JP2023521898A - カテキン含有組成物及び使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、緑茶中のカテキン含有組成物、その組成物を含む医薬組成物及び医療機器、並びに、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療におけるそれら組成物及び医療機器の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、とりわけコロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のための組成物に関する。特に、本発明は、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療における使用のための、カテキン含有組成物、及びそのカテキン含有組成物を含む医薬組成物に関する。本発明は又、2つの成分を含む医療機器であり、その1の成分はカテキン含有組成物を含む医療機器に関するものであり、そして、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療又は感染予防におけるその使用に関する。
(背景)
コロナウイルスは、哺乳動物及び鳥類に呼吸器感染症を引き起こすRNAウイルスである。ヒトにおいて、このウイルスは、一部の一般的な風邪の症例のみならず、SARS(重症急性呼吸器症候群)、MERS(中東呼吸器症候群)及びCOVID-19を含む更に深刻な呼吸器感染症を含む、広い範囲の疾患の原因である。ヒトコロナウイルスは人畜共通感染症の病原体であり、その多くはコウモリに起源を有すると考えられている(Forniらの文献、2017年1月)。
COVID-19疾患は、2019年12月に中国の武漢で発生して2020年及び2021年の世界的大流行の原因となった、コロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされる。SARS-CoV-2ウイルスは伝染性が高く、感染者が、通常は呼吸で、ウイルスを含有する飛沫又はエアロゾルを吐き出したときに拡散する。それら粒子は、感染者が咳若しくはくしゃみをした時、又は、歌う、話す、若しくは呼吸する時にですら放出され、口、鼻、又は目の粘膜を通して侵入して他人を感染させることが可能である。
SARS-CoV-2感染症の症状は人によって大きく異なり(Grantらの文献、2020年6月)、完全に無症状の患者もいれば、重病となり死に至る者もいる。一般的な症状には、頭痛、嗅覚及び味覚の喪失、鼻詰まり及び鼻漏、咳、筋肉痛、咽頭痛、発熱、下痢及び呼吸困難が含まれる。COVID-19の軽度又は中等度の症例に対して、支持療法以外に現在利用できる治療法は証明されていない。
緑茶は、強力な抗酸化作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用を示すことが知られているカテキンの優れた供給源である(Ohishiらの文献、2016)。緑茶カテキンは又、免疫学的効果を示すことも公知である。例えば、緑茶中のポリフェノールエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)は、TLR4シグナル伝達をダウンレギュレートすること(Byunらの文献、2010)、及び、ペプチドグリカン誘導性TLR2シグナル伝達を阻害することが知られている(Byunらの文献、2011)。又、カテキン及びカフェインを含む特定の緑茶抽出物が、スプリットインフルエンザウイルスワクチンの効果を増強することができることも発見されている(Wonらの文献、2016)。
コロナウイルスに感染して肺炎を発症した患者は、サイトカインストームとして知られる過剰活性化サイトカイン媒介炎症反応に関連する合併症の結果として、死亡することが多い(Mehtaらの文献、2020)。或る研究では、診察時のCOVID-19陽性患者における重篤な疾患の予兆としてのIL-6レベルを特定している(Henryらの文献、2020)。
Mhatreらは、COVID-19治療の可能性のある候補として緑茶及び紅茶のポリフェノールを提案し、多数の分子ドッキング研究を実施した(Mhatreらの文献、2020年7月17日)。しかし、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)を含む、茶内に存在する幾つかのカテキン化合物には可能性があると考えられていたにも拘らず、COVID-19患者を対象とした研究は実施されていなかった。又、緑茶及び紅茶内に存在するポリフェノール化合物は多数の異なる生体系と相互作用することも明らかであり、そのために、インビボ研究を実施せずに、これら化合物がCOVID-19の治療に使用された場合にそのような相互作用と関連する副作用を有するかどうかを判断することはできない。最後に、本著者らは、EGCGは経口摂取する場合に不安定であり、生物学的利用能が低いことに言及し、EGCG自体よりも構造的誘導体を使用する方が好ましい可能性があることを示唆する。
EGCGがCOVID-19を含むサイトカインストームを引き起こす疾患において保護効果があるかどうかについても又、推測されている(Menegazziらの文献、2020)。この著者らは、EGCGを関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患等の多様な自己免疫性症状の治療へ使用することを提案し、そして、緑茶抽出物内に存在するポリフェノールは抗炎症作用及び抗線維化作用を有することが示されたことに注目した。この著者らは更に、EGCG及び緑茶抽出物は敗血症の治療に役立つ可能性があり、抗ウイルス活性を有するかもしれないと推測している。彼らは、緑茶抽出物及びEGCGの補充は、それらが複数の標的作用を持つためにCOVID-19に有利であろうと指摘するが、一方でEGCG治療がCOVID-19疾患の予後を改善できた直接的な証拠はないことを認めており、これを確立するためには臨床試験が必要であろうと示唆する。又、この著者らが緑茶抽出物、及び、特にEGCGの多くの多様な生物学的活性について記載していることも注目に値する。これは、緑茶抽出物に基づくどんな治療法も副作用を生じ得る可能性を示している。繰り返しになるが、これは臨床試験以外では試験できない。
本発明者らは、多数の試験を行い、驚くべきことに、緑茶中のカテキンはSARS-CoV-2感染症及びCOVID-19疾患の治療に効果的であることを発見した。本発明者らは又、治療と関連する副作用がほとんどみられないことを発見した。本発明者らは又、緑茶カテキン含有医薬組成物を開発し、有効投与量レジメンを確立した。
(発明の概要)
本発明の第1の態様では、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のためのカテキン含有組成物が提供される。
本発明の第2の態様では、第1の態様のカテキン含有組成物を含む、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のための医薬組成物が提供される。
本発明の第3の態様では、特に、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に適合化されている医療機器であって、該医療機器は第1成分及び第2成分を含み、
該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤(preservative)、並びに第1の態様のカテキン含有組成物を含む水性ゲルであり、かつ、
該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
前記医療機器が提供される。
(発明の詳細な説明)
本明細書では、組成物の「乾燥重量」は、組成物に含まれ得る溶媒の質量を除く、その組成物の総質量をいう。
本明細書では、用語「水性ゲル」は、ヒドロゲル、即ち、水性分散媒体中の架橋ポリマー鎖のネットワーク等の、任意の水ベースのゲルをいう。
本明細書では、用語「多価のカチオン」は、3価より高い価数を有するカチオンをいう。例えば、多価カチオンは、4又は5の価数を有してもよい。
本明細書では、用語「予防」及び「防止」は互換的に使用される。
用語「コロナウイルスに敵対的な化学的環境」及び「抗コロナウイルス活性を備えた化学的環境」は、本発明の第3の態様の医療機器によって形成されるフィルムを記述するために使用される場合、コロナウイルスに対する薬理活性を有する化合物の1以上を含む環境をいう。そのような環境の例は、本発明の第1の態様のカテキン含有組成物を含む、水性ゲル、好適にはヒドロゲルであり、特に、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む、水性ゲル、好適にはヒドロゲルである。
第1の態様では、本発明は、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含み、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のためのカテキン含有組成物に関する。特に、このカテキン含有組成物は、SARS-CoV-2感染症の治療又は感染予防における使用のためのものである。
これらカテキンは、通常は茶の抽出物内、特に緑茶抽出物に存在し、従ってカテキン含有組成物は、緑茶抽出物でもよい。カテキン含有組成物は、好適には固体の、溶媒を含まない乾燥組成物である。
カテキン含有組成物は、好適には、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)を含む。カテキン含有組成物は、好適には、上記に列挙されたカテキンの少なくとも2つの混合物を含む。特に、カテキン含有組成物は、好適には、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)及びエピガロカテキン(EGC)を含む。
最も好適には、カテキン含有組成物は、上記カテキンの全てを含むものであり、即ち、カテキン組成物は、EGCG、EGC、ECG、及びECを含む混合物である。
カテキン含有組成物は、カテキンを、組成物乾燥重量で75～98重量%、好適には80～98重量%、更に好適には85～95重量%、そして典型的には約90重量%の量で含み得る。カテキン含有組成物は、EGCG、EGC、ECG、及びECに加えて、更なるカテキン、例えば、没食子酸ガロカテキン(GCG)及び/又はカテキン、例えば、(+/-)カテキン(DL-C)を含み得る。
好適には、カテキン含有組成物は、EGCGを、組成物乾燥重量で50～80重量%、更に好適には55～75重量%又は56～72重量%、例えば、約62～75重量%の量で含む。
或る好適なカテキン含有組成物は、EGCを、組成物乾燥重量で1～30重量%、更に好適には2～25重量%、例えば、5～22%又は5～20重量%の量で含む。他の場合には、EGCの量は、組成物乾燥重量で約1～10重量%、例えば、2～9重量%でもよい。
カテキン含有組成物は、ECGを、組成物乾燥重量で1～10重量%、例えば、2～10重量%又は4～10重量%の量で含み得る。
カテキン含有組成物は、ECを、1～15重量%の量で含み得る。或る好適な組成物では、ECの量は、組成物乾燥重量で約1～5重量%でもよい。他の好適な組成物では、ECの量は、組成物乾燥重量で約7～15重量%でもよい。
GCGが存在する場合、それは組成物乾燥重量で最大で8重量%、例えば最大5重量%、例えば0.1～8重量%、例えば0.1～5重量%、例えば0.1～2重量%の量で存在してもよい。
DL-Cが存在する場合、それは組成物乾燥重量で最大で3重量%、例えば最大2重量%、例えば0.1～3重量%、例えば0.1～2重量%、例えば0.5～1.5重量%の量で存在してもよい。
カテキン含有組成物は、茶の抽出物内に生じる非カテキン化合物、例えばカフェイン、テオブロミン及び没食子酸等の化合物は、最大でも微量程度に含むことが好ましい。本発明の使用のためのカテキン含有組成物は、通常好ましくは、カフェイン、テオブロミン及び没食子酸を実質的に含まない。例えば、カテキン含有組成物は、重量%を組成物乾燥重量で表す場合、1重量%未満(例えば、0～1重量%)のカフェイン、及び/又は、1重量%未満(例えば、0～1重量%)のテオブロミン、及び/又は、1重量%未満(例えば、0～1重量%)の没食子酸を含み得る。好適には、カテキン含有組成物中に存在するカフェインの量は、組成物乾燥重量で0.5重量%未満(例えば、0～0.5重量%)である。或る場合には、カフェイン、テオブロミン、及び/又は没食子酸を完全に除去することは不可能であるために、微量が残るであろう。従って、本発明の使用のためのカテキン含有組成物は、重量%が組成物乾燥重量の場合、0.0001～1重量%のカフェイン、並びに/又は、0.0001～1重量%及び/若しくは0.0001～1重量%の没食子酸を含み得る。
特に好適な、本発明の使用のためのカテキン含有組成物は、商標テアフェノン(登録商標)Eとして市販されており、茶研究・原事務所株式会社(東京、日本)から入手可能である。
本発明は更に、その治療を必要とする患者へ、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)から選択されるカテキンを含む、有効量のカテキン含有組成物を投与することを含む、コロナウイルス感染症の治療方法又は感染予防方法を提供する。
更に、本発明は、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)から選択されるカテキンを含む組成物の、コロナウイルス感染症の治療用又は感染予防用医薬品の製造における使用を提供する。
本方法及び使用の特に好適な特徴的態様は、医薬組成物のために上述した通りである。
本カテキン含有組成物は医薬組成物の形態で投与してもよく、従って、本発明の更なる態様では、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のための医薬組成物であって、本発明の第1の態様のカテキン含有組成物を含む医薬組成物が提供される。
本医薬組成物は、任意の経路での投与用に製剤化し得るが、好適には、経口投与用、吸入投与用、又は、口腔粘膜若しくは鼻粘膜への投与用に製剤化される。
本発明の経口投与用製剤は、所定量のカテキン含有組成物をそれぞれ含む、カプセル、小袋、若しくは錠剤等の個別単位として;粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中のカテキン含有組成物の、溶液若しくは懸濁液として;又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして;又はボーラス等として、提供し得る。液体製剤は或る場合には、飲料の形態で提供されてもよく、それは、カテキン含有組成物の単回用量を提供するのに適合化された容器内で提供され得る。
経口投与用の組成物(例えば、錠剤及びカプセル)のための用語「許容し得るキャリア」には、一般的な添加剤(excipient)等のビヒクルが含まれ、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン；増量剤及びキャリア、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸;並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油類、及びコロイド状シリカ等、が挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバー等の香味料も又、使用できる。剤形を容易に識別可能にするために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤は又、当分野で周知の方法によってコーティングすることもできる。
錠剤は、任意で1以上の副成分と共に圧縮又は成形して作製できる。圧縮錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合されて、粉末又は顆粒等の自由流動形態のカテキン含有組成物を、適切な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製できる。錠剤は、任意でコーティングしても、切り込みを入れてもよく、そして、カテキン含有組成物の徐放又は制御放出を提供するように製剤化してもよい。
経口投与に適した他の製剤には、通常はスクロース及びアカシア若しくはトラガカントであるフレーバーベース中にカテキン含有組成物を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性なベース中にカテキン含有組成物を含むドロップ;並びに、適切な液体キャリア中にカテキン含有組成物を含むうがい薬、が含まれる。
特に適切な経口製剤には、カプセル、錠剤、及び小袋、特に錠剤及びカプセル、そして更に特にカプセル等の、個別単位が含まれる。
吸入投与、即ち肺への局所投与は、水溶液又は懸濁液等の非加圧製剤の使用によって達成し得る。これらは、例えば手持ち型で持ち運び容易なもの、又は家庭用若しくは病院用(即ち、持ち運び容易ではない)のものでもよいネブライザーを使って投与してもよい。製剤は、水、緩衝剤、等張化調整剤、pH調整剤、界面活性剤、及び共溶媒等の添加剤を含み得る。
或いは、肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成し得る。エアロゾル製剤は、通常、例えばクロロフルオロカーボン(CFC)又はヒドロフルオロカーボン(HFC)等の好適なエアロゾル噴射剤中に懸濁又は溶解されたカテキン含有組成物を含む。好適なCFC噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン(プロペラント11)、ジクロロテトラフルオロメタン(プロペラント114)、及びジクロロジフルオロメタン(プロペラント12)が含まれる。好適なHFC噴射剤には、テトラフルオロエタン(HFC-134a)及びヘプタフルオロプロパン(HFC-227)が含まれる。噴射剤は通常、吸入組成物全体の40～99.5重量%、例えば40～90重量%を含む。製剤は、共溶媒(例えば、エタノール)及び界面活性剤(例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等)を含む添加剤を含み得る。他の可能な添加剤には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン等が含まれる。エアロゾル製剤は、キャニスター内に詰められ、特定量を計量する計量弁(例えば、Bespak社、Valois社、若しくは3M社、又はその代わりに、Aptar社、Coster社、若しくはVari社により供給されている)によって、適切な用量が送達される。
懸濁液製剤及びエアロゾル製剤(加圧又は非加圧のいずれか)は、典型的には、例えば0.5～10μm、例えば約1～5μmのD50に精緻に分割された形態で本発明の化合物を含む。粒子径分布は、D10、D50及びD90値を使用して表すことができる。粒子径分布のD50中央値は、分布を半分に分割するミクロン単位の粒子径として定義される。レーザー回折から得られる測定値は、体積分布としてより正確に記述され、その結果、この手順を使用して得られたD50値は、更に意味のあるDv50値(体積分布の中央値)と称される。本明細書で使用される場合、Dv値は、レーザー回折を使用して測定した粒子径分布をいう。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるD10及びD90値は、Dv10及びDv90値を意味するものであって、それぞれ、D10値より下に分布の10%がある粒子径、及び、D90値より下に分布の90%がある粒子径をいう。
特に好適な吸入製剤は、ネブライザー経由での吸入に適合化された製剤を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明のカテキン含有組成物の用量が10～3000 mg/日、例えば10～2000 mg/日、例えば10～1000 mg/日となる量で、患者へ投与し得る。
経口投与される本発明の医薬組成物は、本発明のカテキン含有組成物の用量が300～3000 mg/日、例えば、600～2000 mg/日となる量で、患者へ投与し得る。或る場合には、経口用量は600～1800 mg/日又は600～1000 mg/日でもよい。或いは、経口用量は900～1800 mg/日、例えば900～1500 mg/日でもよい。或いは、経口用量は100～2000 mg/日、例えば100～1000 mg/日、例えば300～1000 mg/日でもよい。
好適には、カテキン含有組成物の経口用量は、EGCGの経口用量が800 mg/日未満となるものである。
吸入、特にネブライザーでの吸入によって投与される本発明の医薬組成物は、カテキン含有組成物の用量が10～60 mg/日、更に好適には25～35 mg/日となる量で、患者へ投与し得る。
或る場合には、コロナウイルス感染症、例えばSARS-CoV-2感染症の治療又は感染予防における使用のためのカテキン含有組成物は、2つの別々の経路、例えば、経口及び吸入により投与し得る。この場合、2つの別々の医薬組成物、例えば上記の通りの経口製剤及び肺への局所投与に適合化された製剤が前記患者へ投与され得る。
カテキン含有組成物は、300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日若しくは600～1000 mg/日、又は、900～1800 mg/日の量を経口で;及び、10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日の量をネブライザー経由での吸入によって、患者へ投与し得る。
本発明は更に、その治療を必要とする患者へ、カテキン含有組成物の用量が10～3000 mg/日、例えば10～2000 mg/日、例えば10～1000 mg/日となる量で、上記で特定された医薬組成物を投与することを含む、コロナウイルス感染症、例えばSARS-CoV-2感染症の治療方法又は感染予防方法を提供する。
本発明は又、上記で特定された医薬組成物の、コロナウイルス感染症の治療用又は感染予防用医薬品の製造における使用であって、該医薬組成物は、カテキン含有組成物の用量が10～3000 mg/日、例えば10～2000 mg/日、例えば10～1000 mg/日となる量で、患者へ投与される、前記使用を提供する。
経口投与用及び吸入投与用に好適な用量は、上述したとおりである。上記の通り、経口投与は、カプセル、錠剤、又は小袋、特にカプセル又は錠剤、そして更に特にカプセル等の個別剤形としてなされてもよい。吸入投与は、好適にはネブライザー経由である。
本発明は又、その治療を必要とする患者へ、本発明のカテキン含有組成物を投与することを含む、コロナウイルス感染症、例えばSARS-CoV-2感染症の治療方法又は感染予防方法であって、該カテキン含有組成物は、経口で300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日若しくは600～1000 mg/日、又は、900～1800 mg/日の量で;及び、ネブライザーでの吸入で10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日の量で、該患者へ投与される、前記方法を提供する。
本発明は更に、上記で特定されたカテキン含有組成物の、コロナウイルス感染症の治療用又は感染予防用医薬品の製造における使用であって、該カテキン含有組成物は、経口で300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日若しくは600～1000 mg/日、又は、900～1800 mg/日の量で;及び、ネブライザーでの吸入で10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日の量で、患者へ投与される、前記使用を提供する。
上記の通り、経口投与は、カプセル、錠剤、又は小袋、特にカプセル又は錠剤、そして更に特にカプセル等の個別剤形としてなされてもよい。吸入投与は、好適にはネブライザー経由である。
本発明の更なる態様では、カテキン含有組成物を含む医薬組成物は、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に適合化されたものでもよい。
或る場合には、医薬組成物は新規な医療機器の成分の一部として提供され、それ自身が更なる本発明の態様を形成する。
本発明の医療機器は、少なくとも2つの成分を含み、インサイチュで(即ち、その適用される部位において)、その内部に分子間流体を含む固形ゲルフィルムを形成するように適合化されている。
このフィルムは、SARS-CoV-2等のコロナウイルスの拡散に対して有効な物理的バリアとなると共に、その内部に、それらコロナウイルスに敵対的な化学環境を保持する。この敵対的環境はカテキン含有組成物によって提供され、下記実施例で実証されたように患者のSARS-CoV-2感染症を抑えることが示された。
保護フィルム/バリアをインサイチュで形成する方式は、身体粘膜の形状及び表面に完全に適合させるものであり、そのため、そのフィルムがその目的を容易かつ連続性をもって果たすことを確実にする。
本発明の医療機器は、少なくとも、水性ゲル形態であって好適にはヒドロゲルである第1成分、及び、少なくとも、塩水溶液である架橋された成分である第2成分を含む。第1成分は又、本発明の第1の態様のカテキン含有組成物である生物学的に活性な物質を含む。本明細書では、第1成分を「ベースゲル」と称することもある。
従って、本発明の更なる態様では、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に好適な又は適合化されている医療機器であって、該医療機器は第1成分及び第2成分を含み、該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤、並びにエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)から選択されるカテキン、又はそれらの混合物を含むカテキン含有組成物、を含む水性ゲルであり、かつ、該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、前記医療機器が提供される。
本発明のこの態様の2成分型医療機器の予防的適用は、コロナウイルス感染、特にSARS-CoV-2感染に対する保護が必要な患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜に対して意図される。好適にはこの適用は、それが適用された粘膜を均一に被覆するであろう。
2成分型製品は、例えば米国特許US 5,147,648、国際公開WO 2014/181299及びWO 2019/180530で公知の、ヒドロゲル及び架橋された溶液を含む。しかし、これら文献のいずれも、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防に好適であって、かつそのヒドロゲル成分にはカテキン化合物を含む医療機器を、教示も示唆もしていない。
本第1成分は、少なくとも1つの生体適合性ポリマーを含み得るものであり、例えば2以上の生体適合性ポリマーを含み得る。本第1成分は、少なくとも1つのポリ酸及び/又はその塩を含み得るものであり、例えば2以上のポリ酸及び/又はその塩を含み得る。本第1成分は、少なくとも1つの防腐剤を含み得るものであり、例えば2以上の防腐剤を含み得る。本第2成分は、少なくとも1つの二価、三価若しくは多価のカチオンの塩を含み得るものであり、例えば2以上の二価、三価若しくは多価のカチオンの塩を含み得る。
本第1成分、即ち粘性流体である水性ゲル、及び第2成分は、患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜へ別々に適用し得る。第1成分及び第2成分の混合は、その場(インサイチュ)でゴム状保護フィルムの形成を生じる。このフィルムは、コロナウイルス(例えば、SARS-CoV-2)粒子が粘膜へアクセスするのを防止する物理的バリアを形成する。このフィルムの内側は水性ゲル状態を保ち、抗コロナウイルス活性を有する化学的環境を提供する。
好適には、第1成分を、最初に患者の口腔粘膜及び/又は粘膜へ適用し、次に第2成分を適用する。
本発明の医療機器において、第1成分のポリマーは粘膜へ付着し、その粘膜表面を、形成された生体接着システムのポリマー鎖と密着させる。この接着は、保護フィルムのポリマー鎖と粘膜との間の二次的な化学架橋結合の形成を通じて生じる。水素結合及びファンデルワールス力も又、接着に関与しているであろう。これにより、治療が施される粘膜の表面に製品が安定して接着される。
従って、本医療機器の適用は、コロナウイルス感染、特にSARS-CoV-2感染を、機械的(即ち、物理的バリアとして)及び化学的(カテキン含有組成物の抗ウイルス活性による)の両方で阻止する、効果的かつ安定した生体接着バリアを与える。更に又、このバリアはインサイチュで形成されるため、適用される粘膜の輪郭に正確に一致して、粘膜表面を被覆する連続的な保護バリアを確実なものとする。
本発明の医療機器は又、特に酸素及び二酸化炭素である気体の通過を可能にする一方で、SARS-CoV-2等のコロナウイルスの通過を防止することを可能とする充分なポロシティを有する弾性フィルムの形成を確実なものとする。
本製品は又、インフルエンザ、HIV、及びHBV感染症等の他のウイルス性感染症の治療又は感染予防にも使用できる可能性がある。
本発明の更なる態様では、生体接着システム、より具体的には、患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜に配置される生体接着フィルムであり、患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜へ本発明の医療機器を適用することにより得ることのできるものが提供される。
この第1成分及び第2成分は、スプレー、典型的には噴霧スプレーを使用して、患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜へ適用し得る。
好適には、本生体接着フィルムは、本医療機器の第1成分を最初に患者の口腔粘膜及び/又は粘膜へ適用し、次に第2成分を適用することにより得ることができる。この生体接着フィルムの特徴は、上述の通りである。
上記の通り、本医療機器は、水性ゲル、例えばヒドロゲル、の形態である第1成分、及び、水溶液である架橋された第2成分を含む。
好適には、本医療機器の第1成分中の生体適合性ポリマーは、10～1,000,000の分子量、好適には10,000超の分子量、即ち、10,000～1,000,000の範囲の分子量を有するポリビニルアルコール(PVA)である。PVAは、好適には第1成分中に、第1成分の0.001～30重量%、更に好適には1～4重量%の量で存在する。
この第1成分中のポリ酸又はその塩がアルギン酸ナトリウムである場合、アルギン酸ナトリウムは、第1成分の0.001～5重量%、例えば、約0.5重量%の量で存在する。アルギン酸ナトリウムの粘度は、好適には20℃で50～5000 cP、例えば20℃で50～4000 cP、例えば20℃で50～2000 cPである。粘度は、好適には回転粘度計を使用して測定される。
好適には、本医療機器の第1成分は、0.01～5重量%、更に好適には0.1～0.5重量%のEGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物を含む。
EGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物は、本発明の第1の態様のカテキン含有組成物中で提供することができ、第1成分中のカテキン含有組成物の量は、EGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物が、第1成分の重量に対して0.01～5重量%、更に好適には0.1～0.5重量%の量で提供されるように計算することができる。
本医療機器の第1成分は更に、抗炎症剤及び/又は抗ウイルス剤を含むことができる。
好適な抗炎症剤には、アセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、又はそれらの組み合せが含まれる。抗炎症剤は、第1成分の重量に対して0.001～30重量%、及び好適には0.5～5重量%の量で存在し得る。
好適な抗ウイルス剤には、(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]フェノキシ-(S)-ホスホリルアミノ}プロピオン酸2-エチル-ブチルエステル(市場ではレムデシビルとして公知である)が含まれる。抗ウイルス剤は、第1成分の重量に対して0.001～30 %、好適には0.1～5重量%の量で第1成分中に存在し得る。
第1成分内へ含有させるのに好適な防腐剤には、パラベン、パラオキシ安息香酸プロピル及びパラオキシ安息香酸メチル、又は任意のそれらの組み合せ、が含まれる。
第1成分は、緩衝剤及び/又は安定化剤を含み得る。例えば、緩衝剤はpHを4～6で安定化させる弱酸性緩衝剤、特にアスコルビン酸塩に基づくものである。第1成分は従って、カテキンの活性を保護する安定化剤及び抗酸化剤として、pHを4～6の間で安定化させる緩衝剤である、アスコルビン酸-アスコルビン酸ナトリウム緩衝剤を含むことができる。
本医療機器の第2成分は塩の水溶液であり、その塩のカチオンは二価、三価であるか、若しくはそれを超える価数を有する(即ち、多価である)。この塩は、塩化物又はヨウ化物でもよく、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、又は塩化亜鉛でもよい。この第2成分の水溶液中の塩濃度は、0.001 モル濃度～飽和濃度であり得る。
本発明の医療機器において、第1成分及び第2成分は、スプレー、好適には噴霧スプレーの形態で投与されることが好ましい。
好適には、本医療機器の第1成分及び第2成分は、第1及び第2の別々の容器中に提供され、別々の容器はそれぞれ、ネブライザー/スプレーシステムを備えて提供される。この別々の容器はそれぞれ、第1成分及び第2成分それぞれの計量体積を提供するための手段を備えて提供されることが好ましい。好適な手段には、規定体積を計量可能な計量弁が含まれる。計量体積は、0.05 mL～0.5 mLでもよい。上記の通り、第1成分中のカテキン含有組成物の量は、EGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物を第1成分の重量に対して0.01～5重量%、更に好適には0.1～0.5重量%の量で提供するように計算される。従って、スプレーの計量体積それぞれは、0.005 mg～25 mgのEGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物、更に好適には0.05 mg～2.5 mgのEGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物を提供し得る。ネブライザー/スプレーシステムは、液体を口腔粘膜又は鼻粘膜へ適用するためのアプリケータ又はマウスピースを含むことができる。
好適には、EGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物の1日投与総量は、約5 mg～30 mgであり、スプレーでEGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物を1日数回、例えば1日3回1.67g～10 mgの用量で、又は1日4回1.2 mg～7.5 mgの用量で投与し得る。適用されるスプレー回数は、計量体積の体積に依存するが、例えば、第1成分を各投与につき4回のスプレーで1日4回投与し得る(例えば、各鼻孔へ2回スプレー、又は、各鼻孔へ1回スプレー及び口へ2回スプレー)。
第2成分は、好適には第1成分の直後に投与される。第2成分の計量体積も又、0.05 mL～0.5 mLでもよく、第2成分の推奨体積は第1成分のそれと同じでも異なってもよい。
本発明の医療機器は、キットとして提供し得る。従って、本発明の更なる態様では、本医療機器の第1成分を含む第1の容器、及び本医療機器の第2成分を含む第2の容器を備えるキットが提供される。
本発明のキットでは、前記第1及び第2の容器それぞれは、好適にはネブライザー/スプレーシステムを備えて提供される。このネブライザー/スプレーシステムは、医療機器のために上述したとおり、第1成分及び第2成分それぞれの計量体積を提供し得る。
キットの他の好適な特徴的態様も又、医療機器のために上述したとおりである。
上記の通り、本医療機器は、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療又は感染予防、特に感染予防に特に好適である。
従って、本発明の更なる態様では、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療又は感染予防における使用のための、上述したとおりの医療機器又はキットが提供される。
本発明は更に、その治療又は感染予防を必要とする患者へ、本発明の医療機器の成分の有効量を投与すること、又は、その治療又は感染予防を必要とする患者へ、本発明のキットの成分の有効量を投与すること、を含む、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療方法又は感染予防方法を提供する。
同様に、コロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-2感染症の治療用又は感染予防用医薬品の製造における、上述したとおりの医療機器又はキット、及びその成分の使用も提供される。
特に好適な使用及び方法の特徴的態様は、製品及びキットに関して詳細に上述したとおりである。
本発明の更なる態様では、第1の態様のために定義されたカテキン含有組成物又は第2の態様のために定義された医薬組成物であって、患者の肺損傷の治療又は予防における使用のためのものが提供される。この肺損傷は、コロナウイルス(例えば、SARS-CoV-2)感染によって引き起こされ得るし、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は線維症によっても引き起こされ得る。
更なる態様は、その治療又は感染予防を必要とする患者へ、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)から選択されるカテキンを含むカテキン含有組成物(若しくは、その組成物を含む医薬組成物)の有効量を投与すること、を含む、肺損傷(例えば、コロナウイルス(例えば、SARS-CoV-2)感染によって引き起こされたもの、又は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、若しくは線維症によって引き起こされたもの)の治療方法又は感染予防方法を含む。
更に、本発明は、エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)から選択されるカテキンを含む組成物(若しくは、その組成物を含む医薬組成物)の、肺損傷(例えば、コロナウイルス(例えば、SARS-CoV-2)感染によって引き起こされたもの、又は喘息、慢性閉塞性肺疾患、若しくは線維症によって引き起こされたもの)の治療用又は感染予防用医薬品の製造における使用を提供する。
本発明は又、下記条項によって定義され得る。
1. 少なくとも第1成分及び少なくとも第2成分を含む医療機器であって、
該第1成分は、少なくとも1つの生体適合性ポリマー、少なくとも1つのポリ酸及び/又はその塩、少なくとも1つの防腐剤、並びに少なくとも1つの、コロナウイルスの拡散に対して生化学的に活性な物質を含む水性ゲルであり、かつ、
該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
前記医療機器。
2. 前記コロナウイルスの拡散に対して生化学的に活性な物質は、カテキン、ポリフェノール、及びフラボノイドから選択される、条項1記載の医療機器。
3. 前記第1成分は更に、抗炎症剤及び/又は抗ウイルス剤を含む、条項1又は2に記載の医療機器。
4. 前記第1成分中に存在する生体適合性ポリマーは、10～1,000,000の範囲の分子量を有し、該第1成分に関して0.001～30重量%の濃度を有するポリビニルアルコールであって、前記ポリ酸は、該第1成分に関して0.001～5重量%の濃度で存在するアルギン酸ナトリウムであり、かつ、前記防腐剤は、パラベンの一種、又は、パラオキシ安息香酸プロピル及びパラオキシ安息香酸メチル若しくは任意のそれらの組み合せの群のいずれかに属する、条項1～3のいずれか1項に記載の医療機器。
5. 前記ポリビニルアルコールは、10,000超の分子量を有し、前記第1成分に関して1%～4重量%の濃度であり、前記アルギン酸ナトリウムは、該第1成分に関して0.5重量%の濃度で存在し、20℃で50～2,000 cPの粘度を有する、条項4に記載の医療機器。
6. 前記コロナウイルスの拡散に対して生化学的に活性な物質は、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン3-ガラート及びエピガロカテキン3-ガラート、又はそれらの組み合せから選択される、条項1～5のいずれか1項に記載の医療機器。
7. 前記抗炎症剤は、アセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、又はそれらの組み合せから選択され、かつ、前記第1成分に関して0.001～30重量%の濃度を有する、条項3～6のいずれか1項に記載の医療機器。
8. 前記抗炎症剤は、前記第1成分に関して0.5～5重量%の濃度を有する、条項7に記載の医療機器。
9. 前記抗ウイルス剤は、前記第1成分に関して0.001～30% p/pの濃度の(2S)-2-{(2R、3S、4R、5R)-[5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3、4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]フェノキシ-(S)-ホスホリルアミノ}プロピオン酸2-エチル-ブチルエステルである、条項3～8のいずれか1項に記載の医療機器。
10. 前記抗ウイルス剤は、前記第1成分に関して0.1～5重量%の濃度を有する、条項9に記載の医療機器。
11. 前記第1成分は、前記コロナウイルスの拡散に対して生化学的に活性な物質の活性を保護する安定化剤及び抗酸化剤として、pHを4～6の間で安定化させる緩衝剤である、アスコルビン酸-アスコルビン酸ナトリウム緩衝剤を含む、条項1～10のいずれか1項に記載の医療機器。
12. 前記第2成分は、塩化物及びヨウ化物から選択される塩の塩水溶液である、条項1～11のいずれか1項に記載の医療機器。
13. 前記塩は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、及び塩化亜鉛から選択され、前記溶液の0.001モル濃度～飽和濃度の濃度である、条項12に記載の医療機器。
14. 前記第1成分は、約90,000の分子量を有し、約1重量%の濃度であるポリビニルアルコール、約0.5重量%の濃度のアルギン酸ナトリウムを含み、かつ、前記第2成分は、0.001～10 Mの濃度を有する塩化カルシウム塩水溶液である、条項1～13のいずれか1項に記載の医療機器。
15. 少なくとも第1成分及び少なくとも第2成分を含む医療機器の製造方法であって、該第1成分は:
-90,000の分子量を有するポリビニルアルコールを、1重量%の濃度で水中に溶解すること;
-該溶液を均一溶液が得られるまで攪拌すること;
-高分子量アルギン酸ナトリウムを濃度0.5重量%となるまで添加すること;
-アスコルビン酸ナトリウムを濃度0.2重量%で添加すること;
-エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン-3-ガラート、及びエピガロカテキン-3-ガラートの混合物を濃度0.3重量%で添加することにより得られ;かつ、
該第2成分は1M 塩化カルシウム水溶液を調製することにより得られる、前記製造方法。
16. 前記第1成分の調製において、アセチルサリチル酸を5重量%の濃度で添加することを追加的に行う、条項15に記載の製造方法。
17. コロナウイルスによって引き起こされる疾患の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器。
18. Covid-19の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器であって、該医療機器は、SARS-COV-2の静的機械的ウイルス阻害体として、及び、コロナウイルスの拡散阻止剤として機能することのできるフィルムへの前駆体として作用する、前記医療機器。
19. HIVによって引き起こされる疾患の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器。
20. HBVによって引き起こされる疾患の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器。
21. 条項17～20に記載の使用のために、前記第1成分及び第2成分の両方が噴霧スプレーの形態で投与される、条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器。
22. 条項1～14のいずれか1項に定義された医療機器の第1成分を含むのに適した少なくとも1つの第1の容器、及び該医療機器の第2成分を含むのに適した少なくとも1つの第2の容器を備えるキットであって、該第1及び第2の容器は、ネブライザー/スプレーシステムを備えて提供される、前記キット。
23. コロナウイルスによって引き起こされる疾患の治療方法における使用のための、条項22に記載のキット。
24. Covid-19の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項22に記載のキット。
25. HIVによって引き起こされる疾患の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項22に記載のキット。
26. HBVによって引き起こされる疾患の予防的及び治療的な処置方法における使用のための、条項22に記載のキット。
本発明は又、特に、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に好適な又は適合化させた、第1成分及び第2成分を含む医療機器であって、
該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤、並びにエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む水性ゲルであり、かつ、
該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
医療機器を提供する。
本発明は又、特に、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に適合化させるのに好適な、第1成分及び第2成分を含む医療製品であって、
該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤、並びにエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む水性ゲルであり、かつ、
該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
医療製品を提供する。
本発明は又、特に、口腔粘膜又は鼻粘膜への投与に適合化させるのに好適な、第1成分及び第2成分を含む2成分型システムであって、
該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤、並びにエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む水性ゲルであり、かつ、
該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
2成分型システムを提供する。
前述の医療装置、医療製品、及び2成分系のそれぞれの成分の、構成要素の好適な特徴的態様は、本発明の他の態様のために上述した通りである。カテキンは好適には、カテキン混合物を含む、例えばエピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)を含む、カテキン含有組成物内で提供される。
ここで、本発明をより詳細に、実施例を参照して説明する。実施例では、カテキン含有組成物テアフェノン(登録商標)Eを使用した。テアフェノン(登録商標)E(ThE)は、緑茶(Camellia sinensis)の抽出乾燥物であり、抽出物1部あたり約40～50部の葉を含む。ThEは、茶研究・原事務所株式会社(東京、日本)から入手可能である。ThEは、EGCGを含む多数のカテキンを含む。その組成はバッチごとに変動するが、ThEは、ThEの乾燥重量に対して85～95重量％のカテキン総量を含む。EGCGの総含有量は、ThEの乾燥重量に対して56～72重量％であり、残りのカテキン内容物は、他のカテキン、特にEGC、のみならずECG及びECとから構成されている。ThEは又、1．0重量％以下のカフェイン、1．0重量％以下のテオブロミン、及び0．5重量％以下の没食子酸を含み、ここで重量％はThEの乾燥重量に対する。
実施例1及び2では、リポ多糖(LPS)を使用して肺損傷及び炎症を誘導した。
(実施例1: LPSで誘導したマウスモデル肺損傷における気管支肺胞洗浄流体(BALF)内の細胞数に対するThEの効果)
(材料及び方法)
6週齢雄C57BL6Jマウス(九道株式会社、佐賀、日本)へ、MF試料(KBTオリエンタル、佐賀、日本)を与え、エンドトキシンフリー水(大塚、徳島、日本)に溶解させた表1に示す組成を有するThE(茶研究・原事務所株式会社、東京、日本)を経口投与で処置し、エンドトキシンフリー水(大塚)に溶解させたLPS(0.05 mg/kg；Sigma Aldrich社)を単回気管内投与した。24時間後、マウスをイソフルラン蒸気(富士フィルム、東京、日本)により安楽死させてBALFを回収した。細胞数を血球計数器により評価した。結果を表2に示す。
(表1-実施例1及び2で使用したThE組成物)
Figure 2023521898000001
(表2-BALF中の細胞数)
Figure 2023521898000002
 陰性対照及びThEのダネットの検定結果：対照と比較してP＜0.001。
LPS処理で誘導されたBALF中の細胞増加及びLPSで誘導された細胞数のアップレギュレーションは、ThE処理によって低下した。BALFでの増加は急性肺損傷の指標であるから、この結果は、ThEが急性肺損傷に対して保護効果を有することを実証する。ThEの投与は、LPS投与後の肺への損傷を約50％減少させ、このことは、損傷を受けた後に放出される細胞が50％減少することによって実証された。
要約すると、この結果は、気管内投与によって実験的に引き起こされた肺損傷が、ThEの経口投与によって著しく阻害されたことを実証する。これは、ThEが、例えばSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる肺損傷の治療又は予防に有効である可能性が高いことを示す。
(実施例2: LPSで誘導したマウスモデル全身性炎症におけるThEの経口投与効果)
(材料及び方法)
6週齢雄C57BL6Jマウス(九道株式会社、佐賀、日本)へ、MF試料(KBTオリエンタル、佐賀、日本)を与え、エンドトキシンフリー水(大塚、徳島、日本)に溶解させた表1に示す組成を有するThE(茶研究・原事務所株式会社、東京、日本)を経口投与処置し、エンドトキシンフリー水(大塚)に溶解させたLPS(15 mg/kg；Sigma Aldrich社)を単回腹腔内(i.p.)注射した。6時間後、マウスをイソフルラン蒸気(富士フィルム、東京、日本)により安楽死させて血清を回収した。炎症性サイトカインをELISAキット(R & D社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)を使用して、製造者のプロトコルに従って評価した。結果を表3に示す。
LPS処理は、血漿中の炎症性サイトカインレベルのアップレギュレーションを誘導した。このLPSで誘導されたアップレギュレーションは、ThE処理によって低下した。炎症性サイトカインレベルのアップレギュレーションはサイトカインストーム及び敗血症性ショックの重要因子であり、ThEが急性肺損傷に対して保護効果を有することが示された。
IL-6は、最も重症化したCOVID-19患者に発生することが知られているサイトカインストームの鍵となる要因である。従って、これらの結果は、ThEがSARS-CoV-2感染症の治療、及びそれに起因する肺損傷の予防、並びに、他の原因から生じる急性肺損傷の予防又は治療で、実際に、効果的である可能性が高いことを示す。SARS-CoV-2感染症の治療におけるThEの有用性は、下記実施例3に記載の試験によって確認された。
(表3-血清中の炎症性サイトカイン)
Figure 2023521898000003
 陰性対照のダネットの検定結果：対照と比較してP＜0.001。
ThEのダネットの検定結果：対照と比較してP＜0.05。
(実施例3: SARS-CoV-2感染症患者(COVID-19症候群)の治療における緑茶抽出物の有効性)
試験に使用したThE粉末の組成を表4に示し、ThEカプセルの製品処方を表5に示す。
(表4-臨床試験に使用したThEの組成)
Figure 2023521898000004
(表5-臨床試験に使用したThEカプセルの製品処方)
Figure 2023521898000005
COVID-19患者に対するThEの有効性試験前に、2人の健康な志願者(SB及びその妻GM)で、吸入投与及びカプセル投与の安全性及び忍容性を試験した。両人ともCOVID-19陰性であったが、インフルエンザの症状を示していた。治療は忍容性が高く、インフルエンザの症状は急速に消失した。COVID-19症状を示す1人の志願者が、その大流行の初期に治験医師であるSCによって自宅治療を受けた。その後、SCは、病棟で非常に重症なCOVID-19患者の治療中に自分の個人用保護具の不具合により、当該ウイルスへ高度に曝された。彼女は本明細書に記載の治療法を使用したところ、悪影響は現れずに病気にかからなかった。
(臨床試験の記載)
被験者選択基準:18歳を超えた成人、鼻咽頭スワブCOVID-19陽性、症状あり。症状：微熱、並びに/又は、味覚喪失及び/若しくは嗅覚喪失、並びに/又は、呼吸器症状若しくは胃腸症状。除外基準：なし。
主要目的：症状寛解、疾患退縮、患者回復。二次目的:炎症マーカーの減少、及び、SARS-COV-2スワブが陰性に変わるまでの時間の短縮。
SARS-Cov-2鼻咽頭スワブ検査を受けるには、患者がその症状を示す必要があった。ロックダウン中に施行された法規に従い、その症状が悪化したら数日(約5日)以内に、家庭医(LG及びSC)が患者を往診した。
患者10人全員が、SCとのインフォームド・コンセントについての情報を受け取り、話し合い、署名した。治験中、患者らは標準的なケアを受けた。医師の最初の往診時であって、最初の鼻咽頭スワブ検査を実施してThE投与前の時の臨床状態を、患者の人口統計学的特性、併存症、及び他の治療薬とともに表6に示す。治験中に抗ウイルス治療薬を投与された患者はいなかった。
治験加入(リクルートメント)日(T0)に、医師(SC)は最初の血液サンプルを採取した。血液サンプルは、国内の異なる複数の研究所に送って標準分析を行った。その後、患者の症状が消失した時(中央値9.2日、7～15日間の後)、SCは2回目の血液サンプル(T1)を採取した。分析対象物は、血球数、ヘモグロビン、CRP(C反応性タンパク質)、ESR(赤血球沈降速度)、α1-アンチトリプシン(AAT)、インターロイキン6(IL-6)、及び他の指標を含み、表7に示すとおりである。治験加入時(T0)に、治療(カプセル及び吸入投与)を開始し、15日間継続した。患者は、ロックダウン中の施行法規で求められた隔離からの解放を許されるために、治験とは別に2回目のSARS-Cov-2鼻咽頭スワブ採取を受けた。
患者はネブライザーの使い方を教示され、医師は最初の治療後、万一のアレルギー反応事象に備えて30分間滞在した。患者は有害事象について綿密に観察された。副作用は全く無く、患者全員が治療を全て完了した。その後、患者らを1ヶ月間追跡調査したが、疲労感を示した患者1及び2を除き、全員が症状又は徴候を示さず、完全に回復した(表6を参照)。この2人は共に、それぞれ74歳及び73歳の最年長患者達であり、併存症を有していたために高リスクであると見なされ得る。
(投与用量及び投与方法)
1. 経口投与、3カプセル/日、各カプセルには、300 mgのテアフェノンE(カテキン総量813 mg/日、EGCG 576 mg/日)が含まれ、最大15日間(ThEカプセルの組成は表5を参照)行った。
2. 噴霧投与、0.3%ThE溶液5 mlを毎日pH 5.8のリン酸生理食塩水緩衝剤で調製してすぐに、呼吸マスクを使って1日2回、最大15日間(カテキン総量：27 mg/日；EGCG：19/日、ThE粉末の組成は表4を参照)行った。
この595 mgの1日投与総量は、欧州食品安全機関(EFSA)が示唆する「800 mg EGCG未満」である。
(結果)
臨床的な徴候及び症状は、例えば咳及び38℃を超える発熱等、全ての患者について典型的なものであった(表6)。これら症状のため、患者全員がスワブ試験を受けて全員が陽性であった。SCは彼らを往診し、最初のスワブ試験の後、中央値5日、3～6日間の範囲で、治験に登録した。PT3だけは明確な症状がなかったが(下記コメント参照)、それでもスワブ陽性であることが判明した。PT1、2、5、及び8は、家族クラスターに属していた。
(表6-治験患者10人の、医師の初回往診時での臨床状態、人口統計学的特性、併存症、並びに、その他の治療薬、その治験期間及び投与量を含む)
Figure 2023521898000006
評価可能な患者10人全員が、治療期間中に完全に回復し、中央値9.2日間、7～15日間の範囲内であった。10人中7人の患者が、治療開始から中央値8.7日間、6～13日間の範囲内で、SARS-Cov-2スワブ試験陰性であった。患者3、7、及び10は、それぞれ6、5、及び6日目に2回目スワブ試験が陽性であったが、3人全員は症状がなく、数日後に完全に回復し、治療終了時に隔離から解放された。その後、彼らは誰をも感染させなかった。採血の詳細な検査結果を表7に示す(注：表7の列nbは分割されて、2つの部分で表示されている)。
表6は、治験加入時(T0、１回目の採血、治療開始)及び2回目の採血時(T1、患者の完全回復)の検査データ結果を示す。太字の値は正常範囲外である。「スワブ結果」は、1回目の鼻咽頭スワブ試験(治療前)及び2回目の同試験(治療中)の結果を陽性/陰性で示し、患者7は2回目の試験でも陽性であったが、ウイルス性核酸は非常に低い検出量であった。「T0～2回目スワブ」とは、T0から2回目スワブ試験までの経過時間(日)(即ち、7/10人の患者において治療中にスワブ試験陰性へ変化する時間)であり、「T0～T1」とは、治療開始から患者の完全回復までの経過時間(日)である。対応のあるT検定(両側)による統計分析は、Eosin(好酸球)、AAT、及びCRPの統計的有意性(p＜0.05)を示す。7人の患者は、治療後にIL-6及びESRの減少を示した。
(表7の略語)
Figure 2023521898000007
(表7(第1部)-検査データ結果)
Figure 2023521898000008
Figure 2023521898000009
(表7(第2部)-検査データ結果)
Figure 2023521898000010
Figure 2023521898000011
表7の結果は、7人の患者がIL－6の減少を示し、1人は変化せず、2人だけが増加したことを示す。これら2人の患者中、PT3は9日目の血液検査でIL-6が増加し、それ以前の検査結果では好酸球が無くてESRが高く、これら両方共COVID-19による炎症マーカーであるが、これらの値は9日目に正常範囲へと改善された。SCのコメント「PT3の結果は不可解である。彼は症状を示さなかった。PT3は老いた母と一緒に小さなアパートに住んでいるが、彼女もCOVIDにかかったことはない。この患者は偽陽性ケースかもしれない。PT3には症状が現れず健康のままであり、まるでこの病気にかかったことが無いようである。」
PT7は、最初の検査試験で185 pg/mlの高いIL-6を示したが、7日後の2回目の検査試験では正常範囲に戻った。他の唯一の最初の検査結果は、好酸球がわずかに少ないことであった。PT7は2回目のスワブ試験で非常に低いウィルス検出量(very low viral load)であり、数日後に無病であると宣言され、隔離から解放された。
PT10に関して、SCのコメント「PT10が、7日目(T1)にIL-6が高かったこと、又は6日目にスワブ試験が陽性であったことについての説明はできない。その時点で、PT10は既に症状がなく、完全に回復し、隔離から解放された。」
IL-6は、血液検査で最も情報価値の高いものであった。10人の患者中7人が10 pg/mlを超えるIL-6を有し、10人中3人が100 pg/mlを超えていた。最も年上の4人(PT1、PT2、PT7、及びPT9)は、それぞれ26、55、185、及び124 pg/mlの高いIL-6値を示した。これらの高い値は通常、これらの患者がSARSを発症していることを示すため、彼らの迅速な回復は更に驚くべきことである。
COVID-19患者において、死亡又は重篤な疾患の予後診断としてのIL-6に関する多くの研究が発表されていまる。100 pg/mlを超えるIL-6値は、重度の致命的な疾患又は死亡の高い相対リスク(RR)又はオッズ比(OR)を伴う。Del Valleらは、1,484人の患者のサイトカイン値を、ニューヨーク市のマウント・サイナイ・ヘルス・システムへ入院した直後に測定した。彼らは、IL-6のカットオフ値を70 pg/mlと決定し、死亡及び重症の予後診断のために試験した。30日までに死亡したのは、カットオフ値未満の患者の8 %に対し、カットオフ値を超える患者は15 %であった(ハザード比(HR)2.0、P＜0.002)。重症疾患に関して、室内気吸入下で95 %を超えるO2飽和度を維持していたのは、カットオフ値未満の患者の76 %に対し、カットオフ値未満の患者は46%であった(HR 3.4、P＜0.0021)。(n=1,112)(Del Valleらの文献を参照)。PT4、PT7、及びPT9は、それぞれ69、185、及び194 pg/mlのIL-6値であったが、それぞれ7日間、7日間、及び8日間で回復した。
他の臨床的パラメーターに関しては、10人中7人の患者は赤血球沈降速度(ESR)が上昇していたが、2回目の試験では10人中7人の患者は正常な速度であった。10人中7人の患者は好酸球数が低かったが、その中の4人はわずかに低いだけであった。2回目の血液検査では、この7人中4人の患者は正常レベルに戻っていなかった。他の検査値はほとんどの患者で正常であった。
統計分析(対応のあるT検定、両側)は、治療後に、好酸球、α1-アンチトリプシン、及びCRPの有意な減少を示した。
2回目の血液検査時には、全ての患者は症状を示さず、主要目的であった完全回復を達成した。回復までの期間の中央値は9.2日(7～15日間の範囲)であり、70%でスワブ検査陰性であった。これらの結果は、公式のラボ記録に全て記載されている。
COVID-19からのこのような迅速な回復はまれである。Mancusoらは、2月26日から3月22日まで、イタリア、レッジョ・エミリア県でスワブ試験が陽性の患者1,162人を追跡調査した(レッジョ・エミリア県はパルマ県の隣にある)。彼らの研究では、第１回のスワブ試験陽性の後にスワブ試験で初めて陰性になるまでの期間の中央値は、カプラン・マイヤー法による推定で31日(IQR：24～41)であった。10日目までで初めてスワブ試験陰性になったのは、これらの患者の0.56 %のみであった。現地規則に従い、症状のある患者のみが試験された。
本発明者らの試験では、患者の70 %が、中央値8.7日、範囲6～13日間で、初めてスワブ試験陰性になった。帰無仮説は、陰性試験の割合は緑茶カテキンの影響を受けず、レッジョ・エミリアの被検集団と同じ分布に従うものである。これが偶然に起こる確率は非常に小さい。
(実施例4: 医療機器の2つの成分の調製)
ベースゲル(第1成分)を、分子量が90,000と同じ又は近似するポリビニルアルコールを1重量%の濃度で水に溶解することによって得た。この溶液を均一溶液となるまで撹拌し、次に高分子量アルギン酸ナトリウムを0.5重量%の濃度で添加した。アスコルビン酸/アスコルビン酸ナトリウム緩衝剤を0.2重量%の濃度で全体に添加し、最後にエピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン-3-ガラート、及びエピガロカテキン-3-ガラート(又は他のポリフェノール若しくはフラボノイド)の混合物を0.3重量%の濃度で添加した。第2成分の塩溶液は、塩化カルシウムの1モル水溶液として表される。
(実施例5: 実施例4の2つの成分の適用)
実施例1で調製したゲルを口腔粘膜及び鼻粘膜へスプレーで適用し、次に実施例1で調製した塩化カルシウム溶液をスプレーしたが、この溶液も又、スプレーネブライザーを使って投与することが好ましい。これに関連して、本明細書の主題は又、第1成分用の少なくとも1つの容器、及び第2成分用の少なくとも1つの容器を備えるキットであり、前記容器それぞれは好ましくはネブライザー/スプレーシステムを備えて提供される前記キット、並びに、コロナウイルス、特にCOVID-19病理の感染予防及び感染症治療における前記キットの使用に関することが、指摘されるべきである。
(実施例6: 医療機器の2つの成分の別の調製物)
ベースゲル(第1成分)を、分子量90,000のポリビニルアルコールを1重量%の濃度で水に溶解することによって得た。この溶液を均一溶液となるまで撹拌し、次に比粘度4,000cPのアルギン酸ナトリウムを濃度0.5重量%で添加した。アスコルビン酸/アスコルビン酸ナトリウム緩衝剤を0.2%の濃度で、アセチルサリチル酸を5重量%の濃度で、最後にエピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン-3-ガラート、及びエピガロカテキン-3-ガラート(又は他のポリフェノール若しくはフラボノイド)の混合物を0.3重量%の濃度で添加した。
ゲルを軟質ゴムの稠度を有する固体へ変換するための架橋剤(第2成分)として、1モルの塩化カルシウム水溶液を使用した。
(実施例7: 医療機器の2つの成分の別の調製物及び投与)
製品の2つの成分の構成要素は、下記に示す通りであった。高分子量アルギン酸ナトリウムは、Carlo Erba Reagents S.A.S.社から入手した。
Figure 2023521898000012
(第1成分の調製)
メチルパラベン及びプロピルパラベンを脱イオン水に溶解した。溶液温度を30℃に調整し、高分子量アルギン酸ナトリウムを激しく攪拌しながら添加し、次に1時間緩やかに攪拌した。溶液温度を30℃に維持し、テアフェノン(登録商標)E及びアスコルビン酸ナトリウムを緩やかに攪拌しながら溶解した。最後に、1M塩酸を、周囲温度及び30℃の間の温度で溶液に加えた。
(第2成分の調製)
第2成分を調製するために、塩化カルシウムを脱イオン水に溶解した。
これら成分は別々の容器内へ詰められ、それら容器は噴霧1回ごとに0.1～0.5 mg量を投与する計量体積スプレーノズルをそれぞれ備えて提供される。
この製品は、下記のような、患者が製品を適用するための使用説明書と共に提供することができる:
・第1成分の入った容器を振ってから、口腔粘膜又は鼻粘膜へ2～4回噴霧する、
・第2成分の入った容器を振ってから、第1成分を噴霧した上から1～2回噴霧する、
・8時間ごと、又は、食事若しくは飲料摂取後に再適用する。
これら容器は、約20～50 mLの第1成分又は第2成分を含むことができ、噴霧1回ごとに約0.1～0.5 mLの第1成分又は第2成分の用量を提供することができる。噴霧1回ごとに分注される正確な体積は、テアフェノン(登録商標)Eの必要な用量に応じて調整できる。
(参考文献)
Figure 2023521898000013
Figure 2023521898000014

Claims (40)

  1. エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のためのカテキン含有組成物。
  2. EGCG及びEGCを含む、請求項1に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  3. 前記組成物は緑茶抽出物であって、組成物乾燥重量で75～98重量%の量のカテキンを含む、請求項1又は2に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  4. 前記組成物は組成物乾燥重量で50～80重量%の量のEGCGを含む、請求項1～3のいずれか1項に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  5. 前記組成物は組成物乾燥重量で5～20重量%の量のEGCを含む、請求項4に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  6. 前記組成物は組成物乾燥重量で0～1重量%のカフェイン、0～1重量%のテオブロミン、及び0～1重量%の没食子酸を含む、請求項4又は5に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  7. 前記組成物は組成物乾燥重量で0～0.5重量%のカフェインを含む、請求項6に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  8. 前記コロナウイルス感染症はSARS-CoV-2感染症である、請求項1～7のいずれか1項に記載の、使用のためのカテキン含有組成物。
  9. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物を含む、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のための医薬組成物。
  10. 経口投与用、吸入投与用、又は、口腔粘膜若しくは鼻粘膜への投与用に適合化されている、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
  11. 経口投与用カプセル又はネブライザーでの吸入投与用溶液を含む、請求項10に記載の使用のための医薬組成物。
  12. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が300～3000 mg/日となる量で患者へ経口投与される、請求項10又は11に記載の使用のための医薬組成物。
  13. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が600 mg/日から2000 mg/日となる量で患者へ投与される、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
  14. 請求項1～6のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が600～1000 mg/日となる量で患者へ投与される、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が10～60 mg/日となる量で患者へ吸入投与される、請求項10又は11に記載の使用のための医薬組成物。
  16. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が25～35 mg/日となる量で患者へ投与される、請求項15に記載の使用のための医薬組成物。
  17. 前記カテキン含有組成物は、経口では300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日の量で、及び、吸入では10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日の量で、前記患者へ投与される、請求項1～7のいずれか1項に記載の、コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のためのカテキン含有組成物。
  18. その治療を必要とする患者へ、請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が10～3000 mg/日となる量で、請求項11に記載の医薬組成物を投与することを含む、コロナウイルス感染症、例えばSARS-CoV-2感染症の治療方法又は感染予防方法。
  19. 前記医薬組成物は、請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日となる量で経口投与される、請求項18に記載の方法。
  20. 前記医薬組成物は、請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物の用量が10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日となる量で患者へ吸入投与される、請求項18に記載の方法。
  21. その治療を必要とする患者へ、請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物を投与することを含む、SARS-CoV-2感染症の治療方法又は感染予防方法であって、該カテキン含有組成物は、経口で300～2000 mg/日、好適には600～1800 mg/日の量で、及び、ネブライザーでの吸入で10～60 mg/日、好適には25～35 mg/日の量で、該患者へ投与される、前記方法。
  22. 口腔粘膜又は鼻粘膜への投与用に適合化されている医療機器であって、該医療機器は第1成分及び第2成分を含み、
    該第1成分は、生体適合性ポリマー、ポリ酸及び/又はその塩、防腐剤、並びに請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物を含む水性ゲルであり、かつ、
    該第2成分は、二価、三価若しくは多価のカチオンの塩、又はそれら塩の組み合せを含む水溶液である、
    前記医療機器。
  23. 前記生体適合性ポリマーは、10,000～1,000,000の分子量を有するポリビニルアルコール(PVA)であって、該PVAは前記第1成分の1～4重量%の量で存在する、請求項22に記載の医療機器。
  24. 前記ポリ酸又はその塩はアルギン酸ナトリウムであって、該アルギン酸ナトリウムは前記第1成分の0.001～5重量%の量で存在する、請求項22又は23に記載の医療機器。
  25. 前記カテキン含有組成物は前記第1成分中に、該第1成分が0.01～5重量%、好適には0.1～0.5重量%のEGCG、EGC、ECG、EC、又はそれらの混合物を含むことになる量で存在する、請求項22～24のいずれか1項に記載の医療機器。
  26. 前記第1成分は更に、例えばアセチルサリチル酸、フルルビプロフェン、若しくはそれらの組み合せから選択される、抗炎症剤を、例えば該第1成分の0.001～30重量%の量で含む、及び/又は、例えば(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-アミノピロール[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]フェノキシ-(S)-ホスホリルアミン}プロピオン酸2-エチル-ブチルエステル(レムデシビル)などの抗ウイルス剤を、例えば該第1成分の0.001～30重量%の量で含む、請求項22～25のいずれか1項に記載の医療機器。
  27. 前記第2成分は塩化物又はヨウ化物の塩を含む水溶液である、請求項22～26のいずれか1項に記載の医療機器。
  28. 前記第2成分は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、又は塩化亜鉛の、0.001 M濃度～飽和濃度の水溶液である、請求項27に記載の医療機器。
  29. 前記第1成分及び第2成分は、スプレー、好適には噴霧スプレーの形態で投与される、請求項22～28のいずれか1項に記載の医療機器。
  30. 患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜に配置される生体接着フィルムであり、患者の口腔粘膜及び/又は鼻粘膜へ、請求項22～29のいずれか1項に記載の医療機器の第1成分及び第2成分を適用することにより得ることのできる、前記生体接着フィルム。
  31. 請求項22～29のいずれか1項に記載の医療機器の第1成分を含む第1の容器、及び請求項22～29のいずれか1項に記載の医療機器の第2成分を含む第2の容器を備えるキット。
  32. 前記第1及び第2の容器それぞれは、ネブライザー/スプレーシステムを備えて提供される、請求項31に記載のキット。
  33. 前記容器それぞれのネブライザー/スプレーシステムは、前記第1成分及び第2成分の計量体積を投与するための手段を含む、請求項32に記載のキット。
  34. コロナウイルス感染症の治療又は感染予防における使用のための、請求項22～29のいずれか1項に記載の医療機器又は請求項31～33のいずれか1項に記載のキット。
  35. その治療又は感染予防を必要とする患者へ、請求項22～29のいずれか1項に記載の医療機器の成分の有効量を投与すること、又は、その治療又は感染予防を必要とする患者へ、請求項31～33のいずれか1項に記載のキットの成分の有効量を投与すること、を含む、コロナウイルス感染症の治療方法又は感染予防方法。
  36. 前記コロナウイルス感染症はSARS-CoV-2感染症である、請求項34に記載の使用のための医療機器若しくはキット又は請求項35に記載の方法。
  37. エピガロカテキン-3-ガラート(EGCG)、エピガロカテキン(EGC)、エピカテキン-3-ガラート(ECG)、及びエピカテキン(EC)、又はそれらの混合物から選択されるカテキンを含む、患者の肺損傷の治療又は予防における使用のための、カテキン含有組成物。
  38. 請求項1～7のいずれか1項に記載のカテキン含有組成物を含む、患者の肺損傷の治療又は予防における使用のための医薬組成物。
  39. 前記肺損傷はコロナウイルス(例えば、SARS-CoV-2)感染によって引き起こされたものである、請求項37に記載の使用のためのカテキン含有組成物、又は請求項38に記載の使用のための医薬組成物。
  40. 前記肺損傷は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、若しくは線維症によって引き起こされたものである、請求項37に記載の使用のためのカテキン含有組成物、又は請求項38に記載の使用のための医薬組成物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR2022000292A2 (tr) * 2022-01-11 2022-02-21 Tuerkiye Bilimsel Veteknolojik Arastirma Kurumu SARS-CoV-2 Virüsüne Karşı Koruyucu Pastil/Çiğneme Tableti Üretimi
WO2024059842A2 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions and methods of minimizing long covid
WO2024109652A1 (zh) * 2022-11-24 2024-05-30 长风药业股份有限公司 (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601132A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Christian Bannert Verfahren zur behandlung der schleimhaut
WO2002069883A2 (en) * 2001-02-06 2002-09-12 Universita Degli Studi Di Padova Cathecin derivatives as leukocyte elastase inhibitors for treating inflammatory disorders
KR100504119B1 (ko) * 2001-04-23 2005-07-27 한국생명공학연구원 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP4731321B2 (ja) * 2003-07-22 2011-07-20 協和発酵バイオ株式会社 ウィルス感染症の予防または治療用組成物
JP2005314316A (ja) * 2004-04-30 2005-11-10 Kikkoman Corp 抗ｓａｒｓコロナウイルス剤
CN101485656A (zh) * 2008-06-18 2009-07-22 苏州中药研究所 表没食子儿茶素没食子酸酯在制备防治肺纤维化药物中的应用
ITTO20130375A1 (it) * 2013-05-10 2014-11-11 Marco Benzi Prodotto per l'uso per il trattamento terapeutico di parodontopatie e perimplantiti
IT201800003872A1 (it) * 2018-03-22 2019-09-22 Dtech Soc A Responsabilita Limitata Prodotto per il trattamento terapeutico per la prevenzione e cura di patologie del cavo orale, dei denti e degli impianti dentali
JP2022527348A (ja) * 2019-04-03 2022-06-01 ドテク－ソシエテ ア リスポンサビリタ リミタータ 皮膚病変の治療的処置のための二成分系組成物およびその生成方法

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