CN116018139A - 用于冠状病毒感染治疗的tlr7/8拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明包括用于治疗冠状病毒感染,包括COVID‑19,的TLR7/8拮抗剂,可单独或与一种或多种附加治疗剂组合使用。
Description
本发明的技术领域
本发明提供了toll样受体7/8(TLR7/8)抑制剂及其在冠状病毒感染的治疗中的用途,包括SARS-CoV感染,例如COVID-19。
发明背景
Toll样受体(TLR)目前包括有10种具有不同特异性的受体的基因家族,是细胞病原体模式识别系统的一部分,该系统为防御各种感染(细菌、病毒、真菌)而进化。TLR的激活导致细胞因子反应,例如释放干扰素和激活特定的免疫细胞。所选择的TLR在组织中的功能性表达是高度不同的。部分受体位于细胞表面,例如TLR4(被大肠杆菌脂多糖LPS刺激),例如在上皮细胞上,或TLR3、7、8和9位于特定免疫细胞的内体膜上。后者都被核酸激活,但识别不同类型的核酸。例如,TLR9被含有CpG子序列的单链DNA激活,TLR7和8被单链RNA激活,而TLR3被双链RNA激活。
TLR与各种自身免疫和炎症性疾病有关,最清楚的例子是TLR7在系统性红斑狼疮的发病机制中发挥的作用(Barrat和Coffman,Immunol Rev,223:271-283,2008)。此外,TLR8多态性与类风湿性关节炎有关(Enevold等,J Rheumatol,37:905-10,2010)。
冠状病毒
冠状病毒(CoV)是巢病毒(Nidovirale)目冠状病毒(Coronaviridae)科的正义单链RNA(ssRNA)病毒。冠状病毒有四个亚型-α、β、γ和δ--其中α冠状病毒(Alphacoronaviruse)和β冠状病毒(Betacoronaviruse)主要感染哺乳动物,包括人。在过去20年里,出现了三种重要的新型冠状病毒,它们从非人哺乳动物宿主中跃现感染人类:2002年出现的严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-1),2012年出现的中东呼吸系统综合征(MERS-CoV),和及2019年底出现的COVID-19(SARS-CoV-2)。在鉴定SARS-CoV-2的头五个月,已知有400多万人被感染,近30万人死亡。这两个数字可能代表了对该疾病所造成的破坏的显著低估。
COVID-19
SARS-CoV-2与2002-03年SARS流行病的致病因子SARS-CoV-1非常相似(Fung,等,Annu.Rev.Microbiol.2019.73:529-57)。据报道,在感染SARS-CoV-2的患者中,约有15%患有严重疾病,其中三分之一发展为危重病(例如呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍)(Siddiqi,等,J.Heart and Lung Trans.(2020),doi:https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012,Zhou,等,Lancet 2020;395:1054-62.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3)。充分了解SARS-CoV-2引发的病毒发病机制和免疫反应,对于合理设计抗病毒治疗和支持性护理之外的治疗干预措施将极为重要。关于COVID-19影响发病者健康的各种方式,仍有很多东西正在被发现。
从SARS冠状病毒中鉴定的不寻常的富含GU的单链RNA有助于产生过度的先天免疫反应。体外实验中,结果显示代表性的SARS-CoV ssRNA具有强大的免疫刺激活性,通过TLR7和TLR8以诱导相当水平的促炎细胞因子TNF-a、IL-6和IL-12释放。(Li,等,Microbes andInfection(15:2,88-95(2013)).SARS-CoV-2变体的点突变偏向导致刺激炎症反应的能力增加。与武汉分离的病毒的ssRNA序列的刺激相比,SARS-CoV-2变体中U的增加程度与细胞系中细胞因子(如TNF-α和IL-6)的产生增强相关。与先前的报道一致,由ssRNA刺激的THP-1的细胞因子的产生依赖于TLR7。(Kosuge,等,Scientific Reports(10:17766(2020)).
严重急性呼吸系统综合征(SARS)-冠状病毒-2(CoV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)的病原体,截至2020年5月,已经引起了影响全球400多万人的大流行,病死率为2-4%。该病毒的传播率很高,可能与早期的高病毒载量和缺乏预先存在的免疫力有关(He,等,Nat Med 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5)。它导致严重的疾病,特别是在老年人和有合并症的个体中。COVID-19的全球负担是巨大的,而且越来越需要治疗方法来解决这一疾病。直观的抗病毒方法,包括那些为包膜RNA病毒如HIV-1(洛匹那韦加利托那韦)和埃博拉病毒(瑞德西韦)开发的方法,已经作为研究性药物实施测试(Grein等,NEJM 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016;Cao,等,NEJM 2020 DOI:10.1056/NEJMoa2001282)。但考虑到许多严重疾病患者出现免疫病理,也在考虑宿主导向免疫调节方法,或采用分阶段的方法,或与抗病毒剂相伴使用(Metha,等,The Lancet 2020;395(10229)DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0,Stebbing,等,LancetInfect Dis 2020.https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8)。
虽然有许多疗法被考虑用于治疗COVID-19,但至今还没有批准的药物来治疗该疾病,也没有疫苗可用。迄今为止,治疗通常只由现有的对症治疗、氧气治疗,以及对呼吸衰竭患者的机械通气的临床主要手段组成。因此,迫切需要新的疗法来解决SARS-CoV-2感染周期的不同阶段(Siddiqi,等)。
附图简要说明
图1显示了疾病进展的示意图,其包括两个阶段:1)病毒反应阶段和2)宿主炎症反应阶段。该病也大致分为三个阶段,最严重的病例是第III阶段,患者遭受严重的细胞因子风暴。
图2A和2B显示了在用TLR 7或TLR 8激动剂刺激的样品上,化合物3比羟氯喹给药对产生IL-6和TNF-α的影响。与羟氯喹相比,化合物3显著减少了所看到的细胞因子的量,即使是在低浓度下。图2C显示了用化合物3或羟氯喹处理时Alu刺激的细胞与对照组相比IFN-α的量,图2D显示了用化合物3或羟氯喹处理时miR-122刺激的细胞与对照组相比TNF-α的量。
图3A-3D显示在小鼠狼疮模型中给予化合物3的结果。图3A显示了随时间变化的存活率(图3A);图3B显示了以时间进程绘制的蛋白尿;图3C显示了个体小鼠的时间进程的AUC;图3D显示了血液基因表达分析,该分析在17个IFN调节基因的组上进行,以计算相对于健康对照小鼠的IFN基因特征评分。
图4A-4E显示用不同的TLR 7、TLR 8和TLR 7/8激动剂刺激的血浆上,不同浓度的化合物4对IL-6(图4C-4E)和IFN-α(图4A、4B)水平的影响。
图5显示了描述与未感染的细胞和未暴露于治疗剂的感染细胞相比,当用81μM的本发明化合物4(“NCE3”)处理时,Calu-3细胞的汇合度的示意图。该图显示,在该实验中,经处理的细胞的汇合度与未感染的细胞的汇合度相似。
图6显示了描述与未感染的细胞和感染的对照细胞相比,当用81μM的化合物3(“NCE5”)处理时,Calu-3细胞的汇合度的示意图。该图显示,在该实验中,经处理的细胞的汇合度与未感染的细胞的汇合度相似。
图7A显示在化合物3(也描述为“M5049”)存在的情况下或在化合物3不存在的情况下刺激后的IFN-α的浓度。图7B显示在化合物3存在下或在化合物3不存在的情况下刺激后IL-6的浓度。图7C显示在化合物3存在或不存在的情况下刺激后TNF-α的浓度。所有的图都显示了暴露于化合物3时炎性细胞因子的显著减少。
图8A显示在体内模型中给予化合物3后IFN-α的减少。图8B显示在体内模型中给予化合物3后IL-6的减少。
图9A显示了不同浓度的化合物3(M5049)的IFN基因特征评分--显示随着M5049剂量增加,表达降低(与肺部炎症减少相关),在化合物3为10mg/kg时IFN完全降低。图9B显示了不同浓度的化合物3(M5049)的NF-kB基因特征评分--显示随着M5049剂量增加,NF-kB的表达降低(与肺部炎症减少相关),在化合物3为10mg/kg时NF-kB完全降低。
发明内容
在一个实施方式中,本发明提供了如下所示的TLR 7/8抑制剂:
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中,本发明提供了本发明的TLR 7/8抑制剂用于治疗有需要的对象的病毒感染的用途。在该实施方式的一个方面,该病毒感染是冠状病毒感染。在该实施方式的一个方面,该病毒感染是SARS-CoV-1、MERS-CoV或SARS-CoV-2感染。在该实施方式的一个方面,该病毒感染是SARS-CoV-2感染。
一个实施方式是一种治疗有需要的对象的冠状病毒感染的方法,包括给予所述对象有效量的TLR 7/8抑制剂,或其药学上可接受的盐。在该实施方式的一个方面,该对象患有COVID-19肺炎。在另一方面,对象因SARS-CoV-2感染而患有高炎症性宿主免疫反应。在该实施方式的另一方面,对象患有中度至重度COVID-19,需要医疗干预。
本发明的另一个实施方式是一种治疗有需要的对象的冠状病毒感染的方法,包括给予所述对象有效量的TLR 7/8抑制剂或其药学上可接受的盐,其中该给予降低对象的病毒载量。在该实施方式的一个方面,在COVID-19肺炎发展之前给予TLR 7/8抑制剂。在该实施方式的另一方面,在对象出现严重的细胞因子风暴之前给予TLR 7/8抑制剂。在该实施方式的另一方面,对象患有轻度至中度SARS-CoV-2感染。在该实施方式的另一方面,在给药方案开始时对象是无症状的。
具体实施方式
鉴于迫切需要治疗方法来解决COVID-19的强力宿主炎症反应阶段,小分子免疫调节化合物,如例如发明的模式识别受体TLR7和TLR8的双重抑制剂,可能是为COVID-19患者提供缓解的有价值的工具。本发明的化合物可以抑制COVID-19中病毒相关的细胞因子风暴的中枢机制,并且可能足够靶向,以阻止严重的免疫病理,而不影响病毒清除。
在最初的抗病毒反应阶段(图1),当病毒主要感染肺泡中表达ACE2的特化上皮细胞(II型肺细胞)时,直接抗病毒或免疫增强治疗(例如IFN-I,包括Rebif)可被证明对最小化传染和防止进展为严重疾病有益(Hoffmann,等,Cell 2020.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052;Sungnak,等,Qbio preprint;arXiv:2003.06122[q-bio.CB];Zou,等,Front Med 2020 https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0;Zhao,等,BioRxv preprint https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985;Qi,等,BBRC 2020https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.044;Taccone,等,Lancet Resp.Med.(2020)https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30172-7)。事实上,最近的论文表明SARS-CoV-2病毒载量、症状严重程度和病毒脱落之间存在相关性(He,等;Liu,等,Lancet Infect Dis2020.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2)。在症状出现时给予抗病毒药物以减弱冠状病毒复制目前正处于测试阶段(Grein,等;Taccone,等)。
相反,免疫调节治疗被建议采用分阶段的方法,以允许最初的抗病毒免疫反应,或者在进展性疾病的患者中与抗病毒剂相伴使用(图1,第二阶段)(Stebbing,等;Richardson,等,Lancet 2020.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4)。此处,局部炎症、全身炎症性标志物、肺部疾病和病毒性肺炎更加明显,需要更多的支持性护理(例如住院、氧气补充)(Siddiqi,等)。在这种情况下,抗炎治疗可能有利于防止严重的疾病发展到需要机械通气的阶段。
目前一些研究性免疫调节药物理论上认为可以治疗与疾病的宿主炎症阶段相关的细胞因子风暴的症状(图1,第III阶段)。然而,目前正在评估的一些药物,其靶向太特异,无法平息细胞因子风暴(如托珠单抗);太不加选择,无法平息细胞因子风暴又不引起太多不良反应(如Jak1/2抑制剂);作用太弱和/或靶向不特异(如羟氯喹);和/或有严重副作用(Richardson,等;Chen等,medRxiv 2020 preprint doi:https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758)。然而,目前在临床上使用的治疗都没有靶向潜在的驱动子以调节观察到的细胞因子风暴开始时的情况。因此,即使有多种药物正在进行临床试验评估,仍然迫切需要有效的药物来平息细胞因子风暴,并降低COVID-19患者的病毒载量。
TLR7/8的刺激激活了抗病毒反应(IFN-I)和促炎症细胞因子反应,产生IL-6和TNF-α。感染后的大量促炎反应(也称为“细胞因子风暴”)是COVID-19严重病例的特征(Chow,等,Annu.Rev.Immunol.2018.36:667-94;Huang,等,Lancet(2020),395:497-506)。IL-6是特征为多效性的细胞因子;它诱导急性期蛋白质的合成,如CRP、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原和肝细胞中的铁调素(hepcidin),以及其他影响。IL-6还通过刺激抗体产生和效应T细胞发育在获得性免疫反应中发挥重要作用。另一种细胞因子TNF的主要作用是调节免疫细胞;它与炎症和病毒复制以及许多其他影响有关。因此,拮抗TLR 7/8应导致IL-6和TNF-α以及其他细胞因子的抑制,并导致促炎症反应减轻,从而减轻或防止对象进展为严重的细胞因子风暴。
含GU的RNA诱导IFN-α,其释放的量级与每个序列中GU的总数相关。富含GU的序列最初在HIV中被鉴定(Heil,等,Science 2004 https://doi.org/10.1126/ science.1093620),也在人miRNA中发现,例如在let-7家族中,现在在SARS-CoV-2中(Kosuge,等,Scientific Reports(10:17766(2020)。基于我们的内部分析,发现SARS-COV-2基因组每个序列有约229个GU ssRNA片段,对在HIV中鉴定的含有3个GUUGU基序的GU三聚体序列(GUUGUGUUGUGUUGU)比对,已知它是TLR7/8的强激活剂,在SARS-CoV-2基因组中鉴定了96个独特区域,至少有7个,最多有11个匹配核苷酸。参见表1:
在使用与SARS-CoV=2基因组中发现的序列相似的富含GU的miRNA的实验中,本发明的TLR7/8抑制剂抑制富含GU的RNA诱导的IFN-α和IL-6分泌。(参见图7A-7C)。
SARS-CoV-2通过受体介导的内吞作用直接进入表达ACE2的细胞(Hoffmann,等)。成功的病毒复制需要宿主内体酸化,以将病毒基因组释放到宿主胞质溶胶中。先天性免疫细胞,如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞不高度表达ACE2,但有丰富的Fc受体(Zou,等;Qi,等;Lu,等,Nat.Rev.Imm.2018https://doi.org/10.1038/nri.2017.106)。在第II阶段(图1),结合病毒的抗体可以通过Fc受体(FcR)或补体受体(CR)介导病毒摄取到髓样细胞内体(Lu,等;Dandekar,等,Nat.Rev.Imm.2005,https://doi.org/10.1038/nri1732)。因此,ACE2、FcR和CR提出了SARS-CoV-2如何进入内体并引发TLR7/8-驱动的过度炎症导致细胞因子风暴和严重疾病的三种机制。此外,ssRNA病毒可以诱导中性粒细胞中TLR7/8依赖性NETosis(Saitoh,等,Cell Host Microbe(2012),19;12(1):109-16),导致DNA和RNA的释放,形成前馈回路,进一步加剧TLR7/8驱动的炎症(Herster等,Nat Commun 2020;11,105https://doi.org/10.1038/s41467-019-13756-4),其被认为是严重COVID19的驱动物(Barnes,等,J Exp med 2020;217(6)https://doi.org/10.1084/jem.20200652)。SARS-CoV-1衍生的ssRNA已被证明在动物模型中介导严重的TLR7/8驱动的肺部病变,并表示为病毒相关的细胞因子风暴的潜在驱动物(Li,等,Microbes Infect 2013;15(2)88-95.https://doi.org/10.1016/j.micinf.2012.10.008)。此外,在重病患者的肺部已经观察到表达TLR8的先天免疫细胞浸润(Liao,等,medRxiv preprint doi:https://doi.org/10.1101/2020.02.23.20026690)。在这种情况下,抑制TLR7/8的激活可能是独特的靶向疗法,可以从根本上压制由冠状病毒(包括SARS-CoV-2)引发的有害的炎症级联,从而提供选择性的免疫抑制,但不影响最初的天然的病毒清除。
能够在感染的早期阶段减缓病毒复制,可能使对象避免严重的疾病。这种潜在的抗病毒作用可能是在抑制或避免与严重病毒感染相关的细胞因子风暴之外的,如上所述。因此,本发明的化合物提供了有效治疗冠状病毒感染(如SARS-CoV-2)对象的独特机会。
据认为,本发明的化合物可改变细胞膜表面的pH值,以及,因此,抑制病毒与细胞膜的融合。据推测,本发明的化合物可抑制核酸复制、病毒蛋白的糖基化、病毒组装、新病毒颗粒运输和/或病毒释放。给予本发明化合物的结果是减少病毒复制,这反过来将减少病毒载量,并降低疾病的严重程度。无论本发明化合物的抗病毒特性的确切作用机制是什么,建议其给药可能具有一种或多种临床益处,如本文进一步描述。
“COVID-19”是由SARS-CoV-2感染引起的疾病的名称。虽然注意用准确的术语来描述感染和疾病,但“COVID-19”和“SARS-CoV-2感染”是指大致上等同的术语。
截至本申请撰写之时,COVID-19患者/症状严重程度的确定和特征还没有明确完全确定。然而,在本发明的背景下,当对象表现为无症状或临床症状不太严重(例如,低烧或不发烧(<39.1℃)、咳嗽、轻度至中度不适),没有肺炎的证据,一般不需要医疗照顾时,出现“轻度至中度”COVID-19。当提到“中度至重度”感染时,通常,患者会出现更严重的临床症状(例如,发烧>39.1℃,呼吸急促,持续咳嗽,肺炎等)。如本文所用,“中度至重度”感染通常需要医疗干预,包括住院治疗。在疾病进展的过程中,对象可以从“轻度到中度”过渡到“中度到重度”,并在一个感染的发病过程中再次过渡回去。
使用本发明的方法治疗COVID-19包括在感染的任何阶段给予有效量的本发明的TLR 7/8抑制剂以防止或减少与之相关的症状。通常,对象在明确诊断并出现与SARS-CoV-2感染一致的症状后,将被给予有效量的本发明的TLR 7/8抑制剂,给药将降低感染的严重程度和/或防止感染进展到更严重的状态。以下各节将更详细地描述这种给药后的临床益处。
1.化合物和定义
一个实施方式是选自下组的化合物:
从适当的碱中衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步地药学上可接受的盐包括,在适当时,无毒的铵、季铵和使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的胺阳离子。
除非另有说明,本文描述的结构也意味着包括结构的所有异构体(例如对映体、非对映体和几何(或构象))形式;例如,每个不对称中心的R和S构型,Z和E双键异构体,以及Z和E构象异构体。因此,本化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物都在本发明的范围内。
此外,除非另有说明,本文描述的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面存在差异的化合物。例如,具有本发明结构的化合物包括用氘或氚替代氢,或用富含13C-或14C-的碳替代碳,都在本发明的范围内。在一些实施方式中,基团包含一个或多个氘原子。
2.用途、制剂和给予
本文所用的术语“患者”或“对象”是指动物,优选人。但是,“对象”可以包括伴侣动物,如狗和猫。在一个实施方式中,对象是成年人患者。在另一个实施方式中,对象是儿科患者。儿科患者包括任何在治疗开始时未满18岁的人。成年人患者包括任何在治疗开始时年龄在18岁及以上的人。在一个实施方式中,对象是高风险群体的成员,如65岁以上的人、任何年龄的免疫功能低下的人、患有慢性肺部疾病的人(如哮喘、COPD、囊性纤维化等),以及患有其他合并症的人。在该实施方式的一个方面,其他合并症是肥胖症、糖尿病和/或高血压。
这包括例如液体、半固体和固体剂型,如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选地,组合物是口服给予。在一个实施方式中,本发明的化合物的口服制剂是片剂或胶囊形式。在另一个实施方式中,口服制剂是溶液或悬浮液,可通过口或鼻饲管给予需要的对象。本发明的任何口服制剂可在有或没有进食的情况下给予。在一些实施方式中,本发明的药学上可接受的组合物在未进食的情况下给予。在其他实施方式中,本发明的药学上可接受的组合物在进食的情况下给予。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给予。示例性的口服剂型是胶囊、片剂、水性悬浮剂或溶液。就口服片剂而言,常用的运载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会添加润滑剂,如硬脂酸镁。对于口服的胶囊形式,有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性悬浮剂时,活性成分要与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要,还可以任选地添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
本发明的化合物,任选地,与运载体材料组合,以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药方式而变化。优选地,所提供的组合物的配制应使得接受这些组合物的患者可以得到0.01-100mg/kg体重/天的化合物的剂量。
在一个实施方式中,给予有需要的对象的TLR 7/8抑制剂的总量是每天约10mg至约500mg之间。在该实施方式的一方面,每天给予的TLR 7/8抑制剂的总量为约50mg至约300mg。另一方面,每天给予的TLR 7/8抑制剂的总量为约100mg至约200mg。
在另一实施方式中,TLR 7/8抑制剂每天给予一次。在该实施方式的另一方面,TLR7/8抑制剂每天给予两次。
在一个实施方式中,每天两次给予有需要的对象约50mg TLR 7/8抑制剂。在另一个实施方式中,每天两次给予有需要的对象约100mg TLR 7/8抑制剂。
在上述任何一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂给予持续约7天至约21天。在上述任何实施方式的一方面中,TLR 7/8抑制剂给予约14天。
在本发明的一个实施方式中,50mg本发明的TLR 7/8抑制剂每天给予两次,持续约14天。在本发明的另一个实施方式中,100mg本发明的TLR 7/8抑制剂每天给予两次,持续约14天。
在本发明的一个实施方式,对象患有COVID-19肺炎。在本发明的一个实施方式中,对象由于COVID-19而患有极端的促炎反应,该反应可能出现在身体的任何主要器官。在本发明的一个实施方式中,对象因COVID-19而患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在本发明的一个实施方式中,对象患有一种或多种选自胸闷、咳嗽、血氧饱和度(SpO2)水平低于94%、气短、呼吸困难、发烧、寒战、反复颤抖并伴有寒战、肌肉疼痛和/或虚弱、头痛、喉咙痛和/或新的味觉或嗅觉丧失的症状。
在另一实施方式中,对象因对SARS-CoV-2感染反应而患有高炎症性宿主免疫反应。在该实施方式的一个方面,所述高炎症性宿主免疫反应与一个或多个临床指征有关,所述指征选自:1)外周血中淋巴细胞,特别是自然杀伤(NK)细胞的水平降低;2)高水平的炎症性参数(例如C反应蛋白[CRP]、铁蛋白、d-二聚体)和促炎细胞因子(例如IL-6、TNFα、IL-8和/或IL-1β);3)伴有淋巴器官中的淋巴细胞减少的淋巴细胞减少症和/或脾脏和淋巴结萎缩所显示的免疫系统恶化;4)肺部生理功能障碍,表现为肺部病灶浸润有单核细胞、巨噬细胞和/或中性粒细胞,但淋巴细胞浸润极少,导致血液氧合减少;5)急性呼吸窘迫综合征(ARDS);6)血管炎,7)脑炎、格林-巴利综合征和其他神经系统紊乱,8)肾功能障碍和肾衰竭,9)高凝状态,例如动脉血栓,和10)或上述的任何组合,导致终末器官损伤和死亡。
在一个实施方式中,患有COVID-19的对象是患有血管炎的儿科病人,包括川崎病(即川崎综合征)和川崎样病。
在本发明的一个实施方式中,对象正在医院的环境中接受住院治疗。在另一个实施方式中,对象正在门诊环境中接受治疗。在前述实施方式的一方面,对象在从住院患者环境中接受治疗过渡到门诊环境后,可继续给予TLR 7/8抑制剂。
在一个实施方式中,给予TLR 7/8抑制剂导致一种或多种临床益处。在该实施方式的一个方面,其中所述一种或多种临床益处选自下组:对象的住院时间减少,在重症监护室(ICU)的时间减少,进入ICU的可能性减少,死亡率减少,需要透析的肾衰竭的可能性减少,被置于无创或有创机械通气的可能性减少,恢复时间减少,将需要补充氧气的可能性减少,在没有机械干预的情况下,外周毛细血管氧饱和度(SpO2水平)的改善或正常化,通过胸部成像(如CT或胸部X射线)确定的肺炎严重程度降低,细胞因子产生减少,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)严重程度降低,发展ARDS的可能性降低,COVID-19肺炎的临床解决,PaO2/FiO2比率改善,以及炎症反应降低。
在另一实施方式中,其中一种或多种临床益处包括在没有机械通气或体外膜氧合的情况下,对象的外周毛细血管氧饱和度(SpO2水平)的改善或正常化。
在一个实施方式中,该一种或多种临床益处包括对象的炎症反应减少。在该实施方式的一个方面,其中对象的炎症反应减少导致由NFκB(NF-κ-B)IL-1b、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-23或IL-27驱动的促炎细胞因子释放的减少,单独或与由IRF3/7驱动的细胞因子释放的抑制组合,例如I型IFN,包括IFNα和/或IFNβ。在该实施方式的一方面中,该一种或多种临床益处包括避免对象出现严重的细胞因子风暴。
在其他实施方式中,一种或多种临床益处是住院的可能性减少,进入ICU的可能性减少,插管(有创机械通气)的可能性减少,需要补充氧气的可能性减少,住院时间减少,死亡的可能性减少,和/或复发的可能性,包括再次住院的可能性减少。
本发明提供了免疫调节的方法,包括那些压制和/或抑制免疫反应的方法,包括但不限于免疫反应。根据本文所述的方法,免疫压制和/或抑制可以在个体身上实施,包括那些患有不期望的与免疫反应激活有关的紊乱,如病毒感染。
本发明还提供了一种治疗有需要的对象的病毒感染的方法,包括给予对象有效量的本发明的化合物。治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未经治疗的对照对象相比,将导致病毒感染的一种或多种表现减少的量,如病毒病变、病毒载量、病毒产生率和死亡率。
本文提供了抑制个体中的免疫反应的方法,该方法包括以有效抑制个体中的免疫反应的量给予该个体至少一种本文公开的TLR抑制剂。在一些变化中,免疫反应与慢性病原体刺激有关。在一些变化中,免疫反应与病毒感染有关。在进一步的方面,其中抑制免疫反应改善了由SARS-CoV-2感染导致的病毒性疾病或紊乱的一个或多个症状。在更进一步的方面,其中抑制免疫反应治疗由SARS-CoV-2感染导致的病毒性疾病或紊乱。在再一步的方面,其中抑制免疫反应防止或延缓由SARS-CoV-2感染导致的病毒性疾病或紊乱的发展。本文提供的其他变化涉及已暴露于或感染SARS-CoV-2的个体的免疫抑制治疗。将TLR抑制剂给予暴露于或感染了SARS-CoV-2的个体,导致抑制COVID-19诱导的过度细胞因子产生。在一些方面,以有效的量给予至少一种TLR抑制剂,其有效抑制暴露于或感染SARS-CoV-2的个体中COVID-19诱导的细胞因子产生。
在一个实施方式中,给予TLR 7/8抑制剂选择性地减少高炎症性宿主免疫反应状态,同时不干扰对象对病毒感染的天然干扰素反应。在该实施方式的一个方面,在对象遭受严重的细胞因子风暴之前,高炎症性宿主免疫反应状态被降低。
本发明的一个实施方式是一种治疗有需要的对象的冠状病毒感染的方法,包括给予所述对象有效量的TLR 7/8抑制剂,或其药学上可接受的盐。在该实施方式的一个方面,该对象感染了SARS-CoV-2。在该实施方式的另一方面,TLR 7/8抑制剂的给予导致对象的病毒载量降低。在该实施方式的其他方面,给予TLR 7/8抑制剂通过增加内体的pH值,降低病毒进入细胞的能力,和/或干扰细胞受体ACE2的末端糖基化,来减少病毒载量。在该实施方式的另一个方面,给予本发明的TLR 7/8抑制剂使得病毒复制减少。在该实施方式的其他方面,给予TLR 7/8抑制剂可抑制核酸复制、病毒蛋白的糖基化、病毒组装、新病毒颗粒运输和病毒释放中的一项或多项。
在一个实施方式中,其中在COVID-19肺炎发展之前给予TLR 7/8抑制剂。在一个实施方式中,其中在对象发展细胞因子风暴之前给予TLR 7/8抑制剂。在另一个实施方式中,对象有轻度至中度的SAR-CoV-2感染。在其他实施方式中,在给药方案开始时对象是无症状的。在另一个实施方式中,对象与已被诊断为SARS-CoV-2感染的患者有已知的接触。在其他实施方式中,对象在被正式诊断为COVID-19之前就开始给予TLR7/8抑制剂。
一个实施方式是治疗患有COVID-19的对象的方法,包括给予对象有效量的TLR 7/8抑制剂。在该实施方式的一个方面,所述对象先前已接种过SARS-CoV-2疫苗,并出现疫苗相关的感染加重,例如,抗体依赖性增强或相关抗体介导的疫苗/抗体相关加重机制。
在任何上述实施方式中,给予TLR 7/8抑制剂导致对象的一种或多种临床益处。在该实施方式的一方面,一种或多种临床益处是感染时间缩短,住院的可能性减少,死亡的可能性减少,进入ICU的可能性减少,被置于机械通气的可能性减少,将需要补充氧气的可能性减少,和/或住院时间减少。在该实施方式的另一方面,一种或多种临床益处是避免了显著的促炎症反应。在该实施方式的另一方面,一种或多种临床益处是对象未发展出COVID-19的显著症状。
可以在SARS-CoV-2感染发生之前或之后,或在对象被诊断出急性感染之后给予本发明的化合物。上述本发明的化合物和医疗产品特别用于治疗性治疗。治疗相关的效果在一定程度上缓解了一种或多种紊乱的症状,或使一种或多种与疾病或病理状况相关或致病的生理或生化参数部分或完全恢复正常。监测被认为是一种处理,前体是在不同的时间间隔内给予化合物,例如,为了加强反应和消除病原体和/或疾病症状。本发明的方法也可用于在轻度至中度疾病的显现之前,以减少发生紊乱的可能性或甚至防止起始与COVID-19相关的紊乱,或治疗急性感染的产生和持续症状。
轻度至中度COVID-19的治疗通常在门诊环境下进行。中度至重度COVID-19的治疗通常是在医院环境下进行住院治疗。此外,在对象出院后,可在门诊环境下继续治疗。
本发明进一步涉及一种药物,其包含至少一种根据本发明的化合物或其药用盐。
本发明意义上的“药物”是医学领域的任何药剂,其包括一种或多种本发明的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂),并可用于患有临床症状和/或已知暴露于COVID-19的患者的预防、治疗、随访或善后。
组合治疗
在不同的实施方式中,活性成分可以单独或与一种或多种附加治疗剂组合给予。通过在药物组合中使用大于一种化合物,可以实现协同或增强的效果。活性成分可以同时或相继使用。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种附加治疗剂组合给予。在该实施方式的一个方面,所述一种或多种附加治疗剂选自:抗炎剂、抗生素、抗凝血剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β-阻断剂、他汀类和其他组合降胆固醇剂、特定细胞因子抑制剂、补体抑制剂、抗-VEGF治疗、JAK抑制剂、免疫调节剂、抗炎症小体疗法、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂、皮质类固醇、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-GM-CSF、干扰素、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、利尿剂、肌肉松弛剂和抗病毒药物。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与抗病毒剂组合给予。在该实施方式的一个方面,该抗病毒剂是瑞德西韦。在该实施方式的另一方面,抗病毒剂是洛匹那韦-利托那韦,单独或与利巴韦林和干扰素β组合使用。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与广谱抗生素组合给予。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与氯喹或羟氯喹组合给予。在该实施方式的一个方面,TLR 7/8抑制剂进一步与阿奇霉素组合。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与地塞米松组合给予。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种附加治疗剂组合给予,所述附加治疗剂选自:羟氯喹、氯喹、伊维菌素、氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、阿比朵尔、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素、阿奇霉素、硝唑尼特(nitrazoxamide)、洛伐他汀、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、萨里单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗(emapalumab)、吡非尼酮、贝利单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿尼鲁单抗(anifrolumab)、依库珠单抗-cwvz(ravulizumab-cwvz)、艾库组单抗(eculizumab)、贝伐单抗、肝素、依诺肝素、阿普斯特、华法林、巴利替尼、鲁索替尼、达格列净(dapagliflozin)、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、秋水仙碱、芬戈莫德、艾芬地尔(ifenprodil)、强的松、皮质醇、地塞米松、甲基强的松龙、褪黑素、奥替利单抗(otilimab)、ATR-002、APN-01、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、布拉菌素(brilacidin)、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉内免疫球蛋白(IVIG)和索那肽(solnatide)。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种抗炎剂组合给予。在该实施方式的一方面,抗炎剂选自皮质类固醇、类固醇、COX-2抑制剂和非甾体抗炎药(NSAID)。在该实施方式的一方面,抗炎剂为双氯芬酸、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、塞来昔布(celecoxib)、强的松、氢化可的松、氟氢可的松(fludocortisone)、倍他米松(bethamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟羟氢化泼尼松(triamcinolone)、甲基泼尼松(methylprednisone)、地塞米松、氟替卡松(fluticasone)和布地奈德(budesonide)(单独或与福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)或维兰特罗(vilanterol)组合)。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种免疫调节剂组合给予。在该实施方式的一方面,免疫调节剂是钙调磷酸酶抑制剂、抗代谢物或烷基化剂。在该实施方式的另一方面,免疫调节剂选自硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、氨苯砜(dapson)、环孢霉素、环磷酰胺等。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种抗生素组合给予。在该实施方式的一个方面,该抗生素是广谱抗生素。在该实施方式的另一方面,抗生素是青霉素、抗葡萄球菌青霉素、头孢菌素、氨基青霉素(通常与β内酰胺酶抑制剂一起给予)、单胺菌素(monobactam)、喹啉、氨基糖苷、林可酰胺、大环内酯、四环素、糖肽、抗代谢物或硝基咪唑。在该实施方式的另一方面,抗生素选自青霉素G、苯甲异噁唑青霉素、阿莫西林、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢替坦(cephotetan)、头孢西丁、头孢曲松、安美汀(augmentin)、阿莫西林、氨苄青霉素(加舒巴坦)、哌拉西林(加他唑巴坦)、厄他培南、环丙沙星、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、克林霉素、阿奇霉素、多西环素、万古霉素、Bactrim和甲硝唑。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种抗凝血剂组合给予。在该实施方式的一方面,抗凝血剂选自阿哌沙班、达比加群、依度沙班、肝素、利伐沙班和华法林。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种抗血小板剂和/或双重抗血小板疗法组合给予。在该实施方式的一方面,抗血小板剂和/或双重抗血小板疗法选自阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷和替卡格雷(ticagrelor)。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种ACE抑制剂组合给予。在该实施方式的一方面,ACE抑制剂选自贝那普利、卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),福辛普利(fosinopril),赖诺普利(lisinopril),莫西普利(moexipril),培哚普利(perindopril),喹那普利(quinapril),雷米普利(ramipril)和川地普利(trandolapril)。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种血管紧张素II受体阻断剂组合给予。在该实施方式的一方面,血管紧张素II受体阻断剂选自阿齐沙坦、坎地沙坦(candesartan),依普罗沙坦(eprosartan),厄贝沙坦(irbesartan),氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种β-阻断剂组合给予。在该实施方式的一方面,β-阻断剂选自醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔/氢氯噻嗪、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔和索他洛尔。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种α和β-阻断剂组合给予。在本实施方式的一方面,α和β-阻断剂是卡维地洛或拉贝洛尔盐酸盐。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种干扰素组合给予。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂组合给与。在该实施方式的一方面,本发明的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是沙库巴曲(sacubitril)/缬沙坦。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种钙通道阻断剂组合给予。在该实施方式的一方面,钙通道阻断剂选自氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和维拉帕米。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种血管扩张剂组合给予。在本实施方式的一方面,一种或多种血管扩张剂选自二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油和米诺地尔。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种利尿剂组合给予。在本实施方式的一方面,一种或多种利尿剂选自乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗(metalozone)、螺内酯和托拉塞米。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种肌肉松弛剂组合给予。在本实施方式的一方面,肌肉松弛剂是解痉剂或镇痉剂。在本实施方式的另一方面,一种或多种肌肉松弛剂选自卡利普多(casisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、奥芬那君(orphenadrine)、替扎尼丁(tizanidine)、巴氯芬、丹曲林和地西泮。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种抗病毒药物组合给予。在本实施方式的一个方面,该抗病毒药物是瑞德西韦。
在一个实施方式中,TLR 7/8抑制剂与一种或多种附加治疗剂组合给予,所述附加治疗剂选自抗寄生虫药物(包括但不限于羟氯喹、氯喹、伊维菌素),抗病毒(包括但不限于氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑[利巴韦林]、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素),有胞内活性的抗生素(包括但不限于阿奇霉素、硝唑尼特(nitrazoxamide)),他汀类和其他组合降胆固醇和抗炎药物(包括但不限于洛伐他汀),特异性细胞因子抑制剂(包括但不限于克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、萨里单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮),补体抑制剂(包括但不限于依库珠单抗-cwvz(ravulizumab-cwvz)、艾库组单抗(eculizumab)),抗-VEGF治疗(包括但不限于贝伐单抗),抗凝剂(包括但不限于肝素、依诺肝素、阿普斯特、华法林(coumadin)),JAK抑制剂(包括但不限于巴利替尼、鲁索替尼、达格列净(dapagliflozin)),抗炎性体疗法(包括但不限于秋水仙碱),鞘氨醇-1磷酸受体结合剂(包括但不限于芬戈莫德),N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂(包括但不限于艾芬地尔(ifenprodil)),皮质类固醇(包括但不限于强的松、皮质醇、地塞米松、甲基强的松龙),GM-CSF,抗-GM-CSF(奥替利单抗(otilimab)),ATR-002,APN-01,甲磺酸卡莫司他(camostatmesylate),阿比朵尔,布拉菌素,IFX-1,PAX-1-001,BXT-25,NP-120,静脉内免疫球蛋白(IVIG)和索那肽(solnatide)。
在一些实施方式中,TLR抑制剂与一种或多种附加治疗剂的组合,与单独给予TLR抑制剂或附加治疗剂时的有效量相比,减少了TLR抑制剂和/或一种或多种附加治疗剂的有效量(包括但不限于给予的剂量体积、剂量浓度和/或总药物剂量)以实现相同的结果。在一些实施方式中,与单独给予附加治疗剂相比,TLR抑制剂与附加治疗剂的组合减少了治疗的总持续时间。在一些实施方式中,TLR抑制剂与附加治疗剂的组合减少了与单独给予附加治疗剂相关的副作用。在一些实施方式中,与单独使用有效量的TLR抑制剂或附加治疗剂相比,有效量的TLR抑制剂与附加治疗剂的组合更有效力。在一个实施方式中,有效量的TLR抑制剂与一种或多种附加治疗剂的组合比单独给予任何一种药剂都能产生一种或多种额外的临床益处。
如本文所用,术语“治疗”、“处理”和“疗法”是指逆转、减轻、推迟病毒感染或其一个或多个症状的发作或抑制其进展,如本文所述。在一些实施方式中,在一个或多个症状出现后给予治疗。在其他实施方式中,在没有症状的情况下进行治疗。例如,在症状发作之前对易感者进行处理(例如,考虑到已知的与感染者的接触和/或考虑到作为严重疾病预测因素的合并症,或其他易感因素)。
实施例
如下文的实施例所描述的,在某些示例性的实施方式中,化合物是根据以下一般程序制备的。可以理解的是,尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成,但以下的一般方法以及本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于所有的化合物和这些化合物中的每个的亚类和物质,如本文所述。
以下对过程、方案和实例的描述中所使用的符号和惯例与当代科学文献,例如《美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)》或《生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)》所使用的一致。
实施例1:顺式-5-(3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-甲腈(化合物1)的合成
顺式-[1-(8-氰基-喹啉-5-基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯:5-溴-喹啉-8-甲腈(500mg;2.15mmol)、顺式-3-(boc-氨基)-5-(三氟甲基)哌啶(691mg;2.57mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二-异-丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加合物(88mg;0.11mmol)、2-二环己基膦-2′,6′-二-异-丙氧基-1,1′-联苯(50mg;0.11mmol)和碳酸铯(1.4g;4.3mmol)在无水叔丁醇(15mL)中的混合物于85℃微波加热8h。反应混合物在减压下浓缩并通过色谱纯化,用己烷和乙酸乙酯洗脱以得到[1-(8-氰基-喹啉-5-基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(731mg;80%)为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.44(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.57(ddd,J=8.3,6.2,4.2Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,1H),4.06(s,1H),3.75(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),2.89(t,J=11.3Hz,1H),2.79(dtq,J=15.3,7.5,3.8Hz,1H),2.56-2.39(m,2H),1.54-1.33(m,10H);MS:m/z=421[M+H]+.
顺式-5-(3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-甲腈:向[1-(8-氰基-喹啉-5-基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(720mg;1.71mmol)在无水甲醇(17mL)中的溶液加入4M盐酸(12.8mL;51.4mmol)在二噁烷中的溶液,并将橙色溶液在室温下过夜搅拌。将乙醚(40mL)加入反应混合物,并将橙色溶液在室温下搅拌20min。过滤橙色悬浮液,用乙醚洗涤黄色固体并在真空下干燥,以得到5-(3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-甲腈盐酸盐(571mg;94%)为黄色固体。
化合物1:1H NMR(400MHz,D2O)δ8.94(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),8.66(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),4.02-3.87(m,1H),3.82(dd,J=11.5,3.6Hz,1H),3.71(d,J=11.8Hz,1H),3.17(td,J=8.0,3.9Hz,1H),3.05(td,J=11.4,8.8Hz,2H),2.64(d,J=12.3Hz,1H),1.81(q,J=12.2Hz,1H);MS:m/z=321[M+H]+.
实施例2:将化合物1分离为异构体1(化合物2)(5-((3S,5R)-3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-甲腈和异构体2(化合物3)5-((3R,5S)-3-氨基-5-三氟甲基-哌啶-1-基)-喹啉-8-甲腈):
通过化合物1的手性SFC色谱分离标题化合物。(柱:2.1x25.0cm Chiralpak AD-H,来自手性技术公司(Chiral Technologies)(West Chester,PA);CO2助溶剂(溶剂B):甲醇加0.2%氢氧化铵;等度法:20%助溶剂,以80g/min;系统压力:100bar;柱温度:25℃)。
化合物2:1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.60(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.06(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.07(dt,J=12.0,2.3Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.66(tt,J=11.2,4.3Hz,1H),2.57(ddd,J=15.5,7.4,3.4Hz,1H),2.40(t,J=11.4Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.29(s,2H),0.80(q,J=12.1Hz,1H).MS:m/z=321[M+H]+.
化合物3:1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.63(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.12(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.09(dt,J=12.0,2.3Hz,1H),3.11-2.99(m,1H),2.66(tt,J=11.2,4.3Hz,1H),2.58(ddd,J=15.5,7.4,3.4Hz,1H),2.47(t,J=11.4Hz,1H),2.07-1.79(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.23(s,2H),0.84(q,J=12.1Hz,1H).MS:m/z=321[M+H]+.
实施例3:(3R,5S)-1-(8-甲氧基-[1,7]萘啶-5-基)-5-甲基-哌啶-3-基胺(化合物4)的合成
[(3R,5S)-1-(8-甲氧基-[1,7]萘啶-5-基)-5-甲基-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯:在微波小瓶中,5-溴-8-甲氧基-[1,7]萘啶(0.58g;2.43mmol;1.0eq.)、((3R,5S)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.62g;2.91mmol;1.20eq.)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二-异-丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)、甲基-叔丁基醚加合物(99mg;0.12mmol;0.05eq.)、2-二环己基膦-2′,6′-二-异-丙氧基-1,1′-联苯(56mg;0.12mmol;0.05eq.)和碳酸铯(1.58g;4.85mmol;2.0eq.)溶解于无水二噁烷(11m1)中。将反应物置于氮气中,在微波炉中加热至85℃,持续8小时。在二氧化硅上用乙酸乙酯/己烷梯度纯化反应物,得到标题化合物(578mg;1.55mmol;64.0%)。MS:373.5[M+H]+.
(3R,5S)-1-(8-甲氧基-[1,7]萘啶-5-基)-5-甲基-哌啶-3-基胺:[(3R,5S)-1-(8-甲氧基-[1,7]萘啶-5-基)-5-甲基-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(185.0mg;0.50mmol;1.0eq.)溶解在反应小瓶的二噁烷(2mL)中。加入三氟乙酸(4mL;2.48mmol;5.0eq.),并将反应搅拌4小时。用乙腈/水(0.1%NH4OH改性)梯度通过制备型HPLC纯化混合物,以得到标题化合物(114.0mg;0.42mmol;84.3%)。MS:273.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J=4.3,2.1Hz,1H),8.38-8.33(m,1H),7.78(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.73(s,1H),4.02(d,J=1.8Hz,3H),3.27-3.18(m,1H),3.10(d,J=11.4Hz,2H),2.98(s,2H),2.28(t,J=10.8Hz,2H),1.94(s,2H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.80(q,J=12.1Hz,1H).
实施例4:药物制剂
(A)溶液:在930mL的双蒸水中,用100mg的化合物3、100g的蔗糖、18.2g的一水柠檬酸和5.3g的柠檬酸钠制备100mg的瓶中溶液粉末。搅拌或摇晃瓶中的粉末,直到所有溶质溶解。该溶液适合通过口服或鼻饲管口服给予。
(B)片剂:生产25mg的薄膜包衣片,含有:
实施例5:TLR 7和TLR 8刺激
全血测定:从健康捐献者身上抽取血液,装入含有EDTA的Vacutainer管(BD生命科学公司(BD Biosciences)),并在2小时内进行测定。四份血液用一份PBS稀释,150μl/孔分配到96孔板。化合物稀释液一式三份添加,平板在37℃ 5%CO2下孵育30分钟。对于TLR7/8测试,R848(雷西莫德(resiquimod))被添加至1μM,对于TLR7,下文显示的TLR7选择性激动剂被添加至3μM,对于TLR8,下文显示的TLR8选择性激动剂被添加至0.5μM。将平板37℃ 5%CO2孵育过夜,用AlphaLISA测量血浆中的细胞因子。
在用TLR 7和TLR 8特异性小分子激动剂刺激之前,用多种浓度的化合物3、化合物4和羟氯喹处理人全血。16h后测量血浆中的IL-6、TNF-α和IFN-α。
上述实验中使用的TLR 7激动剂是:
在用TLR-7激动剂、TLR-8激动剂和TLR7/8激动剂R848(雷西莫德(resiquimod),已知的TLR7/8激动剂)攻击的小鼠中,化合物3和4剂量依赖性地减少IFNα和IL-6的产生。参见图2A-D,和图4A-4E。值得注意的是,在低剂量(0.1mg/kg)下,化合物3对IL-6的抑制仍为100%,而相同浓度下相应的IFNα抑制仅为部分,表明化合物3对促炎细胞因子的抑制作用比抗病毒反应更强。
实施例6:体内炎症反应
BXSB-Yaa模型-雄性BXSB-Yaa小鼠购自杰克逊实验室,在7-8周龄时开始治疗。小鼠每天通过口服灌胃给予一次配制在0.1M柠檬酸钠缓冲液(pH 3)中的化合物3。治疗14周后,通过二氧化碳窒息对小鼠进行安乐死,并通过腔静脉采集血液。从部分血液中收集血浆,将100μl血液保存在动物血液保护管(凯杰公司(Qiagen))中,用于基因表达分析。为监测BXSB-Yaa小鼠的蛋白尿,在连续2天的早晨通过膀胱按摩收集尿液,并合并样品。使用Advia 1800临床化学分析仪(西门子(Siemens))测定尿液中的白蛋白和肌酐水平。尿白蛋白比肌酐的比率(UACR)计算为每分升尿液中每克肌酐含几毫克白蛋白的比率。
实验表明化合物3减少小鼠狼疮模型中的疾病。BXSB Yaa小鼠经口服灌胃给药化合物3。随时间追踪存活率(图3A),并通过测量蛋白尿测定肾脏疾病,并绘制为时程(图3B)或个体小鼠的时程的AUC(图3C)。图3D显示了在17个IFN调节基因的组上进行血液基因表达分析,以计算相对于健康对照小鼠的IFN基因特征得分。蛋白尿时程图表示均值+SEM,所有其他数据均以中值表示。通过蛋白尿秩和检验(Kruskal-Wallis)(*p<0.05)和IFN评分方差分析(**p<0.01)确定统计显著性。
化合物3治疗患有TLR7驱动的自身免疫性疾病的小鼠(BXSB-Yaa)导致存活率的剂量依赖性提高(图3A),并减少肾脏疾病,这可以从较低的蛋白尿中得到证明(图3B,3C)。这些小鼠表现出强烈的I型IFN反应,其被化合物3所抑制(图3D)。仅在高剂量下看到I型IFN抑制,而免疫病理学在低10-100倍的剂量下得到改善,这与相较于抗病毒的I型IFN优先抑制TLR7/8诱导的促炎症细胞因子一致。
结果:化合物3是一种强效的、选择性的TLR7/8抑制剂,它对由ssRNA病毒如SARS-Cov-2诱导的促炎症细胞因子(如IL6、TNF-α)的剂量依赖性比对抗病毒细胞因子(如IFN-α)更强,从而有可能与抗病毒免疫相比,更有潜力降低免疫介导的病理。相对于临床试验中可能增加继发细菌感染风险的更广谱的免疫抑制剂(如泛JAK抑制剂如巴瑞替尼(Baricitinib)、皮质类固醇和羟氯喹),该免疫治疗策略的靶向性更强。该数据显示,在初始病毒反应阶段(图1)之后给予化合物3,很可能会防止第二阶段抗体依赖性的细胞因子血症的发展,同时保持初始病毒清除不受影响。
实施例7:临床试验方案
本研究的目的是评估口服化合物3对住院但尚未进入重症监护室的COVID 19肺炎患者的安全性和效力。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计,对化合物3进行2个剂量水平的评估,持续14天。该研究的设计和参与者的安全监测是基于针对COVID-19的从人体首次I期单递增剂量和14天多递增剂量的健康志愿者研究中,化合物3的非临床评估获得的化合物3数据,以及其他抗炎剂(如:托珠单抗)的临床研究。化合物3显示出剂量比例的药代动力学(PK),其半衰期为约7至11小时,主要由醛氧化酶代谢,而不是通常的CYP450酶。
化合物3是小分子、双重Toll样受体(TLR)7和TLR8拮抗剂,被证明能特异性地抑制各种TLR7/8配体的活性,如ssRNA、某些富含GU的微小RNA和小分子受体激动剂。TLR7和TLR8在具有先天免疫功能的细胞内体中表达,由ssRNA病毒(如SARS CoV 2)激活后,刺激I型干扰素(IFN)和促炎症细胞因子(白细胞介素6[IL-6]、肿瘤坏死因子α[TNFα]等)的分泌,细胞成熟和其他宿主免疫机制的激活(Li等;和Chow等)。
化合物3的两个剂量水平,即100mg每天两次和50mg每天两次,将与安慰剂进行评估。剂量的选择是以I期健康志愿者研究的PK和药效学数据以及临床前狼疮动物模型中发现的有效剂量为指导。在I期研究中,化合物3以暴露依赖的方式抑制离体刺激的细胞因子的分泌,包括IL6、TNFα和IFNα。基于这些数据,初步建模和模拟预测,在87%的健康志愿者中,每天两次100mg可在87%的健康志愿者中抑制90%的离体刺激IL 6的产生,而每天两次50mg可在90%的健康志愿者抑制其产生的50%。由于在一些进展为急性呼吸道疾病综合征的COVID 19患者中观察到的爆炸性细胞因子产生的抑制所需的TLR7和TLR8的量级是未知的,而且在该患者群体中还没有描述过化合物3的安全性概况,所以在进展性COVID 19肺炎的参与者中对每天两次50mg剂量的临床和药理学评估被认为是合理的。
鉴于化合物3在人中的现有数据,认为有必要进行由两部分组成的安慰剂对照研究。该研究将首先在少数参与者中进行集中的安全性评估(A部分),然后扩展到该药物的全面II期临床评估。研究参与者不应同时入组其他COVID 19研究,其他免疫调节药物不应与化合物3一起使用。研究参与者的主要管理临床医师可以在当地临床研究者的允许下,让参与者接受当地优选的抗病毒治疗(在研究实施前在现场同意)。
对于这项原理论证的II期研究,评估因COVID 19肺炎而临床恶化的患者,在室内空气中持续至少24小时的外周毛细血管氧饱和度(SpO2)≥94%的时间将是主要结果衡量。该研究还将评估其他临床参数(例如接受用于严重流感的参数)作为次要终点,以更好地告知该群体的未来药物评估。具体地,在给予的第14天结束时,该研究将考察:1)是否患者出院且活动不受限制;2)是否患者出院但活动受限制;3)是否患者仍在住院,但不需要补充氧气治疗;4)是否患者住院,需要通过面罩或鼻套管补充氧气;5)是否患者住院,并处于无创通气或高流量氧气,FiO2<0.50,或6)是否住院住院,并处于机械通气或ECMO,或7)是否患者已因病死亡。
纳入标准:
1.在签署知情同意书时,年龄≥18岁至≤65岁。
2.根据当地可接受的指南,SARS CoV 2测试呈阳性。
3.有与COVID 19肺炎一致的胸部成像记录。
4.未处于机械通气(有创或无创)。
5.室内空气中SpO2<94%,且,PaO2/FiO2≥150,最大FiO20.4。
6.需要住院治疗。
7.身体质量指数在≥18.5且≤35.0kg/m2的范围内。
给予化合物3可作为单一疗法,或与一种或多种附加治疗剂组合。最近FDA给予瑞德西韦治疗COVID-19肺炎的紧急使用授权(EUA)。如果咨询医师建议化合物3与瑞德西韦共同给予,则会产生关于组合的效果的数据。同样地,据设想,化合物3可与洛匹那韦/利托那韦和干扰素1-β组合给予。此外,如果咨询医师建议该组合,则可将化合物3与接受康复(convalensent)血浆的输注共同给予患者。
本研究收集的数据将评估何种剂量和给药频率适合于安全和有效地治疗成人COVID-19肺炎。
实施例8:化合物3和4的抗病毒测试
将Calu-3细胞接种在两个384孔板上。板1包含化合物加病毒SARS-CoV2/ZG/297-20代60.05重数(multiplicity)感染,板2仅包含化合物。对于每个孔,在完全生长培养基(EMEM,10%FCS,1%青/链霉素)中以50μL/孔接种15,000个Calu-3细胞。细胞在37℃和5%CO2条件下生长48小时。在此时间之后,更换两个板中的培养基,并在每个孔中加入新鲜培养基。
在板1上:将5μL各浓度的各化合物加入特定的孔中,一式两份,持续1小时,之后用SARS-Cov-2感染,MO1为0.05。每孔的最终体积包含5μL化合物,5μL病毒(稀释并数量调整至0.05MOI),和40μL EMEM全培养基,每孔共50μL。在加入病毒后,每隔2小时用Incucyte显微镜监测板,总观察时间为120小时。
用Cell Glo试剂(普罗米格(Promega))测定细胞活力;每孔加入50μL试剂,在黑暗中以RT孵育10分钟,然后用Biotek平板阅读器测量发光。
图5和图6清楚地表明,用化合物3和4分别处理Calu-3细胞,在60小时的时间点上提供了与未感染的细胞相似的细胞汇合。
实施例9-给予化合物3的体外作用
从健康供者抽血,用梯度离心法分离PBMC。将PBMC分配到96孔板中,向选定的孔加入M5049稀释液,一式三份。在37℃和5%CO2下孵育板30分钟。然后,将RNA寡核苷酸以26μg/m1的浓度加入细胞中进行刺激。将经处理的PBMC在37℃和5%CO2下孵育过夜,第二天用AlphaLISA测定上清中的IFNa、TNFa和IL-6。结果见图7A-7C;M5049(化合物3)显著抑制了处理后细胞中IFNa、TNFa和IL-6的产生。
用于刺激的RNA配体的序列如下:Let-7a,UGA GGU AGU AGG UUG UAU AGU U;Let-7b,UGA GGU AGU AGG UUG UGU GGU U;Let-7c,UGA GGU AGU AGG UUG UAU GGU U;Let-7e,UGA GGU AGG AGG UUG UAU AGU U;Let-7f,UGA GGU AGU AGA UUG UAU AGU U;
miR-122,UGG AGU GUG ACA AUG GUG UUU G;miR-223,CGU GUA UUU GAC AAG CUGAGU U;miR-21,UAG CUU AUC AGA CUG AUG UUG A;miR-574,UGA GUG UGU GUG UGU GAGUGU GU。
实施例10-给予化合物3的体内作用
健康的雌性C57BL/6小鼠被给予载剂(0.1M柠檬酸钠pH3.0)或增加剂量(0.1,1,10mg/kg)的M5049 p.o.。30分钟后,单次静脉内注射给予小鼠2mg/kg与Invivofectamine(生物技术公司(Life Technologies))复合的miR-122(西格玛公司(Sigma))。在miRNA用药后4小时,小鼠被安乐死,收集血液用于血浆中的细胞因子分析,收集肺用于基因表达分析。用Alphalisa(铂金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量血浆样品中的IFN-α和IL-6。使用OctoMacs和M管(凯杰公司)在RLT缓冲液中对肺进行匀浆,使用RNEasy mini试剂盒(凯杰公司)提取RNA。使用定制的NanoString组进行基因表达分析。通过计算与单独载剂相比的Log2倍数变化确定基因特征评分,然后用特征上所有基因的Log2倍数变化的中值作为每只小鼠的特征评分。用作IFN基因特征的基因是:OAS1、OAS2、OAS3、OASL、BST2、CMPK2、GBP5、HERC6、IFI44、IFIT1、IFIT2、IFIT3、IFIH1、CXCL10、ISG15、MX1、MX2、STAT1、TNFSF10、USP18、RSAD2和IRF7。用作NF-kB基因特征的基因是:IL1RN、TNFAIP3、CSF1、IRF1、IL1B、IL6、NFKBIA、PTGS2、TAP1和TNF。用miR-122的脂质体制剂处理的小鼠显示血浆中IFNa和IL-6的水平显著增加(配对的斯氏t检验),其通过M5049以剂量依赖的方式显著减少(通过单向方差分析确定,所有浓度的IFNa P<0.0074,1mg/g M5049的IL-6的P=0.0237,10mg/kgM5049的IL-6的P=0.0147)。参见图8A和8B。给予miR-122导致IFN和NFkB基因特征评分都增加,表明局部肺部炎症。M5049在1和10mg/kg时显著减少了这两种基因特征评分(P<0.01,单向方差分析),表明M5049良好地分布到肺部并有效地减少肺部炎症。参见图9A和9B。
虽然本文描述了本发明的一些实施方式,但显然可以改变基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方式。因此,可以理解的是,本发明的范围将由所附的权利要求书而不是由以实例方式表示的具体实施方式来界定。
Claims (71)
1.一种治疗有需要的对象的冠状病毒感染的方法,包括给予所述对象有效量的TLR 7/8抑制剂,或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述冠状病毒引起SARS或MERS感染。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述冠状病毒引起SARS-CoV1或SARS-CoV-2或MERS-CoV感染。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法,其中所述对象患有对SARS-CoV-2感染的高炎症性宿主免疫反应。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象患有COVID-19肺炎。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象有需要医疗干预的中度至重度COVID-19。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法,其中所述高炎症性宿主免疫反应与一个或多个临床指征有关,所述指征选自:1)外周血中淋巴细胞,特别是自然杀伤(NK)细胞的水平降低;2)高水平的炎症性参数(例如C反应蛋白[CRP]、铁蛋白、d-二聚体)和促炎细胞因子(例如IL-6、TNFα、IL-8和/或IL-1β);3)伴有淋巴器官中的淋巴细胞减少的淋巴细胞减少症和/或脾脏和淋巴结萎缩所显示的免疫系统恶化;4)肺部生理功能障碍,表现为肺部病灶浸润有单核细胞、巨噬细胞和/或中性粒细胞,但淋巴细胞浸润极少,导致血液氧合减少;5)急性呼吸窘迫综合征(ARDS);6)脉管炎,7)脑炎、格林-巴利综合征和其他神经系统紊乱,8)肾功能障碍和肾衰竭,和9)高凝状态,例如动脉血栓,和10)或上述的任何组合,导致终末器官损伤和死亡。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中对象是成年患者。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中,所述对象是儿科患者。
13.如权利要求12所述的方法,其中儿科患者患有脉管炎,包括川崎病和川崎样病。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂每天给予一次或两次。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中每天给予的TLR 7/8抑制剂的总量为约50mg至约300mg。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中50mg TLR 7/8抑制剂每天给予两次。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法,其中100mg TLR 7/8抑制剂每天给予两次。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂的给予持续约7天至约21天。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂的给予持续约14天。
20.如权利要求1-15中任一项所述的方法,其中100mg的TLR抑制剂每天两次给予有需要的对象,持续14天。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂是口服给予。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象正在医院环境中住院治疗。
23.如权利要求1-21中任一项所述的方法,其中所述对象正在接受其SARS-CoV-2感染的门诊治疗。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述对象从医院环境的住院治疗中出院后正在接受门诊治疗。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中给药导致对象的一种或多种临床益处。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述一种或多种临床益处选自下组:对象的住院时间减少,在重症监护室(ICU)的时间减少,进入ICU的可能性减少,死亡率减少,需要透析的肾衰竭的可能性减少,被置于无创或有创机械通气的可能性减少,恢复时间减少,将需要补充氧气的可能性减少,在没有机械干预的情况下,外周毛细血管氧饱和度(SpO2水平)的改善或正常化,通过胸部成像(如CT或胸部X射线)确定的肺炎严重程度降低,细胞因子产生减少,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)严重程度降低,发展ARDS的可能性降低,COVID-19肺炎的临床解决,PaO2/FiO2比率改善,以及炎症反应降低。
27.如权利要求26所述的方法,其中对象的炎症反应减少导致由NFκBIL-1b、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-23或IL-27驱动的促炎细胞因子释放的减少,单独或与由IRF3/7驱动的细胞因子释放的抑制组合,例如I型IFN,包括IFNo和/或IFNβ。
28.如权利要求26所述的方法,其中一种或多种临床益处包括在没有机械通气或体外膜氧合的情况下,对象的外周毛细血管氧饱和度(SpO2水平)的改善或正常化。
29.如权利要求26所述的方法,其中一种或多种临床益处是住院的可能性减少,进入ICU的可能性减少,插管(有创机械通气)的可能性减少,将需要补充氧气的可能性减少,住院时间减少,死亡的可能性减少,复发的可能性,包括再次住院的可能性减少。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法,进一步包括给予一种或多种附加治疗剂。
31.如权利要求30所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂选自:抗炎剂、抗生素、抗凝血剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β-阻断剂、他汀类和其他组合降胆固醇剂、特定细胞因子抑制剂、补体抑制剂、抗-VEGF治疗、JAK抑制剂、免疫调节剂、抗炎症小体疗法、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂、皮质类固醇、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-GM-CSF、干扰素、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、利尿剂、肌肉松弛剂和抗病毒药物。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是抗病毒药物。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是瑞德西韦。
34.如权利要求32所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是洛匹那韦-利托那韦。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂进一步包括利巴韦林和干扰素-β。
36.如权利要求31所述的方法,其中所述的一种或多种附加治疗剂是氯喹或羟氯喹。
37.如权利要求31所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是地塞米松。
39.如权利要求30所述的方法,其中一种或多种附加治疗剂选自:羟氯喹、氯喹、伊维菌素、氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素、阿奇霉素、硝唑尼特、洛伐他汀、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、萨里单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮、贝利单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿尼鲁单抗、依库珠单抗-cwvz、艾库组单抗、贝伐单抗、肝素、依诺肝素、阿普斯特、华法林、巴利替尼、鲁索替尼、达格列净、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、秋水仙碱、芬戈莫德、艾芬地尔、强的松、皮质醇、地塞米松、甲基强的松龙、褪黑素、奥替利单抗、ATR-002、APN-01、阿比朵尔、甲磺酸卡莫司他、布拉菌素、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉内免疫球蛋白(IVIG)和索那肽。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中给予TLR 7/8抑制剂选择性地减少高炎症性宿主免疫反应状态,同时不干扰对象对病毒感染的天然干扰素反应。
41.如权利要求40所述的方法,其中在对象遭受严重的细胞因子风暴之前,高炎症性宿主免疫反应状态被降低。
42.如权利要求1-6中任一项所述方法,其中TLR 7/8抑制剂的给予导致对象的病毒载量降低。
43.如权利要求42所述的方法,其中给予TLR 7/8抑制剂通过增加内体的pH值,降低病毒进入细胞的能力,和/或干扰细胞受体ACE2的末端糖基化,来减少病毒载量。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中在COVID-19肺炎发展之前给予所述TLR 7/8抑制剂。
45.如权利要求42或43所述的方法,其中在对象发生细胞因子风暴之前给予所述TLR7/8抑制剂。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的方法,其中所述对象患有轻度至中度SAR-CoV-2感染。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法,其中所述对象先前已接种过SARS-CoV-2疫苗,并出现疫苗相关的感染加重,例如,抗体依赖性增强或相关抗体介导的疫苗/抗体相关加重机制。
48.如权利要求44-46中任一项所述的方法,其中,所述对象在给药方案开始时是无症状的。
49.如权利要求48所述的方法,其中对象与已被诊断为SARS-CoV-2感染的患者有已知的接触。
50.如权利要求42-49中任一项所述的方法,其中所述对象在被正式诊断为SARS-CoV-2感染之前就开始给予TLR 7/8抑制剂。
51.如权利要求42-50中任一项所述方法,其中给予TLR 7/8抑制剂导致一种或多种临床益处。
52.如权利要求51所述的方法,其中一种或多种临床益处是感染时间缩短,住院的可能性减少,死亡的可能性减少,进入ICU的可能性减少,被置于机械通气的可能性减少,将需要补充氧气的可能性减少,和/或住院时间减少。
53.如权利要求42-52中任一项所述的方法,其中所述对象正在接受门诊治疗。
54.如权利要求42-53中任一项所述的方法,其进一步包括给予一种或多种附加治疗剂。
55.如权利要求54所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂选自:抗炎剂、抗生素、抗凝血剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β-阻断剂、他汀类和其他组合降胆固醇剂、特定细胞因子抑制剂、补体抑制剂、抗-VEGF治疗、JAK抑制剂、免疫调节剂、抗炎症小体疗法、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂、皮质类固醇、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-GM-CSF、干扰素、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、利尿剂、肌肉松弛剂和抗病毒药物。
56.如权利要求55所述的方法,其中所述的一种或多种附加治疗剂是抗病毒药物。
57.如权利要求56所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是瑞德西韦。
58.如权利要求56所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是洛匹那韦-利托那韦。
59.如权利要求58所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂进一步包括利巴韦林和干扰素-β。
60.如权利要求54所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是氯喹或羟氯喹。
61.如权利要求55所述的方法,其中所述一种或多种附加治疗剂是地塞米松。
63.如权利要求54所述的方法,其中一种或多种附加治疗剂选自:羟氯喹、氯喹、伊维菌素、氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑[利巴韦林]、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素、阿奇霉素、硝唑尼特、洛伐他汀、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、萨里单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮、依库珠单抗-cwvz、艾库组单抗、贝伐单抗、肝素、依诺肝素、阿普斯特、华法林、巴利替尼、鲁索替尼、达格列净、秋水仙碱、芬戈莫德、艾芬地尔、强的松、皮质醇、地塞米松、甲基强的松龙、GM-CSF、奥替利单抗、ATR-002、APN-01、甲磺酸卡莫司他、阿比朵尔、布拉菌素、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉内免疫球蛋白(IVIG)和索那肽。
64.如权利要求42-63中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂每天给予一次或两次。
65.如权利要求64所述的方法,其中每天给予的TLR 7/8抑制剂的总量为约50mg至约300mg。
66.如权利要求65所述的方法,其中50mg TLR 7/8抑制剂每天给予两次。
67.如权利要求65所述的方法,其中100mg TLR 7/8抑制剂每天给予两次。
68.如权利要求64-67中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂的给予持续约7天至约21天。
69.如权利要求68所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂的给予持续约14天。
70.如权利要求67所述的方法,其中100mg的TLR抑制剂每天两次给予有需要的对象,持续14天。
71.如权利要求64-70中任一项所述的方法,其中所述TLR 7/8抑制剂是口服给予。
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