JP2023520803A - 口蹄疫ウイルス様粒子抗原、及びそのワクチン組成物、調製方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「口蹄疫ウイルス」は、ピコルナウイルス科、口蹄疫ウイルス属に属する。該ウイルスにはO、A、C、SAT1、SAT2、SAT3(即ち南アフリカ口蹄疫ウイルス1、2、3型)及びAsia1(アジア1型)の7つの血清型があり、各型の間に交差保護反応がなく、各型内には、さらに複数の亜型がある。ウイルスは、中心が約8000個の塩基からなる一本鎖プラス鎖RNAであり、感染と遺伝の基礎となり、周囲に被覆されたタンパク質がウイルスの抗原性、免疫性及び血清学的反応能力を決定する。ウイルスカプシドは、対称性のある20面体である。口蹄疫ウイルスは、偶蹄類動物間伝染性の高い疾患である口蹄疫の病原体である。国際獣疫事務局は口蹄疫を「動物伝染病分類リストA」のうち第1位に位置付け、中国は、口蹄疫を「入国動物検疫伝染病1類」に位置付け、我が国の口蹄疫に対する予防及び治療は、主にワクチン注射接種によることであり、口蹄疫が発生した動物は捕殺される。
ベクターの構築及び形質転換
A型口蹄疫ウイルスVP2、VP3、VP1遺伝子を含有する組み換えベクターpET28a-SUMOVP2-SUMOVP3-SUMOVP1
蘇州金唯智生物科技有限公司により配列表SEQ ID NO.4に示されるO型SEAトポタイプVP4遺伝子断片、配列表SEQ ID NO.5に示されるO型SEAトポタイプVP2遺伝子断片、配列表SEQ ID NO.6に示されるO型SEAトポタイプVP3遺伝子断片、配列表SEQ ID NO.7に示されるO型SEAトポタイプVP1遺伝子断片を合成し、組み換えプラスミドpET28a-SUMOVP4-SUMOVP2-SUMOVP3-SUMOVP1付き、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスVP4、VP2、VP3、VP1遺伝子をタンデム発現可能な大腸菌発現菌株を構築し、-80℃で凍結乾燥して保存した。
蘇州金唯智生物科技有限公司により配列表SEQ ID NO.8に示されるO型CATHAYトポタイプVP0遺伝子断片、配列表SEQ ID NO.9に示されるO型CATHAYトポタイプVP3遺伝子断片、配列表SEQ ID NO.10に示されるO型CATHAYトポタイプVP1遺伝子断片を合成し、組み換えプラスミドpET28a-SUMOVP0-SUMOVP3-SUMOVP1付き、O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルスVP0、VP3、VP1遺伝子をタンデム発現可能な大腸菌発現菌株を構築し、-80℃で凍結乾燥して保存した。
A型口蹄疫ウイルス抗原及びウイルス様粒子
-80℃から組み換えプラスミドpET28a-SUMOVP2-SUMOVP3-SUMOVP1付きの大腸菌種菌を取ってカナマイシン耐性の50mlのLB液体培地に接種し、37℃、230回転/分間で12時間振動培養した後、1LのLB液体培地に移し、37℃で培養して発酵用種液を調製した。
-80℃から組み換えプラスミドpET28a-SUMOVP4-SUMOVP2-SUMOVP3-SUMOVP1付きの大腸菌種菌を取ってカナマイシン耐性の50mlのLB液体培地に接種し、上記のA型口蹄疫ウイルス抗原の調製に類似した調製条件で種菌を培養し、再び1LのLB液体培地に転移し、37℃で培養した。
50Lの発酵槽を使用し、上記A型口蹄疫ウイルス抗原に類似した調製条件で、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス抗原を大規模発酵・発現した。
上記A型口蹄疫ウイルス抗原に類似した調製条件で菌体中にタンデム発現された4つのO型口蹄疫SEAトポタイプウイルス抗原を分離、精製及び同定した。
リンタングステン酸陰性染色と電子顕微鏡でO型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子を観察した。
-80℃から組み換えプラスミドpET28a-SUMOVP0-SUMOVP3-SUMOVP1付きの大腸菌種菌を取ってカナマイシン耐性の50mlのLB液体培地に接種し、上記A型口蹄疫ウイルス抗原の調製に類似した調製条件で種菌を培養し、再び1LのLB液体培地に転移し、37℃で培養した。
50L発酵槽を使用し、上記A型口蹄疫ウイルス抗原に類似した調製条件で、O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス抗原を大規模発酵・発現した。
上記A型口蹄疫ウイルス抗原に類似した調製条件で菌体中にタンデム発現された3つのO型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス抗原を分離、精製及び同定した。
リンタングステン酸陰性染色と電子顕微鏡でO型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子を観察した。
A型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物
調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原をゆっくりアジュバントに加え、加える過程で絶えず回転速度800rpmの乳化機で12min攪拌し、均一に混ぜて、4℃で保存すると、A型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物になる。本発明に適用されたアジュバントは、当業者に知られているアジュバントであり得る。本発明では、選択されたアジュバントは二相アジュバント(水中油中水型エマルション)、例えばアジュバントISA 206(フランスセピック社)であってもよい。
調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原を取り、上記のA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物を調製する方法に従い、ワクチン組成物を調製した。本発明に適用されたアジュバントは、当業者に知られているアジュバントであり得る。本発明では、選択されたアジュバントは二相アジュバント(水中油中水型エマルション)、例えばアジュバントISA 206(フランスセピック社)であってもよい。
調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原、O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原を取り、上記のA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物を調製する方法に従い、ワクチン組成物を調製した。本発明に適用されたアジュバントは、当業者に知られているアジュバントであり得る。本発明では、選択されたアジュバントは二相アジュバント(水中油中水型エマルション)、例えばアジュバントISA 206(フランスセピック社)であってもよい。
A型口蹄疫ウイルス様粒子ワクチン組成物の免疫原性
免疫後の豚血清中の抗体のELISA抗体レベルを採用してワクチン組成物中の抗原の免疫原性を検出する。
A型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚を選び、調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物で免疫した。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、ブランク対照群は等量のPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後7日目、14日目、21日目、28日目に採血した。採集された血清に対して、A型口蹄疫抗体ELISAテストキットを使用して抗体の検出を行った。
免疫後の豚血清中の抗体のELISA抗体レベルを採用してワクチン組成物中の抗原の免疫持続期間を検出した。
A型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚を選び、調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物で免疫した。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、ブランク対照群は等量のPBSで免疫し、いずれも一回免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後21日目、28日目、35日目、77日目、105日目、133日目に採血した。
市販不活化ワクチン(Re-O/MYA98/JSCZ/2013株+Re-A/WH/09株)免疫群を対照群とし、免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、そのブランク対照群は等量のPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後21日目に採血して2回目の免疫を行い、2回目の免疫後、それぞれ7日目、14日目、56日目、84日目、112日目に採血した。
免疫後の豚血清中の抗体のELISA抗体レベルを採用してワクチン組成物中の抗原の免疫原性を検出した。
A型、O型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚を選び、調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原及びO型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原を含有するワクチン組成物で免疫した。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、ブランク対照群は2mlのPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後、それぞれ7日目、14日目、21日目、28日目に採血した。
免疫後の豚血清中の抗体のELISA抗体レベルを採用してワクチン組成物中の抗原の免疫原性を検出した。
A型、O型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚を選び、調製されたA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原及びO型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原を含有するワクチン組成物で免疫した。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、対照群はO型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物で免疫し、又はO型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原含有ワクチン組成物で免疫した。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、ブランク対照群は2mlのPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後、それぞれ7日目、14日目、21日目、28日目に採血した。
A型口蹄疫ウイルス抗原タンパク質を発現する菌体を再懸濁し、SDS-PAGE電気泳動で検出したところ、この時上澄み液中の3つのタンデム発現された目的タンパク質が発現されたことを示した。精製後のタンパク質をSDS-PAGE電気泳動により測定したところ、目的タンパク質がいずれも精製及び濃縮されたことを示した。
調製されたワクチン中の各成分の具体的な配合比を表1に示す。
A型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚20匹を選び、ランダムに4つの群に分け、各群を5匹とした。1~3群は、それぞれ本発明の実施例2で調製されたワクチン1、ワクチン2、ワクチン3免疫群であり、第4群はブランク対照群であった。免疫群の免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、対照群は等量のPBSで免疫した。
A型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚20匹を選び、ランダムに4つの群に分け、各群を5匹とした。第5群は本発明の実施例2で調製されたワクチン2免疫群であり、第7群は市販不活化ワクチン(Re-O/MYA98/JSCZ/2013株+Re-A/WH/09株)免疫群であり、第6群、第8群は対照群であった。第5群の免疫群の免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、第6群の対照群は等量のPBSで免疫し、いずれも一回免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後21日目、28日目、35日目、77日目、105日目、133日目に採血した。第7群の免疫群の免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、第8群の対照群は等量のPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、第7群、第8群は免疫後21日目に採血して2回目の免疫を行い、2回目の免疫後、それぞれ7日目、14日目、56日目、84日目、112日に採血した。
O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスタンパク質抗原を発現する菌体を再懸濁し、SDS-PAGE電気泳動で検出したところ、この時上澄み液中の4つのタンデム発現された目的タンパク質が発現されたことを示した。精製後のタンパク質をSDS-PAGE電気泳動により測定したところ、目的タンパク質がいずれも精製及び濃縮されたことを示した。
調製されたワクチン中の各組成の具体的な配合比は表4に示す。
A型、O型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚20匹を選び、ランダムに4つの群に分け、各群を5匹とした。9~11群は、それぞれ本発明の実施例6で調製されたワクチン4、ワクチン5、ワクチン6免疫群であり、第12群はブランク対照群であった。免疫経路は頚部筋肉に2ml注射し、対照群は2mlのPBSで免疫した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後、それぞれ7日目、14日目、21日目、28日目に採血した。
O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルスタンパク質抗原を発現する菌体を再懸濁し、SDS-PAGE電気泳動で検出したところ、この時上澄み液中の3つのタンデム発現された目的タンパク質が発現されることを示した。精製後のタンパク質をSDS-PAGE電気泳動により測定したところ、目的タンパク質がいずれも精製及び濃縮されたことを示した。
調製されたワクチン中の各組成の具体的な配合比は表7に示す。
A型、O型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚30匹を選び、ランダムに6つの群に分け、各群を5匹とした。13~15群は、それぞれ本発明の実施例9で調製されたワクチン7、ワクチン8、ワクチン9免疫群であり、免疫経路は頚部筋肉に2ml注射した。16~17群は、それぞれ本発明の実施例9で調製されたワクチン10、ワクチン11免疫群であり、免疫経路は頚部筋肉に2ml注射した。第18群はブランク対照群であり、免疫経路は頚部筋肉に2mlのPBSを注射した。ワクチン免疫前に各豚に対して採血し、免疫後、それぞれ7日目、14日目、21日目、28日目に採血した。
A型、O型口蹄疫ウイルス抗原と抗体がいずれも陰性である体重40kg程度の健康で感染しやすい肥育豚34匹を選び、ランダムに8つの群に分け、第19~23群の各群は5匹であり、第24~26群の各群は3匹であった。第19~21群は本発明の実施例9で調製されたワクチン8免疫群であり、免疫経路は頚部筋肉に2ml注射した。第22~23群は市販不活化ワクチン(Re-O/MYA98/JSCZ/2013株+Re-A/WH/09株)免疫群であり、免疫経路は頚部筋肉に2ml注射した。第24~26群は対照群であり、免疫経路は頚部筋肉に2mlのPBSを注射した。免疫後に各群の臨床症状を観察した。免疫後28日目、各匹に1000ID50の強毒で筋肉注射し、第19群、第22群、第24群の攻撃毒株はCATHAYトポタイプ毒株O/0718株であり、第20群、第23群、第25群の攻撃毒株はSEAトポタイプO/MYA98/BY/2010株であり、第21群、第26群の攻撃毒株はA型A/GDMM/2013株であった。10日間観察したところ、豚の少なくとも1蹄に水疱又は潰瘍が発生したものを発病と判定した。発病具合及びPD50値を表11、12、13に示す。
Claims (10)
- A型口蹄疫ウイルス流行株VP2、VP3、VP1抗原タンパク質から集合してなるA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原であって、前記A型口蹄疫ウイルスVP2抗原タンパク質は、Seq ID No.1に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記A型口蹄疫ウイルスVP3抗原タンパク質は、Seq ID No.2に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記A型口蹄疫ウイルスVP1抗原タンパク質は、Seq ID No.3に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされる、A型口蹄疫ウイルス様粒子抗原。
- 免疫量の請求項1に記載のA型口蹄疫ウイルス様粒子抗原と、薬学的に許容される担体と、を含有するワクチン組成物。
- 前記A型口蹄疫ウイルス様粒子抗原の含有量は、160~240μg/mlであり、好ましくは、前記A型口蹄疫ウイルス様粒子抗原の含有量は、160μg/ml、又は200μg/ml、又は240μg/mlである、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、アジュバントを含み、前記アジュバントは、(1)鉱物油、アルミニウムゲルアジュバント、サポニン、アブリジン、DDA、(2)油中水型エマルション、水中油型エマルション、水中油中水型エマルション、又は(3)アクリル酸又はメタクリル酸の重合体、無水マレイン酸とアルケニル誘導体との共重合体、及びRIBIアジュバントシステム、Block co-polymer、SAF-M、モノホスホリルリピドA、Avridine脂質-アミンアジュバント、大腸菌易熱性エンテロトキシン、コレラ毒素、IMS 1314、ムラミルジペプチド、Montanide ISA 206、Gelアジュバントのうちの1種又は複数種から選択され、好ましくは、サポニンはQuil A、QS-21、GPI-0100であり、好ましくは、前記アジュバントは、ISA 206アジュバントであり、
前記アジュバントの含有量は、5%~60%V/V、好ましくは30%~60%V/Vであり、より好ましくは50%V/Vである、請求項2に記載のワクチン組成物。 - 前記ワクチン組成物は、さらに、免疫量のO型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原及び/又は免疫量のO型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原を含有し、
前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原は、O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス流行株VP4、VP2、VP3、VP1抗原タンパク質から集合してなり、前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスVP4抗原タンパク質は、Seq ID No.4に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスVP2抗原タンパク質は、Seq ID No.5に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスVP3抗原タンパク質は、Seq ID No.6に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルスVP1抗原タンパク質は、Seq ID No.7に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、
前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原は、O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス流行株VP0、VP3、VP1抗原タンパク質から集合してなり、前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルスVP0抗原タンパク質は、Seq ID No.8に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルスVP3抗原タンパク質は、Seq ID No.9に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされ、前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルスVP1抗原タンパク質は、Seq ID No.10に示されるヌクレオチド配列又はその縮重配列によりコードされる、請求項2に記載のワクチン組成物。 - 前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原の含有量は、100~200μg/mlであり、好ましくは、前記O型口蹄疫SEAトポタイプウイルス様粒子抗原の含有量は、100μg/ml、又は150μg/ml、又は200μg/mlであり、
前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原の含有量は、100~200μg/mlであり、好ましくは、前記O型口蹄疫CATHAYトポタイプウイルス様粒子抗原の含有量は、100μg/ml、又は150μg/ml、又は200μg/mlである、請求項5に記載のワクチン組成物。 - 請求項2に記載のワクチン組成物を調製する方法であって、前記方法は、
(1)前記A型口蹄疫ウイルスVP2抗原タンパク質の遺伝子、前記A型口蹄疫ウイルスVP3抗原タンパク質の遺伝子及び前記A型口蹄疫ウイルスVP1抗原タンパク質の遺伝子を、それぞれクローニングし、同一のタンデム発現ベクターに組み換えるステップと、
(2)前記ステップ(1)の組み換え発現ベクターを宿主に形質転換又は形質導入し、A型口蹄疫ウイルス組み換えSUMO-VP2抗原タンパク質、組み換えSUMO-VP3抗原タンパク質及び組み換えSUMO-VP1抗原タンパク質を可溶性発現し、発現されたA型口蹄疫ウイルス組み換えSUMO-VP2抗原タンパク質、組み換えSUMO-VP3抗原タンパク質及び組み換えSUMO-VP1抗原タンパク質はウイルス様粒子抗原に自己集合され得るステップと、
(3)前記ステップ(2)のA型口蹄疫ウイルスの組み換え抗原を分離・精製し、酵素切断・精製してSUMO融合タグを除去するステップと、
(4)ウイルス様粒子抗原を自己集合させ、アジュバントを加え、前記ワクチン組成物を得るステップと、を含むワクチン組成物を調製する方法。 - 前記ステップ(1)のタンデム発現ベクターは、pET28a、pET28b、pET32aであり、前記ステップ(2)の宿主は、E.coli BL21(DE3)、Origami B(DE3)pLysS、Rosetta-gami B(DE3)である、請求項7に記載の方法。
- 前記ステップ(2)において、宿主細胞が増幅された後、IPTGを加えて、前記タンパク質の発現を誘導する、請求項7に記載の方法。
- 請求項2~6のいずれか1項に記載のワクチン組成物の、A型口蹄疫を予防及び/又は治療するための薬物の調製における使用。
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