JP2023526304A - コロナウイルス感染症治療のためのｔｌｒ７／８拮抗薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、単独で又は１もしくは複数の追加の治療薬と組合せて、ＣＯＶＩＤ－１９を含む、コロナウイルス感染症の治療に使用するための、ＴＬＲ７／８拮抗薬を包含している。【選択図】図１

Description

発明の技術分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体７／８（ＴＬＲ７／８）インヒビター、及びＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症を含むコロナウイルス感染症の治療におけるそれらの使用を提供する。

発明の背景
現時点で異なる特異性を持つ１０種の受容体の遺伝子ファミリーを含むＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細胞の病原体パターン認識システムの一部であり、これは、様々な感染症（細菌、ウイルス、真菌）に対する防御のために進化している。ＴＬＲの活性化は、例えばインターフェロンの放出を伴う、サイトカイン反応、及び特定の免疫細胞の活性化に繋がる。組織における選択されたＴＬＲの機能発現は、高度に異なる。これらの受容体の一部は、例えば上皮細胞上のＴＬＲ４（大腸菌リポ多糖ＬＰＳにより刺激される）、又は特定された免疫細胞のエンドソーム膜に局在化されたＴＬＲ３、７、８及び９のように、細胞表面に局在化される。後者は、全て核酸により活性化されるが、それらの様々な型を認識する。例えば、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ部分配列を含む一本鎖ＤＮＡにより活性化され、ＴＬＲ７及び８は、一本鎖ＲＮＡにより活性化され、並びにＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡにより活性化される。

ＴＬＲは、様々な自己免疫疾患及び炎症疾患に関与しており、最も明らかな例は、全身性紅斑性狼瘡の病理発生においてＴＬＲ７により果たされる役割である(Barrat及びCoffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008)。加えてＴＬＲ８多型は、関節リウマチに関連している(Enevoldら, J Rheumatol, 37:905-10, 2010)。

コロナウイルス
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、コロナウイルス科のニドウイルス目のポジティブセンス一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスである。コロナウイルスには４種の亜型－アルファ、ベータ、ガンマ及びデルタ－が存在し、アルファコロナウイルス及びベータコロナウイルスは、ヒトを含むほとんどの哺乳動物に感染する。最近２０年間にわたり、非ヒト哺乳動物宿主から飛び超え(jumped from)、ヒトに感染する３種の重大な新規コロナウイルスが出現しており：２００２年に現れた重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、２０１２年に現れた中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び最新の２０１９年に現れたＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が同定されて最初の５ヶ月間に、４００万人以上のヒトが感染したことがわかっており、及びほぼ３００，０００人のヒトが死亡した。両方の数値は、本疾患による打撃をかなり少なめに数えて表しているであろう。

ＣＯＶＩＤ－１９
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２００２－０３年のＳＡＲＳ流行の原因物質であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１と密接に似ている(Fungら, Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529-57)。重症疾患が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者のおよそ１５％において報告されており、その１／３は、重篤な疾患（例えば、呼吸不全、ショック、又は多臓器機能不全）に進行している(Siddiqiら, J. Heart and Lung Trans. (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012；Zhouら, Lancet 2020; 395: 1054-62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3)。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされるウイルス病原性及び免疫反応の機序の完全な理解は、抗ウイルス治療及び支持療法を超える治療的介入を理論的に設計する際に極めて重要であろう。ＣＯＶＩＤ－１９が、それを発症しているヒトの健康に影響を及ぼす様々な様式について、依然多くが発見されつつある。

ＳＡＲＳコロナウイルスから同定された並外れてＧＵ－リッチな一本鎖ＲＮＡは、過剰な自然免疫反応に寄与している。インビトロ実験において、結果は、代表的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｓｓＲＮＡは、強力な免疫刺激活性を有し、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８を介して、かなりのレベルの炎症性サイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１２の放出を誘導したことを示した(Liら, Microbes and Infection (15:2, 88-95 (2013))。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変種における点変異バイアスは、炎症反応を刺激する能力の増大を生じる。武漢において単離されたウイルスのｓｓＲＮＡ配列による刺激と比べた場合に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変種におけるＵ増加の程度は、細胞株におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６などのサイトカイン産生の増強と相関している。先の報告と一致するが、ｓｓＲＮＡにより刺激されたＴＨＰ－１からのサイトカイン産生は、ＴＬＲ７に左右される(Kosugeら, Scientific Reports (10:17766 (2020))。

重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－コロナウイルス－２（ＣｏＶ－２）は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の病原因子であるが、これは世界中で４００万人超に影響を及ぼす世界的流行を引き起こし、２０２０年５月時点で、症例の致死率は２～４％であった。このウイルスは、高い伝染率を有し、このことは恐らく高い初期のウイルス量及び既存の免疫の欠如に結びついている(Heら, Nat Med 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5)。これは、特に高齢者及び併存疾患を有する個体において、重症疾患を引き起こす。ＣＯＶＩＤ－１９の世界規模の負担は計り知れず、且つ本疾患に立ち向かうための治療的アプローチの必要性が増している。ＨＩＶ－１（ロピナビル＋リトナビル）及びエボラウイルス（レムデシビル）などの、エンベロープを持つＲＮＡウイルスのために開発されたものを含む、直感的な抗－ウイルスアプローチが、治験薬として試験実施されている(Greinら, NEJM 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016；Caoら, NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282)。しかし、重症疾患を伴う多くの患者は免疫病理を伴うということから、段階的アプローチ又は抗ウイルス薬との併用のいずれかにおいて、宿主に方向付けられた免疫調節アプローチもまた考慮される(Methaら, The Lancet 2020; 395(10229) DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0；Stebbingら, Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8)。

ＣＯＶＩＤ－１９の治療における使用に関して検討される多くの療法が存在するにもかかわらず、今のところまだ本疾患を治療するために承認された薬物療法、及び利用可能なワクチンは、存在しない。今日まで、治療は典型的には、利用可能な臨床的主力の対症的管理、呼吸不全の患者に関する人工呼吸器による酸素療法のみからなる。従って異なるステージのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症サイクルに対処するための、新規療法の緊急の必要性が存在している(Siddiqiら)。

図面の簡単な説明
図１は、２つの相を含む、疾患進行の概略を示す：１）ウイルス反応相、及び２）宿主炎症反応相。本疾患によりおおまかに同定される３つのステージも存在し、最も重症の症例は、患者が、重度のサイトカインストームに冒されるステージＩＩＩである。

図２Ａ及び２Ｂは、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８のアゴニストのいずれかにより刺激された試料におけるＩＬ－６及びＴＮＦ－αの産生に対する、化合物３、対、ヒドロキシクロロキン投与の効果を示している。化合物３は、低濃度であっても、認められるサイトカインの量を、ヒドロキシクロロキンと比べ有意に減少する。図２Ｃは、化合物３又はヒドロキシクロロキンにより治療された場合の、Ａｌｕ刺激された細胞に関する、対照と比較した、ＩＦＮ－αの量を示し、並びに図２Ｄは、化合物３又はヒドロキシクロロキンにより治療された場合の、ｍｉＲ－１２２刺激された細胞に関する、対照と比較した、ＴＮＦ－αの量を示す。 同上。 同上。 同上。

図３Ａ－３Ｄは、マウス狼瘡モデルにおける、化合物３の投与の結果を示す。図３Ａは、経時的生存を示し（図３Ａ）；図３Ｂは、時間経過としてプロットしたタンパク尿を示し；図３Ｃは、時間経過に関する個々のマウスのＡＵＣを示し；並びに、図３Ｄは、健常対照マウスと比べた、ＩＦＮ遺伝子シグネチャースコアを算出するための１７種のＩＦＮ－調節された遺伝子のパネルにおいて行われた、血液遺伝子発現解析を示す。 同上。 同上。 同上。

図４Ａ－４Ｅは、ＩＬ－６レベル（図４Ｃ－４Ｅ）及びＩＦＮ－αレベル（図４Ａ、４Ｂ）に対する、異なるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ７／８のアゴニストにより刺激された血漿への化合物４の異なる濃度の効果を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。

図５は、本治療薬に曝露されない非感染細胞及び感染細胞と比較した、本発明の化合物４（“ＮＣＥ３”）の８１μＭで処理した場合のＣａｌｕ－３細胞のコンフルエンスを表す図を示す。この図は、処理した細胞のコンフルエンスは、この実験における非感染細胞のそれに類似していることを示している。

図６は、非感染細胞及び感染対照細胞と比較した、化合物３（“ＮＣＥ５”）の８１μＭで処理した場合のＣａｌｕ－３細胞のコンフルエンスを表す図を示す。この図は、処理した細胞のコンフルエンスは、この実験における非感染細胞のそれに類似していることを示している。

図７Ａは、化合物３（“Ｍ５０４９”とも記される）の存在下又は化合物３の非存在下で刺激後の、ＩＦＮ－αの濃度を示す。図７Ｂは、化合物３の存在下又は化合物３の非存在下で刺激後のＩＬ－６の濃度を示す。図７Ｃは、化合物３の存在下又は化合物３の非存在下で刺激後のＴＮＦ－αの濃度を示す。全ての図面は、化合物３に曝露された場合の炎症サイトカインの有意な減少を示している。 同上。 同上。

図８Ａは、インビボモデルにおいて化合物３を投与した時の、ＩＦＮ－αの減少を示す。図８Ｂは、インビボモデルにおいて化合物３を投与した時の、ＩＬ－６の減少を示す。 同上。

図９Ａは、様々な濃度の化合物３（Ｍ５０４９）に関するＩＦＮ遺伝子シグネチャースコアを示し－これは、Ｍ５０４９投与量の増加に伴う、発現の減少（肺の炎症の低下に相関する）を示し、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３で、ＩＦＮを完全に減少する。図９Ｂは、様々な濃度の化合物３（Ｍ５０４９）に関するＮＦ－κＢ遺伝子シグネチャースコアを示し－これは、Ｍ５０４９投与量の増加に伴う、ＮＦ－κＢの発現の減少（肺の炎症の低下に相関する）を示し、１０ｍｇ／ｋｇで、ＮＦ－κＢを完全に減少する。 同上。

発明の概要
一実施態様において、本発明は、以下に示されたＴＬＲ７／８インヒビター：

又はその医薬として許容し得る塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療を必要とする対象におけるウイルス感染症の治療において使用するための本発明のＴＬＲ７／８インヒビターを提供する。この実施態様の一局面において、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。この実施態様の一局面において、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。この実施態様の一局面において、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

一実施態様は、対象へ、有効量のＴＬＲ７／８インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてコロナウイルス感染症を治療する方法である。この実施態様の一局面において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎に罹患している。別の局面において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因した過剰炎症性宿主免疫反応に罹患している。この実施態様の更なる局面において、対象は、医療介入を必要とする中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する。

本発明の別の実施態様は、有効量のＴＬＲ７／８インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてコロナウイルス感染症を治療する方法であり、ここでこの投与は、対象におけるウイルス量を減少する。この実施態様の一局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎発症の前に、投与される。この実施態様の別の局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、重度のサイトカインストームを発症する前に、対象へ投与される。この実施態様の更なる局面において、対象は、軽度から中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する。この実施態様の追加の局面において、対象は、投与レジメンの開始時には無症状である。

詳細な説明
ＣＯＶＩＤ－１９の強力な宿主炎症反応相に対処するための療法に関する切迫した必要性を考慮すると、本発明のパターン認識受容体ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の二重インヒビターのような小型分子の免疫調節化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９患者に緩和を提供する価値のあるツールであることができる。本発明の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９におけるウイルスに関連したサイトカインストームの中心機序を阻害することができ、且つウイルス排除を損なうことなく、重度の免疫病理を食い止めるのに十分なように標的化されることができる。

最初の抗ウイルス反応相（図１）で、ウイルスが主に肺胞内のＡＣＥ２－発現している特定の上皮細胞（ＩＩ型肺細胞）に感染する場合、直接の抗－ウイルス療法又は免疫増強療法（例えばレビフを含む、ＩＦＮ－Ｉ）は、接触感染を最小化し且つ重症疾患への進行を防止する利点があることを証明することができる(Hoffmannら, Cell 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052；Sungnakら, Qbio 査読前原稿; arXiv:2003.06122 [q-bio.CB]；Zouら, Front Med 2020 https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0；Zhaoら, BioRxv 査読前原稿 https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985；Qiら, BBRC 2020 https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.044；Tacconeら, Lancet Resp. Med. (2020) https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30172-7)。実際、最近の論文は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量と症状の重症度とウイルス排出の間の相関関係を示唆している(Heら; Liuら, Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2)。コロナウイルス複製を鈍くするために症状開始時に投与される抗ウイルス薬が、臨床試験相にある(Greinら；Tacconeら)。

対照的に、免疫調節治療については、初期の抗ウイルス免疫反応を可能にするため、又は疾患が進行した患者において抗ウイルス薬と併用するためのいずれかのステージ分類されたアプローチが、提唱されている（図１、ステージＩＩ）(Stebbingら；Richardsonら, Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4)。ここで、局所化された炎症、全身性の炎症マーカー、肺疾患及びウイルス性肺炎は、より明白であり、より多くの支持療法（例えば、入院、酸素補給）を必要とする(Siddiqiら)。この設定において、抗炎症療法は、人工呼吸器を必要とするステージへの重症疾患の進行を防止する上で、有益であり得る。

現在治験中の一部の免疫調節薬は、本疾患の宿主炎症相に関連したサイトカインストームの症状を治療するために理論付けられている（図１、ステージＩＩＩ）。しかし、現在評価されている一部の薬物療法は、サイトカインストームを沈静化するにはそれらの標的化において余りにも特異的であるか（例えば、トシリズマブ）、余りにも多くの有害事象を引き起こさずにサイトカインストームを沈静化するのに有用であるには余りにも無差別的であるか（例えば、Ｊａｋ１／２阻害薬）、それらの標的化は余りにも作用が弱いか及び／もしくは非特異的であり（例えば、ヒドロキシクロロキン）、並びに／又は重篤な副作用を有する(Richardsonら；Chenら, medRxiv 2020 査読前原稿 doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758)。しかし臨床において現在使用されているこれらの療法のいずれも、観察されたサイトカインストームをその発端時に調節するための基礎となるドライバー(driver)を標的化しない。従って例え臨床試験において複数の薬物療法が評価されるとしても、サイトカインストームを沈静化するため、及びＣＯＶＩＤ－１９に罹患した患者のウイルス量を減少するための有効な薬物療法に関する緊急の必要性が依然存在している。

ＴＬＲ７／８の刺激は、抗ウイルス反応（ＩＦＮ－Ｉにより）、並びにＩＬ－６及びＴＮＦ－αの産生により炎症性サイトカイン反応を活性化する。感染後の強力な炎症促進性反応（“サイトカインストーム”とも称される）は、ＣＯＶＩＤ－１９の重度症例の顕著な特徴である(Chowら, Annu. Rev. Immunol. 2018. 36:667-94；Huangら, Lancet (2020), 395:497-506)。ＩＬ－６は、多面的活性を特徴とするサイトカインであり；これは、作用の中でもとりわけ、ＣＲＰ、血清アミロイドＡ、フィブリノゲン、及び肝細胞におけるへプシジンなどの、急性相タンパク質の合成を誘導する。ＩＬ－６はまた、抗体産生の刺激及びエフェクターＴ細胞発達の刺激により、獲得免疫反応において重要な役割も果たす。別のサイトカインであるＴＮＦの主な役割は、免疫細胞の調節にあり；これは、多くの作用の中でもとりわけ、炎症及びウイルス複製に関連している。従って、ＴＬＲ７／８の拮抗は、サイトカインの中でもとりわけ、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αの両方の抑制に繋がり、並びに弱まった炎症促進性反応に繋がり、その結果対象が重度のサイトカインストームへ進行するのを弱めるか又は防止する。

ＧＵ－含有ＲＮＡは、ＩＦＮ－αを誘導し、その放出の大きさは、１配列当たりのＧＵの総数に相関している。ＧＵ－リッチ配列は、当初ＨＩＶにおいて同定され(Heilら, Science 2004 https://doi.org/10.1126/science.1093620)、またｌｅｔ－７ファミリーにおいて、現時点ではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２においてなど、ヒトｍｉＲＮＡにおいても発見された(Kosugeら, Scientific Reports (10:17766 (2020))。本発明者らの内部分析を基に、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ゲノムは、１配列当たり約２２９のＧＵ ｓｓＲＮＡ断片、及びＨＩＶにおいて同定された３個のＧＵＵＧＵモチーフを含むＧＵトリマー配列(GUUGUGUUGUGUUGU)のアラインメントを有することがわかり、且つこれは少なくとも７及び最大１１のマッチするヌクレオチドを伴うＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム内のＴＬＲ７／８同定された９６のユニーク領域の強力なアクチベーターであることが知られている。表１参照：

本発明のＴＬＲ７／８インヒビターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムにおいて認められたものに類似している配列を伴うＧＵ－リッチｍｉＲＮＡを使用する実験において、ＧＵ－リッチＲＮＡ－誘導したＩＦＮ－α及びＩＬ－６の分泌を阻害する（図７Ａ－７Ｃ参照）。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、受容体－媒介型エンドサイトーシスを介して、ＡＣＥ２を発現している細胞へ直接侵入する(Hoffmannら)。ウイルス複製が成功するには、ウイルスゲノムを宿主細胞質ゾルへ放出するための、宿主エンドソームの酸性化を必要とする。単球、マクロファージ及び好中球のような自然免疫細胞は、ＡＣＥ２を高度に発現しないが、豊富なＦｃ受容体を有す(Zouら；Qiら；Luら, Nat. Rev. Imm. 2018 https://doi.org/10.1038/nri.2017.106)。ステージＩＩ（図１）において、このウイルスへ結合する抗体は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）又は補体受容体（ＣＲ）を介して、骨髄系細胞エンドソームへのウイルスの取込みを媒介することができる(Luら；Dandekarら, Nat. Rev. Imm. 2005, https://doi.org/10.1038/nri1732)。従ってＡＣＥ２、ＦｃＲ及びＣＲは、どのようにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、エンドソームへ侵入し、且つサイトカインストーム及び重症疾患へと繋がるＴＬＲ７／８－駆動した過剰炎症の引き金をひくかについて、３種の機序を提示する。加えてｓｓＲＮＡウイルスは、好中球において、ＴＬＲ７／８－依存型ネトーシス(NETosis)を誘導することができ(Saitohら, Cell Host Microbe (2012), 19;12(1):109-16)、これはＤＮＡ及びＲＮＡの放出へ繋がり、ＴＬＲ７／８－駆動した炎症を更にあおるためのフィードフォワードループを作出し(Hersterら, Nat Commun 2020; 11, 105 https://doi.org/10.1038/s41467-019-13756-4)、これは重度ＣＯＶＩＤ－１９のドライバーであることが提唱されている(Barnesら, J Exp med 2020; 217 (6) https://doi.org/10.1084/jem.20200652)。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１駆動したｓｓＲＮＡは、動物モデルにおいて重度のＴＬＲ７／８－駆動した肺病理を媒介することが示されており、並びにウイルス－関連したサイトカインストームの可能性のあるドライバーとして提示されている(Liら, Microbes Infect 2013; 15 (2) 88-95. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2012.10.008)。更にＴＬＲ８－発現している自然免疫細胞の浸潤が、重度に罹患した患者の肺において観察されている(Liaoら, medRxiv 査読前原稿 doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.23.20026690)。この状況において、ＴＬＲ７／８活性化の阻害は、根本において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスにより引き金を引かれた有害な炎症カスケードを鎮めることができる、独自の標的化された療法であり得、従って最初の天然のウイルス排除を依然損なわない選択的免疫抑制を提供する。

感染の早いステージにおいてウイルスの繁殖を遅くすることができることは、対象に重症疾患を回避させることができる。この可能性のある抗ウイルス作用は加えて、先に考察したように、重度のウイルス感染症に関連したサイトカインストームの減衰又は回避であることができる。従って本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの、コロナウイルス感染した対象を効果的に治療する独自の機会を提供する。

本発明の化合物は、細胞膜の表面のｐＨを変化させ、その結果ウイルスの細胞膜への融合を阻害することができると考えられる。本発明の化合物は、核酸複製、ウイルスタンパク質の糖鎖修飾、ウイルス集成、新規のウイルス粒子の輸送、及び／又はウイルス放出を阻害することができることが仮定される。本発明の化合物の投与は結果として、ウイルス複製を減少し、これは次にウイルス量を減少し、疾患の重症度を軽減する。本発明の化合物の抗ウイルス特性に関する正確な作用機序がどのようなものであっても、その投与は、本明細書において更に説明されるように、１又は複数の臨床上の利点を有し得ることが提唱される。

「ＣＯＶＩＤ－１９」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染により引き起こされる疾患の名称である。正確な専門用語で感染症及び疾患の両方を説明するには注意を要するが、「ＣＯＶＩＤ－１９」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症」は、おおまかに同等の用語であることを意味する。

本出願に記載されているように、ＣＯＶＩＤ－１９患者／症状の重症度の決定及び特徴付けは、最終的には確立されていない。しかし本発明の状況において、「軽度から中等度」のＣＯＶＩＤ－１９は、対象が、無症状を示すか、又は肺炎の証拠がなく、重症度の低い臨床症状（例えば、程度の低い発熱又は発熱なし（＜３９．１℃）、咳、軽度から中等度の不快感）を示す場合に起こり、且つ一般に、医学的注意を必要としない。「中等度から重度」の感染症は、一般により重度の臨床症状（例えば、発熱＞３９．１℃、息切れ、持続性の咳、肺炎など）を示す患者を指す。本明細書において使用される「中等度から重度」の感染症は、典型的には、入院を含む医療介入を必要とする。疾患の進行時に、対象は、「軽度から中等度」から「中等度から重度」へと移り、且つ感染症の期間(bout)の一経過を戻ることができる。

本発明の方法を使用するＣＯＶＩＤ－１９の治療は、この感染症の任意のステージにおいて、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターの有効量を投与し、それに関連した症状を防止又は軽減することを含む。典型的には、対象には、確定診断後及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と一致する症状が現れた後に、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターの有効量が投与され、並びに投与は、この感染症の重症度を軽減し、及び／又はより重度の状態への感染症の進行を防止する。そのような投与時の臨床上の利点は、以下のセクションにおいてより詳細に説明される。

１． 化合物及び定義
一実施態様は、以下からなる群から選択される化合物：

又はその医薬として許容し得る塩である。この実施態様の一局面において、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターは：

である。この実施態様の別の態様において、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターは：

である。

好適な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩を含む。代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同類のものを含む。更なる医薬として許容し得る塩は、適切な場合は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンの陽イオンを含む。

別に言及しない限りは、本明細書に描いた構造はまた、この構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は配座異性体））の形；例えば、各不斉中心についてＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体：を含むことも意味する。従って、本化合物の単独の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（もしくは配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。

加えて別に言及しない限りは、本明細書に描いた構造はまた、１又は複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素のジュウテリウムもしくはトリチウムによる置き換え、又は炭素の^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮された炭素による置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。一部の実施態様において、これらの群は、１個又は複数のジュウテリウム原子を含む。

２． 使用、製剤及び投与
本明細書において使用される用語「患者」又は「対象」は、動物、好ましくはヒトを意味する。しかし、「対象」は、イヌ及びネコなどの伴侶動物を含むことができる。一実施態様において、対象は、成人ヒト患者である。別の実施態様において、対象は、小児患者である。小児患者は、治療の開始時に、１８歳未満である任意のヒトを含む。成人患者は、治療の開始時に、１８歳以上である任意のヒトを含む。一実施態様において、対象は、年齢が６５歳以上、あらゆる年齢の免疫無防備状態のヒト、慢性の肺状態（喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症など）を伴うヒト、及び他の併存疾患を伴うヒトなどの、高リスク群の一員である。この実施態様の一局面において、他の併存疾患は、肥満症、糖尿病、及び／又は高血圧である。

本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、口腔内、経膣、又は埋植された貯蔵庫により投与される。好ましくは、本組成物は、経口的に投与される。一実施態様において、本発明の化合物の経口製剤は、錠剤又はカプセル剤の形状である。別の実施態様において、この経口製剤は、口又は経鼻胃チューブを介してそれを必要とする対象へ与えられ得る、液剤又は懸濁剤である。任意の本発明の経口製剤は、食物と一緒又は一緒でなく投与されてよい。一部の実施態様において、本発明の医薬として許容し得る組成物は、食物とは一緒でなく投与される。他の実施態様において、本発明の医薬として許容し得る組成物は、食物と一緒に投与される。

本発明の医薬として許容し得る組成物は、任意の経口的に許容し得る剤形において、経口投与される。例証的経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は、乳糖及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル剤の形状での経口投与に関して、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組合せられる。望ましいならば、特定の甘味料、香味剤又は着色剤も、任意に添加される。

単独の剤形中の組成物を製造するための担体材料と任意に組合せられる本発明の化合物の量は、治療される宿主、投与の特定の様式に応じて変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受け取る患者へ、本化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与され得るように、製剤化されるべきである。

一実施態様において、それを必要とする対象へ投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの総量は、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇである。この実施態様の一局面において、投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの総量は、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。別の局面において、投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの総量は、１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである。

別の実施態様において、TLR7/8インヒビターは、1日1回投与される。この実施態様の別の局面において、TLR7/8インヒビターは、1日2回投与される。

一実施態様において、それを必要とする対象へ投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの量は、約５０ｍｇが１日２回である。別の実施態様において、それを必要とする対象へ投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの量は、約１００ｍｇが１日２回である。

前記実施態様のいずれかにおいて、ＴＬＲ７／８インヒビターは、約７日間～約２１日間の期間投与される。前記実施態様のいずれかの一局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、約１４日間投与される。

本発明の一実施態様において、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターの５０ｍｇは、１日２回、約１４日間投与される。別の本発明の実施態様において、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターの１００ｍｇは、１日２回、約１４日間投与される。

本発明の一実施態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎に罹患している。本発明の一実施態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に起因した極度の炎症促進性反応に罹患しており、これは体の任意の主要臓器に存在することができる。本発明の一実施態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に起因した急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している。本発明の一実施態様において、対象は、胸部鬱血、咳、９４％以下の血中酸素飽和度（ＳｐＯ_２）のレベル、息切れ、呼吸困難、発熱、悪寒、反復する悪寒戦慄、筋肉痛及び／又は虚弱、頭痛、咽喉炎及び／又は味覚もしくは嗅覚の新たな喪失から選択される１又は複数の症状に悩まされている。

一実施態様において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する過剰炎症性宿主免疫反応に罹患している。この実施態様の一局面において、過剰炎症性宿主免疫反応は、１）末梢血中のリンパ球、特にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の低下したレベル；２）炎症パラメータ（例えば、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、フェリチン、ｄ－ダイマー）、及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＩＬ－８、及び／又はＩＬ－１β）の高いレベル；３）リンパ球減少症、並びに／又はリンパ系器官のリンパ球減少を随伴する、脾臓及びリンパ節の萎縮により明らかにされる、免疫系の悪化；４）血液の酸素化の減少を生じるリンパ球浸潤は最小であるが、単球、マクロファージ、及び／又は好中球により浸潤された肺病巣により表される、肺生理の機能障害；５）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；６）血管炎；７）脳炎、ギランバレー症候群、及び他の神経学的障害；８）腎機能障害及び腎不全；９）動脈血栓症などの、凝固性亢進；並びに１０）又は、末端器管の損傷及び死滅を生じる先の任意の組合せ：から選択される、１又は複数の臨床的徴候に関連している。

一実施態様において、ＣＯＶＩＤ－１９を伴う対象は、川崎病（すなわち、川崎症候群）及び川崎病類縁疾患を含む、血管炎に罹患している、小児患者である。

本発明の一実施態様において、対象は、病院の設定で治療される入院患者である。別の実施態様において、対象は、外来患者の設定で治療される。先行する実施態様の一局面において、対象は、入院患者の病院の設定から外来患者の設定に移行された後、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与が継続されてよい。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、１又は複数の臨床上の利点を生じる。この実施態様の一局面において、１又は複数の臨床上の利点は、以下からなる群から選択される：病院滞在期間の短縮、集中治療室（ＩＣＵ）滞在期間の短縮、ＩＣＵへ収容される対象の公算の低下、死亡率の低下、透析を必要とする腎不全の公算の低下、非侵襲的又は侵襲的人工呼吸器を装着する公算の低下、回復までの時間の短縮、酸素補給が必要となる公算の低下、機械的介入を伴わない末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善又は正常化、胸部画像（例えば、ＣＴ又は胸部Ｘ線）により決定される肺炎の重症度の低下、サイトカイン産生の減少、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の重症度の低下、ＡＲＤＳ発症の公算の低下、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の臨床的消散、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の改善、及び対象における炎症反応の軽減。

別の実施態様において、この１又は複数の臨床上の利点は、人工呼吸器又は膜型人工肺を装着しない対象における末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善又は正常化を含む。

一実施態様において、この１又は複数の臨床上の利点は、対象の炎症反応の軽減を含む。この実施態様の一局面において、対象における炎症反応の軽減は、単独で、又はＩＦＮα及び／もしくはＩＦＮβを含むＩ型ＩＦＮなどＩＲＦ３／７により駆動されるサイトカイン放出の阻害と組合せて、ＮＦκＢ（ＮＦ－カッパＢ）ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、又はＩＬ－２７により駆動される、炎症性サイトカイン放出の減少を生じる。この実施態様の一局面において、この１又は複数の臨床上の利点は、対象における重度のサイトカインストームの回避を含む。

更なる実施態様において、この１又は複数の臨床上の利点は、入院の公算の低下、ＩＣＵへ収容される公算の低下、挿管される公算の低下（侵襲的人工呼吸器）、酸素補給が必要となる公算の低下、病院滞在の長さの短縮、死亡の公算の低下、及び／又は再入院の公算を含む再発の公算の低下である。

免疫調節の方法が、本開示により提供され、且つ非限定的に、免疫反応を含む、免疫反応を抑制及び／又は阻害する方法を含む。本明細書記載の方法に従う免疫抑制及び／又は阻害は、ウイルス感染などの、免疫反応の望ましくない活性化に関連した障害に罹患している個体を含む、個体に対し実践されてよい。

本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、ウイルス感染を治療する方法も提供する。ウイルス感染を治療又は阻害するための有効な量は、未治療の対照対象と比べ、ウイルス病巣、ウイルス量、ウイルス産生率、及び死亡率など、１又は複数のウイルス感染の顕在化の低下を引き起こす量である。

個体において免疫反応を阻害する方法が、本明細書に提供され、この方法は、本明細書において開示された少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫反応を阻害するのに有効な量、個体へ投与することを含む。一部の変動において、免疫反応は、慢性の病原体刺激に関連している。一部の変動において、免疫反応、ウイルス感染に関連している。更なる局面において、免疫反応の阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症から生じるウイルス性疾患又は障害の１又は複数の症状を改善する。また更なる局面において、免疫反応の阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症から生じたウイルス性疾患又は障害を治療する。また更なる局面において、免疫反応の阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症から生じるウイルス性疾患又は障害の発達を防止又は遅延する。本明細書に提供される他の変動は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたか又はこれに感染された個体の免疫阻害療法に関連している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露又は感染された個体へのＴＬＲインヒビターの投与は、ＣＯＶＩＤ－１９－誘導した過剰なサイトカイン産生の抑制を生じる。一部の局面において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露又は感染された個体においてＣＯＶＩＤ－１９誘導したサイトカイン産生を抑制するのに有効な量で投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、過剰炎症性宿主免疫反応状態を選択的に軽減する一方で、ウイルス感染に対する対象の天然のインターフェロン反応と干渉しない。この実施態様の一局面において、過剰炎症性宿主免疫反応状態は、対象が重度のサイトカインストームに罹患する前に、軽減される。

本発明の一実施態様は、ＴＬＲ７／８インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、コロナウイルス感染症を治療する方法である。この実施態様の一局面において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。この実施態様の別の局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、対象におけるウイルス量の減少を生じる。この実施態様の更なる局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、エンドソームのｐＨを上昇し、細胞へ侵入するウイルスの能力を低下し、及び／又は細胞受容体ＡＣＥ２の末端糖鎖修飾と干渉することにより、ウイルス量を減少する。この実施態様の別の局面において、本発明のＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、ウイルス複製の減少を提供する。この実施態様の更なる局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、核酸複製、ウイルスタンパク質の糖鎖修飾、ウイルス集成、新規ウイルス粒子の輸送、及びウイルス放出の１又は複数を阻害することができる。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の発症の前に投与される。一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、対象がサイトカインストームを発症する前に投与される。別の実施態様において、対象は、軽度から中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する。更なる実施態様において、対象は、本投与レジメンの開始時には無症状である。別の実施態様において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と診断された患者と接触したことが分かっている。追加の実施態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９と正式に診断される前に、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与が開始される。

一実施態様は、有効量のＴＬＲ７／８インヒビターを対象へ投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を伴う対象を治療する方法である。この実施態様の一局面において、対象は、先にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによりワクチン接種されており、且つ感染症のワクチン－関連した増悪、例えば、ワクチン／抗体－関連した増悪の抗体－依存型の増強又は関連抗体－媒介型機序を発症している。

先の実施態様のいずれかにおいて、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与は、対象に１又は複数の臨床上の利点を生じる。この実施態様の一局面において、１又は複数の臨床上の利点は、感染症の期間の短縮、入院の公算の低下、死亡の公算の低下、ＩＣＵ収容の公算の低下、人工呼吸器を装着する公算の低下、酸素補給が必要となる公算の低下、及び／又は入院期間の短縮である。この実施態様の別の局面において、１又は複数の臨床上の利点は、重大な炎症促進性反応の回避である。この実施態様の更なる局面において、１又は複数の臨床上の利点は、対象が、ＣＯＶＩＤ－１９の重大な症状を発症することの失敗である。

本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の発病の前又はそれに続けて、又は急性感染症が対象において診断された後に、投与することができる。前述の化合物及び発明で使用する医療製品は、治療的処置のために特に使用される。治療的に関連する効果は、障害の１又は複数の症状をある程度緩和するか、又は疾患もしくは病的状態に関連したもしくはこれの原因となる、１もしくは複数の生理的もしくは生化学的パラメータを、部分的もしくは完全にのいずれかで、正常へ回復する。モニタリングは、本化合物が、例えばその反応をブーストし、且つ本疾患の病原体及び／又は症状を根絶するために、明確な間隔で投与されるという条件で、治療の一種と考えられる。本発明の方法はまた、障害の発症の公算を低下するため、又は軽度から中等度の疾患の顕在化に先立ちＣＯＶＩＤ－１９に関連した障害の開始を防止さえするため、或いは急性感染症の発生及び継続する症状を治療するためにも使用され得る。

軽度から中等度のＣＯＶＩＤ－１９の治療は、典型的には外来患者の設定で実行される。中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９の治療は、典型的には、病院の設定の入院患者で実行される。加えて治療は、対象が病院から退院した後に、外来患者の設定で継続され得る。

本発明は更に、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する医薬品に関する。

本発明の意味の「医薬品」は、医学分野の任意の物質であり、これは、１又は複数の本発明の化合物又はその調製品（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、且つ臨床症状に冒される及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に曝露されたことがわかっている患者の予防、治療、経過観察もしくはアフターケアに使用することができる。

組合せ治療
様々な実施態様において、この活性成分は、単独で、又は１もしくは複数の追加の治療薬と組合せて投与されてよい。相乗効果又は増強効果は、この医薬組成物中の２種以上の化合物の使用により達成されてよい。これらの活性成分は、同時に又は連続してのいずれかで使用され得る。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の追加の治療薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、１又は複数の追加の治療薬は、抗炎症薬、抗生物質、抗凝固薬、抗寄生虫薬、抗血小板薬及び抗血小板薬２剤併用療法、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、β－遮断薬、スタチン及び他の併用コレステロール低下薬、特異的(specific)サイトカイン阻害薬、補体阻害薬、抗－ＶＥＧＦ治療、ＪＡＫ阻害薬、免疫調節物質、抗－インフラマソーム療法、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合薬、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体拮抗薬、コルチコステロイド、顆粒球－マクロファージコロニー－刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、抗－ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロン、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、筋弛緩薬、及び抗ウイルス薬から選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、抗ウイルス薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗ウイルス薬は、レムデシビルである。この実施態様の別の局面において、抗ウイルス薬は、単独で、又はリバビリン及びインターフェロン－βと組合せた、ロピナビル－リトナビルである。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、スペクトルの広い抗生物質と組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、クロロキン又はヒドロキシクロロキンと組合せて投与される。この実施態様の一局面において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、更にアジトロマイシンと組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、インターフェロン－β－１ａ（レビフ（登録商標））と組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、デキサメタゾンと組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチン、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール、リバビリン、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、アルビドール、レロンリマブ、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、β－インターフェロン、アジトロマイシン、ニタゾキサニド(nitrazoxamide)、ロバスタチン、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドン、ベリムマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、アニフロルマブ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブ、ベバシズマブ、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジン、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ミコフェノレート・モフェチル、コルヒチン、フィンゴリモド、イフェンプロジル、プレドニソン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メラトニン、オチリマブ、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、メシル酸カモスタット、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、及びソルナチドから選択された１又は複数の追加の治療薬と組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の抗炎症薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗炎症薬は、コルチコステロイド、ステロイド、ＣＯＸ－２阻害薬、及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される。この実施態様の一局面において、抗炎症薬は、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメイト、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロン、メチルプレドニソン、デキサメタゾン、フルチカゾン、及びブデソニド（単独で又はフォルモテロール、サルメテロール、もしくはビランテロールと組合せて）である。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の免疫調節物質と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、免疫調節物質は、カルシニューリン阻害薬、代謝拮抗薬、又はアルキル化剤である。この実施態様の別の局面において、免疫調節物質は、アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェチル、メトトレキセート、ダプソン、シクロスポリン、シクロホスファミド及び同類のものから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の抗生物質と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗生物質は、スペクトルの広い抗生物質である。この実施態様の別の局面において、抗生物質は、ペニシリン、抗－ブドウ球菌ペニシリン、セファロスポリン、アミノペニシリン（通常ベータラクタマーゼ阻害薬と共に投与される）、モノバクタム、キノリン、アミノ配糖体、リンコサミド、マクロライド、テトラサイクリン、糖ペプチド、代謝拮抗薬又はニトロイミダゾールである。この実施態様の更なる局面において、抗生物質は、ペニシリンＧ、オキサシリン、アモキシシリン、セファゾリン、セファレキシン、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアゾン、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン（＋スルバクタム）、ピベラシリン（＋タゾバクタム）、エルタペネム、シプロフロキサシン、イミペネム、メロペネム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、アミカシン、クリンダマイシン、アジトロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バクトリム、及びメトロニダゾールから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の抗凝固薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗凝固薬は、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、ヘパリン、リバーロキサバン、及びワルファリンから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の抗血小板薬及び／又は抗血小板薬２剤併用療法と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗血小板薬及び／又は抗血小板薬２剤併用療法は、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル、及びチカグレロルから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のＡＣＥ阻害薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のβ－遮断薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、β－遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、及びソタロールから選択される。

別の実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のα及びβ－遮断薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、α及びβ－遮断薬は、カルベジロール又はラベタロール塩酸塩である。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のインターフェロンと組合せて投与される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のアンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬は、サクビトリル／バルサルタンである。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数のカルシウムチャネル遮断薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、及びベラパミルから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の血管拡張薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、１又は複数の血管拡張薬は、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、及びミノキシジルから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の利尿薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、１又は複数の利尿薬は、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、及びトラセミドから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の筋弛緩薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、筋弛緩薬は、抗痙攣薬又は鎮痙薬である。この実施態様の別の局面において、１又は複数の筋弛緩薬は、カリソプロドール(casisoprodol)、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、バクロフェン、ダントロレン、及びジアゼパムから選択される。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、１又は複数の抗ウイルス薬と組合せて投与される。この実施態様の一局面において、抗ウイルス薬は、レムデシビルである。

一実施態様において、ＴＬＲ７／８インヒビターは、抗寄生虫薬（非限定的に、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチンを含む）、抗ウイルス薬（非限定的に、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール［リバビリン］、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、β－インターフェロンを含む）、細胞内活性のある抗生物質（非限定的に、アジトロマイシン、ニタゾキサニドを含む）、スタチン及び他の併用コレステロール低下薬及び抗炎症薬（非限定的に、ロバスタチンを含む）、特異的サイトカイン阻害薬（非限定的に、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドンを含む）、補体阻害薬（非限定的に、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブを含む）、抗－ＶＥＧＦ治療（非限定的に、ベバシズマブを含む）、抗凝固薬（非限定的に、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジンを含む）、ＪＡＫ阻害薬（非限定的に、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジンを含む）、抗－インフラマソーム療法（非限定的に、コルヒチンを含む）、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合薬（非限定的に、フィンゴリモドを含む）、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体拮抗薬（非限定的に、イフェンプロジルを含む）、コルチコステロイド（非限定的に、プレドニソン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンを含む）、ＧＭ－ＣＳＦ、抗－ＧＭ－ＣＳＦ（オチリマブ）、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、メシル酸カモスタット、アルビドール、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、及びソルナチドから選択された１又は複数の追加の治療薬と組合せて投与される。

一部の実施態様において、ＴＬＲインヒビターの１又は複数の追加の治療薬との組合せは、ＴＬＲインヒビター又は追加の治療薬が単独で投与される場合に投与される有効量と比べ、同じ結果を達成するために投与されるＴＬＲインヒビター及び／又は１もしくは複数の追加の治療薬の有効量（非限定的に、投薬容量、投薬濃度、及び／又は投与される薬物総量を含む）を減少する。一部の実施態様において、ＴＬＲインヒビターの追加の治療薬との組合せは、追加の治療薬単独の投与と比べ、全治療期間を短縮する。一部の実施態様において、ＴＬＲインヒビターの追加の治療薬との組合せは、追加の治療薬単独の投与に関連した副作用を軽減する。一部の実施態様において、ＴＬＲインヒビターの追加の治療薬との有効量の組合せは、ＴＬＲインヒビター又は追加の治療薬の単独の有効量と比べ、より効果的である。一実施態様において、ＴＬＲインヒビターの１又は複数の追加の治療薬との有効量の組合せは、いずれかの薬剤の単独の投与よりも、１又は複数の追加の臨床上の利点を生じる。

本明細書において使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療している」は、本明細書に説明されたように、ウイルス感染又はその１もしくは複数の症状を逆行し、緩和し、その発病を遅延し、その進行を阻害することを指す。一部の実施態様において、治療は、１又は複数の症状が発症した後に投与される。他の実施態様においては、治療は、症状の非存在下で投与される。例えば、治療は、症状の発病前に、易罹患性の個体に投与される（例えば、感染者へのわかっている曝露を考慮し及び／又は重症疾患の予測因子である併存疾患、もしくは他の感受性因子を考慮し）。

例証
下記「実施例」において描かれたように、特定の例証的実施態様において、化合物は、以下の一般的手順に従い調製される。この一般的方法は、本発明の特定の化合物の合成を説明するが、以下の一般的方法及び当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されたように、全ての化合物並びにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種物質に適用することができることは、理解されるであろう。

以下のプロセス、スキーム、及び実施例の説明において使用される記号及び慣例は、当代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryなどにおいて使用されるものと一致している。

実施例１：ｃｉｓ－５－（３－アミノ－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－１－イル）－キノリン－８－カルボニトリル（化合物１）の合成

Ｃｉｓ－［１－（８－シアノ－キノリン－５－イル）－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－３－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル：無水ｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）中の、５－ブロモ－キノリン－８－カルボニトリル（５００ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－３－（ｂｏｃ－アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン（６９１ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ），メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（８８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で８ｈマイクロウェーブ処理した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離する、クロマトグラフィーにより精製し、［１－（８－シアノ－キノリン－５－イル）－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－３－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７３１ｍｇ；８０％）を、明黄色固形物として供した。 ^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.79 (dtq, J = 15.3, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 10H); MS: m/z = 421 [M+H]^＋。

Ｃｉｓ－５－（３－アミノ－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－１－イル）－キノリン－８－カルボニトリル：無水メタノール（１７ｍＬ）中の、［１－（８－シアノ－キノリン－５－イル）－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－３－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２０ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１２．８ｍＬ；５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、このオレンジ色の溶液を、室温で一晩撹拌した。エーテル（４０ｍＬ）を、この反応混合物へ添加し、このオレンジ色溶液を、室温で２０分間攪拌した。このオレンジ色懸濁液を濾過し、黄色固形物を、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、５－（３－アミノ－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－１－イル）－キノリン－８－カルボニトリル塩酸塩（５７１ｍｇ；９４％）を黄色固形物として供した。

化合物１：^１H NMR (400 MHz, D_２O) δ 8.94 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 11.4, 8.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 12.2 Hz, 1H); MS: m/z = 321 [M+H]^＋。

実施例２：化合物１の異性体１（化合物２）（５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－１－イル）－キノリン－８－カルボニトリル及び異性体２（化合物３）（５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－トリフルオロメチル－ピペリジン－１－イル）－キノリン－８－カルボニトリル）への分離：

表題化合物を、化合物１のキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより単離した。（カラム：２．１×２５．０ｃｍ、Chiral Technologies(West Chester, PA)からのキラルパックＡＤ－Ｈ；ＣＯ２共－溶媒（溶媒Ｂ）：０．２％水酸化アンモニウムを含むメタノール；定組成法：２０％共－溶媒を８０ｇ／分；システム圧力：１００ｂａｒ；カラム温度：２５℃）。

化合物２： ^１H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.60 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.66 (tt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 0.80 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。MS: m/z = 321 [M+H]^＋。

化合物３： ^１H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.63 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.66 (tt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.84 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。MS: m/z = 321 [M+H]^＋。

実施例３：（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－メトキシ－［１，７］ナフチリジン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－３－イルアミン（化合物４）の合成

［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－メトキシ－［１，７］ナフチリジン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－３－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル：マイクロウェーブバイアル中で、５－ブロモ－８－メトキシ－［１，７］ナフチリジン（０．５８ｇ；２．４３ｍｍｏｌ；１．０当量）、（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－ピペリジン－３－イル）－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．６２ｇ；２．９１ｍｍｏｌ；１．２０当量）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ），メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（９９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．０５当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（５６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．０５当量）及び炭酸セシウム（１．５８ｇ；４．８５ｍｍｏｌ；２．０当量）を、無水ジオキサン（１１ｍｌ）中に溶解した。この反応物を、窒素下に配置し、マイクロウェーブ内で８５℃で８時間加熱した。この反応物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配によりシリカ上で精製し、表題化合物（５７８ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；６４．０％）を供した。MS: 373.5 [M+H]^＋。

（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－メトキシ－［１，７］ナフチリジン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－３－イルアミン：［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－メトキシ－［１，７］ナフチリジン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－３－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１８５．０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０当量）を、反応バイアル内のジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ；２．４８ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加し、この反応物を、４時間撹拌した。この混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＨ_４ＯＨに変更）勾配の、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１１４．０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；８４．３％）を供した。MS: 273.4 [M+H]^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.02 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80 (q, J = 12.1 Hz, 1H)。

実施例４：医薬調製品
（Ａ）液剤：ボトル中の１００ｍｇ散剤の溶液を、２回蒸留水９３０ｍＬ中の、化合物３の１００ｍｇ、ショ糖１００ｇ、クエン酸一水和物１８．２ｇ、及びクエン酸ナトリウム５．３ｇから調製した。このボトル中の散剤を、全ての溶質が溶解するまで、激しく攪拌又は振盪した。この液剤は、口又は経鼻胃チューブによる経口投与に適している。

（Ｂ）錠剤：２５ｍｇフィルムコート錠を、以下を含むように製造した：

錠剤成分を、十分に混合し、標準技術を使用し圧縮した。錠剤形成後、この錠剤を、Opadry（登録商標）ZX321A220017イエロー５．０ｍｇでコーティングした。これらの錠剤は、経口投与に適している。

実施例５：ＴＬＲ７及びＴＬＲ８刺激
全血アッセイ：血液を、健常ドナーから、ＥＤＴＡの入ったVacutainerチューブ(BD Biosciences)に採取し、２時間以内にアッセイを行った。４部の血液を、１部のＰＢＳで希釈し、９６－ウェルプレートへ、１５０μｌ／ウェルで分配した。化合物の希釈液を、３つ組で添加し、プレートを、５％ＣＯ_２下、３７℃で３０分間インキュベーションした。ＴＬＲ７／８試験に関して、Ｒ８４８（レシキモッド）を１μＭになるよう添加し、ＴＬＲ７に関して、以下に示したＴＬＲ７選択的アゴニストを３μＭになるよう添加し、並びにＴＬＲ８に関して、以下に示したＴＬＲ８選択的アゴニストを０．５μＭになるように添加した。プレートを、５％ＣＯ_２下、３７℃で一晩インキュベーションし、AlphaLISAにより血漿中のサイトカインを測定した。

ヒト全血を、複数の濃度の化合物３、化合物４、及びヒドロキシクロロキンにより処理し、その後ＴＬＲ７及びＴＬＲ８－特異的小型分子アゴニストで刺激した。１６時間後に血漿中のＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－αを、測定した。

先の実験において使用したＴＬＲ７アゴニストは：

であり、且つ使用したＴＬＲ８アゴニストは：

であった。

化合物３及び４は、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－８アゴニスト、及びＴＬＲ７／８アゴニストＲ８４８（レシキモッド、公知のＴＬＲ７／８アゴニスト）でチャレンジしたマウスにおけるＩＦＮα及びＩＬ－６の産生を、投与量－依存的に減少した。図２Ａ－Ｄ、及び図４Ａ－４Ｅ参照。注目すべきは、化合物３に関するＩＬ－６阻害は、低投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ）で依然１００％であり、ここで同じ濃度での対応するＩＦＮα阻害は、一部のみであり、このことは、化合物３は、抗ウイルス反応を超える炎症性サイトカインのより強力な阻害を有することを指摘している。

実施例６：インビボ炎症反応
ＢＸＳＢ－Ｙａａモデル－雄のＢＸＳＢ－Ｙａａマウスを、Jackson Labsから購入し、７～８週齢で、処置を開始した。マウスには、０．１Ｍクエン酸Ｎａ緩衝液ｐＨ３中に製剤化した化合物３を、強制経口投与により１日１回、投薬した。１４週間の処置後、マウスを、ＣＯ_２窒息により安楽死させ、血液を大静脈を介して収集した。この血液の一部から、血漿を収集し、遺伝子発現解析のために、血液１００μｌを、動物血液保護チューブ(Qiagen)中に保存した。ＢＸＳＢ－Ｙａａマウスにおけるタンパク尿のモニタリングのために、連続する２日の午前中の膀胱マッサージにより、尿を収集し、試料をプールした。尿中のアルブミン及びクレアチニンのレベルを、Advia 1800臨床化学分析装置(Siemens)を用いて決定した。尿中アルブミン－対－クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を、尿１ｄｌ当たりのクレアチニン１ｇ当たりのアルブミンｍｇの比として計算した。

これらの実験は、化合物３は、マウス狼瘡モデルにおいて疾患を軽減したことを示した。ＢＸＳＢ－Ｙａａマウスに、強制経口投与により化合物３を投薬した。生存を、経時的に追跡し（図３Ａ）、並びに腎疾患を、タンパク尿を測定することによりアッセイし、且つ時間経過に従いプロットするか（図３Ｂ）、又は個体マウスのＡＵＣを時間経過についてプロットした（図３Ｃ）。図３Ｄは、健常対照マウスと比較した、ＩＦＮ遺伝子シグネチャースコアを計算するために、１７種のＩＦＮ－調節された遺伝子のパネルにおいて実行された血液遺伝子発現解析を示している。タンパク尿の時間経過グラフは、平均±ＳＥＭを表し、全ての他のデータは、中央値としてグラフ化している。統計学的有意性は、タンパク尿についてクラスカル－ウォリスにより（＊ｐ＜０．０５）、及びＩＦＮスコアについてＡＮＯＶＡにより（＊＊ｐ＜０．０１）決定した。

ＴＬＲ７－駆動した自己免疫疾患を伴うマウス（ＢＸＳＢ－Ｙａａ）の化合物３による処置は、生存の投与量－依存型の改善（図３Ａ）、及びより低いタンパク尿により証明される腎疾患の軽減（図３Ｂ、３Ｃ）に繋がった。これらのマウスは、強力なＩ型ＩＦＮ反応を示し、これは化合物３により阻害される（図３Ｄ）。Ｉ型ＩＦＮ阻害は、高投与量でのみ認められるが、免疫病理は、１０～１００倍少ない投与量でも改善され、これは抗ウイルスＩ型ＩＦＮに勝るＴＬＲ７／８－誘導した炎症性サイトカインの優先的阻害と一致する。

結果：化合物３は、抗－ウイルス性サイトカイン（例えば、ＩＦＮ－α）に勝って、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２のようなｓｓＲＮＡウイルスにより誘導される炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＴＮＦ－α）を、投与量－依存型に阻害する、強力で、選択的なＴＬＲ７／８インヒビターであり、これにより抗－ウイルス免疫に勝る免疫媒介した病理を軽減する可能性がある。この免疫療法戦略は、細菌による二次感染のリスクを増大し得る臨床試験において、より広範な免疫抑制薬（例えば、バリシチニブ、コルチコステロイド及びヒドロキシクロロキンのような汎ＪＡＫ阻害薬）と比べ、実質的により標的化される。このデータは、初期のウイルス反応相（図１）後の化合物３の投与は、サイトカイン血症の抗体－依存型同化(elaboration)の第二相を防ぐ可能性がある一方で、初期のウイルス排除は損なわれずに維持されることを示す。

実施例７：臨床試験プロトコール
本試験の目的は、入院しているがまだ集中治療室には収容されていないＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者において経口投与される化合物３の安全性及び有効性を評価することである。本試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照デザインの、１４日間服用された化合物３の２種の投与量レベルの評価である。本試験デザイン及び参加者の安全性のモニタリングは、ファースト－イン－ヒト第Ｉ相単剤漸増投与量及び１４日間多剤漸増投与量健常志願者試験、化合物３の非臨床評価、及びＣＯＶＩＤ－１９に関する他の抗炎症薬（例えば、トシリズマブ）の臨床試験から得られた化合物３のデータを基にしている。化合物３は、投与量－比例する薬物動態（ＰＫ）を明らかにし、～７から１１時間の半減期を有し、且つ一般的なＣＹＰ４５０酵素ではなく、アルデヒドオキシダーゼにより主に代謝される。

化合物３は、ｓｓＲＮＡ、特定のＧＵ－リッチマイクロＲＮＡ、及び小型分子受容体アゴニストなどの様々なＴＬＲ７／８リガンドの活性を特異的に阻害することが示されている、小型分子の二重Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７及びＴＬＲ８の拮抗薬である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、自然免疫機能を持つ細胞のエンドソームにおいて発現され、そこではｓｓＲＮＡウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による活性化は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）及び炎症性サイトカイン（インターロイキン６［ＩＬ－６］、腫瘍壊死因子アルファ［ＴＮＦα］及びその他）の分泌、細胞の成熟、及び他の宿主免疫機序の活性化を刺激する(Liら；及び、Chowら)。

化合物３の２種の投与量レベルである１００ｍｇの１日２回及び５０ｍｇの１日２回が、プラセボに対して評価される。この投与量の選択は、第Ｉ相健常志願者試験からのＰＫ及び薬力学のデータにより、並びに前臨床の狼瘡動物モデルにおいて有効であることが認められた投与量により導かれた。第Ｉ相試験において、化合物３は、ＩＬ－６、ＴＮＦα、及びＩＦＮαを含む、エクスビボにおいて刺激したサイトカインの分泌を、曝露に依存した様式で抑制した。これらのデータを基に、１００ｍｇの１日２回を反映した予備モデル化及びシミュレーションは、エクスビボにおいて刺激されたＩＬ－６産生を、健常志願者の８７％において９０％抑制し、並びに５０ｍｇの１日２回は、これを健常志願者の９０％において５０％抑制するであろう。急性呼吸器疾患症候群へと進行する一部のＣＯＶＩＤ－１９患者において観察される爆発的サイトカイン産生の抑制に必要とされるＴＬＲ７及びＴＬＲ８阻害の大きさは不明であり、並びに化合物３安全性プロファイルは、この患者集団において説明されていないので、進行性ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を伴う参加者における５０ｍｇの１日２回の投与量の臨床的及び薬学的評価は、理にかなったものとして観察される。

ヒト２パートプラセボ対照試験における化合物３に関する利用可能なデータを得ることは、必要と見なされる。本試験は、本薬物の完全第ＩＩ相臨床評価へ拡大する前に、少ない参加者での安全性の評価（パートＡ）に焦点を当てて開始される。試験参加者は、他のＣＯＶＩＤ－１９試験には同時に登録されてはならず、且つ他の免疫調節薬は、化合物３と共に使用されてはならない。本試験の参加者を一次管理する臨床医は、地域の治験実施者の許可の下で、地域で推奨される抗ウイルス療法にその参加者を配置してよい（試験実施前に施設で承諾される）。

患者のＣＯＶＩＤ－１９肺炎が臨床的に悪化している者を評価する基本的(principle)第ＩＩ相試験のこの証明のためには、室内空気中、少なくとも２４時間維持された末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２）≧９４％までの時間が、主要評価項目であろう。この集団における今後の薬物評価により良い情報をもたらすために、本試験はまた、追加の臨床パラメータ（例えば、重度のインフルエンザに受けいれられたもの）を副次的エンドポイントとして測定する。具体的には、投与１４日目の最後に、本試験は、１）患者は、活動に制限を伴わずに病院から退院されるかどうか、２）患者は、退院したが、活動に制限を有するかどうか、３）患者は依然入院しているが、酸素補給療法は必要でないかどうか、４）患者は、入院しており、且つマスク又は鼻カニューレによる酸素補給を必要とするかどうか、５）患者は、入院し、且つ非侵襲的換気又はＦｉＯ_２＜０．５０の高い酸素流を受けるかどうか、又は６）患者は、入院し、且つ人工呼吸器もしくはＥＣＭＯを装着するかどうか、又は７）患者は、それらの疾患により死亡するかどうかを調べる。

参加基準：
１． インフォームドコンセントに署名する時点で、年齢が≧１８から≦６５歳。
２． 地域の許容ガイドラインを基に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について、試験陽性。
３． ＣＯＶＩＤ－１９肺炎と一致する胸部画像の証拠資料。
４． 人工呼吸器（侵襲的又は非侵襲的）を装着せず。
５． 室内空気下でＳｐＯ_２＜９４％、並びに最大ＦｉＯ_２ ０．４でＰａＯ_２／ＦｉＯ_２≧１５０を有する。
６． 入院が必要。
７． ≧１８．５～≦３５．０ｋｇ／ｍ^２の範囲内のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する。

化合物３の投与は、単剤療法、又は１もしくは複数の追加の治療薬と組合せて行われてよい。ＦＤＡは最近、レムデシビルに、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の治療に関する緊急事態使用許可（ＥＵＡ）を与えた。顧問医師が、化合物３を、レムデシビルと同時投与される事を推奨する場合、この併用の有効性に関するデータが作製される。同様に化合物３は、ロピナビル／リトナビル及びインターフェロン１－βとの組合せで投与されてよいことも想定される。更に化合物３は、顧問医師がその併用を推奨する場合には、回復期血漿の輸血を受けている患者に同時投与されてよい。

この試験から収集されたデータは、どの投与量及び投与頻度が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の成人に関する安全且つ有効な治療に適しているかを評価するであろう。

実施例８：化合物３及び４の抗ウイルス試験
Ｃａｌｕ－３細胞を、２個の３８４ウェルプレート上に播種した。プレート１は、化合物と、ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ２／ＺＧ／２９７－２０継代６の感染の多重度（ＭＯＩ）０．０５を含み、並びにプレート２は、化合物のみを含んだ。各ウェルに関して、１５，０００個のＣａｌｕ－３細胞を、完全成長培地（ＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）中に、５０μＬ／ウェルで播種した。これらの細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２で、４８時間成長させた。この時点の後、両方のプレートの培地を、交換し、新鮮な培地を各ウェルに添加した。

プレート１において：それぞれの濃度の各化合物５μＬを、２つ組で、特定されたウェルに１時間添加し、その後ＭＯＩが０．０５のＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２により感染させた。各ウェルの最終容積は、化合物５μＬ、ウイルス（希釈し且つＭＯＩが０．０５となるよう量を調節した）５μＬ、及びＥＭＥＭ完全培地４０μＬを含み、１ウェルにつき合計５０μＬであった。このプレートを、ウイルス添加後、２時間間隔で、Incucyte顕微鏡によりモニタリングし、全体の観察時間は１２０時間であった。

細胞の生存度は、Cell Glo試薬(Promega)により決定した；試薬５０μＬを、各ウェルに添加し、暗所においてＲＴで１０分間インキュベーションし、その後ルミネセンスを、Biotekプレートリーダーにより測定した。

図５及び６は、Ｃａｌｕ－３細胞の化合物３及び４による処理は、各々、６０時間の時点までに、非感染細胞のコンフルエンスに類似した細胞コンフルエンスを提供することを、明らかに示している。

実施例９－化合物３投与のインビトロ効果
血液を、健常ドナーから採取し、ＰＢＭＣを、勾配遠心分離を用いて分離した。ＰＢＭＣを、９６－ウェルプレートに分注し、Ｍ５０４９希釈液を、選択したウェルへ、３つ組で添加した。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ_２で、３０分間インキュベーションした。その後、ＲＮＡオリゴヌクレオチドを、刺激のために、濃度２６μｇ／ｍｌで、細胞へ添加した。処理したＰＢＭＣを、３７℃及び５％ＣＯ_２で、一晩インキュベーションし、並びに翌日、上清中のＩＦＮα、ＴＮＦα及びＩＬ－６を、AlphaLISAにより測定した。結果を、図７Ａ－７Ｃに示している；Ｍ５０４９（化合物３）は、処理した細胞において、ＩＦＮα、ＴＮＦα及びＩＬ－６の生成を有意に抑制した。

刺激に使用したＲＮＡリガンドの配列は、以下である：Let-7a、UGA GGU AGU AGG UUG UAU AGU U；Let-7b、UGA GGU AGU AGG UUG UGU GGU U；Let-7c、UGA GGU AGU AGG UUG UAU GGU U；Let-7e、UGA GGU AGG AGG UUG UAU AGU U；Let-7f、UGA GGU AGU AGA UUG UAU AGU U；miR-122、UGG AGU GUG ACA AUG GUG UUU G；miR-223、CGU GUA UUU GAC AAG CUG AGU U；miR-21、UAG CUU AUC AGA CUG AUG UUG A；miR-574、UGA GUG UGU GUG UGU GAG UGU GU。

実施例１０－化合物３投与のインビボ効果
健常な雌のＣ５７ＢＬ／６マウスに、ビヒクル（０．１Ｍクエン酸Ｎａ、ｐＨ３．０）又は漸増投与量のＭ５０４９（０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）を、ｐ．ｏ．投与した。３０分後、マウスに、インビボフェクトアミン(Life Technologies)と複合したｍｉＲ－１２２（Ｓｉｇｍａ）の２ｍｇ／ｋｇを、単回ｉ．ｖ．注射により投与した。ｍｉＲＮＡ投薬の４時間後、マウスを安楽死させ、血漿中のサイトカイン分析のために、血液を収集し、並びに肺を、遺伝子発現解析のために採取した。血漿試料中のＩＦＮ－α及びＩＬ－６を、Alphalisa(Perkin Elmer)により測定した。肺を、ＲＬＴ緩衝液中で、OctoMacs及びMチューブ(Qiagen)を用いてホモジナイズし、ＲＮＡを、ＲＮＥａｓｙミニキット(Qiagen)を用いて抽出した。遺伝子発現解析を、特別注文のNanoStringパネルを用いて、実行した。遺伝子シグネチャースコアを、ビヒクル単独に対する、Ｌｏｇ２倍変化を算出し、次に各マウスに関するシグネチャースコアとして、そのシグネチャー上の全ての遺伝子に関するＬｏｇ２倍変化の中央値を使用することにより、決定した。ＩＦＮ遺伝子シグネチャーについて使用した遺伝子は、以下であった：ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＢＳＴ２、ＣＭＰＫ２、ＧＢＰ５、ＨＥＲＣ６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＨ１、ＣＸＣＬ１０、ＩＳＧ１５、ＭＸ１、ＭＸ２、ＳＴＡＴ１、ＴＮＦＳＦ１０、ＵＳＰ１８、ＲＳＡＤ２、及びＩＲＦ７。ＮＦ－κＢ遺伝子シグネチャーについて使用した遺伝子は、以下であった：ＩＬ１ＲＮ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＳＦ１、ＩＲＦ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＴＧＳ２、ＴＡＰ１、及びＴＮＦ。リポソーム製剤ｍｉＲ－１２２で処置したマウスは、ＩＦＮα及びＩＬ－６の血漿レベルの有意な増加を示し（対のあるスチューデントｔ検定）、これはＭ５０４９により、投与量－依存した様式で、有意に減少された（一元配置分散分析により決定し、ＩＦＮαの全ての濃度に関してＰ＜０．００７４、並びにＩＬ－６に関して１ｍｇ／ｇ Ｍ５０４９でＰ＝０．０２３７、及びＩＬ－６に関して１０ｍｇ／ｋｇ Ｍ５０４９でＰ＝０．０１４７）。図８Ａ及び８Ｂ参照されたい。ｍｉＲ－１２２の投与は、ＩＦＮ及びＮＦκＢ遺伝子シグネチャースコアの両方の増加に繋がり、このことは、局所的肺の炎症を指摘している。Ｍ５０４９は、１及び１０ｍｇ／ｋｇで、両方の遺伝子シグネチャースコアを有意に減少し（Ｐ＜０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ）、このことは、Ｍ５０４９は、肺へ良く分布され、且つ肺の炎症を強力に軽減することを示している。図９Ａ及び９Ｂを参照されたい。

本発明の多くの実施態様が、本明細書において説明されているが、その基本的実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施態様を提供するために、変更されてよいことは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例により表されている具体的実施態様よりもむしろ、添付された請求項により限定されるべきであることは明らかであろう。

Claims (71)

1. 治療を必要とする対象においてコロナウイルス感染症を治療する方法であって、ＴＬＲ７／８インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を、対象へ投与することを含む、方法。
2. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳ感染症を引きおこす、請求項１記載の方法。
3. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症を引きおこす、請求項１又は２記載の方法。
4. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１～３のいずれか一項記載の方法。
5. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが：
   

   

   又はその医薬として許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項記載の方法。
6. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが：
   

   

   である、請求項１記載の方法。
7. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する過剰炎症性宿主免疫反応に罹患している、請求項４～６のいずれか一項記載の方法。
8. 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有する、請求項１～７のいずれか一項記載の方法。
9. 前記対象が、医療介入を必要とする中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する、請求項１～８のいずれか一項記載の方法。
10. 前記過剰炎症性宿主免疫反応が、１）末梢血中のリンパ球、特にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の低下したレベル；２）炎症パラメータ（例えば、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、フェリチン、ｄ－ダイマー）、及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＩＬ－８、及び／又はＩＬ－１β）の高いレベル；３）リンパ球減少症、並びに／又はリンパ系器官のリンパ球減少を随伴する脾臓及びリンパ節の萎縮により明らかにされる、免疫系の悪化；４）血液の酸素化の減少を生じるリンパ球浸潤は最小であるが、単球、マクロファージ、及び／又は好中球により浸潤された肺病巣により表される、肺生理の機能障害；５）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；６）血管炎、７）脳炎、ギランバレー症候群、及び他の神経学的障害、８）腎機能障害及び腎不全、並びに９）動脈血栓症などの、凝固性亢進、並びに１０）又は、末端器管の損傷及び死滅を生じる先の任意の組合せ：から選択される、１又は複数の臨床的徴候に関連している、請求項７～９のいずれか一項記載の方法。
11. 前記対象が、成人患者である、請求項１～１０のいずれか一項記載の方法。
12. 前記対象が、小児患者である、請求項１～１０のいずれか一項記載の方法。
13. 前記小児患者が、川崎病及び川崎病類縁疾患を含む、血管炎に罹患している、請求項１２記載の方法。
14. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、１日１又は２回投与される、請求項１～１３のいずれか一項記載の方法。
15. 前述の投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの総量が、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１～１４のいずれか一項記載の方法。
16. 前記ＴＬＲ７／８インヒビター５０ｍｇが、１日２回投与される、請求項１～１５のいずれか一項記載の方法。
17. 前記ＴＬＲ７／８インヒビター１００ｍｇが、１日２回投与される、請求項１～１５のいずれか一項記載の方法。
18. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、約７日間～約２１日間投与される、請求項１～１７のいずれか一項記載の方法。
19. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、約１４日間投与される、請求項１８記載の方法。
20. 前記ＴＬＲインヒビター１００ｍｇが、それを必要とする対象へ、１日２回、１４日間投与される、請求項１～１５のいずれか一項記載の方法。
21. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、経口投与される、請求項１～２０のいずれか一項記載の方法。
22. 前記対象が、病院の設定で治療される入院患者である、請求項１～２１のいずれか一項記載の方法。
23. 前記対象が、それらのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症について外来患者治療を受けている、請求項１～２１のいずれか一項記載の方法。
24. 前記対象が、病院の設定での入院患者治療から退院した後、外来患者治療を受けている、請求項２３記載の方法。
25. 投与が、対象にとって１又は複数の臨床上の利点を生じる、請求項１～２４のいずれか一項記載の方法。
26. 前述の１又は複数の臨床上の利点が、病院滞在期間の短縮、集中治療室（ＩＣＵ）滞在期間の短縮、ＩＣＵへ収容される対象の公算の低下、死亡率の低下、透析を必要とする腎不全の公算の低下、非侵襲的又は侵襲的人工呼吸器を装着する公算の低下、回復までの時間の短縮、酸素補給が必要となる公算の低下、機械的介入を伴わない末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善又は正常化、胸部画像（例えば、ＣＴ又は胸部Ｘ線）により決定される肺炎の重症度の低下、サイトカイン産生の減少、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の重症度の低下、ＡＲＤＳ発症の公算の低下、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の臨床的消散、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の改善、及び対象における炎症反応の軽減：を含む群から選択される、請求項２５記載の方法。
27. 前述の対象の炎症反応の軽減が、単独で、又はＩＦＮα及び／もしくはＩＦＮβを含むＩ型ＩＦＮなどのＩＲＦ３／７により駆動されるサイトカイン放出の阻害と組合せて、ＮＦκＢ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、又はＩＬ－２７により駆動される、炎症性サイトカイン放出の減少を生じる、請求項２６記載の方法。
28. 前述の１又は複数の臨床上の利点が、人工呼吸器又は膜型人工肺を装着しない対象における末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善又は正常化を含む、請求項２６記載の方法。
29. 前述の１又は複数の臨床上の利点が、入院の公算の低下、ＩＣＵへ収容される公算の低下、挿管される公算の低下（侵襲的人工呼吸器）、酸素補給が必要となる公算の低下、病院滞在の長さの短縮、死亡の公算の低下、再入院の公算を含む再発の公算の低下である、請求項２６記載の方法。
30. 更に１又は複数の追加の治療薬の投与を含む、請求項１～２９のいずれか一項記載の方法。
31. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、抗炎症薬、抗生物質、抗凝固薬、抗寄生虫薬、抗血小板薬及び抗血小板薬２剤併用療法、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、β－遮断薬、スタチン及び他の併用コレステロール低下薬、特異的サイトカイン阻害薬、補体阻害薬、抗－ＶＥＧＦ治療、ＪＡＫ阻害薬、免疫調節物質、抗－インフラマソーム療法、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合薬、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体拮抗薬、コルチコステロイド、顆粒球－マクロファージコロニー－刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、抗－ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロン、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、筋弛緩薬、及び抗ウイルス薬から選択される、請求項３０記載の方法。
32. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、抗ウイルス薬である、請求項３１記載の方法。
33. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、レムデシビルである、請求項３２記載の方法。
34. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、ロピナビル－リトナビルである、請求項３２記載の方法。
35. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、更にリバビリン及びインターフェロン－βを含む、請求項３４記載の方法。
36. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである、請求項３１記載の方法。
37. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、デキサメタゾンである、請求項３１記載の方法。
38. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、インターフェロン－β－１ａ（レビフ（登録商標））である、請求項３１記載の方法。
39. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチン、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール、リバビリン、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、β－インターフェロン、アジトロマイシン、ニタゾキサニド、ロバスタチン、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドン、ベリムマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、アニフロルマブ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブ、ベバシズマブ、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジン、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ミコフェノレート・モフェチル、コルヒチン、フィンゴリモド、イフェンプロジル、プレドニソン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メラトニン、オチリマブ、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、アルビドール、メシル酸カモスタット、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、及びソルナチドから選択される、請求項３０記載の方法。
40. 前述のＴＬＲ７／８インヒビターの投与が、そのウイルス感染に対する対象の天然のインターフェロン反応と干渉することなく、過剰炎症性宿主免疫反応状態を選択的に軽減する、請求項１～３９のいずれか一項記載の方法。
41. 前記過剰炎症性宿主免疫反応状態が、対象が重度のサイトカインストームに罹患する前に、軽減される、請求項４０記載の方法。
42. 前述のＴＬＲ７／８インヒビターの投与が、対象におけるウイルス量の減少を生じる、請求項１～６のいずれか一項記載の方法。
43. 前述のＴＬＲ７／８インヒビターの投与が、エンドソームのｐＨを上昇すること、細胞へ侵入するウイルスの能力を低下すること、及び／又は細胞受容体ＡＣＥ２の末端糖鎖修飾と干渉することにより、ウイルス量を減少する、請求項４２記載の方法。
44. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の発症の前に投与される、請求項４２又は４３記載の方法。
45. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、対象がサイトカインストームを発症する前に投与される、請求項４２又は４３記載の方法。
46. 前記対象が、軽度から中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する、請求項４２～４５のいずれか一項記載の方法。
47. 前記対象が、先にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの接種を受け、且つ感染症のワクチン－関連した増悪、例えば、ワクチン／抗体－関連した増悪の抗体－依存型増強又は関連抗体－媒介型機序を発症している、請求項４２～４６のいずれか一項記載の方法。
48. 前記対象が、この投与レジメンの開始時に無症状である、請求項４４～４６のいずれか一項記載の方法。
49. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と診断された患者と接触したことが分かっている、請求項４８記載の方法。
50. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と正式に診断される前に、ＴＬＲ７／８インヒビターの投与が開始される、請求項４２～４９のいずれか一項記載の方法。
51. 前述のＴＬＲ７／８インヒビターの投与が、１又は複数の臨床上の利点を生じる、請求項４２～５０のいずれか一項記載の方法。
52. 前述の１又は複数の臨床上の利点が、感染症の期間の短縮、入院の公算の低下、死亡の公算の低下、ＩＣＵ収容の公算の低下、人工呼吸器を装着する公算の低下、酸素補給が必要となる公算の低下、及び／又は病院滞在の長さの短縮である、請求項５１記載の方法。
53. 前記対象が、外来治療を受けている、請求項４２～５２のいずれか一項記載の方法。
54. 更に１又は複数の追加の治療薬の投与を含む、請求項４２～５３のいずれか一項記載の方法。
55. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、抗炎症薬、抗生物質、抗凝固薬、抗寄生虫薬、抗血小板薬及び抗血小板薬２剤併用療法、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、β－遮断薬、スタチン及び他の併用コレステロール低下薬、特異的サイトカイン阻害薬、補体阻害薬、抗－ＶＥＧＦ治療、ＪＡＫ阻害薬、免疫調節物質、抗－インフラマソーム療法、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合薬、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体拮抗薬、コルチコステロイド、顆粒球－マクロファージコロニー－刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、抗－ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロン、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、筋弛緩薬、及び抗ウイルス薬から選択される、請求項５４記載の方法。
56. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、抗ウイルス薬である、請求項５５記載の方法。
57. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、レムデシビルである、請求項５６記載の方法。
58. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、ロピナビル－リトナビルである、請求項５６記載の方法。
59. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、更にリバビリン及びインターフェロン－βを含む、請求項５８記載の方法。
60. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである、請求項５４記載の方法。
61. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、デキサメタゾンである、請求項５５記載の方法。
62. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、インターフェロン－１－β（レビフ（登録商標））である、請求項５５記載の方法。
63. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチン、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール［リバビリン］、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、β－インターフェロン、アジトロマイシン、ニタゾキサニド、ロバスタチン、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドン、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブ、ベバシズマブ、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジン、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジン、コルヒチン、フィンゴリモド、イフェンプロジル、プレドニソン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ＧＭ－ＣＳＦ、オチリマブ、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、メシル酸カモスタット、アルビドール、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、及びソルナチドから選択される、請求項５４記載の方法。
64. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、１日１又は２回投与される、請求項４２～６３のいずれか一項記載の方法。
65. 投与されるＴＬＲ７／８インヒビターの総量が、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項６４記載の方法。
66. 前記ＴＬＲ７／８インヒビター５０ｍｇが、１日２回投与される、請求項６５記載の方法。
67. 前記ＴＬＲ７／８インヒビター１００ｍｇが、１日２回投与される、請求項６５記載の方法。
68. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、約７日間～約２１日間投与される、請求項６４～６７のいずれか一項記載の方法。
69. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、約１４日間投与される、請求項６８記載の方法。
70. 前記ＴＬＲインヒビター１００ｍｇが、それを必要とする対象へ、１日２回、１４日間投与される、請求項６７記載の方法。
71. 前記ＴＬＲ７／８インヒビターが、経口投与される、請求項６４～７０のいずれか一項記載の方法。

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