ａ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ－Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ，Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ １２ Ｓｕｐｐｌ ２）ｐｐ Ｓ１８６－Ｓ１９２（２０１５）－［ＤＯＩ：１０．１５１３／ＡｎｎａｌｓＡＴＳ．２０１５０２－０８８ＡＷ］ Ｃｈｏ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ Ｋｏｐｐ，Ｊ．Ｂ．，"Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ：ａｎ Ａｎｔｉ－Ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｎｄ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔ ａｓ Ｔｈｅｒｅａｐｙ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１９（２），ｐｐ ２７５－２８３（２０１０）［ＤＯＩ：１０．１５１７／１３５４３７８０９０３５０１５３９］ Ｂ．Ｒｙｂｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｈｅ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｉｏｎ Ｔｒｉａｄ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．４６（７）；２０１４，２２３－２４４ ＰＭＩＤ：２４５２０１５２ Ｈｏｌｍｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＴＧＦβ ｐａｔｈｗａｙ ｗｉｔｈ ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ，ａ ＴＧＦβＲＩ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｄｕｒａｂｌｅ，ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｓ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８，６，４７ Ｈｅｒｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ（ＬＹ２ ＩＳ７２９９ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ），ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ"，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５，９，４４７９ Ｈｉｎｚ ｅｔ ａｌ．"Ｆｏｘｐ３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｖａｓｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ"，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，８３４４ Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．"Ａｃｔｉｖｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｌｉｋｅ Ｋｉｎａｓｅ ５ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ Ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ β Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｓｋｉｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００４，８，４００８ Ｃｏｘ，Ｔ．Ｒ ａｎｄ Ｅｒｌｅｒ，Ｊ．Ｔ．，"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ"，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１４，２０（１４），ｐｐ３６３７－３６４３ Ｋｈａｎ，Ｒ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．"Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ｖａｌｖｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ"，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６，１１８：１０－２４ Ｂｕｊａｋ，Ｍ．ａｎｄ Ｆｒａｎｇｏｇｉａｎｎｉｓ，Ｎ．Ｇ．，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＧＦ－β ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，"Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７４（２００７），１８４－１９５ Ｄｏｂａｃｚｅｗｓｋｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（ＴＧＦ）－β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ"，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０１１，５１（４）：６００－６０６ Ａｃｃｏｒｎｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，"Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｓ ａｎ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒβ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ"，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１５，３５（１２）：２１５４－２１６４
進歩が為されたにもかかわらず、腫瘍及び癌などの増殖性疾患、並びに線維性疾患（増殖性疾患に関連するものと増殖性疾患に関連しないものの両方）を有する患者の研究及び医療を前進させるために、さらに別の化合物が求められている。
本明細書には、本明細書に記載される式のいずれかの化合物などのアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の阻害剤、それを含む医薬組成物及びキット、並びにそれを使用する方法（例えば、対象における疾患の治療及び／又は予防を目的とする）が提供される。本明細書に記載の化合物及び医薬組成物を製造する方法も本明細書に提供される。
一部の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2023553979000002
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態では、本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で定義される通りの式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で定義される通りの式（ＩＶ）の化合物が提供される。一部の実施形態では、表１に提示される化合物が提供される。
本明細書に提供される化合物は、疾患を治療及び／又は予防するのに有用な（例えば、ＴＧＦβシグナル伝達経路は、線維性、炎症性、及び／又は増殖性疾患（例えば、ＴＧＦβ１シグナル伝達に関連する癌、肺線維症及心臓病）の治療、改善、又は予防に関係するため、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の調節又はターゲティングに関与する）アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）阻害剤である。例えば、これらの疾患及び状態との関係、並びに、例えば、Ａｋｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｔａ，Ａ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＴＧＦ－β Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，１１ ｐｐ ７９０－８１１（２０１２），Ｃｏｘ，Ｔ．Ｒ．及びＥｒｌｅｒ，Ｊ．Ｔ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ Ｍｅｔｈａｓｔａｓｉｓ”，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１４，２０（１４），ｐｐ ３６３７－３６４３、Ｒａｄｉｓｋｙ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｄｏ Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ Ｃｏｍｅ Ａｌｓｏ Ｆｒｏｍ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＥＭＴ？”，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１０１（４），ｐｐ ８３０－８３９［ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｂ．２１１８６］に記載されている治療に関与し得る様々なシグナル伝達経路の役割、並びに例えば、Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｂ．及びＭｏｏｒｅ，Ｔ．Ａ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ － Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ，Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ １２（Ｓｕｐｐｌ ２）ｐｐ Ｓ１８６－Ｓ１９２ （２０１５）－［ＤＯＩ：１０．１５１３／ＡｎｎａｌｓＡＴＳ．２０１５０２－０８８ＡＷ］に記載されているように、ＩＰＦにおけるウイルス合併症の役割、並びに例えば、Ｄｏｂａｃｚｅｗｓｋｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ （ＴＧＦ）－β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０１１，５１（４）：６００－６０６に記載されている心臓リモデリングにおけるＴＧＦシグナル伝達の役割を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、選択的ＡＬＫ－５阻害剤、即ち、他のキナーゼより（例えば、他のアクチビン受容体様キナーゼより）も、ＡＬＫ－５に対して選択的である。特定の実施形態では、例えば、式（Ｉ）の化合物は、表１（後掲）に列挙される化合物、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に開示される様々な態様及び実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関する表現は、代替的にその開示されたあらゆる亜属の化合物を指すと理解され、例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（後掲）、式（ＩＩＩ）の化合物（後掲）、式（ＩＶ）の化合物（後掲）、又は表１（後掲）の化合物、表４（後掲）の化合物又は本明細書に開示される具体的な化合物のいずれかを含む。
いくつかの態様において、化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、これは、以下のものである：
Ｎ４－（７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（６－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
５－フルオロ－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－；
Ｎ２－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（６－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（２－フルオロ－５－（ピペリジン－４－イルメチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（４－クロロフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
５－フルオロ－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
３－（（４－（（８－メチルシンノリン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
２－［４－［４－（（４－（（８－メチルシンノリン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル］ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール；
Ｎ２－（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－５－モルホリノフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－クロロシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－クロロシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（３，８－ジメチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（３，８－ジメチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－シクロプロピルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（８－シクロプロピルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；又は
Ｎ２－（４－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに１種以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、治療及び／又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、対象における疾患（本明細書にさらに記載されるように、例えば、炎症性、線維性、又は増殖性疾患、例えば癌、又は前述の２つ以上の組合せ）を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。本明細書に提供される医薬組成物は、１種以上の別の治療薬（例えば、抗増殖剤、例えば、抗癌剤）をさらに含み得る。
別の態様において、本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象）の疾患を治療及び／又は予防する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を治療及び／又は予防に有効な量で対象に投与するステップを含む。例えば、本明細書には、対象の疾患、例えば炎症性、線維性、又は増殖性疾患（例えば、癌）を治療するための方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、表１、若しくは表４の化合物、又は本明細書に開示される具体的な化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を治療及び／又は予防に有効な量で対象に投与することを含む。
特定の実施形態において、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、固形腫瘍癌である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、血液癌である。一部の実施形態では、癌は、対象又は細胞におけるアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性（例えば、異常な若しくは増大した活性）と関連している。一部の実施形態では、癌は、ＴＧＦβシグナル伝達経路と関連しており、この経路は、疾患の進行に重要であり、Ａｌｋ－５阻害によって改善することができる。一部の実施形態では、癌は、ＦＯＸＬ２変異、例えば、腫瘍関連体細胞ＦＯＸＬ２変異ｐ．Ｃｙｓ１３４Ｔｒｐ（ｃ．４０２Ｃ＞Ｇ）と関連している。一部の実施形態では、ＦＯＸＬ２変異は、ＴＧＦ－βシグナル伝達遺伝子である１つ以上の転写標的に影響を及ぼす。
特定の実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、脳腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、膠芽腫）、甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ））、乳癌、大腸癌（例えば、結腸癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））、膵臓癌（例えば、膵臓癌腫）、皮膚癌（例えば、黒色腫）、前立腺癌、又は血液癌（例えば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））である。特定の実施形態では、癌は、骨髄線維症（ＭＦ）である。
一部の実施形態では、増殖性疾患は、癌、例えば、退形成性星細胞腫、膵臓癌、例えば、膵管腺癌及び関連するＣＡＦ、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌（例えば、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰／膣癌、及び陰茎癌）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症である。一部の実施形態では、腫瘍間質細胞（例えば、腫瘍微小環境内）、例えば、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星状細胞若しくは筋線維芽細胞、及び／又は腫瘍関連免疫細胞（例えば、腫瘍免疫微小環境内）などをターゲティングし、それにより、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境を調節することによって、癌を治療する。
一部の実施形態では、疾患は、線維性状態、例えば、特発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、及び慢性シャーガス心臓病である。一部の実施形態では、線維性状態は、心臓線維症又は関連する病状、例えば、弁膜症、不整脈（例えば、心房細動）、心筋リモデリング（例えば、梗塞後）、心筋症（例えば、拡張型、虚血性又は肥大型心筋症）、再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後再狭窄）である。一部の実施形態では、線維性状態は、デュピュイトラン拘縮である。一部の実施形態では、線維性状態は、例えば、特発性肺線維症又は家族性肺線維症の急性増悪、血管線維症、腎臓線維症（腎線維症）、皮膚線維症（皮膚線維症又は子宮内膜線維症、例えば、ケロイド、強皮症、若しくは腎性全身性線維症）、胃腸線維症（例えば、クローン病）、骨髄線維症（骨髄線維症）、関節線維化（例えば、膝、肩又は別の関節の）、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、後腹膜線維症、全身性硬化症、又は自己免疫性肝炎である。一部の実施形態では、線維性状態は、癌関連線維症；一般に「肺の瘢痕化」として知られている肺線維症（例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症又は家族性肺線維症の急性増悪）である。一部の実施形態では、線維性状態は、肺線維症であり、例えば、特発性肺線維症などの肺線維症、特発性肺線維症又は家族性肺線維症の急性増悪である。一実施形態において、肝線維症は、肝線維症、例えば、ケロイド、強皮症、腎性全身性線維症、胆管線維症（胆道線維症）、又は肝硬変、例えば、原発性胆汁性胆管炎（胆汁性肝硬変）又は原発性硬化性胆管炎である。
また、本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象）の腫瘍成長を阻害する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらに、本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象）の悪液質を治療する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらに、本明細書には、それを必要とする対象における腫瘍免疫微小環境内の浸潤を促進する方法も提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
また、本明細書には、腫瘍（例えば、治療を必要とする対象の）における上皮から間葉への移行を阻害するための方法も提供され、これは、腫瘍を（例えば、有効量の）式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、互いに又はその医薬組成物と接触させるステップを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、治療を必要とする対象に存在し、上記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらに、本明細書には、腫瘍（例えば、治療を必要とする対象の）における抗原提示経路を調節（例えば、促進、上方制御）するための方法も提供され、これは、腫瘍を（例えば、有効量の）式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させるステップを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、それを必要とする対象にあり、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらには、対象における腫瘍免疫微小環境を調節する方法も本明細書に提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらに、本明細書には、対象における腫瘍血管系又は腫瘍への血流又はその両方を増加させる方法も提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらに、本明細書には、対象における癌の転移を阻害する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
さらにまた、本明細書には、インビボ又はインビトロでアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性を阻害するための方法も提供され、この方法は、アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）を式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物と接触させるステップを含む。特定の実施形態では、阻害は、対象においてインビボで起こる。特定の実施形態では、阻害は、インビトロ（例えば、細胞株又は生体サンプル中）で起こる。特定の実施形態では、阻害は、選択的ＡＬＫ－５阻害である。
別の態様において、本明細書には、限定はされないが、対象の疾患（例えば、炎症性疾患、線維性疾患（例えば、心臓線維症若しくは肥大型疾患）、又は増殖性疾患、例えば、癌、又は前述の２つ以上の組合せ）の治療及び／又は予防、対象における腫瘍成長の阻害、或いはインビトロ若しくはインビボでのアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性の阻害を含め、本明細書に記載される使用のための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又は前述のいずれかの医薬組成物が提供される。また別の態様では、本明細書には、例えば、対象の疾患（例えば、炎症性疾患、線維性疾患（例えば、心臓線維症若しくは肥大型疾患）、又は増殖性疾患、例えば、癌、又は前述の２つ以上の組合せ）の治療及び／又は予防、対象における腫瘍成長の阻害、或いは対象におけるＡＬＫ－５活性の阻害を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、或いは前述のいずれかの医薬組成物の使用も提供される。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法及び使用は、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤若しくは免疫療法、又は本明細書に記載の他の薬剤）を対象に投与するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物と組み合わせて投与する。本明細書に提供される方法は、さらに又は代替的に、放射線療法又は手術で対象を治療するステップをさらに含み得る。
また、本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、癌を有し、且つ／又は１種以上の治療薬を受けている対象）における癌を治療するための１種以上の治療薬（例えば、抗癌剤及び／又は免疫療法）の活性を増強するための方法も提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
別の態様では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を含むキットが提供される。本明細書に記載のキットは、単回用量若しくは複数回用量の上記化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を含み得る。提供されるキットは、本発明の方法（例えば、対象における疾患を治療及び／又は予防する方法）において有用であり得る。本発明のキットは、キットを使用するための説明書（例えば、キットに含まれる化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその組成物を使用するための説明書）をさらに含んでもよい。
また、本明細書には、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法も提供される。このような化合物の調製に有用な合成中間体、及びその薬学的に許容される塩、並びに合成中間体の調製物も本明細書に提供される。
本発明の特定の実施形態の詳細は、以下に説明するように、発明を実施するための形態に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、定義、実施例、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面付きの本特許又は特許出願公開公報のコピーは、要請及び必要な料金の支払いに応じて事務局から提供される。
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を構成するものであり、本発明のいくつかの実施形態を例示することができ、その説明と一緒に、本発明の非限定的な例を提供し得る。
実施例Ａに記載の線維芽細胞アッセイの図による説明を示す。 実施例Ｂに記載の試験においてビヒクルのみを受ける群と比較して処置マウスで観察されたｐ－ＳＭＡＤ２阻害（％）の用量依存的減少を示す。 実施例Ｂからのマウスの血漿ＰＫを示す。 実施例Ｂからのマウスの腫瘍ＰＫを示す。 ＥＸ－１０で処置した実施例Ｂからのマウスの血漿ＰＫ、腫瘍ＰＫ、及び腫瘍ＰＤを示す。 ＥＸ－１１で処置した実施例Ｂからのマウスの血漿ＰＫ、腫瘍ＰＫ、及び腫瘍ＰＤを示す。 ＥＸ－１３で処置した実施例Ｂからのマウスの血漿ＰＫ、腫瘍ＰＫ、及び腫瘍ＰＤを示す。 実施例Ａに記載のアッセイからのＥＸ－１１について、αＳＭＡの阻害パーセンテージ（ＰＩＮ）及び残存細胞のパーセンテージの正規化データを示す。 ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕキナーゼ結合アッセイ手順の概略図を示す。 ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＩＬ２＋ＴＧＦβで刺激したＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ナイーブＴ細胞においてＴＧＦβで処理されておらず、且つビヒクル、又は実施例Ｃに記載される３０ｎＭ、３００ｎＭ、若しくは３，０００ｎＭのＥＸ－１１で処理されたＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞のパーセンテージとしてのＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞を示す。 ＥＸ－１０又はＥＸ－１１で処置した実施例Ｄからのマウス由来の腫瘍サンプルにおける経時的な相対ｐＳＭＡＤ２を示す。 実施例ＤでのｐＳＭＡＤ２の縦断的ＰＫ／ＰＤ解析におけるＥＸ－１０のＰＫ／ＰＤ関係を示す。 実施例ＤでのｐＳＭＡＤ２の縦断的ＰＫ／ＰＤ解析におけるＥＸ－１１のＰＫ／ＰＤ関係を示す。 ＥＳ－２－ｌｕｃ腫瘍担持雌マウスの生存期間が、実施例Ｅに記載されるように、ＡＬＫ５阻害剤ＥＸ－１１を１５０ｍｇ／Ｋｇで１日２回投与した場合に有意に改善されたことを示す。 実施例ＦにおけるＥＸ－１１の用量反応曲線を示す。 実施例Ｇに記載されるように、１０ｎＭ、１００ｎＭ、又は１，０００ｎＭのＥＸ－１１で処理したＫＧＮ細胞における内因性ｐＳＭＡＤ２の発現を示す。 実施例Ｈに記載される実験からのＫＧＮ及びＣＯＶ４３４細胞株におけるＴＧＦ－βレベルを示す。 実施例Ｊに記載のアッセイの結果を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群１の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群２の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群３の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群４の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群５の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群６の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群７の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｋの投与段階中の群８の個別の腫瘍体積曲線を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－Ｌ１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－Ｌ１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｋの群における投与期間中の平均腫瘍体積を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－Ｌ１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－Ｌ１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｋの群の生存曲線を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｋの群における投与期間中の平均腫瘍体積を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｋの群の生存曲線を示す。 実施例Ｋからの腫瘍の腫瘍柔軟性の定量化を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群１の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群２の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群３の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群４の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群５の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｌの投与段階中の群６の個別の腫瘍体積曲線を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｌの群からの肺組織の平均ルミネッセンスフラックス値を示す。 ビヒクル、抗ＰＤ－１、ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇ、又は抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１ １５０ｍｇ／ｋｇの組合せを受けた実施例Ｌの群からの肝臓組織の平均ルミネッセンスフラックス値を示す。 実施例Ｍに記載のように処置したマウスについてのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。生存期間の有意差を計算するために、ログランク（マンテル・コックス）検定を使用した。 実施例Ｍの投与段階中の群１の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｍの投与段階中の群２の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｍの投与段階中の群３の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｍの投与段階中の群４の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｍの投与段階中の群５の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｍの投与段階中の群６の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例ＮからのＥＸ－１１処置動物が、ビヒクル処置群と比較して減少した腹水量を有したことを示す。 実施例Ｎに記載されるように、１５０ｍｇ／ＫｇでのＥＸ－１１ ＢＩＤ処置が、ビヒクル処置と比較して、後肢重量保持を改善したことを示す。 実施例Ｐで用いた４Ｔ１、ＥＭＴ６、及びＳ９１試験における全ての群の腫瘍成長曲線（図の左側部分）と、実施例Ｐに記載のナノストリング分析から得られたＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ抗原提示経路に関与する因子のヒートマップ（図の右側部分）を示す。 投与期間にわたる実施例Ｔからのビヒクル、アブラキサン、ＥＸ－１１、及び併用アブラキサン＋ＥＸ－１１処置群の平均腫瘍体積を示す（ＳＥＭ±平均）。 投与期間にわたる実施例Ｔからのビヒクル処置群の個別の腫瘍体積曲線を示す。 投与期間にわたる実施例ＴからのＥＸ－１１処置群の個別の腫瘍体積曲線を示す。 投与期間にわたる実施例Ｔからのアブラキサン処置群の個別の腫瘍体積曲線を示す。 投与期間にわたる実施例Ｔからのアブラキサン＋ＥＸ－１１処置群の個別の腫瘍体積曲線を示す。 実施例Ｔに記載される各処置群の最終日平均腫瘍体積を示す棒グラフである。 ０日目から２１日目まで実施例Ｑに記載される試験における全動物の体重（グラムで記録）を示す。各データポイントは、各群の平均を表し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。 ２１日目の実施例Ｑに記載の試験において各群から平均した平均肺重量（グラム）を示す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。＊＊＊＊調整されたｐ値＜０．０００１、及び＊＊調整されたｐ値０．００３７、いずれも通常の一元配置分散分析による。 ２１日目の実施例Ｑに記載の試験において各群から平均した各動物の体重に正規化された平均肺重量を示す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。調整されたｐ値＜０．０００１、及び＊調整されたｐ値０．０２２８、いずれも通常の一元配置分散分析による。 実施例Ｑに記載される試験からの肺組織のＨ＆Ｅ又はマッソントリクローム染色を用いた組織病理学的スコアリングの結果を示す。 実施例Ｑに記載される試験からのナイーブ動物からの代表的なＨ＆Ｅ画像であり、薄い壁の中隔（矢印）と透明な空隙からなる肺胞（Ａ）を示す。代表的な血管（ＢＶ）及び細気管支（Ｂｒ）も示される。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／ビヒクル群動物からの代表的なＨ＆Ｅ画像であり、罹患の程度が低い肺胞（Ａ）の領域はまだらであることを示す。混合細胞浸潤の病巣（＊）が線維症の領域に存在する。代表的な血管（ＢＶ）及び細気管支（Ｂｒ）が示される。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／ＥＸ－１１群動物からの代表的なＨ＆Ｅ画像であり、肺の辺縁に沿って観察された限局性線維化腫瘤（矢印）を示す。線維症の領域は炎症性の病巣を含んでいた（＊）。画像に撮影された残りの肺胞（Ａ）は、正常の範囲内である。代表的な血管（ＢＶ）及び細気管支（Ｂｒ）が示される。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／ピルフェニドン動物からの代表的なＨ＆Ｅ画像であり、肺実質内で観察された局所的に広範な線維化腫瘤及び時としてより小さな結節（矢印）を示す。線維症の領域は、少数の炎症細胞を含んでいた（＊）。画像に撮影された肺胞（Ａ）の大部分は罹患していなかった。代表的な血管（ＢＶ）及び細気管支（Ｂｒ）が示される。 実施例Ｑに記載される試験からのナイーブ動物からの代表的なマッソントリクローム画像であり、非病変性肺において、常在性支持コラーゲン（＊；明るい青色染色）が、血管（ＢＶ）及び細気管支（Ｂｒ）の周囲の領域に限定されたことを示している。代表的な肺胞（Ａ）が示される。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／ビヒクル群動物からの代表的なマッソントリクローム画像であり、線維症と一致する、切片全体で、且つ細気管支（Ｂｒ）及び血管（ＢＶ）から離れたコラーゲンの増加（水色染色）を示す。常在コラーゲン（＊）は、血管周囲／細気管支周囲腔に限定されていた。撮影された画像の大部分における肺実質は、多巣性から癒合性線維化腫瘤（矢印）に置き換えられた。罹患程度の低い肺胞（Ａ）の領域はまだらであった。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／Ｅｘ－１１群動物からの代表的なマッソンのトリクローム画像であり、線維症（矢印）が肺の辺縁に沿って単一の腫瘤を形成したことを示す。撮影画像における残りの肺胞（Ａ）は正常であった。細気管支（Ｂｒ）及び血管（ＢＶ）の周囲に常在コラーゲン（＊）が観察された。 実施例Ｑに記載される試験からのブレオマイシン／ピルフェニドン群動物からの代表的なマッソンのトリクローム画像であり、コラーゲンが増加した領域（線維症；矢印）が、実質内に１つの大きな塊、並びに時として小さな結節を形成することを示す。罹患していない肺胞（Ａ）が一般的であり、撮影された領域の大部分を占めた。細気管支（Ｂｒ）及び血管（ＢＶ）の周囲に常在コラーゲン（＊）が観察された。 実施例Ｒに記載されるように、ＴＧＦβ刺激あり、なしのいずれかで、ＥＸ－１１で処理したＫＧＮ細胞におけるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ発現を示す。 実施例Ｓに記載されるＴＭＡの免疫表現型の結果を示す。 実施例Ｕに記載されるＥＭＴ６処置群の各々からの腫瘍切片におけるＣＤ３１＋血管密度の定量化及びＣＤ４５＋細胞のパーセンテージを示す。 実施例Ｕに記載されるビヒクル及びａＰＤ－１＋ＥＸ－１１ ＥＭＴ６処置群からのＣＤ４５について染色された代表的な顕微鏡写真を示す。 実施例Ｕに記載されるＳ９１処置群の各々からの腫瘍切片におけるＣＤ３１＋血管密度の定量化及びＣＤ４５＋細胞のパーセンテージを示す。 実施例Ｕに記載されるａＰＤ－１＋ＥＸ－１１（ＮＲ）及びａＰＤ－１＋ＥＸ－１１（Ｒ）Ｓ９１処置群からのＣＤ４５について染色された代表的な顕微鏡写真を示す。
本明細書には、化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、或いは本明細書に具体的に例示される化合物、「例示化合物」のいずれか）、及びその薬学的に許容される塩、前述の医薬組成物、並びにこれを含むキットである。本明細書に提供される化合物は、アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）阻害剤であり、従って、例えば、対象における疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、癌）を治療及び／若しくは予防するために、対象における腫瘍成長を阻害するために、又はインビトロ若しくはインビボでアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性を阻害するために有用である。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＡＬＫ－５阻害剤（例えば、選択的ＡＬＫ－５阻害剤）である。本明細書に記載の化合物の調製に有用な方法及び合成中間体も本明細書に提供される。
定義
以下に、具体的な官能基及び化学用語の定義を詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙裏に従って同定され、具体的な官能基は、一般にそこに記載の通りに定義される。さらに、有機化学の一般原理、並びに具体的な官能基部分及び反応性は、以下に記載されている：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、従って、様々な立体異性体形態、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってよく、又は、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体で富化されている混合物など、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含め、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；或いは、不斉合成により好ましい異性体を製造することもできる。例えば、以下を参照されたい：Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）。さらに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物、及び代替的に、様々な異性体の混合物としての化合物も包含される。
特に明示されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体を有する化合物の富化だけが異なる化合物を含むことも意味し、例えば、水素により占有される選択位置が重水素若しくはトリチウムで富化されているか、Ｆにより占有される選択位置が１９Ｆで富化されているか、又はＣにより占有される選択位置が１３Ｃ若しくは１４Ｃで富化されている以外は、本構造を有する化合物も包含する、本明細書に記載の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。多数の他の同位体富化を実施することができ、それは本発明の範囲内であり、本開示の範囲内にあることが理解されよう。このような化合物は、例えば、治療薬として、又は生物学的アッセイでの分析ツール又はプローブとして有用である。
例えば、本開示は、放射性同位元素、例えば、３Ｈ及び１４Ｃを含む化合物、並びに／又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物を企図する。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いて）、検出若しくは画像化技術、例えば、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、或いは患者の放射性治療において有用である。中でも、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましい場合がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加若しくは必要な用量の減少又は治療指数の改善から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができる。これに関連して重水素は、本明細書に開示される化合物の置換基とみなされることが理解される。こうした重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と表記される場合、そのような化合物は、指定される重水素原子各々につき少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）を有する。
同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又はスキーム若しくは以下に記載される実施例及び調製物に開示される工程（又は本明細書中後述されるものと類似の工程）により、適切な、若しくは容易に入手可能な同位体標識試薬を、そうでなければ使用される非同位体標識試薬の代わりに使用することによって製造することができる。このような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が、標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力を決定する際の標準及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するためなど、様々な用途の可能性を有する。
値の範囲が列挙されている場合、当該範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。
用語「アルキル」は、直鎖又は分枝状飽和炭化水素基の基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第３級アミル）、及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル及び６個の炭素原子を含む全ての分枝状アルキル）などが挙げられる。アルキル基が本明細書において「置換されている」と定義される場合、本明細書の定義の時点で提示される任意の制限と併せて、また特に明示されない限り、「置換アルキル」は、プロトンによって通常占有されるアルキル基の炭素骨格上の１若しくは複数個の位置が別の置換基で置換されることを示す（例えば、１若しくは複数個のハロゲンにより任意に置換されているメチル基は、－Ｆ、－Ｃｌ、及び／又は－Ｂｒを含み、例えば、Ｆで置換されている場合、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及びＣＦ３を含む）。
用語「カルボシクリル」、「炭素環」又は「炭素環式」は、非芳香族環状炭化水素置換基（定義対象の環がヘテロ原子を含まないことを意味する）を指し、ここで、定義対象の環は、単環式、二環式、架橋された、又はスピロ環式立体配置中、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０炭素環」）を有する。炭素環は非芳香族であるが、それらが結合しないように、環内に位置する１つ以上の二重結合を含有し得る。一部の実施形態では、環炭素原子の１つ以上が酸化されていてもよい（例えば、シクロケトン）。一部の実施形態では、炭素環基（部分）は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０炭素環」）。一部の実施形態では、炭素環基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８炭素環」）。一部の実施形態では、炭素環基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７炭素環」）。一部の実施形態では、炭素環基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６炭素環」）。一部の実施形態では、炭素環基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６炭素環」）。Ｃ３～６炭素環基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。一部の実施形態では、炭素環基は、シクロプロピル（Ｃ３）である。前述の実施例が示すように、特定の実施形態では、炭素環基は、単環式（「単環式炭素環」）又は多環式（例えば、二環式系（「二環式炭素環」）若しくは三環式系（「三環式炭素環」）などの縮合、架橋又はスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和であってもよいし、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよい。一部の実施形態では、炭素環は飽和している。一部の実施形態では、炭素環基は、二環式炭素環、例えば、好ましくは６～９個の炭素原子を含むスピロ環である。二環式炭素環における炭素原子の最小数は４であり、スピロ環式炭素環における炭素原子の最小数は５であることが理解されるであろう。従って、単環式、二環式又はスピロ環式Ｃ３～Ｃ１０炭素環の列記は、単環式Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、二環式Ｃ４～Ｃ１０カルボシクリル又はスピロ環式Ｃ５～Ｃ１０カルボシクリルを指すことが理解されるであろう。スピロ環式カルボシクリルの一部の実施形態では、炭素環は、好ましくは、Ｃ５～１０スピロ環式カルボシクリル、例えば、Ｃ６～９スピロ環式カルボシクリルである。
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「複素環」は、炭素原子及び少なくとも１個、最大３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む３～１０員の環によって定義される非芳香族置換基を指し、上記ヘテロ原子は、同一であるか、又はＮ、Ｓ、及びＯ（例えば、Ｎ及びＯ）から独立して選択され、その際、これらの原子が結合して、それにより、安定な化学的実体（「Ｃ３～１０複素環」）を形成するように選択される。複素環は、結合パターンが芳香族非局在化をもたらさない限り、飽和であってもよいし、又は１つ以上の不飽和の部位を含んでもよい。複素環コアは、単環式（「単環式複素環」）又は多環式（例えば、二環式系（「二環式複素環」）又は三環式系（「三環式複素環」）などの縮合、架橋又はスピロ環系）のいずれかであってよく、環員によって規定される少なくとも１つの環状部分がヘテロ原子を含んでいれば、多環式複素環置換基は、複数の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができるが、それを必要とするわけではない。複素環基の例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザビシクロヘプタニル、オキサニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アゼパニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、デカヒドロイソキノリニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、３－オキサ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリルなどが挙げられる。前述の実施例が示すように、特定の実施形態では、複素環基は、単環式（「単環式複素環」）又は多環式（例えば、二環式系（「二環式複素環」）若しくは三環式系（「三環式複素環」）などの縮合、架橋又はスピロ環系を含む）のいずれかであり、飽和であってもよいし、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。一部の実施形態では、複素環は飽和している。一部の実施形態では、複素環基は、単環式又は二環式複素環（例えば、飽和複素環）であり、好ましくは、６～９個の炭素原子を含む。
特に明示されない限り、複素環の各実例は、独立して、非置換である（「非置換複素環」）か、又は１つ以上の置換基で置換されている（「置換複素環」）。「置換複素環」コアに結合する置換基は、安定な結合配置をもたらす環員原子のいずれかを介して結合することができる。特定の実施形態では、複素環基は、非置換３～１０員複素環である。特定の実施形態では、複素環基は、置換３～１０員複素環である。一部の実施形態では、６員環系である複素環置換基を選択することが好ましい。一部の実施形態では、１０員スピロサイクル置換基である複素環置換基を選択することが好ましい。二環式複素環における環原子の最小数は４であり、スピロ環式複素環における環原子の最小数は５であることが理解されよう。従って、単環式、二環式又はスピロ環式Ｃ３～Ｃ１０ヘテロ環の列記は、単環式Ｃ３～Ｃ１０ヘテロオシクリル、二環式Ｃ４～Ｃ１０ヘテロオシクリル又はスピロ環式Ｃ５～Ｃ１０ヘテロシクリルを指すことが理解されよう。スピロ環式ヘテロシクリルの一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、好ましくは、Ｃ５～１０スピロ環式ヘテロシクリル、例えば、Ｃ６～９スピロ環式ヘテロシクリルである。
用語「アリール」は、芳香環系を規定する最大１０個の炭素原子の芳香族部分を指す。このような置換基は、任意の環炭素原子を介して基質に結合して、安定な構造をもたらす。使用時点で規定又は限定されるように、これらの部分は、単環式又は二環式構造（例えば、縮合環）を含み得る。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態では、本明細書に記載の使用時点で規定又は例示されるように、アリール部分は、上に定義したように、アリール環上の置換基を含み、これらは結合して、アリール部分を有する縮合炭素環構造を形成し、縮合構造における炭素環のサイズは使用時点で規定される。アリール部分が置換されていると本明細書で定義される場合、それは、指定された置換基が、安定な種を提供するように、アリール環を規定する炭素原子に結合した１つ以上のプロトンを置換し得ることを意味する。一部の実施形態では、アリール部分は、６員アリール環である。
用語「ヘテロアリール」は、芳香環系を規定する少なくとも６個の原子の芳香族部分を指し、ここで、前記芳香環系を規定する原子のうちの１つ以上がＮ又はＳから選択される。ヘテロアリール置換基は、安定な結合を賦与するヘテロアリール環内の任意の原子を介して基質に結合することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６ヘテロアリール」；例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルなどのピリジニル）。ヘテロアリールの他の例としては、限定はされないが、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基は、本明細書の使用時点で定義されるように任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において置換基の定義で使用される用語「任意に置換される（置換されていてもよい）」は、定義される部分が置換基なしで存在してもよいこと、又は指定された任意の置換基の１つ以上で置き換えられる（即ち、置換される）プロトンによって通常占有される１つ以上の結合位置を有する形態で存在し得ることを示す。全ての実施形態において、任意の置換基が存在する場合、それらは安定な化合物、例えば、転位、環化、除去、又は他の反応などによる形質転換を自発的に受けない化合物を提供する量及び結合配置で存在するが、互変異性体又は他の同様の結合配置を提供する配置も企図される。別に指示されない限り、「置換された」部分は、当該部分の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換されている場合、置換基は、記載される許容可能な置換基から独立して選択される。使用時点で異なる定義が為されない限り、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む。本開示は、安定な化合物に到達するために、そのような組合せの全てを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の水素置換基及び／又は任意の適切な置換基を有し得る。三価窒素を四級化することができるか、又は四級窒素を三価形態に脱プロトン化することができる一部の実施形態において、いずれかの形態の表示は、２つの形態の間の変換を企図し、そのような表示は、本明細書に記載される例示的な置換基によって何ら限定されることを意図しない。例えば、本明細書に記載の化合物中の窒素原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によって、独立に、その（それらの）Ｎ－オキシドに変換されて、やはり本開示により企図される他の化合物を付与することができる。従って、図示され、また特許請求の範囲に請求される窒素原子は、示される窒素及びそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
本明細書において、定義の時点で別に明示されない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書に使用の時点で用語が限定されるのでなければ、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨ－ド、－Ｉ）を指す。
用語「スルホンアミド」は、－ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’を指し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なっており、各々独立して、水素、アルキル又はカルボシクリルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、スルホンアミドは、－ＳＯ２ＮＨ２である。
化合物のいずれかの成分又は式に任意の変数が２回以上出現する場合、各出現での定義は、他の全ての出現での定義から独立している。従って、例えば、基が０～３個の置換基で置換されていることが示される場合、前記基は非置換又は最大３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は他の置換基とは独立して選択される。
置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合を横断する（例えば、式ＩにおけるＲ３との結合のように）か、又は環を示す円を横断することが示される場合、そのような置換基は、当該環内の任意の置換可能な原子に結合されてもよい。さらに、置換基への結合が内部を横断する環が多環式である場合、置換基は、置換基への結合が内部を横断する環又は環系の任意の置換可能な原子に結合されてもよい。置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示さずに、そのような置換基が列挙される場合、そうした置換基は、その置換基中の任意の原子を介して結合することができる。
置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容可能である。
化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載される通り）、ラセミ混合物、個別の異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、配座異性体（回転体及びアトロプ異性体）、互変異性体）並びに中間体混合物として存在し、考えられる異性体及びそれらの混合物の全てが本開示に含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び立体配置が相違する異なる化合物を指す。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」又は「ラセミ」は、必要に応じてラセミ混合物を明示するために使用される。本開示の化合物について立体化学を示す場合、単一の２つのキラル中心の既知相対及び絶対配置を有する立体異性体は、従来のＲＳ系（例えば、（１Ｓ、２Ｓ））を用いて示され；既知相対配置を有するが、絶対配置が不明な単一の立体異性体は、星印を用いて示され（例：（１Ｒ＊、２Ｒ＊））；２つの文字を用いてラセミ体（例えば、（１Ｒ、２Ｒ）と（１Ｓ、２Ｓ）のラセミ混合物としての（１ＲＳ，２ＳＲ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ））のラセミ混合物しての（１ＲＳ，２ＲＳ））が示される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って明示される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかにより明示され得る。分離された化合物で、絶対配置が不明なものは、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示すことができる。或いは、分離された化合物は、キラルＨＰＬＣによる対応する鏡像異性体／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
幾何異性体は、化合物が二重結合又は分子に一定量の構造剛性を付与する他の何らかの特徴を含むときに存在し得る。化合物が二重結合を含む場合、二重結合は、Ｅ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。
配座異性体（又は配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ））は、１つ以上の結合を中心とする回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、単結合のみを中心とする回転により異なる配座異性体である。
用語「本明細書で使用される「アトロプ異性体」は、分子内の制限された回転から生じる軸方向又は平面性のキラリティーに基づく構造異性体を指す。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造するか、又は従来の技術を使用して分離することができる（例えば、適切な分離を達成するための適切な溶媒又は溶媒の混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラムなどのキラルＳＦＣ若しくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム又は他の同等のカラム上で分離される）。
化合物、例えば、本明細書で開示される化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割によって、又は光学活性出発物質からの合成によって調製され得る。本明細書に開示される化合物及び中間体を製造するために使用される全ての方法は、本開示の一部であると考えられる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を製造する場合、それらは従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって分離することができる。
特定の実施形態では、化合物置換基の特定の特徴は、通常の熟練した当業者には周知の保護基、例えば、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているもので保護していてもよい。全てのそうした変換は、当該化合物の非保護形態の表示によって企図される。
本明細書において使用される場合、「塩」という用語は、本明細書で開示される化合物が塩として調製され得る任意の及びあらゆる塩形態を指し、薬学的に許容される塩を包含する。薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、他の塩が、例えば、調製中に使用され得る単離又は精製ステップにおいて有用となる場合もあるため、本開示の範囲内にあることが企図される。一般に、本明細書に記載される化合物の塩は、医薬組成物の任意の適切な投与経路を介してヒト又は動物対象への投与に適した組成物を提供するものである。
「薬学的に許容される」という語句は、当該語句が修飾する物質又は組成物が、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適でなければならず、且つ妥当な利益／リスク比に相応することを意味する。物質が組成物又は製剤の一部である場合、その物質は、組成物又は製剤中の他の成分と化学的及び／又は毒物学的に適合性でもなければならない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、且つ妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、例えば、好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出される。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基から誘導されるものが含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と一緒に、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸と一緒に、又はイオン交換などの当技術分野で公知の他の方法を用いて形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から形成される。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４ －塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に許容される塩としては、適切な場合、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン（例えば、第１級、第２級、第３級、第４級アミンカチオン）が挙げられ、例えば、これらは、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される。塩基付加塩を誘導することができる有機アミンの例として、限定はされないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒中で、又はこれら２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
本明細書に記載の化合物が、２つ以上の塩基性部分又は２つ以上の酸性部分を含む場合、そのような部分は各々独立して、酸付加塩形態又は塩基付加塩形態の形成に関与することができ、全ての可能な塩形態が本開示に含まれることは理解されよう。さらに、化合物の２つ以上の部分が塩形態である場合、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは、同一でも異なっていてもよい。典型的には、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは同じである。本明細書に記載の化合物に対する本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオンの典型的なモル比は、３：１、２：１、１：１、２：１、３：１、４：１及び５：１である。一部の実施形態では、化合物に対する本明細書に記載の化合物の塩中のアニオン又はカチオン（例えば、アニオン）のモル比は、１：１である。
適切な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その関連する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物はまた、遊離塩基として提供され、投与することができる。
用語「溶媒和物」は、有機又は無機を問わず、本開示の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合が含まれる。特定の実例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則配列及び／又は不規則配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒分子のいずれかを含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び固相溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、限定はされないが、水和物、エタノール酸塩、メタノール酸塩、及びイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、当技術分野において一般に公知である。
「薬学的に許容される担体」とは、生物学的に活性な薬剤を動物、特に、哺乳動物に送達するために当技術分野で一般に容認されている媒体を指し、そうしたものとして、当業者には周知であるように、一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料など、並びにそれらの組合せが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照されたい）。
用語「組成物」及び「製剤」は、互換可能に使用される。
投与が考慮される「対象」は、ヒト（即ち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、若しくは青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、若しくは高齢成人））或いは非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル若しくはアカゲザル）、商業関連哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、若しくはイヌ）、又は鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、若しくはシチメンチョウなどの商業関連鳥類）である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、又は両生類である。非ヒト動物は、発生のあらゆる段階の雄又は雌であってよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。
本明細書で使用される場合、対象（例えば、ヒト）は、そうした対象が治療から生物学的、医学的に、又はクオリティオブライフにおいて利益を得る場合、そのような治療を「必要としている」。
「投与する」、「投与する（こと）」、又は「投与」という用語は、言及される物質（例えば、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの組成物）を、対象内に、又は対象上に移植する、吸収させる、摂取させる、注入する、吸入させるか、又は別の方法で導入することを指す。
用語「治療」、「治療する」、及び「治療する（こと）」は、目的の疾患又は状態、例えば癌を有する対象、例えば、ヒトへの薬剤又は医療の投与を指し、これは、以下を含む：（ｉ）対象において疾患若しくは状態が発生するのを、特に、上記対象がその状態に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、予防すること、（ｉｉ）疾患若しくは状態を阻害すること、例えば、その発生を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患若しくは状態を軽減すること、例えば、疾患若しくは状態の退行をもたらすこと、並びに／又は（ｉｖ）疾患若しくは状態によって生じる症状（例えば、痛み、体重減少、咳、倦怠感、脱力感など）を軽減すること。従って、治療することは、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）の発症を逆転させ、緩和し、遅延させ、且つ／又は進行を阻害することを含む。一部の実施形態では、治療は、疾患の１つ以上の徴候又は症状が発生したか、又は観察された後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候又は症状の非存在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に、罹患しやすい対象に投与され得る。症状が消失した後も、再発の遅延又は予防のために治療を継続してもよい。
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与様式、並びに対象の年齢及び健康状態などの要因に応じて変動し得る。特定の実施形態において、有効量は、治療に有効な量である。或いは、有効量は、予防に有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量における本明細書に記載の化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、複数回用量における本明細書に記載の化合物の合計量である。
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を提供するのに十分な量であり、例えば、上記状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるか、又は最小化するのに十分な量である。治療有効量の化合物とは、単独で又は他の療法と組み合わせて、上記状態の治療に治療利益をもたらす量の治療薬を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、状態の症状、徴候、若しくは原因を軽減又は回避し、且つ／或いは別の治療薬の治療有効性を高める量を包含し得る。特定の実施形態では、治療有効量は、記載される任意の疾患又は状態を治療するのに十分な量である。
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、状態、若しくはその状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。予防有効量の化合物は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、状態の予防に予防利益をもたらす量の治療薬を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書において使用される場合、「阻害」、「阻害する（こと）」、「阻害する」及び「阻害剤」などは、化合物が、生物学的プロセスの活性を低下する、緩徐にする、停止する、又は防止するか、或いは、それによって疾患の進行を変化させる、例えば、シグナル伝達経路を改変する、例えば、ＴＧＦ－β１シグナル伝達を改変する能力（例えば、対象又は細胞におけるアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性）を指す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、「選択的阻害剤」であり、これは、１つ以上の他のキナーゼに比べて１つのプロテインキナーゼを「選択的に阻害する」。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択的ＡＬＫ－５阻害剤であり、即ち、１つ以上の他のキナーゼ（例えば、他のアクチビン受容体様キナーゼ）に比べ、ＡＬＫ－５に対して選択的である。異なるキナーゼ（例えば、異なるアクチビン受容体様キナーゼ）に対するＡＬＫ－５の活性を阻害する際の本明細書に記載の化合物の選択性は、ＡＬＫ－５の活性の阻害に関する化合物のＩＣ５０値に対する、別のキナーゼの活性の阻害に関する化合物のＩＣ５０値の商により測定することができる。別のキナーゼ（例えば、別のアクチビン受容体様キナーゼ）と比したＡＬＫ－５に対する本明細書に記載の化合物の選択性は、化合物の付加物とＡＬＫ－５のＫｄ値に対する、化合物の付加物と別のキナーゼのＫｄ値の商によっても測定され得る。選択的阻害は、例えば、ＡＬＫ－５に対するＩＣ５０阻害を含み、これは、同じ試験条件下で、ＡＬＫ－２について観察されるＩＣ５０の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍又は１００倍超である。
本明細書で使用される用語「固形腫瘍」は、通常、嚢胞又は液体領域を含まない異常な組織塊から形成される悪性腫瘍／癌を指す。固形腫瘍は、起源組織／細胞に従って命名／分類される。例としては、肉腫及び癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「白血病」は、骨髄などの造血組織で開始する血液学的又は血球の悪性腫瘍／癌を指す。例として、限定はされないが、慢性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。本明細書で使用される用語「リンパ腫」は、免疫系の細胞で開始するリンパ細胞の悪性腫瘍／癌を指す。例として、限定はされないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。
本開示の化合物
当業者には理解されるように、本明細書において「開示の化合物」、「本明細書に記載の化合物」などと言う場合、本明細書に示されるいずれかの構造式の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の部分式）、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びにそれらの固有に形成された部分（例えば、多形体及び／又は溶媒和物、例えば水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。本開示の化合物は、非晶質固体又は結晶性固体として提供することもできる。凍結乾燥を使用して、本開示の化合物を固体として提供することができる。そのような固体形態もこれらの用語に含まれる。例えば、本開示の化合物の遊離塩基形態の構造表現を用いる説明は、化合物の水和物、溶媒和物、多形体、共結晶、塩、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識された化合物の誘導体を企図する。例えば、本開示の化合物の遊離塩基形態の構造表現は、化合物の全ての塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）を企図する。例えば、不斉炭素中心を有する本開示の化合物の立体化学的名称のない構造表現は、鏡像異性体又はジアステレオマー純度のあらゆるレベルでの１つ以上の特定の異性体の単離を含め、全ての異性体を企図する。例えば、１つの特定の互変異性形態にケト／エノール互変異性形態を有する化合物の構造表現は、化合物の全ての互変異性形態を企図する。
第１の実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2023553979000003
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ若しくはハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ５は、－Ｈ若しくは－Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ２は、少なくとも６個の炭素原子のアリール又は少なくとも６個の原子の窒素含有ヘテロアリールであり、これらの各々は、以下：
（ｉ）１個以上のハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環である部分；（ここで、Ｃ３より大きいアルキル又はシクロプロピルより大きい炭素環であるように選択される場合、前記部分は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｉｉｉ）スルホンアミド；
（ｉｖ）ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、又はスピロ環式炭素環（ここで、存在する場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｖｉ）式：
Figure 2023553979000004
 （式中、
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）
の部分；或いは
（ｖｉｉ）式：
Figure 2023553979000005
 （式中、
Ｒ８は、－Ｈ、又はヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸ及びＹの両方が＞ＣＨ－であり、メチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；又はＹは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、メチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合している）
の部分
により置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル又はＣ３～Ｃ５炭素環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ５炭素環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、－Ｃｌ又は－Ｆ）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ又は－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１個以上の－Ｆで任意に置換されているシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１個以上の－Ｆで任意に置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、式ＡＡ：
Figure 2023553979000006
 の部分であり、式中、
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらは、１個以上のハロゲンで任意に且つ独立して置換されており；
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）ハロゲン；
（ｉｉ）－ＳＯ２ＮＲ７Ｆ ２（各Ｒ７Ｆは、独立して－Ｈ又は最大４個の炭素原子の直鎖若しくは分枝状アルキルである）；
（ｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｉｖ）式：
Figure 2023553979000007
 （式中、
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）
の部分；又は
（ｖ）式：
Figure 2023553979000008
 （式中、
Ｒ８は、ヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸとＹの両方が＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか、或いは
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン又はエチレン架橋を介して結合している）
の部分である。
Ｒ２が、式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ５である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃｌである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｆである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｆである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ５は、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ６は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの一方は－Ｈであり、他方はハロゲンである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの一方は－Ｈであり、他方は－Ｆ又は－Ｃｌである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの一方は－Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）下記構造：
Figure 2023553979000009
 （これらの各々は、任意に、１個以上の炭素原子上で、ハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ４炭素環で置換されている）の部分；又は
（ｉｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｆ）２
である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ７Ｂは、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｆであり、Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ５は、－Ｈであり、Ｒ６は、－Ｈである。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、Ｒ５は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃｌ、又は－Ｆであり、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３である。
Ｒ２が式ＡＡの部分である一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆであり、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤ：
Figure 2023553979000010
 のヘテロアリール部分であり、式中、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１１は、前記ヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置で結合され、これは、以下：
（ｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２（各Ｒ１０Ｆは、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）；
（ｉｉ）各々が１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｉｉｉ）式：
Figure 2023553979000011
 （式中：
Ｒ１２は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａは、＞Ｎ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、次のように定義され：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、
又はＸとＹは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；或いは
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合している）
の部分；又は
（ｉｖ）式：
Figure 2023553979000012
 （式中：
Ｇは、＞Ｎ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）であり；
Ｅは、－Ｏ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）
の部分
である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１１は、以下：
（ｉ）下記構造：
Figure 2023553979000013
 （これらの各々は、任意にその１個以上の炭素原子上で、ハロゲンにより、又は各々がその１個以上の炭素原子上で、ハロゲン；若しくはその各々がヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ４炭素環である部分で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ４炭素環である部分により置換されている）
の部分；或いは
（ｉｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２
である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、はＣ３～Ｃ５炭素環である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃｌである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｈである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｈ又は－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃｌ又は－ＣＨ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｈである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上の位置が１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ５は、－Ｈである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、任意に且つ独立して、１個以上のハロゲンで置換されていている。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、これは、任意に且つ独立して、１個以上のハロゲンで置換されていている。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃｌ、又は－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、－ＣＨ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、－ＣＦ３である。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、－Ｈである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、各Ｒ１０は、－Ｆである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１０は、－Ｃｌである。
Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤのヘテロアリール部分であるように選択される一部の実施形態において、Ｒ１０は、１個以上の炭素位置がハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピルである。
一態様において、本明細書には、式（ＩＩ）：
Figure 2023553979000014
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、シクロプロピル、－ＣＨ３又は－Ｃｌ（例えば、－ＣＨ３又は－Ｃｌ）であり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆであり；
Ｒ２は、以下：
ａ）式：
Figure 2023553979000015
 （式中、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、若しくは－ＣＦ３であり；
Ｒ７Ｃ及びＲ７Ｄのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）－Ｆ；
（ｉｉ）－Ｃｌ；
（ｉｉｉ）－ＳＯ２ＮＨ２；
（ｉｖ）シクロへキシル；
（ｖ）ｔ－ブチル；又は
（ｖｉ）式：
Figure 2023553979000016
 の部分である）
の部分；
ｂ）式：
Figure 2023553979000017
 の部分；或いは
ｃ）式：
Figure 2023553979000018
 の部分
である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023553979000019
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１Ａは、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ６Ｂは、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は、－Ｈであり、他方は、式：
Figure 2023553979000020
 （例えば、
Figure 2023553979000021
 ）
の複素環である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７Ｄは、以下：
Figure 2023553979000022
 のうちの１つである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７Ｅは、以下：
Figure 2023553979000023
 のうちの１つである。
一部の実施形態では、化合物は、下記構造：
Figure 2023553979000024
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ’は、Ｈ又はＦであり；Ｒ’’は、アミノ結合に対してメタ若しくはパラの位置であり、これは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでＮ置換されていてもよいモルホリノ又はピペラジニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2023553979000025
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中；
Ｑ、Ｒ、若しくはＧのうちの１つは、＝Ｎ－であり、
ＱがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１０Ａであり、
ＲがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１１Ａであり、
ＧがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１１Ａであり、ここで、
Ｒ１０Ａは、出現毎に独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルから選択され、その各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１１Ａは、出現毎に独立して、以下：
（ｉ）－Ｈ；
（ｉｉ）－Ｆ若しくは－Ｃｌ；
（ｉｉｉ）各々が１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピル；
（ｉｖ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２（各Ｒ１０Ｆは、独立して、－Ｈ若しくはＣ１～Ｃ４アルキルである）；
（ｖ）Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｖｉ）式
Figure 2023553979000026
 （式中；
Ｒ１２は、－Ｈ又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸとＹは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；又は
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合している）
の部分；或いは
（ｖｉｉ）式：
Figure 2023553979000027
 （式中；
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であるが、この場合、存在するＲ１１Ａのうち１つは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は１つ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはＣ３炭素環でないものとする）
の部分
から選択される。
特定の実施形態では、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物は、表１（後掲）に列記される化合物、例えば、例示的化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又は薬学的に許容される塩の形態であるそれらのいずれかから選択される。
本明細書に開示される様々な態様及び実施形態において、例示される化合物又は一般式を特に示す場合、それは、代替的に、開示されるその亜属の化合物全てを指すことが理解される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000028
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000029
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000030
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000031
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000032
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000033
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000034
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000035
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式：
Figure 2023553979000036
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、少なくとも６個の炭素原子のアリール又は少なくとも６個の原子の窒素含有ヘテロアリールであり、これらは、以下：
（ｉ）１個以上のハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、上記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｉｉｉ）スルホンアミド；
（ｉｖ）ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、ここで、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、上記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；或いは
（ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記複素環は、単一環又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）
のうちの１つ以上により置換されていてもよく；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい－Ｈ若しくはハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい－Ｈ若しくは－Ｆ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル又はＣ３～Ｃ５炭素環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ又は－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下のうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである：
（ｉ）１個以上のハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、上記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｉｉｉ）スルホンアミド；
（ｉｖ）ヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又は最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、上記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；或いは
（ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下のうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである：
（ｉ）１個以上のハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、上記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
（ｉｉｉ）スルホンアミド；
（ｉｖ）ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、ここで、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、上記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；或いは
（ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１個以上のハロゲンで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、スルホンアミドで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており、ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、上記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成るヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又は１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環で置換されており、ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、ここでシクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、上記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環で置換されており、ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する。
一部の実施形態では、複素環は、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザビシクロヘプタニル、又はオキサニルであり、これらは、ヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１～Ｃ６アルキルで任意に且つ独立して置換されている。
一部の実施形態では、複素環は、
Figure 2023553979000037
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された炭素環又は複素環は、単結合又はメチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されている。
一部の実施形態では、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された炭素環又は複素環は、単結合によりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されている。
一部の実施形態では、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された炭素環又は複素環は、Ｒ２に結合したアミノ結合に対してメタ－であるＲ２上の位置でＲ２のアリール又はヘテロアリールに結合される。
一部の実施形態では、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された炭素環又は複素環は、Ｒ２に結合したアミノ結合に対してパラ－であるＲ２上の位置でＲ２のアリール又はヘテロアリールに結合される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023553979000038
 であり、式中：
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は任意に且つ独立して１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり：
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｖｉ）ハロゲン；
（ｖｉｉ）－ＳＯ２ＮＲ７Ｆ ２であり、ここで、各Ｒ７Ｆは、独立して－Ｈ又は最大４個の炭素原子の直鎖若しくは分枝状アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；
又は
（ｉｘ）
Figure 2023553979000039
 （式中、
Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－、＞Ｎ（Ｒ８）、又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、
Ｒ８は、－Ｈ、又はヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ｒ１３は、－Ｈ、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｅが、＞Ｎ（Ｒ８）のとき、Ｘ、Ｙ、Ｚは、次のように定義され：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸとＹの両方が＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか、又は
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、メチレン又はエチレン架橋を介して結合しており、
Ｅが、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚは、＞ＣＨ２である）
である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、ｎは、０又は１である。
一部の実施形態では、ｎは、０である。
一部の実施形態では、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
Figure 2023553979000040
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ又は－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｆ又は－Ｃｌである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、－ＣＨ３又は－Ｃｌであり；
Ｒ２は、
ａ）
Figure 2023553979000041
 （式中：
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、若しくは－ＣＦ３であり；
Ｒ７Ｃ及びＲ７Ｄのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）－Ｆ；
（ｉｉ）－Ｃｌ；
（ｉｉｉ）－ＳＯ２ＮＨ２；
（ｉｖ）シクロへキシル；
（ｖ）ｔ－ブチル；又は
（ｖｉ）式：
Figure 2023553979000042
 である）；
ｂ）
Figure 2023553979000043
 ；或いは
ｃ）
Figure 2023553979000044
 であり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１Ａは、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ６Ｂは、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、式：
Figure 2023553979000045
 の複素環である。
一部の実施形態では、Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、式：
Figure 2023553979000046
 の複素環である。
特定の実施形態では、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のいずれかの化合物は、表１又は表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
一態様では、式Ｉｎｔ－Ａ５：
Figure 2023553979000047
 の化合物、又はその塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル又はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１に対してメタであり、－Ｈ、－Ｃｌ、又は－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３又は－Ｆである。
また本明細書には、Ｉｎｔ－Ａ５、又はその塩を製造する方法も提供され、これは、以下：
（ａ）式ＩｎｔＡ－４：
Figure 2023553979000048
 の化合物を取得し、パラジウム触媒還元を用いて、アジド官能基をアミノ官能基に還元するステップを含み、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはＣ３炭素環である。一部の実施形態では、上記方法は、式Ｉｎｔ－Ａ３：
Figure 2023553979000049
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物を、アジ化ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物を製造する工程をさらに含む。一部の実施形態では、上記方法は、式Ｉｎｔ－Ａ２：
Figure 2023553979000050
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物を、オキシ塩化リンで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ３の化合物を製造する工程をさらに含む。一部の実施形態では、上記方法は、式Ｉｎｔ－Ａ１：
Figure 2023553979000051
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物、又はその塩を、酸性溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ２の化合物を製造する工程をさらに含む。
一実施形態では、１－アミノ－２－アルキルケト－アリール化合物Ｉｎｔ－Ａ１の亜硝酸ナトリウム駆動環化により、式Ｉｎｔ－Ａ２の化合物を取得し、続いてこれを、ＰＯＣｌ３での処理によりそのクロロ類似体に変換して、式Ｉｎｔ－Ａ３のクロロシンノリン化合物を取得し、続いてこれを、アジ化ナトリウムでの処理により式Ｉｎｔ－Ａ４の対応するアジ化物に変換することによって、式Ｉｎｔ－Ａ５の化合物を製造する。式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物のパラジウム金属触媒還元によって、式Ｉｎｔ－Ａ５の化合物が得られる。
別の態様では、式Ｉｎｔ－Ａ５の化合物を取得する方法が本明細書に提供され、これは、以下：
Figure 2023553979000052
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される）
を含む。
別の態様では、式Ｉｎｔ－Ｂ２の化合物：
Figure 2023553979000053
 又はその塩が本明細書に提供され、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル又はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１に対してメタであり、－Ｈ、－Ｃｌ、又は－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｆである。
また、Ｉｎｔ－Ｂ２の化合物、又はその塩を製造する方法も提供され、これは、以下：
（ａ）式ＩｎｔＢ－１：
Figure 2023553979000054
 の化合物を取得し、それを、式Ｉｎｔ－Ａ５：
Figure 2023553979000055
 の化合物と、パラジウムカップリング触媒の存在下で反応させるステップを含み、式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい－Ｈ、－Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルである。
従って、一実施形態では、式Ｉｎｔ－Ｂ２の化合物は、クロロピリミジンＩｎｔ－Ｂ１とアミノ－シンノリン化合物Ｉｎｔ－Ａ５のパラジウム触媒カップリングにより製造され、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される。
一態様では、式Ｉｎｔ－Ｂ２の化合物を取得する方法が本明細書に提供され、これは、以下：
Figure 2023553979000056
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される）
を含む。
他の例示される化合物の調製を以下に記載する。
本明細書における変数のいずれかの定義における化学基のリストの記載は、任意の単一の群又は列挙された群の組合せとしての当該変数の定義を含む。本明細書における変数についての実施形態の記載は、当該実施形態を任意の単一の実施形態として、又は他の任意の実施形態若しくはその一部と組み合わせて含む。本明細書における一実施形態の記載は、当該実施形態を任意の単一の実施形態として、又は他の任意の実施形態若しくはその一部と組み合わせて含む。
医薬組成物、組合せ、キット、及び投与
本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、治療に及び／又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。本明細書に提供される医薬組成物はさらに、１つ以上の追加の治療薬（例えば、増殖抑制剤、例えば、抗癌剤）をさらに含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知である任意の方法によって製造することができる。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の化合物（即ち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させるステップ、次に、必要及び／若しくは望ましい場合、生成物を所望の単回又は複数回用量単位に成形するステップ、並びに／又は包装するステップを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に適合させる。
医薬組成物は、単回単位用量として、及び／又は複数の単回単位用量として、バルクで調製、包装、及び／又は販売することができる。「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されることになる活性成分の投与量及び／又はそのような投与量の好都合な部分、例えばそのような投与量の２分の１又は３分の１に等しい。
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤、及び／又は任意の追加成分の相対量は、例えば、治療を受ける対象のアイデンティティ、サイズ、及び／又は状態、並びに組成物が投与される経路に応じて変動し得る。組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油が挙げられる。賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味料、及び芳香剤も組成物中に存在し得る。
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ラクトースナトリウム、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、及びこれらの混合物が挙げられる。
造粒剤及び／又は分散剤の例としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘ジュース粕、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びこれらの混合物が挙げられる。
界面活性剤及び／又は乳化剤の例としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、ポロキサマーＰ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。
結合剤の例としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）ハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、及びカラマツ属のアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。
防腐剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、抗原虫性防腐剤、アルコール系防腐剤、酸性防腐剤、及びその他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態において、防腐剤は、キレート剤である。
抗酸化剤の例としては、α－トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、ピロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸及びその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸並びにその塩及び水和物、並びに酒石酸並びにその塩及び水和物が挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられる。
抗真菌性防腐剤の例としては、例えば、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸などが挙げられる。
アルコール系防腐剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
酸性防腐剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（商標）、Ｋａｔｈｏｎ（商標）、及びＥｕｘｙｌ（登録商標）が挙げられる。
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
天然油の例としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ）種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、ブラジルロウヤシ、トウゴマ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リトシー・キュービバ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サスカナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、サボリー、シーバックソーン（ｓｅａ ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、チャノキ、アザミ、ツバキ、ベチベルソウ、クルミ、及び小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油として、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの混合物が挙げられる。
例えば、経口及び非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ、及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤を含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態において、可溶化剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物と、活性成分を混合する。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液のように、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液、懸濁液、又はエマルジョンであってよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張食塩水がある。さらに、溶媒又は懸濁媒として、無菌の不揮発性油が通常使用される。この目的のために、任意の無菌性（ｂｌａｎｄ）の不揮発性油を使用することができ、そうしたものとして、合成モノグリセリド又はジグリセリドがある。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解若しくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を含有させることにより滅菌することができる。
薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、また、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸濁させることによって達成され得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性で、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び／又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、並びに炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含むこともある。
ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、同様のタイプの固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒の固形剤形は、薬理学の分野でよく知られる腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて製造することができる。それらは、任意選択で、乳白剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部分に限り、又は該部分に優先的に、場合によっては遅延方式で、活性成分を放出する組成のものであってよい。使用することができるカプセル化組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、同様のタイプの固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
活性成分は、前述のような１種以上の賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤化分野においてよく知られる腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて製造することができる。こうした固体剤形では、活性成分を、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの打錠用滑沢剤及び他の打錠用助剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含有してもよい。それらは、任意選択で、乳白剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部分に限り、又は該部分に優先的に、任意選択的に遅延方式で、活性成分を放出する組成のものであってよい。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の局所及び／又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／又はパッチを含み得る。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤及び／又は必要に応じて任意の必要な防腐剤及び／又は緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、多くの場合、身体への活性成分の制御された送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体に溶解及び／又は調合することによって製造することができる。これに代わり又は加えて、速度は、速度制御膜を備える、並びに／又は活性成分をポリマーマトリックス及び／若しくはゲル中に分散させるいずれかによって制御することができる。
本明細書に記載される皮内医薬組成物の送達に使用するのに好適なデバイスには、短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫入長さを制限するデバイスによって投与することができる。これに代わり又は加えて、皮内投与の古典的なマントー（ｍａｎｔｏｕｘ）法に、従来の注射器を使用することができる。液体ジェット式注射器、及び、角質層を貫通し、且つ真皮に達する噴流を生じる針を介して真皮に液体組成物を送達するジェット式注射デバイスが好適である。皮膚の外側層を通して真皮へと粉末形態のワクチンを加速させるために圧縮ガスを使用する衝撃式（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが適している。
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、液体及び／若しくは半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型及び／若しくは油中水型の乳剤、例えば、クリーム剤、軟膏剤及び／若しくはペースト剤、並びに／又は溶液及び／若しくは懸濁液が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有してもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くてもよい。局所投与のための製剤は、本明細書中に記載される追加の成分のうち１つ以上をさらに含んでもよい。
直腸又は膣内投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で融解し、活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、若しくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
本明細書に記載の医薬組成物は、頬腔を介した肺内投与に好適な製剤として調製、包装、及び／又は販売することができる。こうした製剤は、活性成分を含み、約０．５～約７ナノメートル、又は約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。そのような組成物は、好都合には、乾燥粉末リザーバであって、粉末を分散させるように該リザーバへ向かって推進剤の流れを方向付けることができるリザーバを含むデバイスを使用して、且つ／又は、自己推進式の溶媒／粉末分配容器、例えば、密封容器内で低沸点推進剤に溶解及び／若しくは懸濁させた活性成分を含有するデバイスなどを使用して、投与するための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、重量比で該粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、且つ数量比で該粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。或いは、重量比で該粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、且つ数量比で該粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖のような固形微細粉末の希釈剤を含んでもよいし、好都合には単位用量形態で提供される。
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してよく、活性成分は、組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。推進剤は、液体非イオン性及び／又は固体アニオン性界面活性剤及び／又は固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有し得る）などの追加の成分をさらに含有してもよい。
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態の活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択で無菌の、水性及び／又は希薄なアルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、包装、及び／又は販売することができ、好都合には、任意の噴霧及び／又は微粒化デバイスを用いて投与することができる。そのような製剤は、１種以上の追加の成分をさらに含有してもよく、そうしたものとして、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はオキシ安息香酸メチルなどの防腐剤が挙げられる。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載される医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含有し、且つ約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。そのような製剤は、鼻腔付近に保持される粉末の容器からの鼻腔を介した急速な吸入によって投与される。
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載の追加の成分のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売することができる。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製された錠剤及び／又はロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、経口溶解性及び／又は分解性組成物を含む残りと、任意選択で、本明細書に記載される１種以上の追加成分を含有し得る。或いは、口腔投与のための製剤は、活性成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は霧化された溶液及び／又は懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有し得ると共に、本明細書に記載される追加の成分の１つ以上をさらに含有し得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、眼科投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売することができる。このような製剤は、水性若しくは油性の液体担体又は賦形剤中に、例えば、活性成分の０．１～１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。このような点眼剤は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載の追加の成分のうちの１つ以上の他のものをさらに含み得る。有用なその他の眼科投与可能な製剤には、微結晶形態及び／又はリポソーム製剤中の活性成分を含むものが含まれる。点耳剤及び／又は点眼剤もまた、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
本明細書中で提供される医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、そのような組成物は、あらゆる種類の動物への投与に概して好適であることが当業者には理解されよう。上記組成物を様々な動物への投与に好適なものにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の修飾はよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、通常の実験でそうした修飾を設計及び／又は実施することができる。
本明細書に記載の治療薬（例えば、本開示の化合物）又はその組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、及び／又は滴剤による）、眼科、粘膜、鼻、口腔、舌下を含む任意の経路により；気管内点滴、気管支点滴、及び／又は吸入により；並びに／或いは経口スプレー、点鼻薬、及び／又はエアロゾルとして投与することができる。具体的には、企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／若しくはリンパ液供給による局所投与、並びに／又は患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、及び／又は対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）などの様々な要因に左右されるであろう。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実例では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与するのが有利になり得る。例えば、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を、例えば、癌の治療のための、抗癌剤（例えば、化学療法剤）、免疫療法（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤及び細胞保護剤から独立に選択される１種以上の別の治療薬と組み合わせて投与するのが有利となり得る。
併用療法で使用するための組成物は、医薬組合せとして一緒に製剤化するか、又は個別の投与のために提供する（例えば、キット内に付随させる）かのいずれかである。従って、本明細書に提供されるのは、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）（例えば、治療有効量の本開示の化合物）、及び１種以上の他の治療薬（例えば、治療有効量の１種以上の他の治療薬）を含む。医薬組合せは、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤、例えば、本明細書に記載の１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含むことができる。本明細書に記載される医薬組合せ及びキットのための追加の治療薬は、以下に論じる特に併用療法に関して、本明細書に明示される治療薬のいずれかを含む。
治療薬、例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、典型的には、投与しやすさ及び投薬の均一性のために投与単位剤形で製剤化される。但し、そのような剤形の１日当たりの総使用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されよう。いずれか特定の対象又は生物についての具体的な治療有効用量レベルは、例えば、治療される疾患及び障害の重症度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び食事；使用される具体的な活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；使用される具体的な有効成分と組み合わせて又は同時に使用される薬剤；並びに医療分野で公知の同様の因子を含む様々な要因に応じて変動するであろう。
有効量を達成するために必要な組成物中の治療薬の正確な量は、対象によって異なり、例えば、対象の種、年齢、及び全般的状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物のアイデンティティ、投与様式などに左右されることになる。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）又は複数回用量（例えば、複数回経口用量）に含有され得る。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、又は組織若しくは細胞に適用される場合、複数回用量の任意の２用量は、異なる又は実質的に同じ量の治療薬、例えば、本明細書に記載の化合物を含み得る。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、又は組織若しくは細胞に適用される場合、複数回用量を対象に投与するか、又は組織若しくは細胞に複数回用量を適用する頻度は、１日当たり３用量、１日当たり２用量（例えばＢＩＤ）、１日当たり１用量（例えば、ＱＤ）、１日おきに１用量、３日に１用量、１週間に１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、又は４週間に１回である。特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与するか、又は組織若しくは細胞に複数回用量を適用する頻度は、１日当たり１用量である。特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与するか、又は組織若しくは細胞に複数回用量を適用する頻度は、１日当たり２用量である。特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与するか、又は組織若しくは細胞に複数回用量を適用する頻度は、１日当たり３用量である。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、又は組織若しくは細胞に適用される場合、複数回用量の最初の用量と最後の用量の間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、又は対象、組織、若しくは細胞の生存期間である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与量の間の期間は、３ヶ月、６ヶ月、又は１年である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与の間の期間は、対象、組織、又は細胞の生存期間である。
特定の実施形態では、用量（例えば、単回用量、又は複数回用量の任意の用量、単位剤形）は、独立して、０．１μｇ～１μｇ、０．００１ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～１，０００ｍｇ、又は１ｇ～１０ｇ（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して、１ｍｇ～３ｍｇ（両端の値を含めて）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して３ｍｇ～１０ｍｇ（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して、１０ｍｇ～３０ｍｇ（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して、３０ｍｇ～１００ｍｇ（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して、１０ｍｇ～２５０ｍｇ（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、用量は、独立して、１０ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、約４５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ）（それぞれ両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。
例えば、本明細書に記載の医薬組成物又は組合せは、約１～約１０００ｍｇの活性成分（例えば、約５０～約７０ｋｇの対象に対して）、又は約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、又は約１～約５０ｍｇの活性成分（例えば、約５０～約７０ｋｇの対象に対して）を含有する単位剤形であり得る。化合物、医薬組成物又は医薬組合せの治療有効投与量は、対象の種、対象の体重、年齢及び個別の状態、並びに治療される疾患、障害若しくは状態又はその重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医又は獣医師であれば、疾患、障害若しくは状態の進行を予防又は治療するのに必要な活性成分各々の治療有効量を容易に決定することができる。
また、特定の用量を対象に送達するように組成物を製剤化することもできる。用量は、とりわけ、投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の範囲であってよい。一部の実施形態では、投与量は、１ｍｇ／Ｋｇ（対象の体重）及び１５０ｍｇ／Ｋｇ（対象の体重）の範囲、例えば、少なくとも約１ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１１０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１２０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１３０ｍｇ／Ｋｇ、少なくとも約１４０ｍｇ／Ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／Ｋｇであると予想される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の用量範囲は、成人に提供される医薬組成物の投与のための指針を提供する。例えば、小児又は青年に投与される量は、開業医又は当業者によって決定することができ、成人に投与される量よりも低いか、又は同じであり得る。
また、本開示に包含されるのは、キット（例えば、医薬品パック）である。提供されるキットは、本開示の化合物、又はその医薬組成物、及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／若しくはディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含み得る。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、キットに含まれる医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬品添加物を含む第２の容器をさらに含み得る。一部の実施形態では、第１の容器及び第２の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物又は化合物を組み合わせて、単位剤形を形成する。
このように、一態様では、本開示の化合物、又はその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のうちの１つ以上において、例えば、それを必要とする対象の疾患（例えば、癌などの増殖性疾患）を治療するために有用である。特定の実施形態において、キットは、それを必要とする対象における疾患を予防するのに有用である。特定の実施形態では、キットは、それを必要とする対象において疾患を発症するリスクを低減するのに有用である。
本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬を個別の組成物として、又は本開示の化合物、又はその医薬組成物を含む組合せで含み得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットは、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報も含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。
本明細書に記載の組合せ及び／又はキットにおいて、本開示の化合物及び他の治療薬は、同一又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本開示の化合物と他の治療薬は、以下：（ｉ）医師に対する併用製剤の販売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物と他の治療薬の連続した投与中に、一緒に合わせて併用療法にしてもよい。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために用いられる方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般に、配送のための製品は、医薬製剤を適切な形態で内部に配置した容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するためのタンパープルーフアセンブリも含み得る。さらに、容器には、容器の内容物を説明するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種以上の治療薬の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ若しくはｖ／ｖ未満である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種以上の治療薬の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖ超である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種以上の治療薬の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種以上の治療薬の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。
治療方法及び使用方法
本明細書に示されるように、本開示の化合物は、アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、対象（例えば、それを必要とする対象）の疾患（例えば、線維性疾患、例えばＩＰＦ若しくは心臓線維症若しくはＴＧＦβシグナル伝達に関連する心疾患、及び増殖性疾患、例えば、癌）を治療及び／又は予防する上で、対象（例えば、それを必要とする対象）の腫瘍成長を阻害する上で、或いはアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性をインビトロ若しくはインビボで阻害する上で有用である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に詳細に記載されるように、ＴＧＦβシグナル伝達によってその進行が駆動されるか、若しくは疾患の進行のためにＴＧＦβシグナル伝達を利用する状態及び／又は疾患の緩和、予防、若しくは治療の提供に有用である。
対象（例えば、それを必要とする対象）における本明細書に記載の疾患、障害又は状態（例えば、単独で存在するか、又は感染性、炎症性若しくは増殖性の疾患（良性若しくは悪性のいずれか）と併存する線維性疾患、又は増殖性疾患、例えば癌）を治療及び／又は予防（例えば、処置）する方法が本明細書に提供され、この方法は、治療及び／又は予防に有効な量（例えば、治療有効量）の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。また、本明細書には、本明細書に記載の疾患、障害又は状態（例えば、単独で存在するか、又は感染性、炎症性若しくは増殖性の疾患（良性若しくは悪性のいずれか）と併存する線維性疾患、又は増殖性疾患、例えば癌）の治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物も提供される。さらに、本明細書に記載の疾患、障害又は状態（例えば、単独で存在するか、又は感染性、炎症性若しくは増殖性の疾患（良性若しくは悪性のいずれか）と併存する線維性疾患、又は増殖性疾患、例えば癌）の治療及び／又は予防を目的とする医薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用も本明細書に提供される。特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、例えば、対象又は細胞におけるアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性に関連する疾患、障害又は状態である。特定の実施形態では、活性は、異常な（例えば、増大した）アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性である。
特定の実施形態において、疾患、障害又は状態は、増殖性疾患である。対象（例えば、それを必要とする対象）における増殖性疾患（例えば、癌）を治療するための方法が本明細書に提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。また、本明細書には、増殖性疾患（例えば、癌）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物も提供される。さらに、増殖性疾患（例えば、増殖性疾患、例えば癌）の治療を目的とする薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用も本明細書に提供される。特定の実施形態では、増殖性疾患は、例えば、対象又は細胞におけるアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性に関連する。特定の実施形態では、活性は、異常な又は増大したアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性である。
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長又は拡大によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、以下：１）正常な静止細胞の病理学的増殖；２）正常位置からの細胞の病理学的遊走（例えば、腫瘍細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現；又は４）増殖性網膜症及び腫瘍転移のような病理学的血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患としては、癌（即ち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。
用語「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換可能に使用され、組織塊の成長が正常組織の成長を上回り、且つそれと協調しない異常な組織塊を指す。新生物又は腫瘍は、例えば、以下の特徴：細胞分化の程度（形態及び機能を含む）、増殖速度、局所浸潤、及び転移に応じて、「良性」又は「悪性」であり得る。
「良性新生物」は、概して良好に分化しており、悪性新生物よりも成長が遅いことを特徴とし、起源部位に局在したままである。さらに、良性新生物には、遠位部位に浸潤、侵入、又は転移する能力がない。良性新生物の例としては、限定はされないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコードン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び脂腺過形成が挙げられる。場合によっては、特定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を引き起し得るが、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加的遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は「前癌性新生物」と呼ばれる。前癌性新生物の例は奇形腫である。
対照的に、「悪性新生物」は、一般に低分化型（退形成）であり、進行性浸潤、侵入、及び周囲の組織の破壊を伴う急速な増殖を特徴とする。さらに、悪性新生物は、一般に遠位部位に転移する能力も有する。「転移」、「転移性」、又は「転移する」という用語は、原発若しくは初発腫瘍から別の器官若しくは組織への癌性細胞の広がり又は遊走を指し、典型的には、二次（転移性）腫瘍が位置する器官若しくは組織の組織型ではなく、原発若しくは初発腫瘍の組織型の「二次腫瘍」又は「二次細胞塊」の存在によって識別が可能である。
特定の実施形態において、治療しようとする疾患、障害又は状態は、癌である。本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象）における癌を治療するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の開示の化合物（例えば、例示した化合物のうちの１つ以上）、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はそれらの製薬上許容される塩である。また、本明細書には、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物、例えば、化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はそれらの薬学的に許容される塩も提供される。さらに、本明細書は、癌の治療を目的とする医薬剤を製造するための、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物の使用も提供される。
特定の実施形態において、癌は、対象又は細胞におけるアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）の活性と関連している。特定の実施形態では、癌は、対象又は細胞におけるＡＬＫ－５の活性と関連している。特定の実施形態では、活性は、増大した（例えば、異常）なアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性である。
特定の実施形態では、癌は、変異型フォークヘッドボックスＬ２（ＦＯＸＬ２）及び／又はＦＯＸＬ２（例：ＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗ）を発現するか、又はそれを有する。ＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗは、稀有な卵巣癌サブタイプ（＞５％）であるＡＧＣＴの約９７％に特徴的である。変異型ＦＯＸＬ２を発現又は有する癌の例は、卵巣癌（例えば、ＡＧＣＴ）である。ＪＧＣＴ、莢膜細胞種（ｔｈｅｃｏｍａ）、ＳＬＣＴ、男性ＡＧＣＴ、及びギナンドロブラストーマなどの他の性索間質性腫瘍は、変異型ＦＯＸＬ２及び／又はＦＯＸＬ２を発現若しくは有する癌の他の例である。
一部の実施形態では、本明細書には、癌（例えば、卵巣癌、成人型顆粒膜細胞腫など）を治療する方法が提供され、これは、対象が、ＦＯＸＬ２変異（例えば、ＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗ）を有するか否かを決定するステップと；対象がＦＯＸＬ２変異を有すると識別された場合、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又は前述の薬学的に許容される塩、或いはそれらの組成物で対象を治療するステップを含む。
一部の実施形態では、癌は、ＦＯＸＬ２駆動型腫瘍成長を有する。
一部の実施形態では、癌は、上昇したレベルのｐＳｍａｄ２及び／又はαＶβ６及び／又はα平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）と関連している。一部の実施形態では、癌は、上昇したレベルのリン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）又はα平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）と関連している。
ＦＯＸＬ２変異体（例えば、ＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗ）、ｐＳＭＡＤ２、αＶβ６、及びα－ＳＭＡに加えて、本明細書に開示される治療の有効性の予測（例えば、患者選択基準として使用される）及び／又は指標（例えば、治療中及び／又は治療後に使用される）となり得る他のバイオマーカーは、ＣＤ３１（例えば、上昇したレベルのＣＤ３１）、ＣＤ４５（例えば、上昇したレベルのＣＤ４５）、及び／又はＨＬＡ（例えば、低レベルのＨＬＡ）を含む。
一部の実施形態では、癌は、排除型（ｅｘｃｌｕｄｅｄ）又は砂漠（ｄｅｓｅｒｔ）表現型を示す。
「癌」という用語は、制御不能に増殖し、且つ、正常な体組織に浸潤して破壊する能力を有する異常細胞の発生を特徴とする疾患のクラスを指す。特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。特定の実施形態において、癌は血液学的癌である。
固形腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫をはじめとする多種多様な癌が、本明細書に開示される方法に適している。一部の実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍（例えば、大腸、乳房、前立腺、肺、膵臓、腎臓又は卵巣腫瘍）を含む。従って、一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。一部の実施形態では、癌は、肺系の癌、脳腫瘍、胃腸管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、癌腫、及び神経内分泌癌のうちの１つ以上から選択される。様々な実施形態において、固形腫瘍癌は、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、ウイルス誘発性癌、黒色腫又は肉腫である。一部の実施形態では、癌は膀胱癌である。一部の実施形態では、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。他の実施形態において、癌は肝臓癌である。一部の実施形態では、癌は、肉腫、膀胱癌又は腎癌である。一部の実施形態では、癌は胃癌である。一部の実施形態では、癌は乳癌である。一部の実施形態では、癌は卵巣癌である。一部の実施形態では、癌は膵臓癌である。一部の実施形態では、癌は中皮腫である。一部の実施形態では、癌は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌、去勢感受性前立腺癌）である。他の実施形態では、癌は、膀胱癌、膵臓癌、大腸癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、精巣癌又は外陰癌である。一部の実施形態では、癌は、子宮内膜癌、膵臓癌、精巣癌、腎癌、黒色腫、大腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、膵臓癌、外陰癌、肉腫、前立腺癌、肺癌又は肛門癌である。一部の実施形態では、癌は肉腫である。一部の実施形態では、癌は腎細胞癌である。特定の実施形態では、癌は卵巣顆粒膜細胞腫（例えば、成人型顆粒膜細胞腫（ＡＧＣＴ）、小児顆粒膜細胞腫）である。
一部の実施形態では、癌は非固体腫瘍癌である。一部の実施形態では、癌は血液癌である。明細書に記載の方法に従って治療することができる血液癌としては、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）及び多発性骨髄腫が挙げられる。一部の実施形態では、血液癌は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は骨髄線維症から選択される。
本明細書に記載の方法に従って治療可能な癌の例として、限定はされないが、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；肺の気管支原性癌のあらゆる形態；骨髄；黒色腫；肝臓癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；コリストーマ；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心臓病；及び癌腫（例えば、ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）、基底細胞、基底扁平上皮、ブラウン・ピアース（Ｂｒｏｗｎ－Ｐｅａｒｃｅ）、乳管、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）腫瘍、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）２、メルケル細胞、粘液性、肺癌（例えば、大細胞肺癌、例えば扁平上皮癌、非小細胞肺）、燕麦細胞、乳頭状、硬性、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞、及び移行細胞）が挙げられる。本明細書に記載の方法に従って治療可能な癌のさらなる例として、限定はされないが、組織球性障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；好酸球増加症、免疫増殖性小；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽腫；軟骨腫；軟骨肉腫；隆起性皮膚線維肉腫、線維性癌（骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高悪性度の重篤な卵巣癌）、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）及び肝細胞癌）；線維種；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；トロホブラスト腫瘍が挙げられる。さらに、以下の種類の癌も治療に適していると考えられる：腺腫；胆管腫；真珠腫性中耳炎；円柱腫；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝細胞癌、肝臓癌；汗腺腫；膵島細胞腫；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；グリオーマ；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和型傍神経節腫。本明細書に記載の方法に従って治療可能な癌のさらに多くの例として、限定はされないが、被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス腫瘍；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頸部異形成が挙げられる。
本明細書に記載の方法に従って治療可能な癌のさらなる例を以下に挙げるが、これらに限定はされるものではない：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児型；エイズ関連癌（例えば、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域の癌；肛門癌；虫垂癌；星状細胞腫、小児型；異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、小児型、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、髄芽腫、脳幹神経膠腫若しくは下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前癌性症候群）、及び菌状息肉腫、皮膚の基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；膀胱癌、小児型；骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫など）；脳腫瘍／癌；乳癌；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸）；カルチノイド腫瘍、小児型；心（心臓）腫瘍、小児型；胎児性腫瘍、小児型；胚細胞腫瘍、小児型；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；胆管癌；脊索腫、小児型；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；大腸癌；小児大腸癌；頭蓋咽頭腫、小児型；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫及びセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胎児性腫瘍、中枢神経系、小児型；内分泌系の癌（例えば、甲状腺の癌、膵臓、副甲状腺又は副腎）、子宮内膜癌（子宮癌）；上衣腫、小児型；食道癌；小児食道癌；嗅神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児型；性腺外胚細胞腫瘍；眼癌；小児眼内黒色腫；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管癌；骨の線維性組織球腫、悪性、及び骨肉腫；胆嚢癌；胃（胃）癌；小児胃（胃）癌；胃腸カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児胃腸間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌）；妊娠性絨毛性疾患；婦人科腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫又は外陰部の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部癌；心臓腫瘍、小児型；肝細胞（肝臓）癌；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；皮膚又は眼内黒色腫；小児眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；白血病；口唇及び口腔癌；肝癌；肺癌（非小細胞及び小細胞）；小児肺癌；リンパ腫；男性の乳癌；骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；黒色腫；小児黒色腫；黒色腫、眼内（眼）；小児眼内黒色腫；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；小児中皮腫；転移性癌；原発不明癌を含む転移性扁平上皮癌；ＮＵＴ遺伝子の変化を伴う正中線路癌；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、口唇及び口腔癌及び中咽頭癌；骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；小児卵巣癌；膵臓癌；小児膵臓癌；膵臓神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；原発性腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；再発癌；腎細胞（腎臓）癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児型；唾液腺癌；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨癌）、軟部肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部肉腫；皮膚の扁平上皮癌；原発不明癌を伴う扁平上皮頸部癌、転移性；胃（胃）癌；小児胃（胃）癌；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉腫及びセザリー症候群）；精巣癌；小児精巣癌；咽頭癌（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；腎盂及び尿管の移行細胞癌；尿管及び腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺癌、移行細胞癌；尿道癌；子宮癌、子宮内膜；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；血管腫瘍；外陰癌；及びウィルムス腫瘍並びに他の小児腎臓腫瘍。
前述した癌の転移も、本明細書に記載の方法に従って治療することができる。一部の実施形態では、癌は前転移癌である。一部の実施形態では、癌は転移性癌である。
特定の実施形態では、癌は、血液学的癌（例えば、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（即ち、ワルデンストロームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群））、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；重鎖疾患（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）別名：骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、過好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；多発性骨髄腫（ＭＭ）；形質細胞腫瘍；家族性過好酸球増加症；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス）。特定の実施形態において、癌は、白血病である。特定の実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。特定の実施形態において、癌は、早期Ｔ細胞前駆体（ＥＴＰ）－急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
特定の実施形態では、癌は、未分化星状細胞腫、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌（例えば、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰／膣癌、及び陰茎癌）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症である。
特定の実施形態では、癌は、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）（例えば、肝細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫）、悪性肝臓腫、血管腫、胆道癌（例えば、胆管癌））である。癌が肝癌である一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。一部の実施形態では、癌は、脳腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、膠芽腫）である。一部の実施形態では、癌は脳腫瘍であり、退形成性星細胞腫である。一部の実施形態では、癌は甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ））である。一部の実施形態では、癌は乳癌である。一部の実施形態では、癌は腎癌である。一部の実施形態では、癌は卵巣癌である。一部の実施形態では、癌は、ＨＰＶ関連癌、例えば、ＨＰＶ関連子宮頸癌、ＨＰＶ関連中咽頭癌、ＨＰＶ関連肛門癌、ＨＰＶ関連外陰／膣癌、及びＨＰＶ関連陰茎癌である。一部の実施形態では、癌は大腸癌（例えば、結腸癌腫）である。一部の実施形態では、癌は膵臓癌（例えば、膵臓癌腫）である。癌が膵臓癌である一部の実施形態では、癌は、膵管腺癌及び関連線維症ＣＡＦである。一部の実施形態では、癌は皮膚癌である。癌が皮膚癌である一部の実施形態では、癌は、転移性黒色腫である。一部の実施形態では、癌は前立腺癌である。
一部の実施形態では、増殖性疾患は、血液癌（例えば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、及び骨髄線維症）である。
特定の実施形態では、癌は、筋骨格癌（例えば、骨癌（例えば、骨肉腫、骨様骨腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫、悪性巨細胞腫、軟骨肉腫骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫軟骨粘液線維腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））、筋肉癌（例えば、横紋筋肉腫、横紋筋腫）、結合組織癌、滑膜腫）である。
特定の実施形態では、癌は、神経系癌（例えば、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、膠芽腫、多形膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、胚芽腫（即ち、松果体腫）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、頭蓋咽頭腫）、脊髄癌、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経芽細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、髄膜癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、頭蓋癌、聴神経腫、上衣腫、血管芽腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫））である。特定の実施形態において、治療しようとする疾患は、脳腫瘍である。特定の実施形態において、疾患は、多形性キセノアントロサイトーマ（ｘｅｎｏａｎｔｈｒｏｃｙｔｏｍａ）（ＰＸＡ）である。特定の実施形態において、疾患は、小児多形性キセノアントロサイトーマ（ＰＸＡ）である。
特定の実施形態では、癌は、内分泌／外分泌癌（例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍、乳管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、副腎癌、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵神経腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、皮脂腺癌、汗腺癌）から選択される。特定の実施形態では、癌は、汗腺癌（例えば、汗腺癌腫）である。
特定の実施形態では、癌は、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、腺様嚢胞癌）である。
特定の実施形態では、癌は、口腔癌（例えば、口腔癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、下咽頭癌（例えば、下咽頭癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌）、唾液腺癌）である。
特定の実施形態では、癌は、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌、食道腺癌、バレット腺癌、食道平滑筋肉腫）である。
特定の実施形態では、癌は、胃腸癌（例えば、肛門癌、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃癌（例えば、胃腺癌））、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小腸癌（例えば、虫垂癌、小腸癌、例えば、小腸腺癌）、小腸癌、大腸癌、大腸癌）である。
特定の実施形態では、癌は、心血管癌（例えば、原発性心臓腫瘍、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、心筋粘液腫、心筋横紋筋腫）である。
特定の実施形態では、癌は、肺癌（例えば、気管支癌（例えば、気管支原性癌、気管支腺腫）、肺胞癌、中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、軟骨腫性過誤腫、乳頭状腺癌）である。
特定の実施形態では、癌は、尿生殖器癌（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）、尿道癌、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名：ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎生期癌種）、胚細胞癌、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病））である。
特定の実施形態では、癌は、婦人科癌（例えば、乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房髄様癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ－２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌（例えば、子宮肉腫、絨毛癌）、子宮内膜癌）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚癌、卵巣腺癌）、胚細胞癌、外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）、膣癌、卵管癌）である。
特定の実施形態では、癌は、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚線維腫）である。
特定の実施形態では、癌は、軟部組織癌（例えば、上皮内腫瘍、上皮癌、上皮肉腫、腺癌、腺腫、線維肉腫、線維腫、脂肪肉腫、脂肪腫、粘液腫、奇形腫）である。
骨髄増殖性腫瘍もまた、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。骨髄増殖性腫瘍の非限定的な例には、骨髄線維症、真性赤血球増加症及び本態性血小板血症が含まれる。
特定の実施形態では、癌は、希少癌である。「希少癌」という用語は、比較的少数の患者に発生する癌を指す。
特定の実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、脳腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、膠芽腫）、甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ））、乳癌、大腸癌（例えば、結腸癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））、膵臓癌（例えば、膵臓癌）、皮膚癌（例えば、黒色腫）、前立腺癌、又は血液学的癌（例えば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、骨髄異形成症候群）である。一部の実施形態では、癌は、卵巣癌（例えば、卵巣顆粒膜細胞腫）、胃癌、又は中皮腫である。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ｂシグナル伝達により駆動されるか、又は疾患進行のためにＴＧＦ－ｂシグナル伝達を利用する癌を、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、例示される化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はその薬学的に許容される塩で治療することが好ましい。他の実施形態では、ＴＧＦ－ｂシグナル伝達により駆動されるか、若しくは疾患進行のためにＴＧＦ－ｂシグナル伝達を利用するか、及び／又はＦＯＸＬ２遺伝子の変異に関連する癌を、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、例示される化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はその製薬上許容される塩で治療することが好ましい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の癌（例えば、固形腫瘍癌）は、排除型又は砂漠表現型を示す。一部の実施形態では、癌（例えば、固形腫瘍癌）は、排除型表現型を示す。一部の実施形態では、癌（例えば、固形腫瘍癌）は、砂漠表現型を示す。
一部の実施形態では、本明細書には、線維性状態を治療するための方法が提供される。一部の実施形態では、線維性状態は、増殖性疾患と関連している。一部の実施形態では、線維性状態は、併存疾患を伴わずに存在する。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、又は慢性シャーガス心疾患である。一部の実施形態では、線維性状態は、心臓線維症又は心臓線維症に関連する状態（例えば、弁膜症、不整脈（例えば、心房細動）、心筋リモデリング（例えば、梗塞後）、心筋症（例えば、拡張型、虚血性又は肥大型心筋症）、再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後再狭窄））である。一部の実施形態では、線維性状態は、デュピュイトラン拘縮である。一部の実施形態では、線維性状態は、デスモイド腫瘍（線維腫症）である。
本明細書で使用される場合、用語「線維症」、「線維症疾患」、「線維性状態」、「線維性病変」及び「線維性疾患及び／又は状態」（本明細書では総称して、線維症）は、器官又は組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う対象における疾患又は状態を指す。線維症の発生は、別の疾患状態又は状態、例えば、炎症、癌、ウイルス又は細菌感染などと関連し得る。
線維症を招く過剰な線維性結合組織の形成は、修復又は反応プロセス中の臓器又は組織中に起こると考えられている。これは、反応性、良性、又は病理学的状態であり得る。生理学的には、線維症は、結合組織を沈着させるように作用し、それが、その下にある臓器又は組織の正常な構造及び機能を妨害又は完全に阻害し得る。例えば、肺線維症は、肺組織に瘢痕が形成され、重篤な呼吸障害を引き起こす呼吸器疾患である。瘢痕形成は、通常、過剰な線維性結合組織の蓄積を伴い、往々にして壁の肥厚を招き、血液中の酸素供給の減少を引き起こす。血中の酸素供給が減少すると、今度は、心不全、さらには死に至る可能性がある。正常な肺が瘢痕組織に置き換えられると、酸素拡散能力が不可逆的に低下する。いくつかのタイプの肺線維症は、慢性炎症ではなく、異常な創傷治癒によって永続すると考えられる。一旦瘢痕が発生すると、それは多くの場合持続的である。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、病因が不明な致死的肺疾患である肺線維症の一種であるが、炎症、癌、及び／又はウイルス感染を伴って存在する可能性がある。
概して、線維症は、次の３つの段階で進行する（肺線維症について例示されるが、多くの線維症に共通する）：損傷段階（「ステージ１」）、上皮－線維芽細胞の相互作用段階（「ステージ２」）、及び異常な修復及び線維症段階（「ステージ３」）。ステージ１では、一般に、上皮が損傷し、以下の事象のうちの１つ以上が起こり得る：例えば、肺線維症の場合、上皮損傷、内皮損傷、肺胞毛細血管基底膜の破壊、血管漏出、血小板活性化、及びフィブリンクロット活性化。ステージ２では、一般に、線維芽細胞は、損傷した上皮と相互作用し始め、以下の事象の１つ以上が起こり得る：線維形成性サイトカインの放出、（筋）線維芽細胞の動員、増殖、及び分化、暫定的なマトリックス形成、血管新生、及び再上皮化の欠陥。ステージ３では、一般に、上皮損傷が異常に修復され、その結果、線維症を引き起こし、下記事象の１つ以上が起こり得る：肥大細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積、マトリックス分解の欠如、例えば、肺線維症において、進行性肺リモデリング及びハニカム変化（肺線維症では、肺組織は、ハニカムに類似してくる）。
例えば、線維症に随伴する癌、線維症に随伴するウイルス感染又は線維症に随伴する慢性炎症の存在など、他の疾患状態に随伴する線維症の発生は珍しくないが、線維症の病因は、十分に理解されておらず、他の病態がない場合にも発生する。しかし、同様のメカニズム及びシグナル伝達経路は、線維症状態と、線維性疾患も存在する器官又は組織に影響を及ぼす多くの随伴疾患（癌、感染症及び全身性炎症など）の両方に存在すると考えられ、例えば肺癌を伴うＩＰＦの存在がある。従って、線維症は、それに随伴して存在することが多い多種の疾患と一緒に、ＴＧＦβタンパク質及びその過剰発現が関与するシグナル伝達カスケードを介して進行すると考えられており、例えば、以下を参照されたい：Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｂ；ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，２０，５９３；ＤＯＩ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２００３０５９３。
従って、一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、線維性疾患の治療（例えば、その治療法の提供、その経過の逆転）、改善（例えば、関連する症状の軽減）、予防（例えば、予防的処置）又は管理（例えば、進行の遅延又は停止）（本明細書では総称して、「線維性疾患の治療」又は「線維症の治療」）に使用することができる。一部の実施形態では、治療しようとする線維症は、いかなる随伴疾患もなく存在する。一部の実施形態では、治療しようとする線維症は、感染症、例えば、ウイルス又は細菌感染症を伴って存在する。一部の実施形態では、治療しようとする線維症は、炎症症状を伴って存在する。一部の実施形態では、存在する炎症症状は、本明細書に詳細に記載されるものの各々及びいくつかである。一部の実施形態では、治療は、随伴する併存、原因、若しくは増悪状態の有無にかかわらず線維症を有する患者、又は随伴する併存、原因、又は増悪状態の有無にかかわらず線維症を発症するリスクがある患者を識別するステップと、治療有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうち１つ以上の、１つ以上のＡＬＫ－５阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、治療しようとする線維症は、癌を伴って存在する。一部の実施形態では、線維症は、癌性状態と併存する。一部の実施形態では、癌は、線維性状態の原因である。一部の実施形態では、線維性状態は、癌によって増悪する。一部の実施形態では、存在する癌は、併存、原因又は増悪状態のいずれとして存在するかにかかわらず、本明細書に詳細に記載されるものの各々及びいくつかである。
一部の実施形態では、治療しようとする線維症は、ウイルス感染を伴って存在する。一部の実施形態では、ウイルス感染は、線維性状態と併存する。一部の実施形態では、ウイルス感染は、線維性状態の原因である。一部の実施形態では、線維性状態は、ウイルス感染によって増悪する。一部の実施形態では、存在するウイルス感染は、本明細書で挙げるウイルス感染の各々及びいくつかである。
一部の実施形態では、単独で、又はウイルス感染、癌、若しくは炎症状態の各々及びいくつかから選択される、別の状態（これは、線維症の併存、増悪若しくは原因疾患となり得る）を伴って存在し得る線維性疾患の治療は、例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうち１つ以上の、１つ以上のＡＬＫ－５阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、線維性疾患（随伴状態の有無にかかわらず）、例えば、本明細書に記載のものの１つ以上の治療は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の２つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、線維性疾患（随伴症状の有無にかかわらず）、例えば、本明細書に記載のもののうちの１つ以上の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、例示した化合物のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて（例えば、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の追加の治療薬、本明細書に記載の１種以上の化合物と１若しくは２種以上の追加の治療薬）投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、本開示の１化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することによって提供される。一部の実施形態では、治療薬の組合せは、本明細書に記載の１化合物と、１種以上の追加の治療薬とを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を、単独で、又は１種以上の別の治療薬と組み合わせて用いる線維症治療は、線維症の単一の病期（例えば、ステージ１、ステージ２、ステージ３）中に投与される。一部の実施形態では、線維症治療は、疾患の複数の病期にわたって分割された併用療法の投与を含む。非限定的な例として、本明細書に記載の化合物（例えば、例示した化合物のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩）を、疾患のステージ１、ステージ２、又はステージ３の最中に投与することができ、１種以上の追加の治療薬を、本明細書に記載の化合物とは異なる病期中に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、線維性疾患の治療（本明細書に詳述される通り）は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物のうちの１つ以上、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより達成される。増殖性疾患を治療するために、組合せが使用される一部の実施形態では、上記組合せは、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物のうちの１つ以上、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、ＩＯ剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物と、併用療法を含む追加の治療薬は、線維症の全病期に投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、いくつかの病期中に投与され、他の病期には投与されない。併用療法が使用される一部の実施形態では、本開示の化合物は、疾患の全病期に投与され、本化合物と併用される追加の治療薬は、疾患のいくつかの病期に投与され、他の病期には投与されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、線維性疾患を治療するのに有効な量でそれを必要とする対象に投与され、例えば、本明細書に記載される量の化合物を投与することにより、疾患又は状態（例えば、特発性肺線維症、ＩＰＦの急性増悪、心疾患、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、嚢胞性線維症、βサラセミア、光線性角化症、高血圧、全身性炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、及び慢性シャーガス心疾患）の進行を緩徐にするか、又は停止し、疾患若しくは状態に罹患している対象の生存期間を（例えば、本明細書に記載の化合物を投与しなかった対象と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％）増加し、対象集団における生存率を（例えば、集中治療室に入院した後の生存率は、本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象集団と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％）増加し、本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、対象が線維性状態（例えば、肺線維症若しくはＩＰＦ）を発症するリスクを低減し、本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、臓器機能（例えば、肺機能若しくは肝機能）を維持し、並びに／或いは本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、状態の急性増悪のリスクを予防又は低減する。
一部の実施形態では、組織における線維症を阻害する方法が提供され、これは、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物を投与することを含む。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、本方法は、上記組織を、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はこれらの薬学的に許容される塩と、線維症を軽減又は阻害するのに十分な量で接触させるステップを含む。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、本方法は、組織線維症の形成又は沈着を阻害すること、及び／又は線維性病変のサイズ、細胞性、組成、細胞性若しくはコラーゲン含量を減少させることを含み得る。一部の実施形態では、線維性病変は、対象（例えば、ヒト対象）内にある。一部の実施形態では、阻害の方法は、随伴症状、例えば、癌、炎症、又はウイルス感染を呈し、これは、前記線維症と併存し、その原因となり、又は増悪させる対象に適用される。
一部の実施形態では、組織における線維症を治療する方法が提供され、これは、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４）の化合物のうちの１つ以上、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、本方法は、線維症の進行を逆転させるか、又は線維症を排除するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と上記組織を接触させるステップを含む。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、本方法は、組織線維症の形成又は沈着を逆転又は排除すること、及び／又は線維性病変のサイズ、細胞性、組成、細胞性若しくはコラーゲン含量を減少させることを含むことができる。一部の実施形態では、線維性病変は、対象（例えば、ヒト対象）にある。一部の実施形態では、本治療方法は、前記線維症と併存するか、その原因となるか、又は増悪させる随伴疾患、例えば、癌、炎症、若しくはウイルス感染を呈する対象に適用される。
一部の実施形態では、癌と共に存在する（併存する、それに起因する、及び／又はそれにより増悪する）線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善又は予防（例えば、予防的処置）は、本明細書に記載の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、癌性状態と共に存在する線維性状態、例えば、特発性肺線維症の急性増悪の治療、改善、又は予防は、本明細書に記載の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、癌、例えば本明細書に記載されるものの各々及びいくつかと併存する、それにより引き起こされる、及び／又はそれにより増悪する線維症状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば予防的処置）は、本明細書に記載の２種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、癌、例えば、本明細書に記載されるものの１つ以上と共に存在する線維症の治療は、例えば、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）含む治療薬の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、癌と共に存在する線維症の併用治療は、本開示の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの２つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、ウイルス感染と併存する（即ち、ウイルス感染を伴って存在する）線維症の治療、改善、又は予防（例えば、予防的処置）は、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。一部の実施形態では、ウイルス感染、例えば、本明細書に記載のもののうちの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本開示の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの２つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、ウイルス感染、例えば、本明細書に記載のもののうちの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）含む治療薬の組合せを投与することにより実施される。
一部の実施形態では、ウイルス感染と共に存在する線維性状態、例えば、特発性肺線維症の急性増悪の治療、改善、又は予防は、本開示の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、炎症性状態と併存する、それに起因する、及び／又はそれにより増悪する線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば予防的処置）は、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。一部の実施形態では、炎症性状態、例えば、本明細書に記載されるものの各々及びいくつかと共に存在する線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば予防的処置）は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、炎症性状態、例えば、本明細書に記載のものの各々及びいくつかと併存する、それに起因する、及び／又はそれにより増悪する線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば、予防的治療）は、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）含む治療薬の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、本開示の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩と、１種以上の追加治療薬を投与することにより提供される。一部の実施形態では、炎症性状態と共に存在する線維性状態、例えば、特発性肺線維症の急性増悪の治療、改善、又は予防は、本開示の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。
一部の実施形態では、線維性状態（例えば、肺線維症）は、１つ以上の別の状態（随伴状態）、例えば、炎症性状態、癌、及び／又はウイルス感染と共に存在する。随伴状態は、線維性状態の原因、又は増悪である場合もあれば、線維性状態との併存疾患である場合もある。一部の実施形態において、随伴状態は、ウイルス感染であり；一部の実施形態において、随伴状態は、癌であり；一部の実施形態において、随伴状態は、本明細書で挙げるもののいずれかの炎症性状態である。癌、ウイルス感染、又は炎症性状態を伴って存在し、それに起因し、及び／又はそれにより増悪する線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば、予防的治療）が提供される一部の実施形態において、線維性状態は、肺線維症である。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症である。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症の急性増悪である。
一部の実施形態では、治療が投与される線維性状態（例えば、肺線維症）は、随伴疾患状態を伴わずに存在する。一部の実施形態では、随伴疾患状態を伴わずに存在する線維性状態の治療は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与することによって提供される。一部の実施形態では、随伴疾患状態を伴わずに存在する線維性状態の治療は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与することによって提供される。一部の実施形態では、随伴する癌、ウイルス感染、又は炎症性状態を伴って存在しない線維性状態（例えば、肺線維症）の治療、改善、又は予防（例えば、予防的処置）が提供される。一部の実施形態では、線維性状態は、肺線維症である。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症である。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症の急性増悪である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（単独で又は併用療法の一部として）、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩のうち２つ以上を個別に、又は組み合わせた投与により、本明細書に記載の方法に従って治療される線維性状態は、例えば、限定するものではないが、一般に「肺の瘢痕化」として知られている肺線維症（例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症、特発性肺線維症の急性増悪、若しくは家族性肺線維症）、肝線維症（肝線維症、例えば、ケロイド、強皮症、若しくは腎原性全身性線維症、胆管線維症（胆道線維症）、肝硬変、例えば、原発性胆汁性胆管炎（胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎）、心臓組織における線維症（心臓線維症）、血管線維症、腎線維症（腎臓線維症）、皮膚線維症（皮膚線維症若しくは子宮内膜線維症、例えば、ケロイド、強皮症、又は腎性全身性線維症）、胃腸線維症（例えば、クローン病）、骨髄線維症（骨髄線維症とも呼ばれる）、筋線維症（例えば、膝、肩、又は他の関節の）、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、ペイロニー病、後腹膜線維症、全身性硬化症、自己免疫性肝炎、又はそれらの２つ以上である。
一部の実施形態において、治療される線維性状態は、肺線維症である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、肝線維症である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、肝硬変である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、ペイロニー病である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、嚢胞性線維症である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、β－サラセミアである。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、日光角化症である。一部の実施形態では、治療される線維症状態は、高血圧である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、慢性腎臓病、例えば、腎線維症である。一部の実施形態では、治療される線維性状態は、慢性シャーガス心疾患である。
一部の実施形態では、治療される線維性状態は、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、慢性創傷（治癒の失敗）又は全身性硬化症である。一部の実施形態において、治療される線維性状態は、乾癬である。一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、又は慢性シャーガス心疾患である。一部の実施形態では、線維性状態は、心臓線維症又は心臓線維症に関連する状態、例えば、弁膜症、不整脈（例えば、心房細動）、心筋リモデリング（例えば、梗塞後）、心筋症（例えば、拡張型、虚血性又は肥大型心筋症）、再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後再狭窄）である。一部の実施形態では、線維性状態は、デュピュイトラン拘縮である。
一部の実施形態では、線維性状態（例えば、肺線維症）は、ウイルス感染症（ウイルス感染を随伴して）と共に存在するか、それに起因するか、及び／又はそれにより増悪し得る。一部の実施形態において、存在するウイルス感染症は、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、インフルエンザＡ（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ）ウイルス感染症又はインフルエンザＢ（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｂ）ウイルス感染症）、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、メタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ヒトメタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）（ＨＭＰＶ）感染症）又はオルソニューモウイルス（ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２（ＨＲＳＶ－Ａ２）感染症又はヒト呼吸器合胞体ウイルスＢ１（ＨＲＳＶ－Ｂ１）感染症）））、オルソヘパドナウイルス（Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）感染症）、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）感染症）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）１型（ＨＰＩＶ－１）感染又はヒトパラインフルエンザ（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）３型（ＨＰＩＶ－３）感染症）又はルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）２型（ＨＰＩＶ－２）感症染又はヒトパラインフルエンザ（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）４型（ＨＰＩＶ－４）感染症））、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、マストアデノウイルス（Ｍａｓｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、ヒトアデノウイルスＢ（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｂ）（ＨＡｄＶ－Ｂ）感染症又はヒトアデノウイルスＣ（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｃ）（ＨＡｄＶ－Ｃ）感染症））、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ライノウイルスＡ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ａ）感染症、ライノウイルスＢ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ｂ）感染症、又はライノウイルスＣ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ｃ）感染症）である。
一部の実施形態では、治療は、上に挙げたウイルス感染症の各々及びいくつかが併存状態として存在する本明細書に記載の線維症状態の各々及びいくつかのために提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、線維性疾患、例えば、本明細書に記載のものの各々及びいくつかの治療は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することにより実施される。一部の実施形態では、ウイルス感染症、例えば、本明細書に記載のものの各々及びいくつかと併存する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１又は２種以上の追加の治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、治療は、上記ウイルス感染症の各々及びいくつかが増悪状態として存在する本明細書に記載の線維症状態の各々及びいくつかのために提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、増悪ウイルス感染症、例えば、本明細書に記載のものの各々及びいくつかと共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、増悪ウイルス感染症、例えば、本明細書に記載のものの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１又は２種以上の追加治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の追加治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、治療は、線維症の原因としての上記ウイルス感染の各々及びいくつかと共に存在する線維症のために提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つのＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、原因となるウイルス感染症、例えば、本明細書に記載のものの各々及びいくつかと共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、原因となるウイルス感染、例えば、本明細書に記載のものの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加の治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つのＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、線維症状態（例えば、肺線維症）は、炎症性状態と共に存在するか、それに起因するか、及び／又はそれによって増悪し得る。本明細書で使用されるとき、「炎症性疾患」、「炎症性状態」、及び「炎症性疾患及び／又は状態」という用語は、身体によって有害であると認識される刺激に対する１つ以上の身体組織の応答を伴う、対象における疾患又は状態を指す。一部の実施形態では、炎症性状態は自己免疫状態である。例示的な炎症性状態としては、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、及び自己免疫性肝炎が挙げられる。ＮＡＦＬＤは、アルコールの過剰消費以外の原因で肝臓に脂肪が沈着する状態であり、ＮＡＳＨは、肝臓が炎症を起こして損傷する進行型のＮＡＦＬＤである。ＮＡＳＨの損傷修復異常は、肝硬変を引き起こし得る。ＡＳＨは、アルコール消費に関連して肝臓が炎症を起こし、損傷する状態であり、肝線維症及び／又は肝硬変を含み得る。ＰＢＣは、肝臓の自己免疫疾患であり、肝障害の修復異常は、瘢痕化、線維症、及び／又は肝硬変を引き起こし得る。原発性硬化性胆管炎は、胆管の炎症及び瘢痕化を特徴とし得るが、これは、線維症及び／又は肝硬変を招き得る。自己免疫性肝炎は、肝臓の炎症を引き起こす可能性があり、その修復異常は、線維症及び／又は肝硬変を招き得る。
一部の実施形態では、治療は、線維症の併存状態として存在する上記炎症性状態の各々及びいくつかと共に存在する線維症のために提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうち１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、炎症性状態、例えば本明細書に記載されるものの各々及びいくつかと共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の２つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上のＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、炎症性状態、例えば本明細書に記載されるものの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、線維症の増悪状態として存在する上記炎症性状態の各々のために治療が提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つの化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうち１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、増悪する炎症性状態、例えば本明細書に記載されるものの各々及びいくつかと共に存在する線維性疾患の治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、増悪する炎症性状態、例えば、本明細書に記載されるものの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、線維症の原因として存在する上記炎症性状態の各々のために治療が提供され、治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つのＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、原因となる炎症性状態、例えば本明細書に記載されるものの各々及びいくつかと共に存在する線維性疾患の治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の２つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することによって実施される。一部の実施形態では、原因となる炎症性状態、例えば本明細書に記載されるものの１つ以上と共に存在する線維性疾患の治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）を、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて含む治療薬（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の追加治療薬、本明細書に記載の１つ以上の化合物と１若しくは２種以上の追加治療薬など）の組合せを投与することにより実施される。一部の実施形態では、併用治療は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の追加の治療薬を投与することにより提供される。
一部の実施形態では、線維性状態は線維性癌である。
また、線維性癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。本明細書において、「線維性癌」とは、線維症に関連する癌である。線維症は、線維性癌における癌又は癌の治療の前に起こる（例えば、原因となる）か、又はその後に起こり得る（例えば、引き起こされ得る）。線維症はさらに、又は代替的に、線維性癌における癌と共に存在し得る。線維性癌の非限定的な例としては、骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高悪性度の重篤な卵巣癌）、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）、胃癌、食道癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、外陰癌及び肝細胞癌（例えば、肝細胞癌）が挙げられる。一部の実施形態では、線維性癌は、固形腫瘍癌（例えば、腎臓、肝臓、肺、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び／又は膵臓癌）である。一部の実施形態では、線維性癌は、内臓（例えば、膵臓、肺、腎臓、肝臓）の癌腫である。
一部の実施形態において、疾患又は状態は、線維性状態である。
一部の実施形態では、線維性状態は、特発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、及び慢性シャーガス心疾患のうちの１つ以上である。
一部の実施形態では、上記状態は、特発性肺線維症である。
一部の実施形態では、線維性状態は、心臓線維症又は臓線維症に関連する病状、例えば、弁膜症、不整脈（例えば、心房細動）、心筋リモデリング（例えば、梗塞後）、心筋症（例えば、拡張型、虚血性又は肥大型心筋症）、再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後再狭窄）である。
一部の実施形態では、線維性状態は、デュピュイトラン拘縮である。
肺線維症において、線維化プロセスは、一般に、肺胞上皮に対する再発性損傷とそれに続く線維芽細胞の制御不能な増殖の結果と考えられている。概して、線維症は、次の３つの段階で進行する（肺線維症について例示されるが、多くの線維症に共通する）：損傷段階（「ステージ１」）、上皮－線維芽細胞の相互作用段階（「ステージ２」）、及び異常な修復及び線維症段階（「ステージ３」）。ステージ１では、一般に、上皮が損傷し、以下の事象のうちの１つ以上が起こり得る：例えば、肺線維症の場合、上皮損傷、内皮損傷、肺胞毛細血管基底膜の破壊、血管漏出、血小板活性化、及びフィブリンクロット活性化。ステージ２では、一般に、線維芽細胞は、損傷した上皮と相互作用し始め、以下の事象の１つ以上が発生する可能性がある：線維形成性サイトカインの放出、（筋）線維芽細胞の動員、増殖、及び分化、暫定的なマトリックス形成、血管新生、及び再上皮化の欠陥。ステージ３では、一般に、上皮損傷が異常に修復され、その結果、線維症を引き起こし、下記事象の１つ以上が発生する可能性がある：肥大細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積、マトリックス分解の欠如、例えば、肺線維症、進行性肺リモデリング及びハニカム変化（肺線維症では、肺組織は、ハニカムに類似してくる）。
線維性疾患、障害及び状態の非限定的な例として以下のものが挙げられる：癌関連線維症；一般に「肺の瘢痕化」として知られる肺線維症（例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症、特発性肺線維症又は家族性肺線維症の急性増悪）；肝線維症（肝線維症、例えば、ケロイド、強皮症、腎性全身性線維症、胆管線維症（胆道線維症）、肝硬変、例えば、原発性胆汁性胆管炎（胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎）；心臓病、心臓線維症又は再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後の再狭窄）；血管線維症；腎臓線維症（腎線維症）；皮膚線維症（皮膚線維症又は子宮内膜線維症、例えば、ケロイド、強皮症、又は腎性全身性線維症）；胃腸線維症（例えば、クローン病）；骨髄線維症（骨髄線維症）；関節線維化（例えば、膝、肩又は別の関節の）；デュピュイトラン拘縮；縦隔線維症；ペイロニー病；後腹膜線維症；全身性硬化症；自己免疫性肝炎；非アルコール性脂肪性肝炎；嚢胞性線維症；βサラセミア；日光角化症；高血圧；慢性腎臓病；シャーガス心臓病；ドライアイ；潰瘍；角膜線維症；湿性加齢黄斑変性症；慢性創傷（治癒、閉塞の失敗）；乾癬。一部の実施形態では、線維症、障害又は状態は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症、特発性肺線維症又は家族性肺線維症の急性増悪などの肺線維症である。一部の実施形態では、線維性疾患、障害若しくは状態は、心疾患、又は心臓線維症若しくは再狭窄、例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後再狭窄である。
線維症は、別の疾患、障害又は状態（例えば、乾癬などの炎症、炎症性疾患、障害若しくは状態、癌などの増殖性疾患、ウイルス若しくは細菌感染）と関連するか、又は独立して起こり得る。例えば、線維症は、別の疾患、障害若しくは状態の前に起こる（例えば、その原因である）か、又はその後に起こり得る（例えば、それに起因し得る）。線維症はさらに、又は代替的に、関連しているかどうかにかかわらず、別の疾患、障害又は状態（例えば、乾癬などの炎症、炎症性疾患、障害若しくは状態、癌、ウイルス又は細菌感染などの増殖性疾患）と共に存在するか、又は随伴疾患、障害若しくは状態（例えば、関連疾患、障害若しくは状態）を伴わずに存在し得る。一部の実施形態では、線維症は、関連疾患、障害又は状態を伴わずに存在する。一部の実施形態では、線維症は、関連疾患、障害又は状態と共に存在する。
別の疾患、障害又は状態に関連する線維症の発生は珍しくないが、例えば、癌に関連する線維症の存在、線維症の病因は、十分に理解されておらず、線維症は、他の疾患、障害又は状態とは独立して、且つ／又はそれらの非存在下でも発生する。しかし、同様のメカニズム及びシグナル伝達経路は、線維症と、線維症も存在する器官又は組織に影響を及ぼす多くの関連疾患、障害又は状態の両方に存在すると考えられ、例えば、肺癌を伴うＩＰＦの存在がある。例えば、線維症は、それに随伴して存在することが多い多くの疾患と共に、ＴＧＦβタンパク質及びその過剰発現が関与するシグナル伝達カスケードを介して進行すると考えられており、例えば、以下を参照されたい：Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｂ；ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，２０，５９３；ＤＯＩ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２００３０５９３。
線維症は、関連する疾患、障害又は状態（例えば、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症などの本明細書に記載の感染症；炎症性疾患、障害若しくは状態、例えば、乾癬などの本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは状態；又は増殖性疾患、例えば、癌、特に、線維性癌などの本明細書に記載の増殖性疾患）と併存するか、それに起因するか、及び／又はそれによって増悪する。従って、一部の実施形態において、線維症に関連する疾患、障害又は状態は、併存する、原因となる及び／又は悪化する疾患、障害又は状態である。一部の実施形態では、線維症は、関連する疾患、障害又は状態と併存する。例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；炎症性疾患、障害若しくは状態、例えば、乾癬などの本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは状態；又は増殖性疾患、例えば、癌などの本明細書に記載の増殖性疾患と随伴し得る。一部の実施形態では、線維症は、関連する疾患、障害又は状態に起因する（例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；炎症性疾患、障害若しくは状態、例えば、乾癬などの本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは状態；又は増殖性疾患、例えば、癌などの本明細書に記載の増殖性疾患に起因する）。一部の実施形態では、線維症は、関連する疾患、障害又は状態（例えば、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；炎症性疾患、障害若しくは状態、例えば、乾癬などの本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは状態；又は増殖性疾患、例えば、癌、特に、線維性癌などの本明細書に記載の増殖性疾患）と併存するか、及び／又はそれに起因する。一部の実施形態では、線維症は、関連する疾患、障害又は状態によって増悪する。例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；炎症性疾患、障害若しくは状態、例えば、乾癬などの本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは状態；又は増殖性疾患、例えば、癌、特に、線維性癌などの本明細書に記載の増殖性疾患）によって増悪する。
一部の実施形態では、線維症に関連する疾患、障害又は状態は、感染症（例えば、ウイルス感染症、細菌感染症）である。別の実施形態において、感染は症、ウイルス感染症である（ウイルス感染症を随伴する）。ウイルス感染症の非限定的な例としては、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、インフルエンザＡ（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ）ウイルス感染症又はインフルエンザＢ（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｂ）ウイルス感染症）、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、メタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ヒトメタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）（ＨＭＰＶ）感染症）又はオルソニューモウイルス（ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２（ＨＲＳＶ－Ａ２）感染症又はヒト呼吸器合胞体ウイルスＢ１（ＨＲＳＶ－Ｂ１）感染症）））、オルソヘパドナウイルス（Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）感染症）、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）感染症）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）１型（ＨＰＩＶ－１）感染又はヒトパラインフルエンザ（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）３型（ＨＰＩＶ－３）感染症）、又はルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症、例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）２型（ＨＰＩＶ－２）感染症又はヒトパラインフルエンザ（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）４型（ＨＰＩＶ－４）感染症））、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、マストアデノウイルス（Ｍａｓｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、ヒトアデノウイルスＢ（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｂ）（ＨＡｄＶ－Ｂ）感染症又はヒトアデノウイルスＣ（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｃ）（ＨＡｄＶ－Ｃ）感染症）、並びにエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ライノウイルスＡ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ａ）感染症、ライノウイルスＢ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ｂ）感染症、又はライノウイルスＣ（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ｃ）感染症）である。線維症に関連する感染症は、併存する、原因となる、及び／又は増悪する感染症であり得る。
一部の実施形態では、線維症に関連する疾患、障害又は状態は、炎症性疾患、障害又は状態である。本明細書で使用される場合、「炎症性疾患、障害又は状態」は、身体によって有害であると認識される刺激に対する対象の身体組織のうちの１つ以上の反応を伴う疾患、障害又は状態を指す。炎症性疾患、障害又は状態の非限定的な例としては、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、皮膚炎症及び乾癬が挙げられる。線維症に関連する炎症性疾患、障害又は状態は、併存する、原因となる、及び／又は増悪する疾患、障害又は状態であり得る。
一部の実施形態では、炎症性疾患、障害又は状態は、自己免疫疾患、障害又は状態、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害又は皮膚障害である。一部の実施形態では、炎症性疾患、障害又は状態は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は過敏性腸症候群である。一部の実施形態では、炎症性疾患、障害又は状態は、呼吸器障害、例えば、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺肺線維症又は咳である。一部の実施形態では、上記炎症性疾患、障害又は状態は、皮膚障害、例えば、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、血管皮症、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、膣炎、ブドウ膜炎又は紅斑である。
一部の実施形態では、線維症に関連する疾患、障害又は状態は、癌、例えば、本明細書に記載される癌のいずれか、特に、線維性癌である。別の言い方をすれば、一部の実施形態において、線維症は、癌関連線維症である。癌は、併存する、原因となる、及び／又は増悪する癌であり得る。或いは、一部の実施形態では、線維症は、癌と関連しない。
一部の線維症は、癌（例えば、線維性癌）と関連し得るが、関連する癌とは独立して及び／又はその非存在下でも起こり得ることが理解されるだろう。例えば、ＩＰＦは、肺癌と関連している可能性があるが、肺癌とは独立して、及び／又はその非存在下でも発生し得る。従って、一部の実施形態において、線維症は、癌（例えば、線維性癌）の非存在下で存在し、例えば、ＩＰＦは、肺癌の非存在下で存在する。
一部の実施形態は、線維症を有するか、又は線維症（例えば、併存する、原因となる、若しくは増悪する疾患、障害又は状態などの関連する疾患、障害又は状態に起因する）を発症するリスクがある対象を識別するステップと、有効量（例えば、治療有効量、予防有効量）の本開示の化合物を対象に投与するステップを含む。
本開示の化合物の投与は、単独で、又は本明細書に記載のもののいずれかを含む１種以上の追加の治療薬と組み合わせて、線維症の単一の病期（例えば、ステージ１、ステージ２、ステージ３）中に、又は線維症の複数の病期（例えば、２つの病期、３つの病期）に分割することができる。例えば、本開示の化合物は、線維症のステージ１、ステージ２又はステージ３中に投与することができ、１種以上の追加の治療薬を線維症の異なる病期に投与することができる。或いは、本開示の化合物と１種以上の追加の治療薬を線維症の全病期に投与することもできる。
様々な実施形態において、線維症の疾患、障害又は状態を治療するのに有効な量は、線維性疾患、障害又は状態の進行を緩徐にするか、若しくは停止するのに有効な量であり、線維性疾患、障害又は状態に罹患している対象の生存時間を（例えば、治療が実施されなかった対象と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％）増加させ、対象集団における生存率を増加し（例えば、集中治療室に入院した後の生存率は、治療が実施されなかった対象集団と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％増加する）、本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、対象が線維性状態を発生するリスクを低減し、本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、臓器機能（例えば、肺機能若しくは肝機能）を維持し、並びに／或いは本明細書に記載の化合物を投与されなかった対象と比較して、線維性疾患、障害又は状態の急性増悪のリスクを予防又は低減する。
さらに、組織における線維症を阻害する方法も本明細書に提供され、これは、組織を（例えば、インビトロ、エクスビボ、インビボで）本開示の化合物（例えば、有効量の本開示の化合物）と接触させるステップを含む。様々な実施形態において、有効量は、組織線維症の形成若しくは沈着を阻害し、及び／又は線維性病変のサイズ、細胞性、組成、細胞性又はコラーゲン含量を低減するのに有効な量である。一部の実施形態では、組織は、対象（例えば、ヒト）に存在する。
一部の実施形態では、癌などの増殖性疾患は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星細胞若しくは筋線維芽細胞などの腫瘍間質細胞（例えば、腫瘍微小環境内の）、及び／又は、腫瘍関連免疫細胞（例えば、腫瘍免疫微小環境内の）などの免疫細胞をターゲティングして、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境を調節することにより、治療することによって治療される。
悪液質は慢性疾患に関連しており、骨格筋及び脂肪組織の萎縮に起因する意図的ではない体重減少（例えば、疾患前の体重の５％超）として現れる。この状態は、脂肪貯蔵は枯渇しているが、筋肉量がほとんど無傷のままである食欲不振のような他の状態とは異なる。悪液質は、癌患者の半数以上に影響を及ぼし、クオリティオブライフの低下（疲労及び衰弱）をもたらし、場合によっては、一部の個人において治療戦略を損なうことさえある。トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－ベータ）スーパーファミリーメンバーであるミオスタチンは、筋肉の成長と発達の負の調節因子として十分に特徴付けられている。特定の理論に縛られることは望まないが、この経路の遮断は、癌患者、特に悪液質が顕著な後期疾患及び転移を有する患者に利益を賦与する可能性がある。従って、一部の実施形態において、疾患又は状態は、悪液質（例えば、癌悪液質）である。
加えて、本明細書には、対象（例えば、それを必要とする対象）における腫瘍成長を阻害する方法が提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物を対象に投与するステップを含む。また、腫瘍成長の抑制に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物も本明細書に提供される。さらに、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物の、腫瘍成長の阻害を目的とする薬剤の製造のための使用を提供する。
また、本明細書には、インビボ又はインビトロでアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性を阻害するための方法も提供され、該方法は、アクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）を本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と接触させるステップを含む。また、インビボ又はインビトロでのアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性の阻害に使用するための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物も提供される。さらに、インビトロ又はインビボでアクチビン受容体様キナーゼ（例えば、ＡＬＫ－５）活性の阻害を目的とする医薬の製造のための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物の使用も本明細書に提供される。特定の実施形態では、阻害は、対象においてインビボで起こる。特定の実施形態では、阻害は、インビトロ（例えば、細胞株又は生物学的サンプル中）で起こる。特定の実施形態では、方法及び使用は、ＡＬＫ－５の阻害を目的とする。特定の実施形態では、阻害は、ＡＬＫ－５について選択的、即ち、１つ以上の他のキナーゼに比して、ＡＬＫ－５について選択的（例えば、他のアクチビン受容体様キナーゼに比して、ＡＬＫ－５について選択的）である。特定の実施形態では、阻害は、ＡＬＫ－２よりもＡＬＫ－５について選択的である。
腫瘍微小環境は、健康な細胞機能に比して癌生物学を優先することにより、腫瘍の成長と生存に好都合になることが多い。特に、「排除型」又は「砂漠」表現型は、癌細胞が免疫監視を回避し、微小環境が高い酸性度と低酸素状態を有し、そこで間質圧を高くするのに最適な微小環境を形成する。この腫瘍微小環境が、例えば、免疫腫瘍薬の有利な効果を妨害すると共に、灌流不良及び間質圧が薬物送達を妨げる。
本明細書において癌を表現するために使用される「砂漠表現型」は、腫瘍内及びその辺縁にＴ細胞が存在しないか又は実質的に存在しないことを特徴とする腫瘍の免疫表現型を指す。この表現型は、限定はされないが、不十分なプライミング、抗原提示の欠損、及び／又は抗原の欠如などの要因に起因し得る。
本明細書において癌を表現するために使用される「排除型表現型」は、腫瘍の辺縁にのみ又は実質的に辺縁にのみ位置するＴ細胞を特徴とする腫瘍の免疫表現型を指す。「排除型表現型」の場合、Ｔ細胞は腫瘍床に存在しないか、又は実質的に存在しない。この表現型は、限定はされないが、間質障壁、異常な血管系、ケモカインの欠如、発癌性経路、及び／又は低酸素症などの要因に起因し得る。
腫瘍微小環境は、浸潤表現型を促進することによって有益に調節することができる。本明細書において癌を指すために用いられる「浸潤表現型」及び「免疫炎症表現型」は、腫瘍床全体又は実質的に全体に位置するＴ細胞を特徴とする腫瘍の免疫表現型を指す。この望ましい表現型の促進は、例えば、ＴＧＦβの阻害、血管形成（例えば、血管新生）の増加、腫瘍硬結の減少、抗原提示の増加、癌関連線維芽細胞の不活性化、腫瘍床へのＴ細胞浸潤の増加、又はそれらの任意の組合せにより影響され得る。
本開示の化合物は、例えば、浸潤表現型を促進することによって、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）を調節できることがすでに示されている。従って、一部の実施形態において、本明細書には、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）をインビトロ又はインビボで（例えば、腫瘍を有する対象などの対象において）調節（例えば、正常化）するための方法が提供され、上記方法は、腫瘍及び／又は腫瘍微小環境を、有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と接触させるステップを含む。調節がそれを必要とする対象においてインビボで起こる一部の実施形態では、この方法は、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。
また、免疫浸潤（例えば、Ｔ細胞などの免疫細胞の浸潤）を腫瘍にインビトロ又はインビボで（例えば、腫瘍を有する対象などの対象において）促進するための方法も提供され、上記方法は、上記腫瘍を、有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と接触させるステップを含む。本方法が、それを必要とする対象においてインビボで起こる一部の実施形態にでは、本方法は、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。
また、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）をターゲティングするための方法、並びに／又は（例えば、それによって）腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／若しくは腫瘍免疫微小環境）をインビボ又はインビトロで調節（例えば、正常化）する方法も本明細書に提供され、上記方法は、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）を、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と接触させるステップを含む。また、本明細書には、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）のターゲティング、並びに／又は（例えば、それによって）腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／若しくは腫瘍免疫微小環境）のインビボ又はインビトロでの調節（例えば、正常化）に使用するための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物も提供される。さらに、本明細書には、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）のターゲティング、並びに／又は（例えば、それによって）腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／若しくは腫瘍免疫微小環境）のインビボ又はインビトロでの調節（例えば、正常化）を目的とする医薬剤の製造のための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物の使用も提供される。特定の実施形態では、調節は、対象においてインビボで起こる。特定の実施形態では、調節は、インビトロ（例えば、細胞株又は生体サンプル中）で起こる。特定の実施形態では、腫瘍間質細胞は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星細胞又は筋線維芽細胞である。
また、腫瘍血管新生（例えば、血管新生）をインビトロ又はインビボ（例えば、腫瘍を有する対象などの対象）で促進するための方法も提供され、上記方法は、腫瘍を、有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と接触させるステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象においてインビボで起こり、上記方法は、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本明細書には、癌の転移を阻害するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
本明細書には、ＴＧＦβシグナル伝達経路の阻害を受けやすい線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態を治療する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩形態、又はその医薬組成物を、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害するのに有効な量で前記線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態に罹患している対象に投与するステップを含む。
また、本明細書には、ＴＧＦβシグナル伝達、特にＴＧＦβ１シグナル伝達によって促進される疾患又は状態に罹患している対象のＴＧＦβシグナル伝達を抑制する方法も提供され、これは、疾患又は状態の経過を変化させるために前記ＴＧＦβシグナル伝達を十分に抑制するのに有効な量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与するステップを含む。
一部の実施形態において、本明細書には、ＴＧＦβシグナル伝達経路によって駆動され、且つ／又は疾患の進行のためにそれを利用する（例えば、それにより駆動される）癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態を治療する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本明細書には、変異型フォークヘッドボックスＬ２（ＦＯＸＬ２）及び／又はＦＯＸＬ２を発現するか、又はそれを有する癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態を治療する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
ＦＯＸＬ２遺伝子は、ＦＯＸスーパーファミリーに属するフォークヘッドボックスタンパク質Ｌ２をコードし、卵巣の発達及び機能に重要な役割を果たす。出生後の卵巣において、ＦＯＸＬ２は、顆粒膜細胞の分化を調節し、成人期の排卵前卵胞の成長を支持する。ＦＯＸＬ２遺伝子のミスセンス変異であるＣ１３４Ｗは、成人型顆粒膜細胞腫瘍に認められる。
一部の実施形態において、本明細書には、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）又はα平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）のレベル上昇に関連する癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態を治療する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
Ｓｍａｄｓ（又はＳＭＡＤ）は、細胞の発生及び増殖を調節するのに極めて重要なトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーの受容体の主要なシグナル伝達因子である構造的に類似したタンパク質のファミリーを含む。Ｓｍａｄシグナル伝達の欠陥は、ＴＧＦ－β抵抗性をもたらし、これが細胞増殖の調節不全を引き起こし得る。ＴＧＦ－βシグナル伝達の調節解除は、膵臓癌、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌など、多くの癌のタイプに関与している。いくつかの実例では、低レベルのＣＤ３１は、調節解除されたＴＧＦ－βシグナル伝達経路の指標である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される癌は、排除型又は砂漠表現型を示す。
また、本明細書には、対象の癌を治療するための１種以上の治療薬の活性を増強する方法も提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、１種以上の追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療薬の少なくとも１つは、抗癌剤である。一部の実施形態では、追加の治療薬の少なくとも１つは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一部の実施形態では、追加の治療薬の少なくとも１つは、免疫チェックポイント阻害剤である。
特定の理論に縛られることは望まないが、例示した化合物を含め、本開示の化合物は、腫瘍微小環境を正常化し、それによって血管灌流及び薬物送達を改善することができると考えられる。薬物送達の増強は、次に、本明細書に記載の任意の免疫調節剤又は抗癌剤を含め、免疫調節剤（例えば、癌免疫療法薬）又は抗癌剤などの薬剤の有効性を増強することが期待される。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物を使用して、腫瘍血管系を増加させることができる。従って、他の実施形態では、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物の組合せを使用して、他の治療薬の活性を増加させることができる。特定の理論に縛られることは望まないが、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物は、腫瘍への血流を改善し得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される組合せは、相加効果を有し得る。また別の実施形態において、上記組合せは、相乗効果を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物を使用して、腫瘍血管系を増加させることができ、上記化合物は、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。一実施形態において、この組合せは、治療薬の有効性を改善する。一実施形態において、治療薬は、抗癌剤である。別の実施形態では、抗癌剤は、本明細書に記載の任意の抗癌剤から選択される。一実施形態において、抗癌剤は、タキサンファミリーから選択される。一実施形態において、抗癌剤は、タキソール又はアブラキサンである。一部の実施形態において、投与されるＡＬＫ－５阻害剤は、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４に記載の化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８のうちの１つ以上、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
従って、本明細書には、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）をインビボ又はインビトロで調節（例えば、正常化）するための方法も提供され、上記方法は、１つ以上の例示される化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と、腫瘍を接触させるステップを含む。また、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）をインビボ又はインビトロで調節（例えば、正常化）するのに使用するための、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。さらに、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）のインビボ又はインビトロでの調節（例えば、正常化）を目的とする医薬剤の製造のための、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物の使用も本明細書に提供される。特定の実施形態では、阻害は、対象においてインビボで起こる。特定の実施形態では、阻害は、インビトロ（例えば、細胞株又は生体サンプル中）で起こる。
従って、一部の実施形態において、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物を使用して、例えば、浸潤表現型を促進することによって、腫瘍免疫微小環境を調節し、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させることができる。他の実施形態では、本明細書に記載のＡＬＫ－５阻害剤化合物の投与は、免疫調節剤（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ４阻害剤）と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、免疫調節剤は、本明細書に記載のＣＡＲ－Ｔ療法のいずれかを含むＣＡＲ－Ｔ療法である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ４阻害剤であり、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤のいずれかを含む。一部の実施形態では、治療は、免疫調節剤と、治療有効量の本明細書に記載の１種以上のＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上のＡＬＫ－５阻害剤化合物、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はそのいずれかの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
また、腫瘍血管系若しくは腫瘍への血流、又はその両方を増加するための方法も本明細書に提供され、これは、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物と、腫瘍を接触させるステップを含む。さらに、本明細書には、腫瘍血管系若しくは腫瘍への血流、又はその両方の増加に使用するための式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物も提供される。さらに本明細書には、腫瘍血管系若しくは血流、又はその両方を増加させるための、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用も提供される。特定の実施形態では、腫瘍は対象に存在する。特定の実施形態において、腫瘍はエクスビボである。
治療薬（例えば、本開示の化合物）及びその医薬組成物は、化合物及び治療しようとする具体的な疾患に応じて、例えば、経口、食事、局所、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、鼻腔内滴）投与経路を含め、様々な投与経路を介して投与することができる。必要に応じて、投与は局所的又は全身的であってよい。好ましい投与方法は、選択される具体的な化合物に応じて変化し得る。一部の実施形態では、治療薬（例えば、本開示の化合物）を経口投与する。一部の実施形態では、治療薬（例えば、本開示の化合物）を静脈内投与する。治療薬（例えば、本開示の化合物）は、本明細書に記載される投薬量のいずれかで投与することができる。
併用療法
本開示の化合物は、単剤療法として投与することができる。単剤療法としての投与以外に、例示した化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの医薬組成物などの本開示の化合物は、他の治療薬及び／又は治療方法と組み合わせて投与することができる。従って、一部の実施形態において、上記方法は、１つ以上の追加の療法（例えば、治療薬）を対象に投与することをさらに含む。本明細書に開示される方法、組成物及び組合せに使用するのに好適な追加の療法（例えば、治療薬）としては、本明細書で論じるものが挙げられる。
用語「併用療法」は、本明細書に記載の疾患、障害又は状態を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセル剤中など、実質的に同時様式での治療薬の同時投与を包含する。或いは、このような投与は、各活性成分について複数回、又は個別の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での同時投与を包含する。このような投与はまた、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかに、各種の治療薬を順次使用することも包含する。例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその組成物などの開示の化合物、及び追加の治療薬は、同じ投与経路を介して、又は異なる投与経路を介して投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。典型的には、治療レジメンは、本明細書に記載される疾患、状態又は障害の治療に際して薬剤組合せの有益な効果を提供するであろう。
一部の実施形態では、本開示の化合物と追加療法は、同時投与され、例えば、同時又は実質的に同時に投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物と追加療法は、ほぼ同時に又は異なる時点で順次投与される。例えば、本開示の化合物は、追加療法の前に投与することができる。或いは、本開示の化合物は、追加療法の後に投与することができる。
一部の実施形態において、本開示の化合物と組み合わせて使用される療法は、本開示の化合物によって調節されるもの以外の経路、又は本開示の化合物によって調節されるのと同じ経路の他の成分（例えば、酵素）を調節することがわかっている薬剤を提供する。式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの組成物は、例えば、それを必要とする対象における疾患を治療、それを必要とする対象の疾患の予防、それを必要とする対象において疾患が発生するリスクの低減、及び／又は対象若しくは細胞におけるタンパク質キナーゼの活性の阻害における活性、効力及び／又は有効性を改善する；バイオアベイラビリティを改善する；安全性を向上させる；薬剤耐性を低減する；代謝を低減し、且つ／又は修飾する；排泄を抑制する；並びに／或いは式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの組成物の対象若しくは細胞内における分布を修飾する、１種以上の追加治療法（例えば、治療薬）と組み合わせて投与することができる。また、使用される追加療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ、且つ／又は異なる効果を達成し得ることも理解されよう。一態様において、併用療法は、例えば、相乗効果又は相加効果を得るために、限定はされないが、本明細書に記載の化合物と化学療法薬、治療用抗体、及び／又は放射線治療との組合せを含む。
別の療法と組み合わせて投与する場合、本開示の化合物、例えば、例示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの組成物は、他の療法（例えば、追加治療薬）の前、その後、又はそれと同時に投与することができる。２種以上の治療薬が同時に（例えば、同時に）共投与される場合、例示化合物、又はその薬学的に許容される塩などの本開示の化合物と、他の治療薬は、個別の製剤又は同じ製剤中に存在してよい。或いは、本開示の化合物、例えば、例示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの組成物と、他の療法は、熟練した臨床医によって決定される適切な時間枠（例えば、本開示の化合物、例えば、例示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの組成物と、他の療法の薬学的効果の重複を可能にするのに十分な時間）内で順次（例えば、個別の組成物として）投与することができる。
追加治療薬は、治療効果のある薬剤を含む。治療薬は、予防効果のある薬剤も含む。治療薬としては、薬物化合物（例えば、連邦規則集（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）（ＣＦＲ）に規定されているように、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によってヒト又は獣医学的使用が承認された化合物）などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が挙げられる。追加治療薬は各々、その治療薬について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与することができる。また追加の治療薬は、互いに一緒に、及び／又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物と共に単回用量で投与してもよいし、或いは異なる用量で個別に投与してもよい。あるレジメンで使用する特定の組合せは、例えば、本明細書に記載の化合物と追加治療薬との適合性及び／又は達成されるべき所望の治療及び／又は予防効果を考慮に入れるであろう。一般に、併用する追加治療薬は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが予想される。一部の実施形態において、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなるであろう。
特定の実施形態では、追加治療薬は、代謝拮抗剤、ＤＮＡ断片化剤、ＤＮＡ架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼＩ毒（例えば、カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ホルモン、及びホルモン拮抗薬からなる群から選択される。
一部の実施形態では、増殖性疾患、例えば、癌の治療は、本開示の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）、又は表１若しくは表４の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、例えば、Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩と、及び１種以上の新規免疫治療（ＩＯ）薬を使用して実施される。
本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、併用医薬において）使用するための療法の例には、第一選択標準治療（例えば、化学療法）又は最終選択標準治療（例えば、化学療法）などの標準治療及び／又はレジメン（例えば、標準治療薬）が含まれる。標準治療は、臨床医が特定のタイプの患者、病気、及び／又は臨床状況に対して使用すべき治療法である。多くの場合、全米総合癌センターネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）（ＮＣＣＮ）のような組織が、特定の患者、疾患、及び／又は臨床状況に対する処置のためのベストプラクティス（ｂｅｓｔ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を定めたガイドライン及び／又は治療アルゴリズムを公開している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照されたい。これらのガイドラインは、多くの場合、標準治療を確立、規定、及び／又は要約している。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、線維症及び／又は線維症の症状に対する標準治療と組み合わせて投与される。線維症の標準治療の非限定的な例としては、ニンテダニブ、ピルフェニドン及び酸素療法が挙げられる。一部の実施形態において、本開示の化合物は、ニンテダニブ若しくはピルフェニドン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、本開示の化合物は、酸素療法と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、卵巣癌の標準治療と組み合わせて投与される。例えば、卵巣癌の標準治療の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：白金類似体（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン）又は白金類似体を含む組合せ（例えば、ドセタキセルとカルボプラチン；パクリタキセルとカルボプラチン；カルボプラチンとリポソームドキソルビシン（ｄｏｘ）；パクリタキセル、カルボプラチン及びベバシズマブ（ｂｅｖ）；カルボプラチンとゲムシタビン（ｇｅｍ）／（ｂｅｖ）；カルボプラチン、リポソームｄｏｘ及びｂｅｖ；カルボプラチン、パクリタキセル及びｂｅｖ；シスプラチンとゲムシタビン；オキサリプラチン）；アルトレタミン；カペシタビン；イホスファミド；イリノテカン；メルファラン；パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル）；ペメトレキセド；又はビノレルビン。卵巣癌の標準治療の非限定的な例には、抗体療法（例えば、ベバシズマブ）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）；チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例、パゾパニブ）；免疫療法；免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）；ペムブロリズマブ；又はホルモン療法（例えば、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール）などの標的療法も含まれる。卵巣癌の標準治療の非限定的な例は、さらに、ホルモン療法（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン）を含む。卵巣癌の標準治療の非限定的な例は、さらに、シクロホスファミド；エトポシド；ソラフェニブ；又はビノレルビンも含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、膵臓癌の標準治療と組み合わせて投与される。膵臓癌の標準治療の非限定的な例を以下に挙げる：ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、ボーラスフルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンから構成される化学療法レジメン）；修正されたＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメン（フォリン酸、持続注入フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンから構成される化学療法レジメン）；ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセル；ゲムシタビンとカペシタビン；オラパリブ；ゲムシタビンとエルロチニブ；ゲムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン；ラロトレクチニブ；ペムブロリズマブ；ゲムシタビン；並びにｎａｂ－パクリタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンの３剤併用。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、去勢抵抗性癌を含む前立腺癌のための標準治療と組み合わせて投与される。前立腺癌の標準治療の非限定的な例を以下に挙げる：ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、及びパモ酸トリプトレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリックス）；抗アンドロゲン受容体（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）；アンドロゲン合成阻害剤（例えば、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル）；アンドロゲン抑制療法。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、多発性骨髄腫の標準治療と組み合わせて投与される。多発性骨髄腫に対する標準治療の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法の非限定的な例としては、外部ビーム療法、内部照射療法、インプラント照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法及持続的又は一時的な組織内小線源療法が挙げられる。本明細書で使用される用語「小線源療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入される、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定はされないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。細胞コンディショナーとして使用するのに好適な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ１９２、固体源としてのＩ１２５、又は光子、β粒子、γ線、若しくは他の治療用光線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ１２５若しくはＩ１３１の溶液から製造される流体であってもよいし、又はＡｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて放射性流体を製造することもできる。さらに、放射性核種をゲル又は放射性ミクロスフェアに組み込むこともできる。
いかなる理論にも制限されることなく、本開示の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞の死滅及び／又は増殖の阻害を目的とする放射線による治療に対してより感受性にすることができる。従って、一部の実施形態は、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させるための方法を含み、これは、一定量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与するステップを含み、上記量は、異常な細胞を放射線による治療に感作させるのに有効である。この方法における開示の化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
一部の実施形態では、標準治療は、放射線療法を含む。
ＤＮＡ損傷剤は、本開示の化合物と組み合わせて使用することもできる。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例としては、放射線、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、並びにＤＮＡ損傷を誘発する標準治療薬、例えばＤＮＡ架橋剤が挙げられる。ＤＮＡ損傷剤の特定の非限定的な例としては、アブラキサン、ゲムシタビン、パクリタキセル及びテモゾロミドが挙げられる。本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ損傷剤」は、相同組換えが損傷を修復し得るように、ＤＮＡを直接的又は間接的に損傷する任意の薬剤を指す。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例は、ＤＮＡ損傷化学物質、化学療法薬、放射線化学療法及び電離放射線又は紫外線である。ＤＮＡ損傷化学療法薬の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、植物抽出物及び放射性同位体が含まれる。ＤＮＡ損傷化学療法薬の非限定的な例を以下に挙げる：ＤＮＡ損傷剤、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、テモゾロミド、Ｓ－１（テガフール、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗物質（例えば、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｇｅｍｚａｒ）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシル－アデニン（２Ｆ－ａｒａ－Ａ）、ヒドロキシ尿素、サルファーマスタード（ビスクロロエチヒルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモドゥシトール、アルキルスルホン酸塩（ブスルファン）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ若しくはＡＣＮＵ）、プロカルバジン、デカルバジン、レベッカマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｃｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）などのアントラサイクリン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤなどのアントラサイクリン類似体、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド若しくはＶＰ１６、テニポシド若しくはＶＭ－２６）などの非インターカレート型トポイソメラーゼ阻害剤）、ＰＡＲＰ阻害剤、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅａ）、ペプレオマイシン、白金誘導体を含め、核酸と付加物を形成する化合物、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン及びオキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、並びにＳＮ－３８。放射線、例えば紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、又はα、β、若しくはγ放射線もＤＮＡ損傷剤である。
一部の実施形態では、標準治療は、ＤＮＡ架橋剤などのＤＮＡ損傷剤を含む。
小胞体（ＥＲ）ストレスを誘導する薬剤は、本開示の化合物と組み合わせて使用することもできる。ＥＲストレスを誘発する薬剤の非限定的な例としては、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤（例えば、ナパブカシン）、シャペロン阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、ＰＤＩ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が挙げられる。ＥＲストレスを誘導する薬剤のさらに別の非限定的な例を以下に挙げる：ＧＳＫ２６０６４１４、ＧＳＫ２６５６１５７、ＳＴＦ－０８３０１０、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、リン－ｅｉｆ２αホスファターゼ（例えば、Ｓａｌ００３）、ジインドリルメタン誘導体、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、レビストライドＡ、アンドログラフォリド、トルフェナム酸、カンタリジン、カルノシン酸、カスティシン、クリプトタンシノン、クルクミン、フラボカワインＢ、フコイダン、２－３，４－ジヒドロキシフェニルエタノール、７－ジメトキシフラボン、ＳＭＩＰ００４（Ｎ－（４－ブチル－２－メチル－フェニルアセトアミド）、リコカルコンＡ、ネフェリン、パエオノール、パルダキシン、パルテノリド、ピペリン、ポリフェノンＥ、ポリフィリンＤ、レスベラトロール、デヒドロコスツスラクトン、γ－トコトリエノール、Ω－ヒドロキシウンデカ－９－エン酸、アンペロプシン、アルジシアノン、ゲニステイン、グッチフェロンＨ、ググルステロン、マルカンチンＭ、サルササポゲニン、サキシフラギフォリン、プロジギオシン、ケルセチン、ホノキオール、ブレフェルジンＡ、コハク酸Ａ－トコフェリル、ベルカリンＡ、ビタミンＥコハク酸、ウルトラファイン（ｕｌｔｒａｆｉｎｅ）及びゼルンボン。例えば、Ｗａｌｃｚａｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ５７２９７１０（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、イブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。従って、本開示の方法は、癌を治療するための方法を含み、これは、有効量の本明細書に記載の化合物とブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。投与は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ＢＴＫ阻害剤）の投与前、それと同時、又はその投与後であってよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物とＢＴＫ阻害剤が同時投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＢＴＫ阻害剤の後に投与される。また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与される。
様々な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。一部の特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、又はその両方である。一部の実施形態では、対象は、ＣＬＬ、ＳＬＬ、又はその両方に対する事前の治療レジメンを受けている。一部の実施形態では、対象は、事前の治療レジメン後に不応性であったか、対象は、事前の治療レジメンに対する応答の後にＣＬＬ、ＳＬＬ、若しくはその両方を再発したか、又は対象は、検出可能な最小残存病変（ＭＲＤ）を有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばベネトクラクスと組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。投与は、Ｂｃｌ－２阻害剤の投与前、それと同時又は投与後であってよい。特定の実施形態では、対象は、Ｂｃｌ－２阻害剤による治療に非感受性であるか、Ｂｃｌ－２阻害剤による治療に不適格であるか、又はＢｃｌ－２阻害剤による治療後に再発している。１つの具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、白血病（例えば、ＣＬＬ、ＳＬＬ、又はその両方）の治療のためにベネトクラクスなどのＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与される。
本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に注目される免疫調節剤としては、以下のものが挙げられる：アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドマイド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；並びにＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）。
本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に注目されるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法としては、チサゲンレクロイセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アクシカブタゲンシロロイセル（Ｋｉｔｅ）、並びにトシリズマブ及びアトリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、免疫調節剤（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ４阻害剤）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、本明細書に記載のＣＡＲ－Ｔ療法のいずれかを含むＣＡＲ－Ｔ療法である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ４阻害剤であり、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤のいずれかを含む。特定の理論に縛られることは望まないが、例示される化合物などの本開示の化合物は、腫瘍への血管灌流を改善し、それによって腫瘍への薬物送達を増強することができると考えられる。次に、薬物送達の増強が、例えば、腫瘍を循環薬剤に対してより感受性にすることによって、本明細書に記載の任意の免疫調節剤を含む免疫調節剤（例えば、免疫癌療法薬）などの薬剤の有効性を増強すると予想される。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ又はニボルマブなど）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、又はＴｉｍ－３阻害剤）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。従って、本開示の方法は、癌を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。本明細書に記載の化合物の投与は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ若しくはニボルマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、若しくはデュルバルマブ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、又はＴｉｍ－３阻害剤）の投与前、それと同時、又はその後であってよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤は、同時投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される。また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される。
本開示の化合物と組み合わせた使用のために注目される免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤、例えばペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られる）が挙げられる。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されており、その全体が参照により援用される。ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されており、その全体が参照により援用される。
本開示の化合物と組み合わせた使用のために注目される免疫チェックポイント阻害剤を以下に挙げる：ＰＤ－１阻害剤、例えばセミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）（また、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても知られる）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）（ＡＮＢ０１１としても知られる）、又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られる。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されており、それらの全体が参照により援用される。ピジリズマブは、ＣＴ－０１１としても知られる。ピジリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号、同第７，３３２，５８２号、及び同第８，６８６，１１９号明細書に開示されており、その全体が参照により援用される。ＰＤ－１阻害剤の他の例を以下に挙げる：ペムブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られる）及び他の抗ＰＤ－１抗体（Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される通り；それらの全体が参照により援用される）、ニボルマブ（また、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）並びに他の抗ＰＤ－１抗体（米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される通り；それらの全体が参照により援用される）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シニチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）（また、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても知られる）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＴ－０１１としても知られるピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、並びに他の抗ＰＤ－１抗体（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号、同第７，３３２，５８２号、及び同第８，６８６，１１９号明細書に開示されている通りであり、これらは、その全体が参照により本明細書に援用される）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。さらに別の公知の抗ＰＤ－１抗体分子には、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号、同第２０１６／０９２４１９号、同第２０１５／０８５８４７号、同第２０１４／１７９６６４号、同第２０１４／１９４３０２号、同第２０１４／２０９８０４号、同第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号、同第７，４８８，８０２号、同第８，９２７，６９７号、同第８，９９３，７３１号、及び同第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、２０１５年７月３０日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全体が参照により援用される）に記載されているような抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されているＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９－クローン－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全体が参照により援用される）に記載されているベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書（その全体が参照により援用される）に記載されているように、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外若しくはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号パンフレット（その全体が参照により援用される）に開示されている（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である
ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；並びにＣＴＬＡ－４をターゲティングする薬剤、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））。ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても知られる）並びに米国特許第８，２１７，１４９号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標、別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、並びに国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット（その全体が参照により援用される）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）又はＭＥＤＩ４７３６）、並びに米国特許第８，７７９，１０８号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（アルファマブ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ，Ｌｏｎｚａ，Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４又はヨーダポリマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン及びＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１腫瘍学プロジェクト（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されているような抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されているＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８－クローンＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。
さらに別の公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、同第２０１４／１０００７９号パンフレット、同第２０１６／０００６１９号パンフレット、同第２０１４／０２２７５８号パンフレット、同第２０１４／０５５８９７号パンフレット、同第２０１５／０６１６６８号パンフレット、同第２０１３／０７９１７４号パンフレット、同第２０１２／１４５４９３号パンフレット、同第２０１５／１１２８０５号パンフレット、同第２０１５／１０９１２４号パンフレット、同第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、同第８，５５２，１５４号明細書、同第８，４６０，９２７号明細書、及び同第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連モジュレーターである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４をターゲティングし、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ，Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、バイオインベント－トランスジーン研究プログラム（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ，Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４研究プロジェクト（ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ）（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４研究プロジェクト（ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ）（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００シリーズＡ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４癌研究プログラム（ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ，ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、免疫腫瘍学研究プログラムＩＩ（Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ）（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、ＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）などである。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。他の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害剤はトレメリムマブである。
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用するのに注目される免疫チェックポイント阻害剤には、ＬＡＧ－３阻害剤も含まれる。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｒｖａｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、２０１５年９月１７日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２５９４２０号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されているような抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、米国特許第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されているＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／若しくは軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。さらに別の公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、同第２０１０／０１９５７０号パンフレット、同第２０１４／１４０１８０号パンフレット、同第２０１５／１１６５３９号パンフレット、同第２０１５／２００１１９号パンフレット、同第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、同第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレット（その全体が参照により援用される）に開示されているように、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用するのに注目される免疫チェックポイント阻害剤には、Ｔｉｍ－３阻害剤も含まれる。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、２０１５年８月６日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されているような抗ＴＩＭ－３抗体分子であり、これは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／若しくは軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列（又は集合的に、全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ以上を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されており、これは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。さらに別の公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、同第２０１６／０７１４４８号パンフレット、同第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、同第８，８４１，４１８号明細書、及び同第９，１６３，０８７号明細書に記載されたものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）を、本開示の化合物と組み合わせた補助療法として使用してもよい。好適な細胞保護剤としては、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られる）が挙げられる。
様々な実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。具体的な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はそれらの組合せである。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、セミプリマブである。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、シンチリマブである。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、トリパリマブである。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、カムレリズマブである。
別の公知の抗ＰＤ－１抗体分子としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、同第２０１６／０９２４１９号パンフレット、同第２０１５／０８５８４７号パンフレット、同第２０１４／１７９６６４号パンフレット、同第２０１４／１９４３０２号パンフレット、同第２０１４／２０９８０４号パンフレット、同第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、同第７，４８８，８０２号明細書、同第８，９２７，６９７号明細書、同第８，９９３，７３１号明細書、及び同第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、２０１５年７月３０日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全体が参照により援用される）に記載されているような抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されているＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９－クローン－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全体が参照により援用される）に記載のベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書（その全体が参照により援用される）に記載されているように、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外若しくはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び同第２０１１／０６６３４２号パンフレット（その全体が参照により援用される）に開示される、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブ、又はその組合せである。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られるアテゾリズマブである。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示されており、これは、その全体が参照により援用される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブである。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されており、これは、その全体が参照により援用される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブである。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されており、これは、その全体が参照により援用される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、モノクローナル抗体である（例えば、Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍによって製造され、その出願の時点で臨床試験を申請しているもの）。
特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４又はヨーダポリマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン及びＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１腫瘍学プロジェクト（ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ）（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。
特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されているような抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されているＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８－クローンＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／若しくは軽鎖を含む。
さらに別の公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、同第２０１４／１０００７９号パンフレット、同第２０１６／０００６１９号パンフレット、同第２０１４／０２２７５８号パンフレット、同第２０１４／０５５８９７号パンフレット、同第２０１５／０６１６６８号パンフレット、同第２０１３／０７９１７４号パンフレット、同第２０１２／１４５４９３号パンフレット、同第２０１５／１１２８０５号パンフレット、同第２０１５／１０９１２４号パンフレット、同第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、同第８，５５２，１５４号明細書、同第８，４６０，９２７号明細書、及び同第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連モジュレーターである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ，Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、バイオインベント－トランスジーン研究プログラム（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ，Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４研究プロジェクト（ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ）（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４研究プロジェクト（ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ）（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００シリーズＡ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４癌研究プログラム（ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、免疫腫瘍学研究プログラムＩＩ（Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ）（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、ＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）などである。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブである。他の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害剤は、トレメリムマブである。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｒｖａｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、２０１５年９月１７日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されているような抗ＬＡＧ－３抗体分子であり、これは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、米国特許第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されているＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／若しくは軽鎖を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されており、これらは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
さらに別の公知の抗ＬＡＧ－３抗体として、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、同第２０１０／０１９５７０号パンフレット、同第２０１４／１４０１８０号パンフレット、同第２０１５／１１６５３９号パンフレット、同第２０１５／２００１１９号パンフレット、同第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、同第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレット（その全体が参照により援用される）に開示されているように、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ－３阻害剤である。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、２０１５年８月６日に公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許第２０１５／０２１８２７４号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されているような抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／若しくは軽鎖を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列（又は集合的に、全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ以上を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されており、これは、その全体が参照により援用される。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。
さらに別の公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、同第２０１６／０７１４４８号パンフレット、同第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、同第８，８４１，４１８号明細書、及び同第９，１６３，０８７号明細書に記載されたものが挙げられ、これらは、その全体が参照により援用される。
複数の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、又はその両方と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
ブロモドメイン阻害剤は、少なくとも１つのブロモドメインタンパク質、例えば、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及び／又はＢｒｄＴ、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ブロモドメイン阻害剤は、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）である。一部の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、又はＰＦＩ－１である。
ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質に対する相同性に基づいて複数のクラスに分類することができ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８から構成されるクラスＩ；ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９から構成されるクラスＩＩａ；ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０で構成されるクラスＩＩｂ；並びにＨＤＡＣ１１で構成されるクラスＩＶがある。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ．１７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キシノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ．１；１８（３）：１０６７７１）又はバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、一部の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、又はＬＢＨ５８９である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット又はＳＡＨＡである。
一部の実施形態において、本開示の方法は、放射線療法を対象に実施することをさらに含む。
患者によっては、投与中又は投与後に、本開示の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）に対するアレルギー反応を経験する場合がある。従って、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、抗アレルギー剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて投与することができる。好適な抗アレルギー剤を以下に挙げる：コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名：ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾロン（登録商標）（商品名：ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商品名：ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名：ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；並びにβアドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））などの気管支拡張薬。
患者によっては、本明細書に記載の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）の投与中及び投与後に吐き気を経験する場合がある。従って、悪心（上腹部）及び嘔吐を予防するために、制吐剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用することができる。好適な制吐剤を以下に挙げる：アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）、デキサメタゾンＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＡＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、並びにこれらの組合せ。
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを軽減する薬剤が処方されることが多い。また、一般的な市販鎮痛薬、例えば、ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）を、本開示の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用することもできる。ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルフォン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例：ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬は、中等度又は重度の疼痛に有用であり得、本開示の化合物及び／又は他の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用することができる。
前述した実施形態のいくつかにおいて、本方法は、肝臓癌、難治性癌（例えば、非小細胞肺癌）、肺癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は黒色腫を治療することを目的とする。いくつかの具体的な実施形態において、本方法は、食道扁平上皮癌、胃癌、肺癌、鼻咽頭癌、膀胱癌、軟部肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓癌、尿路上皮癌、卵巣癌、子宮癌、又は膵臓癌を治療することを目的とする。一部の実施形態では、本方法は、胆管癌を治療することを目的とする。
多くの化学療法薬は、現在、当技術分野において公知であり、本明細書に記載されるような化合物と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる治療薬の非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性剤、並びにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ （ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、並びに多数の化学療法薬である。化学療法薬の非限定的な例を以下に挙げる：チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド及びトリメチロメラミンなどのエチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素類；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；エリプチニウム酢酸塩（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラシン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノマスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えば、パクリタキセル（例えば、タンパク質結合パクリタキセル、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ、Ｃｅｌｇｅｎｅ、及び例えば、ＴＡＸＯＬ（商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）並びにドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体。
本開示の化合物と組み合わせて使用される化学療法薬のさらに別の例（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｏｅｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビン配合リポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。さらに別の例は、ボルテゾミブである。また別の例としては、例えば、膵臓癌（例えば、進行膵臓癌、膵管腺癌）を治療するためのゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、エルロチニブ、フルオロウラシル及びＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンから構成される化学療法レジメン）、又はそれらの２つ以上の任意の組合せが挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に注目される抗癌剤は以下を含む。
イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンなどのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、並びにエトポシド、ドキソルビシン、エピルビシンなどの２型トポイソメラーゼ阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。
オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ及びイニパリブなどのポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤。
シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのＤＮＡ架橋剤。
活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを上昇させる薬剤、例えば、ナパブカシン。
オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤。
プリン代謝拮抗物質及び／又はデノボプリン合成の阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）及びＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）及びＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）及びＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（登録商標）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）及びＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、及びシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。
抗血管新生剤としては、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、以下：国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号明細書（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号明細書（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号明細書（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号明細書（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号明細書（１９９９年１月２６日出願）、米国特許第５，８６１，５１０号明細書（１９９９年１月１９日出願）、及び欧州特許出願公開第７８０，３８６号明細書（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤の実施形態は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものを含む。他の実施形態としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものが挙げられる。一部の実施形態において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤としては、限定はされないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、並びにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬剤、例えば、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、限定はされないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）などのタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡを使用してもよい。
他の実施形態において、本明細書に記載の化合物との併用療法のための方法に有用な薬剤として、限定はされないが、以下のものが挙げられる：エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスツチニブ、セツキシマブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン又はＭＬＮ０１２８。
Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）：イブルチニブ。
ブロモドメイン阻害剤。ブロモドメイン阻害剤は、少なくとも１つのブロモドメインタンパク質、例えば、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及び／又はＢｒｄＴ、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態の一部において、ブロモドメイン阻害剤は、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）である。一部の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、又はＰＦＩ－１である。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質に対する相同性に基づいて複数のクラスに分類することができ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８から構成されるクラスＩ；ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ ９から構成されるクラスＩＩａ；ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０で構成されるクラスＩＩｂ；並びにＨＤＡＣ１１で構成されるクラスＩＶがある。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ．１７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キシノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ．１；１８（３）：１０６７７１）又はバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、一部の実施形態においてＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、又はＬＢＨ５８９である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット又はＳＡＨＡである。
複数の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブが挙げられる。本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せは、例えば、ＥＧＦＲ調節不全に関連する癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び結腸癌の治療に有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０、又は２１における活性化変異のために、調節不全であり得る。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ又はオシメルチニブである。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せを用いて、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌を治療するために使用され、本明細書に記載の化合物が癌をＥＧＦＲ阻害剤に感作させる。
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ネシツムマブ、パニツムマブ（例えば、セツキシマブ）。
ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－］ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。
メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。
ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素（ＡＢＴ ８６９としても知られ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ｖａｒｇａｔｅｆ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；及びモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド（国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても知られ、国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドール又はＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロムノンとしても知られ、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。
ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－トランス－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）及びトランス－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られ、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ社から入手可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド（ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られ、国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９；１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５又はＲｏ ４９８７６５５）；並びに５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。
Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８としても知られている）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９０８８５）；（＋／－）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバメート（ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６２としても知られる）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られる）。
ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。
ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えば：
Figure 2023553979000057
 、又はその薬学的に許容される塩。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－イル－グル（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－アラ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カルフィルゾミブ及びイキサゾミブ（例えば、ボルテゾミブ）、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、Ｏ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）。ＲＮＡｉスクリーンにより、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的なモジュレーターとしてＴＮＫ１を見出した。Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。一部の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物、若しくはそのサブ式、又は前述の薬学的に許容される塩）は、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて、例えば、多発性骨髄腫の治療のために投与される。
また、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する下記のような抗ホルモン剤も、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれる：抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソームＲＡＳｅ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）。
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる治療薬の非限定的な例は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、例えば、テムシロリムス；リダホロリムス（正式には、デフェロリムスとして知られ、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；並びにＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－内塩（配列番号１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、及びＸＬ７６５。
多数の化学療法薬を本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル）、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。
本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組合せにおいて）使用される化学療法薬の非限定的な例を以下に挙げる：チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）などのエチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；エリプチニウム酢酸塩（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン（ｎｉｔｏｒａｃｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノマスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）及びカバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ，Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体。本開示の化合物と組み合わせて使用される化学療法薬のさらに別の例（例えば、併用療法、医薬組合せにおいて）としては、ボルテゾミブ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｏｅｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組合せにおいて）使用される化学療法薬のさらにまた別の非限定的な例を以下に挙げる：エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン又はＭＬＮ０１２８。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組合せにおいて）使用される化学療法薬のさらなる非限定的な例としては、以下：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｏｅｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
一般に処方される抗癌剤を本開示の化合物と組み合わせて使用することもできる。一般に処方される抗癌剤の非限定的な例を以下に挙げる：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー（ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン（Ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダール。
所望される場合、本明細書に記載される化合物又はその医薬組成物を、下記のような一般に処方される抗癌剤と組み合わせて使用することができる：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン（Ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダール。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。関連する実施形態では、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩が、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。上記投与は、ＣＤＫ９阻害剤の投与の前、それと同時又はその後のいずれであってもよい。１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、膵臓癌の治療のためのアルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。関連する具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩が、膵臓癌の治療のためのアルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。前述の実施形態の一部では、塩は、酒石酸塩である。前述の実施形態の一部では、塩は、酒石酸塩であり、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブである。
特定の実施形態では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物とＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。本明細書に記載の化合物及びＣＤＫ阻害剤は、当技術分野で公知のＡＸＬキナーゼ又はＣＤＫ阻害剤のいずれであってもよい。
複数の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、及び／又はＣＤＫ１１阻害剤である。一部の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤、又はその両方である。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ジナシクリブである（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０ Ｍａｙ １７；１（５）：２０４－８；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ａｕｇ；９（８）：２３４４－５３；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）、ＡＴ７５１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８ Ａｕｇ ２８；５１（１６）：４９８６－９９；Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）又はパルボシクリブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５ Ａｐｒ ７；４８（７）：２３８８－４０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。特定の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは、遊離塩基として、薬学的に許容される塩として、又はプロドラッグとして投与され得る。特定の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブである。他の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブの薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグは、国際公開第２０１６／１８７３１６号パンフレットに開示されているものを含み、その全開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な異なる癌を、本明細書に記載の化合物とＣＤＫ阻害剤との組み合わせで治療することができる。一部の実施形態では、癌は、血液癌又は固形腫瘍であり、例えば、本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知の血液癌又は固形腫瘍のいずれかである。
いくつかの具体的な実施形態において、癌は、血液癌であり、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの具体的な実施形態において、血液癌は、ＣＬＬ、ＳＬＬ、又はその両方である。いくつかの具体的な実施形態において、血液癌は、ＣＬＬである。いくつかの具体的な実施形態において、血液癌は、ＳＬＬである。
いくつかの他の具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物とＣＤＫ阻害剤との組合せによって治療される癌は、固形腫瘍、例えば膵臓癌、結腸癌又は肺癌である。
複数の実施形態はさらに、本明細書に記載の化合物を、本明細書に提供されるＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）又はＣＤＫ９阻害剤（例えば、アルボシジブ）と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、又は過剰増殖性障害を治療するための放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する方法に関する。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与前、同時又は投与後であり得る。１つの具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非小細胞肺癌の治療のためのＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。関連する具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、非小細胞肺癌の治療のためのＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。前述の実施形態の一部では、塩は、酒石酸塩である。前述の実施形態の一部では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。前述の実施形態の一部では、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ－９７０である。一部の実施形態において、塩は、酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。一部の実施形態において、塩は、酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ－９７０である。前述の実施形態の一部では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組合せである。
前述の実施形態の一部において、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ肺腺癌、１つ以上のＬＵＡＤ腫瘍、ＴＣＧＡ肺扁平上皮癌、１つ以上のＬＵＳＣ腫瘍、１つ以上のＭＤＡＣＣ ＰＲＯＳＰＥＣＴ腫瘍、１つ以上のＭＤＡＣＣ ＢＡＴＴＬＥ１腫瘍、１つ以上のＢＡＴＴＬＥ２腫瘍、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍、例えば、ＡＬＫ転座に富む腫瘍を含む。一部の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍、例えば、１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む腫瘍を含む。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする対象に投与され、それによって、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作させる。関連する実施形態において、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象に投与され、それによって、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作させる。１つの具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与し、それによって、非小細胞肺癌治療のためのＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作させる。関連する特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与し、それによって、非小細胞肺癌治療のためのＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作させる。前述の実施形態のいくつかにおいて、塩は、酒石酸塩である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ－９７０である。一部の実施形態において、塩は、酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。一部の実施形態において、塩は、酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ－９７０である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８と ＶＸ－９７０の組合せである。
放射線療法は、一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することができる。例示的な放射線療法には、外部ビーム療法、内部照射療法、インプラント照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、及び持続的又は一時的な組織内小線源療法が挙げられる。本明細書で使用される用語「小線源療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位若しくはその付近で体内に挿入される、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定するものではないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞コンディショナーとして使用するのに好適な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ１９２、固体源としてのＩ１２５、又は光子、β粒子、γ線、若しくは他の治療用光線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ１２５若しくはＩ１３１の溶液から製造される流体であってもよいし、又はＡｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて放射性流体を製造することもできる。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性ミクロスフェアに組み込むこともできる。
いかなる理論によっても制限されることなく、本明細書に記載の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞の死滅及び／又は増殖の阻害を目的とする放射線による治療に対してより感受性にすることができる。従って、一部の実施形態は、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させるための方法を含み、これは、一定量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与するステップを含み、上記量は、異常な細胞を放射線による治療に感作させるのに有効である。この方法における本明細書に記載の化合物の量は、本明細書に記載されるそうした化合物及び塩の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
本明細書に記載の化合物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖系阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される１種以上の物質の一定量と組み合わせて使用することもできる。
抗血管新生剤としては、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、以下：国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号明細書（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号明細書（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号明細書（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号明細書（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号明細書（１９９９年１月２６日登録）、米国特許第５，８６１，５１０号明細書（１９９９年１月１９日登録）、及び欧州特許出願公開第７８０，３８６号明細書（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤の実施形態は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものを含む。他の実施形態は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものを含む。一部の実施形態において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤として、限定はされないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、並びにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬剤、例えば、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどが挙げられる。加えて、限定はされないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）などのタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡを使用してもよい。
他の実施形態において、本明細書に記載の化合物との併用療法のための方法に有用な薬剤として、限定はされないが、以下のものが挙げられる：エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスツチニブ、セツキシマブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン又はＭＬＮ０１２８。
複数の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブが挙げられる。本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せは、例えば、ＥＧＦＲ調節不全に関連する癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び結腸癌の治療に有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０、又は２１における活性化変異のために、調節不全になり得る。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ又はオシメルチニブである。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せを用いて、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組合せを用いて、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌を治療し、その際、本明細書に記載の化合物は、癌をＥＧＦＲ阻害剤に感作させる。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エルロチニブと組み合わせて投与される。一部の実施形態において、このような組合せを用いて、膵臓癌を治療する。他の実施形態では、このような組合せを用いて、肺癌を治療する。さらに別の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オスメルチニブと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、このような組合せは、肺癌を治療するために使用される。さらなる実施形態において、肺癌は、ＥＧＦＲ変異を有する。
本明細書に記載の併用療法における追加治療薬の用量、投与スケジュール及びレジメン、並びに／又は投与経路は、当業者によって決定することができ、また、一部の実施形態において、それらは、組成物に関して本明細書に記載される通りである。
番号付き実施形態
１．式（Ｉ）：
Figure 2023553979000058
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ若しくはハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ５は、－Ｈ若しくは－Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ２は、少なくとも６個の炭素原子のアリール又は少なくとも６個の原子の窒素含有ヘテロアリールであり、これらの各々は、以下：
（ｉ）１個以上のハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環である部分（ここで、Ｃ３より大きいアルキル又はシクロプロピルより大きい炭素環であるように選択される場合、前記部分は、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ又はパラである位置に存在する）；
（ｉｉｉ）スルホンアミド；
（ｉｖ）ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、又はスピロ環式炭素環（ここで、存在する場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ又はパラである位置に存在する）；
（ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に及び独立して置換されている単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ若しくはパラである位置に存在する）；
（ｖｉ）式：
Figure 2023553979000059
 （式中、
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで任意選択的に置換されている）
の部分；或いは
（ｖｉｉ）式：
Figure 2023553979000060
 （式中、
Ｒ８は、－Ｈ、又はヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸ及びＹの両方が＞ＣＨ－であり、メチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；又はＹは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、メチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合している）
の部分
により置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ５アルキル又はＣ３～Ｃ５炭素環である、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１が、－ＣＨ３である、実施形態２に記載の化合物。
４．Ｒ１が、シクロプロピルである、実施形態２に記載の化合物。
５．Ｒ１が、－Ｃｌ又は－Ｆである、実施形態１に記載の化合物。
６．Ｒ３が、－Ｈである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ３が、－Ｆである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ３が、－Ｃｌである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ４が、ハロゲンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ４が、－ＣＦ３である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ４が、－ＣＨ３である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ４が、－Ｈである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｒ４が、－Ｃｌである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ｒ４が、－Ｆである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ５が、－Ｈである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｒ５が、－ＣＨ３である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｒ５が、－ＣＦ３である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ５が、－Ｆである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ２が、式：
Figure 2023553979000061
 の部分であり、式中、
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これは、１個以上のハロゲンで任意に且つ独立して置換されており；
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）ハロゲン；
（ｉｉ）－ＳＯ２ＮＲ７Ｆ ２であり、ここで、各Ｒ７Ｆは、独立して－Ｈ又は最大４個の炭素原子の直鎖若しくは分枝状アルキルであり；
（ｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｉｖ）式：
Figure 2023553979000062
 （式中、
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）
の部分；又は
（ｖ）式：
Figure 2023553979000063
 （式中、
Ｒ８は、－Ｈ、又はヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸ及びＹの両方が＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか、又は
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、メチレン又はエチレン架橋を介して結合している）
の部分である、実施形態１～２１のいずれかに記載の化合物。
２３．Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの一方が－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）下記構造：
Figure 2023553979000064
 （その各々は、任意に、１個以上の炭素原子上で、ハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環から独立して選択される置換基で置換されている）；又は
（ｉｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｆ）２
である、実施形態２２に記載の化合物。
２４．Ｒ１が、メチルである、実施形態２２又は２３に記載の化合物。
２５．Ｒ１が、－Ｃｌである、実施形態２２又は２３に記載の化合物。
２６．Ｒ１が、シクロプロピルである、実施形態２２又は２３に記載の化合物。
２７．Ｒ３が、－Ｈである、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ２が、式ＡＢ、ＡＣ、又はＡＤ：
Figure 2023553979000065
 のヘテロアリール部分であり、式中、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１１は、前記ヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ又はパラである位置で結合され、これは、以下：
（ｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２（各Ｒ１０Ｆは、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）；
（ｉｉ）各々が１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｉｉｉ）式：
Figure 2023553979000066
 （式中：
Ｒ１２は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａは、＞Ｎ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、次のように定義され：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸとＹは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；或いは
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合している）
の部分；又は
（ｉｖ）式：
Figure 2023553979000067
 （式中：
Ｇは、＞Ｎ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）であり；
Ｅは、－Ｏ－若しくは＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり、これらの各々は、ヒドロキシ又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）
の部分
である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ１１が、以下：
（ｉ）下記構造：
Figure 2023553979000068
 （これらの各々は、任意にその１個以上の炭素原子上で、ハロゲンにより、又は各々がその１個以上の炭素原子上で、以下：ハロゲン；若しくはその各々がヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ４炭素環である部分で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル若しくはＣ３～Ｃ４炭素環である部分により置換されている）
の部分；或いは
（ｉｉ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２
である、実施形態２８に記載の化合物。
３０．式（ＩＩ）：
Figure 2023553979000069
 （式中：
Ｒ１は、－ＣＨ３又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆであり；
Ｒ２は、以下：
ｄ）式：
Figure 2023553979000070
 （式中、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、若しくは－ＣＦ３であり；
Ｒ７Ｃ及びＲ７Ｄのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
（ｉ）－Ｆ；
（ｉｉ）－Ｃｌ；
（ｉｉｉ）－ＳＯ２ＮＨ２；
（ｉｖ）シクロへキシル；
（ｖ）ｔ－ブチル；又は
（ｖｉ）式：
Figure 2023553979000071
 の部分である）
の部分；
ｅ）式：
Figure 2023553979000072
 の部分；或いは
ｆ）式：
Figure 2023553979000073
 の部分
である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３１．式（ＩＩＩ）：
Figure 2023553979000074
 （式中：
Ｒ１Ａは、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ６Ｂは、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、式：
Figure 2023553979000075
 の複素環である）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、式：
Figure 2023553979000076
 の部分である、実施形態３１に記載の化合物。
３３．式（ＩＶ）：
Figure 2023553979000077
 （式中；
Ｑ、Ｒ、若しくはＧのうち１つは、＝Ｎ－であり、
ＱがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１０Ａであり、
ＲがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１１Ａであり、
ＧがＮであるように選択されないとき、これは、Ｃ－Ｒ１１Ａであり、ここで、
Ｒ１０Ａは、出現毎に独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルから選択され、その各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１１Ａは、出現毎に独立して、以下：
（ｉ）－Ｈ；
（ｉｉ）－Ｆ若しくは－Ｃｌ；
（ｉｉｉ）各々が１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピル；
（ｉｖ）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０Ｆ）２（各Ｒ１０Ｆは、独立して、－Ｈ若しくはＣ１～Ｃ４アルキルである）；
（ｖ）Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環；
（ｖｉ）式
Figure 2023553979000078
 （式中；
Ｒ１２は、－Ｈ又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、次のように定義される：
Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸ及びＹの両方が＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか；又は
Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｘ及びＺは両方とも＞ＣＨ－であり、且つメチレン又はエチレン架橋を介して結合している）
の部分；或いは
（ｖｉｉ）式：
Figure 2023553979000079
 （式中；
Ｇは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
Ｅは、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、－Ｈ又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であるが、
この場合、存在するＲ１１Ａのうち１つは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は１つ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはＣ３炭素環であるように選択されないものとする）
の部分
から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３４．式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物は、表１（後掲）に列記される化合物、例えば、例示的な化合物Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１２、Ｅｘ－１３、Ｅｘ－３３、Ｅｘ－３４、Ｅｘ－５７、若しくはＥｘ－５８、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩の形態から選択される。
３５．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000080
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３６．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000081
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３７．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000082
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３８．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000083
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３９．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000084
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４０．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000085
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４１．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000086
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４２．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000087
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４３．化合物が、下記の式：
Figure 2023553979000088
 である、実施形態３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４４．実施形態１～４３及び実施形態９６～１０８のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容される塩の形態の前記化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
４５．対象の増殖性疾患を治療する方法であって、上記方法は、実施形態１～４３及び実施形態９６～１０８のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容される塩の形態の前記化合物、又は実施形態４４に記載の医薬組成物を上記対象に投与するステップを含む方法。
４６．増殖性疾患が、癌である、実施形態４５に記載の方法。
４７．前記癌が、肺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、退形成性星細胞腫、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、血液癌、又は骨髄線維症である、実施形態４６に記載の方法。
４８．癌が、非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態４７に記載の方法。
４９．癌が、神経芽腫又は膠芽腫である、実施形態４７に記載の方法。
５０．癌が、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）である、実施形態４７に記載の方法。
５１．癌が、結腸癌である、実施形態４７に記載の方法。
５２．癌が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、実施形態４７に記載の方法。
５３．癌が、膵臓癌である、実施形態４７に記載の方法。
５４．癌が、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）又は骨髄異形成症候群である、実施形態４７に記載の方法。
５５．癌が、退形成性星細胞腫である、実施形態４７に記載の方法。
５６．癌が、膵管腺癌である、実施形態４７に記載の方法。
５７．癌が、関連ＣＡＦ癌、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、腎細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症である、実施形態４７に記載の方法。
５８．ＨＰＶ関連癌が、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰／膣癌、又は陰茎癌から選択される、実施形態４７に記載の方法。
５９．前記癌が、ＴＧＦ－βシグナル伝達により駆動される、実施形態４７～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．増殖性疾患が、線維性状態である、実施形態４５に記載の方法。
６１．線維性状態が、突発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、又は慢性シャーガス心臓病である、実施形態６０に記載の方法。
６２．対象の腫瘍成長を阻害する方法であって、上記方法は、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４４に記載の医薬組成物を治療有効量で上記対象に投与するステップを含む、方法。
６３．１種以上の追加治療薬を投与するステップを含む、実施形態４５～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．上記追加治療薬の少なくとも１種が、抗癌剤である、実施形態６３に記載の方法。
６５．上記追加治療薬の少なくとも１種が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態６３又は６４に記載の方法。
６６．上記対象を放射線療法又は手術で治療するステップをさらに含む実施形態４５～６２のいずれか１つに記載の方法。
６７．ＡＬＫ－５活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法であって、ＡＬＫ－５を実施形態１～４３及び９６～１０８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４４に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
６８．阻害が、対象においてインビボで起こる、実施形態６７に記載の方法。
６９．阻害が、対象においてインビトロで起こる、実施形態６７に記載の方法。
７０．対象が、ヒトである、実施形態４５～６６及び６８のいずれか１つに記載の方法。
７１．ＴＧＦβシグナル伝達経路の阻害を受けやすい線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態を治療する方法が提供され、上記方法は、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害するのに有効な量の実施形態１～４３及び９６～１０８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４４に記載の医薬組成物を、前記線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態に罹患している対象に投与するステップを含む方法。
７２．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩が、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の形態の化合物である、実施形態７１に記載の方法。
７３．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７４．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７５．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７６．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７７．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７８．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
７９．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
８０．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
８１．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
８２．前記化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩形態が、実施形態４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態である、実施形態７１に記載の方法。
８３．前記疾患又は状態が、線維性疾患又は状態である、実施形態７１～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．前記疾患又は状態が、炎症性疾患又は状態である、実施形態７１～８２のいずれか１つに記載の方法。
８５．前記線維性疾患又は状態が、以下：突発性肺線維症、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、ペイロニー病、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、全身炎症性疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜、湿性加齢黄斑変性症、乾癬、創傷閉鎖、慢性腎臓病、腎線維症、全身性硬化症、又は慢性シャーガス心臓病から選択される実施形態８３に記載の方法。
８６．前記線維性疾患又は状態が、突発性肺線維症である、実施形態８５に記載の方法。
８７．前記疾患又は状態が、退形成性星細胞腫、膵臓癌、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰／膣癌、及び陰茎癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症から選択される増殖性疾患又は状態である、実施形態７１～８２のいずれか１つに記載の方法。
８８．ＴＧＦβシグナル伝達により促進される疾患又は状態に罹患している対象のＴＧＦβシグナル伝達を抑制する方法であって、ＴＧＦβシグナル伝達を十分に抑制して、上記疾患又は状態の経過を変化させるのに有効な量で、実施形態１～４３及び９６～１０８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
８９．式Ｉｎｔ－Ａ５：
Figure 2023553979000089
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい）
の化合物、又はその塩。
９０．式Ｉｎｔ－Ｂ２：
Figure 2023553979000090
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい）
の化合物、又はその塩。
９１．実施形態８９に記載の化合物、又はその塩を製造するための方法であって、以下：
（ａ）式ＩｎｔＡ－４：
Figure 2023553979000091
 の化合物を取得し、パラジウム触媒還元を用いて、アジド官能基をアミノ官能基に還元するステップを含み、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ、若しくはハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはＣ３炭素環であり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい、方法。
９２．式Ｉｎｔ－Ａ３：
Figure 2023553979000092
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物を、アジ化ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物を製造するステップをさらに含む、実施形態９１に記載の方法。
９３．式Ｉｎｔ－Ａ２：
Figure 2023553979000093
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物を、オキシ塩化リンで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ３の化合物を製造するステップをさらに含む、実施形態９２に記載の方法。
９４．式Ｉｎｔ－Ａ１：
Figure 2023553979000094
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
の化合物、又はその塩を、酸性溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ２の化合物を製造するステップをさらに含む、実施形態９３に記載の方法。
９５．実施形態９０に記載の化合物、又はその塩を製造するための方法であって、以下：
（ａ）式ＩｎｔＢ－１：
Figure 2023553979000095
 の化合物を取得し、それを式Ｉｎｔ－Ａ５：
Figure 2023553979000096
 の化合物と、パラジウムカップリング触媒の存在下で反応させるステップを含み、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよく；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上の－Ｆで置換されていてもよい、方法。
９６．Ｒ３が、－Ｆであり、Ｒ４が、－Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ５が、－Ｈであり、Ｒ６が、－Ｈである、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の化合物。
９７．Ｒ４が、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、Ｒ５が、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃｌ、又は－Ｆであり、Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３である、実施形態２７に記載の化合物。
９８．Ｒ４が、－Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ５が、－Ｈであり、Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＣＦ３である、実施形態９７に記載の化合物。
９９．Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方が水素であり、他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環であり、その各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、実施形態２４～２７及び９６～９８のいずれか１つに記載の化合物。
１００．Ｒ１が、－Ｃｌである、実施形態２８又は実施形態２９に記載の化合物。
１０１．Ｒ１が、－ＣＨ３である、実施形態２８又は実施形態２９に記載の化合物。
１０２．Ｒ１が、シクロプロピルである、実施形態２８又は実施形態２９に記載の化合物。
１０３．Ｒ１が、－ＣＦ３である、実施形態２８又は実施形態２９に記載の化合物。
１０４．Ｒ３が、－Ｈ又は－Ｆである、実施形態１００～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
１０５．Ｒ４が、－Ｈ、－Ｃｌ、又はＣＨ３である、実施形態１００～１０４のいずれか１つに記載の化合物。
１０６．Ｒ５が、－Ｈ又は－Ｆである、実施形態１００～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０７．各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又はＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり、これらの各々は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、実施形態２８、２９、及び１００～１０６のいずれか１つに記載の化合物。
１０８．各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃｌ、又は－Ｆである、実施形態２８、２９、及び１００～１０６のいずれか１つに記載の化合物。
中間体の合成スキーム
スキーム－１：
Figure 2023553979000097
 １－（２－アミノ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタノン（ＡＡ－２）の合成
２－アミノ－６－フルオロ－３－メチル安息香酸（ＡＡ－１）（１０ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍジエチルエーテル溶液）（１２９．４３ｍＬ、２０７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃の温度で３ｈ撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、粗化合物を取得し、これをｎ－ペンタン（２×２５ｍＬ）で研和して、ＡＡ－２を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６８．３。
５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－オール（ＡＡ－３）の合成
１－（２－アミノ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（ＡＡ－２）（４．０ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（３２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（１．８１ｇ、６８．９９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を－５℃で滴下した後、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＳａｔ重炭酸ナトリウムでｐＨ＝７まで中和し、沈殿した固体を濾過、乾燥して（ＡＡ－３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７９．０７。
４－クロロ－５－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＡ－４）の合成
化合物５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－オール（ＡＡ－３）（２．１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２１ｍＬ）を室温で添加し、１００℃で８ｈ撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却させ、ＰＯＣｌ３を留去した。残渣を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、Ｓａｔ重炭酸ナトリウムでｐＨ＝７まで塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して（ＡＡ－４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７．０。
４－アジド－５－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＡ－５）の合成
４－クロロ－５－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＡ－４）（１．６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のエタノール及び水（８０ｍＬ、１：１）中の攪拌溶液に、ＮａＮ３（２．６２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、（ＡＡ－５）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０４．１０を得た。
５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＡ－６）の合成
エタノール及びＴＨＦ（７５ｍＬ、２５ｍＬ）中の４－アジド－５－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＡ－５）（１．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．４ｇ）を添加し、反応混合物を水素ｐａｒ装置下で１ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共蒸留して、粗化合物を取得し、これをエーテル（１０ｍＬ）で研和することにより、（ＡＡ－６）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７８．０６。
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（Ｂ３）の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＡ－６）（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、２，４ジクロロピリミジン（ＡＡ－７）（１．２５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（ＸａｎｔｐＨｏｓ）（０．３２ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で研和して（Ｂ３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０．１０。
スキーム－２：
Figure 2023553979000098
 １－（２－アミノ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）エタノン（ＡＢ－２）
２－アミノ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（ＡＢ－１）（３．０ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍジエチルエーテル、４５ｍＬ、２３６．６８ｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空下で濃縮して粗化合物を取得し、これを、溶離液として３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いてシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＢ－２を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６８．１
４－クロロ－７－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＢ－４）の合成
化合物７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－オール（ＡＢ－３）（２．５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を室温で添加し、１００℃で６ｈ撹拌させた。反応混合物を減圧下で留去し、残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｓａｔ重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して（ＡＢ－４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７．０
４－アジド－７－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＢ－５）の合成
４－クロロ－７－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＢ－４）（２．０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（２．０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を７５℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して（ＡＢ－５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０４．１
７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＢ－６）の合成
４－アジド－７－フルオロ－８－メチルシンノリン（ＡＢ－５）（１．９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．５ｇ）を添加し、ｐａｒ装置内の水素ガス下で１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、トルエン（２×２５ｍＬ）と共蒸留して、粗化合物を取得し、これをエーテル（２×２５ｍＬ）で研和することにより、（ＡＢ－６）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７８．１０
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（Ｂ４）の合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の７－フルオロ－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＢ－６）（１．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、２，４ジクロロピリミジン（７）（１．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１５ｇ ２０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６２０ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３９２ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過した後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、（Ｂ４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０．１２
スキーム－３：
Figure 2023553979000099
 １－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタン－１－オン（ＡＣ－２）
２－アミノ－３－クロロ安息香酸（ＡＣ－１）（２０．０ｇ、１１６．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、２９３ｍＬ、４６７．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃の温度で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空下で濃縮して、粗生成物を取得し、これを、３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＡＣ－２）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７０．０６
８－クロロシンノリン－４－オール（ＡＣ－３）の合成
１－（２－アミノ－３－）クロロフェニル）エタン－１－オン（ＡＣ－２）（１５．０ｇ、８８．７５ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＮＯ２（７．４０ｇ、１０６．５０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を－５℃で滴下し、得られた反応混合物を７０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、残渣をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で洗浄し、濾液をｐＨ＝７までＳａｔ重炭酸ナトリウムで中和し、沈殿した固体を濾過した後、真空乾燥して、（ＡＣ－３）を得た：（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １０．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ）：１８１．７．
４，８－ジクロロシンノリン（ＡＣ－４）の合成
化合物８－クロロシンノリン－４－オール（ＡＣ－３）（４．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を室温で添加し、１００℃で８ｈ撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を留去した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｓａｔ重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで塩基性にし、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、（ＡＣ－４）を得た：１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．３４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９８．９７
４－アジド－８－クロロシンノリン（ＡＣ－５）の合成
４，８－ジクロロシンノリン（ＡＣ－４）（４．３ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（７．１０ｇ、１０９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，２Ｈ）７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０５．９５
８－クロロシンノリン－４－アミン（ＡＣ－６）の合成
４－アジド－８－クロロシンノリン（ＡＣ－５）（４．０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．５ｇ）を添加し、水素ｐａｒ装置下、２０ＰＳＩで１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２５ｍＬ）と共蒸留した後、エーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄してＡＣ－６を得た。（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８０．１１
８－クロロ－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）シンノリン－４－アミン（Ｂ５）の合成
８－クロロシンノリン－４－アミン（ＡＣ－６）（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、２，４ジクロロピリミジン（ＡＡ－７）（１．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．７８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の溶液を２０分脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３２３ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して、（Ｂ５）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．０１
スキーム－４：
Figure 2023553979000100
 １－（２－アミノ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（ＡＤ－２）
２－アミノ－３－メチルベンゾニトリル（ＡＤ－１）（２０ｇ、１５１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の懸濁液に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（１Ｍジエチルエーテル溶液、７６０ｍＬ、７５７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これをｎ－ペンタン（２×２００ｍＬ）で研和して、（ＡＤ－２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６４．０８
３，８－ジメチルシンノリン－４－オール（ＡＤ－３）の合成
濃縮ＨＣｌ（２９０ｍＬ）中の１－（２－アミノ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（ＡＤ－２）（１８ｇ、１１０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＮＯ２（１１．４９ｇ、１６５．６４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を添加し、－５℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をｐＨ＝７までＳａｔ重炭酸ナトリウム溶液で中和し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（ＡＤ－３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７５．１
４－クロロ－３，８－ジメチルシンノリン（ＡＤ－４）の合成
化合物３，８－ジメチルシンノリン－４－オール（ＡＤ－３）（４．５ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（６５ｍＬ）を室温で添加した後、１００℃で８ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、余剰のＰＯＣｌ３を留去した。残渣を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｓａｔ重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで塩基性にし、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（ＡＤ－４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９３．０６．
４－アジド－３，８－ジメチルシンノリン（ＡＤ－５）の合成
４－クロロ－３，８－ジメチルシンノリン（ＡＤ－４）（４．５ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）、ＮａＮ３（４．５７ｇ、７０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（ＡＤ－５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２００．０８
３，８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＤ－６）の合成
４－アジド－３，８－ジメチルシンノリン（ＡＤ－５）（４ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、水素ｐａｒ装置下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を取得し、これをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で研和して、ＡＤ－６を得た。（１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ） ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７４．０９．
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，８－ジメチルシンノリン－４－アミン（Ｂ６）の合成
３，８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＤ－６）（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、２，４ジクロロピリミジン（７）（２．５８ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．６７ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の混合物を２０分間脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で研和して（Ｂ６）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８６．１４。
スキーム５
Figure 2023553979000101
 ステップ１：１－（２－アミノ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（ＡＥ－２）：
２－アミノ－３－メチル安息香酸（６５ｇ、４３０．４６ｍｍｏｌ）（ＡＥ－１）のジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．５Ｌ）中の懸濁液に、ＭｅＬｉ（３．１Ｍ ＤＭＥ溶液）（０．９７２ｍＬ、３３０１３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を温度０℃まで３ｈ撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣を、３％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＥ－２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５０．１
ステップ２：８－メチルシンノリン－４－オール（ＡＥ－３）の合成：
１－（２－アミノ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（５０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）（ＡＥ－２）と濃縮ＨＣｌ（２７５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２の水（７５ｍＬ）溶液（２５．４６９ｇ、３６９．１２ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下し、７０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＳａｔ重炭酸ナトリウムで中和して（ｐＨ＝７）から、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、ＡＥ－３を得た；（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ １０．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６１．１
ステップ３：４－クロロ－８－メチルシンノリン（ＡＥ－４）の合成：
ＰＯＣｌ３（２２０ｍＬ）を化合物８－メチルシンノリン－４－オール（１０．５ｇ、６５．６２ｍｍｏｌ）（ＡＥ－３）を室温で添加し、１００℃で８時間撹拌させ、反応混合物を室温まで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ重炭酸ナトリウムで塩基性にし（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１２０ｍＬ）、塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＡＥ－４を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７９．１
ステップ４：４－アジド－８－メチルシンノリン（ＡＥ－５）の合成：
４－クロロ－８－メチルシンノリン（８．０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）（ＡＥ－４）のエタノール（１００ｍＬ）、水（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（９．５ｇ、１４５．４５ｍｍｏｌｅ）を添加し、８０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ＡＥ－５を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８６．１
ステップ５：８－メチルシンノリン－４－アミン（ＡＥ－６）の合成：
４－アジド－８－メチルシンノリン（６．０ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）（ＡＥ－５）のエタノール（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（３．４ｇ）を添加し、水素バルーン圧力下、２４ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、ＡＥ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６０．１
ステップ６：Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（８）の合成：
８－メチルシンノリン－４－アミン（３．０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）（ＡＥ－６）、２，４－ジクロロピリミジン（５．６２ｇ、３７．７３ｍｍｏｌｅ）（ＡＡ－７）とＮａ２ＣＯ３（６．０ｇ、５６．５８ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（７５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中の攪拌溶液を２０分間脱ガスしてから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７２ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０９ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させた後、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｂ７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７２．０
スキーム－６：
Figure 2023553979000102
 ４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）モルホリン（ＢＢ－３）の合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（ＢＢ－１）（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、モルホリン（２）（０．７９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．７８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加してから、１５分間脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、溶離液として５～１０％酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＢ－３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２７．１８
４－フルオロ－３－モルホリノアニリンの合成（Ａ１）
４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）モルホリン（ＢＢ－３）（０．５ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）（５０ｍＬ）を添加し、水素バルーン圧力下、２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、（Ａ１）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２７－６２２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｂｓ，２Ｈ），３．０５－３．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７．２０．
スキーム－７：
Figure 2023553979000103
 ４－（３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（ＢＣ－３）の合成
１－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＢＣ－１）（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（ＢＢ－２）（１．５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過、乾燥して、粗化合物を取得し、これを、溶離液として５～１０％酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＣ－３）を得た：（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３８８（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７７．０３．
３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（Ａ２）の合成
４－（３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（ＢＣ－３）（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、水素バルーン圧力下、２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮して、（Ａ２）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４７．１６
スキーム－８：
Figure 2023553979000104
 ４－（３－ニトロベンジル）モルホリン（ＢＤ－３）の合成
２３－ニトロベンズアルデヒド（ＢＤ－１）（１．０ｇ、６．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、モルホリン（０５７６ｍＬ、６．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．１９２ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）、ｃａｔ量の酢酸を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を取得し、これを、５～１０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＤ－３）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２３．１
３－（モルホリノメチル）アニリン（Ａ３）の合成
４－（３－ニトロベンジル）モルホリン（ＢＤ－３）（１．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ））のメタノール（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）中の懸濁溶液に、Ｚｎ粉（２．０ｇ ４５．０４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．３ｇ、４５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、３０～４０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ａ３）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９３．１。
スキーム－９：
Figure 2023553979000105
 ４－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（ＢＥ－２）の合成
１－フルオロ－４－メチル－２－ニトロベンゼン（ＢＥ－１）（５．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（６．０ｇ ３８．６８ｍｍｏｌ）及びベンジルペルオキシド（０．７８０ｇ、３．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、２～５％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＥ－２）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．１
４－（４－フルオロ－３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＥ－４）の合成
撹拌液に４－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（ＢＥ－２）（１．５６ｇ、６．４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＥ－３）（１．１９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、５～１０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（ＢＥ－４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．１
４－（３－アミノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ４）の合成
４－（４－フルオロ－３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＥ－４）（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｚｎ粉（１．９１ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．５６ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗化合物を取得し、これを２０～３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ａ４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１０．２．
スキーム－１０：
Figure 2023553979000106
 ５－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＦ－３）の合成
１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（ＢＦ－１）（０．５ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、２，５－ブチルジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＦ－２）（０．７０２ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６８ｇ １０．６３）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（ＢＦ－３）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）４．７１－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２０．２５
２－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＢＦ－４）の合成
５－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＦ－３）（１．０ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して粗化合物を取得し、これを、溶離液として２０～３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＦ－４）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２０．１１．
２－メチル－５－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＢＦ－５）の合成
２－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＢＦ－４）（０．４５ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（０．３０７ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．２ｇ、６．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、沈殿した固体を濾過した後、真空乾燥して、（ＢＦ－５）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２－８．１０（ｍ，２Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，２Ｈ）４．７５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２６６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３４．１７．
４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アニリン（Ａ５）の合成
２－メチル－５－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＢＦ－５）（０．４８ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｚｎ粉（１．３３ｇ、２０．５１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０８７ｇ、２０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、５０～６０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ａ５）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０４．１８。
スキーム－１１：
Figure 2023553979000107
 ４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）モルホリン（ＢＧ－３）の合成
１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（ＢＧ－１）（５．０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、モルホリン（ＢＢ－２）（２．７３ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６．０３ｇ、１８．８６）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、１０～２０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＧ－３）を得た。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２７．１８。
３－フルオロ－５－モルホリノアニリン（Ａ６）の合成
４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）モルホリン（ＢＧ－３）（２．７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（１．５ｇ）を添加し、得られた反応混合物を水素ガス下、ｐａｒ装置内で１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２５ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で研和して、（Ａ６）を取得した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７．０８
スキーム－１２：
Figure 2023553979000108
 １－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（ＢＨ－２）の合成
１－フルオロ－３－メチル－５－ニトロベンゼン（ＢＨ－１）（１０．０ｇ、６４．４７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＢＳ（９．１ｇ、５１．５７ｍｍｏｌ）とベンジルペルオキシド（１．５６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、１～２％酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＨ－２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ）７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）．ＧＣＭＳ（Ｍ）：２３２．１
１－（３－フルオロ－５－ニトロベンジル）－４－メチルピペラジン（ＢＨ－４）
１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（ＢＨ－２）（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１－メチルピペラジン（ＢＨ－３）（１．０３ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を取得し、これを、１０～２０％酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（ＢＨ－４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５４．１８。
３－フルオロ－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン（Ａ７）
１－（３－フルオロ－５－ニトロベンジル）－４－メチルピペラジン（ＢＨ－４）（１．６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ ６３．２４ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈してから、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ａ７）を得た：（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２４．１８．
スキーム－１３：
Figure 2023553979000109
 ホスホン酸ジエチル（３－フルオロ－５－ニトロベンジル）（ＢＩ－３）の合成
１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（ＢＩ－１）（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、リン酸トリエチル（１．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、１０％酢酸エチルとヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＩ－３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９８５－７．８１（ｍ，１Ｈ）７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１３６－１．２７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．１７．
４－（３－フルオロ－５－ニトロベンジリデン）－１－メチルピペリジン（ＢＩ－４）の合成
水素化ナトリウム（０．２６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ホスホン酸ジエチル（３－フルオロ－５－ニトロベンジル）（ＢＩ－２）（１．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（ＢＩ－３）（０．７３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、酢酸エチルとヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＩ－４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．２７
３－フルオロ－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン（Ａ８）
１－（３－フルオロ－５－ニトロベンジル）－４－メチルピペラジン（ＢＩ－４）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．３４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（Ａ８）を得た。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２３．２４
スキーム－１４：
Figure 2023553979000110
 ステップ１：４－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＪ－３）の合成：
１－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン（ＢＪ－１）（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＥ－３）（１．７２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８７ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（７５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、（ＢＪ－３）を得た。
ステップ２：４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ９）の合成：
４－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＪ－３）（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｆｅ（１．０４ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、ヘキサン中の６０～７０％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ａ９）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．２０
スキーム－１５：
Figure 2023553979000111
 （４－ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（ＢＫ－３）の合成：
１－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン（ＢＫ－１）（５．０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、リン酸トリエチル（ＢＩ－２）（３．８ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３ｈ反応させた。反応物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、１０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＫ－３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７４．１０
４－（４－ニトロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＫ－５）の合成：
水素化ナトリウム（０．８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ホスホン酸ジエチル（４－ニトロベンジル）（ＢＫ－３）（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）と４－オキソピペリジン－１－ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＫ－４）（２．９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、２０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＫ－５）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６３．０［Ｍ－５８］
４－（４－アミノベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ１０）の合成：
４－（４－ニトロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＫ－５）（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、７８．６１ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ａ１０）を得た。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３５．１［Ｍ－５８］
スキーム－１６：
Figure 2023553979000112
 ジエチル（４－フルオロ－３－ニトロベンジル）ホスホン酸（ＢＬ－３）の合成：
４－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（ＢＬ－１）（５．０ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、リン酸トリエチル（ＢＩ－２）（５．０１ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して粗化合物を取得し、これを、１０％酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＬ－３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．０
４－（４－フルオロ－３－ニトロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＬ－５）の合成：
水素化ナトリウム（０．８２ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の懸濁液に、（４－フルオロ－３－ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（ＢＬ－３）（４．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）と４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＬ－４）（２．７３ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を取得し、これを、２０％酢酸エチルとヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＢＬ－５）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８１．１［Ｍ－５８］
４－（３－アミノ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ１１）の合成：
４－（４－フルオロ－３－）ニトロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＬ－５）（１．２ｇ、２．９７ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．８２ｇ）を添加し、得られた反応混合物を６０ｐｓｉ水素圧力下で１６ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール（１００Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共蒸留し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、Ａ１１を得た。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０９．１［Ｍ－１００］
スキーム－１７：
Figure 2023553979000113
 Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＢＪ－３）の合成
８－メチルシンノリン－４－アミン（ＢＪ－１）（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（ＢＪ－２）（１．５５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８７ｇ ６．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を５分間脱ガスしてから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０８０ｇ、０．３１４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、１００～２００シリカゲル上で３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いることによりフラッシュカラムで精製して、（ＢＪ－３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ）：２８８．０
ｂ）実施例化合物の合成
本発明による化合物は、後述の実施例に記載される方法によって製造することができる。但し、これらの実施例は、例示のみを目的としており、本発明による化合物は、以下に挙げる具体例に何ら限定されるものではない。
一般的な合成手順
Figure 2023553979000114
 前述した一般的な合成スキーム及び本明細書に記載の一般的及び具体的な合成スキームの類似体を用いて、且つ上記の一般的な合成スキーム中「反応体Ａ」として示される試薬、例えば、以下：
４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（３－アミノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン；４－（４－アミノベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（３－アミノ－５－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－モルホリノアニリン；３－モルホリノアニリン；３－クロロ－４－モルホリノアニリン；３－フルオロ－４－モルホリノアニリン；４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（３－アミノ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン；４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（モルホリノメチル）アニリン；４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン；４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリン；４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン；４－クロロアニリン；４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；３－アミノベンゼンスルホンアミド；４－（３－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタタン－１－オール；４－フルオロ－３－モルホリノアニリン；３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）アニリン；３－モルホリノアニリン；４－モルホリノアニリン；３－フルオロ－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン；３－フルオロ－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン；３－フルオロ－５－モルホリノアニリン；４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アニリン；４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アニリン；３－（モルホリノメチル）アニリン；４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；３－モルホリノアニリン；４－モルホリノアニリン；３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン；又は４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン；４－（ピペリジン－１－イル）アニリン；４－シクロヘキシルアニリン
のうちの１つを適切に選択して、表１に列挙される実施例化合物を、以下に示すように調製し、特性決定した。
Figure 2023553979000115
Figure 2023553979000116
Figure 2023553979000117
Figure 2023553979000118
Figure 2023553979000119
Figure 2023553979000120
Figure 2023553979000121
Figure 2023553979000122
Figure 2023553979000123
Figure 2023553979000124
Figure 2023553979000125
Figure 2023553979000126
Figure 2023553979000127
Figure 2023553979000128
Figure 2023553979000129
Figure 2023553979000130
Figure 2023553979000131
Figure 2023553979000132
Figure 2023553979000133
Figure 2023553979000134
Figure 2023553979000135
Figure 2023553979000136
Figure 2023553979000137
Figure 2023553979000138
Figure 2023553979000139
Figure 2023553979000140
Figure 2023553979000141
特定の実施例化合物の合成
スキーム－１：
Figure 2023553979000142
 １）１－（２－アミノ－３－ブロモフェニル）エタノン－Ｉ－オン（Ｉ－２）の合成：
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸（１）（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＭｅＬｉ（１．６Ｍジエチルエーテル溶液）（２０３ｍＬ、３２５．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃の温度で３ｈ撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、ｎ－ペンタン（２×１００ｍＬ）で研和して、（Ｉ－２）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２１４を特徴とした。
２）８－ブロモシンノリン－４－オール（Ｉ－３）の合成：
１－（２－アミノ－３－ブロモフェニル）エタン－１－オン（２）（１４ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（１４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＮＯ２（７．７７ｇ、１１２．６８ｍｍｏｌ）の水（１０．５ｍＬ）溶液を－５℃で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をｐＨ＝７までＳａｔ重炭酸ナトリウムで中和し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ－３）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２４．８８を特徴とした。
３）８－ブロモ－４－クロロシンノリン（Ｉ－４）の合成：
化合物８－ブロモシンノリン－４－オール（Ｉ－３）（１０．５ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの二つ口ＲＢＦに移し、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）をＲＴで滴下した後、１００℃で２ｈ攪拌させた。反応混合物をＲＴまで冷却させ、余剰のＰＯＣｌ３を留去し、残渣を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ｓａｔ重炭酸ナトリウム水でｐＨ＝７まで中和した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ－４）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４３．２５を特徴とした。
４）４－アジド－８－ブロモシンノリン（Ｉ－５）の合成：
８－ブロモ－４－クロロシンノリン（４）（８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）、水（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（４．５０ｇ、６５．３ｍｏｌ）を添加し、７５℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ－５）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）：２５２．０２を特徴とした。
５）８－ブロモシンノリン－４－アミン（Ｉ－６）の合成：
４－アジド－８－ブロモシンノリン（Ｉ－５）（２．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のエタノール、ＴＨＦ（５０、１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．４００ｇ）を添加し、水素ガス下で１ｈ撹拌させた。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×５００ｍＬ）と共蒸留し、エーテル（２×５０ｍＬ）で研和して、化合物（Ｉ－６）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）：２２６．１０を特徴とした。
６）８－シクロプロピルシンノリン－４－アミン（Ｉ－８）の合成：
８－ブロモシンノリン－４－アミン（Ｉ－６）（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（Ｉ－７）（０．８６７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．９８ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中の混合物を１０分間脱ガスし、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（２．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密閉管中１３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物（８）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８６．０７を特徴とした。
７）Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－シクロプロピルシンノリン－４－アミン（Ｉ－１０）の合成：
８－シクロプロピルシンノリン－４－アミン（Ｉ－８）（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロリドピリミジン（Ｉ－９）（１．９２ｇ １０．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の混合物を１０分間脱ガスし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ－１０）を取得したが、これは、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９８．２０を特徴とした。こうして得られた粗生成物は、精製せずに次のステップに用いた。
Ｎ４－（８－シクロプロピルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－５８）の合成：
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－シクロプロピルシンノリン－４－アミン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ（Ｉ－１０）、４－モルホリノアニリン（Ｉ－１１）（０．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を脱ガス（１０分）した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１３０℃で３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して粗化合物を取得し、これを分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（Ｅｘ－５８）を得たが、これは、以下の特徴を有した：
（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９０－．０８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４０．４６；ＨＰＬＣ：９８．９８％．
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－５７）の調製：
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－シクロプロピルシンノリン－４－アミン（Ｉ－１０）（０．２ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、３－モルホリノアニリン（Ｉ－１２）（０．１１９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５１８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、沈殿した固体を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物（Ｅｘ－５７）を得たが、これは、以下の特徴を有した：
（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４０．４５；ＨＰＬＣ：９７．１５％．
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－１０）の合成：
Figure 2023553979000143
 Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（Ｂ７）（２０ｇ、７３．８０ｍｍｏｌ）、４－モルホリノアニリン（１３．１３ｇ ７３．８０ｍｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（３０．５５ｇ、２２１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）の中の攪拌溶液を２０分脱ガスした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．７５ｇ、７．３８０ｍｍｏｌｅ）、キサントホス（４．２６ｇ、７．３８０ｍｍｏｌｅ）を添加し、１３０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿した固体を減圧下で濾過乾燥し、メタノール及びジクロロメタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｅｘ－１０を取得し、これを（１：１）エーテル（２×２５０ｍＬ）：ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）、ＡＣＮ（２×２５０ｍＬ）、ペンタン（２×２５０ｍＬ）及びヘキサン（２×２５０ｍＬ）で研和した後、乾燥させた。精製された材料を分析して、以下のデータを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．２１，ＨＰＬＣ純度：９８．７３％．
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－１１）の合成：
スキーム－２：
Figure 2023553979000144
 １）１－（２－アミノ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（ＩＩ－２）の合成：
２－アミノ－３－メチル安息香酸（ＩＩ－１）（１５０ｇ、９９３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５Ｌ）中の懸濁液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍジエチルエーテル溶液）（２．４８Ｌ、３９７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１．０Ｌ）及び塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、ｎ－ペンタン（２×５００ｍＬ）で研和して、標題化合物（ＩＩ－２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５０．１．
２）８－メチルシンノリン－４－オール（ＩＩ－３）の合成：
ＮａＮＯ２（７０ｇ、１０１４．７ｍｍｏｌ）の水（９５ｍＬ）溶液を１－（２－アミノ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（ＩＩ－２）（１２６ｇ、８４５．６ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（１．２６Ｌ）中の攪拌溶液に－５℃で滴下し、反応混合物を７０℃で３ｈ時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、残渣をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで（ｐＨ＝７まで）中和し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物（ＩＩ－３）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ １０．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６１．１．
３）４－クロロ－８－メチルシンノリン（ＩＩ－４）の合成：
化合物（ＩＩ－３）（３８ｇ、１８７．０ｍｍｏｌ）に室温でＰＯＣｌ３（３８０ｍＬ）を添加し、１００℃で８ｈ撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却させ、余剰のＰＯＣｌ３を留去した。残渣を氷水（７５０ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで（ｐＨ＝７まで）中和した。沈殿した固体を濾別し、真空乾燥することにより、標題化合物（ＩＩ－４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７９．１．
４）４－アジド－８－メチルシンノリン（ＩＩ－５）の合成：
化合物（ＩＩ－４）（３０ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（５４．７７ｇ、８４２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空乾燥することにより、標題化合物（ＩＩ－５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８６．１．
５）８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－６）の合成：
エタノール（７５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４－アジド－８－メチルシンノリン（ＩＩ－５）（２５ｇ、１３５．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（５．０ｇ）を添加し、反応混合物を水素下で１時間攪拌させた。反応混合物をセライトプラグで濾過し、残渣をメタノール（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン（２×５００ｍＬ）と共蒸留し、エーテル（２×５００ｍＬ）で研和して、標題化合物ＩＩ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６０．１．
６）Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－８）の合成：
８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－６）（２１ｇ、１３２．０２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（ＩＩ－７）（１４．６６ｇ、１９９．０５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４２．８０ｇ ３９６．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の混合物を２０分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）とキサントホス（７．６４ｇ、１３．２０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した後、水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物（ＩＩ－８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７２．０．
７）Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（３－モルホリノフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－１１）：
Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－８）（１５．０ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）、３－モルホリノアニリン（ＩＩ－９）（１０．８５ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）（１３．１３ｇ、７３．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の混合物を２０分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１０ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２．９５ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１３０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して粗生成物を取得し、これを、１～５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカメッシュ）により精製して、標題化合物Ｅｘ－１１を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．２３．ＨＰＬＣ：９８．８７％．
Ｎ２－（３－クロロ－４－モルホリノ－フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－１２）の合成：
スキーム－３：
Figure 2023553979000145
 Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－８）（１５．０ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－モルホリノアニリン（ＩＩ－１０）（１１．７ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の混合物を２０分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１０ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２．９５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加してから、これを１３０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、粗生成物を取得し、これを、１～５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカメッシュ）により精製して、標題化合物（Ｅｘ－１２）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８．１８．ＨＰＬＣ：９７．５８％．
Ｎ２－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－１３）の合成：
スキーム－４：
Figure 2023553979000146
 Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（ＩＩ－８）（１５．０ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）と３－フロロ－４－モルホリノアニリン（ＩＩ－１１）（１０．８ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の混合物を２０分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１０ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２．９５ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１３０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させてから、水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して粗生成物を取得し、これを、５～１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカメッシュ）により精製して、標題化合物（Ｅｘ－１３）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ １Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３２．２３．ＨＰＬＣ：９６．０１％．
Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ３３）
Figure 2023553979000147
 Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）（Ｂ７）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７０５ｇ ３．６９ｍｍｏｌｅ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．６８ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌｅ）を添加し、１２０℃で１６ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却させてから、減圧下で濃縮した。このようにして形成された固体を濾過し、エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して粗化合物を取得し、これを分取ＨＰＬにより精製して、化合物Ｅｘ－３３を取得し、これを分析した：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４２５．２ ［Ｍ－Ｈ］ ＋，ＲＴ：１．８９５分、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％．
上記合成に使用した分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（Ａｑ）中の０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、
カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１５０×３０）
方法：０／５、１／５、８／４０、１０／５０、１０．１／９８、１３／９８、１３．１／５、１６／５。
流量：２２ｍｌ／分の希釈剤：
溶解度：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋水＋ＭＥＯＨ及び温度：周囲温度
Ｎ２－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（８－メチルシンノリン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅｘ－３４）の合成：
Figure 2023553979000148
 Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－メチルシンノリン－４－アミン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（Ｂ７）、３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－）イル）アニリン（０．１６８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）ＩＰＡ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１６ｈ撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた沈殿した固体を濾過し、エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗化合物を取得し、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｅｘ－３４を取得し、これをＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣにより分析して、以下のデータを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４５９．１ ［Ｍ－Ｈ］ ＋，ＲＴ：１．５８分、ＨＰＬＣ純度：９５．２１％．
上記合成で使用した分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（Ａｑ）中の０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、
カラム：ＫＲＯＭＯＳＩＬ－Ｃ１８（１５０×２５ＭＭ）
方法：０／１０、／３３、７．１／９８、９／９８、９．１／１０、１１／１０
流量：２０ミリリットル／分
溶解度：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋水＋ＭＥＯＨ及び温度：周囲温度
アッセイ手順
選択された本発明の化合物を活性についてアッセイした。
活性の決定及び選択性は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ“ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ”により、その“ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”（ｗｗｗ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｓｅｌｅｃｔｓｃｒｅｅｎ）を用いて実施した。
アッセイ理論
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕキナーゼ結合アッセイを図４に示す。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）コンジュゲート又は「トレーサー」のキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗タグ抗体の添加によって検出される。トレーサーと抗体がキナーゼに結合すると、高度のＦＲＥＴが生じるが、トレーサーをキナーゼ阻害剤で置換すると、ＦＲＥＴの消失が起こる。このアッセイは、試験した化合物を試薬と混合した後、読取りを行うことによって実施され、発色ステップを必要としない。
Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのキナーゼトレーサーは、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤をベースにしており、そのため、これは、ＡＴＰ部位に結合するあらゆる化合物の検出に好適である。ＡＴＰ部位に結合する阻害剤には、ＡＴＰ部位だけに結合するＩ型キナーゼ阻害剤と、ＡＴＰ部位及び第２部位（アロステリック部位と呼ばれることが多い）のいずれにも結合するＩＩ型阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｉｍａｔｉｎｉｂ，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ＢＩＲＢ－７９６）の両方が含まれる。
このアッセイを実施するために、以下のプロトコルを使用する：
試験化合物をウェル内の１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。１０点滴定のために、出発濃度から３倍段階希釈を行う（以下の表２参照）。
Figure 2023553979000149
全てのキナーゼ／抗体混合物は、表示されるキナーゼバッファーで２倍の作動濃度に希釈する。４×ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ標識トレーサーをキナーゼバッファー中で調製する。
アッセイプロトコル
バーコードが付いた低量の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｃａｔ．＃７８４２０７）
１．１６０ ｎＬ－１００％ＤＭＳＯ中の１００×試験化合物
２．３．８４μＬ－キナーゼバッファー
３．８．０μＬ－２×キナーゼ／抗体混合物
４．４．０μＬ－４×トレーサー
５．３０秒のプレート振盪
６．室温で６０分間のインキュベーション
７．蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析
個々のキナーゼについて、以下の対照を作製し、キナーゼと同じプレートに配置する。
０％置換対照：反応に既知阻害剤を含まないため、トレーサーの変位を一切示さない０％置換対照ウェルによって最大発光比を確立する。
１００％置換対照：当該アッセイで使用される最高濃度の既知阻害剤を含有する１００％置換対照ウェルによって、最小発光比を確立する。
既知阻害剤対照プロトコル：キナーゼと同じプレート上の個別のキナーゼ毎に、既知阻害剤対照標準曲線、１０点滴定を実施して、阻害剤が以前に決定された予測ＩＣ５０範囲内で置換されることを確認する。
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕキナーゼ結合アッセイデータを、表３の方程式を用いて、データポイントの各セットについて分析する。
Figure 2023553979000150
生成されたデータを、ＩＤＢＳからのグラフ作成ソフトウェアＸＬｆｉｔを使用してプロットした。用量応答曲線は、モデル番号２０５に当てはめた曲線である。曲線の最下部が、－２０％～２０％阻害の間に当てはまらない場合は、０％阻害に設定する。曲線の最上部が７０％～１３０％阻害の間に当てはまらない場合は、１００％阻害に設定する。
ＴＧＦ－ベータ（ＴＧＦ－β１とも呼ばれる）は、多機能で高度に保存されたサイトカインであり、発生、細胞増殖、アポトーシスに多くの重要な機能を有すると共に、組織修復応答において重要な役割を果たし、強力な免疫調節因子として機能する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、活性化されたＴＧＦ－βホモ二量体がＴＧＦ－β受容体２に結合すると開始され、これがＴＧＦ－β受容体１（ＡＬＫ５）の動員及びリン酸化をもたらす。活性化されたＴＧＦ－β受容体１は、シグナル伝達分子ＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３をリン酸化する。これらは、一般的なメディエーターＳＭＡＤ４に結合し、核に転位して、ＳＭＡＤ結合エレメントと呼ばれる短い保存ＤＮＡ配列に結合し、様々な標的遺伝子の転写を誘導する。安定な細胞リポーターを作製して、本発明の化合物が、細胞に関して標準的なＴＧＦ－β１誘導性ＳＭＡＤシグナル伝達経路を阻害する能力を試験し、これは、以下のプロトコルを用いて実施した。
特定の実施例化合物はまた、又は代替的にＲＤＳＲ細胞リポーターアッセイを用いてアッセイした。
概要及び設計：ＳＭＡＤ細胞リポータープラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｐＧＬ４．４８［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＢＥ／Ｈｙｇｒｏ］）をヒト横紋筋肉腫細胞株ＲＤ（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１３６）に安定的に組み込むことにより、ＲＤ ＳＭＡＤリポーター（ＲＤＳＲ）細胞株を作製した。例えば、ＴＧＦ－β１の添加により、ＳＭＡＤシグナル伝達がトリガーされると、受容体活性化ＳＭＡＤは、ＳＭＡＤ結合エレメント（ＳＢＥ）に結合して、細胞内ルシフェラーゼの発現をもたらす。ＴＧＦ－β誘導性ＳＭＡＤシグナル伝達の阻害における化合物の効力を決定するために、ＲＤＳＲリポーターシステムを使用した。
方法：
横紋筋肉腫株ＲＤ（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１３６）をＳＭＡＤリポーターベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ３６７１）でトランスフェクトし、ハイグロマイシンＢを用いて、ポリクローナル安定細胞株を選択した。トランスフェクトされたベクターは、ルシフェラーゼリポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐ（ホタル（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ））の転写を駆動するＳＭＡＤ結合エレメント（ＳＢＥ）の３つのコピーを含有する。ｌｕｃ２Ｐは、ヒト化コドン最適化を伴う合成により得られたルシフェラーゼ配列であり、これは、高度発現と、低減された異常な転写を目的として設計されている。ｌｕｃ２Ｐ遺伝子は、タンパク質の不安定化配列であるｈＰＥＳＴを含有し、これにより、ｌｕｃ２Ｐタンパク質レベルは、転写の誘導に対してｌｕｃ２よりも迅速に応答することが可能になる。等量（１００μｌ）のＯＮＥ－ＧＬＯ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１２０）の添加、及びＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでの１０分以内の読取りによって、細胞内ルシフェラーゼを定量する。ヒトＴＧＦ－β１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７７５４－ＢＨ－００５）並びにヒトミオスタチン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７８８－Ｇ８－０１０／ＣＦ）に対する応答を、２４時間の刺激後に濃度依存的に評価することによって、安定なＲＤＳＲ細胞株を検査した。ヒトＩＬ－１を陰性対照として使用したが、応答を示さなかった（データは示していない）。化合物評価のために、ツールドラッグ：ガルニセルチブ及びバクトセルチブを陽性対照として含めた。試験中のツールドラッグ及び本発明の化合物は全て、２００ｐｇ／ｍｌのｒｈＴＧＦ－β１で２４時間刺激する前に、細胞と一緒に３７℃で１時間インキュベートした。リポーターの活性は、ＯＮＥ－ＧＬＯ（プロメガ）基質の添加と、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で収集された発光カウントによって決定した。この方法を用いて、バクトセルチブ対照化合物は、約７．９ｎＭの活性を有し、ガルニセルチブ対照化合物は、約３６５ｎＭの活性を有することが判明した。この方法を用いて決定された本発明の化合物の活性を、以下の表１の第３列に報告する。本発明の化合物は、概して、ガルニセルチブとバクトセルチブの間の範囲内の活性を有していた。
上記の手順を用いて、本発明の選択された化合物を、活性及び選択性についてアッセイした。ＡＬＫ－５及びＡＬＫ－２についてのインビトロキナーゼ阻害データを以下の表４に示す。阻害データは、ＩＣ５０（ｎＭ）として表される。本明細書に開示される化合物は、ＡＬＫ－５の選択的阻害剤である。ＡＬＫ－５に対する選択性は、ＡＬＫ２ ＩＣ５０／ＡＬＫ５ ＩＣ５０として表される：
表４に記載される活性を表す記号：
ＡＬＫ５ ＩＣ５０活性（ｎＭ）：
＜１０＝［＋＋＋］；１０＜Ａｌｋ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＜１００＝［＋＋］；１００≦Ａｌｋ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝［＋］
選択性（ｎＭ）ＡＬＫ２／ＡＬＫ５
≦１０＝［＋］；１０＜ＡＬＫ２／ＡＬＫ５＜１００＝［＋＋］；１００≦ＡＬＫ２／ＡＬＫ５＝［＋＋＋］
ＴＧＦβ－Ｒ１阻害（ＲＤ－ＳＭＡＤ活性、ｎＭ）：
≦１００＝［＋＋＋］；１００＜ＲＤ－ＳＭＡＤ活性＜１０００＝［＋＋］；１０００≦ＲＤ－ＳＭＡＤ活性＝［＋］
Figure 2023553979000151
Figure 2023553979000152
Figure 2023553979000153
本発明の化合物との比較対照として提供される以下の実施例は、記載される手順を用いて合成し、本明細書に記載の手順に従ってアッセイした。
Figure 2023553979000154
本発明の選択化合物の使用
実施例Ａ－線維芽細胞組織の試験－線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換（ＦＭＴ）アッセイ
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、肺の異常な線維芽細胞活性化と進行性線維症リモデリングを特徴とする呼吸器疾患である。ＩＰＦの正確な病態生理学的メカニズムは依然として不明であるが、ＴＧＦ－β１は、線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換（ＦＭＴ）を媒介することにより、この疾患の主な駆動因子として作用すると考えられている。ＴＧＦ－β１誘導性筋線維芽細胞は、細胞外マトリックスの過剰な沈着による線維症に主要な役割を果たすと考えられている。本発明の化合物が、ＩＰＦの関連疾患モデルにおいて線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦ－β１依存的移行を阻害する能力を試験するために、ＩＰＦ患者由来の肺線維芽細胞を用いたＦＭＴアッセイを用いて試験を実施した。このモデルでは、線維芽細胞から筋線維芽細胞への移行は、バイオマーカーα平滑筋アクチン（ＳＭＡ）の発現によって決定する。
手順：全体的なアッセイ手順を図１に例示するが、この図は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ 研究所によって実施されるこのタイプの常用的な商業的アッセイを示す。ＩＰＦ患者由来の初代ヒト気管支線維芽細胞（３つの細胞株、ドナー１、ＩＰＦ０５、ドナー２、ＩＰＦ０６及びドナー３、ＩＰＦ０８）を０日目に播種し、２日目に培地を新しくした。５日目に、実施例化合物ＥＸ－１０及びＥＸ－１１、並びに対照：ガルニセルチブ、バクトセルチブ及びニンテダニブのアリコートを様々な希釈度で添加した（図３、即ち、１０μＭから出発する８ポイント濃度セミログ希釈により作成される応答曲線を参照）。各薬剤の濃度条件は、生物学的重複で評価した。化合物添加から１時間後、細胞を１．２５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－β１で刺激し、その後７２時間培養した。７２時間の終了時に、ホルムアルデヒドを用いて、細胞を固定した。結果は、核染色ＤＡＰＩを用いて細胞を染色した後のハイコンテントイメージング並びにαＳＭＡの発現の評価を用いて得られた。化合物ＥＸ－１０及びＥＸ－１１：１μＭの選択性ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ５２５３３４（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、並びに承認されたＩＰＦ剤ニンテダニブ（８ポイントセミログ曲線、１０μＭ出発濃度）を用いて実施した測定と並行して、以下の対照を実行した。陰性対照として、処理ウェル中のＤＭＳＯ濃度と一致する０．１％ＤＭＳＯを使用した。αＳＭＡ発現の細胞数及びパーセント阻害を決定するために使用される下記計算を以下の表６に示す。
Figure 2023553979000155
これらのアッセイからの結果を以下の表７に示し、Ｅｘ１１から選択された正規化データを図３に示す（正規化の計算については上記を参照）。試験化合物ＥＸ－１０及びＥＸ１１は、少なくとも２人のドナーにおいて、ＴＧＦ－β１媒介α－ＳＭＡ発現の完全な阻害（７５を超える最大ＰＩＮ）を誘導することにより高い効率を示した。化合物の１つ（Ｅｘ－１１）は、３つのドナー全てにおいてＴＧＦ－β媒介性α－ＳＭＡ発現の完全な濃度依存的阻害を示した（図３において阻害（ＰＩＮ）及び残存細胞（％）のパーセンテージの正規化データとしてグラフにより表示される）。このデータは、試験した化合物が、疾患の病因に関与しているＦＭＴを阻止し、従って、ＩＰＦの治療薬として使用される可能性があることを示している。
Figure 2023553979000156
実施例Ｂ－Ａ５４９異種移植片試験
化合物のインビボオンターゲット活性（ＡＬＫ５／ＴＧＦ－βＲ１阻害）、Ａ５４９マウス異種移植片モデルを用いて試験を完了した。ＡＬＫ５阻害剤は、Ａ５４９異種移植片細胞における重要なＴＧＦ－αシグナル伝達分子ホスホＳＭＡＤ２の量を低減することが予想されることから、このモデルを使用した。Ａ５４９細胞におけるＴＧＦβ媒介リン酸化は、アミノ酸残基４６５及び４６７（どちらもセリン残基）で起こる。
８週齢の雌無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、約４００万個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を注射した。使用した細胞を回収し、プレーンＲＰＭＩ培地（フェノールレッドを添加していない）及びマトリゲル（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１対１の比で再懸濁させた。注射は、各マウスの右後脇腹に注入される２００マイクロリットルのサンプルを含有した。得られた腫瘍をカリパスで３日毎に測定し、腫瘍が平均１３０立方ミリメートルに達したとき、マウスを３つの群にランダム化した。
全ての化合物を、１－メチル－２－ピロリジノン（１０％）及び２０％ソルトールの水（９０％）溶液に再懸濁させた。ガルニセルチブを陽性対照として加え、３匹のマウスに１キログラム当たり７５ミリグラムで投与した。対象に投与する前に、薬剤懸濁液を１５分間超音波処理して、微粒子懸濁液を生成した。群当たり３匹ずつのマウスに、１００ｍｇ／Ｋｇ、７５ｍｇ／Ｋｇ、５０ｍｇ／Ｋｇ、及び１０ｍｇ／Ｋｇの用量レベルで（強制経口投与により）投与した。３匹のマウスを有するビヒクル対照群を用いて、腫瘍異種移植片におけるホスホＳＭＡＤ２のベースラインレベルを設定した。薬剤投与の３時間後、腫瘍を採取し、さらに処理するまで摂氏マイナス８０度で保存した。ホスホＳＭＡＤ２レベルは、ＢｉｏｒａｄからのＢｉｏＰｌｅｘ Ｐｒｏ抗ホスホＳＭＡＤ２（Ｓｅｒ ４６５／４６７）ビーズを用いて決定し、このシグナルは、各サンプル（Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭＡＰ ＧＡＰＤＨ ｂｅａｄｓ，Ｓｉｇｍａ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からのＧＡＰＤＨレベルを用いて正規化した。キットの指示に従って腫瘍を処理し、ＬｕｍｉｎｅｘによるＭａｇＰｉｘ機器を用いて、ビーズを分析した。
試験した全ての化合物（Ｅｘ－１０、Ｅｘ－１１、Ｅｘ－１２、及びＥｘ－１３）は、用量依存的な様式でのホスホＳＭＡＤ２レベル（ｐ－ＳＭＡＤ２）を低減した。報告された全てのｐＳＭＡＤ２レベルをＧＡＰＤＨ検出に対して正規化した。
図２Ａは、処理サンプルにおいて観察されたｐ－ＳＭＡＤ２の量を示し、これは、ビヒクル単独群で観察されたｐ－ＳＭＡＤ２のレベルのパーセントとして表される。以下の表８は、ｐ－ＳＭＡＤ２阻害の量を、ビヒクル群で観察されたｐ－ＳＭＡＤ２のレベルのパーセンテージとして表し、例えば、ビヒクルで観察されたものの８０％のレベルでのｐ－ＳＭＡＤ２の観察は、ｐ－ＳＭＡＤ２阻害の２０％に等しい。表８を参照すると、見てわかるように、１キログラム当たり７５ミリグラム（７５ｍｇ／Ｋｇ）のＥｘ－１１を投与されたサンプルは、ビヒクル単独の対照群で観察された平均ｐ－ＳＭＡＤ２レベルに基づいて９２．５％の阻害を示し、例えば、図２Ａを参照すると、７５ｍｇ／ＫｇのＥｘ－１１投与群で観察されたｐ－ＳＭＡＤ２のレベルは、ビヒクル単独群で観察されたｐ－ＳＭＡＤ２レベルの７．５％であった。表８を再度参照すると、１００ｍｇ／ＫｇのレベルでＥｘ－１２を投与した群において、ｐ－ＳＭＡＤ２レベルは、５５．５％阻害され、例えば、図２Ａを参照すると、観察されたｐ－ＳＭＡＤ２の量は、ビヒクル群で観察されたｐ－ＳＭＡＤ２レベルの４５．５％であった。
Figure 2023553979000157
表８及び図２Ａに表示されるデータからわかるように、本開示の選択化合物の投与により、異種移植腫瘍中のｐ－ＳＭＡＤ２の発現が抑制されたが、これは、そこでのＴＧＦβ－Ｒ１シグナル伝達の抑制を示すと考えられ、当該化合物が、疾患の治療に有用であることを示している。
図２Ｂ及び図２Ｃは、それぞれ、血漿中（図２Ｂ）及び腫瘍中（図２Ｃ）中の異なる用量での各化合物の濃度を示す。全ての化合物は、用量の増加に関して、測定濃度の用量依存的増加の全体的な傾向を示す。血漿及び腫瘍中の薬剤濃度もまた互いによく相関する。
図２Ｄ～Ｆは、それぞれ、Ｅｘ－１０（図２Ｄ）、Ｅｘ－１１（図２Ｅ）、及びＥｘ－１３（図２Ｆ）のＰＫ／ＰＤ関係を示す。全体として、血漿ＰＫと腫瘍ＰＫは互いに鏡像のような関係であり、ＰＫと腫瘍ＰＤ（ｐ－ＳＭＡＤ２レベル）は逆相関する。
実施例Ｃ－インビトロＴｒｅｇ分化試験
Ｔｒｅｇ分化に対するＥＸ－１１の効果は、ＬｏｎｚａからのヒトＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ナイーブＴ細胞を用いて評価した。ＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）－ＸＦ Ｔ細胞増殖培地において、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、又は用いずに、ＥＸ－１１、ＣＤ３／ＣＤ２８（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、ＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＡ＋ナイーブＴ細胞を５日間処理した。抗ヒトＦｏｘＰ３染色キット（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてフローサイトメトリーを実施し、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞の頻度を評価した。
ＴＧＦβ処理ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ナイーブＴ細胞は、ＴＧＦβ非処理細胞と比較してＴｒｅｇ頻度の５７３％増加を示した。図５は、ＥＸ－１１が用量依存的にＴｒｅｇ頻度を抑制したこと（それぞれ、３０、３００及び３０００ｎＭで４８０、３４２及び１２６％；図５）を示す。
実施例Ｄ－Ａ５４９異種移植マウスモデルにおけるｐ－ＳＭＡＤ２の縦断ＰＫ／ＰＤ分析
ＥＸ－１０及びＥＸ－１１が経時的にＴＧＦ－βシグナル伝達を抑制する能力は、実施例Ｂに記載されるのと同様の方法で実施された異種移植試験を用いて実証された。従って、Ａ５４９異種移植マウスモデルにおいてＥｘ－１０及びＥｘ－１１を用いて、縦断的な、２４時間の１回投与試験を実施した。この試験では、１対象（投与群当たり３匹の対象）につきキログラム当たり７５ミリグラムの単回薬物用量について、ｐ－ＳＭＡＤ２（Ｓｅｒ４６５／Ｓｅｒ４６７）及びハウスキーピング遺伝子（ＧＡＰＤＨ）を、ゼロ（ビヒクル処置動物を使用して設定）から投与後２４時間までの６つの時点で測定した。
本研究のために、以下のように異種移植片を調製し、マウスに移植した。５週齢で、雌の無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に、約３２０万個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を注射した。細胞を回収し、プレーンＲＰＭＩ培地（フェノールレッドを添加していない）及びマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５６２３７）に１対１の比で再懸濁させ、２００マイクロリットルの細胞懸濁液を各マウスの後方右脇腹に注射した。カルパスで３日毎に腫瘍を測定し、腫瘍が平均９０立方ミリメートルに達したとき、マウスを３つの群にランダム化した。試験化合物（Ｅｘ－１０及びＥｘ－１１）の各々を、１－メチル－２－ピロリジノン（Ｓｉｇｍａ、４９４４９６）（１０％）及び２０％ソルトール（Ｓｉｇｍａ ４２９６６）の水（９０％）溶液に再懸濁させた。試験対象に投与する前に、薬剤懸濁液を１５分間超音波処理して、微粒子懸濁液を生成した。対象には懸濁液を（強制経口投与により）投与した。３匹のマウスを有するビヒクル対照群を用いて、腫瘍異種移植片におけるホスホ－ＳＭＡＤ２のベースライン及び時点ゼロを設定した。試験化合物を、キログラム当たり７５ミリグラムでそれぞれの対象群に投与した。サンプルは、試験化合物の投与後２０分、１時間、２時間、４時間、及び２４時間時点で取得した。腫瘍を採取し、さらに処理するまで摂氏マイナス８０度で急速凍結し、保存した。心臓穿刺を介して全血を採取した後、ＥＤＴＡを含むチューブ（ＢＤ、マイクロティナチューブ、３６５９７４）中で遠心分離することによって、全ての動物から血漿を収集した。ビヒクルを投与された３匹のマウスの群は、両薬剤群のゼロ時点としてのみ使用した。ホスホ－ＳＭＡＤ－２レベルを、Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏ（商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＭＡＤ２（Ｓｅｒ ４６５／４６７）セット（ＢｉｏＲａｄ １７１Ｖ５００１９Ｍ）を用いて決定した。ホスホ－ＳＭＡＤ－２レベルを、各サンプルからのＧＡＰＤＨ（ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ ＧＡＰＤＨ Ｔｏｔａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ ＭＡＰｍａｔｅ（商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ４６－６６７ＭＡＧ）レベルに正規化した。Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（ＢｉｏＲａｄ １７１３０４００６Ｍ）を用いて、全ての分析物を複数回反復で分析した。凍結腫瘍サンプル（１５～３０ミリグラム）を１００μｌ溶解バッファー中に溶解させ、ビーズミルチューブで処理し、遠心分離した。得られたライセートを、製造業者の指示に従ってアッセイのために１：５０希釈で使用した。Ｌｕｍｉｎｅｘ ｓｙｓｔｅｍ（ＭＡＧＰＩＸ）を用いて、ビーズ懸濁液を分析した。
図６Ａからわかるように、Ｅｘ－１０及びＥｘ－１１は、薬物投与後のｐ－ＳＭＡＤ２レベルを徐々に低下させ、薬物投与後２時間から４時間で最大阻害に達した。薬物投与後４時間で、Ｅｘ－１０及びＥｘ－１１は、ビヒクル群と比較して、それぞれ７４．３％及び９２．３％のｐ－ＳＭＡＤ２阻害をもたらした。薬物投与後２４時間で、ｐ－ＳＭＡＤ２レベルは上昇して、両方の化合物の薬物投与前のベースラインレベルに戻った。
図６Ｂ及び図６Ｃは、Ｅｘ－１０（図６Ｂ）及びＥｘ－１１（図６Ｃ）についてのＰＫ／ＰＤ関係を示す。全体として、血漿ＰＫと腫瘍ＰＫは互いに鏡像のような関係であり、ＰＫと腫瘍ＰＤ（ｐ－ＳＭＡＤ２レベル）は逆相関した。血漿及び腫瘍中のＥｘ－１０濃度は、薬物投与後２０分から１時間時点まで急激に上昇し、薬物投与後４時間まで高いままであった。これらの動態は、その時間枠中の腫瘍における最大ｐ－ＳＭＡＤ２阻害と一致した。薬物投与後２４時間で、Ｅｘ－１０は体外に完全に排除され、その結果、腫瘍ｐ－ＳＭＡＤ２はベースラインレベルに戻った（図６Ｂ）。Ｅｘ－１１についても同様の傾向が観察され、血漿中及び腫瘍中の薬物濃度は、薬物投与時に増加し、薬物投与後約４時間で最大に達した。Ｅｘ－１１は、薬物投与後２４時間で体外に排除され、その結果、腫瘍ｐ－ＳＭＡＤ２レベルが回復した（図６Ｃ）。
実施例Ｅ－ＥＳ－２生存期間試験（卵巣癌異種移植片）
卵巣癌はいまだに予後不良と関連しており、依然として女性の腫瘍関連死の主な原因の１つである。高い再発率、化学療法に対する抵抗性、及び転帰不良は、卵巣悪性腫瘍の複雑且つ多因子性の病因を理解することによって達成される改善された治療法の必要性を浮き彫りにしている。腫瘍微小環境内のＴＧＦ－β１シグナル伝達は、上皮から間葉への移行、播種、転移など、卵巣癌の進行における重要な段階を調節する。ＴＧＦ－β１シグナル伝達経路の阻害は、卵巣悪性腫瘍における医薬標的としての可能性を示している。ＥＳ－２卵巣癌マウス異種移植片モデルを用いて、生存期間の改善によって測定される卵巣癌におけるＥＸ－１１の有効性を試験した。
１６週齢の雌無胸腺ヌードマウスに、２００万個のＥＳ－２－ｌｕｃ細胞を注射した。使用した細胞を回収し、４００マイクロリットルのＰＢＳに再懸濁させ、ｉ．ｐ．注射により移植した。細胞移植の５日後にマウスをランダム化し、試験群又はビヒクル対照群に１群当たり１０匹を登録した。ランダム化は体重に基づいて行った。５日目に投与を開始する前に疾患の進行を確認するために、試験動物において生物発光を検証した。
全ての化合物をＴＷＥＥＮ２０（１０％）の水溶液に溶解させた後、強制経口投与により投与した。ＴＧＦ－β１シグナル伝達阻害及び競合化合物の比較有効性試験の陽性対照として、バクトセルチブを加えた。バクトセルチブは、１日１回１キログラム当たり２５ミリグラムで投与し、２回目の投与中にビヒクルを投与して、ビヒクル量でのＢＩＤ投与とＥＸ－１１群の処置を釣り合わせた（表９）。投与前に、薬物懸濁液を１５分間超音波処理して、微粒子懸濁液を生成した。マウスにＥＸ－１１を１日２回１５０ｍｇ／Ｋｇのレベルで投与した。
ケージ内で死んでいるのが見つかった動物と、主要な３つの基準（運動機能及び反応の喪失、顕著な腹水の蓄積による消耗、及び明らかな体温の低下（動物を手袋で取り扱い時に触って低温として評価した））に従い、人道的なエンドポイントに基づいて死なせた動物の死亡率を記録した。
試験２２日目に、ビヒクル群での生存動物が瀕死であると判断され、人道的エンドポイント基準に基づいて試験が終了した。最終薬物投与の２時間後、動物を犠牲にし、組織を回収し、さらに処理するまで摂氏マイナス８０度で保存した。
Figure 2023553979000158
生存期間試験の結果を図７にまとめた。ＥＸ－１１で処置した動物の全生存期間は、ビヒクル処置動物と比較して有意に増加した。生存期間への影響は、移動性並びに筋肉及び脂肪量の明らかな消耗の改善に示されるように、疾患進行の視覚的観察の遅延と関連していた。
実施例Ｆ－ＦＯＸＬ２細胞生存アッセイ
ＥＸ－１１は、ＫＧＮ及びＣＯＶ４３４細胞株における細胞生存アッセイに供した。ＫＧＮ細胞は、再発転移性ＧＣＴを有する６９歳の女性のＦＯＸＬ２Ｃ１３４ＷＡＧＣＴに由来する。ＣＯＶ４３４細胞は、再発転移性ＧＣＴを有する２７歳の女性のＦＯＸＬ２ＷＴ ＪＧＣＴに由来する。これらの細胞を９６ウェル培養プレートに３回反復で播種し、ＥＸ－１１又はＤＭＳＯの３倍希釈物で６日間（ＫＧＮ）又は３日間（Ｃｏｖ４３４）処理したところ、これらは、それぞれ、３細胞倍加を提示した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により、生存率を評価した。
図８は、ＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗを発現するＫＧＮ細胞の方が、野生型ＦＯＸＬ２を発現するＣＯＶ４３４細胞よりもＥＸ－１１による処理に対して＞７０倍感受性が高かったことを示す。ＫＧＮ細胞におけるＥＸ－１１のＩＣ５０値は、１４０ｎＭであったのに対し、ＣＯＶ４３４細胞におけるＥＸ－１１のＩＣ５０値は、１０，０００ｎＭ超であった。これらのデータは、ＥＸ－１１がＦＯＸＬ２Ｃ１３４Ｗ駆動性増殖を阻害し得ることを示している。
実施例Ｇ－ＫＧＮ細胞株におけるｐＳｍａｄ２ルミネックスアッセイ
ＫＧＮ細胞をＥＸ－１１又はＤＭＳＯの３つの１０倍希釈物と一緒に２時間インキュベートした。細胞を回収して溶解し、タンパク質濃度をＢＣＡにより定量した。ＧＡＰＤＨ ＭａｐＭａｔｅビーズを備えたＭｉｌｌｉｐｌｅｘ ＴＧＦβ６－プレックスキット内に備えられたアッセイプレートに、１０μｇの総タンパク質を添加し、製造者のプロトコルに従った。ＭａｇＰｉｘ Ｘｍａｐ（Ｌｕｍｉｎｅｘ）で、データを収集した。
図９は、ｐＳｍａｄ２の用量依存的な減少を示し、１０、１００、及び１，０００ｎＭのＥＸ－１１でそれぞれ１７、７４、及び９７％の経路阻害が観察された。これらのデータは、ＥＸ－１１による標的阻害、並びにＴＧＦβ経路阻害と細胞死の間の相関関係を示す（実施例Ｆから、ＩＣ５０＝１４０ｎＭ）。
実施例Ｈ－ＫＧＮ細胞株におけるＴＧＦβ誘導増殖
ＫＧＮ及びＣＯＶ４３４細胞を９６ウェル培養プレートに３回反復で播種し、ＴＧＦβ（１ｎｇ／ｍＬ）の存在下又は非存在下で、それぞれ６日間又は７日間インキュベートした。細胞力価Ｇｌｏによって増殖を測定した。
図１０は、ＫＧＮ細胞（ＦｏｘＬ２変異体）の増殖が、ＴＧＦβ刺激により有意に増加したことを示す。ＦｏｘＬ２野生型株のＣＯＶ４３４に変化はなかった。これらのデータは、ＴＧＦβ経路シグナル伝達が、ＦｏｘＬ２ Ｃ１３４Ｗ変異の発癌の可能性を高め、ＥＸ－１１介入の利益を受ける可能性があることを示唆している。
実施Ｉ－ＴＭＡ分析
下記適応症の組織マイクロアレイの５つの連続した切片を購入した：ＮＳＣＬＣ（ＵＳ Ｂｉｏｌａｂｓ）、中皮腫（ＵＳ Ｂｉｏｌａｂｓ）、卵巣癌（ＵＳ Ｂｉｏｌａｂｓ及びＵＳ ＢｉｏＭａｘ）、乳癌（ＵＳ Ｂｉｏｌａｂｓ）、及び膵臓癌（ＵＳ ＢｉｏＭａｘ）。各適応症の３つの切片を焼成し、脱脂し、抗原賦活化に付した。次に、連続切片を、ＴＧＦβ経路のバイオマーカーであるｐＳｍａｄ２（ＣＳＴ）、αＶβ６（ＰｒｏｔｅｉｎＴｅｃｈ）、及びαＳＭＡ（ＣＳＴ）に対する抗体と一緒に４℃で一晩インキュベートした。続いて、切片を洗浄し、ＡＦ－６４７結合二次抗体で１時間室温にて染色し、洗浄し、ＤＡＰＩで染色し、カバースリップで覆った。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＶＳ２００スライドスキャナーで切片を画像化し、各患者サンプルのＭＦＩをＣｅｌｌＳｅｎｓソフトウェアで各標的について定量化した。
表１０及び表１１にＴＭＡ分析の結果を示す。表１０中の「Ｘ」は、当該適応症の正常組織と比較して腫瘍切片中に過剰発現したマーカーを意味する。乳癌は全てのサブタイプで高いｐＳｍａｄ２及びαＶβ６を示し、高いＴＧＦβシグナル伝達を示唆している。胃癌及び膵臓癌は、高いαＳＭＡを示し、これは、サンプルに対する大きな間質／線維性成分を示唆するものである。ＡＧＣＴは、高いｐＳｍａｄ２及びαＳＭＡを示し、３つのバイオマーカー全ての間で最も高い相関（ｒ２）を示し、高いＴＧＦβシグナル伝達及び高度の線維症を示唆している。
Figure 2023553979000159
Figure 2023553979000160
実施例Ｊ－原発性肺線維芽細胞におけるＣＡＦ遺伝子抑制アッセイ
ヒト原発性皮膚線維芽細胞（ＡＴＣＣ）を次の４つの群に分けた：ＤＭＳＯ－ＴＧＦβ、ＤＭＳＯ＋ＴＧＦβ（１ｎｇ／ｍＬ）、３０ｎＭ ＥＸ－１１＋ＴＧＦβ（１ｎｇ／ｍＬ）、及び３００ｎＭ ＥＸ－１１＋ＴＧＦβ（１ｎｇ／ｍＬ）。細胞を２４時間処理した後、ｍＲＮＡを抽出し、定量し、逆転写した。Ｑｕａｎｔ ＳｔｕｄｉｏのＴａｑＭａｎシステムを使用し、次の癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）遺伝子：ＡＣＴＡ２、ＦＡＰ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ９、ＴＡＧＬＮ、ＡＮＴＸＲ１、ＳＯＣ１、Ｌａｍｐ５、Ｃｏｌ１Ａ２、及びＴＧＦβ１に対して、ｑＰＣＲを実施した。
図１１に示すように、ＣＤ９を除く全ての遺伝子が同じ傾向をたどった。ＴＧＦβ刺激と共に遺伝子発現の上方制御が観察され、これは、ＥＸ－１１によって用量依存的に逆転した（場合によってはベースラインより低下した）。ＴＡＧＬＮ、Ｌａｍｐ５、及びＴＧＦβ１は、ＴＧＦβ刺激による最も高い倍率変化（約２～３倍）を有したが；３００ｎＭ ＥＸ－１１では、全てベースラインに戻った。ＦＡＰ、ＳＤＣ１及びＣｏｌ１Ａ２は、３００ｎＭ ＥＸ－１１により、ベースラインから約２０～３０％発現を低減した。
実施例Ｋ－ＥＭＴ６同系ＴＮＢＣモデル
この試験の目的は、雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスの乳房脂肪パッドに同所移植されたＥＭＴ６腫瘍を治療するためのＥＸ－１１と抗ＰＤ－Ｌ１及び／又は抗ＰＤ－１療法の組合せのインビボ治療効果を前臨床的に評価することであった。
Ｂａｌｂ／Ｃマウス（７～９週齢）の右乳房脂肪パッドに、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＥＭＴ６乳癌細胞（２．５×１０５）を同所接種した。腫瘍測定は、デジタルカリパスを用いて行った。平均腫瘍サイズが約８５ｍｍ３に達したとき（１１日目）、１２０匹のマウスを８つの処置アーム（１アーム当たり１５匹）にランダム化した。表１２に要約するパラメータに従ってマウスを処置した。
Figure 2023553979000161
この試験で使用された抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢｉｏＸｃｅｌｌの製品（Ｃａｔ＃：ＢＥ０１０１、Ｃｌｏｎｅ＃：１０Ｆ．９Ｇ２）であった。抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤のビヒクルはＰＢＳであった。本試験で使用した抗ＰＤ－１阻害剤は、ＢｉｏＸｃｅｌｌの製品（Ｃａｔ＃：ＢＥ０１４６、Ｃｌｏｎｅ＃：ＲＭＰ１－１４）であった。抗ＰＤ－１阻害剤のビヒクルは、ＰＢＳであった。これらの阻害剤を、３週間にわたり隔週（ＢＩＷ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。ＥＸ－１１のビヒクルは、ＷＦＩ（注射用水）（９０％）中のＮＭＰ（１０％）＋２０％ソルトールであった。ＥＸ－１１に使用したビヒクルは、試験の「ビヒクル」アームにも使用した。ＥＸ－１１及びビヒクルは、２１日にわたって１日２回（ＢＩＤ）強制経口投与（ｐ．ｏ）により送達した。
体重及び腫瘍体積を週２回測定した。腫瘍体積は、カリパスを用いて２次元で測定し、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長の腫瘍寸法）である）を用いて体積をｍｍ３で表した。報告される腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、最終試験日時点のものであり、平均％Δ阻害として表され、次の式：［（Ｃ－Ｃ０）－（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）］＊１００％（式中、Ｃは、最終試験日のビヒクル群の腫瘍体積を指し、Ｃ０は、投与１日目のビヒクル群の腫瘍体積を指し、Ｔは、特定の投与日の処置群の腫瘍体積を、またＴ０は、投与１日目の処置群の腫瘍体積を指す）を用いて計算される。
試験の第１段階は投与段階であり、２１日目に終了し、その際、３匹の動物を犠牲にして、バイオマーカー分析のために血漿及び腫瘍サンプルを収集した。残りの１２匹の動物は投薬せずにモニターし、平均生存期間を決定した。５０日以前のエンドポイントは、以下の通りであった：１）３０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、２）処置の１日目から３日間連続して２０％超の体重減少、３）腫瘍表面に約２５％以上の腫瘍潰瘍を有するマウス、及び４）重度の脱水症、低体温、異常呼吸／呼吸困難、昏睡、明らかな痛み、下痢、皮膚病変、神経学的症状、有意な腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食不能）、起立不能、継続的な腹臥位又は側臥位、筋萎縮の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血。
各処置群の個別の腫瘍成長曲線を図１３Ａ～１３Ｈに示す。抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１による単剤処置は、ビヒクルと比較して有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）をもたらさなかった。７５ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１による単剤処置は、有意なＴＧＩをもたらさなかったが、１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１による単剤処置は、３７％有意なＴＧＩをもたらした（ｐ＝０．０４）（図１２Ｉ）。抗ＰＤ－Ｌ１と７５ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは有意なＴＧＩをもたらしたが、抗ＰＤ－Ｌ１と１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは、６５％の有意な腫瘍成長阻害をもたらし（ｐ＜０．０００１）（図１２Ｉ）、ビヒクルに対して平均生存期間の有意な増加をもたらした（ｐ＝０．０１３６）（図１２Ｊ及び表１３）。抗ＰＤ－１と１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは、ビヒクルに対して３４％の有意なＴＧＩをもたらした（ｐ＝０．０４９）が、ＥＸ－１１単剤処置と比較して有意ではなかった（図１２Ｋ）。しかし、抗ＰＤ－１と１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは、図１２Ｌ及び表１３に示すように、平均生存期間がビヒクルに対して２６％（ｐ＝０．００１１）、抗ＰＤ－１単剤に対して３８％（ｐ＝０．００２５６）有意に増加した。ＥＸ－１１処置を受けた全ての群の腫瘍は、ビヒクル、抗ＰＤ－Ｌ１単剤、又は抗ＰＤ－１単剤を投与された群の腫瘍よりも実質的に柔軟であったが、このことは、腫瘍内圧の低下を示唆するものである。これは、図１２Ｍに示すように、元の圧縮されていない測定値と比較して、腫瘍長軸に沿って達成可能な腫瘍圧迫の量を測定することによって定量化された。図は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで作成した。
Figure 2023553979000162
実施例Ｌ－４Ｔ１同系ＴＮＢＣモデル
この試験の目的は、雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスの乳房脂肪パッドに同所移植されたルシフェラーゼ発現４Ｔ１（４Ｔ１－ｌｕｃ）腫瘍を治療するためのＥＸ－１１と抗ＰＤ－１療法の組合せのインビボ治療効果を前臨床的に評価することであった。
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（６～８週齢）の右乳房脂肪パッドに、０．１ｍｌのＰＢＳ中の４Ｔ１乳癌細胞（３×１０５）を同所接種した。腫瘍測定は、デジタルカリパスを用いて行った。平均腫瘍サイズが約９０ｍｍ３に達したとき（１１日目）、６０匹のマウスを６つの処置アーム（１アーム当たり１０匹）にランダム化した。表１４に概説するパラメータに従ってマウスを処置した。
Figure 2023553979000163
この試験で使用した抗ＰＤ－１阻害剤は、ＢｉｏＸｃｅｌｌの製品（Ｃａｔ＃：ＢＥ０１４６，Ｃｌｏｎｅ＃：ＲＭＰ１－１４）であった。抗ＰＤ－１阻害剤のビヒクルは、ＰＢＳであった。薬物を３週間にわたり隔週（ＢＩＷ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。ＥＸ－１１のビヒクルは、ＷＦＩ（注射用水）（９０％）中のＮＭＰ（１０％）＋２０％ソルトールであった。ＥＸ－１１に使用したビヒクルは、試験の「ビヒクル」アームにも使用した。ＥＸ－１１及びビヒクルは、２１日にわたり１日２回（ＢＩＤ）強制経口投与（ｐ．ｏ）により送達された。
体重及び腫瘍体積を週２回測定した。腫瘍体積は、カリパスを用いて２次元で測定し、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長の腫瘍寸法）である）を用いて体積をｍｍ３で表した。報告される腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、最終試験日時点のものであり、平均％Δ阻害として表され、次の式：［（Ｃ－Ｃ０）－（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）］＊１００％（式中、Ｃは、最終試験日のビヒクル群の腫瘍体積を指し、Ｃ０は、投与１日目のビヒクル群の腫瘍体積を指し、Ｔは、特定の投与日の処置群の腫瘍体積を、またＴ０は、投与１日目の処置群の腫瘍体積を指す）を用いて計算される。
試験の投与期間は２１日であった。試験の終了時に、動物にルシフェリンを注射して、犠牲にした。肺及び肝臓組織のエクスビボ画像化を実施して、転移を評価した。２１日目以前のエンドポイントは、以下の通りであった：１）２０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、２）処置の１日目から３日間連続して２０％超の体重減少、３）腫瘍表面に約２５％以上の腫瘍潰瘍を有するマウス、及び４）重度の脱水症、低体温、異常呼吸／呼吸困難、昏睡、明らかな痛み、下痢、皮膚病変、神経学的症状、有意な腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食不能）、起立不能、継続的な腹臥位又は側臥位、筋萎縮の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血。
各処置群の個別の腫瘍成長曲線を図１３Ａ～１３Ｆに示す。抗ＰＤ－１による単剤処置は、ビヒクルと比較して有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）をもたらさなかった。７５ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１による単剤処置は、有意なＴＧＩをもたらさなかったが、１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１による単剤処置は、３８％有意なＴＧＩをもたらした（ｐ＝０．０２５４）。抗ＰＤ－１と７５ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは、ビヒクルと比較して有意なＴＧＩをもたらさなかったが、抗ＰＤ－１と１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せは、ビヒクルと比較して５０％有意なＴＧＩをもたらした（ｐ＝０．０００２）。
図１３Ｇに示すように、肺のエクスビボ分析は、ビヒクルと比較して、単剤抗ＰＤ－１処置及び抗ＰＤ－１と１５０ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せにより発光の有意な減少を示した（それぞれ、ｐ＝０．００１４及び０．００５６）。図１３Ｈに示すように、肝臓のｅｘ ｖｉｖｏ分析は、ビヒクルと比較して、単剤抗ＰＤ－１処置により発光の有意な減少（ｐ＝０．０３２２）を示し、１５０ｍｇ／ｋｇの単剤ＥＸ－１１では、ビヒクルと比較して発光のより強度の減少を示した（ｐ＝０．００４）。また、抗ＰＤ－１と、１５０ｍｇ／ｋｇではなく、７５ｍｇ／ｋｇのＥＸ－１１の組合せでも、ビヒクルと比較して発光の有意な減少を示した（ｐ＝０．０２０８）。図は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで作製した。
実施例Ｍ－クラウドマン（Ｃｌｏｕｄｍａｎ）Ｓ９１黒色腫同系試験
この試験の目的は、ＤＢＡ／２マウスの皮下クラウドマンＳ９１黒色腫モデルの治療のためのＥＸ－１１＋／－抗ＰＤ－１療法のインビボ治療効果を前臨床的に評価することであった。
雌、ＤＢＡ／２マウス（７～９週齢）の右脇腹領域に０．１ｍｌのＰＢＳ中のＣｌｏｕｄｍａｎ Ｓ９１黒色腫細胞（２×１０５）を皮下接種した。平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達したとき（１９日目）、６０匹のマウスを６つの処置アーム（１アーム当たり１０匹）にランダム化した。マウスを表１５に概説したパラメータに従って処置した。
Figure 2023553979000164
この試験で使用された抗ＰＤ－１阻害剤は、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ／ＯＥＭの製品（Ｃａｔ＃：ＣＶＰ０３３、Ｌｏｔ＃：０９２０Ｌ７６５）であった。抗ＢＤ－１阻害剤のビヒクルは、ＰＢＳであった。薬剤を隔週（ＢＩＷ）で３週間腹腔内（ｉ．ｐ）注射した。ＥＸ－１１のビヒクルは、１０％ｔｗｅｅｎ－２０、９０％ｄｄＨ２Ｏであった。ＥＸ－１１に使用したビヒクルは、試験の「ビヒクル」アームにも使用した。ＥＸ－１１及びビヒクルは、２１日にわたり１日２回（ＢＩＤ）強制経口投与（ｐ．ｏ）により送達された。
体重及び腫瘍体積を週３回測定した。腫瘍体積は、カリパスを用いて２次元で測定し、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて、体積をｍｍ３で表した。
試験は、接種後５０日で終了した。群間の平均腫瘍体積及び全生存期間の差の統計的解析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで実施した。５０日目以前のエンドポイントは、以下の通りであった：１）３０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、２）処置の１日目から３日間連続して２０％超の体重減少、３）腫瘍表面に約２５％以上の腫瘍潰瘍を有するマウス、及び４）重度の脱水症、低体温、異常呼吸／呼吸困難、昏睡、明らかな痛み、下痢、皮膚病変、神経学的症状、有意な腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食不能）、起立不能、継続的な腹臥位又は側臥位、筋萎縮の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血。
ＥＸ－１１（７５ｍｇ／ｋｇ）＋抗ＰＤ－１群では、ビヒクル対照群と比較して生存期間の増加が認められた（Ｐ＝０．００５５）（図１４Ａ）。これは、ビヒクル対照と比較して、ＥＸ－１１（１５０ｍｇ／ｋｇ）＋抗ＰＤ－１群でも同様であった（Ｐ＝０．０３７７）。ＥＸ－１１単独又は抗ＰＤ－１単独のいずれかを受けたマウスは、ビヒクル対照と比較して生存期間の増加を示さなかった。これらの知見と一致して、ＥＸ－１１＋抗ＰＤ－１群のマウスのサブセットは、同じ群内の非応答マウスと比較して腫瘍成長速度が低下したことから、処置に応答した（図１４Ｆ及び１４Ｇ）。非応答マウスの腫瘍成長速度は、ビヒクル群、ＥＸ－１１単独群、及び抗ＰＤ－１単独群における腫瘍の腫瘍成長速度と酷似していた。図は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで作成した。
実施例Ｎ－悪液質モデル
ＴＧＦ－β１シグナル伝達は、初期発癌、腫瘍播種、及び腹腔を介した腹水の回復中に卵巣癌の進行を調節する。明細胞癌は、上皮性卵巣癌の特に攻撃的で、しかも治療抵抗性のサブタイプである。ＥＳ－２明細胞癌インビボモデルを使用して、腹水量評価により決定される卵巣腫瘍量減少におけるＥＸ－１１の有効性を検査した。ＡＬＫ５シグナル伝達は、筋肉の成長及び消耗を調節することができるため、卵巣癌誘発性悪液質の予防におけるＥＸ－１１の有効性を検査した。心筋組織の組織学的評価を使用して、また、異なる処置群間で後肢の総重量を比較することにより、筋肉の健康を評価した。
１６週齢の雌性無胸腺ヌードマウスに、２００万個のＥＳ－２－ｌｕｃ細胞を注射した。使用した細胞を回収し、４００マイクロリットルのＰＢＳに再懸濁させてから、ｉ．ｐ．注射により移植した。細胞移植から５日後に、マウスをランダム化し、試験群又はビヒクル対照群毎に動物を１０匹ずつ登録した。ランダム化は、体重に基づいて行った。５日目に投与を開始する前に、疾患の進行を確認するために、生物発光を試験動物で検証した。
全ての化合物をＴＷＥＥＮ２０（１０％）の水溶液に溶解させ、強制経口投与により投与した。薬物懸濁液を１５分間超音波処理して、投与前に微粒子懸濁液を生成した。マウスにＥＸ－１１を１５０ｍｇ／Ｋｇのレベルで１日２回投与した。
ケージ内で死んでいるのが見つかった動物と、主要な３つの基準（運動機能及び反応の喪失、顕著な腹水の蓄積による消耗、及び明らかな体温の低下（動物を手袋で取り扱い時に触って低温として評価された））に従い、人道的なエンドポイントに基づいて死なせた動物の死亡率を記録した。
試験２２日目に、ビヒクル群での生存動物が瀕死であると判断され、人道的エンドポイント基準に基づいて試験が終了した。最終薬物投与の２時間後、動物を犠牲にし、２１Ｇ針を取り付けた１ｍＬ注射器を用いて腹水を収集し、重量評価のために予め計量した１５ミリリットルの円錐チューブに分注した。組織を採取し、組織学的評価のためにホルマリン固定し、代表的なサンプルは、瞬間凍結もして、さらなる処理まで摂氏マイナス８０度で保存した。右後肢全体を股関節で取り外し、皮膚を除去し、サンプルを凍結して、重量分析のために保存した。筋肉及び心臓などの無病組織との比較のために、移植されていない同腹仔を使用した。
図１５Ａ及び図１５Ｂは、１５０ｍｇ／ＫｇでのＥＸ－１１治療が、無胸腺ヌード雌マウスに移植されたＥＳ－２－ｌｕｃ細胞を用いる卵巣明細胞癌モデルにおいて疾患の進行を遅延させ得ることを示す結果を要約するものである。ＥＸ－１１処置及び賦形剤処置動物から採取した腹水量の比較により、ＥＸ－１１処置群における総腹水量の減少が明らかである（図１５Ａ）。全肢重量は、賦形剤処置動物と比較してＥＸ－１１処置群についてより高いことを記録した（図１５Ｂ）。
実施例Ｏ－忍容性モデル
バクトセルチブ及びＰＦ－０６９５２２２９は、２つの追加のＡＬＫ５低分子阻害剤であり、これらは、ＥＸ－１１の競合剤である。どちらの化合物も現在臨床試験中である。この試験の目的は、無胸腺ヌードマウスにおけるバクトセルチブ及びＰＦ－０６９５２２２９と比較したＥＸ－１１のインビボ忍容性を前臨床的に評価すると共に、各薬物の安全マージンを概算することであった。
雌の無胸腺ヌードマウス（６～８週齢）を１２の試験アーム（１アーム当たりｎ＝３）の１つにランダム化し（表１６）、投薬前に体重を測定した。マウスには、１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）のいずれかで５日間、強制経口投与により投与した。ＥＸ－１１及びバクトセルチブ（Ｖａｃｔｏ）用のビヒクルは、１０％ｔｗｅｅｎ－２０、９０％ｄｄＨ２Ｏであった。ＰＦ－０６９５２２２９（ＰＦ）用のビヒクルは、１０％ＤＭＳＯ、４０％ＰＥＧ３００、５％ｔｗｅｅｎ－８０、４５％生理食塩水であった。本試験のビヒクル単独群には、ＰＦ－０６９５２２２９ビヒクルを使用した。１０日間にわたり毎日１日の終わりに、マウスの体重を測定し、毒性の症状（存在する場合）を記録した。全体的な毒性の定性的決定は、各コホートの症状の数及び重症度に基づいて実施した。次の式：（最大耐用量）／（最小有効用量）に基づき、１０日目の終わりに安全マージンを決定した。
Figure 2023553979000165
バクトセルチブ３００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）コホートのマウス＃３を除いて、どのアームのマウスにも有意な体重減少は観察されなかった。このマウスは、４日目までに用量制限毒性（ＤＬＴ）を示し、１８％の体重減少があった。マウスに投薬休止日を与えたところ、１０日目までに元の体重の５．５％以内に回復した。ＥＸ－１１アームでは、３００又は１，０００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）のいずれかでどのマウスにも検出可能な毒性は観察されなかった。
ＥＸ－１１を使用した以前の試験に基づくＥＸ－１１の最小有効量は、１５０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）である。これは、ＥＸ－１１の安全マージンが、このモデルの最小有効用量（ＭＥＤ）から６．７倍（１０００／１５０＝６．７）以上の増加を意味する。
バクトセルチブアームにおいて、マウスは、１５０及び３００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）で良好に生存した。軽度ではあるが許容可能な毒性が１５０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）で観察された。マウスは、３００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）でＤＬＴを経験した。動物実験に基づくバクトセルチブの最小有効用量は、２５～４０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の範囲であるが、臨床試験では、ｍｇ／ｋｇに基づく同等濃度でヒトにＢＩＤ投与される。これは、バクトセルチブの安全マージンが、このモデルのＭＥＤから３．７５～６倍の増加（１５０／４０＝３．７５）（１５０／２５＝６）の範囲である可能性が高いことを意味する。
ＰＦ－０６９５２２２９アームにおいて、マウスは１５０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）以上でＤＬＴを経験した。動物実験では、最小有効用量は、３０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）であることが明らかにされている。ＰＦ－０６９５２２２９は、本発明者らの試験では５０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）でのみ認容されたため、データは、この薬剤の安全性マージンが、このモデルのＭＥＤから約１．７倍（５０／３０＝１．７）の増加を有することを示唆している。ビヒクル対照アームに検出可能な毒性は観察されなかった。
要約すると、ＥＸ－１１は、５日の投与ウィンドウ及び１０日の試験期間にわたって、バクトセルチブ及びＰＦ－０６９５２２２９の両方よりも大きい安全マージンを有すると思われる。
実施例Ｐ－ナノストリング分析
この試験の目的は、ＥＸ－１１＋免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）、ＥＸ－１１単独、ＩＣＩ単独、又はビヒクル対照で処置した４Ｔ１、ＥＭＴ６、及びＳ９１腫瘍の差次的遺伝子発現（ＤＧＥ）パターンを決定することであった。この試験の目的のために、表示されるように、ＩＣＩ＝抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１である。
ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイのために、癌の３つの同系モデルからの腫瘍を使用した。
Figure 2023553979000166
Ｄｉｒｅｃｔ－Ｚｏｌ ＲＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、１群当たり≧３匹のマウスの凍結腫瘍からＲＮＡを単離した。ダウンストリームアプリケーションのために使用される処置アーム及びマウス／腫瘍の数を表１７に要約する（Ｒ＝応答動物、ＮＳ＝不応答動物）。
Figure 2023553979000167
各群内の各腫瘍について等濃度のＲＮＡをプールした。群当たり２００ｎｇのＲＮＡを下流アプリケーションに使用した。３つの個別のＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒパネルをプロトコル：１）線維症、２）ＰａｎＣａｎｃｅｒ経路、３）免疫学毎に使用した。ＲＣＣ生データファイルをｎＣｏｕｎｔｅｒ ４．０ソフトウェアにアップロードし、そこで、カウントをハウスキーピング遺伝子に正規化した。各パネルの遺伝子リストを合わせて、ダウンストリーム解析のための単一スプレッドシートに組み込んだ。≧１のパネルで見出された遺伝子については、平均カウント値を使用した。ＲＳｔｕｄｉｏソフトウェアを用いて、各群の各試験内のＤＧＥシグネチャのヒートマップを作成した。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）を使用して、各群の各試験内の調節不全シグナル伝達経路を特定した。
ＲＳｔｕｄｉｏ解析の場合、ヒートマップは、各試験内及び各群間でＤＧＥの顕著なパターンを生成した。ほぼ間違いなく、最も注目すべき発見は、Ｓ９１ ＥＸ－１１＋ＩＣＩ（不応答動物）と比較したＳ９１ ＥＸ－１１＋抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１（ＩＣＩ）（応答動物）のそれである。不応答動物は、ビヒクル対照群と密接してクラスター化したが、応答動物は、試験の他の全ての群よりも不応答動物及び対照群から離れてクラスター化した。これは、応答動物の腫瘍成長速度の低下が、ＥＸ－１１＋ＩＣＩの組合せによって誘導される遺伝子発現の異なるパターンの結果であることを示唆しており、不応答動物においてこの結果は認められず、その理由は依然として不明である。
ＩＰＡ解析の場合、抗原提示経路（ＡＰＰ）は、ビヒクル及び／又はＩＣＩ単独群と比較して、ＥＸ－１１単独及び／又はＥＸ－１１＋ＩＣＩ（試験によって異なる）の影響を受けた最も高度に調節不全のシグナル伝達経路であると判断された。これは、３つの試験全てに共通の主題であった。これらのデータは、ＥＸ－１１が腫瘍におけるＡＰＰを上方制御し、ＩＣＩの添加がこの効果を往々にして増強することを示唆している（図１６）。
要約すると、これらの結果は、ＥＸ－１１によるＡＰＰの上方制御がＩＣＩ応答を増感させて、抗腫瘍免疫を誘発するという仮説を導いた。
実施例Ｑ－ブレオマイシン誘発性肺線維症試験
線維症、間質硬化及び瘢痕形成を引き起こす過剰な結合組織の形成は、癌の特徴である。癌の最大２０％は、肝細胞癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、結腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、及び外陰癌など、慢性の炎症関連線維症に関連している。早期癌発生に対する線維症の寄与は依然として不明であるが、一部の進行性固形腫瘍では、線維組織がバリアのように機能して、化学療法又は生物製剤などの治療薬が腫瘍組織に浸透するのを防ぐと考えられている。加えて、強力な線維性組織は、腫瘍コアに侵入する免疫細胞の排除、免疫排除又は免疫砂漠表現型の形成に寄与すると考えられる。Ｅｘ－１１の抗線維化特性を評価するために、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるブレオマイシン誘発肺線維症の予防モデルを利用して、様々なエンドポイントを評価した。
この試験の全てのマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃから購入した８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスであった。ブレオマイシン投与前の－２日目に、全ての動物の体重を計測し、動物の各群が同様の体重の動物を含むように、各々１０匹ずつマウスを含む群に配分した（表１８）。
Figure 2023553979000168
０日目に、中咽頭経路を介して通常の食塩水を投与した群１（健常ナイーブ対照群として使用する）を除き、気管内に１．５Ｕ／ｋｇのブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅカタログ番号ＮＤＣ ６１７０３－３２３－２２、Ｈｏｓｐｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）で処置した。予防的処置は、ブレオマイシン投与の１日前からブレオマイシン投与後２１日目まで実施した。２１日目には、朝の用量のみを投与した。２１日目に動物から摘出し、肺重量を測定した。全てのマウスの体重を、－２日目から開始して週に少なくとも３回記録し、摘出の日、即ち２１日目に終了した。ピルフェニドンは、ヒトの特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のためのＦＤＡ承認薬であるため、陽性対照化合物として使用した。全ての化合物を１０％Ｔｗｅｅｎ－２０の水溶液中で調製し；磁気攪拌子を用いて、均質な懸濁液を製剤化した。
ピルフェニドン群の１匹だけが試験中に失われたが；他の動物は全て生存した。試験の終わりに、組織学的検査のために全肺組織を計量し、固定したが、これは、処置群に対して盲検的に、訓練を受けた病理学者によって実施された。具体的には、各マウスからの全肺を単一のブロックにパラフィン包埋した。各ブロックからの２つのスライドを主気管支の深さ（各肺葉の中心付近）まで切片化し、ヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）又はマッソントリクローム（ＭＴ）のいずれかで染色した。委員会認定の獣医病理学者が光学顕微鏡を使用して、スライドガラスを評価した。肺切片を下記の方法に従ってスコアリングし、各組織においてランダムに選択された５つの領域を評価した。固定した肺を切片化し、連続した組織切片をＨ＆Ｅ又はＭＴで染色した。様々な病理学的スコアリングパラメータを使用して、平均アシュクロフト（Ａｓｈｃｒｏｆｔ）スコア、並びに線維症を示す平均炎症及びコラーゲン沈着を決定した。
ホルマリン固定肺切片のスコアリングのパラメータ：
修正アシュクロフトスコア：Ｈ＆Ｅ染色された肺切片を、修正アシュクロフトスケールに従ってスコアリングした。サンプル当たり５つの代表的な２００倍顕微鏡視野のスコアを平均して、各動物の平均スコアを得た。
グレード０＝正常な肺
グレード１＝肺胞壁のわずかに検出可能な肥厚
グレード２＝肺胞壁の軽度の肥厚
グレード３＝線維性結節を伴う壁の中度の連続した肥厚
グレード４＝顕微鏡視野の１０％未満である肥厚した中隔及び融合性線維化塊
グレード５＝肺構造に対する明確な損傷を伴う線維症の増加及び顕微鏡視野の１０～５０％の線維化帯又は小さな線維化塊の形成
グレード６＝顕微鏡視野の５０％超を一体化する大きな連続した線維化塊
グレード７＝構造の重度の歪み及び大きな繊維化面積
グレード８＝微視的視野内の肺の完全な線維性閉塞
炎症：この特徴は、リンパ球、マクロファージ、及び好中球の浸潤／凝集を含んだ。炎症性細胞浸潤は、Ｈ＆Ｅ染色切片においてスコアリングし、重症度を０～５スケールで等級付けした。
０＝存在しない
１＝最小限
２＝軽度
３＝中度
４＝顕著
５＝重度
コラーゲンの増加（線維症）：この特徴は、ＭＴ染色切片において、ベースラインレベルを超えるコラーゲン沈着の程度に応じて、またその量に基づいてスコアリングした。
０＝正常なコラーゲンレベル
１＝わずかに増加（罹患した肺の＜１０％）
２＝軽度に増加（罹患した肺の１０～２５％）
３＝中度に増加（罹患した肺の２６～５０％）
４＝顕著に増加（罹患した肺の５１～７５％）
５＝重度に増加（罹患した肺の＞７５％）
群４（ピルフェニドン群）の１匹を除いて、全ての動物は２１日目の試験終了に到達した。試験全体を通して全ての試験動物の体重を図１９Ａに示す。このモデルで、Ｅｘ－１１を７５ｍｇ／ｋｇで１日２回投与する場合を含め、いずれの処置群においても５～１０％を超える重度の体重減少は報告されなかった。体重の最大の変化率は、９日目の群４において平均－１．２％で観察された。全体として、全ての処置アームは忍容性が良好であった。
試験完了時に、総肺重量を決定した。罹患した肺は有意に重く（群２）、Ｅｘ－１１又は比較化合物のピルフェニドンで動物を処置すると、肺重量の有意な減少が観察された（図１８Ｂ）。肺重量を動物の総体重に正規化すると（肺重量指数としても知られる）、ブレオマイシン／ビヒクル群とブレオマイシン／Ｅｘ－１１群の差は、依然として極めて統計的に有意であった（図１８Ｃ）。
図１８Ｄは、各肺組織の無作為に選択された５つの領域を評価する際に、試験動物から利用可能な全ての肺を評価したときの平均スコアを示す。訓練を受けた病理学者が、Ｈ＆Ｅ染色組織を使用して、アシュクロフトスコア並びに平均炎症を決定した。マッソンのトリクローム染色組織を用いて、平均線維症／コラーゲン沈着を決定したが、その際、ケラチン及び筋線維は赤色、コラーゲンは青色又は緑色、細胞質は淡赤色又はピンク色、細胞核は、暗褐色から黒色で染色された。群２（ブレオマイシン／ビヒクル）と群３（ブレオマイシン／Ｅｘ－１１）の差は、通常の一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した場合、平均スコアの統計的に有意な減少を示している（アシュクロフトスコア：調整ｐ値：０．０００２、平均肺炎症：調整ｐ値：＜０．０００１、平均肺線維症／コラーゲン沈着：調整ｐ値：０．０００２）。図１９Ｅ～Ｌは、Ｈ＆Ｅ染色及びＭＴ染色を用いた場合の各処置群の４０×倍率での代表的な画像を示す。
実施例Ｒ－ＫＧＮ細胞株におけるＨＬＡ発現
ＫＧＮ細胞を、１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβの非存在下若しくは存在下、３０ｎＭ ＥＸ－１１、３００ｎＭ ＥＸ－１１又はＤＭＳＯで７２時間処理した。次に、細胞を洗浄し、回収し、ＰＥに結合させた汎ＨＬＡクラスＩ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ｃａｔ＃５６０１６８）と一緒に４℃で１時間暗所にてインキュベートした。細胞を洗浄した後、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴでのフローサイトメトリーで分析した。
図１９に示すように、ＨＬＡクラスＩの発現は、ＴＧＦβ刺激により抑制され、その抑制はＥＸ－１１処理により逆転した。ＴＧＦβの非存在下では、ＥＸ－１１は、用量依存的にＨＬＡクラスＩの発現を最大２倍まで増大した。
実施例Ｓ－ＭＡの免疫表現型
次の適応症の組織マイクロアレイの５つの連続した切片を購入した：ＮＳＣＬＣ（ＵＳ Ｂｉｏｌａｂｓ）、中皮腫、卵巣癌、乳癌、及び膵臓癌（ＵＳ Ｂｉｏｍａｘ）。各適応症の１つの切片を焼成し、脱脂し、抗原賦活化に付した。次に、切片を、以下の一次抗体：ＣＤ８（ＣＳＴ）及びαＳＭＡ（ＣＳＴ）を用いて４℃で一晩二重染色した。切片を洗浄し、ＡＦ－６４７（ＣＤ８）又はＡＦ－４８８（αＳＭＡ）結合二次抗体で、室温にて１時間染色し、洗浄し、ＤＡＰＩで染色し、カバースリップで覆った。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＶＳ２００スライドスキャナーで切片を画像化し、各患者サンプルを評価し、４つのカテゴリー：炎症（腫瘍及び間質切片全体のＣＤ８シグナル）、排除（間質切片に限定されるＣＤ８染色）、砂漠（ＣＤ８染色がほとんど若しくは全くない）、又はＮＡ（サンプルの喪失若しくは腫瘍／間質組織がないために評価できない）のいずれかに分類した。
図２０に示すように、ＡＧＣＴ＆Ｔｈｅｃａサンプルが、最も強力な砂漠表現型（８０％）を有し、炎症を起こしたサンプルは１つだけであり、ＴＧＦβ経路阻害が、これらの適応症に有益であり得ることを示唆している。卵巣漿液性腺癌及びびまん性胃癌は、炎症を起こしたサンプルのパーセンテージが最も高かった（５０～６０％）。ＰＲ＋乳癌は、排除コアのパーセンテージが最も高かった（５０％）。
実施例Ｔ－ＥＭＴ６トリプルネガティブ乳癌同系モデルにおけるＥＸ－１１とアブラキサンの二重組合せ
この試験の目的は、ＥＸ－１１と化学療法剤を組み合わせると、腫瘍成長抑制が増加するかどうかを前臨床的に評価することであった。
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（６～８週齢）の左乳房脂肪パッドに、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＥＭＴ６乳癌（１．０×１０６細胞）を同所的に接種した。デジタルカルパスを用いて、腫瘍測定を行った。平均腫瘍サイズが約７７ｍｍ３（６日目）に達したとき、３２匹のマウスを４つの処置アーム（１アーム当たり８匹）にランダム化した。マウスを、表１９に要約するパラメータに従って処置した。
Figure 2023553979000169
アブラキサン（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの製品）は、Ｓｔ Ｊｏｓｅｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。アブラキサンのビヒクルは０．９％ＮａＣｌであった。ＥＸ－１１のビヒクルは、ＷＦＩ（注射用水）（９０％）中のＮＭＰ（１０％）＋２０％ソルトールであった。ＥＸ－１１に使用したビヒクルは、試験の「ビヒクル」アームにも使用した。ＥＸ－１１とビヒクルは、強制経口投与（ｐ．ｏ）により、２１日にわたり１日２回（ＢＩＤ）送達された。
体重と腫瘍体積を週２回測定した。腫瘍体積は、カリパスを用いて２次元で測定し、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を用いて、体積をｍｍ３で表した。
試験の第１段階は、投与段階であり、これは、６日目に開始し、アブラキサンの３回目用量の投与後の過剰死亡によって２０日目に終了した。２０日目以前のエンドポイントは、以下の通りであった：１）２０００ｍｍ３を超える腫瘍体積、２）処置の１日目から３日間連続して２０％超の体重減少、３）腫瘍表面に約２５％以上の腫瘍潰瘍を有するマウス、及び４）重度の脱水症、低体温、異常呼吸／呼吸困難、昏睡、明らかな痛み、下痢、皮膚病変、神経学的症状、有意な腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食不能）、起立不能、継続的な腹臥位又は側臥位、筋萎縮の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血。
各処置群の個別の腫瘍成長曲線を図１７Ｂ～１７Ｅに示す。アブラキサン及びＥＸ－１１による単剤処置は、図１７Ａに示すように、ビヒクルと比較して有効性を示さなかった。アブラキサンとＥＸ－１１との組合せは、図１７Ｆに示すように、最終日の平均腫瘍体積を減少させた。図は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで生成された。
この実験は、毒性を低減するための最適化用量のアブラキサンを使用して反復されている。アブラキサンの最適化投与量を用いた実験を反復して、有意な治療効果が観察されることが予想される。
実施例Ｕ－免疫組織化学（ＩＨＣ）
実施例Ｋ、Ｌ及びＭは、ＥＸ－１１が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と併用した場合、生存期間を延長し、腫瘍成長速度を低下させることを実証した。ＥＸ－１１は、ＡＬＫ５阻害剤であり、これは、血管系リモデリング及び白血球浸潤など、ＴＧＦ－βシグナル伝達の下方制御を通じて腫瘍微小環境の複数のプロセスに影響を与えることが提唱されている。この試験の目的は、４Ｔ１、ＥＭＴ６、及びＳ９１腫瘍の異なる処置条件に付した、ＣＤ３１及びＣＤ４５のレベルを比較することであった。ＣＤ３１は血管分化の既定マーカーであり、ＣＤ４５は白血球の既定マーカーである。
ＩＨＣ解析のために、癌の３つの同系モデル由来の腫瘍を使用した：
１）実施例Ｌ：４Ｔ１（トリプルネガティブ乳癌［ＴＮＢＣ］）；Ｂａｌｂ／ｃマウス
２）実施例Ｋ：ＥＭＴ６（ＴＮＢＣ）；Ｂａｌｂ／Ｃマウス
３）実施例Ｍ：Ｓ９１（黒色腫）；ＤＢＡ／２マウス
腫瘍をホルマリン中で４８時間固定し、次に、７０％ＥｔＯＨ中で保存した後、パラフィン包埋した。包埋ブロックを５μＭで切片化し、ＩＨＣ染色のためにスライドガラス上に配置した。表２０は、ＩＨＣ染色に用いた腫瘍を示す（Ｒ＝応答動物、ＮＲ＝不応答動物）。表２１は、各マーカーに用いた抗体を例示する。
Figure 2023553979000170
Figure 2023553979000171
組織切片を染色するためにプロトコル毎に、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｏｎｄ ＳｏｆｔｗａｒｅとＬｅｉｃａ Ｂｏｎｄ Ｒｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｔａｉｎｅｒを使用した。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＶＳ２００ ＡＳＷソフトウェアとスキャナーを使用して、画像をスキャンした。画像は、処理情報に対して盲検的に、病理学者により手動でスコアリングされた。スコアリングは、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＯｌｙＶＩＡ仮想画像スコープを用いて実施した。ＣＤ４５は、ＣＤ４５陽性細胞の数を、全腫瘍領域の生存有核細胞の総数で割った数を計算することによってスコアリングした。ＣＤ３１密度は、ＣＤ３１陽性血管の総数を全腫瘍面積（ｍｍ２）で割ったものを算出することによってスコアリングした。
ＥＭＴ６腫瘍では、群の間でＣＤ３１染色に差は認められなかった（図２１Ａ）。しかし、ＣＤ４５は、抗ＰＤ－１及びビヒクル群と比較して、全てのＥＸ－１１群において増加した（図２１Ａ）。Ｓ９１腫瘍の場合、ＣＤ３１は、薬物単独又はビヒクル対照のいずれかと比較して、抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１群で増加した（図２１Ｃ）。これは、抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１コホート内の奏効率とは独立していた。ＣＤ４５は、抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１不応答性（ＮＲ）腫瘍を含む他の全ての群と比較して、抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１応答性（Ｒ）腫瘍において劇的に増加した（図２１Ｃ）。
要約すると、これらのデータは、ＥＸ－１１がＥＭＴ６モデルの状況下でＣＤ４５腫瘍浸潤を増加させることを示している。これらのデータはまた、抗ＰＤ－１＋ＥＸ－１１（Ｒ）腫瘍における白血球浸潤の増大が、Ｓ９１モデルの状況下でのマウスの腫瘍成長低減及び生存率の改善と高度に関連していることも示している。
同等物及び範囲
特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対の指示があるか、若しくは文脈から他の解釈が明らかである場合を除き、１つ又は複数を意味し得る。群の１人以上のメンバー間の「又は」を含む請求項又は説明は、反対の指示があるか、若しくは文脈から他の解釈が明らかである場合を除き、群の１メンバー、２以上のメンバー、若しくは全メンバーが所与の製品又はプロセスに存在するか、そこで使用されるか、或いはそれ以外に関連している場合に満たされたとみなされる。本発明は、群の厳密に１メンバーが所与の製品又はプロセス中に存在する、使用される、或いはそれ以外に関連している実施形態を含む。本発明は、群の２以上若しくは全メンバーが、所与の製品又はプロセスに存在する、使用される、或いはそれ以外に関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙されたクレームのうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、箇条、及び記述用語が別のクレームに導入されるあらゆる変形、組合せ、及び順列を包含する。例えば、別のクレームに従属する任意のクレームは、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレームに存在する１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、例えば、マーカッシュ（Ｍａｒｋｕｓｈ）群形式のリストとして提示される場合、要素の各亜群も開示され、任意の要素を群から削除することができる。一般に、本発明、又は本発明の態様が、特定の要素及び／又は特徴を含むものとして示される場合、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、そのような要素及び／又は特徴から成るか、又はそれらから本質的に構成されることを理解すべきである。簡略化のために、これらの実施形態は、本明細書において具体的に正確に（ｉｎ ｈａｅｃ ｖｅｒｂａ）示されてはいない。また、「含む」及び「含有する」という用語は、制限のないことが意図され、追加の要素又はステップの包含を可能にすることにも留意されたい。範囲が付与されている場合には、終点が含まれる。さらに、別段の指示がないか、又は文脈若しくは当業者の通常の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈から明らかに別の解釈をすべき場合を除き、本発明の様々な実施形態に記載された範囲内の任意の具体的な値若しくは部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
当業者は、常用的な実験のみを用いて、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するか、又は確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、以上の説明への限定を意図されるのではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。

Claims (123)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023553979000172
     （式中：
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、少なくとも６個の炭素原子のアリール又は少なくとも６個の原子の窒素含有ヘテロアリールであり、これらは、以下：
    （ｉ）１個以上のハロゲン；
    （ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、前記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－又はパラ－である位置に存在する）；
    （ｉｉｉ）スルホンアミド；
    （ｉｖ）ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、又はスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、ここでシクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－又はパラ－である位置に存在する）；或いは
    （ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に且つ独立して置換されていてもよい単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ又はパラである位置に存在する）
    のうちの１以上のもので置換されていてもよく；
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
    Ｒ４は、－Ｈ若しくはハロゲン、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ若しくは－Ｆ、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ５アルキル又はＣ３～Ｃ５炭素環である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、－ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、－Ｃｌ又は－Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、以下：
    （ｉ）１個以上のハロゲン；
    （ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、前記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
    （ｉｉｉ）スルホンアミド；
    （ｉｖ）ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－又はパラ－である位置に存在する）；或いは
    （ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に且つ独立して置換されていてもよい単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ又はパラである位置に存在する）
    のうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、以下：
    （ｉ）１個以上のハロゲン；
    （ｉｉ）ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、前記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する）；
    （ｉｉｉ）スルホンアミド；
    （ｉｖ）ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環（ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－で存在する）；或いは
    （ｖ）Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に且つ独立して置換されていてもよい単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環（ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置で存在する）
    のうちの１つ以上のもので置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、１個以上のハロゲンで置換されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、スルホンアミドで置換されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、ヒドロキシル又は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており、ここで、Ｃ３より大きいアルキルであるように選択される場合、前記アルキルは、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２のアリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、ヒドロキシル、１個以上のハロゲン、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい最大６個の炭素原子から成る１つ以上の直鎖、分枝状、若しくは環状アルキル部分で置換されていてもよい単環式、二環式、若しくはスピロ環式炭素環で置換されており、ここで、前記炭素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、ここで、シクロプロピルより大きい炭素環であるように存在かつ選択される場合、前記炭素環は、Ｒ２のアリール又はヘテロアリール上で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置に存在する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、Ｎ及びＯから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し得、且つヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６炭素環で任意に且つ独立して置換されていてもよい単環式、二環式若しくはスピロ環式複素環で置換されており、ここで、前記複素環は、単結合又はメチレン若しくはエチレンリンカーによりＲ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合されており、存在する場合、前記複素環は、Ｒ２のアリール上で、前記アリールとのアミノ結合に対してメタ－若しくはパラ－である位置で存在する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記複素環が、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザビシクロヘプタニル、又はオキサニルであり、これらは、ヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１～Ｃ６アルキルで、任意に且つ独立して置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記複素環が、
    Figure 2023553979000173
     である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された前記炭素環又は複素環が、単結合又はメチレンリンカーによりＲ２の前記アリール若しくはヘテロアリールに結合されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された前記炭素環又は複素環が、単結合によりＲ２の前記アリール若しくはヘテロアリールに結合されている、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された前記炭素環又は複素環が、Ｒ２に結合した前記アミノ結合に対してメタ－であるＲ２上の位置で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールに結合される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２のアリール若しくはヘテロアリールに結合された前記炭素環又は複素環が、Ｒ２に結合したアミノ結合に対してパラ－であるＲ２上の位置で、Ｒ２の前記アリール又はヘテロアリールに結合される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、
    Figure 2023553979000174
     であり、式中：
    Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は任意に且つ独立して１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり：
    Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）－ＳＯ２ＮＲ７Ｆ ２であり、ここで、各Ｒ７Ｆは、独立して－Ｈ又は最大４個の炭素原子の直鎖若しくは分枝状アルキルであり；
    （ｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；又は
    （ｉｖ）
    Figure 2023553979000175
     （式中、
    Ａは、＞Ｎ－又は＞Ｃ（Ｈ）－であり；
    Ｅは、－Ｏ－、＞Ｎ（Ｒ８）、又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であり、
    Ｒ８は、－Ｈ、又はヒドロキシル若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
    Ｒ１３は、－Ｈ、又はヒドロキシ若しくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ６炭素環であり；
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｅが、＞Ｎ（Ｒ８）のとき、Ｘ、Ｙ、Ｚは、次のように定義され：
    Ｚは、＞ＣＨ２であり、Ｘ及びＹは、独立して＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であるか、又はＸとＹの両方が＞ＣＨ－であり、且つメチレン若しくはエチレン架橋を介して互いに結合しているか、又は
    Ｙは、＞ＣＨ２若しくは＞Ｃ（ＣＨ３）２であり、ＸとＺは両方とも＞ＣＨ－であり、メチレン又はエチレン架橋を介して互いに結合しており、
    Ｅが、－Ｏ－又は＞Ｃ（Ｈ）－Ｒ１３であるとき、Ｘ、Ｙ、及びＺは、＞ＣＨ２である）
    である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３である、請求項１９に記載の化合物。
  21. ｎが、０又は１である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
  22. ｎが、０である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
    Figure 2023553979000176
     である、請求項１９～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、－Ｈである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、－Ｆ又は－Ｃｌである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、－Ｆである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、－Ｃｌである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ４が、－ＣＦ３である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ４が、－ＣＨ３である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ４が、－Ｈである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ４が、－Ｃｌである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ４が、－Ｆである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル又はシクロプロピルである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ５が、－Ｈである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ５が、－ＣＨ３である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ５が、－ＣＦ３である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ５が、－Ｆ又は－Ｃｌである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023553979000177
     （式中：
    Ｒ１は、－ＣＨ３又は－Ｃｌであり；
    Ｒ２は、
    ａ）
    Figure 2023553979000178
     （式中：
    Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂのうちの一方は－Ｈであり、他方は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、若しくは－ＣＦ３であり；
    Ｒ７Ｃ及びＲ７Ｄのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下：
    （ｉ）－Ｆ；
    （ｉｉ）－Ｃｌ；
    （ｉｉｉ）－ＳＯ２ＮＨ２；
    （ｉｖ）シクロへキシル；
    （ｖ）ｔ－ブチル；又は
    （ｖｉ）
    Figure 2023553979000179
     である）；
    ｂ）
    Figure 2023553979000180
     ；或いは
    ｃ）
    Figure 2023553979000181
     であり；
    Ｒ４は、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ５は、－Ｈ又は－Ｆである）
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023553979000182
     （式中：
    Ｒ１Ａは、メチル又はシクロプロピルであり；
    Ｒ６Ｂは、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
    Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下の式：
    Figure 2023553979000183
     の複素環である）
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ７Ｄ及びＲ７Ｅのうちの一方は－Ｈであり、他方は、以下の式：
    Figure 2023553979000184
     の複素環である、請求項４１に記載の化合物。
  43. 以下の構造：
    Figure 2023553979000185
     （式中、Ｒ’は、Ｈ又はＦであり；Ｒ’’は、前記アミノ結合に対してメタ若しくはパラの位置にあり、これは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでＮ置換されていてもよいモルホリノ又はピペラジニルである）
    を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. 構造：
    Figure 2023553979000186
    Figure 2023553979000187
    Figure 2023553979000188
    Figure 2023553979000189
    Figure 2023553979000190
    Figure 2023553979000191
    Figure 2023553979000192
    Figure 2023553979000193
     を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000194
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000195
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000196
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000197
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000198
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000199
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000200
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000201
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023553979000202
     の化合物である、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. 請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  55. 請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物および少なくとも１種の追加治療薬を含む、医薬組合せ。
  56. 治療を必要とする対象の増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  57. 前記増殖性疾患が、癌である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記癌が、血液癌である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記癌が、白血病である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記癌が、急性白血病である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記急性白血病が、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記癌が、慢性白血病である、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記慢性白血病が、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記癌が、リンパ腫である、請求項５８に記載の方法。
  65. 前記癌が、ホジキンリンパ腫である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記癌が、非ホジキンリンパ腫である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項５８に記載の方法。
  68. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項５７に記載の方法。
  69. 前記癌が、肺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、退形成性星細胞腫、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、ＨＰＶ関連癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、血液癌又は骨髄線維症である、請求項５７に記載の方法。
  70. 前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  71. 前記癌が、神経芽腫又は膠芽腫である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  72. 前記癌が、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  73. 前記癌が、結腸癌である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  74. 前記癌が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  75. 前記癌が、膵臓癌である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  76. 前記癌が、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）又は骨髄異形成症候群である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  77. 前記癌が、退形成性星細胞腫である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  78. 前記癌が、膵管腺癌である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  79. 前記癌が、胃癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は中皮腫である、請求項５７又は６８に記載の方法。
  80. 前記癌が、卵巣癌である、請求項５７又は６８に記載の方法。
  81. 前記卵巣癌が、成人型顆粒膜細胞腫である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記癌が、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰／膣癌、又は陰茎癌から選択されるＨＰＶ関連癌である、請求項５７、６８又は６９に記載の方法。
  83. 治療を必要とする対象の線維性疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  84. 前記線維性疾患、障害、又は状態が、肺線維症、肝線維症、心臓線維症若しくは狭窄、血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、胃腸線維症、骨髄線維症、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、ペイロニー病、後腹膜線維症、全身性硬化症、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、βサラセミア、日光角化症、高血圧、慢性腎臓病、シャーガス心疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、湿性加齢黄斑変性症、慢性創傷、又は乾癬である、請求項８３に記載の方法。
  85. 腫瘍成長の阻害を必要とする対象の腫瘍成長を阻害する方法であって、前記方法は、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  86. ＡＬＫ－５活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法であって、前記方法は、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物とＡＬＫ－５を接触させるステップを含む方法。
  87. 前記阻害が、対象においてインビボで起こる、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記阻害が、インビトロで起こる、請求項８６に記載の方法。
  89. 治療を必要とする対象の炎症性疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  90. 前記炎症性疾患、障害、又は状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、皮膚の炎症、又は乾癬である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記炎症性疾患、障害、又は状態が、自己免疫疾患、障害、又は状態である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  92. 前記自己免疫疾患、障害、又は状態が、変形性関節症、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害又は皮膚障害である、請求項９１に記載の方法。
  93. 対象の悪液質を治療する方法であって、前記方法は、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  94. 免疫浸潤の促進を必要とする対象における腫瘍－免疫微小環境内の免疫浸潤を促進する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  95. 移行阻害を必要とする対象の腫瘍における上皮から間葉への移行を阻害するための方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  96. 腫瘍免疫微小環境の調節を必要とする対象における腫瘍免疫微小環境を調節する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  97. 腫瘍血管系若しくは腫瘍への血流又はその両方の増加を必要とする対象における腫瘍血管系若しくは腫瘍への血流又はその両方を増加させる方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  98. 癌転移の阻害を必要とする対象における癌の転移を阻害する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  99. ＴＧＦβシグナル伝達経路の阻害を受けやすい線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害するのに有効な量で、前記線維性、炎症性若しくは増殖性疾患又は状態に罹患している対象に投与するステップを含む方法。
  100. 前記対象がヒトである、請求項５６～８７及び８９～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態が、ＴＧＦβシグナル伝達経路によって駆動されるか、又は疾患の進行のために前記ＴＧＦβシグナル伝達経路を利用する、請求項５６～８４、８９～９２、及び９６～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態が、変異型フォークヘッドボックスＬ２（ＦＯＸＬ２）又はＦＯＸＬ２を発現するか、又はそれを有する、請求項５６～８４、８９～９２、及び９６～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記癌、線維性疾患、障害若しくは状態、炎症性疾患、障害若しくは状態、又は増殖性疾患、障害若しくは状態が、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）又はα平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）のレベル上昇に関連する、請求項５６～８４、８９～９２、及び９６～１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. 前記癌が、排除又は砂漠表現型を呈示する、請求項５７～８２、９６、及び９９～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. １種以上の追加治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項５６～８７、及び８９～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  106. 前記追加治療薬の少なくとも１種が、抗癌剤である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記追加治療薬の少なくとも１種が、タキソール若しくはアブラキサン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記追加治療薬の少なくとも１種が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１０５～１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記追加治療薬の少なくとも１種が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１０５～１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記対象を放射線療法又は手術により治療するステップをさらに含む、請求項５６～８７、及び８９～１０９のいずれか１項に記載の方法。
  111. 治療を必要とする対象の癌を治療するための１種以上の治療薬の活性を増強する方法であって、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５４に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  112. 前記１種以上の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記治療薬の少なくとも１種が、抗癌剤である、請求項１１１又は１１２に記載の方法。
  114. 前記治療薬の少なくとも１種が、タキソール若しくはアブラキサン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. 前記治療薬の少なくとも１種が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１１１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 前記追加治療薬の少なくとも１種が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１１１～１１５のいずれか１項に記載の方法。
  117. 式Ｉｎｔ－Ａ５：
    Figure 2023553979000203
     （式中：
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルである）
    の化合物、又はその塩。
  118. 請求項１１７に記載の化合物、又はその塩を製造するための方法であって、
    （ａ）式ＩｎｔＡ－４：
    Figure 2023553979000204
     (式中：
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはＣ３炭素環である)
    の化合物を取得し、パラジウム触媒還元を用いて、アジド官能基をアミノ官能基に還元するステップを含む、方法。
  119. 式Ｉｎｔ－Ａ３：
    Figure 2023553979000205
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
    の化合物を、アジ化ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１１８に記載の方法。
  120. 式Ｉｎｔ－Ａ２：
    Figure 2023553979000206
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
    の化合物を、オキシ塩化リンで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ３の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１１９に記載の方法。
  121. 式Ｉｎｔ－Ａ１：
    Figure 2023553979000207
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉｎｔ－Ａ４の化合物について定義される通りである）
    の化合物、又はその塩を、酸性溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式Ｉｎｔ－Ａ２の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１２０に記載の方法。
  122. 式Ｉｎｔ－Ｂ２：
    Figure 2023553979000208
     （式中：
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルである）
    の化合物、又はその塩。
  123. （ａ）式Ｉｎｔ－Ｂ１：
    Figure 2023553979000209
     の化合物を取得し、それを式Ｉｎｔ－Ａ５：
    Figure 2023553979000210
     の化合物と、パラジウムカップリング触媒の存在下で反応させるステップを含む、請求項１２２に記載の化合物、又はその塩を製造する方法であって、
    式中：
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルキル若しくはＣ３～Ｃ５炭素環、又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、又は－Ｃｌであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｆ、又は１個以上の－Ｆで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル若しくはシクロプロピルである、方法。
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