JP2023541609A - 抗ネクチン-4抗体、それを含むコンジュゲート、及びその適用 - Google Patents
抗ネクチン-4抗体、それを含むコンジュゲート、及びその適用 Download PDFInfo
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
Description
(1a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号3に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号4に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はChothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(1b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号9に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号10に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はAbm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(1c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号11に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号12に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
若しくは
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号11に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号63に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(1d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号13に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号14に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号15に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はIMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号16に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号17に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(2a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号21に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はChothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
若しくは
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号18に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はChothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号27に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はAbm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
若しくは
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号36に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はAbm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号29に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号44に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号31に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はIMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
若しくは
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号54に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はIMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号39に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号40に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はChothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(3b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号45に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号46に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はAbm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(3c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号47に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号48に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
若しくは
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号47に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号64に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はKabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号49に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号50に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号51に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/又はIMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号52に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号53に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、1つ、2つ又は3つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい。
本発明では、別段の指定がない限り、本明細書で使用される科学技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有する。さらに、本明細書で使用される、タンパク質及び核酸化学、分子生物学、細胞及び組織培養、微生物学、免疫学に関連する用語及び実験手順は、対応する分野で広く使用されている用語及び常套的な手順である。同時に、本発明のより良い理解のために、関連する用語の定義及び説明を以下に提示する。
一般的な一態様では、本発明は、ネクチン-4を特異的に認識し、それに結合する抗ネクチン-4抗体又はその抗原結合性断片を提供する。
一部の特定の実施形態では、ネクチン-4に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片は、Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:配列番号3に記載の配列を含むCDR-H1又はそのバリアント、配列番号4に記載の配列を含むCDR-H2又はそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3又はそのバリアントを含む。他の特定の実施形態では、ネクチン-4に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片は、Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1又はそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2又はそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3又はそのバリアントを含む。
(a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号3に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号4に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号9に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号10に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号11に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号12若しくは63に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号13に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号14に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号15に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号16に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号17に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含む。
(a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号21に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号27に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号29に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号31に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含む。
(a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号18に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号36に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号44に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号54に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含む。
(a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号39に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号40に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号45に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号46に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号47に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号48若しくは64に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:配列番号49に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、配列番号50に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、配列番号51に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、配列番号52に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、配列番号53に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含む。
一部の実施形態では、VHは、重鎖フレームワーク領域(FR)をさらに含む。他の実施形態では、VLは、軽鎖フレームワーク領域(FR)をさらに含む。重鎖フレームワーク領域及び/又は軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、任意の種の免疫グロブリンのフレームワーク領域に由来し得る。重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、ヒト又はマウス免疫グロブリンの重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域に由来することが好ましい。一実施形態では、重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、マウス免疫グロブリンに由来する重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域、ヒト免疫グロブリンの重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域、又はこれらの組合せに由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、ヒト生殖細胞系列抗体の重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域に由来するアミノ酸配列を含む。
(1)配列番号1に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号2に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(2)配列番号19に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号20に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(3)配列番号37に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号38に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(4)配列番号55に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号56に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(5)配列番号57に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号58に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(6)配列番号59に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号60に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント
を含む。
一部の実施形態では、抗ネクチン-4抗体は、重鎖定常領域をさらに含む。別の実施形態では、抗ネクチン-4抗体は、軽鎖定常領域をさらに含む。重鎖定常領域及び軽鎖定常領域は、それぞれ独立に、任意の種の免疫グロブリンの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域に由来し得る。好ましい実施形態では、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域は、それぞれ独立に、マウス免疫グロブリンの重鎖定常領域若しくはそのバリアント及び軽鎖定常領域若しくはそのバリアントに由来する。より好ましい実施形態では、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域は、それぞれ独立に、ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域若しくはそのバリアント及び軽鎖定常領域若しくはそのバリアントに由来する。バリアントは、それが由来する野生型配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、最大20個、最大15個、最大10個、又は最大5個のアミノ酸の置換、欠失又は付加;例えば、1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有する。
(a)重鎖は、配列番号1に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号2に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む;又は
(b)重鎖は、配列番号19に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号20に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む;又は
(c)重鎖は、配列番号37に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号38に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む;又は
(d)重鎖は、配列番号55に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号56に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む;又は
(e)重鎖は、配列番号57に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号58に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む;又は
(f)重鎖は、配列番号59に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域若しくはそのバリアントを含み、軽鎖は、配列番号60に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域若しくはそのバリアントを含む。
一実施形態では、本発明の抗ネクチン-4抗体はマウス抗体であり、VH及びVLを含み、ここで、VHは上記の重鎖CDR及び重鎖フレームワーク領域を含み、VLは上記の軽鎖CDR及び軽鎖フレームワーク領域を含み、重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、マウス免疫グロブリンフレームワーク領域に由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、本発明の抗ネクチン-4抗体は、マウスハイブリドーマ細胞によって産生されたモノクローナル抗体である。
一実施形態では、本発明の抗ネクチン-4抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態では、キメラ抗体は、上記のマウス抗体の重鎖CDR及び/又は軽鎖CDRを含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は、上記のマウス抗体の重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は、上記のマウス抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、並びに重鎖定常領域及び/又は軽鎖定常領域を含み、ここで、重鎖定常領域は、非マウス免疫グロブリンの重鎖定常領域に由来する、及び/又は、軽鎖定常領域は、非マウス免疫グロブリンの軽鎖定常領域に由来する。好ましい実施形態では、重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域に由来する、及び/又は、軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に由来する。好ましい実施形態では、重鎖定常領域はヒト免疫グロブリン重鎖定常領域に由来し、軽鎖定常領域はヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に由来する。
一実施形態では、本発明の抗ネクチン-4抗体はヒト化抗体であり、VH及びVLを含み、ここで、VHは、上記の重鎖CDR及び重鎖フレームワーク領域を含み、VLは、上記の軽鎖CDR及び軽鎖フレームワーク領域を含み、重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域は、それぞれ独立に、ヒト免疫グロブリン重鎖フレームワーク領域及び軽鎖フレームワーク領域に由来するアミノ酸配列を含む。そのような実施形態では、重鎖フレームワーク領域及び/又は軽鎖フレームワーク領域は、1つ又は複数の非ヒト(例えば、マウス)アミノ酸残基、例えば、重鎖フレームワーク領域を含むことがあり、及び/又は軽鎖フレームワーク領域は、1つ又は複数のアミノ酸復帰変異を含むことがあり、これらの復帰変異に対応するマウスアミノ酸残基が存在する。ヒト化抗体は、非ヒト抗体(例えば、マウス又はキメラ抗体)から生成することができる。一実施形態では、ヒト化抗体を本発明の抗ネクチン-4マウス抗体から本発明の実施例に記載の通り調製する。
一態様では、本発明は、本発明の抗ネクチン-4抗体又はその抗原結合性断片、及び少なくとも1つの他の抗体又はその抗原結合性断片又は抗体類似体を含み、その結果、ネクチン-4だけでなく少なくとも1つの他の抗原に結合することが可能である、多重特異性抗体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合性断片、及び追加的な生物活性ポリペプチドを含む融合タンパク質を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ネクチン-4抗体又は抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。核酸は、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、ファージディスプレイライブラリー、酵母ディスプレイライブラリー、免疫化された動物、不死化細胞(例えば、マウスB細胞ハイブリドーマ細胞、EBV媒介性不死化B細胞)から単離することによって、又は化学合成によって、得ることができる。本発明の核酸分子を、発現のために使用する宿主細胞に対してコドン最適化することができる。核酸分子を単離することができる。
(I)宿主細胞を本明細書に記載の少なくとも1つの核酸又は発現ベクターで形質転換するステップと、
(II)形質転換された宿主細胞を適切な条件下で培養して、核酸又は発現ベクターを発現させるステップと、
(III)本発明の抗体又は抗原結合性断片を宿主細胞又はその培養培地から単離及び精製するステップと
を含む、方法も提供する。
本発明は、少なくとも1つの治療剤とコンジュゲートした本発明の抗体又はその抗原結合性断片を含む、抗体コンジュゲートも提供する。抗体薬物コンジュゲート(ADC)が抗体コンジュゲートの典型的な型であり、ここで、治療剤は、例えば、細胞傷害作用剤であってもよい。
である。
(式中、位置1及び2のうちの一方は、リンカーが本発明の抗体又はその抗原結合性断片に付着する位置を表し、他方は、リンカーが治療剤に付着する位置である)
からなる群から選択される。
(式中、Aは、本発明の抗体又はその抗原結合性断片であり、Lはリンカーであり、Lは、2~10アミノ酸からなるアミノ酸又はペプチドを含むことが好ましく、Lは、Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、
(式中、位置1及び2のうちの一方は、LとAが接続する位置を表し、他方は、LとDが接続する位置を表す)
から選択されることがさらに好ましく、
Dは、治療剤であり、Dは、細胞傷害作用剤、治療用抗体、放射性同位元素、オリゴヌクレオチド及びその類似体、生物学的に活性なペプチド、タンパク質毒素及び酵素からなる群から選択されることが好ましく、Dは、抗腫瘍生物活性分子であることがより好ましく、Dは、
であることがさらに好ましく、
γは、Aと連結した(L-D)部分の数であり、1から10までの整数である)
の構造を有する。
本発明の抗体コンジュゲートは、式(2):
(式中、Aは本発明の抗体又は抗原結合性断片であり、γは、Aのスルフヒドリル基とチオエーテル結合を形成することによってAと連結する(L-D)部分の数であり、1から10までの整数である)
の構造を有する。特定の実施形態では、Aは、本発明の抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体である。
本発明の抗体又はその抗原結合性断片を使用して、キメラ抗原受容体(CAR)を構築することができる。したがって、別の態様では、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)も提供する。
本発明は、抗体又は抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、組成物、CARを発現する免疫エフェクター細胞、本発明の多重特異性抗体又は融合タンパク質、並びに薬学的に許容できる担体及び/賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
本発明の抗体又はその抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、免疫エフェクター細胞、多重特異性抗体、融合タンパク質又は医薬組成物、又はそれから調製した医薬を疾患の処置及び/又は予防のために使用することができる。疾患は、ネクチン-4に関連するものである。疾患は、ネクチン-4の異常な発現に関連するものであることが好ましい。「異常な発現」という用語は、試料中のタンパク質の発現が、正常な状態にある試料(又は標準試料、例えば、ネクチン-4の異常な発現に関連する疾患に罹患していない対象由来の試料)と比較して、高すぎる又は低すぎることを指す。
本発明の抗ネクチン-4抗体又はその抗原結合性断片又は抗体コンジュゲートを、ネクチン-4に関連する疾患及び/又は障害を検出、診断又はモニタリングするために、診断目的で使用することができる。例えば、本発明で提供される抗ネクチン-4抗体又はその抗原結合性断片又は抗体コンジュゲートを、in situ、in vivo、ex vivo及びin vitroにおける診断アッセイ又はイメージングアッセイに使用することができる。
(a)試料に、本発明の抗体又は抗原結合性断片又は標識された抗体を接触させるステップと、
(b)試料中の抗体又は抗原結合性断片とネクチン-4の免疫複合体の形成を検出するか又はその量を決定して、試料中のネクチン-4の存在を検出する又はネクチン-4の発現を決定するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)対象の試料を得るステップと、
(b)本発明の抗体又は抗原結合性断片又は標識された抗体を使用して、試料中のネクチン-4の発現レベルを検出するステップと、
(c)ネクチン-4の発現レベルと参照タンパク質の発現レベルと比較するステップと
を含み、参照タンパク質の発現レベルと比較したネクチン-4の発現レベルの上昇又は低下により、ネクチン-4の異常な発現が示される、方法も提供する。
本発明は、それを必要とする対象におけるネクチン-4に関連する疾患を処置する方法も提供する。一実施形態では、疾患は、本明細書に記載のがんである。
本発明は、発明の抗体又は抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、標識された抗体、多重特異性抗体、融合タンパク質、医薬組成物又は免疫エフェクター細胞、及び使用に関する指示を含むキットも提供する。キットは、適切な容器も含んでもよい。ある特定の実施形態では、キットは、投与用のデバイスをさらに含む。一般には、キットは、キットの内容物の意図された使用及び/又は使用方法を示すために使用されるラベルも含む。「ラベル」という用語は、キット上若しくはキットに伴う、又は他の方法でキットと共に供給される任意の書面の又は記録された材料を含むものとする。
特定の態様では、本発明は、抗ネクチン-4抗体又はその抗原結合性断片、特に抗ネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体を提供する。本発明の抗体は、ネクチン-4に対して高い親和性を有する:実施例において、ELISA、バイオフィルム干渉技術及びフローサイトメトリーなどの様々な方法を使用して、本発明の抗体のネクチン-4に対する結合親和性を検出し、結果から、本発明の抗ネクチン-4抗体がin vitroにおける精製されたネクチン-4及び細胞表面ネクチン-4のどちらに対しても高い親和性を有することが示されている。驚いたことに、ヒト化モノクローナル抗体である31HZ、56HZ及び74HZのヒトネクチン-4及びカニクイザルネクチン-4に対する動的親和性は全て先行技術のエンホルツマブよりも良好であり、これにより、本発明の抗体がin vivo結合活性に関して、ネクチン-4に対するより高い親和性を有することが示され、又、これは、抗体である31HZ、56HZ及び74HZのエンドサトーシス活性がより高いことによっても確認される。さらに、本発明の抗体は、ネクチン-4に対して高い特異性を有する:31HZ、56HZ及び74HZは全てヒトネクチン-4を特異的に認識するが、ネクチン-1、ネクチン-2及びネクチン-3は認識しない。さらに、本発明の抗体は、ネクチン-4とネクチン-1の結合を遮断し、31HZ、56HZ及び74HZのネクチン-4に対する競合的な結合能はエンホルツマブのものと同等である。
1.1 ヒトネクチン-4を過剰発現する細胞株の構築
ヒトネクチン-4抗体の特異性及び機能を検証するために、ヒトネクチン-4の完全なコード配列(Uniprot ID:Q96NY8-1)(Nanjing GenScript Biotechnology Co.,Ltd.により合成されたもの)をレンチウイルスベクターpLVX-IRES-puroにクローニングし、文献(Mohammadi Zら、Mol Biotechnol.2015年9月;57(9):793-800)に記載されているレンチウイルスパッケージング系によってウイルスを調製し、得られたウイルスを使用して、A549非小細胞肺がん細胞(ATCC)及びT24ヒト膀胱移行上皮癌細胞(ATCC)それぞれに感染させ、ピューロマイシンスクリーニング及びモノクローナル選択により、ヒトネクチン-4を過剰発現するモノクローナルA549-ネクチン-4安定細胞株及びT24-ネクチン-4安定細胞株を得た。
A549-ネクチン-4安定細胞株及びT24-ネクチン-4安定細胞株をフローサイトメトリー(フローサイトメーター:Beckman、CytoFlex;検出用抗体エンホルツマブ、国際特許出願公開第WO2012/047724号に記載されている配列を有する)によって同定し、これらの細胞がヒトネクチン-4を正確に発現していることが確認された。図1A及び1Bに示されている通り、フローサイトメトリー結果から、A549-ネクチン-4及びT24-ネクチン-4がどちらも高い陽性率(ほぼ100%)を有し、これにより、A549-ネクチン-4及びT24-ネクチン-4がどちらも、後の実験に使用することができる十分に均一な安定細胞株であることが示された。
野生型マウスをタンパク質による免疫化によって免疫化して、抗ヒトネクチン-4マウスモノクローナル抗体を得た。完全フロイントアジュバント(CFA)で乳化されたヒトネクチン-4タンパク質(Sino Biological、Cat:19771-H08H)を使用して、それぞれ5~6週齢のBalb/cマウス2匹及びC57マウス2匹を免疫化した。具体的には、タンパク質50μgを使用して皮下一次免疫を行い、次いで、2週間毎に不完全フロイントアジュバント(IFA)で乳化されたネクチン-4タンパク質25μgを使用して腹腔内追加免疫を行い、追加免疫を3回行った後、ネクチン-4を内因性に発現する腫瘍細胞T47D(ヒト乳がん細胞の一種)を細胞5×106個で使用して、最終的な腹腔内追加免疫を行い、3~5日後、脾臓細胞を取得して、ハイブリドーマ融合を行った。マウス脾臓細胞をSp2/0(ATCC、Cat#CRL-1581)マウス骨髄腫細胞株と標準の融合手順を使用してPEGにより融合し、次いで、HATを使用して、加圧スクリーニングを実施し、10~14日後にELISAスクリーニングを実施し、約200の、ネクチン-4タンパク質に結合した陽性クローンを得た。フローサイトメトリーによるさらなるスクリーニングを通じて、T47D腫瘍細胞を認識することができる3つの陽性ハイブリドーマクローンをサブクローニングのために得、最終的に、限界希釈法によってサブクローニング選別を実施して、単クローンを得、それらの番号は、それぞれ31#、56#及び74#であった。
候補分子のヒトネクチン-4に対する親和性をELISA法によって検出した。ハイブリドーマ単クローン31#、56#及び74#を、血清を伴わずに培養して、上清3~10mLを得、次いで、プロテインA(MabSelect SuRe,GE)によって精製してマウス抗体を得た。
ハイブリドーマ細胞を細胞約8,000~10,000個まで培養し、次いで、細胞を溶解させ、第1鎖cDNAを、cDNA逆転写キット(Thermo Fisher Sci.Cat#18080-200)を使用して合成した。VH及びVK遺伝子をcDNAからプライマーを使用してPCRによって増幅し、PCR産物をDNA精製キット(Qiagen、Cat#28104)によって精製し、PUC57ベクターにライゲーションした。各ライゲーション反応についておよそ5つのクローンを選び取り、配列決定を行った。配列をVector NTI 11.5(Thermo Fisher Sci.)及びSequencer 5.4.6(Genecodes)によって解析した。抗ヒトネクチン-4マウス抗体の可変領域配列及びCDR配列をIMGT及びabYsisによって得、それを以下の表4に示した。
マウス抗体31#、56#、及び74#を、CDR移植によってヒト化した。手短に述べると、ヒト化は、以下のステップを含むものであった:マウスモノクローナル抗体のアミノ酸配列をヒト生殖細胞系列抗体のアミノ酸配列とアラインメントして、高い相同性及びヒト生殖細胞系列フレームワーク配列としてより良好な物理化学特性を有する配列を見いだした;HLA-DR親和性を分析及び調査し、低親和性を有するヒト生殖細胞系列フレームワーク配列を選択した;次いで、マウス抗体の6つのCDRを選択された重鎖及び軽鎖フレームワーク配列それぞれに移植した。
上記の抗ヒトネクチン-4ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列をコドン最適化によって合成し、プラスミドptt5(Nanjing GenScript Biotechnology Co.,Ltd.に寄託されたもの)にライゲーションした。重鎖及び軽鎖に対応するプラスミドをCHO-E細胞に同時にトランスフェクトし、上清をプロテインA(MabSelect SuRe、GE)によって精製して、抗ヒトネクチン-4ヒト化抗体を得た。
2.1 異なる種のネクチン-4タンパク質に対する抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体の親和性の検出
異なる種のネクチン-4タンパク質に対する抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体の親和性をELISAによって検出した。具体的なステップは以下の通りであった:ヒトネクチン-4又はカニクイザルネクチン-4抗原を、CBSコーティング溶液(Na2CO3を0.32g及びNaHCO3を0.59g秤量し、脱イオン水中に溶解させ、最大200mLにした)で1μg/mLまで希釈し、ELISAプレート上にウェル当たり100μLでコーティングし、4℃で一晩静置した;翌日、ウェル内の液体を廃棄し、PBS 300μLで1回洗浄した;PBS(2%BSA含有、BOVOGENから購入、Cat番号BSAS 1.0)100μLを添加し、37℃で2時間ブロッキングした;31HZ、56HZ、74HZ及びエンホルツマブ抗体をPBS(2%BSA含有)で希釈し(1500ng/mLから出発し、3倍希釈、11の濃度点)、100μLを取り、対応するウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした;PBST 300μLで3回洗浄した;HRP標識されたヤギ抗ヒト二次抗体(Jacksonから購入、109-035-00)をPBS(2%BSA含有)で1:10000に希釈し、100μLを取り、対応するウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした;PBST 300μLで5回洗浄した;TMB発色溶液(InnoReagentsから購入、TMB-S-004)100μLを対応するウェルに添加し、室温で5~20分間にわたって発色を実施した;停止させるために2NのH2SO4 50μLを添加し、OD450nmの読み取りをマイクロプレートリーダー(MDから購入、SpectraMaxM2)で収集し、カーブフィッティングのためにGraphPad Prismにインポートした。
抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体の動的親和性を、オクテットフォルテバイオ(Octet Fortebio)(登録商標)を使用して検出した。主要なステップには以下が含まれた:まず、抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体(濃度5μg/mL)をProAセンサーに固定化し、次いで、ヒト又はカニクイザルネクチン-4(400nM、200nM、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、0nMまで段階希釈したもの)との結合反応に供し、完全な反応によって得られた固相中の固着した産物をPBST緩衝液中での解離反応に供した。実験の完了後、結果を、Data Analysis 11.0ソフトウェアを1:1モードで使用してグローバルフィッティングを実施することによって解析し、それにより、抗体の抗原に対する親和定数を得た。
T47D細胞を使用して、細胞膜表面上のヒトネクチン-4に対する31HZ及び74HZの親和性を検出した。具体的なステップは以下の通りであった:T47D細胞を消化し、遠心分離によって再懸濁させ、PBSで2回洗浄した;細胞をPBS(1%BSA含有)に再懸濁させ、96ウェルチップボトムプレートに細胞3×105個/ウェル、ウェル当たり50μlの体積で広げた;試験する抗体50μLを、最終濃度15μg/mLから出発して4倍の段階希釈、合計10の濃度点で各ウェルに添加した;ヒトIgGを陰性対照として使用した;十分に混合した後、得られた混合物を暗闇中、4℃で1時間にわたって反応させた;PBSを用いた洗浄を3回行い、FITC標識された抗ヒトFc二次抗体(ブランド:BioLegend、製品番号:409322)を添加し、暗闇中、4℃で0.5時間インキュベートした;PBSを用いた洗浄を3回行い、フローサイトメーター(フローサイトメーターブランド:Beckman、モデル:Cytoflex)を使用して検出を行った。
抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体のエンドサトーシス活性をフローサイトメトリーによって検出した。具体的なステップは以下の通りであった:T47D、MDA-MB-468(ヒト乳がん細胞の一種、ATCC)又はA549-ネクチン-4細胞をトリプシンによって消化し、計数し、細胞をPBS(1%BSA含有)に再懸濁させ、細胞密度を3×106個/mLに調整した;試験する31HZ、56HZ、又は74HZ抗体を、再懸濁させた細胞100μLに最終濃度10μg/mLで添加し、アイソタイプヒトIgGを陰性対照として使用し、氷上で1時間インキュベートした;インキュベーション後に予冷PBSで3回洗浄した後、細胞を細胞培養培地に再懸濁させ、2つの部分に分け、一方の部分は37℃の細胞インキュベーターに入れ、1時間、2時間及び4時間インキュベートし(エンドサイトーシス群)、他方の部分は氷上で維持し、1時間、2時間及び4時間インキュベートした(親和性群);インキュベーション後、予冷PBS用いた洗浄を3回実施し、細胞をPBS(1%BSA含有)50μLに再懸濁させ、抗ヒト蛍光二次抗体(BioLegend)を添加し、4℃で30分間インキュベートした;インキュベーション後、予冷PBSを用いた洗浄を3回実施し、次いで、細胞における蛍光シグナル(平均蛍光強度(MFI)として表される)をフローサイトメーター(Beckman)によって検出し、抗体エンドサイトーシス率を次式に従って算出した:エンドサイトーシス比(%)=[1-(37℃におけるMFI抗体群-37℃におけるMFI対照群)/(氷上でのMFI抗体群-氷上でのMFI対照群)]×100%。
ヒトネクチン-4は、1つのIgVドメイン及び2つのIgCドメインを含有する。抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体の結合性ドメインを決定するために、ネクチン-4 IgVドメインを過剰発現するA549安定細胞株A549-ネクチン-4-IgV、及びネクチン-4の2つのIgCドメインを過剰発現するA549安定細胞株A549-ネクチン-4-IgCCを構築し、試験する抗体の結合性ドメインをフローサイトメトリーによって検出した。具体的なステップは以下の通りであった:A549-ネクチン-4-IgV細胞及びA549-ネクチン-4-IgCC細胞を消化し、遠心分離によって再懸濁させ、PBSで2回洗浄した;細胞PBS(1%BSA含有)に再懸濁させ、96ウェルチップボトムプレートに細胞300.000個/ウェル、ウェル当たり50μlで広げた;試験する抗体50μLを最終濃度40μg/mLで各ウェルに添加し、ヒトIgGを陰性対照として使用した;十分に混合した後、得られた混合物を暗闇中、4℃で1時間にわたって反応させた;PBSを用いた洗浄を3回行い、FITC標識された抗ヒトFc二次抗体(ブランド:BioLegend、製品番号:409322)を添加し、暗闇中、4℃で0.5時間インキュベートした;PBSを用いた洗浄を3回行い、フローサイトメーター(フローサイトメーターブランド:Beckman、モデル:Cytoflex)を使用して検出を行った。
ヒトネクチン-4は、IgVドメインを通じて別のネクチン-4分子又はネクチン-1分子と連結する。31HZ、56HZ及び74HZは全てネクチン-4のIgVドメインに結合するので、これら3つの抗体の競合活性を競合ELISAによって検出した。具体的なステップは以下の通りであった:ネクチン-4タンパク質を、CBSコーティング溶液を用い、ウェル当たり100μL、2μg/mLまで希釈し37℃で2時間インキュベートした;PBST 300μLを用いた洗浄を1回実施し、次いで、PBS(2%BSA)をウェル当たり100μL添加し、37℃で2時間のインキュベーションを実施した;ビオチン標識されたネクチン-1-hFcをPBS(2%BSA)で20μg/mLまで希釈した;検出する抗体をPBS(2%BSA)で希釈し、ここで、31HZ及び74HZの希釈は、3.73μg/mLから出発して3倍希釈、9の濃度点とし、56HZの希釈は1.25μg/mLから出発して、2倍希釈、10の濃度点とした;上記の2つの希釈溶液を等体積で十分に混合し、次いで、対応するウェルに100μL/ウェルで添加し、室温で2時間のインキュベーションを実施した;PBST 300μLを用いた洗浄を3回実施した;HRP-ストレプトアビジンを、PBS(2%BSA)を用いて1:10000比で希釈し、対応するウェルに100μL/ウェルで添加し、室温で1時間のインキュベーションを実施した;PBST 300μLを用いた洗浄を5回実施した;TMB 100μLを対応するウェルに添加し、室温で10分間にわたって発色を実施し、次いで、2NのH2SO4 50μLを添加することによって終結させ、450nmにおける読み取りの収集のためにマイクロプレートリーダーを使用した。
ネクチンファミリーには、ネクチン-1、ネクチン-2、ネクチン-3及びネクチン-4というメンバーが含まれ、これらのメンバーは、共有する配列同一性は約25%であるが、同様の構造及び機能を有する。本発明の抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体がネクチン-4のみを認識し、ネクチン-1、ネクチン-2及びネクチン-3は認識しないかどうかを検出するために、試験する抗体の特異性をELISAによって検出した。具体的なステップは以下の通りであった:ヒトネクチン-1、ネクチン-2、ネクチン-3及びネクチン-4抗原をCBSコーティング溶液で1μg/mLまで希釈し、ELISAプレート上にウェル当たり100μLでコーティングし、4℃で一晩静置した;翌日、ウェル内の液体を廃棄し、PBS 300μLを用いた洗浄を1回実施した;PBS(2%BSA含有)100μLを添加し、37℃で2時間にわたってブロッキングを実施した;31HZ、56HZ、74HZ及びエンホルツマブ抗体をPBS(2%BSA含有)で希釈し、100μLを取り、対応するウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした;PBST 300μLを用いた洗浄を3回実施した;HRP標識されたヤギ抗ヒト二次抗体をPBS(2%BSA含有)を用いて1:10000の比で希釈し、100μLを取り、対応するウェルに添加し、37℃で1時間のインキュベーションを実施した;PBST 300μLを用いた洗浄を5回実施した;TMB発色溶液100μLを対応するウェルに添加し、室温で5~20分間にわたって発色を実施した;停止させるために2NのH2SO4 50μLを添加し、OD450nmにおける読み取りを収集するためにマイクロプレートリーダーを使用し、データをカーブフィッティングのためにGraphPad Prismにインポートした。
TL001と抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体をカップリングすることによって抗ヒトネクチン-4 ADCを調製した。ここで、TL001の構造は、式(1):
に示される。
(1)カップリング:抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体30mgを取り、希釈剤(20mMのPB+105mMのNaCl、pH7.7)で希釈し、エデト酸ナトリウム溶液を最終濃度5mMで添加し、十分に混合した;TCEP溶液を添加し(TCEPと抗体のモル比は4.4:1であった)、十分に混合し、室温で30分間静置した;ジメチルスルホキシドに溶解させたTL001(TL001と抗体のモル比は9:1であった)を上記の溶液系添加し、十分に混合し、室温で2時間静置して、カップリングした試料を得、この試料をそれぞれ31HZ-TL001、56HZ-TL001、74HZ-TL001及びエンホルツマブ-TL001と名付けた。抗ヒトネクチン-4 ADCを緩衝液の交換に供し、次いで、一定分量にして4℃で保管した。
抗ヒトネクチン-4 ADCの分子量を以下の条件下でLC-MSによって分析した:
クロマトグラフィー条件:
液体クロマトグラフィーカラム:Thermo MAbPac RP 3.0×100mm;
移動相A:0.1%FA/98%H2O/2%ACN;
移動相B:0.1%FA/2%H2O/98%ACN;
流速:毎分0.25mL;試料チャンバー温度:8℃;カラム温度:60℃;サンプルサイズ:1μL;
切り換え弁:廃棄のために0~3分、MSのために3~22分、廃棄のために22~30分
質量分析条件:
質量分析計モデル:AB Sciex Triple TOF 5600+;
パラメータ:GS1 35;GS2 35;CUR 30;TEM 350;ISVF 5500;DP 200;CE 10;m/z 600-4000;合計40までのタイムビン。
(式中、Aは抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体を表し、γはAのチオール基とチオエーテル結合を形成することによってAと連結したTL001の数を指し、1~10の整数である)。
ヒトネクチン-4の高発現を伴う細胞株に対する31HZ-TL001、74HZ-TL001及びエンホルツマブ-TL001の死滅活性を検出するために、A549-ネクチン-4安定細胞株を選択した。具体的な実験ステップは以下の通りであった:A549-ネクチン-4細胞を消化し、細胞を遠心分離によって収集し、DMEM+4%FBS培地に100,000/mLまで再懸濁させ、100μL/ウェルの細胞を96ウェルプレートに広げた;ADC分子を、DMEM基本培地を用い、最終濃度150μg/mLから出発して、4倍希釈、11の濃度点として勾配で希釈し、対応するウェルにウェル当たり100μLで添加し、最終的な血清濃度を2%とした;37℃、5%CO2のインキュベーターで72時間のインキュベーションを実施した;CCK8(Rhinogen)を20μL/ウェルで添加し、37℃、5%CO2のインキュベーターで0.5~2.5時間インキュベートし、30分毎にOD450nmの読み取りをマイクロプレートリーダー(MD)で得、カーブフィッティングのためにGraphPad Prismにインポートした。
ヒトネクチン-4を内因性に発現する腫瘍細胞株に対する31HZ-TL001、74HZ-TL001及びエンホルツマブ-TL001の死滅活性を検出するために、T47D腫瘍細胞株を選択した。具体的な実験ステップは以下の通りであった:T47D細胞を消化し、細胞を遠心分離によって収集し、1640+4%FBS培地に100,000/mLまで再懸濁させ、100μL/ウェルの細胞で96ウェルプレートに広げた;ADC分子を1640基本培地に、最終濃度150μg/mLから出発して、4倍希釈、11の濃度点として勾配で希釈し、対応するウェルにウェル当たり100μLで添加し、最終的な血清濃度を2%とした;37℃、5%CO2のインキュベーターで72時間のインキュベーションを実施した;CCK8(Rhinogen)を20μL/ウェルで添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで0.5~2.5時間インキュベートし、30分毎にOD450nmの読み取りをマイクロプレートリーダー(MD)で収集し、カーブフィッティングのためにGraphPad Prismにインポートした。
ヒト非小細胞肺がん細胞株NCI-H322MのCDXモデルを構築することにより、ADC分子の抗腫瘍効果を評価した。具体的なステップは以下の通りであった:NCI-H322M細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI1640培地と一緒に37℃及び5%CO2で培養した。指数関数成長期にある細胞を収集し、PBSに再懸濁させ、雌NOD/SCIDマウス(Biocytogen Jiangsu Gene Biotechnology Co.,Ltd.)に1×107個/マウス(PBS 0.1mLに懸濁)で皮下接種して、皮下異種移植腫瘍モデルを樹立した。平均腫瘍体積が70~100mm3に達したら、マウスを腫瘍体積に応じてランダム化し、各群5匹マウスとした。群分けした日を0日目と記録し、群には、ビヒクル群(通常の生理食塩水)(陰性対照)、31HZ-TL001群(3mg/kg及び10mg/kg)、56HZ-TL001群(3mg/kg及び10mg/kg)、エンホルツマブ-TL001群(10mg/kg)並びにエンホルツマブ-VC-MMAE群(10mg/kg)を含めた。全ての試料を週に2回、合計6回の投薬として尾静脈注射によって投与した。
式中、
VT-終了:実験の終了時の処置群の平均腫瘍体積;
VT-開始:投与の開始時の処置群の平均腫瘍体積;
VC-終了:実験の終了時の陰性対照群の平均腫瘍体積;
VC-開始:投与の開始時の陰性対照群の平均腫瘍体積
である。
HuPrime(登録商標)膀胱がん異種移植モデルBL9200(Crown Bioscience(Taicang)Co.,Ltd.、ネクチン-4の高発現を伴う、63歳の男性患者に由来する)腫瘍担持マウスから腫瘍組織を収集し、直径3×3×3mmの小片に切り、NOD/SCIDマウス(Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co.,Ltd.)の右前側肩甲骨に皮下接種した。腫瘍担持マウスの平均腫瘍体積が約150~250mm3に達したら、マウスを腫瘍サイズに応じた群にランダムに分け、各群7匹のマウスとし、群分けした日を0日目と定義した。群を4つとした:ヒトIgG1アイソタイプ対照抗体群(IgG1 3mg/kg、陰性対照)、ヒトIgG1-TL001群(IgG1-TL001と略される、3mg/kg;調製方法については実施例7を参照されたい)、56HZ-TL001について1mg/kg群及び3mg/kg群。全ての試料を週に2回、合計6回の投薬として尾静脈注射によって投与した。投与後、マウスの腫瘍体積及び体重を観察し、定期的に測定した。測定及び算出方法は実施例10に記載の通りであった。
本発明の抗体コンジュゲートは、式(2):
(式中、Aは本発明の抗体又は抗原結合性断片であり、γは、Aのスルフヒドリル基とチオエーテル結合を形成することによってAと連結する(L-D)部分の数であり、1から10までの整数である)
の構造を有する。特定の実施形態では、Aは、本発明の抗ヒトネクチン-4ヒト化モノクローナル抗体である。
Claims (30)
- ネクチン-4に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片であって、
(1a)
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号3に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号4に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(1b)
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号9に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号10に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(1c)
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号11に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号12若しくは63に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(1d)
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号13に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号14に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号15に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号16に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号17に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2a)
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号21若しくは18に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2b)
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号27若しくは36に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2c)
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号29若しくは44に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(2d)
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号31若しくは54に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3a)
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号39に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号40に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3b)
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号45に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号46に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Abm番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3c)
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号47に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号48若しくは64に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
又は
(3d)
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの重鎖CDR:
配列番号49に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号50に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号51に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント;及び/若しくは
IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の3つの軽鎖CDR:
配列番号52に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号53に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、1つ、2つ又は3つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましく、
抗体又は抗原結合性断片が、ヒト又はマウス免疫グロブリンに由来するフレームワーク領域をさらに含むことが好ましく、
抗体又は抗原結合性断片が、ヒトネクチン-4に結合することが好ましい、
抗体又はその抗原結合性断片。 - (a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号3に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号4に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号9に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号10に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号11に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号12若しくは63に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号5に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号6に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号7に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号13に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号14に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号15に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号16に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号17に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、1つ、2つ又は3つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい、
請求項1に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号21若しくは18に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号22に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号27若しくは36に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号28に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号29若しくは44に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号30に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号23に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号24に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号25に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号31若しくは54に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号32に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号33に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号34に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号35に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号26に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、1つ、2つ又は3つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい、
請求項1に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (a)Chothia番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号39に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号40に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(b)Abm番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号45に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号46に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(c)Kabat番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号47に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号48若しくは64に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号41に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号42に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号43に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント;又は
(d)IMGT番号付けシステムに従って定義される以下の6つの重鎖及び軽鎖CDR:
配列番号49に記載の配列を含むCDR-H1若しくはそのバリアント、
配列番号50に記載の配列を含むCDR-H2若しくはそのバリアント、
配列番号51に記載の配列を含むCDR-H3若しくはそのバリアント、
配列番号52に記載の配列を含むCDR-L1若しくはそのバリアント、
配列番号53に記載の配列を含むCDR-L2若しくはそのバリアント、
配列番号8に記載の配列を含むCDR-L3若しくはそのバリアント
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、1つ、2つ又は3つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい、
請求項1に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - 配列番号1若しくは配列番号55に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/若しくは配列番号2若しくは配列番号56に記載の配列若しくはそのバリアントを有するVL;又は
配列番号19若しくは配列番号57に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/若しくは配列番号20若しくは配列番号58に記載の配列若しくはそのバリアントを有するVL;又は
配列番号37若しくは配列番号59に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/若しくは配列番号38若しくは配列番号60に記載の配列若しくはそのバリアントを有するVL
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、又はそれが由来する配列と比較して1つ若しくは複数のアミノ酸の置換、欠失若しくは付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つのアミノ酸の置換、欠失若しくは付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい、
請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (1)配列番号1に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号2に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(2)配列番号19に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号20に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(3)配列番号37に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号38に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(4)配列番号55に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号56に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(5)配列番号57に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号58に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント;又は
(6)配列番号59に記載の配列を有するVH若しくはそのバリアント及び/又は配列番号60に記載の配列を有するVL若しくはそのバリアント
を含み、
バリアントが、それが由来する配列と比較して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%若しくは100%の配列同一性を有する、又はそれが由来する配列と比較して1つ若しくは複数のアミノ酸の置換、欠失若しくは付加(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つのアミノ酸の置換、欠失若しくは付加)を有し、置換が、保存的置換であることが好ましい、
請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - マウス抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域若しくはそのバリアント及び軽鎖定常領域若しくはそのバリアントをさらに含み、
バリアントが、それが由来する野生型配列と比較して、1つ又は複数のアミノ酸の置換、欠失又は付加(例えば、最大20個、最大15個、最大10個、又は最大5個のアミノ酸の置換、欠失又は付加;例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つのアミノ酸の置換、欠失又は付加)を有し、
重鎖定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4重鎖定常領域などのIgG重鎖定常領域を有し、軽鎖定常領域が、κ又はλ軽鎖定常領域から選択されることが好ましく、
重鎖定常領域が、IgG1重鎖定常領域であることがより好ましく、
重鎖定常領域が、配列番号61に記載の配列を有し、軽鎖定常領域が、κ軽鎖定常領域である;及び/又は軽鎖定常領域が、配列番号62に記載の配列を有することが最も好ましい、
請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - 重鎖及び軽鎖を含み、
(a)重鎖が、配列番号1に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号2に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む;又は
(b)重鎖が、配列番号19に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号20に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む;又は
(c)重鎖が、配列番号37に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号38に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む;又は
(d)重鎖が、配列番号55に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号56に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む;又は
(e)重鎖が、配列番号57に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号58に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む;又は
(f)重鎖が、配列番号59に記載の配列を有するVH及び配列番号61に記載の配列を有する重鎖定常領域を含み、軽鎖が、配列番号60に記載の配列を有するVL及び配列番号62に記載の配列を有する軽鎖定常領域を含む、
請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、ジスルフィド安定化Fv(dsFv)、ダイアボディ、二重特異性抗体及び多重特異性抗体からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- ネクチン-4のIgVドメインに結合する、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- 少なくとも1つの標識とコンジュゲートしており、好ましくは、標識が酵素、蛍光色素、放射性同位元素、ビオチン及びコロイド金からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片及び少なくとも1つの治療剤を含む抗体コンジュゲート。
- 治療剤が、細胞傷害作用剤である、請求項13に記載の抗体コンジュゲート。
- 式(I)、
(式中、
Aは、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片を表し、
Lは、2~10アミノ酸からなるアミノ酸又はペプチドを含み、Lは、Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、
から選択されることがさらに好ましく、位置1及び2のうちの一方は、LとAが接続する位置を表し、他方は、LとDが接続する位置を表し、
Dは、細胞傷害作用剤、治療用抗体、放射性同位元素、オリゴヌクレオチド及びその類似体、生物学的に活性なペプチド、タンパク質毒素及び酵素からなる群から選択され、Dは、抗腫瘍生物活性を有する分子であることが好ましく、Dは、
であることがさらに好ましく、
γは1~10の整数である)
に示される構造を有する、請求項13又は14に記載の抗体コンジュゲート。 - 治療剤が、放射性同位元素であり、
放射性同位元素が、212Bi、213Bi、131I、125I、111In、177Lu、186Re、188Re、153Sm、90Yからなる群から選択されることが好ましい、
請求項13に記載の抗体コンジュゲート。 - 請求項13~17のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲートを含む組成物であって、組成物中の治療剤と抗体又はその抗原結合性断片のモル比(DAR値)が、1から10の間の少数又は整数(例えば、1から8の間の少数又は整数、例えば、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.79、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、6.95、7.0、7.03、7.1、7.12、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9又は8.0など)である、組成物。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、膜貫通ドメイン、及び1つ又は複数の細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項19に記載のCARを表面に発現する免疫エフェクター細胞であって、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラー細胞及びナチュラルキラーT細胞からなる群から選択されることが好ましい、免疫エフェクター細胞。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片をコードする核酸分子。
- 請求項21に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項21に記載の核酸分子又は請求項22に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、
真核細胞であることが好ましく、哺乳動物細胞であることがより好ましく、チャイニーズハムスター卵巣細胞であることが最も好ましい、又は、
原核細胞であることが好ましく、大腸菌(Escherichia coli)であることがより好ましい、宿主細胞。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、及び少なくとも1つの他の抗体又はその抗原結合性断片又は抗体類似体を含み、その結果、ネクチン-4及び少なくとも1つの他の抗原に結合することが可能であり、二重特異性又は三重特異性又は四重特異性抗体であることが好ましい、多重特異性抗体。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、及び追加的な生物活性ポリペプチドを含む融合タンパク質であって、
追加的な生物活性ポリペプチドが、治療活性、結合活性又は酵素活性を有するポリペプチド又はタンパク質である、融合タンパク質。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項13~17のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート、請求項18に記載の組成物、請求項20に記載の免疫エフェクター細胞、請求項24に記載の多重特異性抗体、又は請求項25に記載の融合タンパク質、並びに薬学的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項13~17のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート、請求項18に記載の組成物、請求項20に記載の免疫エフェクター細胞、請求項24に記載の多重特異性抗体、請求項25に記載の融合タンパク質又は請求項26に記載の医薬組成物の使用であって、医薬が、がんの処置のために使用され、がんが、胃がん、肝臓がん、肝臓細胞癌、膀胱がん、尿路上皮がん、尿道がん、腎盂がん、尿管がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、乳管がん、トリプルネガティブ乳がん、膵がん、卵巣がん、頭頸部がん、結腸がん、直腸がん及び食道がんからなる群から選択されることが好ましい、使用。
- 医薬を、抗新生物剤、化学療法剤、放射性同位元素、免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される1つ又は複数の治療剤と組み合わせて使用する、請求項27に記載の使用。
- 医薬を、外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、血管新生阻害、及び緩和ケアからなる群から選択される1つ又は複数の治療レジメンと組み合わせて使用する、請求項27に記載の使用。
- 試料中のネクチン-4の存在を検出する又はネクチン-4の発現レベルを決定する方法であって、
(a)試料に、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片を接触させるステップと、
(b)試料中の抗体又は抗原結合性断片とネクチン-4の免疫複合体の形成を検出するか又はその量を決定して、試料中のネクチン-4の存在を検出する又はネクチン-4の発現レベルを決定するステップと
を含む、方法。
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