JP2023525040A - ヘテロ芳香族大環状エーテル化学療法剤 - Google Patents

ヘテロ芳香族大環状エーテル化学療法剤 Download PDF

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Abstract

開示するのは、ヘテロ環式ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物、該化合物の医薬的に許容される塩及びその医薬組成物である。同様に開示するのは、該ヘテロ環式ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物、該化合物の医薬的に許容される塩及びその医薬組成物を使用したがんの治療または予防方法である。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２０年５月５日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０８８５８９号、ならびに２０２０年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／１２５，７４７号、及び２０２０年８月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０６０，３３１号に対する優先権の利益を主張する。当該出願のすべては、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面酵素であり、成長及び分裂するかどうか等の外部シグナルを受け取り、それらのシグナルを、キナーゼ活性を介して細胞に伝達する。多くのＲＴＫはがん原遺伝子であり、異常なＲＴＫ活性は、がん及び関連障害につながる細胞の生存、成長及び増殖を促進し得る。この異常なキナーゼ活性は、突然変異、例えば、キナーゼドメインの活性化突然変異、インタクトなキナーゼドメインを含む融合タンパク質をもたらす遺伝子再構成、増幅、及びその他の手段によって引き起こされる可能性がある。ＲＴＫがん原遺伝子としては、ＲＯＳ１、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ＮＴＲＫ１（ＴＲＫＡをコードする）、ＮＴＲＫ２（ＴＲＫＢをコードする）、及びＮＴＲＫ３（ＴＲＫＣをコードする）が挙げられる。
ＲＯＳ１はＲＴＫがん原遺伝子であり、ＲＯＳ１の再構成は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、及びスピッツ母斑様黒色腫に検出される。発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合は、様々なパートナー遺伝子の５’領域に融合したＲＯＳ１のキナーゼドメイン（３’領域）を含む。ＮＳＣＬＣで観察されるＲＯＳ１融合パートナー遺伝子の例としては、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７（推定）、ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８及びＣＣＤＣ６が挙げられる。他の融合パートナーとしては、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１（推定）、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ（推定）、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３（推定）、ＴＲＩＭ２４（推定）、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４、及びＧＯＬＧＢ１が挙げられる。
ＡＬＫは、ＲＴＫがん原遺伝子であり、ＡＬＫの再構成は、ＮＳＣＬＣ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＩＭＴ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌、甲状腺乳頭癌、及びスピッツ母斑様腫瘍、ならびに神経芽細胞腫で検出されるＡＬＫ活性化突然変異を含めた多くのがんで検出される。発がん性ＡＬＫ遺伝子融合は、２０を超える異なるパートナー遺伝子の５’領域に融合したＡＬＫのキナーゼドメイン（３’領域）を含み、最も一般的なものは、ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４及びＡＬＣＬにおけるＮＰＭである。他のパートナー遺伝子としては、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、ＰＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂが挙げられる。
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３は、ＴＲＫファミリーキナーゼをコードするＲＴＫがん原遺伝子であり、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３の染色体再構成は、多くのがんで、低頻度で検出される。しかしながら、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療では、ＴＲＫの、特に中枢神経系（ＣＮＳ）における阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連している。
発がん性ＲＯＳ１及びＡＬＫを治療するために使用されている従来技術の薬剤は、実質的な欠陥を有する。これらの欠陥は、関連するＴＲＫ阻害、限られたＣＮＳ活性、及び耐性突然変異に対する不十分な活性のうちの１つ以上を意味し得る。ＴＲＫの阻害を伴うＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療は、特にＣＮＳにおいて、めまい／運動失調／歩行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連している。さらに、野生型ＲＯＳ１キナーゼドメイン及びＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ、及びＬ２０８６Ｆを含めた個々にまたは組み合わせて生じる獲得耐性突然変異を有するＲＯＳ１のＣＮＳ浸透剤及びＴＲＫスペアリング阻害剤が必要である。同様に、獲得耐性突然変異を有するＡＬＫのＣＮＳ浸透剤及びＴＲＫスペアリング阻害剤が必要である。個々にまたは組み合わせて生じる様々なＡＬＫ薬物耐性突然変異が報告されており、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ、及びＦ１２４５Ｖが含まれる。
本明細書に開示する態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である：
Figure 2023525040000001
 式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘは、窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、該５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ２で置換され、
Ｙは、２＊，３－置換フラニレン、２，３＊－置換フラニレン、３＊，４－置換フラニレン、１＊，２－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１，５＊－置換イミダゾリレン、４，５＊－置換１，２，３－オキサジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレン、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，３－オキサゾリレン、１＊，２－置換フェニレン、１，５＊－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換ピラゾリレン、３，４＊－置換ピリダジニレン、４＊，５－置換ピリダジニレン、２，３＊－置換ピリジニレン、３＊，４－置換ピリジニレン、３，４＊－置換ピリジニレン、４，５＊－置換ピリミジニレン、１＊，２－置換ピロリレン、１，２＊－置換ピロリレン、２，３＊－置換ピロリレン、３＊，４－置換ピロリレン、４，５＊－置換１，２，３－チアジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，２，３－チアジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，３－チアゾリレン、２＊，３－置換チオフェニレン、２，３＊－置換チオフェニレン、３＊，４－置換チオフェニレン、４，５＊－置換１，２，３－トリアジニレン、１，５＊－置換１，２，３－トリアゾリレン、及び３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンからなる群から選択されるヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ３で置換され、
＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸまたはＹの結合点を示し、
Ｙにおいて、該メチレン基への結合点に対してアルファであり、Ｚを含む芳香環への結合点に対してベータであるヘテロアリーレンの環原子は、炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ２の各例は、独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３の各例は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＦである。
ただし、該化合物は、
Figure 2023525040000002
 ではないものとする。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるがんの治療または予防での使用に適した医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、該医薬品は、本明細書に記載の状態または疾患の治療または予防に使用するためのものであり得る。
本開示の態様は、ＲＯＳ１またはＡＬＫ遺伝子における１つ以上の突然変異を特徴とするがんの治療方法であり、それを必要とする対象に対して、有効量の本明細書に開示する化合物（例えば、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物またはその実施形態のいずれか）を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＲＯＳ１の阻害剤であり、他の実施形態では、該化合物は、ＡＬＫの阻害剤であり、さらなる実施形態では、該化合物は、ＲＯＳ１及びＡＬＫの阻害剤である。ある特定の態様では、ヒト対象がかかる治療を必要としている。
これらのがんとしては、非小細胞肺癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、卵巣癌、スピッツ母斑様黒色腫、神経膠芽腫、胆管癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道扁平上皮癌、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、甲状腺乳頭癌、及び神経芽細胞腫が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、該がんの治療または予防方法は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の化学療法剤（複数可）と共同して投与することを含み得る。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される以下の用語は、別段の指定がない限り、以下のものに帰する意味を有する。
いくつかの実施形態では、化学構造は、対応する化学名とともに開示される。矛盾する場合は、化学名ではなく化学構造がその意味を統制する。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「有する」等は、米国特許法においてそれらに帰せられる意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味し得る。「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は同様に、米国特許法に帰する意味を有し、該用語は、オープンエンドであり、列挙されたもの以外の存在によって列挙されたものの基本的または新規な特徴が実質的に変化しない限り、列挙されたもの以外の存在を許可するが、先行技術の実施形態は除外する。
具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、用語「または」は、包括的であることが理解される。具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数形または複数形であることが理解される。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、該アルケニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素に存在し得る。さらに、かかる置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるものすべてを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは、１～約１０個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基は、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオフォーメート等）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換され得ることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、置換及び非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮ等を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ等でさらに置換され得る。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併せて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含めた置換または非置換飽和炭化水素基を指し、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチル等のハロアルキル基を含む。Ｃ０アルキルは、該基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、上記アルキルと長さ及び起こり得る置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
本明細書で使用される、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。かかる置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、かかる置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上述のアルキル基に対して企図されるものすべてを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
本明細書で使用される、「アミド」という用語は、基
Figure 2023525040000003
 を指し、ここで、各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
Figure 2023525040000004
 によって表され得る部分を指し、ここで、各Ｒ３１は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３１が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。本明細書で使用される、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、置換または非置換の単環芳香族基を含み、該環の各原子は炭素である。好ましくは、該環は、５～７員環、より好ましくは、６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。
「カルバメート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基
Figure 2023525040000005
 を指し、ここで、各Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を表すか、またはＲ３２及びＲ３３が介在原子（複数可）と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
本明細書で使用される、「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、飽和または不飽和環を指し、該環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環には、すべての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。
「炭素環」という用語には、５～７員の単環式環及び８～１２員の二環式環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。炭素環には、１個、２個、もしくは３個またはそれより多くの原子が２環の間で共有される二環式分子が含まれる。「縮合炭素環」という用語は、各々の環が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合し得る。飽和、不飽和及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環及び二環式環が含まれる。通常、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には、３～８の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルには、１個、２個もしくは３個またはそれより多くの原子が２環の間で共有される二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、各々の環が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。
本明細書で使用される、「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「Ｃ３－４シクロアルキルメチル」という用語は、３～４個の炭素原子を含む炭素環基で置換されたメチル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ３４を指し、ここで、Ｒ３４は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用される、「エステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５を指し、ここで、Ｒ３５は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される、「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称でも非対称でもよい。エーテルの例としては、ヘテロ環－Ｏ－ヘテロ環及びアリール－Ｏ－ヘテロ環が挙げられるがこれらに限定されない。エーテルには、「アルコキシアルキル」基が含まれ、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される、「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語には、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは、５～６員環が含まれ、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含む。
式（Ｉ）の化合物中のＸまたはＹに対応するヘテロアリーレン環部分のアスタリスク（＊）表記は、以下に例示するように、ＸとＹの間のメチレン基に結合した部分の環原子を特定する：
Figure 2023525040000006
例えば、Ｙに関する「１＊，５－置換イミダゾリレン」は、置換された：
Figure 2023525040000007
 を意味する。
上記の通り、ヘテロアリーレン環のＩＵＰＡＣナンバリング規則が環原子の位置を指定するために本明細書を通して使用される。この例では、イミダゾリレンの１位がメチレン基に結合しているため、それがアスタリスクで示されている。該アスタリスク表記は、Ｘ及びＹのヘテロアリーレンの名称及び構造の両方に使用される。ここでは、Ｙに対する５位の環原子は、可変要素Ｒ４を有するフェニル基に結合しているため、これには印がつけられていない。
Ｘに関する例示的な環は、以下に示す「１，５＊－置換イミダゾリレン」である。
Figure 2023525040000008
メチレン基に結合した環原子（この例では５位）は、環Ｘのヘテロアリーレンの名称及び構造の両方にアスタリスクで示される。Ｑを有する芳香環に結合した環原子には印がつけられていない。
本明細書で使用される、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、及び「ヘテロ環式」という用語は、置換または非置換非芳香環構造、好ましくは、３～１０員環、より好ましくは、３～７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
本明細書で使用される、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ置換基も＝Ｓ置換基も有さない炭素原子を介して結合され、通常は少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を有してもよい基を指す。従って、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（連結炭素原子上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）等の置換基はヒドロカルビルであるとは見なされない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシと併せて使用される場合、「低級」という用語は、該置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下の炭素原子、好ましくは６個以下を含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数える際にカウントされない）現れるかに関わらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、該環が「縮合環」である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。該多環の各々の環は、置換されていても非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、該多環の各々の環は、３～１０個の原子を環に含み、好ましくは５～７個を含む。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
「置換される」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換される」とは、かかる置換が、置換された原子及び当該置換基の許容される価数に従っており、該置換が安定化合物、例えば、自発的に、転位、環化、脱離等による変換を受けない安定化合物を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様では、該許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。該許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同じでも異なってもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオフォーメート等）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者には、置換基が、適切な場合はそれ自体置換され得ることが理解されよう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換されたバリアントを含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換の両バリアントを暗示的に含む。
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023525040000009
 によって表される基を指し、式中、各Ｒ３６及びＲ３７は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、またはＲ３６及びＲ３７が、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３８を指し、Ｒ３８は、ヒドロカルビルを表す。
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３９を指し、Ｒ３９は、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される、「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される、「チオエステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ４０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４０を指し、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される、「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられたエーテルに相当する。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023525040000010
 によって表される場合があり、式中、各Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、またはＲ４１のいずれかが、Ｒ４２及び介在原子（複数可）と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合した場合、該官能基の反応性をマスク、低減、または阻止する原子団を指す。通常、保護基は、合成の過程で所望の通りに選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるがこれらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体ならびにアリルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ラセミ化合物であり得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つのエナンチオマーに濃縮され得る。例えば、本開示の化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％のｅｅ、約５０％のｅｅ、約６０％のｅｅ、約７０％のｅｅ、約８０％のｅｅ、約９０％のｅｅ、もしくはさらには約９５％のｅｅまたはそれを超えるｅｅを有し得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、複数の立体中心を有し得る。ある特定のかかる実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のジアステレオマーに濃縮され得る。例えば、本開示の化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％のｄｅ、約５０％のｄｅ、約６０％のｄｅ、約７０％のｄｅ、約８０％のｄｅ、約９０％のｄｅ、もしくはさらには約９５％のｄｅまたはそれを超えるｄｅを有し得る。
ある特定の実施形態では、該医薬品は、主に化合物の（例えば、式（Ｉ）の）１つのエナンチオマーを提供するように濃縮され得る。エナンチオマーが濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つのエナンチオマー、より好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、またはさらには約９９モルパーセントを含み得る。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーに濃縮された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まない。ここで、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、当該組成物または化合物の混合物中において、他のエナンチオマーの量と比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、約９８グラムの第一のエナンチオマー及び約２グラムの第二のエナンチオマーを含む場合、約９８モルパーセントの第一のエナンチオマー及びわずか約２％の第二のエナンチオマーを含むと言われる。
ある特定の実施形態では、該医薬品は、主に化合物の（例えば、式（Ｉ）の）１つのジアステレオマーを提供するように濃縮され得る。ジアステレオマーが濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つのジアステレオマー、より好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、またはさらには約９９モルパーセントを含み得る。
いくつかの実施形態では、化合物の部分は、互変異性体の混合物として存在する。「互変異性体」は、別の構造異性体と容易に相互転換する部分または化合物の構造異性体である。例えば、ピラゾール環は、２つの互変異性体を有し：
Figure 2023525040000011
 これらは、π結合及び水素原子の位置が異なる。特に明記しない限り、部分または化合物の１つの互変異性体の図は、考えられる互変異性体のすべてを包含する。
投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に重要な哺乳類を含めた哺乳類、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ、及び／または商業的に重要な鳥類を含めた鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用される、障害または状態を「予防する」医薬とは、統計的サンプルにおいて、未投与の対照サンプルと比較して、投与されたサンプルにおいて該障害もしくは状態の発生を減少させる、または未投与の対照サンプルと比較して、該障害もしくは状態の１つ以上の症状の発現を遅延させるもしくはその重症度を低下させる化合物を指す。これらの効果は「予防」効果とも呼ばれる。従って、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「予防」及び「予防すること」という用語は、予防効果を含むがこれに限定されない有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチを指す。予防効果のため、特定の疾患を発症する危険のある患者に対して、または疾患の生理的症状を１つ以上報告している患者に対して、この疾患の診断がなされなかった可能性のある場合であっても医薬が施される場合がある。１つの実施形態では、予防効果のため、望ましくない状態（例えば、疾患または当該対象にとって望ましくない他の状態）の臨床症状に先立って医薬が施される（例えば、それが当該対象を望ましくない状態の発症から保護する）。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「治療」または「治療すること」という用語は、治療的または緩和的手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）病状、疾患進行の遅延または減速、病状（例えば、該疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、及び寛解（部分または完全にかかわらず）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。１つの実施形態では、「治療」は、望ましくない状態の発現後に医薬を施すことを含む（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を低減、改善、または安定化することを意図する）。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本開示の治療効果のある薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を示す１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、当該対象の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が、本開示の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態では、上に表される製剤において、式（Ｉ）の化合物の一部またはすべてを、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物のヒドロキシルが、エステルまたはカーボネートまたはカルボン酸として提示される。
本明細書で使用される、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量を指す。本明細書で使用される、「治療有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
治療方法に対する「反応」としては、とりわけ、陰性症状の減少または改善、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状の増加または臨床転帰の向上、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療を挙げることができる。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「再発」という用語は、以前の治療に反応した（例えば、完全寛解を達成した）後に進行した障害、疾患、または状態を指す。該以前の治療は、一次以上の治療を含み得る。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「難治性」という用語は、一次以上の治療を含み得る以前の治療に反応しなかった障害、疾患、または状態を指す。
化合物
１つの態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である：
Figure 2023525040000012
 式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、該５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ２で置換され、
Ｙは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリーレンであり、該５または６員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ３で置換され、
Ｙにおいて、Ｘ及びＹに結合したメチレン基への結合点ならびにＺを含む芳香環への結合点は、隣接する原子上にあり、該メチレン基への結合点に対してアルファであり、Ｚを含む芳香環への結合点に対してベータである該５または６員のヘテロアリーレンの環原子は、炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ２の各例は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３の各例は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＦであるが、
Ｘは、３＊，４－置換ピラゾリレンではなく、＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸまたはＹの結合点を示す。
１つの態様では、開示するのは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である：
Figure 2023525040000013
 式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘは、窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、該５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ２で置換され、
Ｙは、２＊，３－置換フラニレン、２，３＊－置換フラニレン、３＊，４－置換フラニレン、１＊，２－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１，５＊－置換イミダゾリレン、４，５＊－置換１，２，３－オキサジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレン、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，３－オキサゾリレン、１＊，２－置換フェニレン、１，５＊－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換ピラゾリレン、３，４＊－置換ピリダジニレン、４＊，５－置換ピリダジニレン、２，３＊－置換ピリジニレン、３＊，４－置換ピリジニレン、３，４＊－置換ピリジニレン、４，５＊－置換ピリミジニレン、１＊，２－置換ピロリレン、１，２＊－置換ピロリレン、２，３＊－置換ピロリレン、３＊，４－置換ピロリレン、４，５＊－置換１，２，３－チアジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，３－チアゾリレン、２＊，３－置換チオフェニレン、２，３＊－置換チオフェニレン、３＊，４－置換チオフェニレン、４，５＊－置換１，２，３－トリアジニレン、１，５＊－置換１，２，３－トリアゾリレン、及び３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンからなる群から選択されるヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ３で置換され、
＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸまたはＹの結合点を示し、
Ｙにおいて、該メチレン基への結合点に対してアルファであり、Ｚを含む芳香環への結合点に対してベータであるヘテロアリーレンの環原子は、炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ２の各例は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３の各例は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＦであるが、
該化合物は、
Figure 2023525040000014
 ではない。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、及びトリアゾリレンからなる群から選択される５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ピラゾリレン及びトリアゾリレンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換ピラゾリレン、４，５＊－置換ピラゾリレン、１＊，５－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換トリアゾリレン、及び４＊，５－置換トリアゾリレンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、及びトリアゾリレンからなる群から選択される５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ピラゾリレン及びトリアゾリレンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換ピラゾリレン、４，５＊－置換ピラゾリレン、１＊，５－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換イソオキサゾリレン、４，５＊－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イソチアゾリレン、４，５＊－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換トリアゾリレン、及び４＊，５－置換トリアゾリレンからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000015
 ＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸの結合点を示し、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｘは、ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、３＊，４－置換ピラゾリレンではない。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000016
 ではない。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000017
 ではない。別の実施形態では、Ｘは、３＊，４－置換ピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換ピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｘは、４，５＊－置換ピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｘは、１＊，５－置換ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000018
 である。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000019
 である。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000020
 である。
１つの実施形態では、Ｘは、イソオキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換イソオキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４，５＊－置換イソオキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、３＊，４－置換イソオキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000021
 である。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000022
 である。
１つの実施形態では、Ｘは、イソチアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、３＊，４－置換イソチアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換イソチアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４，５＊－置換イソチアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000023
 である。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000024
 である。
１つの実施形態では、Ｘは、イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、１＊，５－置換イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000025
 である。
１つの実施形態では、Ｘは、トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、１＊，５－置換トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、４＊，５－置換トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000026
 である。１つの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023525040000027
 である。
１つの実施形態では、Ｘは、０個のＲ２で置換される（すなわち、Ｘ上のすべての空位置はＨである）。１つの実施形態では、Ｘは、Ｈではない１個のＲ２で置換される。１つの実施形態では、Ｘは、Ｈではない２個のＲ２で置換される。
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈではない。１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＦ２である。１つの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。１つの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。１つの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。１つの実施形態では、Ｒ２は、クロロである。１つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。１つの実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000028
いくつかの実施形態では、Ｙは、４＊，５－置換ピラゾリレン、１，５＊－置換ピラゾリレン、３，４＊－置換ピラゾリレン、１＊，２－置換イミダゾリレン、５＊，１－置換イミダゾリレン、４，５＊－置換１，３－チアゾリレン、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレン、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、２，３＊－置換ピリジニレン、３＊，４－置換ピリジニレン、４＊，３－置換ピリジニレン、４，５＊－置換ピリミジニレン、１，５＊－置換１，２，３－トリアゾリレン、及び３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｙは、以下からなる群から選択され：
Figure 2023525040000029
 ＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＹの結合点を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｙは、５員のヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｙは、ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、１，５＊－置換ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４＊，５－置換ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、３，４＊－置換ピラゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000030
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000031
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000032
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000033
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、１＊，２－置換イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、５＊，１－置換イミダゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000034
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000035
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000036
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、１，２－チアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、３，４＊－置換１，２－チアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４＊，５－置換１，２－チアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000037
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000038
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、１，３－チアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４，５＊－置換１，３－チアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000039
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、１，２－オキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000040
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000041
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、１＊，５－置換１，２，３－トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000042
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000043
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、６員のヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｙは、ピリジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、２，３＊－置換ピリジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、３＊，４－置換ピリジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４＊，３－置換ピリジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000044
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000045
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000046
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000047
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000048
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000049
 である。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000050
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、ピリミジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、４，５＊－置換ピリミジニレンである。１つの実施形態では、Ｙは、
Figure 2023525040000051
 である。
１つの実施形態では、Ｙは、０個のＲ３で置換される（すなわち、Ｙ上のすべての空位置はＨである）。１つの実施形態では、Ｙは、Ｈではない１個のＲ３で置換される。１つの実施形態では、Ｙは、Ｈではない２個のＲ３で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される。１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｈではない。１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。１つの実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。１つの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。１つの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。
１つの実施形態では、Ｘは、本明細書に提供するピラゾリレン（例えば、本明細書に提供する４＊，５－置換ピラゾリレン）であり、Ｙは、本明細書に提供するピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するイミダゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，３－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－オキサゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するトリアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリジニレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリミジニレンである。
１つの実施形態では、Ｘは、本明細書に提供するイソオキサゾリレンであり、Ｙは、本明細書に提供するピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するイミダゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，３－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－オキサゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するトリアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリジニレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリミジニレンである。
１つの実施形態では、Ｘは、本明細書に提供するイソチアゾリレンであり、Ｙは、本明細書に提供するピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するイミダゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，３－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－オキサゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するトリアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリジニレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリミジニレンである。
１つの実施形態では、Ｘは、本明細書に提供するイミダゾリレンであり、Ｙは、本明細書に提供するピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するイミダゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，３－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－オキサゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するトリアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリジニレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリミジニレンである。
１つの実施形態では、Ｘは、本明細書に提供するトリアゾリレンであり、Ｙは、本明細書に提供するピラゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するイミダゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，３－チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供する１，２－オキサゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するトリアゾリレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリジニレンである。別の実施形態では、Ｙは、本明細書に提供するピリミジニレンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＨである。他の実施形態では、Ｑは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＲ５である。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。他の実施形態では、Ｚは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉ－Ａ）を有する：
Figure 2023525040000052
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉ－Ｂ）を有する：
Figure 2023525040000053
１つの実施形態では、該化合物は、以下の式のいずれか１つの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である：
Figure 2023525040000054
Figure 2023525040000055
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びオキセタニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000056
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000057
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000058
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000059
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000060
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000061
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000062
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000063
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000064
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000065
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000066
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000067
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000068
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000069
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000070
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000071
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000072
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000073
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000074
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000075
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000076
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000077
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000078
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000079
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000080
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000081
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000082
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000083
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000084
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000085
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023525040000086
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000087
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000088
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000089
 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、以下からなる群：
Figure 2023525040000090
 から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、表１の化合物：
Figure 2023525040000091
Figure 2023525040000092
Figure 2023525040000093
Figure 2023525040000094
Figure 2023525040000095
Figure 2023525040000096
Figure 2023525040000097
Figure 2023525040000098
Figure 2023525040000099
Figure 2023525040000100
Figure 2023525040000101
Figure 2023525040000102
Figure 2023525040000103
Figure 2023525040000104
Figure 2023525040000105
 またはその医薬的に許容される塩である。
非水素Ｒ１の存在によりキラル中心を有する表１の任意の化合物に関しては、かかる化合物のＲ－エナンチオマー、Ｓ－エナンチオマー、及びラセミ化合物はすべて、表１に明確に示されていない場合であっても、具体的に本明細書に提供される。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩である。１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、表１の任意の化合物の医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、該化合物の医薬的に許容される塩は、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、Ｌ－アルギニン塩、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、及びＺｎ塩からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該医薬的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒和物である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
特定の実施形態では、該組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤、経皮送達システム、及び局所投与に適した溶液からなる群から選択される形態である。
使用方法
本明細書に提供するのは、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法である。
がんは、ある特定の遺伝子の変化に起因する制御不能な細胞増殖の疾患である。これらの変化のいくつかは、細胞の生存、成長、及び増殖を促進するために細胞外からシグナルを伝達する膜結合型タンパク質のファミリーである受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をコードする遺伝子で生じる。異常なＲＴＫの活性化は、過度の細胞増殖、ひいてはがんにつながる可能性がある。一般に、ＲＴＫは、細胞外リガンドに結合するＮ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達を触媒するＣ末端キナーゼドメインを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒトＲＯＳ１の阻害剤である。ＲＯＳ１は、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされるＲＴＫである。ヒトＲＯＳ１のリガンド及び生物学的機能は不明であるが、いくつかの他の種におけるそのホモログは、細胞外リガンドに結合すること及び細胞分化を刺激することが分かっている。例えば、マウスＲＯＳ１は、雄の配偶子の成熟と生殖に不可欠である。ヒトでは、ＲＯＳ１の染色体再構成は、十分に裏付けられたがんの原因であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の１～２％及び多くの他のがんのサブセットに当たる。これらの再構成は、ＲＯＳ１のＣ末端と、様々なパートナータンパク質のＮ末端との融合をもたらす。該タンパク質の最も一般的なものはＣＤ７４である。ＲＯＳ１融合は、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して腫瘍増殖を促進する構成的キナーゼ活性を有する。小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、クリゾチニブ及びエヌトレクチニブを含めた、がんにおけるＲＯＳ１融合を標的とするために使用されている。クリゾチニブは、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣの治療に対してＦＤＡが承認した最初のＴＫＩであり、全奏効率は６０～８０％であり、無増悪期間中央値は９～１９か月である。初期反応にもかかわらず、ほとんどの患者はクリゾチニブに対する耐性を獲得し、再発する。耐性の主なメカニズムは、ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異であり、これがクリゾチニブの親和性を劇的に低下させる。ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ融合に対する活性を有する阻害剤は、ＦＤＡに承認されておらず、当技術分野における必要性を示している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒト未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤である。表面抗原分類２４６（ＣＤ２４６）としても知られるＡＬＫは、ＡＬＫ遺伝子によってコードされるＲＴＫである。ＡＬＫとＲＯＳ１は、進化的に関連している。どちらもインスリン受容体スーパーファミリーに属し、それらのキナーゼドメインは、約８０％の配列類似性を共有している。プレイオトロフィン及びミッドカイン成長因子を含めたヒトにおけるいくつかのＡＬＫリガンドが特定されている。ヒトにおけるＡＬＫの役割は不確定のままであるが、マウス研究からの多くの証拠により、ＡＬＫが神経系の発達にとって重要であることが示唆される。ＲＯＳ１と同様に、ＡＬＫの染色体再構成は、ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、またはその他のシグナル伝達経路を介した発がん性形質転換を促進する構成的に活性な融合タンパク質にもつながる。ＡＬＫの再構成は、ＮＳＣＬＣの３～５％、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の約半分、及び多くの他のがんのサブセットに当たり、主な融合は、ＮＳＣＬＣのＥＭＬ４－ＡＬＫ及びＡＬＣＬのＮＰＭ１－ＡＬＫである。転座よりもはるかに低い頻度ではあるが、ＡＬＫの発がん性点突然変異及び増幅も観察されている。クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、及びロルラチニブは、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ及びその他のがんの第一選択治療または前治療後の治療用としてＦＤＡに承認されたＴＫＩである。例えば、クリゾチニブは、６０～８０％の全奏効率及び８～１１か月の無増悪期間中央値を示しており、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣにおけるその活性に匹敵する。初期反応にもかかわらず、前述のＦＤＡ承認ＴＫＩに対して多くの耐性突然変異が出現している。これらの突然変異の一部、例えば、Ｌ１１９６Ｍゲートキーパー及びＧ１２０２Ｒ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ突然変異の組み合わせは、承認された薬物すべてに耐性を示す。耐性突然変異を有するＡＬＫ陽性がんの新たな治療法が当技術分野で必要とされている。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒトトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）の阻害剤である。ＴＲＫファミリーは、受容体チロシンキナーゼＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣを含み、これらはそれぞれ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、及びＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる。各ＴＲＫは、異なるが重複する一連のニューロトロフィンリガンド、例えば、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＴ－３によって活性化される。すべてのＴＲＫは、キナーゼドメインにおける収束ではなく、リガンド結合ドメインにおける配列の分散と一致して、同様の下流シグナル伝達経路を調節する（９０％の類似性）。ＴＲＫは、記憶、運動、痛み、固有受容等のプロセスを調節することにより、発生中及び成体の哺乳類の神経系で重要な役割を果たす。ＲＯＳ１及びＡＬＫと同様に、ＮＴＲＫ再構成は構成的に活性なＴＲＫ融合をもたらし、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、及びその他の経路を介して発がん性形質転換を促進する。ＴＲＫ融合は多くのがんに見られ、分泌乳癌、乳腺相似分泌癌、乳児線維肉腫、及び先天性中胚葉性腎腫の症例の８０％超に当たる。従って、ＴＲＫの阻害は、ＴＲＫ融合を発現するがんの治療に有利である。
先行技術における多くＲＯＳ１及びＡＬＫ阻害剤はまた、天然の非発がん性ＴＲＫの強力な阻害を示す。天然のＴＲＫは、神経系で重要な機能を果たし、天然のＴＲＫの不慮の阻害は、めまい、運動失調、歩行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連するため、これは実質的な欠点である。非突然変異型及び／または突然変異型のＲＯＳ１及び／またはＡＬＫを選択的に標的としつつ、ＴＲＫをスペアする新たな治療法が、当技術分野で必要とされている。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、細胞内のＲＯＳ１またはＡＬＫのレベルを低下させる方法であり、該方法は、本明細書に提供する化合物または医薬組成物または医薬の組み合わせと細胞を接触させることを含む。実施形態では、かかる接触は、哺乳類、例えば、ヒトの細胞内で生じる。実施形態では、かかる接触は、本明細書に示すがんを有するヒト患者の細胞内で生じる。
１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、ＲＯＳ１を選択的に阻害する。１つの実施形態では、該化合物は、ＡＬＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、選択性がいくつかの手段の中で特にＩＣ５０値の比によって測定され得る場合、約１．５倍超、約２倍超、約３倍超、約４倍超、約５倍超、約１０倍超、約２０倍超、約３０倍超、約５０倍超、または約１００倍超であり得る。１つの実施形態では、ＡＬＫに対するＲＯＳ１の選択性は、ＡＬＫに対するＩＣ５０値とＲＯＳ１に対するＩＣ５０値との比によって測定される。
１つの実施形態では、該化合物は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、選択性がいくつかの手段の中で特にＩＣ５０値の比によって測定され得る場合、約５倍超、約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約４００倍超、約６００倍超、約８００倍超、約１０００倍超、約１５００倍超、約２０００倍超、約５０００倍超、約１０，０００倍超、または約２０，０００倍超であり得る。１つの実施形態では、ＴＲＫに対するＲＯＳ１の選択性は、ＴＲＫに対するＩＣ５０値とＲＯＳ１に対するＩＣ５０値との比によって測定される。
１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、ＡＬＫを選択的に阻害する。１つの実施形態では、該化合物は、ＲＯＳ１よりＡＬＫを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、選択性がいくつかの手段の中で特にＩＣ５０値の比によって測定され得る場合、約１．５倍超、約２倍超、約３倍超、約４倍超、約５倍超、または約１０倍超であり得る。１つの実施形態では、ＲＯＳ１に対するＡＬＫの選択性は、ＲＯＳ１に対するＩＣ５０値とＡＬＫに対するＩＣ５０値との比によって測定される。
１つの実施形態では、該化合物は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＡＬＫを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、選択性がいくつかの手段の中で特にＩＣ５０値の比によって測定され得る場合、約５倍超、約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約４００倍超、約６００倍超、約８００倍超、約１０００倍超、約１５００倍超、約２０００倍超、約５０００倍超、または約１０，０００倍超であり得る。１つの実施形態では、ＴＲＫに対するＡＬＫの選択性は、ＴＲＫに対するＩＣ５０値とＡＬＫに対するＩＣ５０値との比によって測定される。
１つの実施形態では、該化合物は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１及びＡＬＫを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、選択性がいくつかの手段の中で特にＩＣ５０値の比によって測定され得る場合、約５倍超、約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約４００倍超、約６００倍超、約８００倍超、約１０００倍超、約１５００倍超、約２０００倍超、約５０００倍超、約１０，０００倍超、または約２０，０００倍超であり得る。１つの実施形態では、ＴＲＫに対するＲＯＳ１及びＡＬＫの選択性は、ＴＲＫに対するＩＣ５０値とＲＯＳ１及びＡＬＫに対するＩＣ５０値との比によって測定される。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害する方法であり、該阻害は、細胞内で行われる。１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１を選択的に阻害する方法であり、該阻害は、細胞内で行われる。１つの実施形態では、該方法は、ＲＯＳ１を、有効量の本明細書に提供する化合物と接触させることを含む。実施形態では、かかる接触は、細胞内で生じる。実施形態では、かかる接触は、哺乳類、例えば、ヒトの細胞内で生じる。実施形態では、かかる接触は、本明細書に示すがんを有するヒト患者の細胞内で生じる。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害する方法であり、該阻害は、がんに罹患している対象において行われ、該方法は、該対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１に関連するがんに罹患している対象の治療方法であり、該方法は、該対象に対して、ある量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することによってＡＬＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、該量は、ＡＬＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害するために十分なものである。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１を選択的に阻害する方法であり、該阻害は、がんに罹患している対象において行われ、該方法は、該対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１に関連するがんに罹患している対象の治療方法であり、該方法は、該対象に対して、ある量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することによってＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、該量は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＲＯＳ１を選択的に阻害するために十分なものである。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１よりＡＬＫを選択的に阻害する方法であり、該阻害は、細胞内で行われる。１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＡＬＫを選択的に阻害する方法であり、該阻害は、細胞内で行われる。１つの実施形態では、該方法は、ＡＬＫを、有効量の本明細書に提供する化合物と接触させることを含む。実施形態では、かかる接触は、細胞内で生じる。実施形態では、かかる接触は、哺乳類、例えば、ヒトの細胞内で生じる。実施形態では、かかる接触は、本明細書に示すがんを有するヒト患者の細胞内で生じる。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１よりＡＬＫを選択的に阻害する方法であり、該阻害は、がんに罹患している対象において行われ、該方法は、該対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫに関連するがんに罹患している対象の治療方法であり、該方法は、該対象に対して、ある量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することによってＲＯＳ１よりＡＬＫを選択的に阻害することを含み、該量は、ＲＯＳ１よりＡＬＫを選択的に阻害するために十分なものである。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＡＬＫを選択的に阻害する方法であり、該阻害は、がんに罹患している対象において行われ、該方法は、該対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫに関連するがんに罹患している対象の治療方法であり、該方法は、該対象に対して、ある量の本明細書に提供する化合物または医薬組成物を投与することによってＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＡＬＫを選択的に阻害することを含み、該量は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及び／またはＴＲＢＣ）よりＡＬＫを選択的に阻害するために十分なものである。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、ＲＯＳ１の阻害には、野生型ＲＯＳ１、またはその突然変異体の阻害が含まれ、ＡＬＫの阻害には、野生型ＡＬＫまたはその突然変異体の阻害が含まれ、ＴＲＫの阻害には、野生型ＴＲＫまたはその突然変異体の阻害が含まれる。
本開示の方法によって治療されるがんとしては、肺癌、例えば、非小細胞肺癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、黒色腫、例えば、スピッツ母斑様黒色腫、神経膠芽腫、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、例えば、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌、腎臓癌、例えば、腎髄質癌または腎細胞癌、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌、甲状腺癌、例えば、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、類上皮型血管内皮腫、結腸癌、及びスピッツ母斑様腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の方法によって治療されるがんには、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質に由来するがんが含まれる。ある特定の実施形態では、本開示の方法によって治療されるがんには、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質を目的とした治療に対して薬物耐性を有するがんが含まれる。
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法におけるがんは、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）である。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「ＡＬＫ陽性」（ＡＬＫ＋）がん、疾患、または障害は、ＡＬＫ遺伝子の不適切な高発現及び／またはＡＬＫ遺伝子における突然変異の存在を特徴とするがん、疾患、または障害を指す。１つの実施形態では、該突然変異は、ＡＬＫ核酸分子またはポリペプチドの生物活性を変更する。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、ＡＬＫの「突然変異」または「突然変異体」は、ＡＬＫのアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列、またはその断片における１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座、または増幅を含む。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、ＡＬＫの「再構成」は、ＡＬＫ融合遺伝子及び／またはＡＬＫ融合タンパク質をもたらし得るＡＬＫ遺伝子が関与する遺伝子転座を指す。該ＡＬＫ融合はまた、該突然変異体がキナーゼリン酸化活性を保持する限り、１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座、もしく増幅またはその断片を含み得る。
１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、１つ以上のＡＬＫの点突然変異を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療されるがんは、ＡＬＫキナーゼにおける１つ以上の突然変異を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫの点突然変異は、Ｌ１１５２、Ｃ１１５６、Ｉ１１７１、Ｆ１１７４、Ｖ１１８０、Ｌ１１９６、Ｌ１１９８、Ｇ１２０２、Ｄ１２０３、Ｓ１２０６、Ｅ１２１０、Ｆ１２４５、Ｇ１２６９、及びＲ１２７５での点突然変異から選択される。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫの点突然変異は、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｋ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ、及びＦ１２４５Ｖから選択される。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２０２Ｒである。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｌ１１９６Ｍである。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２６９Ａである。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｌ１１９８Ｆである。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２０２Ｒと、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、及びＬ１１９８Ｆから選択される１つ以上の突然変異との共突然変異である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍの二重突然変異である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａの二重突然変異である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆの二重突然変異である。
１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、１つ以上のＡＬＫ再構成（１つの実施形態では、１つの再構成）を含む。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、１つ以上のＡＬＫ融合（１つの実施形態では、１つの融合）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療されるがんは、ＡＬＫ融合を含む。１つの実施形態では、該ＡＬＫ融合は、ＥＭＬ４、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＮＰＭ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、ＰＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂから選択される融合パートナーの１つを相手とする。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、すなわち、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子とＡＬＫのチロシンキナーゼドメイン間の融合である。ＥＭＬ４－ＡＬＫにはブレークポイントジャンクションが異なる多くのバリアントがあり、バリアント１（ｖ１）とバリアント３（ｖ３）が臨床的に最も一般的である。
１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、１つのＡＬＫ再構成及び１つ以上のＡＬＫの点突然変異を含む。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ ｗｔ（バリアント１）である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ（バリアント１）である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ（バリアント１）である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ（バリアント１）である。１つの実施形態では、該ＡＬＫの突然変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ（バリアント１）である。
１つの実施形態では、該ＡＬＫ＋がんは、ＦＤＡが承認した試験または当技術分野で既知の他の試験によって特定される。使用され得る試験としては、例えば、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）（Ｆ１ＣＤｘ）（３２４の遺伝子における置換、挿入及び欠失の変化（インデル）、ならびにコピー数の変化（ＣＮＡ）、ならびに選択された遺伝子の再構成、ならびにマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）及び腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含めたゲノムサインを、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から単離されたＤＮＡを使用して検出するためのシーケンシングに基づくインビトロ診断装置）、ＶＥＮＴＡＮＡ ＡＬＫ（Ｄ５Ｆ３）ＣＤｘアッセイ（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＸＴまたはＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＵＬＴＲＡ自動染色機器で染色されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織における未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）タンパク質の定性的検出）、ならびにＶｙｓｉｓ ＡＬＫ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔ試験（ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織標本における蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を介してＡＬＫ遺伝子が関与する再構成を検出する定性試験）が挙げられる。１つの実施形態では、該試験は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）試験、例えば、Ｖｙｓｉｓ ＡＬＫ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔ試験である。ＦＤＡが承認した試験に関するさらなる情報は、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓ／ＰｒｏｄｕｃｔｓａｎｄＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ／ＩｎＶｉｔｒｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ／ｕｃｍ３０３０３０．ｈｔｍに見出すことができ、さらなるＶｙｓｉｓ ＡＬＫ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔは、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒ．ａｂｂｏｔｔ／ｕｓ／ｅｎ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｖｙｓｉｓ－ａｌｋ－ｂｒｅａｋ－ａｐａｒｔ－ｆｉｓｈ－ｐｒｏｂｅ－ｋｉｔに見出すことができる。これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
同様に提供するのは、がん（例えば、ＡＬＫ陽性がん）を有する対象の治療方法であり、該方法は、がんを有し、かつ以前に第一のＡＬＫ阻害剤を投与された対象から得たサンプル中のがん細胞が、１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するかどうかを特定すること、及び該対象が、１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、該対象に対して投与することを含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、該第一のＡＬＫ阻害剤による治療に対して、がん細胞または腫瘍に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を含む。例えば、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、アミノ酸位置１２０２、１１９６、１２６９、１１５６、１１７１、１１７４、１１８０、１２０６、１２１０、１１５１、１１７４、１２０３、１２０６、１１５２、１１９６、１１９８、１２７５、１１５２、１１５６、及び１２４５、例えば、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ、及びＦ１２４５Ｖのうちの１つ以上での置換を含み得る。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、別の抗がん剤は、別のＡＬＫ阻害剤（例えば、第二のＡＬＫ阻害剤）であり得る。
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法におけるがんは、ＲＯＳ１陽性（ＲＯＳ１＋）である。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「ＲＯＳ１陽性」（ＲＯＳ１＋）がん、疾患、または障害は、ＲＯＳ１遺伝子の不適切な高発現及び／またはＲＯＳ１遺伝子における突然変異の存在を特徴とするがん、疾患、または障害を指す。１つの実施形態では、該突然変異は、ＲＯＳ１核酸分子またはポリペプチドの生物活性を変更する。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、ＲＯＳ１の「突然変異」または「突然変異体」は、ＲＯＳ１のアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列、またはその断片における１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座、または増幅を含む。本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、ＲＯＳ１の「再構成」は、ＲＯＳ１融合遺伝子及び／またはＲＯＳ１融合タンパク質をもたらし得るＲＯＳ１遺伝子が関与する遺伝子転座を指す。該ＲＯＳ１融合はまた、該突然変異体がキナーゼリン酸化活性を保持する限り、１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座、もしく増幅またはその断片を含み得る。
１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、１つ以上のＲＯＳ１の点突然変異を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１キナーゼにおける１つ以上の突然変異を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１点突然変異は、Ｅ１９３５、Ｌ１９４７、Ｌ１９５１、Ｇ１９７１、Ｅ１９７４、Ｌ１９８２、Ｓ１９８６、Ｆ２００４、Ｅ２０２０、Ｌ２０２６、Ｇ２０３２、Ｄ２０３３、Ｃ２０６０、Ｆ２０７５、Ｌ２０８６、Ｖ２０８９、Ｖ２０９８、Ｇ２１０１、Ｄ２１１３、及びＬ２１５５での点突然変異から選択される。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１点突然変異は、Ｇ２０３２Ｒ、Ｇ２０３２Ｋ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、及びＬ２０８６Ｆから選択される。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｓ１９８６Ｆである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｓ１９８６Ｙである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｌ２０２６Ｍである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｄ２０３３Ｎである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｌ２０８６Ｆである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｆ２００４Ｃである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｆ２００４Ｖである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｇ２１０１Ａである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｌ１９８２Ｆである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、Ｇ２０３２Ｒと、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、またはＤ２０３３Ｎのうちの１つ以上との共突然変異である。
１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、１つ以上のＲＯＳ１再構成（１つの実施形態では、１つの再構成）を含む。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、１つ以上のＲＯＳ１融合（１つの実施形態では、１つの融合）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１融合を含む。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ（例えば、ＧＯＰＣ－Ｓ、ＧＯＰＣ－Ｌ）、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７、ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８、ＣＣＤＣ６、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３、ＴＲＩＭ２４、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４、及びＧＯＬＧＢ１から選択される融合パートナーの１つを相手とする。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１融合（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１融合は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１融合である。
１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、１のＲＯＳ１再構成及び１つ以上のＲＯＳ１点突然変異を含む。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）、及びＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再構成、ならびにＦ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、及びＧ２０３２Ｒから選択される１つ以上のＲＯＳ１点突然変異を含む。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１、及びＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再構成及びＧ２１０１ＡのＲＯＳ１点突然変異を含む。
１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｓ１９８６Ｆである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ２０２６Ｍである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｄ２０３３Ｎである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｃ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｃ）である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｖ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｖ）である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｇ２０３２Ｒ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｇ２０３２Ｒ）である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｌ１９８２Ｆ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｌ１９８２Ｆ）である。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１の突然変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆである。
１つの実施形態では、該ＲＯＳ１＋がんは、ＦＤＡが承認した試験または当技術分野で既知の他の試験によって特定される。使用され得る試験としては、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＯｎｃｏｍｉｎｅ（商標）Ｄｘ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｅｓｔ（定性的インビトロ診断試験、標的化ハイスループット並列シーケンシング技術を使用して、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者からのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍（ＦＦＰＥ）組織サンプルから単離されたＤＮＡ及びＲＮＡの２３遺伝子における配列変異をＩｏｎ ＰＧＭ Ｄｘシステムを使用して検出するもの）、Ｖｙｓｉｓ ＲＯＳ１ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔ（ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織標本における蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を介して６ｑ２２でのＲＯＳ１遺伝子再構成が関与する再構成を検出する定性試験）または局所診断検査を介したＲＴリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）もしくはＮＧＳ次世代シーケンシングが挙げられる。
同様に提供するのは、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がん）を有する対象の治療方法であり、該方法は、がんを有し、かつ以前に第一のＲＯＳ１阻害剤を投与された対象から得たサンプル中のがん細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異を有するかどうかを特定すること、及び該対象が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する場合に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて、該対象に対して投与することを含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、該第一のＲＯＳ１阻害剤による治療に対して、がん細胞または腫瘍に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、アミノ酸位置２０３２、２０３３、１９８６、２０２６、１９５１、１９３５、１９４７、１９７１、１９７４、１９８２、２００４、２０２０、２０６０、２０７５、２０８９、２０９８、２１０１、２１１３、２１５５、２０３２、及び２０８６、例えば、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ、及びＬ２０８６Ｆのうちの１つ以上での置換を含み得る。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、別の抗がん剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第二のＲＯＳ１阻害剤）であり得る。
１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、ＣＮＳ浸透性化合物である。１つの実施形態では、有効量の本明細書に提供する化合物の投与（例えば、経口または静脈内）後、該化合物は、ＣＮＳ（例えば、血液脳関門）に浸透すること及びＣＮＳ（例えば、脳）内で、ＲＯＳ１もしくはＡＬＫまたはその両方を阻害（例えば、選択的に阻害）するために依然として十分な濃度を達成することができる。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、がんのＣＮＳ転移の治療方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該ＣＮＳ転移は、脳転移である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋がんである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋がんである。
いくつかの実施形態では、該化合物は、ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡ、Ｂ、またはＣの阻害剤である。ある特定の実施形態では、突然変異体または非突然変異体ＲＯＳ１またはＡＬＫの阻害に対する該化合物のＩＣ５０は、野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡ、Ｂ、またはＣの阻害に対する該化合物のＩＣ５０の５分の１以下である。ＴＲＫの特に中枢神経系（ＣＮＳ）での阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連している。
いくつかの実施形態では、提供するのは、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がんまたはＡＬＫ陽性がん）の治療を必要とする対象において有害事象を最小限に抑える方法であり、該方法は、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を、該対象に投与することを含み、該方法は、ＴＲＫ阻害剤に関連する有害事象を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１関連がんまたはＡＬＫ関連（もしくはＡＬＫ＋）がんである。いくつかの実施形態では、該有害事象は、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象である。
本明細書で使用される、有害事象を「最小限に抑えること」とは、ＴＲＫ阻害剤（例えば、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ（ｒｅｐｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、またはロルラチニブ）を投与された対象または患者集団における有害事象の系列的な発生率と比較した、対象または患者集団における有害事象の発生率の低下を指す。いくつかの実施形態では、有害事象の発生率とは、対象または患者集団に関する特定の有害事象の頻度またはパーセンテージを指す。いくつかの実施形態では、有害事象の発生率とは、個々の対象が経験する有害事象の総数を指す。いくつかの実施形態では、有害事象を最小限に抑えることとは、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を最小限に抑えることとは、患者集団の４０％未満がＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を最小限に抑えることとは、患者集団の３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満または５％未満がＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を最小限に抑えることとは、患者集団の１２％未満が複数のＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を最小限に抑えることとは、患者集団の１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満または３％未満が複数のＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象を有することを意味する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象は、以下のうちの１つ以上を指す：めまい、運動失調、歩行障害、錯感覚、体重増加、過食症、錯感覚、異常な動き、認知変化、発話の影響（例えば、構音障害、発話遅延、または発話障害）、気分障害（例えば、易刺激性、不安、抑うつ、情緒不安定、人格変化、気分のむら、情動障害、攻撃性、激越、気分の変化、抑うつ気分、多幸感、または躁病）、及び認知障害（例えば、記憶障害、認知障害、記憶喪失、錯乱、注意障害、せん妄、精神障害、注意欠陥／多動性障害、認知症、または読書障害）。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、がんの治療におけるＴＲＫ関連のＣＮＳの副作用または有害事象を予防または制限するための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該方法は、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象の発生を予防する。１つの実施形態では、該方法は、ＴＲＫ関連のＣＮＳの有害事象の発生の頻度を制限する。１つの実施形態では、該方法は、ＴＲＫ関連の副作用の重症度を制限する。１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＴＲＫ関連の副作用が低減されたがんのＣＮＳ転移の治療方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該ＣＮＳの副作用または有害事象の低減／制限／予防は、統計的サンプルにおいて、ＲＯＳ１＋及び／またはＡＬＫ＋がんに対する標準治療、例えば、承認されたＲＯＳ１及び／またはＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、またはレポトレクチニブ）と比較して判断される。１つの実施形態では、該ＴＲＫ関連の副作用は、ＴＲＫＢ関連のＣＮＳの副作用である。１つの実施形態では、該ＴＲＫ関連のＣＮＳの副作用または有害事象は、めまい、運動失調、歩行障害、錯感覚、体重増加、認知障害、気分障害、または睡眠障害である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、がんの治療方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１関連がんである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋がんである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ関連がんである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋がんである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋であると特定される。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋であると特定される。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１＋がんの治療方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫ＋がんの治療方法であり、該方法は、それを必要とする対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、対象におけるがんの治療方法であり、該方法は、（ｉ）該対象におけるがんがＲＯＳ１＋であることを特定すること、及び（ｉｉ）治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を、該対象に投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、対象におけるがんの治療方法であり、該方法は、（ｉ）該対象におけるがんがＡＬＫ＋であることを特定すること、及び（ｉｉ）治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を、該対象に投与することを含む。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、固形腫瘍である。１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、例えば、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、黒色腫、例えば、スピッツ母斑様黒色腫、類上皮型血管内皮腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎臓癌、例えば、腎髄質癌もしくは腎細胞癌、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、甲状腺癌、例えば、甲状腺乳頭癌、スピッツ母斑様腫瘍、または神経芽細胞腫である。
１つの実施形態では、該がんは、肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋非小細胞肺癌である。
１つの実施形態では、該がんは、神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋神経膠芽腫である。
１つの実施形態では、該がんは、ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＩＭＴである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＩＭＴである。
１つの実施形態では、該がんは、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）である。１つの実施形態では、該がんは、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。
１つの実施形態では、該がんは、卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋卵巣癌である。１つの実施形態では、該卵巣癌は、漿液性卵巣癌である。１つの実施形態では、該卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣癌である。
１つの実施形態では、該がんは、胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胃癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋胃癌である。
１つの実施形態では、該がんは、結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋結腸直腸癌である。
１つの実施形態では、該がんは、血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋血管肉腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋血管肉腫である。
１つの実施形態では、該がんは、黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、スピッツ母斑様腫瘍である。１つの実施形態では、該がんは、スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたスピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋スピッツ母斑様黒色腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋スピッツ母斑様黒色腫である。
１つの実施形態では、該がんは、類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋類上皮型血管内皮腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋類上皮型血管内皮腫である。
１つの実施形態では、該がんは、食道癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＥＳＣＣである。
１つの実施形態では、該がんは、腎臓癌である。１つの実施形態では、該がんは、腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋腎髄質癌である。１つの実施形態では、該がんは、腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎細胞癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋腎細胞癌である。
１つの実施形態では、該がんは、乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋乳癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋乳癌である。１つの実施形態では、該乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
１つの実施形態では、該がんは、結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋結腸癌である。
１つの実施形態では、該がんは、甲状腺癌である。１つの実施形態では、該がんは、甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋甲状腺乳頭癌である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋甲状腺乳頭癌である。
１つの実施形態では、該がんは、神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋神経芽細胞腫である。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、血液癌である。１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、リンパ腫である。１つの実施形態では、該リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。１つの実施形態では、該リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。血液癌に加えて、ＲＯＳ１＋またはＡＬＫ＋である他の血液障害または血液悪性腫瘍の治療方法も本明細書に提供される。
１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。
１つの実施形態では、該がんは、ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。
１つの実施形態では、該がんは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、再発性または難治性ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態では、該がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、新たに診断される。１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、これまでに治療を受けていない。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、再発性または難治性である。１つの実施形態では、該がんは、再発性である。１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、難治性である。
１つの実施形態では、該対象は、これまでに治療を受けていない。１つの実施形態では、該対象は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法に対して治療未経験である。１つの実施形態では、該対象は、一次以上の治療を受けたことがある。１つの実施形態では、該対象は、二次以上の治療を受けたことがある。１つの実施形態では、該対象は、一次以上の治療に対して耐性を獲得している。１つの実施形態では、該前治療は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。１つの実施形態では、該前治療は、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、タレトレクチニブ、メレスチニブ、マシチニブ、及びエンサルチニブのうちの１つ以上を含む。１つの実施形態では、該前治療は、１つ以上の化学療法を含む。１つの実施形態では、該１つ以上の化学療法は、該ＴＫＩ療法に追加される。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に耐性を有する。
１つの実施形態では、該がんは、耐性肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、耐性非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＴＫＩ耐性非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＴＫＩ耐性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。１つの実施形態では、該がんは、ＴＫＩ耐性ＡＬＫ＋非小細胞肺癌である。
１つの実施形態では、該がんは、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）であり、該がんは、ＴＫＩによる前治療の後に再発したものであるか、またはそれに対して難治性である。
１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、一次治療として投与される。１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、二次治療として投与される。１つの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、三次または四次治療として投与される。
１つの実施形態では、該がん（またはＲＯＳ１＋がん、もしくはＡＬＫ＋がん）は、転移性である。１つの実施形態では、該がんは、ＣＮＳ転移を有する。１つの実施形態では、該がんは、脳転移を有する。１つの実施形態では、該がんは、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。１つの実施形態では、該がんは、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣである。１つの実施形態では、該がんは、転移性ＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣである。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、転移性ＡＬＫ＋非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の治療方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、転移性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者を治療する方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、該患者は、成人患者である。１つの実施形態では、該患者は、小児患者である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣの成人患者を治療する方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣの成人患者を治療する方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含み、該患者は、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法に進展したことがあるか、またはそれに対して不寛容である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ突然変異Ｇ２０３２Ｒを有するＲＯＳ１＋の転移性ＮＳＣＬＣの成人患者を治療する方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含み、該患者は、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法に進展したことがあるか、またはそれに対して不寛容である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該がんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を獲得しており、該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該がんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を獲得しており、該がんは、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異を有すると特定されており、該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、１９８６、２００４、２０２６、２０３２、及び２０３３から選択されるアミノ酸位置で１つ以上のアミノ酸置換を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２０８６Ｆ、及びＧ２１０１Ａから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、Ｇ２０３２Ｒである。１つの実施形態では、該１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、Ｇ２０３２Ｒと、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３Ｎ、またはＧ２１０１Ａのうちの１つ以上を含む。１つの実施形態では、該ＲＯＳ１阻害剤耐性突然変異は、Ｌ２０８６Ｆである。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫ関連（またはＡＬＫ＋）がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該がんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を獲得しており、該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫ関連（またはＡＬＫ＋）がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該がんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を獲得しており、該がんは、１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有すると特定されており、該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、１１９６、１１９８、１２０２、及び１２６９から選択されるアミノ酸位置で１つ以上のアミノ酸置換を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ、及びＧ１２６９Ａから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、Ｇ１２０２Ｒである。１つの実施形態では、該１つ以上のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異は、Ｇ１２０２Ｒと、Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９８Ｆ、及びＧ１２６９Ａのうちの１つ以上を含む。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、突然変異Ｇ１２０２Ｒを有するＡＬＫ＋の転移性ＮＳＣＬＣの成人患者を治療する方法であり、該方法は、該患者に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含み、該患者は、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法に進展したことがあるか、またはそれに対して不寛容である。
１つの実施形態では、本明細書に提供するのは、ＡＬＫ関連（またはＡＬＫ＋）がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該がんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を獲得しており、該方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
１つの実施形態では、該ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブ、またはエンサルチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、クリゾチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。
ある特定の実施形態では、該対象は、一次治療後に該がんを再発している。他の実施形態では、該対象は、二次治療後に該がんを再発している。
１つの実施形態では、該がんまたは疾患は、小児患者（乳児患者を含む）に存在する。１つの実施形態では、該がんは、１歳以上の小児患者、及び若年成人におけるＡＬＫ＋の全身性未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。別の実施形態では、該がんは、１歳以上の小児患者、及び若年成人におけるＡＬＫ＋の再発性または難治性の全身性未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。１つの実施形態では、該がんは、１歳以上の小児患者、及び若年成人におけるＲＯＳ１＋の全身性未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。別の実施形態では、該がんは、１歳以上の小児患者、及び若年成人におけるＲＯＳ１＋の再発性または難治性の全身性未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。
ある特定の実施形態では、該がんの治療または予防方法は、１つ以上の反応、例えば、アポトーシスの増加、腫瘍増殖の阻害、腫瘍転移の減少、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の減少、血管新生の減少、腫瘍転移の阻害、腫瘍退縮、及び当該対象の延命によって実証され得る。
併用療法
いくつかの実施形態では、該がんの治療または予防方法は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の化学療法剤（複数可）と共同して投与することを含み得る。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「共同して」または「～と組み合わせて」とは、他の薬剤と式（Ｉ）の化合物を同時に投与しなければならないこと、及び／または送達用に一緒に製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。本明細書に提供する化合物は、１つ以上の他の薬剤（例えば、１つ以上の他のさらなる薬剤）と同時に投与される場合もあれば、その前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１２週、または１６週前）に投与される場合もあれば、その後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、１２週、または１６週後）に投与される場合もある。一般に、各治療薬は、その特定の薬剤に対して決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与される。他の治療薬は、本明細書に提供する化合物と、単一の組成物で投与される場合もあれば、異なる組成物で別々に投与される場合もある。三剤併用もまた本明細書で企図される。
本開示の化合物と共同して投与され得る化学療法剤としては、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＢＴ－２６３、アファチニブジマレエート、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット－ゲラン菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバル酸アミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメキセトレド（ｐｅｍｅｘｅｔｒｅｄ）、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本開示の化合物と共同して投与され得る化学療法剤としては、ＡＢＴ－２６３、デキサメタゾン、５－フルオロウラシル、ＰＦ－０４６９１５０２、ロミデプシン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本開示の化合物と共同して投与され得る化学療法剤としては、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバル酸アミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリン、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、及びトナポフィリンが挙げられる。
多くの併用療法ががんの治療のために開発されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、１つ以上の併用療法と共同して投与され得る。本開示の化合物と共同して投与され得る併用療法の例が表２に挙げられる。
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ある特定の実施形態では、本開示の共同療法は、他のタイプの化学療法剤、例えば、がん免疫療法剤との共同投与を含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系によって認識され得る特定の細胞表面抗原を有する。従って、がん免疫療法剤、例えば、モノクローナル抗体は、がん細胞抗原に選択的に結合すること及び細胞死をもたらすことができる。他のがん免疫療法剤は、腫瘍が媒介する天然の免疫応答の阻害を抑制することまたは該免疫応答を活性化し、ひいては免疫系による腫瘍の認識を促進することができる。例示的な抗体がん免疫療法剤としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、及びトレメリムマブが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該抗体がん免疫療法剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９ｍＡｂ、抗ＰＤ－１ｍＡｂ、及び抗ＣＴＬＡ４ｍＡｂから選択される。従って、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、１つ以上のがん免疫療法剤、例えば、上記の薬剤の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＳＨ２阻害剤、例えば、ＣＧＰ７８８５０、ＣＰＧ８５７９３、Ｃ９０、Ｃ１２６、Ｇ７－１８ＮＡＴＥ、Ｇ７－Ｂ１、及びＮＳＣ６４２０５６の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０、及びＴＡＫ－７３３の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、フォレチニブ、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カプマチニブ塩酸塩、テポチニブ塩酸塩、及びサボリチニブから選択されるＭＥＴ阻害剤の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）と、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、またはＲＬＹ－１９７１から選択されるＳＨＰ２阻害剤の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、アリスキレン、カプトプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルから選択されるＲＡＳ阻害剤の共同投与を含む。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本明細書に提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＴＫＩを組み合わせた投与を含む。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブ、またはエンサルチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、クリゾチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、アレクチニブである。１つの実施形態では、該ＴＫＩは、ブリガチニブである。
いくつかの実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、抗ＰＤ－１療法の共同投与を含む。ある特定の実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、オキサリプラチンの共同投与を含む。他の実施形態では、該併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ドキソルビシンの共同投与を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、非化学的ながんの治療方法と共同して投与され得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法と共同して投与され得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、外科手術、熱焼灼、集束超音波療法、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせと共同して投与され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の他の本開示の化合物と共同して投与され得る。さらに、かかる組み合わせは、他の治療薬、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の治療に適した他の薬剤、例えば、上記に特定した薬剤と共同して投与され得る。ある特定の実施形態では、１つ以上のさらなる化学療法剤と本開示の化合物を共同して投与することにより、相乗効果がもたらされる。ある特定の実施形態では、１つ以上のさらなる化学療法剤を共同して投与することにより、相加効果がもたらされる。
医薬組成物
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト患者での使用に適した医薬品を提供し、該医薬品は、上記化合物のいずれか（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、該医薬品は、本明細書に記載の状態または疾患の治療または予防に使用するためのものであり得る。本開示の化合物のいずれかは、本明細書に開示する任意の疾患または状態の治療用の薬剤の製造に使用され得る。
本開示の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、該対象は、哺乳類、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳類である。対象、例えば、ヒトに投与された場合、該組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本開示の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。医薬的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水または生理緩衝食塩水もしくは他の溶媒または媒体、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油、または注射用有機エステルを含む。好ましい実施形態では、かかる医薬組成物は、ヒトへの投与用、特に、侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する経路、例えば、注射または移植）用であり、該水溶液は、パイロジェンフリーであるか、実質的にパイロジェンフリーである。該賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選択され得る。該医薬組成物は、投与単位形態、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤等に含まれ得る。該組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも含まれ得る。該組成物は、局所投与に適した溶液、例えば、点眼剤にも含まれ得る。
医薬的に許容される担体は、例えば、本開示の化合物等の化合物を安定化させるように、その溶解度を増加させるように、またはその吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される薬剤を含み得る。かかる生理学的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む医薬的に許容される担体の選択は、例えば、該組成物の投与経路に依存する。該製剤または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システムの場合もあれば、自己マイクロ乳化型薬物送達システムの場合もある。該医薬組成物（製剤）は、例えば、本開示の化合物をその中に組み込むことができるリポソームまたは他のポリマーマトリックスでもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、無毒であり、生理学的に許容されかつ代謝可能な担体であり、比較的単純に作製及び投与される。
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象の組織との接触に使用するために適した、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体」という表現は、医薬的に許容される材料、組成物または媒体、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。各担体は、当該製剤の他の成分と適合し、当該対象にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。医薬的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーの水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
医薬組成物（製剤）は、対象に対して、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液でのドレンチ、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト）、口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）、肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）、非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内、例えば、滅菌溶液または懸濁液として）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチ）、ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレー、または点眼薬として）を含めた多数の投与経路のいずれかによって投与され得る。該化合物は、吸入用にも製剤化され得る。ある特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号及び第４，１７２，８９６号、ならびにそこで引用されている特許に見出すことができる。
本製剤は、便宜上単位剤形に含まれ得るとともに、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受ける対象、特定の投与方法によって変わる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物の量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント～約３０パーセントに及ぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物等の活性化合物を、担体及び任意に１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。概して、該製剤は、本開示の化合物を、液体担体、もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて、当該生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本開示の製剤は、各々が、活性成分としての本開示の化合物を所定量含むカプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体エマルション、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはパスティル（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシア等の不活性基剤を使用する）、及び／またはマウスウォッシュ等に含まれ得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）を調製するために、該活性化合物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア等、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等、（８）吸収材、例えば、カオリン及びベントナイトクレー、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾シクロデキストリン及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、該医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して軟及び硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分と共に作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
該医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒は、任意に刻線を付けてもよいし、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び調剤製剤分野で周知の他のコーティングで調製してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを使用して、その中に含まれる活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に無菌水または他の無菌注射剤媒体に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物は、任意に乳白剤を含んでもよく、また、ある特定の胃腸管の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延様式で、該活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。該活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。該活性成分に加えて、該液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
不活性希釈剤に加えて、該経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤を含むこともできる。
懸濁液は、該活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
直腸、膣、または尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として含まれてもよく、これは、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリシレートを含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得るとともに、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口への投与のための医薬組成物の製剤は、マウスウォッシュ、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提供され得る。
代替的にまたはさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内装置を介した送達用に製剤化され得る。かかる装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
膣内投与に適した製剤としては、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは当技術分野で適切であることが既知の担体を含むスプレー製剤も挙げられる。
局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、医薬的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合され得る。
該軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含み得る。
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含むことができる。スプレーはさらに、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含むことができる。
経皮パッチは、さらに体への本開示の化合物の制御送達の提供の好都合を有する。かかる剤形は、該活性化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作製され得る。吸収促進薬もまた、該化合物が皮膚を通る流れを増加させるために使用され得る。かかる流れの速度は、律速膜を備えることまたは該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御され得る。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液等もまた、本開示の範囲内にあることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号及び第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはかかる流体と適合する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬等の局所投与、またはインプラントによる投与）である。
本明細書で使用される、「非経口投与」及び「非経口的に投与する」という表現は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内ならびに胸骨内注射及び注入を含むがこれらに限定されない。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を１つ以上の医薬的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルション、または使用の直前に注射用の無菌溶液または分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、当該製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
本開示の医薬組成物に使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用により、分散体の場合は必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持され得る。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤も含み得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保してもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を該組成物に含めることもまた望ましい場合がある。さらに、該注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを含めることによってもたらされる場合もある。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、ひいてはその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド中でマイクロカプセル化された対象化合物のマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
本開示の方法における使用の場合、活性化合物は、それ自体で施される場合もあれば、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として施される場合もある。
導入の方法は、再装填可能な装置または生分解性装置によってももたらされ得る。近年、タンパク性バイオ医薬品を含めた薬物の制御送達のために、様々な徐放性ポリマー装置が開発され、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性の両ポリマーを含めた様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成することができる。
医薬組成物に含まれる活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法に要求される治療反応を該患者にとって毒性とならずに達成するために有効な活性成分の量を得るように変化し得る。
選択された投与量レベルは、使用される特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、状態、全身状態及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含めた様々な因子に依存する。
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させる場合がある。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。該化合物の有効量は、当該対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることが一般に理解される。該有効量に影響する他の因子としては、当該対象の状態の重症度、治療される障害、当該化合物の安定性、及び必要に応じて、本開示の化合物とともに投与される別のタイプの治療薬が挙げられ得るが、これらに限定されない。より大量の合計用量を、該薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
一般に、本開示の組成物及び方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
必要に応じて、該活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で、任意に単位剤形で別々に投与される１、２、３、４、５、６、またはそれより多くのサブ用量として投与され得る。本開示のある特定の実施形態では、該活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。ある特定の実施形態では、該活性化合物は、１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、単独で使用される場合もあれば、別のタイプの治療薬と共同して投与される場合もある。本明細書で使用される、「共同投与」という表現は、２つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与の形態を指し、該第二の化合物は、以前に投与された治療用化合物が体内でまだ有効である間に投与される（例えば、２つの化合物が対象内で同時に有効であり、これは、該２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、該異なる治療用化合物は、同じ製剤で投与される場合もあれば、別々の製剤で、同時にまたは連続して投与される場合もある。ある特定の実施形態では、該異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週以内に投与され得る。従って、かかる治療を受ける対象は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物と１つ以上のさらなる治療薬（複数可）（例えば、１つ以上のさらなる化学療法剤（複数可））の共同投与により、本開示の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または該１つ以上のさらなる治療薬（複数可）の個別の投与と比較して有効性が改善される。ある特定のかかる実施形態では、該共同投与は、相加効果をもたらす。ここで、相加効果とは、本開示の化合物及び該１つ以上のさらなる治療薬（複数可）の個別の投与の効果の各々の合計を指す。
本開示は、本開示の組成物及び方法における本開示の化合物の医薬的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、企図される本開示の塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、企図される本開示の塩としては、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、企図される本開示の塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるがこれらに限定されない。
医薬的に許容される酸付加塩は、様々な溶媒和物、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等としても存在することができる。かかる溶媒和物の混合物を調製することもできる。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒に由来する場合もあれば、調製または結晶化溶媒に固有の場合もあれば、かかる溶媒に偶発する場合もある。
医薬的に許容される陰イオン塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、及びトシル酸塩が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も該組成物に含まれ得る。
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
本開示はここで一般に説明されているが、本開示のある特定の態様及び実施形態の説明のためにのみ含まれ、本開示を限定することを意図しない以下の例を参照することによってさらに容易に理解されよう。
一般的合成手順
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂａｃｈｅｍ等から入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法によって作製することができる。これらのスキームは、本明細書に開示する化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対して様々な修正がなされ得るとともに、本開示を参照した当業者に示唆される。反応の出発物質ならびに中間体及び最終生成物は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製され得るとともに、物理定数及びスペクトルデータを含めた常法を使用して特性評価され得る。場合によっては、反応によって複数の位置異性体生成物が生成され得る。これらの場合、クロマトグラフィーを使用して異性体を分離してもよく、ＮＯＥまたはＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分光法を使用して構造帰属を支援してもよい。
特に明記しない限り、本明細書に記載の反応は、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲にわたって大気圧で行われる。
Figure 2023525040000113
Figure 2023525040000114
Figure 2023525040000115
本発明の化合物は、本明細書でさらに説明及び例示するように、様々な合成方法によって調製され得る。当業者には、以下の一般的な合成方法が代表的なものであり、限定を意図するものではないことが理解されよう。ラセミ化合物は、キラル、分取、ＳＦＣ、またはＨＰＬＣ分離によってエナンチオマー的に濃縮され得る。可変要素Ａは、炭素、窒素または硫黄原子を示し、可変要素Ａの別の例と同じでも異なってもよい。可変要素Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、可変要素Ｘの別の例と同じでも異なってもよい。可変要素Ｚは、窒素原子、またはＣ－ＨもしくはＣ－Ｆ基を示し、可変要素Ｚの別の例と同じでも異なってもよい。
方法Ａ
Figure 2023525040000116
 ポリハライドＩを、スティルカップリング条件を用いてスタナンＩＩとカップリングし、タイプＩＩＩの化合物を得てもよい。この反応を促進するために、ＬｉＣｌまたはＣｕＩを含めた（これらに限定されない）様々な添加剤が任意に使用され得る。ポリハライドＩＩＩの分子内閉環を、二段階のワンポットホウ素化／鈴木クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＶの化合物を得てもよい。
方法Ｂ
Figure 2023525040000117
 ハライドＶを、スティルカップリング条件を用いてスタナンＩＩとカップリングし、タイプＶＩの化合物を得てもよい。この反応を促進するために、ＬｉＣｌまたはＣｕＩを含めた（これらに限定されない）様々な添加剤が任意に使用され得る。ハライドＶＩの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＶの化合物を得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｃ
Figure 2023525040000118
 ニトロピリジンＶＩＩを、Ｆｅ金属条件を使用して還元し、タイプＶＩＩＩのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、代わりにＳｎＣｌ２条件を使用することで収率を向上させることができる。ＶＩＩＩの分子内閉環を、二段階のワンポットホウ素化／鈴木クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＸの化合物を得てもよい。
方法Ｄ
Figure 2023525040000119
 ニトロピリジンＸを、Ｆｅ金属条件を使用して還元し、タイプＸＩのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、代わりにＳｎＣｌ２条件を使用することで収率を向上させることができる。ＸＩの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＸの化合物を得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｅ
Figure 2023525040000120
 アルコールＸＩＩを、クロロピラジンＸＩＩＩと、ＳＮＡｒカップリング条件を使用して反応させ、エーテルＸＩＶを形成してもよい。ＸＩＶの分子内閉環を、二段階のワンポットホウ素化／鈴木クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＸＶの化合物を得てもよい。
方法Ｆ
Figure 2023525040000121
 アルコールＸＶＩを、クロロピラジンＸＩＩＩと、ＳＮＡｒカップリング条件を使用して反応させ、エーテルＸＶＩＩを形成してもよい。ＸＶＩＩの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＸＶの化合物を得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｇ
Figure 2023525040000122
 アミノピリジンＸＶＩＩＩを適切な臭素化試薬で臭素化し、臭化物ＸＩＸを得てもよい。適切なフッ化物イオン源を使用したＸＩＸの脱シリル反応に続いて、二段階のワンポットホウ素化／鈴木クロスカップリング条件を使用した分子内閉環により、タイプＸＸの化合物を得てもよい。
方法Ｈ
Figure 2023525040000123
 ニトロピリジンＸＸＩを、Ｆｅ金属条件を使用して還元し、タイプＸＸＩＩのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、代わりにＳｎＣｌ２条件を使用することで収率を向上させることができる。Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用したＸＸＩＩの分子内閉環に続いて、ＴＢＡＦ脱シリル化反応により、タイプＸＸの化合物を得る。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｉ
Figure 2023525040000124
 ニトロピリジンＸＸＩＩＩを、Ｆｅ金属条件を使用した還元に続いて、適切な臭素化試薬による臭素化により、化合物ＸＩに変換してもよい。ＸＩの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＸの化合物を得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｊ
Figure 2023525040000125
 タイプＸＸＩＶの化合物を、溶液中で適切な酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）で処理することにより脱保護し、タイプＩＶの化合物を得てもよい。この方法に適した保護基としては、メトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、及びｐ－メトキシベンジル基が挙げられるがこれらに限定されない。
方法Ｋ
Figure 2023525040000126
 ニトロピリジンＸＸＶを、Ｆｅ金属条件を使用して還元し、タイプＸＩのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、代わりにＳｎＣｌ２条件を使用することで収率を向上させることができる。ＸＩの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＸの化合物を得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。
方法Ｌ
Figure 2023525040000127
 ニトロピリジンＸを、鉄金属を使用して還元し、その後ＮＢＳで臭素化し、タイプＸＸＶＩのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、鉄の代わりにＳｎＣｌ２の還元条件を使用することで収率を向上させることができる。ＸＸＶＩの分子内閉環を、二段階のワンポットホウ素化／鈴木クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＩＸの化合物を得てもよい。
方法Ｍ
Figure 2023525040000128
 タイプＸＸＶＩＩの化合物を、最初に水素雰囲気下でパラジウム炭素を使用した水素化分解により脱保護し、続いて得られたヒドロキシル基をハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）でアルキル化してタイプＸＸＶＩＩＩの化合物を得てもよい。この方法に適した保護基としては、ベンジル及びｐ－メトキシベンジル基が挙げられるがこれらに限定されない。
方法Ｎ
Figure 2023525040000129
 ニトロピリジンＸＸＩＸを、Ｆｅ金属条件を使用して還元し、タイプＸＸＸのアミノピリジンを得てもよい。基質がイソオキサゾール部分を含む場合、代わりにＳｎＣｌ２条件を使用することで収率を向上させることができる。ＸＸＸの分子内閉環を、Ｃ－Ｈ挿入クロスカップリング条件を使用して達成し、タイプＸＸＸＩのケトンを得てもよい。酢酸カリウムまたはピバリン酸カリウムは、この大環状化ステップに有効な塩基である。ケトンＸＸＸＩのタイプＸＸＸＩＩのアルコールへの還元は、水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成され得る。最後に、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を使用して脱酸素を行い、タイプＩＸの化合物を得てもよい。
当業者には、以下の実施例によって実証されるように、本開示が包含する化合物を生成するために、これら出発物質及び反応条件が異なってもよく、反応の順序を変更してもよく、さらなるステップを使用してもよいことが認識されよう。場合によっては、ある特定の反応性官能基の保護が、上記の転換のいくつかを達成するために必要な場合がある。一般に、かかる保護基の必要性、及びかかる基を結合及び除去するために必要な条件は、経験豊富な有機化学者には明らかであろう。特許を含めた本出願で言及されるすべての記事及び参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらは、本開示の範囲または趣旨をそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定すると解釈されるべきではない。
分析方法
ＬＣＭＳデータは、次の方法のうちの１つを使用して収集した：
Figure 2023525040000130
Figure 2023525040000131
Figure 2023525040000132
合成例
中間体
３－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000133
 ３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール（２５．００ｇ、２４３．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（７１．３ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少しずつ添加した。添加後、その混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでオイルポンプで濃縮し、ＤＭＦを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬｘ２）及びブライン（２５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗製３－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５５．７ｇ、９６％）を褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000134
１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000135
 ３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１４．００ｇ、６７．３１ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２７．０６ｇ、２０１．９ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２７．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾール（４．２５ｇ、収率５８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000136
（４－ブロモオキサゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000137
 エチル４－ブロモオキサゾール－５－カルボキシレート（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ＭのＴＨＦ溶液、４５．５ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物に、最初に水（３ｍＬ）、次にＮａＯＨ水溶液（１５％、３ｍＬ）、続いて再び水（２７ｍＬ）をすべて０℃で添加した。室温まで加温した後、その混合物を１５分間攪拌し、無水ＭｇＳＯ４を添加し、さらに１５分間攪拌を継続し、次いでその混合物を濾過して固体を除去した。その濾液を真空中で濃縮し、粗製（４－ブロモオキサゾール－５－イル）メタノール（２．９ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000138
Figure 2023525040000139
１－エチル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000140
 ３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（１２．４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し（３ｘ３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、１－エチル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（８．４ｇ、収率：７３％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000141
Figure 2023525040000142
５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000143
 ５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に、ヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物をその後室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を氷水でクエンチし、ＥＡに２回抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、収率９４％）を黄色液体として得た。この材料をそのまま使用してもよいし、さらにフラッシュクロマトグラフィー、高圧クロマトグラフィー、または超臨界流体クロマトグラフィーで精製し、可能性のある位置異性体を分離してもよい。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000144
５－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000145
 ４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１０．００ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）の－７０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２８．８ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、２０分かけて滴下した。添加後、この混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＢｒ４（１９．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。その混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、その後ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、目的の生成物を褐色油として得た（１１ｇ、収率：８０％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000146
３－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000147
 ３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１６．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた溶液を５０℃で５時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥＡに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×４）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、３－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１５．０ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000148
３－エチルイソオキサゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000149
 （３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メタノール（４．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１６．０１ｇ、３７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した（複数のアルコール基を含む基質の完全な酸化を確実にするために、追加当量の酸化剤を添加してもよい）。その混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、３－エチルイソオキサゾール－５－カルバルデヒド（３．３７ｇ、収率：８６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000150
Figure 2023525040000151
４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000152
 （１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．４０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３．９６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。添加後、その混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、粗製４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１．６０ｇ、収率１００％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000153
５－（クロロメチル）－３－エチルイソオキサゾールの合成
Figure 2023525040000154
 （３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノール（４．１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の攪拌乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）に続いて塩化チオニル（２．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて添加した。添加後、その反応混合物をＮ２下、室温で５．０時間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＣｌ水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→３０％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、５－（クロロメチル）－３－エチル－１，２－オキサゾール（４．２０ｇ、収率：９０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－ブロモ－１－メチルピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000155
 ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）のフラスコに、０℃でＰＯＣｌ３（１２．００ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、３－ブロモ－１－メチルピラゾール（４．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を、次いで９５℃で３時間撹拌した。その反応物を室温にてＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を減圧下濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０→３０％ＭｅＣＮを含む水＋０．１％ＦＡ）で精製して、３－ブロモ－１－メチルピラゾール－４－カルバルデヒド（３．９４ｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－ブロモ－２－メチルチアゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000156
 ２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（４８６ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８５３ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物をＮ２下で３回脱気し、次いでＮ２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、４－ブロモ－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド（７２８ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000157
Figure 2023525040000158
５－ブロモイソチアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2023525040000159
 イソチアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｔ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍのヘプタン溶液、１０．９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＣＢｒ４（４．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を－７８℃で２時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加してｐＨ１に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。この第二の有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製５－ブロモイソチアゾール－４－カルボン酸（７５０ｍｇ）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ヨード－１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000160
 １－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾール（４．２５ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、５８．９５ｍｍｏｌ、２．５ＭのＴＨＦ溶液）をＮ２下、－７８℃にてシリンジを介して滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、ヨウ素（１４．９７ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、その反応物をＮ２下、－７８℃でさらに２時間撹拌した。その反応物を０℃まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ２）。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－ヨード－１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピラゾール（２．７０ｇ、収率２９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000161
 ５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物に、－１０℃でＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールを淡黄色固体として得た（８４０ｍｇ、収率：４１％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000162
Figure 2023525040000163
（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000164
 ３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍのトルエン溶液、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した（複数の水素移動が必要な場合、追加当量の還元剤を使用してもよい）。その混合物を－７０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を濾過し、その濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、その残渣をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．６ｇ、収率：７９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000165
３－クロロ－１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000166
 ３－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５５．３４ｇ、２４２．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１８．７ｇ、３６４．１ｍｍｏｌ）の混合物を含む攪拌ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に、ＥｔＩ（２９．３ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。－１０℃で３時間撹拌した後、その反応物を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（１５０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、３－クロロ－１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（３７．５ｇ、６０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（クロロメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000167
 （３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．９０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、その混合物を室温で３時間撹拌し、その後濃縮し、粗製４－（クロロメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、９３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000168
１－エチル－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000169
 １－エチル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（３．２０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を含む密閉管に、Ｋ２ＣＯ３（７．９７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で１６時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）で精製し、１－エチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－エチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温でＨ２（１５ｐｓｉ）下、１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、粗製１－エチル－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８００ｍｇ、収率：７９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000170
 １Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（９．４５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（３．６３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を室温で終夜攪拌した。その混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．１ｇ、６９％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000171
３－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000172
 ３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（２．９０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を冷却及び濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、３－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．３ｇ、７５％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000173
５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000174
 ５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１００ｇ、５７１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＦＡ（７００ｍＬ）溶液に、１，３，５，７－テトラアザアダマンタン（１２０ｇ、８５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡのほとんどを除去した。その残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを白色固体（６０ｇ、収率：５２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000175
３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000176
 ３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－オール（５ｍＬ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１．９８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、３－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、収率３４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１，３－ジエチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000177
 ３－エテニル－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）及び二酸化白金（０．１９０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で終夜攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、１，３－ジエチル－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、収率９８％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000178
３－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－フルオロピリジンの合成
Figure 2023525040000179
 （２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリブロモホスファン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２５℃で１時間撹拌した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬｘ３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（８％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、３－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－フルオロピリジン（２．７ｇ、収率４６％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000180
１－シクロブチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000181
 ４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（２０．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）を７０℃で１２時間加熱した。その反応混合物を濾過し、その濾液をＥＡで抽出した（３００ｍｌ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、目的の生成物（９．７３ｇ、収率７６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000182
（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジンの合成
Figure 2023525040000183
 機械的に攪拌した４－フルオロ－２－ヨードアニリン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この溶液はすぐに濃厚な懸濁液になった。次に、この反応物を氷浴で０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．６３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下して反応させた。この反応物を１時間攪拌し、次いでＳｎＣｌ２（８．４６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。その反応物を２時間にわたって室温まで加温した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥し、粗製（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．１ｇ、収率：７７％）を灰色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000184
 （５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（４．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．１４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、テトラブロモメタン（７．７６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を０℃で滴下した。添加後、その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５０／１～１０／１）により精製して、５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（３．０ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000185
２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－フルオロピリジンの合成
Figure 2023525040000186
 ２－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を含むＤＣＥ（２０ｍＬ）をＮ２で３回脱気し、撹拌しながら１時間８５℃に加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。最後の有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－フルオロピリジン（１．２０ｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000187
３－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000188
 ３－ブロモ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５．４２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（７．９５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、フッ化カリウム（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で３時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、３－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５．１２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の合成
Figure 2023525040000189
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でＬＤＡ（２ＭのＴＨＦ溶液、４．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、最初にＨ２Ｏ及びその後ブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（８００ｍｇ、収率５７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（アジドメチル）－２－ブロモピリジンの合成
Figure 2023525040000190
 ２－ブロモ－３－（クロロメチル）ピリジン（１．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＮ３（１．０９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４０℃で終夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。その有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→３３％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、３－（アジドメチル）－２－ブロモピリジン（９５５ｍｇ、２段階で収率８０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000191
２－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリルの合成
Figure 2023525040000192
 ５－ブロモ－４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃でＮａＣＮ（２．２０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、２－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル（４．５ｇ、収率：９４％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノールの合成
Figure 2023525040000193
 ５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１０．００ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１８．８ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、３．０ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で１０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いでＥＡで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノールを淡黄色固体として得た（９．２８ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000194
Figure 2023525040000195
３－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－メトキシピリジンの合成
Figure 2023525040000196
 ２－クロロ－５－メトキシ－３－メチルピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５６５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（７６．８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、８０℃で３時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶出して（１→１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）精製し、２－クロロ－３－（ジブロモメチル）－５－メトキシピリジン（２００ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－クロロ－３－（ジブロモメチル）－５－メトキシピリジン（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジエトキシ亜ホスフィン酸（０．１６１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（８０ｍＬｘ３）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶出して（１→１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）精製し、３－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－メトキシピリジン（１００ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－プロパ－２－イン－１－オールの合成
Figure 2023525040000197
 ３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、臭化エチニルマグネシウム（１２．７ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１３ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×３）。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０→９０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、１－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－オール（７８０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000198
Figure 2023525040000199
４－フルオロ－２－ヨードベンズアミドの合成
Figure 2023525040000200
 ４－フルオロ－２－ヨード安息香酸（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮乾固し、粗製塩化４－フルオロ－２－ヨードベンゾイルを黄色油として得た。
塩化４－フルオロ－２－ヨードベンゾイルの０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、予め冷却した、ＮＨ３水溶液（１４ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、２８％のＨ２Ｏ溶液）を１０分かけて滴下した。その内部温度を添加の間５℃未満に維持した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。この白色固体残渣を水及びＰＥで粉砕し、真空オーブンで乾燥して、目的の生成物である４－フルオロ－２－ヨードベンズアミド（１１ｇ、２段階で収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000201
 ３，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタノラート（１２．５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ、５．０Ｍのメタノール溶液）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。１時間後、その反応混合物を真空中で濃縮し、溶媒を除去した。その残渣を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．３１ｇ、収率：５９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，４－ジブロモチアゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールの合成
Figure 2023525040000202
 ２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、臭化エチニルマグネシウム（７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＮ２雰囲気下で添加した。添加後、その混合物を－７８℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、その混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製して、１－（２，４－ジブロモチアゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（１．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000203
１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000204
 （１－メチルシクロプロピル）メタノール（０．５６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液を、１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（８３６ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加し、その反応物を０℃で２時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３５０ｍｇ、収率：３７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000205
 ５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５．７０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ２下、ＢＨ３・ＴＨＦ（６１．９ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ、１Ｎ）をゆっくりと添加した。その反応物を室温まで３０分かけて加温し、その後６５℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。その残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に再溶解し、室温で２０分間撹拌し、次いで蒸発乾固した。その残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０．０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製混合物を、その後シリカゲルクロマトグラフィー（３３→１００％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、メチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３．２ｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル５－エチル－１，２－チアゾール－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000206
 エチル２，４－ジオキソヘキサノエート（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（３．３６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、放冷し、その後減圧下濃縮した。その残渣を水で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、エチル４－アミノ－２－オキソヘキサ－３－エノエート（１．２ｇ、４０％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４－アミノ－２－オキソヘキサ－３－エノエート（１．３０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、五硫化リン（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。その混合物を濃縮し、その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％、５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製し、エチル５－エチル－１，２－チアゾール－３－カルボキシレート（０．７５ｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノンの合成
Figure 2023525040000207
 １－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール（９．２８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（２１．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて少しずつ添加した。添加後、その混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次いでＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノンを淡黄色油として得た（８．６ｇ、収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－ブロモ－３－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000208
 ３－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（４７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６７３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、４－ブロモ－３－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（４６０ｍｇ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023525040000209
 ５－ブロモイソチアゾール－４－カルボン酸（７００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、その反応物をＤＣＭで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ、その後ブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミド（２２０ｍｇ、２段階で収率１４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000210
３－ブロモ－５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）ピリジンの合成
Figure 2023525040000211
 ２，３－ジブロモ－５－フルオロピリジン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタナン（１．３５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（５０ｍＬ）をＮ２下、１１０℃で１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣を中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー（１００％石油エーテル）で精製し、３－ブロモ－５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）ピリジン（１．２ｇ、収率９０％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000212
 窒素雰囲気下、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３１．３４ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）をメチル３－エテニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の０℃のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に添加し、その混合物を１００℃で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（３．５０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ、１０％水溶液）及び過酸化水素（３．２ｍＬ、１０％水溶液）を、反応混合物に０℃で連続的に滴下した。この混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１．６％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製して、メチル３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２－クロロ－４－メトキシニコチネートの合成
Figure 2023525040000213
 メチル２，４－ジクロロピリジン－３－カルボキシレート（２．４０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．０６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をＮ２下、１６時間還流した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、メチル２－クロロ－４－メトキシニコチネート（１．７０ｇ、収率：７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
カリウム（Ｅ）－３－シアノ－１－エトキシ－１－オキソペンタ－２－エン－２－オレートの合成
Figure 2023525040000214
 ｔ－ＢｕＯＫ（８．１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（１．９１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１０．５７ｇ、７２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃でシリンジを介して添加した。その反応物を６０℃に加熱し、次いでブチロニトリル（５．００ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、撹拌を６０℃で３０分間続けた。その反応物を蒸発乾固して、粗製カリウム（Ｅ）－３－シアノ－１－エトキシ－１－オキソペンタ－２－エン－２－オレート（１４．２０ｇ、収率：９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾールの合成
Figure 2023525040000215
 ２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（５０．００ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）及びオキサルアルデヒド（５２．５６ｍＬ、４９２．６ｍｍｏｌ、４０％Ｈ２Ｏ溶液）の混合物を含むＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１１３．８ｍＬ、７３８．９ｍｍｏｌ、２５％Ｈ２Ｏ溶液）をＮ２雰囲気下、室温で滴下した。添加後、得られた混合物を脱気し、５０℃に加熱し、７２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１～２：１）で精製して、２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（３５．０ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000216
［５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メタノールの合成
Figure 2023525040000217
 ５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．８０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ３）。合わせた有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して、粗製（５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．４ｇ、収率：７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000218
２－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソランの合成
Figure 2023525040000219
 ２－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジオール（９．１６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物を含む２５℃のトルエン（１００ｍＬ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸（１．６９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で一度に添加した。添加後、その混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を２～５℃に冷却し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、目的の生成物を黄色油として得た（１０．０ｇ、収率：８２％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（シクロプロピルメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000220
 シクロプロピル（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、ＴＥＳ（４．２０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を室温で終夜攪拌した。この反応物を濃縮乾固した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－（シクロプロピルメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．６０ｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000221
（５－エチル－１，２－チアゾール－３－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000222
 エチル５－エチル－１，２－チアゾール－３－カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、その後水（１５ｍＬ）を順次添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（５－エチル－１，２－チアゾール－３－イル）メタノール（５１０ｍｇ、８８％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000223
５－フルオロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2023525040000224
 ｎ－ＢｕＬｉ（２１．５４ｍＬ、５３．８６ｍｍｏｌ、２．５Ｎ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．２５ｍＬ、８０．７９ｍｍｏｌ）を、２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール（１０．００ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２つの異なるシリンジを介して３０分かけて同時に滴下し、その間、内部温度を－７８℃に維持した。添加後、その混合物を－７８℃で１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を室温までゆっくりと加温し、２ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。この混合物を次いでエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製し、５－フルオロ－２－（１－｛［２（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアルデヒド（６．０ｇ、収率７０％）をオレンジ色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＦＡ（２０９ｍＬ）のフラスコに、５－フルオロ－２－（１－｛［２（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアルデヒド（４５．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、その反応混合物を真空中で濃縮してＴＦＡの大部分を除去した。その残渣を、ゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に０℃で注いだ。得られた混合物をその後ＥＡで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製して、５－フルオロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアルデヒド（２３．０ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル５－（シクロプロピルメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000225
 ５－（シクロプロピルメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９８ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気下で３回脱気し、ＣＯバルーン下、６０℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、メチル５－（シクロプロピルメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．５０ｇ、収率８１％）を褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000226
１－（（４－ブロモチアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000227
 （４－ブロモ－１，３－チアゾール－５－イル）メタノール（４８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２７６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（０．９８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下した。添加後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－（（４－ブロモチアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２２０ｍｇ、収率：３３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000228
５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンの合成
Figure 2023525040000229
 ２－ブロモ－４－フルオロベンズアミド（４．４３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、クロロ（クロロスルファニル）メタノン（２．５３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製して、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（３．９０ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000230
５－エチル－１，２－チアゾール－３－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000231
 （５－エチル－１，２－チアゾール－３－イル）メタノール（５１０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（３．１０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。濾過後、その濾液を減圧下濃縮し、５－エチル－１，２－チアゾール－３－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、２４％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000232
メチル３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000233
 窒素雰囲気下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メチル１－メチル－３－（２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の粗製ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと添加した。この反応物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、メチル３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000234
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000235
 密閉管中、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（１．０９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１５０ｍＬ）を、Ｎ２下、１２０℃で１８時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→１０％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製して、（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］エタン－１－オール（３．６ｇ、９３％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000236
エチル５－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000237
 エチル４－シクロブチル－２，４－ジオキソブタノエート（６．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（３．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。３時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得、これをトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、エチル５－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４．２ｇ、２０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－エチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールの合成
Figure 2023525040000238
 ２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び１－ニトロプロパン（７．００ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の攪拌トルエン（４０ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（１７．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．９４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１ｍＬの水でクエンチし、この混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製して、３－エチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（１０．０ｇ、収率６１％）を黄色シロップとして得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000239
（２－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 2023525040000240
 （５－フルオロ－２－ヨードフェニル）メタノール（２５．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール（１１．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．４ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、Ｎ２下、１２０℃で１２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製し、（２－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）メタノール（２１．１ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［（２－ブロモピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000241
 ３－（アジドメチル）－２－ブロモピリジン（９５５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）と２－クロロプロパ－２－エンニトリル（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を含む水（３０ｍＬ）を８０℃で１２時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１００％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、１－［（２－ブロモピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニトリル（６３９ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000242
［５－ブロモ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メタノールの合成
Figure 2023525040000243
 エチル５－ブロモ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、１Ｍのトルエン溶液）を０℃で１０分かけて滴下した。添加後、得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。０℃まで冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、［５－ブロモ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メタノール（２．１ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）実測値： ２２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000244
３－ブロモ－４－［（４－エチルイミダゾール－１－イル）メチル］－１－メチルピラゾールの合成
Figure 2023525040000245
 ４－エチル－１Ｈ－イミダゾール（０．７３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（５．００ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（０．２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、３－ブロモ－４－（クロロメチル）－１－メチルピラゾール（１．９１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０→４０％ＭｅＣＮ水溶液＋１％ＮＨ３水）で直接精製し、３－ブロモ－４－［（４－エチルイミダゾール－１－イル）メチル］－１－メチルピラゾール（１．９ｇ、９３％）を淡褐色油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000246
 エチル５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１Ｍのトルエン溶液）を、－７８℃で３０分かけて添加した。添加中、内部温度を監視して－６０℃未満に維持した。この反応物を－７８℃で１時間撹拌し、その後ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）に０℃でゆっくりと添加してクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）によって精製し、（５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．５ｇ、収率８９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４－ブロモオキサゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000247
 （４－ブロモオキサゾール－５－イル）メタノール（２．９０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間攪拌し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、４－ブロモオキサゾール－５－カルバルデヒド（２．４９ｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。
１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（３．１４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１３．１ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、１．３ＭのＴＨＦ溶液）を－１０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後－１０℃に冷却した。４－ブロモオキサゾール－５－カルバルデヒド（２．４９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で１時間続けた。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その後ＥＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製して、（４－ブロモオキサゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．２１ｇ、収率３１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｅ）－１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023525040000248
 １－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（４．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（８０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をオイルポンプにより真空中で濃縮して、粗製（Ｅ）－１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンを淡黄色固体として得た（２．６ｇ、収率：５１％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000249
５－（（４－ブロモチアゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000250
 ５－［（ジブロモ－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．７００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、１０重量％）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、１気圧のＨ２下、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２５％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、５－（（４－ブロモチアゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．４５ｇ、収率７８％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５－ブロモイソチアゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000251
 １－（５－ブロモイソチアゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－オール（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ナトリウム（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－オレート（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、アジドエタン（１．２ＭのＴＨＦ溶液、２．０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１００％ＥＡを含むＰＥ）で精製して、（５－ブロモイソチアゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、収率４５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000252
Figure 2023525040000253
１－（（３－ヨードピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000254
 ＰＰｈ３（１．４３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＡＤ（１．１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を添加した。添加後、その混合物を０℃で白色固体が沈殿するまで撹拌した。この混合物に、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（３０４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）、続いて（３－ヨードピリジン－４－イル）メタノール（６４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、その後水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、１－（（３－ヨードピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（８９０ｍｇ、収率：５３％）を淡黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000255
１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000256
 攪拌濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）のフラスコに、ＮａＮＯ２（２．９３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。その混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌した。この亜硝酸塩混合物を０℃まで冷却し、取り置いた。別途、濃Ｈ２ＳＯ４（３．９７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－ヨードアニリン（９．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液に室温で添加した。この溶液を、元の亜硝酸塩混合物に０℃で滴下した。添加が完了した後、その混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで、その反応混合物を、エチル２，３－ジシアノプロパノエート（９．２４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及び無水ＮａＯＡｃ（４９．８２ｇ、６０７．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）懸濁液に５℃で添加した。１５℃で１５時間攪拌した後、その反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）とともに２時間激しく攪拌した。その有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、５－アミノ－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１１ｇ、８３％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
５－アミノ－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１２．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（１２．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の２５℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を７０℃に加熱し、１６時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ、その後ブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その濾液を真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（０→２０％）で溶出して精製し、１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６．０ｇ、収率５２％）を透明油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000257
 （４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン（４．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に［（１Ｅ）－４，４－ジメトキシ－３－オキソブタ－１－エン－１－イル］ジメチルアミン（２．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流にて４８時間加熱し、次いで濃縮した。粗製残渣のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。この有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その残渣を濃縮乾固して、粗製１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（４．５０ｇ、収率：８８％）を黒色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000258
３，５－ジフルオロ－２－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure 2023525040000259
 ３，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸（１１．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．９２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．９９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、メトキシ（メチル）アミン（２．９２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．４０ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（４０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５－ジフルオロ－２－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１２ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000260
 エチル５－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４．２０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３３．６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、１．５ＭのＴＨＦ溶液）を－７８℃で滴下した。その混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１時間後、該反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）により希釈し、次いで水（２ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を０℃で順に加えた。室温まで加温した後、無水ＭｇＳＯ４を添加し、撹拌を１５分間続けた。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、粗製（５－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（２．８６ｇ、８５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000261
（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000262
 ３－エチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１，２－オキサゾール（１７．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２６ｍｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４５℃で６時間、激しく撹拌した。濾過し、溶媒を真空中で除去して赤色残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノール（８．０５ｇ、収率：７７％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000263
３－（ブロモメチル）－５－（シクロプロピルメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000264
 （５－（シクロプロピルメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（４１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（２．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃で滴下した。この反応物を０℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１→４：１）で溶出して精製し、３－（ブロモメチル）－５－（シクロプロピルメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２８５ｍｇ、収率５０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000265
 ３－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン（２．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をＮ２で３回脱気し、その後１００℃で終夜攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６７５ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000266
（５－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000267
 －６０℃で、エチル５－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍのトルエン溶液、２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下した。次いでこの混合物を０℃で３時間撹拌した。その反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）で希釈し、次いで１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を順次添加した。室温まで加温した後、無水硫酸マグネシウムを添加し、攪拌を１５分間続けた。得られた混合物を濾過し、その濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（５－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．６ｇ、１５％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000268
 ３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１１．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２７．３ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、２．５ＭのＴＨＦ溶液）をＮ２下、－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、ＣＢｒ４（２２．６ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この反応物を、－７８℃でさらに１．５時間攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、３－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（８．３ｇ、収率５２％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000269
（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－エチルイソオキサゾール－３－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000270
 ３－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＮ２下、０℃で添加した。０℃で１時間撹拌後、５－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド（３６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を、０℃でさらに１時間攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬｘ２）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、３－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－エチル－１，２－オキサゾール（４００ｍｇ、収率７７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ブロモ－３－（（４－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロピリジンの合成
Figure 2023525040000271
 １－ブチンの溶液（約０．２Ｍ、１２ｍＬ）に、３－（アジドメチル）－２－ブロモ－５－フルオロピリジン（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製し、２－ブロモ－３－［（４－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－５－フルオロピリジン（１３０．０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000272
 ３－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．４３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、臭化イソプロピルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液、５．４８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、３－エチルイソオキサゾール－５－カルバルデヒド（０．６２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で１０分かけて滴下し、得られた混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メタノール（９００ｍｇ、収率：６３％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000273
Figure 2023525040000274
Figure 2023525040000275
Figure 2023525040000276
Figure 2023525040000277
Figure 2023525040000278
５－ブロモ－４－（（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）イソチアゾールの合成
Figure 2023525040000279
 （５－ブロモイソチアゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＳ（１９３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→４０％ＥＡを含むＰＥ）で精製して、５－ブロモ－４－（（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）イソチアゾール（５０ｍｇ、収率８８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000280
Figure 2023525040000281
Figure 2023525040000282
Figure 2023525040000283
Figure 2023525040000284
Figure 2023525040000285
Figure 2023525040000286
Figure 2023525040000287
Figure 2023525040000288
Figure 2023525040000289
Figure 2023525040000290
４－ブロモ－５－（（４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－メチルチアゾールの合成
Figure 2023525040000291
 １－（（４－ブロモ－２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴ（５ｍＬ）溶液をＮ２下、３０℃で１２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、４－ブロモ－５－（（４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－メチルチアゾール（４２６ｍｇ、収率６８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，５－ジフルオロ－２－ヨードベンズアルデヒドの合成
Figure 2023525040000292
 ３，５－ジフルオロ－２－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（８．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３６．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）をＮ２雰囲気下で滴下した。添加後、その混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した（４０ｍＬｘ２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＤＣＭを含むＭｅＯＨ）で精製して、３，５－ジフルオロ－２－ヨードベンズアルデヒド（６．０ｇ、９２％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000293
［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル］トリメチルスタナンの合成
Figure 2023525040000294
 ２－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．７８ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を－７８℃で滴下した。その混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、塩化トリメチルスズ（４．４５ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）をこの混合物に滴下した。得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。その混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬｘ２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル］トリメチルスタナン（６００ｍｇ、収率：４４％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000295
 ５－ブロモ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の－７０℃のＴＨＦ（３５ ｍＬ）溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。添加後、その混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、その後５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．１４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を－７０℃で１０分かけて滴下した。得られた混合物を－７０℃でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ 溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールを黄色油として得た（７８５ｍｇ、収率２９％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000296
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000297
 ２－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の１－メチルピロリジン（５０ｍＬ）溶液に、酸化銅（３４８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて１Ｈ－ピラゾール（８６８ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で終夜攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、収率７０％）を黄色油として得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ５：１）， ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000298
５－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2023525040000299
 （５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．６９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（２．１４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間攪拌した後、その反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）で精製して、５－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ベンズアルデヒド（１．２ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000300
 １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（５．４０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＴＭＰ・ＭｇＣｌ２（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３６．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を窒素下、－１６℃で滴下した。得られた溶液を－１６℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。この反応物をブラインを添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５％酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製して、３－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（３．４ｇ、６０％）を褐色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000301
（２－クロロピリジン－３－イル）（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000302
 ２－クロロ－３－ヨードピリジン（１．０４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（５．２１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を－５℃で添加した。室温で０．５時間攪拌した後、３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温で０．５時間継続し、次いでその混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（８０ｍＬｘ３）。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し（６０ｍＬｘ２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（２－クロロピリジン－３－イル）（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（８５０ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000303
Figure 2023525040000304
Figure 2023525040000305
Figure 2023525040000306
２－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－メトキシピリジンの合成
Figure 2023525040000307
 ３－（ブロモメチル）－２－クロロ－５－メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ ｍＬ）溶液に、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、７０℃で１６時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（８０ｍＬｘ３）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、２－クロロ－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－５－メトキシピリジン（１００ｍｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000308
２－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－メトキシピリジンの合成
Figure 2023525040000309
 （２－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（４４７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（８５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６７５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。その混合物を－１０℃で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃にてクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、３－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－メトキシピリジン（３５０ｍｇ、収率：５８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を含む水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で４時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、２－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－メトキシピリジン（１２０ｍｇ、収率：４５％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－ブロモ－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾールの合成
Figure 2023525040000310
 （４－ブロモオキサゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．２１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３．６０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。層を分離し、その水相をＥＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→４０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、４－ブロモ－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾール（６７８ｍｇ、収率６０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000311
Figure 2023525040000312
Figure 2023525040000313
Figure 2023525040000314
Figure 2023525040000315
Figure 2023525040000316
（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－エチルイソオキサゾール－３－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000317
 ３－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－エチル－１，２－オキサゾール（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、その後濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｖ／Ｖ）で精製し、（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－エチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メタノール（３６０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000318
Figure 2023525040000319
５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－エチルイソオキサゾールの合成
Figure 2023525040000320
 （３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メタノール（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（４．０６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その残渣を水及びＥＡで処理した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－エチルイソオキサゾールを褐色油として得た（６８０ｍｇ、収率：８０％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000321
Figure 2023525040000322
Figure 2023525040000323
（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（４－クロロピリミジン－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000324
 ４－クロロ－５－ヨードピリミジン（２．６０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ＭのＴＨＦ溶液、８．６５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．９８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡで抽出した（１００ｍｌ×２）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（４－クロロピリミジン－５－イル）メタノールを黄色油として得た（１．４ｇ、収率：４１％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（ヒドロキシ（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000325
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４．２０ｍＬ、８．４０ミリモル、２．０ＭのＴＨＦ溶液）を－７８℃で１時間滴下した。１時間後、３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．９８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後ＥＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０→５％、Ｖ／Ｖ）で精製し、５－（ヒドロキシ（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．９４ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000326
３－シクロブチル－５－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾールの合成
Figure 2023525040000327
 ５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－シクロブチルイソオキサゾール（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．２９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を含むジオキサン（５．０ｍＬ）をＮ２下、１００℃で５時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、３－シクロブチル－５－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール（２２０ｍｇ、収率７８％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000328
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000329
 ３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（４．７０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮して粗製ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（６．８０ｇ、収率９８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（６．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→３０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－クロロ－３－ヨード－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000330
 塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．８８ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．３ＭのＴＨＦ溶液）を、１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＮ２下、０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次いで、５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）をこの混合物に０℃で滴下した。その混合物を室温まで加温し、Ｎ２下、２時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、その後ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→１０％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、５－クロロ－３－ヨード－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（４２０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000331
（２，４－ジブロモチアゾール－５－イル）（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000332
 ３－エチル－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．４０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（４．６ｍＬ、１．３ＭのＴＨＦ溶液、５．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、２，４－ジブロモチアゾール－５－カルバルデヒド（１．７７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（２，４－ジブロモチアゾール－５－イル）（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１．１０ｇ、収率４９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）：３７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000333
Figure 2023525040000334
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000335
 ２－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（４．６２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．７７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．１４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で３回脱気し、１２０℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。次いで、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールを褐色油として得た（２．６２ｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000336
 ２－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（１．３７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（０．５３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及び酸化第一銅（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で終夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その水相をＥＡで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（４８６ｍｇ、３５％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｚ）－４－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタンニトリルの合成
Figure 2023525040000337
 ２－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル（４．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を２５℃で滴下した。８０℃で１６時間撹拌した後、その混合物をｐＨ８まで飽和ＮａＨＣＯ３で０℃にてゆっくりと中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、メチル２－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート（３．３ｇ、収率：６４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
カリウム２－メチルブタン－２－オレート（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、アセトニトリル（８２２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びメチル２－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート（３．３０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、その混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、ヘキサンですすいだ。その濾過ケークを水に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３に調整した。得られた混合物を次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソブタンニトリル（１．９ｇ、収率：５６％）を褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソブタンニトリル（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）－４－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタンニトリル（１．１ｇ、収率：５６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000338
 ４－ブロモ－３－［（２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を含むｎ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）をＮ２下、８０℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した（２ｘ１００ ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、３－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（７０ｍｇ、３１％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000339
 ２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（５．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４．４０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮してＥｔＯＨを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、Ｎ－［（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（１０．７４ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（１０．７４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＣＳ（８．５５ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、その反応物を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製（Ｚ）－２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１２．４４ｇ、収率１００％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエチルプロパ－２－イノエート（１．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で終夜撹拌し、その後、その反応物を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（両位置異性体を含む混合物として、４．６２ｇ、収率７４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000340
 メチル３－オキソブタノエート（２０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、メタンアミン（１７．４ｇ、２２４ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を添加した。その反応物を室温で終夜攪拌した。この反応物を減圧下濃縮して、粗製メチル（２Ｅ）－３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエート（１８．０ｇ、収率８１％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮して、粗製２－ブロモ－４－フルオロベンゾイルクロリド（２．０ｇ、収率９２％）を無色油として得た。
メチル（２Ｅ）－３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエート（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－フルオロベンゾイルクロリド（１．８０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で終夜撹拌し、その後減圧下濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、メチル（３Ｅ）－２－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－３－（メチルイミノ）ブタノエート（０．４０ｇ、収率１６％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル（３Ｅ）－２－（２－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－３－（メチルイミノ）ブタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＡｃＯＨ（５ｍＬ）を、１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、メチル５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率７９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オールの合成
Figure 2023525040000341
 １－（３，５－ジフルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の－４０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）をＮ２雰囲気下で滴下した。添加後、その混合物を－１０℃で０．５時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチルの溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を氷水でクエンチし、その後ＥＡで抽出した（１００ｍＬｘ２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、５，７－ジフルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボロール－１－オール（７００ｍｇ、９５％）を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）イソチアゾール－４－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000342
 エチルプロパ－２－イノエート（３．４８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（４．９０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に室温で滴下した。この反応物を１２０℃で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、エチル３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）イソチアゾール－４－カルボキシレート（１．７ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000343
 ４－フルオロ－２－ヨードアニリン（１０．００ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、エチル２－オキソアセテート（１０．０１ｍＬ、５０．６３ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液）を添加し、得られた混合物を３．５時間加熱還流した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１－イソシアノメタンスルホニル－４－メチルベンゼン（１２．３５ｇ、６３．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．３８ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を６５℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃに注いだ。その有機層を分離し、減圧下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、エチル１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１１ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ＝３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの合成
Figure 2023525040000344
 ４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタンニトリル（４．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を２５℃で滴下した。８０℃で１６時間撹拌した後、その反応物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その濾液を真空下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥＡ（０→１７％）で溶出して精製し、１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５ｇ、収率３８％）を褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000345
エチル３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）イソチアゾール－４－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000346
 ５－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－２Ｈ－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（２．８０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、エチルプロパ－２－イノエート（１．７６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を密閉管中、１２０℃で１６時間攪拌した。その混合物を真空下濃縮し、その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、エチル３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１，２－チアゾール－４－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２０％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－クロロ－３－（（４－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピリジンの合成
Figure 2023525040000347
 （１－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（シクロプロピル）メタノール（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２．４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｖ／Ｖ）で精製し、２－クロロ－３－（（４－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピリジン（２５０ｍｇ、６７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－クロロピリミジンの合成
Figure 2023525040000348
 ５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピリミジン－４－オール（９７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．５８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。添加後、その混合物を８０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－クロロピリミジンを黄色固体として得た（５８７ｍｇ、収率５７％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000349
 ｎ－ＢｕＬｉ（１．３０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、２．５ＭのＴＨＦ溶液）を、１－エチル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（９６１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、その反応混合物を－７８℃で４０分間撹拌した（基質がさらなる酸性プロトンを含む場合、追加当量の塩基を使用することができる）。次いで３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を－７８℃で滴下し、その反応混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２８３ｍｇ、収率４０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000350
Figure 2023525040000351
Figure 2023525040000352
Figure 2023525040000353
Figure 2023525040000354
Figure 2023525040000355
４－（ヒドラジニルメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩の合成
Figure 2023525040000356
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３０ｍＬ、４Ｎのジオキサン溶液）を室温で添加した。その混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、４－（ヒドラジニルメチル）－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（３．３０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000357
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エチルベンゾエートの合成
Figure 2023525040000358
 （１Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．５５０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（０．８９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製して、（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エチルベンゾエート（１．２ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000359
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－フルオロ－２－ヨードベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000360
 ４－フルオロ－２－ヨード安息香酸（８．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．３２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．４６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（５．０７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－フルオロ－２－ヨードベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（７．６ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－［（２－ヨード－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000361
 ５－ブロモ－４－（クロロメチル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（６３９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び２－ヨード－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈した。その混合物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０→８５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－４－［（２－ヨード－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、収率：５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000362
エチル３－ブロモ－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure 2023525040000363
 （４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２５７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－オキソ酢酸（３３９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を１５℃で滴下した。得られた混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、粗製（２Ｅ）－２－［２－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］酢酸（５００ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｅ）－２－（２－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（４．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５．２０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、その混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、（ジブロモメチル）（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ジアゼン（１．７８ｇ、収率２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ジブロモメチル）（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）ジアゼン（１．７６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、プロピオル酸エチル（０．７５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を－１０℃で滴下した。その反応物を－１０℃で１０分間攪拌し、その後濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、エチル３－ブロモ－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．２ｇ、収率６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000364
 ＫＩ（６．７０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（４．７０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）に、１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。８５℃で１６時間撹拌した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その濾液を真空下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→４０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．７ｇ、収率５７％）を透明油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オールの合成
Figure 2023525040000365
 （１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エチルベンゾエート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を添加した。その混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製して、（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体の１．３ＭのＴＨＦ溶液（７２．３ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（１０．００ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）混合物にＮ２下、－４０℃で滴下した。その混合物をＮ２下、－４０℃で１時間攪拌し、次いで－１０℃までさらに０．５時間加温した後、ホウ酸トリメチル（１０．６７ｍＬ、９３．９７ｍｍｏｌ）を－１０℃で１０分かけて滴下した。Ｎ２下、室温で終夜攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→１０％酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製して、（Ｒ）－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール（４．０ｇ、６４％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１，２－チアゾール－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000366
 ［３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１，２－チアゾール－４－イル］メタノール（５５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１．４２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いでこの混合物を４０℃で３２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１，２－チアゾール－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジンの合成
Figure 2023525040000367
 １－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（９．２０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、６０％鉱油溶液）を１０分かけて少しずつ添加した。添加後、その混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで３－フルオロ－２－ニトロピリジン（４．９１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、３－（１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジン（５．３ｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000368
Figure 2023525040000369
Figure 2023525040000370
Figure 2023525040000371
Figure 2023525040000372
Figure 2023525040000373
Figure 2023525040000374
Figure 2023525040000375
Figure 2023525040000376
Figure 2023525040000377
Figure 2023525040000378
Figure 2023525040000379
Figure 2023525040000380
Figure 2023525040000381
Figure 2023525040000382
Figure 2023525040000383
Figure 2023525040000384
Figure 2023525040000385
Figure 2023525040000386
Figure 2023525040000387
Figure 2023525040000388
Figure 2023525040000389
Figure 2023525040000390
Figure 2023525040000391
４－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000392
 ４－（（２－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。室温で２時間攪拌した後、その反応物を濃縮して、粗製４－（クロロ（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４７８ｍｇ、収率９９％）を無色油として得た。
４－（クロロ（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４７８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２下、室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、４－（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）： ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネートの合成
Figure 2023525040000393
 ５－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、その反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）で精製して、（５－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（２５ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000394
５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023525040000395
 エチル５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ３のＭｅＯＨ（８ｍＬ、７Ｎ）溶液を室温でシリンジを介して滴下した。密閉管中、室温で３時間撹拌した後、反応物を蒸発に供し、粗製５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（９２０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－ブロモ－４－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000396
 （３－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３４０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＴＥＳ（１．０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、３－ブロモ－４－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、収率：９３％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾールの合成
Figure 2023525040000397
 ２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（６５．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２．９４ｇ、３２３．６ｍｍｏｌ、６０％鉱油溶液）を０℃で０．５時間にわたって少しずつ添加した。添加後、その混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで１時間かけて攪拌しながら室温まで加温した。０℃に冷却後、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（５０．２１ｍＬ、２８３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いでＥＡで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール（６４ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000398
３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023525040000399
 （Ｒ）－３－（１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジン（１５．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（２２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２１．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）の共溶媒を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、その後水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミンを白色固体として得た（１０．５ｇ、収率：７３％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000400
３－（（４－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000401
 ３－（（４－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、４０％）の混合物を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で３０分間攪拌した。次に、その混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製し、目的の生成物を黄色油として得た（１００ｍｇ、収率：２１％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000402
５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000403
 ５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（９２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）間で分配し、その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発に供した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶出して（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）精製して、５－（（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボニトリル（７５０ｍｇ、収率８７％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000404
４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチルオキサゾールの合成
Figure 2023525040000405
 １－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オン（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液に、臭化水素酸（０．４ｍＬ、３３％酢酸溶液）を０℃で滴下し、続いてＢｒ２（４９４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、２－ブロモ－１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オン（１．１ｇ、収率：８８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ブロモ－１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オン（１．１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（４５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、その混合物を７０℃で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。次いでその混合物をＥＡで抽出し（３×１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－イル）－１－オキソプロパン－２－イルアセテート（１．０ｇ、純度：約５０％）を黄色粘性物質として得た。
粗製１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－イル）－１－オキソプロパン－２－イルアセテート（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、純度：約５０％）の酢酸（５．０ｍＬ））溶液に、酢酸アンモニウム（８４０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、その混合物を１２０℃で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。次いでその混合物をＥＡで抽出し（３×１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡを含むＰＥ＝０→５０％）により精製し、４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－１，３－オキサゾール（３８０ｍｇ、収率：３８％）を黄色粘性物質として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－｛［１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000406
 ［１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（０．２６０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。その残渣に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（３３６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、１－｛［１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（７２０ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023525040000407
 ３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミン（２１．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の０℃のＨＯＡｃ（２０００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２．５２ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。添加後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で直接濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミン（１０．５ｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000408
５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023525040000409
 亜硝酸イソアミル（１．１３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（１．７３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）溶液に、エチル５－アミノ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．６０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃で添加した。室温で１２時間攪拌した後、その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間で分離し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１）で溶出して精製し、エチル５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．１０ｇ、収率７０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（５６６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。その水層を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、得られた固体を濾過し、減圧下乾燥して、５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．６０ｇ、収率：８１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．９８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（１．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５－ブロモ－４－エチル－１－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．５０ｇ、収率：７６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（（５－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000410
 （５－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間攪拌した後、その反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）で精製して、１－（（５－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000411
（Ｒ）－１－（２－（５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾール－４－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000412
 ４－ブロモ－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾール（５３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール（４１２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８７７ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）をＮ２で３回脱気し、その後１００℃で終夜攪拌した。終夜の後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、（Ｒ）－１－（２－（５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾール－４－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２４７ｍｇ、収率３８％）を赤褐色粘性物質として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000413
Figure 2023525040000414
Figure 2023525040000415
Figure 2023525040000416
Figure 2023525040000417
Figure 2023525040000418
Figure 2023525040000419
Figure 2023525040000420
Figure 2023525040000421
Figure 2023525040000422
Figure 2023525040000423
Figure 2023525040000424
Figure 2023525040000425
Figure 2023525040000426
Figure 2023525040000427
ジエチル１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023525040000428
 ジエチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、鉱油分散液、２．０７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（９．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し（３×１００ｍＬ）、全有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＥＡを含むＰＥ（０→１０％、Ｖ／Ｖ）で精製し、ジエチル１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000429
（２－｛５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－フルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 2023525040000430
 ４－ブロモ－５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－１，３－チアゾール（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボロール－１－オール（２２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び炭酸二ナトリウム（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、及びトルエン（１ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で４時間撹拌した。その反応物を濾過し、その濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（２－｛５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－フルオロフェニル）メタノール（２２０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000431
Figure 2023525040000432
（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 2023525040000433
 ２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に、０℃でＮａＢＨ４（７６．２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２５℃で終夜攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した。ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）をこの残渣に添加し、その混合物を１時間還流した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１→１：１）で溶出して精製し、（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）メタノール（０．３ｇ、収率：７９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－｛４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000434
 ５－（アジドメチル）－３－エチル－１，２－オキサゾール（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１：１）溶液に、Ｚｎ粉末（６．４５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．５５ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。その濾過を減圧下濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムにより、ＥＡを含むＰＥ（０→５０％）で溶出して精製し、（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタンアミン（１．８ｇ、７２％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｅ）－Ｎ’－（４－フルオロ－２－ヨードベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド（２．８０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタンアミン（１．０５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムにより、ＥＡを含むＰＥ（０→５０％）で溶出して精製し、４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３６０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（３２７ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、冷却し、濾過した。その濾過を減圧下濃縮した。その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８に中和し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。これらの抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥＡを含むＰＥ（０→５０％）で精製した。この濃縮物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（６１．１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムにより、ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０→３％）で溶出して精製し、１－（２－｛４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（８０ｍｇ、２８％）を無色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－｛［１－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000435
 １－｛［１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１．７０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（３．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、及び触媒ＣｕＩを添加した。その混合物をＮ２下で３回脱気し、次いで１２０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を、ＫＦ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を濃縮乾固した。ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、１－｛［１－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１．２１ｇ、収率：９０％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000436
Figure 2023525040000437
３－ブロモ－２－（４－（（３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンの合成
Figure 2023525040000438
 （３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）ピリジン（５５５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）混合物を含むトルエン（２０ｍＬ）を、Ｎ２下で１６時間、１１０℃に加熱した。トルエンを減圧により除去し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、３－ブロモ－２－（４－（（３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（２３０ｍｇ、収率：２８．７％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－５－ブロモ－３－（１－（５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）フェニル）エトキシ）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023525040000439
 ５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミン（４．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタナン（２．４０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物をＫＦ及びＥｔＯＡｃで処理し、分離した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製し、目的の生成物（１．９５ｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000440
（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000441
 （Ｅ）－１－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－ヨードアニリン（０．８７０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．４７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホノヒドラジド（１．０３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を１１０℃で空気下、１２時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物を氷水でクエンチし、ＥＡで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｖ／Ｖ）により精製し、（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノンを褐色油として得た（７００ｍｇ、収率：３８％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000442
 １Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロ－１－ヨードベンゼン（８．１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．７０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（３９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、最初にＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１１％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ、収率７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール－３－イル）エタノールの合成
Figure 2023525040000443
 ３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１，２－オキサゾール（３．４０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、９．９６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。次いで、その溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した（５０ｍＬｘ２）。その有機相を真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、２－｛５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝エタン－１－オール（１．８ｇ、収率８０％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000444
１－［５－フルオロ－２－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］エタン－１，２－ジオールの合成
Figure 2023525040000445
 ２－（２－エテニル－４－フルオロフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール（５．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（７．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱還流し、１８時間撹拌した。その混合物を減圧下蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。これらの層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出して精製し、１－［５－フルオロ－２－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］エタン－１，２－ジオール（３．５０ｇ、６３％）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（３－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）イソチアゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000446
 ５－（（３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１，２－チアゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（１．４７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２下、１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｎ）で希釈した。その混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％～５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、５－（（３－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）イソチアゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（７７９ｍｇ、収率９５％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２－（４－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 2023525040000447
 ５－ブロモ－１－エチル－４－（（４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）トリメチルスタナン（１８４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（８ｍＬ）に、ＬｉＣｌ（４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、３－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率：６９％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．２６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１２Ｎ）を０℃で添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＢＨ４ （３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（２－（４－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロフェニル）メタノールを無色油として得た（１９０ｍｇ、収率：７８％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（（１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000448
 １－（（１－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下、０℃でＮａＢＨ４（１１７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。０℃まで冷却した後、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理し、その有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－（（１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３８０ｍｇ、収率：７９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000449
Figure 2023525040000450
Figure 2023525040000451
Figure 2023525040000452
Figure 2023525040000453
１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］－１，２－チアゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023525040000454
 １－エチル－４－｛［３－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１，２－チアゾール－４－イル］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（１３１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。その残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、その後水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（８０ｍＬｘ３）。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出して精製し、１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］－１，２－チアゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000455
（Ｒ）－８－フルオロ－６－メチル－４Ｈ，６Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４，２］オキサザボレピン－４－オールの合成
Figure 2023525040000456
 ＬＤＡ（５．５２ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０ＮのＴＨＦ溶液）を、１－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール（１．８０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に－７８℃で５分かけて滴下した。添加後、その混合物を－７８℃でＮ２下、１時間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．４８０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、その反応混合物をＮ２下、終夜撹拌しながらゆっくりと室温まで加温した。その混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→１０％酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製し、（９Ｒ）－１２－フルオロ－９－メチル－８－オキサ－２，３－ジアザ－７－ボラトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ－１（１４），３，５，１０，１２－ペンタエン－７－オール（１．１ｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（４－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000457
 ３－（（４－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール（１０７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。Ｎ２で３回脱気した後、その混合物を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、その後ＤＣＭ及び水で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３、Ｖ／Ｖ）により精製し、目的の生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：４１％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000458
 ２－（３－クロロ－５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（１．９２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、０．６ＭのＴＨＦ溶液）を－３０℃で滴下した。添加後、得られた混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その後ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０→１００％ＥＡを含むＰＥ、Ｖ／Ｖ）により精製し、（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３５０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023525040000459
 ３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール（３１３ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（４８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３．６ｍＬ）中で１時間攪拌した。飽和ＫＦ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、その反応物をさらに１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗製１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン（６２９ｍｇ）を褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000460
 ３－［（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（１．３０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（０．７７０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製３－（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４）－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドオキシム（１．３３ｇ、収率：９４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドオキシム（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、粗製３－（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルを得た（１．２ｇ、収率：９９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－［（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000461
 ３－（ヒドロキシ（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（６３８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃のＥｔ３ＳｉＨ（０．６７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応物を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、３－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（６００ｍｇ、収率：９７％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（２７６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で希釈した。アンモニア水（１ｍＬ）をこの溶液に０℃で添加し、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。その有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０→７５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、３－［（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（１０３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－（５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタノンの合成
Figure 2023525040000462
 ５－ブロモ－１－エチル－４－（（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタナン（７６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で４８時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８まで中和した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製し、１－（２－（５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタノン（８０ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４－ブロモ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000463
 （３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｖ／Ｖ）で精製し、（４－ブロモ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．４０ｇ、収率８７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル）イソオキサゾールの合成
Figure 2023525040000464
 粗製２－｛５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝アセトアルデヒド（３．１９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、その後その溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に激しく攪拌しながらゆっくりと注いだ。１０分後、その混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→４０％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（９００ｍｇ、２段階で収率４９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－３－（（１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000465
 ４－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－８－フルオロ－６－メチル－４Ｈ，６Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４，２］オキサザボレピン－４－オール（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮乾固した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｖ／Ｖ）で精製し、（Ｒ）－３－（（１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率１４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（２－（３－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000466
 ２－クロロ－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－メトキシピリジン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－５－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボロール－１－オール（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で再度脱気し、７０℃で終夜撹拌した。室温まで冷却し、真空中で濃縮した後、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、（１Ｒ）－１－（２－｛３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－メトキシピリジン－２－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１４０ｍｇ、収率：７１％）を黄色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000467
 （１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（４６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、室温でヨードトリメチルシラン（１．４５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で２時間撹拌した。濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。その有機層を分離し、減圧下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、５－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－（５－（（３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023525040000468
 ５－［（３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１５０ｍＬ）懸濁液を１０分間撹拌した。その混合物を３回脱気した後、１－（ビニルオキシ）ブタン（２１．９６ｇ、２１９．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．３１ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。０．５時間攪拌した後、ジクロロメタンを添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－｛５－［（３－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１１．１ｇ、収率：７０％）を白色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２－（５－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロベンゾエートの合成
Figure 2023525040000469
 ５－｛［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３４０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯバルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、メチル２－（５－｛［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロベンゾエート（２８０ｍｇ、９８％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000470
 ｛５－フルオロ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝メタノール（２６０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．９９０ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を－７８℃で５分かけて滴下した。その溶液を－７０℃で１時間撹拌した。この溶液に、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を滴下した。その溶液を０．５時間にわたって攪拌しながら０℃までゆっくりと加温した。この混合物を、冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、その後ＥＡで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（｛１－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝）メタノール（２７０ｍｇ、７０％）を無色シロップとして得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000471
３－（２，２－ジフルオロエチル）イソオキサゾール－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2023525040000472
 ［３－（２，２－ジフルオロエチル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メタノール（５８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で３回に分けて添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製して、３－（２，２－ジフルオロエチル）－１，２－オキサゾール－５－カルバルデヒド（３３０ｍｇ、２段階で５８％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000473
 （１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（２．０１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を１００℃に加温し、その温度で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１．８４ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ ２：１）， ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000474
 （１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（９４１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでその混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０、Ｖ／Ｖ）により精製して、（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（２．４９ｇ、８７％）を淡黄色粘性物質として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000475
１－（２－（５－（（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2023525040000476
 １－（シクロプロピルメチル）－４－（（１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のイオン液体（１０ｍＬ）溶液に、［３－（ジフェニルホスファニル）プロピル］ジフェニルホスファン（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１－（エテニルオキシ）ブタン（２．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、１１５℃で２４時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｖ／Ｖ）により精製し、１－（２－（５－（（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン（３００ｍｇ、２２％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（２－（１－エトキシビニル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000477
 ５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（４－フルオロ－２－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（１５９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮して、粗製５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（２－（１－エトキシビニル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１７５ｍｇ、収率：１００％）を褐色固体として、次のステップ用のさらなる精製をすることなく得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000478
２－（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロベンズアルデヒドの合成
Figure 2023525040000479
 （１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１．８４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を０℃で一度に添加した。得られた溶液を２０℃で１時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ、Ｖ／Ｖ）で精製し、２－（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ＝ ０．５ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １：１）， ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000480
１－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）－５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000481
 ５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（２－（１－エトキシビニル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ）を２５℃で添加した。３０℃で２時間撹拌した後、その混合物をｐＨ８まで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、その後ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→３５％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、１－（２－アセチル－４－フルオロフェニル）－５－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、収率：５３％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000482
（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000483
 （３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１９．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．４０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（７．５０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加後、その反応物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、［１－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２０．５ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000484
（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000485
 ［１－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２０．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（４０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を濾過し、濃縮して、（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（２０．４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000486
（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
Figure 2023525040000487
 （１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（２０．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１３５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。この混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。その反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬｘ２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１２．６ｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（２－（１－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾールの合成
Figure 2023525040000488
 （Ｒ）－１－（２－（５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）オキサゾール－４－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２４７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％、鉱油溶液）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン（２０８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃に加熱し、撹拌を３時間続けた。この混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→４０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（Ｒ）－４－（２－（１－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－）４－イル）メチル）オキサゾール（１４４ｍｇ、収率３６％）を黄色粘性物質として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000489
５－ブロモ－３－［１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エトキシ］－２－ニトロピリジンの合成
Figure 2023525040000490
 １－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１１３ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６０％鉱油溶液）をＮ２下、０℃で添加した。０℃で５０分間撹拌した後、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。氷浴を取り外し、その反応物を２５℃で１２時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－ブロモ－３－［１－（２－｛４－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エトキシ］－２－ニトロピリジン（８３ｍｇ、収率４５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000491
Figure 2023525040000492
Figure 2023525040000493
Figure 2023525040000494
Figure 2023525040000495
Figure 2023525040000496
Figure 2023525040000497
Figure 2023525040000498
Figure 2023525040000499
Figure 2023525040000500
Figure 2023525040000501
（１－（２－（（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2023525040000502
 （１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（３２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン（２４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５→４０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（１－（２－（（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２１０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ＝ ０．３ （ＰＥ／ＥＡ ＝ １／１）． ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000503
Figure 2023525040000504
（１Ｒ）－１－（２－｛５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１オールの合成
Figure 2023525040000505
 １－｛２－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）エチル］－４－フルオロフェニル｝－５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をＨ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製して、（１Ｒ）－１－（２－｛５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２２０ｍｇ、７９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000506
Figure 2023525040000507
Figure 2023525040000508
（Ｒ）－４－（（１－（２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
Figure 2023525040000509
 （１－（２－（（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（６５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＳ（１．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を４５℃で１２時間攪拌し、濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、（Ｒ）－４－（（１－（２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５４１ｍｇ、収率８６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）：４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000510
 ヒドロキシルアンモニウム塩酸塩（０．２５０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．３００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、５－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を添加し、攪拌を室温で１時間継続した。その反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、その後ＥＡで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製アルドキシムを得た。この残渣を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（０．９８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。その混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、その後ＥＡで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．５５ｇ、２段階で収率５５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を７０℃で３時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000511
 ５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４１５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（６８０ｍｇ、９８％）を黄色油として得た。
（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（３－シアノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（６８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２６ｍｇ、１０重量％）を添加した。その反応混合物をＨ２で３回脱気した。次いでその反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で終夜攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１５％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製し、（Ｒ）－５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３３０ｍｇ、５８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－（１－（２－（３－クロロ－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジンの合成
Figure 2023525040000512
 （１－（２－（１－（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。真空中で濃縮した後、その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配し、その有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、粗製５－ブロモ－３－（１－（２－（３－クロロ－５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジン（３００ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（２－（５－（（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000513
 （Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－５－（（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（６１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を添加した。その混合物をＨ２下で３回脱気し、Ｈ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮乾固した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、（Ｒ）－１－（２－（５－（（１－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２２８ｍｇ、収率３９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000514
（Ｒ）－５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000515
 （Ｒ）－５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３３０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物をゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→３０％ＥｔＯＡｃを含む石油エーテル）で精製し、（Ｒ）－５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（２１５ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000516
１－｛２－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）エチル］－４－フルオロフェニル｝－５－｛［３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2023525040000517
 （１－｛２－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）エチル］－４－フルオロフェニル｝－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（０．４５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。その残渣を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、次いでＺｎ粉末（０．５０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後濾過した。その濾液を濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、その後ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、１－｛２－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）エチル］－４－フルオロフェニル｝－５－｛［３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３５ｇ、収率７６％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネートの合成
Figure 2023525040000518
 ５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（５５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２６１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、その反応物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（７００ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000519
３－（１－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000520
 ３－（１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、塩化第二鉄（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を室温で４時間撹拌した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０→４０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、３－（１－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（９８ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－５－（（１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000521
 ５－（（１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５１９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷水にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、９８％）を黄色油として得た。
（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１０重量％）を添加した。この混合物をＨ２で３回脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で終夜攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→２０％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製し、（Ｒ）－５－（（１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、４６％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ）－１－［２－（５－｛［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル］エタン－１－オールの合成
Figure 2023525040000522
 ［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］（１－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エチル］フェニル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（４００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０重量％）を添加した。その混合物を１気圧のＨ２下、室温で終夜攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、（１Ｒ）－１－［２－（５－｛［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル］エタン－１－オール（７５ｍｇ、２５％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000523
 ５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を、２５℃で０．５時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、その有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～４０％ＥＡを含むＰＥ）で精製し、５－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１１０ｍｇ、収率９９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体を、同様の実験プロトコルを使用して合成した：
Figure 2023525040000524
（Ｒ）－４－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
Figure 2023525040000525
 粗製（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（６９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ２で３回脱気し、その後１気圧のＨ２下、４０℃で終夜攪拌した。その混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（（３－クロロ－１－（４－フルオロ－２－（１－（４－メトキシベンジルオキシ））エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－３－（（１－（２－（１－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルの合成
Figure 2023525040000526
 （Ｒ）－３－（（１－（２－（１－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して、粗製（Ｒ）－３－（（１－（２－（１－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（１８０ｍｇ、９８％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物
Figure 2023525040000527
 ４－［（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＡｓＰｈ３（７７５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２下、１００℃で終夜攪拌した。その混合物を真空中で濃縮してＤＭＦを除去し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、（Ｒ）－５－ブロモ－３－（１－（２－（４－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、収率４１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－（２－｛４－［（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で２回フラッシュし、その後８０℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（１９ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000528
Figure 2023525040000529
Figure 2023525040000530
 １－（（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－５－ブロモ－３－（１－（５－フルオロ－２－（トリメチルスタニル）フェニル）エトキシ）ピリジン－２－アミン（１．３６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｓＰｈ３（５８６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、その後１００℃で終夜攪拌した。減圧下で濃縮した後、その残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥＡを含むＰＥ）により精製して、（Ｒ）－１－（（３－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、８．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－１－（（３－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、その後密閉管中で１２０℃にて終夜攪拌した。減圧下濃縮した後、その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（１０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000531
Figure 2023525040000532
Figure 2023525040000533
Figure 2023525040000534
Figure 2023525040000535
Figure 2023525040000536
Figure 2023525040000537
Figure 2023525040000538
 ５－ブロモ－３－（１－（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジン（５６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液に、鉄粉（２６３ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５０４ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－ブロモ－３－（１－（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン－２－アミン（４２１ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－（１－（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン－２－アミン（３３８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、その後７５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→９０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、ラセミ生成物を白色固体として得た。これをさらにキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ ２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ ５μｍ、２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３水、ＣＯ２中、ユートマーｔＲ：４．９０分、ディストマーｔＲ：４．６８分）により精製し、ユートマーを白色固体として得た（２５ｍｇ、収率：１０％）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000539
Figure 2023525040000540
Figure 2023525040000541
Figure 2023525040000542
Figure 2023525040000543
Figure 2023525040000544
Figure 2023525040000545
Figure 2023525040000546
Figure 2023525040000547
 １－｛［１－（２－｛１－［（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を、氷水とＥｔＯＡｃの間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、１－｛［１－（２－｛１－［（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（８１ｍｇ、収率：６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－｛［１－（２－｛１－［（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２下で３回脱気し、その反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）に続いてキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ ４．６＊２５０ｍｍ、４→４０％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡを含むＣＯ２、８．５分にわたる）により精製し、目的の生成物（ユートマー：ｔＲ５．２５分、５．４ｍｇ、ディストマー：ｔＲ５．８５分、７．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000548
Figure 2023525040000549
Figure 2023525040000550
Figure 2023525040000551
Figure 2023525040000552
Figure 2023525040000553
Figure 2023525040000554
Figure 2023525040000555
Figure 2023525040000556
Figure 2023525040000557
Figure 2023525040000558
Figure 2023525040000559
Figure 2023525040000560
Figure 2023525040000561
Figure 2023525040000562
Figure 2023525040000563
Figure 2023525040000564
Figure 2023525040000565
Figure 2023525040000566
Figure 2023525040000567
Figure 2023525040000568
Figure 2023525040000569
Figure 2023525040000570
Figure 2023525040000571
Figure 2023525040000572
Figure 2023525040000573
Figure 2023525040000574
Figure 2023525040000575
Figure 2023525040000576
Figure 2023525040000577
Figure 2023525040000578
Figure 2023525040000579
Figure 2023525040000580
Figure 2023525040000581
 （１Ｒ）－１－（２－｛４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６０％の鉱油溶液）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。撹拌を７０℃で１６時間続けた。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％ＥＡを含むＰＥ）により精製し、（Ｒ）－５－ブロモ－３－（１－（２－（４－（（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）ピラジン－２－アミン（１２０ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－［（１Ｒ）－１－（２－｛４－［（３－エチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロフェニル）エトキシ］ピラジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を含む２－メチル－２－ブタノール（１２ｍＬ）をＮ２下、１２０℃で６時間撹拌した。この反応物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）に続いて分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ２５０＊１９ｍｍ ５ｕｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（２４．０ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000582
Figure 2023525040000583
 ３－［１－（２－｛１－［（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－５－フルオロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－アミン（１．６０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．５１０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。添加後、その混合物を－２０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、５－ブロモ－３－（１－（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ピリジン－２－アミン（１．００ｇ、収率５５％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ６９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－［１－（２－｛１－［（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－５－フルオロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－アミン（７６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（８３２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、２－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イルオキシ）－２－（２－（１－（（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）エタノール（２８０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－［１－（２－｛１－［（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－５－フルオロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３６７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２で３回脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を７０℃で添加した。添加後、その反応混合物をＮ２下、７０℃で６時間撹拌した。真空中で濃縮した後、その反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、２→９５％ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ）に続いて分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）及びその後分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０→９０％ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３水）により直接精製し、目的の生成物（６．１ｍｇ、収率３．０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023525040000584
 １－（（５－（４－フルオロ－２－（１－（２－ニトロピリジン－３－イルオキシ）エチル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、鉄粉（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で２時間攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、１－（（５－（２－（１－（２－アミノピリジン－３－イルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（２３ｍｇ、収率７７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（（５－（２－（１－（２－アミノピリジン－３－イルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜攪拌した後、その反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）により精製し、１－（（５－（２－（１－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（３２ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（（５－（２－（１－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イルオキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物をＮ２で３回脱気し、その後１２０℃で５時間攪拌した。その反応物を真空中で直接濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）に続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（２．０ｍｇ、収率５．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023525040000585
 ２２－アミノ－１６－フルオロ－１１，１９－ジメチル－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２０－オキサ－４，５，１０，１１，２３－ペンタアザペンタシクロ［１９．３．１．０２，６．０８，１２．０１３，１８］ペンタコサ－１（２４），２，５，８（１２），９，１３，１５，１７，２１（２５），２２－デカエン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、その混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率３４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023525040000586
 ５－ブロモ－３－（１－（２－（５－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロフェニル）エトキシ）－２－ニトロピリジン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を７５℃で１時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、３－（（１－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（６４ｍｇ、９７％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（１－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、その水層をＥＡで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製し、３－（（１－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（３５ｍｇ、５６％）を白色粘性物質として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（（１－（２－（１－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含む２－メチル－２－ブタノール（３．５ｍＬ）に、酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２で３回脱気し、その後１２０℃で終夜攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）に続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）、及び最後にキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ４．６＊２５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡを含むＣＯ２、８．０分にわたる）により精製し、目的のユートマー（ｔＲ４．０分、５．０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023525040000587
 ５－ブロモ－３－（（２－（３－（（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロベンジル）オキシ）－２－ニトロピリジン（１８５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、鉄粉（１９１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３６６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、８０℃で３時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（６０ｍＬｘ２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－ブロモ－３－（（２－（３－（（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１６５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－（（２－（３－（（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３時間攪拌し、その後水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（８０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し（６０ｍＬｘ２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）で精製し、５－ブロモ－３－（（２－（３－（（４－ブロモ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（９０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３－（（２－（３－（（４－ブロモ－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ水溶液（２Ｍ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、８０℃で５時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し（６０ｍＬｘ２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃを含むＰＥ）に続いて分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ２５０＊１９ｍｍ ５ｕｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（１．９０ｍｇ、収率３．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、同様の方法で調製した：
Figure 2023525040000588
Figure 2023525040000589
Figure 2023525040000590
Figure 2023525040000591
Figure 2023525040000592
 （１９Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－３－エチル－１６－フルオロ－１０，１９－ジメチル－２０－オキサ－３，４，１０，１１，２３－ペンタアザペンタシクロ［１９．３．１．０２，６．０８，１２．０１３，１８］ペンタコサ－１（２４），２（６），４，８，１１，１３，１５，１７，２１（２５），２２－デカエン－２２－アミン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）の混合物を含む無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）をＨ２バルーン下、２５℃で１．５時間攪拌した。この反応物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＧＩＳＴ Ｃ１８ ２５０＊２０ｍｍ、ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）で精製して、（１９Ｒ）－２２－アミノ－３－エチル－１６－フルオロ－１０，１９－ジメチル－２０－オキサ－３，４，１０，１１，２３－ペンタアザペンタシクロ［１９．３．１．０２，６．０８，１２．０１３，１８］ペンタコサ－１（２４），２（６），８，１１，１３，１５，１７，２１（２５），２２－ノナエン－５－オン（９．８ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１９Ｒ）－２２－アミノ－３－エチル－１６－フルオロ－１０，１９－ジメチル－２０－オキサ－３，４，１０，１１，２３－ペンタアザペンタシクロ［１９．３．１．０２，６．０８，１２．０１３，１８］ペンタコサ－１（２４），２（６），８，１１，１３，１５，１７，２１（２５），２２－ノナエン－５－オン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．０１０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離し、その水相をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０＊２１ｍｍ、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）により精製し、目的の生成物（２０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
阻害アッセイ
実施例１８２
生化学キナーゼアッセイ
最初に、ＤＭＳＯに溶解した２５０ｎＬの化合物（所望の濃度の１００倍）を３８４ウェルのプレートに分注した。ＡＴＰ（２ｍＭ）及び蛍光リン酸化基質ＡＱＴ０１０１（ＡＬＫ及びＲＯＳ１に対して２６μＭ、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ）またはＡＱＴ０１０４（ＴＲＫＡに対して２６μＭ、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ）を緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）に含む基質溶液１２．５μＬを添加し、完全に混合した。次に、ＡＬＫ－ｗｔ（１．５ｎＭ、Ｃａｒｎａ、０８－５１８）、ＡＬＫ ＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ（３ｎＭ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ａ１９－１２ＮＧ）、ＲＯＳ１－ｗｔ（０．６ｎＭ、Ｃａｒｎａ、０８－１６３）、ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ（０．５ｎＭ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｒ１４－１２ＢＧ）、またはＴＲＫＡ－ｗｔ（１ｎＭ、ＢＰＳ Ｂｉｏ、４０２８０）キナーゼドメインを緩衝液（５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、２％グリセロール、０．４ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）に含むキナーゼ溶液１２．５μＬを添加し、完全に混合した。このプレートを密封し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍによりλ＝４８５ｎｍで、２分ごとに３０℃で１２０分間読み取った。例示的なデータを表３に示す。反応の初期速度（ｖ）は、反応の初期の直線部分における経時的な蛍光強度の変化から計算した。最後に、見かけの阻害定数（Ｋｉ ａｐｐ）を、ｖ及びＩ（阻害剤濃度）のモリソン方程式（Ｅ＝酵素濃度）への回帰から特定した。
Figure 2023525040000593
例示的なデータを表３に示す（ｎｄ＝未定）。
Figure 2023525040000594
Figure 2023525040000595
Figure 2023525040000596
Figure 2023525040000597
化合物の効力は、標的に対するＫｉ ａｐｐ値のビニング：ビンＡは高効力、すなわち、Ｋｉ ａｐｐ＜５０ｎＭ、ビンＢは、中効力、すなわち、５０ｎＭ≦Ｋｉ ａｐｐ≦５００ｎＭ、及びビンＣは、低効力、すなわち、Ｋｉ ａｐｐ＞５００ｎＭによって解釈され得る。化合物は、オンターゲットキナーゼ（ＲＯＳ１またはＡＬＫ）に対してより小さなＫｉ ａｐｐ値を示し、オフターゲットキナーゼ（ＴＲＫＡ）に対してより大きなＫｉ ａｐｐ値を示す場合がより望ましい。オンターゲットキナーゼ（ＲＯＳ１またはＡＬＫ）を強力に阻害する化合物は、ヒトのがんで発現するＲＯＳ１またはＡＬＫがんタンパク質も阻害することが期待され、かかる化合物の潜在的な臨床効果が裏付けられる。同様に、オフターゲットキナーゼ（ＴＲＫＡ）を強力に阻害しない化合物は、ヒトのＴＲＫファミリーキナーゼをほとんど阻害しないため、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、またはＴＲＫＣの阻害から生じる潜在的な臨床毒性を回避することが期待される。
実施例１８３
Ｂａ／Ｆ３安定細胞株の生成
ＣＤ７４－ＲＯＳ１野生型（ｗｔ）、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｓ１９８６Ｆ、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ２０２６Ｍ、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｄ２０３３Ｎ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ ｗｔ（バリアント１）、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ（バリアント１）、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ（バリアント１）、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ（バリアント１）、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ（バリアント１）、及びＴＰＭ３－ＴＲＫＡをコードする遺伝子は、ＧｅｎｅＲａｙにて合成され、レトロウイルス構築物ｐＭＳＣＶ－ｐｕｒｏ（Ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）にクローニングされ、レトロウイルス粒子にパッケージングされた。このウイルスを使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞（ＲＩＫＥＮ）を、感染多重度＝１で１日感染させた。感染細胞は、マウスＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）を添加した培地（１０％ウシ胎児血清ならびに１％ストレプトマイシン及びペニシリンを含むＲＰＭＩ－１６４０）で２日間レスキューし、安定細胞株をＩＬ－３の回収及びピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）により７日間選択した。単クローンを、ピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）を含むＩＬ－３フリー培地での単細胞希釈によって選択した。目的の遺伝子の形質転換を、抗体ＲＯＳ１（ＣＳＴ＃３２８７）、ＡＬＫ（ＣＳＴ＃３６３３）、及びｐａｎ－ＴＲＫ（Ａｂｃａｍ＃７６２９１）を使用したサンガー法及びウエスタンブロットによって確認した。
細胞増殖アッセイ
安定細胞を３８４ウェルのプレートに１，０００細胞／ウェル（４０μＬ）にて１日プレーティングした。次に、試験化合物（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００リキッドハンドラを使用して３倍希釈系列で添加し、７２時間インキュベートした。プレートを室温で１５分間平衡化した後、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光はプレートリーダーで測定した。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、４パラメータロジスティック回帰を使用して、阻害パーセントと阻害剤濃度から計算した。化合物の効力は、ＩＣ５０値のビニング：ビンＡは高効力、すなわち、０．１ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎＭ、ビンＢは、中効力、すなわち、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ、及びビンＣは、低効力、すなわち、ＩＣ５０＞５００ｎＭによって解釈され得る。化合物は、オンターゲットＢａ／Ｆ３細胞（ＲＯＳ１またはＡＬＫ融合）に対してより小さなＩＣ５０値を示し、オフターゲットＢａ／Ｆ３細胞（ＴＲＫＡ融合）に対してより大きなＩＣ５０値を示す場合がより望ましい。例示的なデータを表４に示す（ｎｄは未定）。
Figure 2023525040000598
Figure 2023525040000599
Figure 2023525040000600
Figure 2023525040000601
Figure 2023525040000602
本明細書に提供する化合物の効力を、市販のＡＬＫ阻害剤（同じアッセイで試験）と比較し、ＡＬＫの突然変異にわたって相対的効力を評価した。式（Ｉ）の１つの化合物及びいくつかのＡＬＫ阻害剤の例示的なデータを表５に示す。
Figure 2023525040000603
Ｂａ／Ｆ３の増殖は、ヒトのがん細胞の増殖が相当するがん遺伝子の発現によって駆動されるのと同じように、形質導入がん遺伝子によって駆動される。従って、オンターゲットＢａ／Ｆ３細胞（ＲＯＳ１またはＡＬＫ融合）の増殖を強力に阻害する化合物は、相当するがん遺伝子を発現するヒトのがんも阻害することが期待され、かかる化合物の潜在的な臨床効果が裏付けられる。同様に、オフターゲットＢａ／Ｆ３細胞（ＴＲＫＡ融合）を強力に阻害しない化合物は、ヒトのＴＲＫファミリーキナーゼをほとんど阻害しないため、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、またはＴＲＫＣの阻害から生じる臨床毒性を回避することが期待される。
ＴＲＫＡの選択性は、化合物のＴＲＫＡ効力をその一次標的効力で除することによって計算した（例えば、ＴＰＭ３－ＮＴＲＫ１－ｗｔ ＩＣ５０／ＣＤ７４－ＲＯＳ１－ｗｔ ＩＣ５０）。化合物の選択性は、比の値のビニング：ビンＡは極めて高選択性、すなわち、比＞３０倍、ビンＢは、高選択性、すなわち、比＞１０倍、ビンＣは、中選択性、すなわち、比≧１、及びビンＤは、低選択性、すなわち比＜１によって解釈され得る。化合物は、より高い選択性の比を示す場合がより望ましい。例示的なデータを表６に示す（ｎｄ＝未定）。
Figure 2023525040000604
Figure 2023525040000605
Figure 2023525040000606
Figure 2023525040000607
Figure 2023525040000608
参照による援用
本明細書で述べられるすべての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたものとして、参照により全体として本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
均等物
対象開示の特定の実施形態を論じてきたが、上記明細書は、例示であって限定するものではない。本開示の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲とともに、及び本明細書をかかる変型とともに参照することによって決定されるべきである。

Claims (70)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 2023525040000609
     式中、
    Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＲ５またはＮであり、
    Ｘは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、前記５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ２で置換され、
    Ｙは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリーレンであり、前記５または６員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ３で置換され、
    Ｙにおいて、Ｘ及びＹに結合したメチレン基への結合点ならびにＺを含む芳香環への結合点は、隣接する原子上にあり、前記メチレン基への結合点に対してアルファであり、前記Ｚを含む芳香環への結合点に対してベータである前記５～６員のヘテロアリーレンの環原子は、炭素、酸素、または硫黄であり、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
    Ｒ２の各例は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ３の各例は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＦであるが、
    Ｘは、３＊，４－置換ピラゾリレンではなく、＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸまたはＹの結合点を示す。
  2. 式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 2023525040000610
     式中、
    Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＲ５またはＮであり、
    Ｘは、窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、前記５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ２で置換され、
    Ｙは、２＊，３－置換フラニレン、２，３＊－置換フラニレン、３＊，４－置換フラニレン、１＊，２－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１，５＊－置換イミダゾリレン、４，５＊－置換１，２，３－オキサジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレン、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，２－オキサゾリレン、４，５＊－置換１，３－オキサゾリレン、１＊，２－置換フェニレン、１，５＊－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換ピラゾリレン、３，４＊－置換ピリダジニレン、４＊，５－置換ピリダジニレン、２，３＊－置換ピリジニレン、３＊，４－置換ピリジニレン、３，４＊－置換ピリジニレン、４，５＊－置換ピリミジニレン、１＊，２－置換ピロリレン、１，２＊－置換ピロリレン、２，３＊－置換ピロリレン、３＊，４－置換ピロリレン、４，５＊－置換１，２，３－チアジアゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，２－チアゾリレン、４，５＊－置換１，３－チアゾリレン、２＊，３－置換チオフェニレン、２，３＊－置換チオフェニレン、３＊，４－置換チオフェニレン、４，５＊－置換１，２，３－トリアジニレン、１，５＊－置換１，２，３－トリアゾリレン、及び３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンからなる群から選択されるヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ３で置換され、
    ＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸまたはＹの結合点を示し、
    Ｙにおいて、前記メチレン基への結合点に対してアルファであり、前記Ｚを含む芳香環への結合点に対してベータであるヘテロアリーレンの環原子は、炭素、酸素、または硫黄であり、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
    Ｒ２の各例は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ３の各例は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＦであるが、
    前記化合物は、
    Figure 2023525040000611
     ではない。
  3. Ｘが、ピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、及びトリアゾリレンからなる群から選択される５員のヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが、４＊，５－置換ピラゾリレン、４，５＊－置換ピラゾリレン、１＊，５－置換ピラゾリレン、４＊，５－置換イソオキサゾリレン、４，５＊－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソオキサゾリレン、３＊，４－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イソチアゾリレン、４，５＊－置換イソチアゾリレン、４＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換イミダゾリレン、１＊，５－置換トリアゾリレン、及び４＊，５－置換トリアゾリレンからなる群から選択される５員のヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｘが、以下からなる群から選択される５員のヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物：
    Figure 2023525040000612
     ＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＸの結合点を示し、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、ハロ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキルメチル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６ヘテロシクリルからなる群から選択される。
  6. Ｙが、４＊，５－置換ピラゾリレン、１，５＊－置換ピラゾリレン、３，４＊－置換ピラゾリレン、１＊，２－置換イミダゾリレン、５＊，１－置換イミダゾリレン、４，５＊－置換１，３－チアゾリレン、３，４＊－置換１，２－オキサゾリレン、４＊，５－置換１，２－オキサゾリレン、３，４＊－置換１，２－チアゾリレン、４＊，５－置換１，２－チアゾリレン、２，３＊－置換ピリジニレン、３＊，４－置換ピリジニレン、４＊，３－置換ピリジニレン、４，５＊－置換ピリミジニレン、１，５＊－置換１，２，３－トリアゾリレン、及び３，４＊－置換１，２，４－トリアゾリレンからなる群から選択されるヘテロアリーレンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｙが、以下からなる群から選択されるヘテロアリーレンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2023525040000613
     ＊は、Ｘ及びＹに結合したメチレン基へのＹの結合点を示し、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
  8. ＱがＣＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＱがＮである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＺがＣＲ５である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５がＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ５がＦである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＺがＮである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ４がＨである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４がＦである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉ－Ａ）を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2023525040000614
  17. 式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉ－Ｂ）を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2023525040000615
  18. Ｒ２が、各々独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びオキセタニルからなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、及びエチルからなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 以下の式のいずれか１つの化合物である請求項１または２に記載の化合物：
    Figure 2023525040000616
    Figure 2023525040000617
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはその医薬的に許容される塩。
  21. 表１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. 医薬的に許容される塩の形態である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物であって、前記塩が、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、Ｌ－アルギニン塩、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、及びＺｎ塩からなる群から選択される、前記化合物。
  23. 前記医薬的に許容される塩が、水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒分子を含む溶媒和物である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  25. 錠剤、カプセル、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤、経皮送達システム、または局所投与に適した溶液である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. がんの治療方法であって、それを必要とする対象に対して、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  27. 前記対象がヒトである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記がんが固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. 前記がんが固形腫瘍であり、前記固形腫瘍が、肺癌、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、黒色腫、類上皮型血管内皮腫、食道癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、甲状腺癌、スピッツ母斑様腫瘍、または神経芽細胞腫から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記がんが血液悪性腫瘍であり、前記血液悪性腫瘍が、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記がんが、ＡＬＫ陽性またはＲＯＳ１陽性がんである、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記化合物またはその塩が、ＲＯＳ１及びＡＬＫの阻害剤である、請求項２６または２７に記載の方法。
  33. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項２６～２７及び３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記がんが炎症性筋線維芽細胞腫瘍である、請求項２６～２７及び３２のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記がんが卵巣癌である、請求項２６～２７及び３２のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記がんがスピッツ母斑様黒色腫である、請求項２６～２７及び３２のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記化合物または塩が、ＲＯＳ１の阻害剤である、請求項２６または２７に記載の方法。
  38. 前記がんが神経膠芽腫である、請求項２６～２７及び３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記がんが胆管癌である、請求項２６～２７及び３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記がんが胃癌である、請求項２６～２７及び３７のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記がんが結腸直腸癌である、請求項２６～２７及び３７のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記がんが血管肉腫である、請求項２６～２７及び３７のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記化合物が、ＡＬＫの阻害剤である、請求項２６または２７に記載の方法。
  44. 前記がんが未分化大細胞リンパ腫である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記がんが食道扁平上皮癌である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記がんが腎髄質癌である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記がんが腎細胞癌である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記がんが乳癌である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記がんが甲状腺乳頭癌である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記がんが神経芽細胞腫である、請求項２６～２７及び４３のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記がんが、発がん性ＲＯＳ１遺伝子または発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合の発現を含む、請求項２６～２７及び３２～４２のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記発がん性ＲＯＳ１遺伝子または発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合が、ヒトＲＯＳ１遺伝子の１つ以上の突然変異を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記発がん性ＲＯＳ１遺伝子または発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合における前記突然変異により、Ｇ２０３２Ｒの突然変異を有するＲＯＳ１タンパク質が発現する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記がんが、発がん性ＡＬＫ遺伝子または発がん性ＡＬＫ遺伝子融合の発現を含む、請求項２６～２７及び３２～３６、及び４３～５１のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記発がん性ＡＬＫ遺伝子または前記発がん性ＡＬＫ遺伝子融合が、ヒトＡＬＫ遺伝子の１つ以上の突然変異を含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記発がん性ＡＬＫ遺伝子または前記発がん性ＡＬＫ遺伝子融合における前記突然変異により、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｄ１２０３Ｎ、及びＩ１１７１Ｎからなる群から選択される１つ以上の突然変異を有するＡＬＫタンパク質が発現する、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記対象が、以前に１回のがん治療を受けたことがある、請求項２６～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記対象が、以前に少なくとも２回のがん治療を受けたことがある、請求項２６～５７のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記化合物が、ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡ、Ｂ、またはＣの阻害剤である、請求項２６～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 突然変異体または非突然変異体ＲＯＳ１またはＡＬＫの阻害に対する前記化合物のＩＣ５０が、野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡ、Ｂ、またはＣの阻害に対する前記化合物のＩＣ５０の５分の１以下である、請求項６０に記載の方法。
  62. ＴＲＫよりＲＯＳ１を選択的に阻害する方法であって、前記阻害が、がんに罹患している対象において行われる前記方法であり、前記対象に対して、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物または請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  63. ＴＲＫよりＡＬＫを選択的に阻害する方法であって、前記阻害が、がんに罹患している対象において行われる前記方法であり、前記対象に対して、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物または請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  64. さらに、前記対象に対して、１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含む、請求項２６～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記さらなる治療薬がＴＫＩである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ＴＫＩが、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、タレトレクチニブ、メレスチニブ、マシチニブ、またはエンサルチニブである、請求項６５に記載の方法。
  67. 細胞におけるＲＯＳ１またはＡＬＫのレベルを低下させる方法であって、前記細胞を、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物または請求項２４もしくは２４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  68. さらに、前記細胞を、１つ以上のさらなる治療薬と接触させることを含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記さらなる治療薬がＴＫＩである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＴＫＩが、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、タレトレクチニブ、メレスチニブ、マシチニブ、またはエンサルチニブである、請求項６９に記載の方法。
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