JP2023520513A - Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023520513A JP2023520513A JP2022560199A JP2022560199A JP2023520513A JP 2023520513 A JP2023520513 A JP 2023520513A JP 2022560199 A JP2022560199 A JP 2022560199A JP 2022560199 A JP2022560199 A JP 2022560199A JP 2023520513 A JP2023520513 A JP 2023520513A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- alkyl
- cancer
- independently
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 title claims description 99
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 512
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 136
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 130
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 77
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 59
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 57
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 56
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 48
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 45
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001581 salivary duct Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 106
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 106
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 103
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 69
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 68
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 67
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 63
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 61
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 61
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 56
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 47
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 47
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 47
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 41
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 41
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 40
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 32
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 31
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 30
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 27
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 25
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 25
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 22
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 15
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- XHXOHGJMQNOIIO-LMPBRMKVSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(2s)-1-(3-hydroxypropylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbu Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)NCCCO)CC1=CC=CC=C1 XHXOHGJMQNOIIO-LMPBRMKVSA-N 0.000 description 13
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 13
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 12
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 12
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 11
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 11
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 10
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 10
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 10
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 9
- ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 8
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 8
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 8
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 8
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 7
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 7
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 7
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 6
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- ZEEYNQNRMIBLMK-DFWYDOINSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZEEYNQNRMIBLMK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 6
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 6
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 6
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 5
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 5
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 5
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 5
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 5
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 5
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 5
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 4
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000623900 Homo sapiens Mucin-13 Proteins 0.000 description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 4
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 4
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100023124 Mucin-13 Human genes 0.000 description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 4
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 4
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001990 protein-drug conjugate Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CN1C(=O)C=CC1=O TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N 0.000 description 3
- WBWUIYCIVXDWHM-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WBWUIYCIVXDWHM-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- 101100208111 Arabidopsis thaliana TRX5 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100029756 Cadherin-6 Human genes 0.000 description 3
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000794604 Homo sapiens Cadherin-6 Proteins 0.000 description 3
- 101000899808 Homo sapiens Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 description 3
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 3
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 3
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 3
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 3
- 101100420560 Homo sapiens SLC39A6 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000604039 Homo sapiens Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Proteins 0.000 description 3
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 3
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 3
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 3
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 102100023144 Zinc transporter ZIP6 Human genes 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001144 aluminium sodium sulphate Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical group OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 3
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-acetamido-5-[[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]amino]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SZWVILTUNOXATK-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)[C@H](N)C(O)=O SZWVILTUNOXATK-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGRJZSGHEKZYHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCC(O)=O DGRJZSGHEKZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGCGXIZQYAXHI-JIZZDEOASA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O WPGCGXIZQYAXHI-JIZZDEOASA-N 0.000 description 2
- RBPVKPJDVPPRMI-AVXONLMPSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RBPVKPJDVPPRMI-AVXONLMPSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 2
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Chemical group 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001002 Frizzled-7 Human genes 0.000 description 2
- 108050007985 Frizzled-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101150112082 Gpnmb gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000763314 Homo sapiens Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101150086425 LYPD3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000001759 Notch1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001753 Notch4 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010029741 Notch4 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 102000008371 intracellularly ATP-gated chloride channel activity proteins Human genes 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- MKLSLVKLQOIPCY-BXRBKJIMSA-N l-alanin-l-alanin Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O MKLSLVKLQOIPCY-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012223 nuclear import Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WBWUIYCIVXDWHM-XEEXFCCDSA-N (2R)-2-aminopentanedioic acid (2R)-2-aminopropanoic acid Chemical group C[C@@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WBWUIYCIVXDWHM-XEEXFCCDSA-N 0.000 description 1
- WBWUIYCIVXDWHM-ZEJKKTRXSA-N (2S)-2-aminopentanedioic acid (2R)-2-aminopropanoic acid Chemical group C[C@@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WBWUIYCIVXDWHM-ZEJKKTRXSA-N 0.000 description 1
- WBWUIYCIVXDWHM-FLLNTKIGSA-N (2r)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical group C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WBWUIYCIVXDWHM-FLLNTKIGSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-GSVOUGTGSA-N (2r)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound NC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOYURYWGUWMFM-VIFPVBQESA-N (4s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C YMOYURYWGUWMFM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- OMZPMJRGLDHPDU-QTNFYWBSSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OMZPMJRGLDHPDU-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C)(N)C(O)=O VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVHLRGIYZFSEL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[2-[2-[2-(4-oxobutoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCCC=O LVVHLRGIYZFSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C)=CCCCO YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049881 ABY-025 Proteins 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710185050 Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 101710164760 Chlorotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 1
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889282 Homo sapiens Choline transporter-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002469 Homo sapiens Interferon lambda-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020989 Interferon lambda-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100222378 Mus musculus Cxcl10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001734 PEG propionaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108050003877 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229950001178 capromab Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical group [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 description 1
- 229960005534 chlorotoxin Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000021040 cytoplasmic transport Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000918 glembatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008088 immune pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003312 immunocapture Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000008443 lung non-squamous non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920013639 polyalphaolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YNJCFDAODGKHAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(O)CNC(=O)OC(C)(C)C YNJCFDAODGKHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJCFDAODGKHAV-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound C[C@H](O)CNC(=O)OC(C)(C)C YNJCFDAODGKHAV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6839—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting material from viruses
- A61K47/6841—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting material from viruses the antibody targeting a RNA virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1027—Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本開示は、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)を含むスキャフォールドおよび抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。本開示はまた、処置における、例えばがんの処置における、ADCの使用も提供する。TIFF2023520513000328.tif199123
Description
関連出願
本願は、2020年4月2日に出願された米国仮出願番号63/004,108、2020年6月18日に出願された米国仮出願番号63/040,755、および2020年11月10日に出願された米国仮出願番号63/111,820に係る優先権を主張し、その恩典を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本願は、2020年4月2日に出願された米国仮出願番号63/004,108、2020年6月18日に出願された米国仮出願番号63/040,755、および2020年11月10日に出願された米国仮出願番号63/111,820に係る優先権を主張し、その恩典を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
参照による配列表の組み入れ
2021年3月31日に作成され、サイズが49KBである「MRSN-033_001WO_SeqList.txt」と命名されたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
2021年3月31日に作成され、サイズが49KBである「MRSN-033_001WO_SeqList.txt」と命名されたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
背景
インターフェロン遺伝子刺激因子(stimulator of interferon genes)(STING)は、サイトゾル病原体由来DNAおよび自己DNAの自然免疫検知を伝達する小胞体内受容体である。STINGは、主に、3つの構造ドメイン:(i)N末端の膜貫通ドメイン(aa1-154);(ii)中央の球状ドメイン(aa155-341);および(iii)C末端テール(aa342-379)を含有する378アミノ酸タンパク質である。STINGは、そのリガンドと結合した対称的な二量体をV字コンホメーションで形成し得るが、その結合したリガンドを完全に覆っていない。STINGアゴニストはSTINGのポケット領域の中に入って結合することができる。しかしながら、一部の重度疾患状態ではSTING活性化プロセスは簡単に阻害され、その結果としてSTING経路は不活化される。従って、肥満、肝臓傷害、糖-脂質代謝、およびウイルス感染症を含むが、これに限定されないがん免疫療法および他の感染症処置にとって、強力なSTINGアゴニストのスクリーニングおよび設計は非常に重要である。免疫経路の特異的ターゲティングはがん療法のための機会を与え、潜在的には、細胞集団ベースの治療アプローチよりも大きな特異性を提供する。
インターフェロン遺伝子刺激因子(stimulator of interferon genes)(STING)は、サイトゾル病原体由来DNAおよび自己DNAの自然免疫検知を伝達する小胞体内受容体である。STINGは、主に、3つの構造ドメイン:(i)N末端の膜貫通ドメイン(aa1-154);(ii)中央の球状ドメイン(aa155-341);および(iii)C末端テール(aa342-379)を含有する378アミノ酸タンパク質である。STINGは、そのリガンドと結合した対称的な二量体をV字コンホメーションで形成し得るが、その結合したリガンドを完全に覆っていない。STINGアゴニストはSTINGのポケット領域の中に入って結合することができる。しかしながら、一部の重度疾患状態ではSTING活性化プロセスは簡単に阻害され、その結果としてSTING経路は不活化される。従って、肥満、肝臓傷害、糖-脂質代謝、およびウイルス感染症を含むが、これに限定されないがん免疫療法および他の感染症処置にとって、強力なSTINGアゴニストのスクリーニングおよび設計は非常に重要である。免疫経路の特異的ターゲティングはがん療法のための機会を与え、潜在的には、細胞集団ベースの治療アプローチよりも大きな特異性を提供する。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、抗体と共有結合した、低分子のような薬物で構成される。抗体は、特定の作用部位に合わせられたターゲティング機構である。この部位に到達するとADCは低分子である薬物を放出し、対象の体全体を通って全身に拡散するのとは対照的にADCの設計された機能を狙った通りに果たすことができるように、設計されている。この標的指向型アプローチを用いると、標的指向型アプローチを用いずに全身投与された時に毒性を示すほど高い用量を必要とする薬物で処置することが可能になる。
自然免疫系の重要な特徴は外来物質を認識および排除することである。これらの病原性侵入者の特定は、病原体関連分子パターン(PAMP)として知られている進化的に保存されている微生物構造を宿主が認識することで行われる。宿主認識は、最終的に下流シグナル伝達事象につながり、結果として免疫応答を開始するパターン認識受容体(PRR)活性化などの複数の経路によって行われることがある。
本開示の抗体-薬物コンジュゲートはSTING活性を調整し、従って、炎症、アレルギー疾患および自己免疫疾患、感染症、がん、前がん症候群を含むが、これに限定されない、STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)の調整が利益になる疾患、障害、および/または状態の処置において、ならびにワクチンアジュバントとして治療上の有益な影響を提供し得る。疾患、特に、がんを処置するための新たな免疫療法が依然として必要とされている。
概要
一部の局面では、本開示は、
式(I):
PBRM-[A1-(LC)0または1-D]d15 (I)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1は、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の局面では、本開示は、
式(I):
PBRM-[A1-(LC)0または1-D]d15 (I)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1は、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の局面では、本開示は、
PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A1’-(LC)0または1-D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1’は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A1’-(LC)0または1-D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1’は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の局面では、本開示は、本明細書に記載のコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
一部の局面では、本開示は、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化する方法を提供する。
一部の局面では、本開示は、治療的有効量の本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法を提供する。
一部の局面では、本開示は、対象においてSTING活性を活性化または強化するための、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の局面では、本開示は、対象において疾患または障害を予防または処置するための、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の局面では、本開示は、対象においてSTING活性を活性化または強化するための医薬の製造における、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一部の局面では、本開示は、対象において疾患または障害を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
特に定義のない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本開示が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈によってはっきりと定められていない限り、単数形は複数形も含む。本明細書で説明された方法および材料と類似するか、または均等な方法および材料が本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記で説明する。本明細書で述べられた刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は全て参照により組み入れられる。本明細書で引用された参考文献は本発明に対する先行技術であると認められない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、限定を目的としない。化学構造と、本明細書において開示される化合物の名前との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
本開示の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
本開示は、新規の抗体-薬物コンジュゲート、コンジュゲートまたはスキャフォールドを作製するための合成方法、これらを含有する薬学的組成物、およびコンジュゲートの様々な使用を提供する。
本開示は、新規の抗体-薬物コンジュゲート、コンジュゲートまたはスキャフォールドを作製するための合成方法、これらを含有する薬学的組成物、およびコンジュゲートの様々な使用を提供する。
定義
本明細書に記載の本開示の中間化合物および/または化合物に与えられた化学名は、このような化合物の互変異性表記のいずれか1つを指している場合がある(場合によっては、このような別名は実験化合物に与えられる)。命名された化合物(本開示の中間化合物もしくは化合物)または構造が図示された化合物(本開示の中間化合物もしくは化合物)についての言及はどれも、このような化合物の双性イオン型およびその任意の混合物を含む全ての互変異性型を包含することが意図されると理解されるはずである。
本明細書に記載の本開示の中間化合物および/または化合物に与えられた化学名は、このような化合物の互変異性表記のいずれか1つを指している場合がある(場合によっては、このような別名は実験化合物に与えられる)。命名された化合物(本開示の中間化合物もしくは化合物)または構造が図示された化合物(本開示の中間化合物もしくは化合物)についての言及はどれも、このような化合物の双性イオン型およびその任意の混合物を含む全ての互変異性型を包含することが意図されると理解されるはずである。
「一部の態様において」、「本開示の一部の態様において」、および「本開示の化合物の一部の態様において」という用語は、適宜、同義に用いられることがあると理解されるはずである。
「約(about)」、「約(approximately)」、または「おおよその(approximate)」という用語は数値と関連付けて用いられる時には、数値の集まりまたは範囲が含まれることを意味する。一部の態様において、「約X」は、数値であるXの±25%、±20%、±15%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%、または±0.1%の値の範囲を含む。一部の態様において、「約」という用語は、指定された値より5%多いか、または5%少ない値の範囲を指す。一部の態様において、「約」という用語は、指定された値より2%多いか、または2%少ない値の範囲を指す。一部の態様において、「約」という用語は、指定された値より1%多いか、または1%少ない値の範囲を指す。
値の範囲の列挙は、本明細書において特に定めのない限り、単にその範囲内にあるそれぞれの異なる値について一つ一つ言及する省略表現方法として役立つことを目的とする。それぞれの異なる値は本明細書において一つ一つ列挙されるように本明細書に組み入れられる。本明細書で使用する範囲は、他で特定しない限り、範囲の2つの限界を含む。一部の態様において、「xは1~6の整数である(x being an integer between 1 and 6)」および「xは1~6の整数である(x being an integer of 1 to 6)」という表現は両方とも「xは1、2、3、4、5、または6である」を意味する。すなわち、「X~Y(between X and Y)」および「X~Yである(range from X to Y)」という用語はXおよびYと、その間にある整数を含む。
本明細書で使用する「抗体」という用語は最も広い意味で用いられ、望ましい抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片を含むが、これに限定されない様々な抗体構造を包含する。抗体アミノ酸のナンバリングはKabat EU Indexに従う(Kabat, E.A., et al., Sequences of Protein of immunological interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, US Government Printing Office (1991)を参照されたい)。
「抗体断片」という表現は、インタクトな抗体の一部を含み、かつインタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2;ダイアボディ;直鎖抗体;単鎖抗体分子(例えば、scFv);および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」という用語は、競合アッセイにおいて参照抗体と、その抗原との結合を50%以上遮断する抗体を指す。逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」と、その抗原との結合を50%以上遮断する。例示的な競合アッセイが本明細書において提供される。
抗体の「クラス」という用語は、抗体重鎖が有する定常ドメインまたは定常領域のタイプを指す。抗体には5種類の主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgGi、IgG2、IgG3、IgG4、IgAi、およびIgA2にさらに分けられることがある。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
本明細書で使用する「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体からなる集団から得られた抗体を指す。すなわち、例えば、集団を構成する個々の抗体は、例えば、天然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の作製中に生じる、起こり得る変種を除けば同一である、および/または同じエピトープに結合する。このような変種は一般的に微量で存在する。典型的に、異なる決定基(例えば、エピトープ)に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上にある単一の決定基に対して向けられている。従って、「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に均一な抗体集団から得られているという特徴を示し、特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈してはならない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これに限定されない様々な技法によって作ることができる。このような方法およびモノクローナル抗体を作るための他の例示的な方法は本明細書で説明される。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する、抗原分子上にある特定の部位を指す。
「タンパク質ベース認識分子」または「PBRM」という用語は、細胞表面マーカーまたは受容体、例えば、膜貫通タンパク質、表面固定化タンパク質、またはプロテオグリカンを認識し、これに結合する分子を指す。一部の態様において、PBRMは、操作されたシステインを含む。PBRMの例には、抗体、ペプチド、リポカリン、タンパク質、ペプチド、またはペプチドミミックなどが含まれるが、これに限定されない。タンパク質ベース認識分子は、コンジュゲートを特定の細胞、組織、または場所にターゲティングすることに加えて、ある特定の治療効果、例えば、標的細胞または標的経路に対する抗増殖(細胞分裂停止および/または細胞傷害)活性を有することもある。タンパク質ベース認識分子は、少なくとも1個の化学反応基、例えば、-COOH、第1級アミン、第2級アミン-NHR、-SH、または、例えば、チロシン、ヒスチジン、システイン、もしくはリジンなどの化学反応性アミノ酸部分もしくは側鎖を含むか、あるいは含むように操作され得る。一部の態様において、PBRMは、所定の標的細胞集団の細胞表面分子、例えば、細胞表面受容体または抗原に特異的に結合するか、または複合体化するリガンド(LG)またはターゲティング部分でもよい。リガンドとその受容体とが特異的結合または複合体化した後に、細胞はリガンドまたはリガンド-薬物-コンジュゲートの取り込みを許容し、次いで、リガンドまたはリガンド-薬物-コンジュゲートは細胞に内部移行される。本明細書で使用する、細胞表面分子に「特異的に結合するか、もしくは複合体化する」または細胞表面分子を「標的とする」リガンドは分子間力を介して細胞表面分子と優先的に会合する。一部の態様において、リガンドは約50nM未満、約5nM未満、または500pM未満のKdで細胞表面分子に優先的に会合することができる。細胞表面分子に対するリガンドの結合親和性を測定するための技法は周知である。例えば、適切な技法の1つは表面プラズモン共鳴(SPR)と呼ばれる。一部の態様において、リガンドはターゲティングに用いられ、リガンドが送達する薬物と分離した時に、検出可能な治療効果を有さない。一部の態様において、リガンドはターゲティング部分として、治療薬剤または(例えば、活性薬物もしくはプロドラッグの活性を強化するための)免疫調節性薬剤としてどちらも機能する。本明細書で使用する「PEGユニットという用語」は、式
を有するポリエチレングリコールサブユニットを指す。一部の態様において、PEGユニットは複数のPEGサブユニットを含む。
を有するポリエチレングリコールサブユニットを指す。一部の態様において、PEGユニットは複数のPEGサブユニットを含む。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。「C1~C6アルキル」または「C1~6アルキル」という用語は、メチル部分または2~6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を指す。例示的なアルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する「ハロ(アルキル)」という用語は、指定された数(n)の炭素原子と1個または複数個の(2n+l個までの)ハロゲン原子を有する、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。「ハロ(C1~4アルキル)」基の例には、-CF3 (トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子と少なくとも1個から3個までの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例として、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、指定された数の炭素原子と、少なくとも1個から3個までの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例として、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
本明細書で使用する「アルコキシ-」または「(アルキル)オキシ-」という用語は、酸素連結原子を介して取り付けられている、指定された数の炭素原子を有するアルキル部分を含む「アルキル-オキシ-」基を指す。例示的な「C1~4アルコキシ-」または「(C1~4アルキル)オキシ-」基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソポロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、およびt-ブトキシが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する「ハロ(アルコキシ)-」という用語は、酸素連結原子を介して取り付けられている、指定された数(n)の炭素原子と1個または複数個の(2n+l個までの)ハロゲン原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。例示的な「ハロ(C1~4アルコキシ)-」基には、-OCHF2(ジフルオロメトキシ)、-OCF3(トリフルオロメトキシ)、-OCH2CF3(トリフルオロエトキシ)、および-OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、少なくとも1個の窒素原子を含む置換基を指す。詳細に述べると、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、アルキルアミノ、または(C1~4アルキル)アミノ-もしくは(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-もしくはジアルキルアミノ、アミド-、カルバミド-、尿素、およびスルファミド置換基が「アミノ」という用語に含まれる。
本明細書で使用する「炭素環式基または炭素環式部分」という用語は、飽和でもよく、部分不飽和(非芳香族)でもよく、完全不飽和(芳香族)でもよい、環員が炭素原子である環式基または環式部分を指す。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、環の中に指定された数の炭素原子を含む、非芳香族の飽和炭化水素環基を指す。例えば、「C3~6シクロアルキル」という用語は、3~6個の環炭素原子を有する環式基を指す。例示的な「C3~6シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、1つまたは複数の芳香環を有し、環構造にヘテロ原子を全く含まない、「共役」構造または多環式構造を含む芳香族性を有する基を指す。アリールという用語は一価の化学種および二価の化学種を両方とも含む。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれるが、これに限定されない。一部の態様において、アリールはフェニルである。
本明細書で使用する「複素環式基または複素環式部分」という用語は、環員として、少なくとも2つの異なる元素の原子を有する環式基または環式部分を指し、環式基または環式部分は飽和でもよく、部分不飽和(非芳香族)でもよく、完全不飽和(芳香族)でもよい。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、または酸素原子、例えば、窒素原子または酸素原子を指す。
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3~10個の環原子を含み、かつ独立して酸素、硫黄、および窒素より選択される1個または複数個の(一般的に、1個または2個の)ヘテロ原子環員を含む非芳香族の単環式基または二環式基を指す。ヘテロシクロアルキル基が取り付けられる場所は任意の適切な炭素原子または窒素原子でよい。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10個の環原子を含む芳香族単環式基または二環式基を指し、基の少なくとも一部は芳香族である。例えば、この用語は、複素環式部分と縮合したフェニル環または炭素環式部分と縮合したヘテロアリール環部分を含む二環式複素環式-アリール基を包含する。ヘテロアリール基が取り付けられる場所は任意の適切な炭素原子または窒素原子でよい。
本明細書で使用する「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を指す。
本明細書で使用する「オキソ」という用語は、二重結合した酸素部分を指す。例えば、炭素原子に直接結合していたらカルボニル部分(C=O)を形成する。
本明細書で使用する「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語はラジカル-OHを意味すると意図される。
本明細書で使用する「シアノ」という用語はニトリル基-C≡Nを指す。
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という用語は、基(例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基)または環または部分が非置換でもよく、前記の基、環、または部分が1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。基が多数の代替の基より選択され得る場合、選択される基は同じでもよく異なってもよい。適切な置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスヒナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分が含まれ得る。
本明細書で使用する「独立して」という用語は、複数の置換基が、起こり得る多数の置換基より選択されることを意味し、これらの置換基は同じでもよく異なってもよい。
本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット/リスク比に対応する、過度の毒性も刺激も他の問題も合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、コンジュゲート、材料、組成物、および剤形を指す。
本明細書で使用する「処置する(treating)」または「処置する(treat)」という用語は、疾患、状態、または障害と戦うために患者を管理およびケアすることを表し、疾患、状態、または障害の症状または合併症を軽減するために、あるいは疾患、状態、または障害を排除するために、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和化合物を投与することを含む。「処置する」という用語は、インビトロでは細胞の処理または動物モデルの処置も含むことがある。
本明細書で使用する「予防する(preventing)」、「予防する(prevent)」、または「から保護する」という用語は、このような疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを表している。
「対象」という用語は、処置、観察、または実験の対象である、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。
「治療的有効量」という用語は、処置されている疾患、症候群、状態、または障害の症状の軽減または部分的軽減を含む、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が探し求めている、組織系、動物、またはヒトにおいて生物応答または医薬応答を誘発する本開示のコンジュゲートを含む活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。
治療的「有効量」は、このような処置を必要とする患者に投与された時に、本明細書において定義されたように有効に処置または予防するのに十分な、コンジュゲートの量を意味することが意図される。このような量に対応する所定のコンジュゲートの量は、特定のコンジュゲート(例えば、効能(pICso)、効力(EC50)、および特定のコンジュゲートの生物学的半減期)、疾患状態およびその重篤度、処置を必要とする患者の個人情報(例えば、年齢、サイズ、および体重)などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定することができる。同様に、処置の期間およびコンジュゲートの投与の期間(投薬と投薬のタイミング、例えば、食事の前/食事と同時/食事の後の間の期間)は、処置を必要とする哺乳動物の個人情報(例えば、体重)、特定のコンジュゲートおよびその特性(例えば、薬物動態学的特性)、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用されている特定の組成物および方法に応じて変化するが、それにもかかわらず当業者によって決定することができる。
「組成物」という用語は、指定された成分を治療的有効量で含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせに直接的または間接的に起因する任意の生成物を指す。
本明細書で使用する「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般的に、安全で、無毒であり、生物学的に望ましくないわけではなく、他の点でも望ましくないわけではない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトでの薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は1種類および複数種のこのような賦形剤を両方とも含む。
本明細書で使用する「STINGアゴニスト」という用語は、STINGと相互作用することができる、例えば、STINGに結合することによってSTINGと相互作用することができる、および/または(例えば、STING機能に関連する分子の活性化を特徴とする)下流シグナル伝達を誘導することによってSTINGと相互作用することができる化合物または部分を指す。これはSTING、IRF3、および/またはNF-kBの直接的なリン酸化を含み、STAT6も含むことがある。一部の態様において、STING経路が活性化されると1型インターフェロン(主にIFN-aおよびIFN-b)の産生ならびに/またはインターフェロンによって刺激される遺伝子の発現が増大する。
本明細書で使用する「STINGアゴニスト薬物部分」という用語は、STINGアゴニストに由来し、STINGと相互作用することができる部分を指す。一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、STINGアゴニストに由来する部分が本開示のコンジュゲートの残りと連結できるようにするための、STINGアゴニストに由来する部分である。
本開示のコンジュゲートは、STINGアゴニズムの影響を受けるウイルス感染症、疾患、症候群、状態、または障害を処置するか、または寛解させるための方法において有用である。このような方法は、このような処置、寛解、および/または予防を必要とする、動物、哺乳動物、およびヒトを含む対象に、治療的有効量の本開示のコンジュゲート、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和化合物、もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、治療的有効量の本開示のコンジュゲート、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和化合物、もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程からなる、および/または治療的有効量の本開示のコンジュゲート、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和化合物、もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程から本質的になる。
一部の態様において、本開示のコンジュゲート、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和化合物、もしくは薬学的に許容される塩形態は、疾患、症候群、状態、または障害、例えば、黒色腫、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、線維肉腫、およびB型肝炎を処置するか、または寛解させるのに有用である。
本明細書で使用する「本開示のコンジュゲート(conjugate(s) of the disclosure)」または「本開示のコンジュゲート(conjugate(s) of the present disclosure)」という用語は、任意の形態、すなわち、任意の互変異性形態、任意の異性体形態、任意の塩または非塩の形態(例えば、遊離酸または遊離塩基の形態、または塩、特に、その薬学的に許容される塩)およびその任意の物理的形態(例えば、非固体形態(例えば、液体または半固体形態)、ならびに固体形態(例えば、非結晶または結晶の形態、特定の多形形態、水和物形態(例えば、一水和物、二水和物、および半水和物)を含む溶媒和化合物形態)をとる本明細書において定義されるようなコンジュゲート、ならびに様々な形態の混合物を意味する。
従って、本明細書中の開示として、任意の塩または非塩の形態およびその任意の物理的形態をとるコンジュゲートならびに様々な形態の混合物が本開示に含まれる。このような任意の塩または非塩の形態およびその任意の物理的形態をとるコンジュゲートが本開示に含まれるが、任意の塩または非塩の形態およびその任意の物理的形態をとる本開示のコンジュゲートは、製剤目的で、いろいろなレベルの活性、様々なバイオアベイラビリティ、および様々な取扱い特性を有することがあると理解される。
本明細書で使用する「A、B、またはCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、またはC」、「A、B、およびCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、およびC」、「A、B、およびCからなる群より選択される」、「A、B、およびCより選択される」などという表現は同義に用いられ、特に定めのない限り、全てが、A、B、および/またはCからなる群より選択されたもの、すなわち、1つもしくは複数のA、1つもしくは複数のB、1つもしくは複数のC、またはその任意の組み合わせを指す。
本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む(including)か、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、列挙された成分から本質的になるか、または列挙された成分からなることも意図されると理解される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有するか、含む(including)か、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、同じように、プロセスが、列挙されたプロセス工程から本質的になるか、または列挙されたプロセス工程からなる。さらに、工程の順序、またはある特定の行為を実行するための順序は、本発明が実施可能である限り重要でないことが理解されるはずである。さらに、2つ以上の工程または行為が同時に行われてもよい。
本明細書で使用するパーセントおよび比は全て、特に定めのない限り、重量パーセントおよび重量比である。本開示の他の特徴および利点は異なる実施例から明らかである。示された実施例は、本開示の実施において有用な異なる成分および方法論を例示する。実施例は、主張された開示を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の成分および方法論を特定および使用することができる。
本明細書で引用された全ての刊行物および特許文書は、それぞれのこのような刊行物または文書が、本明細書に参照により組み入れられるように具体的かつ個々に示されるのと同じように本明細書に参照により組み入れられる。刊行物および特許文書の引用は、関係する先行技術を承認するものであると意図されず、刊行物および特許文書の内容または日付についての承認を構成しない。今や、本発明は書面による記載を介して説明されたが、当業者は、本発明が様々な態様において実施することができ、前述の記載および以下の実施例が例示を目的とし、以下の特許請求の範囲の限定を目的としないことを認識している。
本開示のコンジュゲートおよびスキャフォールド
一部の局面では、本開示は、
式(I):
PBRM-[A1-(LC)0または1-D]d15 (I)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1は、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の局面では、本開示は、
式(I):
PBRM-[A1-(LC)0または1-D]d15 (I)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1は、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、
式(I-A):
PBRM-[A1-D]d15 (I-A)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
式(I-A):
PBRM-[A1-D]d15 (I-A)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、
式(I-B):
PBRM-[A1-LC-D]d15 (I-B)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
式(I-B):
PBRM-[A1-LC-D]d15 (I-B)
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
一部の局面では、本開示は、PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A1’-(LC)0または1-D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1’は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分である、
スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
A1’-(LC)0または1-D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1’は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分である、
スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
一部の態様において、前記スキャフォールドは、式(II-A):
A1’-D (II-A)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
A1’-D (II-A)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
一部の態様において、前記スキャフォールドは、式(II-B):
A1’-LC-D (II-B)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
A1’-LC-D (II-B)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。
式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-B’)、(II)、(II-A)、(II-B)、もしくは(II-B’)のいずれか1つのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物について、変数PBRM、LC、A1、T1、MA、LD、D、およびd15はそれぞれが、該当する場合には、本明細書に記載の群より選択することができ、変数PBRM、LC、A1、T1、MA、LD、D、およびd15のいずれについても本明細書に記載の任意の群が、該当する場合には、変数PBRM、LC、A1、T1、MA、LD、D、およびd15の残りの1つまたは複数の本明細書に記載の任意の群と組み合わせることができると理解される。
変数d15
一部の態様において、d15は、約2~約14、約2~約12、約2~約10、約2~約8、約2~約6、約2~約4、約4~約10、約4~約8、約4~約6、約6~約14、約6~約12、約6~約10、約6~約8、約8~約14、約8~約12、または約8~約10の整数である。
一部の態様において、d15は、約2~約14、約2~約12、約2~約10、約2~約8、約2~約6、約2~約4、約4~約10、約4~約8、約4~約6、約6~約14、約6~約12、約6~約10、約6~約8、約8~約14、約8~約12、または約8~約10の整数である。
一部の態様において、d15は約2~約8の整数である。
一部の態様において、d15は2、4、6、または8である。一部の態様において、d15は6または8である。
一部の態様において、d15は8である。一部の態様において、d15は6である。
変数A1およびA1’
一部の態様において、それぞれのA1は、独立して、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのA1は、独立して、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのA1は、独立して、
であり、式中、
R7は、-O-、-NR8、-(C1~C10アルキル)-、-(C1~C10アルケニル)-、-(C1~C10アルキニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C1~C8アルキル)-、-O-(C1~C10アルケニル)-、-O-(C1~C10アルキニル)-、-(C1~C10アルキル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-アリール-、-(C2~C10アルケニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-アリール-、-(C2~C10アルキニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-アリール-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C1~C10アルキ(alky))-、-アリール-(C1~C10アルキ)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-アリール-(C2~C10アルケニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルキニル)-、-アリール-(C2~C10アルキニル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C1~C10アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルケニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルキニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C1~C10アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C1~C10アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-O-C(O)-(CH2CH2O)r-(CH2)2-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-(CH2)2-であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは置換されていてもよく、
R8は、H、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
rは、約1~約12の整数であり、
*は、PBRMに取り付けられていることを示し、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R7は、-O-、-NR8、-(C1~C10アルキル)-、-(C1~C10アルケニル)-、-(C1~C10アルキニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C1~C8アルキル)-、-O-(C1~C10アルケニル)-、-O-(C1~C10アルキニル)-、-(C1~C10アルキル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-アリール-、-(C2~C10アルケニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-アリール-、-(C2~C10アルキニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-アリール-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C1~C10アルキ(alky))-、-アリール-(C1~C10アルキ)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-アリール-(C2~C10アルケニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルキニル)-、-アリール-(C2~C10アルキニル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C1~C10アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルケニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルキニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C1~C10アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C1~C10アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-O-C(O)-(CH2CH2O)r-(CH2)2-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-(CH2)2-であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは置換されていてもよく、
R8は、H、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
rは、約1~約12の整数であり、
*は、PBRMに取り付けられていることを示し、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、R7は、-O-、-NR8、-(C1~C10アルキル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C1~C8アルキル)-、-(C1~C10アルキル)-アリール-、-アリール-(C1~C10アルキル)-、-(C1~C10アルキル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C1~C10アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C1~C10アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C1~C10アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C1~C10アルキル)-、-O-C(O)-(CH2CH2O)r-(CH2)2-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-(CH2)2-である。
一部の態様において、R7は、-(C1~C10アルキル)-、-O-(C1~C8アルキル)-、-(CH2CH2O)r-、-O-C(O)-(CH2CH2O)r-(CH2)2-、または-(CH2CH2O)r-(CH2)2-である。
一部の態様において、R7は、-O-、-NH、-N(CH3)、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)5-、-O-C(O)-(CH2CH2O)6-(CH2)2-、-(CH2CH2O)-(CH2)2-、-(CH2CH2O)2-(CH2)2-、-(CH2CH2O)4-(CH2)2-、または-(CH2CH2O)6-(CH2)2-である。
一部の態様において、それぞれのA1は、独立して、
であり、式中、R8は、H、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、rは、約4~約6の整数であり、*は、PBRMに取り付けられていることを示し、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
であり、式中、R8は、H、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、rは、約4~約6の整数であり、*は、PBRMに取り付けられていることを示し、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
それぞれのA1はPBRMに接続される前には、独立して、一価部分A1’に対応すると理解される。
一部の態様において、それぞれのA1’は、独立して、
であり、式中、
R7、R8、およびrは、本明細書に記載の通りであり、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R7、R8、およびrは、本明細書に記載の通りであり、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、それぞれのA1’は、独立して、
であり、式中、
rは、約4~約6の整数であり、
**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
rは、約4~約6の整数であり、
**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、LCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す。
変数LC
一部の態様において、それぞれのLCは、存在する時には、独立して、
であり、式中、
#は、A1に取り付けられていることを示し、##は、Dに取り付けられていることを示し、
MAは、存在する時には、少なくとも2個のアミノ酸を含むペプチド部分であり、
T1は、存在する時には、親水基であり、
LDは、MAが存在する時には、DをMAに接続する二価リンカー部分であり、またはMAが存在しない時には、DをA1に接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのLCは、存在する時には、独立して、
であり、式中、
#は、A1に取り付けられていることを示し、##は、Dに取り付けられていることを示し、
MAは、存在する時には、少なくとも2個のアミノ酸を含むペプチド部分であり、
T1は、存在する時には、親水基であり、
LDは、MAが存在する時には、DをMAに接続する二価リンカー部分であり、またはMAが存在しない時には、DをA1に接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのLDは、結合が壊れた時に、Dが、その意図された治療効果のために活性型で放出されるような少なくとも1つの切断可能な結合を含む。
変数LD
一部の態様において、それぞれのLDは独立して、MAが存在する時には、DをMAに接続する二価リンカー部分であり、またはMAが存在しない時には、DをA1に接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのLDは独立して、MAが存在する時には、DをMAに接続する二価リンカー部分であり、またはMAが存在しない時には、DをA1に接続する二価リンカー部分である。
一部の態様において、それぞれのLDは、結合が壊れた時に、Dが、その意図された治療効果のために活性型で放出されるような少なくとも1つの切断可能な結合を含む。
一部の態様において、LDは1つの切断可能な結合を含む。一部の態様において、LDは複数の切断可能な部位または結合を含む。
それぞれのLDはDに接続される前には、独立して、一価部分LD’に対応すると理解される。
一部の態様において、LD’は、切断可能な結合を形成することができる官能基を含む。切断可能な結合を形成することができる官能基には、例えば、ジスルフィド結合を形成するためのスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するためのアルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するためのヒドロキシルアミン基、ペプチド結合を形成するためのカルボキシ基またはアミノ基、エステル結合を形成するためのカルボキシ基またはヒドロキシ基、およびグリコシド結合を形成するための糖が含まれ得る。
一部の態様において、それぞれのLDは、ジスルフィド交換によって切断可能なジスルフィド結合、酸性pHで切断可能な酸不安定結合、および/または加水分解酵素によって切断可能な結合を含む。一部の態様において、LDは、カルバメート結合(すなわち、-O-C(O)-NR-。式中、Rは水素またはアルキルなどである)を含む。
一部の態様において、LDにある1つの切断可能な結合の構造および配列は、1つの結合が、標的部位に存在する酵素の働きによって切断されるようなものでもよい。一部の態様において、1つの切断可能な結合は他の機構によって切断可能であってもよい。
一部の態様において、LDにある複数の切断可能な結合の構造および配列は、複数の結合が、標的部位に存在する酵素の働きによって切断されるようなものでもよい。一部の態様において、複数の切断可能な結合は他の機構によって切断可能であってもよい。
一部の態様において、切断可能な結合は、薬物ユニットまたはDを遊離するために、腫瘍関連プロテアーゼを含む1種類または複数種の酵素によって酵素的に切断することができ、本開示のコンジュゲート、またはその中間体、もしくはスキャフォールドは、放出時に薬物ユニットまたはDを提供するようにインビボでプロトン化される。
LEは存在する時には、NH-[(CH2CH2O)p-(CH2)0~2]q-C(O)-、-NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-、または-NH-[(CH2CH2O)p-(CH2)0~2]q-C(O)-NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-であり、pは約1~約20の整数であり、qは約1~約10の整数であり、
それぞれのWは独立して天然アミノ酸ユニットまたは非天然アミノ酸ユニットであり、
wは、約0~約12の整数であり、
***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられていることを示し、
****は、Dに取り付けられていることを示している。
それぞれのWは独立して天然アミノ酸ユニットまたは非天然アミノ酸ユニットであり、
wは、約0~約12の整数であり、
***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられていることを示し、
****は、Dに取り付けられていることを示している。
一部の態様において、LEは少なくとも1個のPEGユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも1個のサブユニット、少なくとも2個のサブユニット、少なくとも3個のサブユニット、少なくとも4個のサブユニット、少なくとも5個のサブユニット、または少なくとも6個のサブユニットを含む。一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも4個のサブユニット、少なくとも3個のサブユニット、少なくとも2個のサブユニット、または少なくとも1個のサブユニットを含む。一部の態様において、PEGユニットは少なくとも1個のサブユニットを含む。一部の態様において、PEGユニットは少なくとも2個のサブユニットを含む。
一部の態様において、pは、約1~約15、約1~約10、約1~約9、約1~約8、約1~約7、約1~約6、または約1~約5の整数である。
一部の態様において、pは約1~約6の整数である。一部の態様において、pは約1~約4の整数である。一部の態様において、pは約1~約2の整数である。
一部の態様において、pは2である。
一部の態様において、qは、約1~約15、約1~約10、約1~約9、約1~約8、約1~約7、約1~約6、または約1~約5の整数である。
一部の態様において、qは1、2、3、4、または5である。一部の態様において、qは2である。
一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(CH2CH2O)1~4-(CH2)2-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(CH2CH2O)3-(CH2)0~2-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(CH2CH2O)3-(CH2)1-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(CH2CH2O)3-(CH2)2-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-CH2CH2O-(CH2)0~2-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-CH2CH2O-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-CH2-CH(CH3)-O-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-[(CH2CH2O)1~4-(CH2)2-C(O)-NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-である。一部の態様において、LEは存在する時には、NH-CH2CH2O-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-C(O)-である。
一部の態様において、wは約1~約12の整数(例えば、1~6、または1~4、または1~3、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12)である。
一部の態様において、wは0、1、2、3、4、または5である。一部の態様において、wは1、2、3、4、または5である。
一部の態様において、wは1である。一部の態様において、wは2である。一部の態様において、wは3である。
一部の態様において、それぞれのWは、独立して、天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸および/またはD異性体もしくはL異性体である。
一部の態様において、それぞれのWは独立して天然または非天然のα、β、またはγアミノ酸である。
一部の態様において、少なくとも1つのWは天然アミノ酸である。一部の態様において、少なくとも1つのWは非天然アミノ酸である。
一部の態様において、Wwは天然アミノ酸を含まない。一部の態様において、Wwは非天然アミノ酸を含まない。
一部の態様において、Wwは、非天然アミノ酸と連結された天然アミノ酸を含む。一部の態様において、Wwは、天然アミノ酸のD-異性体と連結された天然アミノ酸を含む。
一部の態様において、Wwは、ジペプチド、例えば、-Val-Cit-、-Phe-Lys-、-Val-Ala-、またはGlu-Alaである。
一部の態様において、Wwは、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチドユニットである。
一部の態様において、Wwはペプチド(例えば、1~12個のアミノ酸のペプチド)であり、これはDに直接コンジュゲートされている。一部の態様において、このペプチドは1個のアミノ酸である。一部の態様において、このペプチドはジペプチドである。一部の態様において、このペプチドはトリペプチドである。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ-ヘテロシクロ-アルカン酸、ヘテロシクロ-カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびその誘導体より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、シトルリン、およびその誘導体より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、タンパク質性アミノ酸および非タンパク質性アミノ酸より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸:アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ-カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、バリン、シトルリン、およびその誘導体のD異性体またはL異性体より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、スレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、シトルリン、またはアラニンである。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸:アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、およびバリンのL異性体より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸:アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、およびバリンのD-異性体より選択される。
一部の態様において、Wwの中にあるそれぞれのアミノ酸は、アラニン、β-アラニン、グリシン、グルタミン酸、イソグルタミン酸、イソアスパラギン酸、バリンシトルリン、またはアスパラギン酸である。
一部の態様において、Wwはβ-アラニンを含む。一部の態様において、Wは(β-アラニン)-(アラニン)を含む。一部の態様において、Wwは、(β-アラニン)、任意で、グルタミン酸、イソグルタミン酸、アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、バリン、(バリン)-(アラニン)、(アラニン)-(アラニン)、または(バリン)-(シトルリン)を含む。
一部の態様において、Wwは(グルタミン酸)-(アラニン)を含む。
一部の態様において、Wwは、グルタミン酸、任意で、アラニン、グリシン、イソグルタミン酸、アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、バリン、(バリン)-(アラニン)、(アラニン)-(アラニン)、または(バリン)-(シトルリン)を含む。
一部の態様において、Wwは2,3-ジアミノプロパン酸を含む。一部の態様において、Wwは(R)-2,3-ジアミノプロパンを含む。一部の態様において、Wwはグルタミン酸を含む。一部の態様において、Wwは(グルタミン酸)-(アラニン)を含む。一部の態様において、Wwは(グルタミン酸)-(グリシン)-(アラニン)を含む。
一部の態様において、Wwは、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、(L-グルタミン酸)-(L-アラニン)、(L-グルタミン酸)-(D-アラニン)、(D-グルタミン酸)-(L-アラニン)、(D-グルタミン酸)-(D-アラニン)、(L-グルタミン酸)-(グリシン)-(L-アラニン)、D-グルタミン酸)-(グリシン)-(D-アラニン)、(L-グルタミン酸)-(グリシン)-(D-アラニン)、または(D-グルタミン酸)-(グリシン)-(L-アラニン)を含む。
一部の態様において、Wwは、1つまたは複数のアミノ酸に加えてカルバメート結合を含む。
一部の態様において、LD(例えば、Ww)は、(例えば、特定の酵素による)酵素的切断に対して選択的である。一部の態様において、特定の酵素は腫瘍関連プロテアーゼである。
一部の態様において、LD(例えば、Ww)は、切断がカテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、またはプラスミンプロテアーゼによって触媒される結合を含む。
一部の態様において、LDは糖切断部位を含む。
一部の態様において、LDは、酸素グリコシド結合を介して自己犠牲基(self-immolative group)に連結された糖部分(Su)を含む。
一部の態様において、「自己犠牲基」は、MAが存在する時には、間隔を置いて配置された3つの化学部分(すなわち、糖部分(グリコシド結合を介する)、薬物ユニット(直接的または間接的)、ならびにMA(直接的または間接的)を共有結合して一緒にすることができる三官能性化学部分でもよく、MAが存在しない時にはA1でもよい。
一部の態様において、薬物の放出につながる自己犠牲反応シークエンスを開始するために、標的部位においてグリコシド結合を切断することができる。
一部の態様において、それぞれのLDは存在する時には、独立して、
であり、式中、***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられることを示し、****は、Dに取り付けられていることを示している。
であり、式中、***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられることを示し、****は、Dに取り付けられていることを示している。
一部の態様において、それぞれのLDは存在する時には、独立して、
であり、式中、***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられていることを示し、****は、Dに取り付けられていることを示している。
であり、式中、***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられていることを示し、****は、Dに取り付けられていることを示している。
変数MA
一部の態様において、MAは、少なくとも2個のアミノ酸のペプチド部分を含む。
一部の態様において、MAは、少なくとも2個のアミノ酸のペプチド部分を含む。
一部の態様において、1個のアミノ酸は本明細書では「AA」と呼ばれ、複数のアミノ酸は「AA’s」と呼ばれる。
一部の態様において、MAは、-LD-Dユニットと共有結合を形成することができる部分であり、複数の薬物の取り付けを可能にする。
一部の態様において、MAは1つのAAユニットを含むか、または2つ以上(例えば、2~10、2~6、または2、3、4、5、もしくは6)のAAユニットを有し、AAユニットはそれぞれが独立して、天然アミノ酸または非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミン、ポリアミン、またはその組み合わせである。
一部の態様において、必要な取り付け数を有するために、AAユニットの少なくとも1つは、-LD-Dユニットを取り付けるための官能化側鎖を有する。一部の態様において、例示的な官能化AAユニット(例えば、アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド)には、例えば、アジド官能化またはアルキン官能化AAユニット(例えば、アジド基またはアルキン基を有するように改変されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド)が含まれる。
一部の態様において、MAは2~12個のAAユニットを含む。一部の態様において、MAは2~10個のAAユニットを含む。一部の態様において、MAは2~6個のAAユニットを含む。一部の態様において、MAは2個、3個、4個、5個、または6個のAAユニットを含む。
一部の態様において、MAは2個のAAユニットを有する。一部の態様において、前記ペプチド部分は3個のAAユニットを有する。一部の態様において、前記ペプチド部分は4個のAAユニットを有する。一部の態様において、前記ペプチド部分は5個のAAユニットを有する。一部の態様において、前記ペプチド部分は6個のAAユニットを有する。
一部の態様において、MA内での取り付けまたはコンジュゲート、その中間体、もしくはスキャフォールドの他の成分との取り付けは、例えば、アミノ、カルボキシ、または他の機能性を介したものでもよい。
一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は独立してチオール含有アミノ酸のD異性体またはL異性体でもよい。一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は独立してチオール含有アミノ酸のD異性体でもよい。一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は独立してチオール含有アミノ酸のL異性体でもよい。一部の態様において、チオール含有アミノ酸は、例えば、システイン、ホモシステイン、またはペニシラミンでもよい。
一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸:アラニン(β-アラニンを含む)、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ-カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、その立体異性体、またはその誘導体のL異性体でもよく、D異性体でもよい。
一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、スレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、またはその立体異性体である。
一部の態様において、MAは、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドを含む。一部の態様において、MAはペンタペプチドを含む。
一部の態様において、MAは、少なくとも約5個のアミノ酸(例えば、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のアミノ酸)を含む。一部の態様において、MAは最大で約10個のアミノ酸を含む。
一部の態様において、MAの中にあるそれぞれのアミノ酸は、独立して、グリシン、セリン、グルタミン酸、リジン、アスパラギン酸、およびシステインである。
一部の態様において、MAは、少なくとも4個のグリシンと少なくとも1個のグルタミン酸、例えば、(グリシン)4とグルタミン酸を含み、グルタミン酸は、例えば、(グルタミン酸)-(グリシン)4;(グリシン)-(グルタミン酸)-(グリシン)3;(グリシン)2-(グルタミン酸)-(グリシン)2;(グリシン)3-(グルタミン酸)-(グリシン);または(グリシン)4-(グルタミン酸)などペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(グルタミン酸)を含む。一部の態様において、前記ペプチド部分は(グルタミン酸)-(グリシン)4を含む。
一部の態様において、MAは、少なくとも4個のグリシンと少なくとも1個のセリン、例えば、(グリシン)4とセリンを含み、セリンは、例えば、(セリン)-(グリシン)4;(グリシン)-(セリン)-(グリシン)3;(グリシン)2-(セリン)-(グリシン)2;(グリシン)3-(セリン)-(グリシン);または(グリシン)4-(セリン)などペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(セリン)を含む。一部の態様において、前記ペプチド部分は(セリン)-(グリシン)4を含む。
一部の態様において、MAは(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)を含み、セリンは、例えば、(β-アラニン)-(セリン)-(グリシン)4;(β-アラニン)-(グリシン)-(セリン)-(グリシン)3;(β-アラニン)-(グリシン)2-(セリン)-(グリシン)2;(β-アラニン)-(グリシン)3-(セリン)-(グリシン);または(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)などペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)を含み、セリンは、例えば、(セリン)-(グリシン)4-(グルタミン酸);(グリシン)-(セリン)-(グリシン)3-(グルタミン酸);(グリシン)2-(セリン)-(グリシン)2-(グルタミン酸);(グリシン)3-(セリン)-(グリシン)-(グルタミン酸);または(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)などペプチド鎖に沿って任意の位置にある。一部の態様において、前記ペプチド部分は(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)を含み、セリンは、例えば、(β-アラニン)-(セリン)-(グリシン)4-(グルタミン酸);(β-アラニン)-(グリシン)-(セリン)-(グリシン)3-(グルタミン酸);(β-アラニン)-(グリシン)2-(セリン)-(グリシン)2-(グルタミン酸);(β-アラニン)-(グリシン)3-(セリン)-(グリシン)-(グルタミン酸);または(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)などペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(セリン)を含む。一部の態様において、前記ペプチド部分は(セリン)-(グリシン)4を含む。
一部の態様において、MAは(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)を含み、セリンはペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)を含み、セリンはペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)-(グルタミン酸)を含み、セリンはペプチド鎖に沿って任意の位置にある。
一部の態様において、MAは(グルタミン酸)-(グリシン)1~4を含み、MAはグルタミン酸の1つを介してA1に取り付けられ、MAはグリシンを介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グルタミン酸)-(グリシン)4を含み、MAはグルタミン酸を介してA1に取り付けられ、MAはグリシンの1つを介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グルタミン酸)-(グリシン)を含み、MAはグルタミン酸を介してA1に取り付けられ、MAはグリシンを介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)1~4-(グルタミン酸)を含み、MAはグリシンの1つを介してA1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(グルタミン酸)を含み、MAはグルタミン酸を介してA1に取り付けられ、MAはグリシンを介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)-(グルタミン酸)を含み、MAはグリシンを介してA1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してT1に取り付けられ、MAはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)1~4-(セリン)を含み、MAはグリシンの1つを介してA1に取り付けられ、MAはセリンを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)-(セリン)を含み、MAはグリシンを介してA1に取り付けられ、MAはセリンを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(グリシン)4-(セリン)を含み、MAはグリシンの1つを介してA1に取り付けられ、MAはセリンを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(セリン)-(グリシン)1~4を含み、MAはセリンを介してA1に取り付けられ、MAはグリシンの1つを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(セリン)-(グリシン)4を含み、MAはセリンを介してA1に取り付けられ、MAはグリシンの1つを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(セリン)-(グリシン)を含み、MAはセリンを介してA1に取り付けられ、MAはグリシンの1つを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(β-アラニン)-(グリシン)1~4-(セリン)を含み、MAはβ-アラニンを介してA1に取り付けられ、MAはセリンを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、MAは(β-アラニン)-(グリシン)4-(セリン)を含み、MAはβ-アラニンを介してA1に取り付けられ、MAはセリンを介してT1に取り付けられ、MAはセリンを介してLDに取り付けられる。
一部の態様において、前記ペプチド部分は(β-アラニン)-(グリシン)-(グルタミン酸)を含み、前記ペプチド部分は、L3が存在する時にはL3に取り付けられるか、またはL3が存在しない時にはβ-アラニンを介してLMに取り付けられる。前記ペプチド部分は、T1が存在する時には、グルタミン酸を介してT1に取り付けられ、前記ペプチド部分は、LDが存在する時にはグルタミン酸を介してLDに取り付けられる。
MAの態様について、*はA1に取り付けられていることを示し、**はT1に取り付けられていることを示し、***はLDに取り付けられていることを示すと理解される。
親水基(変数T1)
一部の態様において、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドに含まれる親水基は、水溶性であり、かつ実質的に非抗原性のポリマーである。親水基の例には、多価アルコール、ポリエーテル、ポリアニオン、ポリカチオン、ポリリン酸、ポリアミン、多糖、ポリヒドロキシ化合物、ポリリジン、およびその誘導体が含まれるが、これに限定されない。一部の態様において、親水基の一端は、切断不可能な連結によって、または切断可能な連結を介して、MAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸に)に共有結合的に取り付けることができるように官能基化することができる。一部の態様において、官能基化は、例えば、アミン、チオール、NHSエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能基を介するものでもよい。一部の態様において、親水基の他方の一端(または複数の末端)は遊離しており、かつ繋ぎ止められていない。一部の態様において、「繋ぎ止められていない」とは、親水基が、Dもしくは薬物ユニット、または本開示のコンジュゲートもしくはスキャフォールドの他の成分などの別の部分に取り付けられていないことを意味する。一部の態様において、親水基の遊離しており、かつ繋ぎ止められていない末端は、メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは他の適切な官能基を含んでもよい。一部の態様において、メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の適切な官能基は親水基の1つの末端または複数の末端のキャップとして働く。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドに含まれる親水基は、水溶性であり、かつ実質的に非抗原性のポリマーである。親水基の例には、多価アルコール、ポリエーテル、ポリアニオン、ポリカチオン、ポリリン酸、ポリアミン、多糖、ポリヒドロキシ化合物、ポリリジン、およびその誘導体が含まれるが、これに限定されない。一部の態様において、親水基の一端は、切断不可能な連結によって、または切断可能な連結を介して、MAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸に)に共有結合的に取り付けることができるように官能基化することができる。一部の態様において、官能基化は、例えば、アミン、チオール、NHSエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能基を介するものでもよい。一部の態様において、親水基の他方の一端(または複数の末端)は遊離しており、かつ繋ぎ止められていない。一部の態様において、「繋ぎ止められていない」とは、親水基が、Dもしくは薬物ユニット、または本開示のコンジュゲートもしくはスキャフォールドの他の成分などの別の部分に取り付けられていないことを意味する。一部の態様において、親水基の遊離しており、かつ繋ぎ止められていない末端は、メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは他の適切な官能基を含んでもよい。一部の態様において、メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の適切な官能基は親水基の1つの末端または複数の末端のキャップとして働く。
一部の態様において、切断可能な連結とは、血漿中で循環している間は切断に対する感受性が実質的になく、細胞内環境または腫瘍内環境では切断に対する感受性がある連結を指す。一部の態様において、切断不可能な連結は、あらゆる生物学的環境において切断に対する感受性が実質的にない連結である。一部の態様において、ヒドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド結合の酵素的切断が切断可能な連結の例である。一部の態様において、親水基の例示的な取り付けは、アミド連結、エーテル連結、エステル連結、ヒドラゾン連結、オキシム連結、ジスルフィド連結、ペプチド連結、またはトリアゾール連結を介するものである。一部の態様において、MAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)への親水基の取り付けはアミド連結を介するものである。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドは複数の親水基を含み、複数の親水基は同じ化学部分でもよく、異なる化学部分でもよい(例えば、異なる分子量、サブユニット数、または化学構造の親水基)。一部の態様において、複数の親水基は、たった1つの取り付け部位にあるMAリンカーに取り付けられてもよく、異なる部位にあるMAリンカーに取り付けられてもよい。
一部の態様において、親水基の付加には、結果として生じるコンジュゲートの薬物動態に2つの潜在的な影響があるかもしれない。一部の態様において、望ましい影響は、薬物または薬物-リンカーの露出した疎水性要素によって誘導される非特異的相互作用の低下に起因するクリアランス減少(とその結果として起きる暴露増加)である。一部の態様において、望ましくない影響は、コンジュゲートの分子量の増加に起因し得る分布容積および分布速度の減少である。一部の態様において、親水基の分子量を増やすとコンジュゲートの流体力学半径が大きくなり、その結果として拡散率が減少し、それによってコンジュゲートが腫瘍の中に入る能力が小さくなる可能性がある。これらの2つの競合する薬物動態学的作用があるために、コンジュゲートクリアランスを減少させる、従って、血漿曝露を増大させるのに十分な大きさはあるが、その拡散率を大きく下げるほどの大きさはなく、そのため、意図された標的細胞集団にコンジュゲートが到達する能力を低減する可能性のある大きさはない親水基を使用することが望ましい場合がある。
一部の態様において、親水基には、糖アルコール(多価アルコール(polyalcohol)、多価アルコール(polyhydric alcohol)、アルジトールもしくはグリシトール、例えば、イノシトール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、マンニトール、ソルビトールなどとも知られる)、またはその誘導体(例えば、アミノ多価アルコール)、炭水化物(例えば、糖類)、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー(例えば、デキストラン)、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド(HPMA)、ポリアルキレンオキシド、および/あるいはそのコポリマーが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、T1は、複数のヒドロキシル(「-OH」)基、例えば、単糖、オリゴ糖、多糖などを組み込んでいる部分を含む。
一部の態様において、T1は、R58が-HまたはC1~8アルキルである複数の-(CR58OH)-基を含む。
一部の態様において、T1は、-OHまたは
であり、式中、
n1は0~約6の整数であり、
それぞれのR58は独立して-HまたはC1~8アルキルであり、
R60は、結合、C1~6アルキルリンカー、または-CHR59-であり、R59は、-H、C1~8アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R61は、CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R62は-HまたはC1~8アルキルであり、
n2は1~約5の整数である。
であり、式中、
n1は0~約6の整数であり、
それぞれのR58は独立して-HまたはC1~8アルキルであり、
R60は、結合、C1~6アルキルリンカー、または-CHR59-であり、R59は、-H、C1~8アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R61は、CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R62は-HまたはC1~8アルキルであり、
n2は1~約5の整数である。
一部の態様において、R58は-Hであり、R60は、結合またはC1~6アルキルリンカーであり、n1は1~約6の整数であり、R61はCH2OHまたはCOOHである。
一部の態様において、R58は-Hであり、R60は-CHR59-であり、n1は0であり、R61は、1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキル、例えば、単糖である。
一部の態様において、T1は、グルコシル-アミン、ジアミン、またはトリアミンを含む。
一部の態様において、T1は、以下の断片またはその立体異性体:
の1つまたは複数を含み、式中、R59は、-H、C1~8アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、n1は1~約6の整数であり、n2は1~約5の整数であり、n3は約1~約3の整数である。
の1つまたは複数を含み、式中、R59は、-H、C1~8アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、n1は1~約6の整数であり、n2は1~約5の整数であり、n3は約1~約3の整数である。
親水基の全ての立体化学型が本明細書において意図されると理解される。例えば、上記の式において、親水基は、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖に由来してもよく、これらの分子に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学配置を保持している。
上述の式において、様々なデオキシ化合物も意図されると理解されるはずである。例示的に、該当する場合、親水基について以下の特徴の1つまたは複数が意図される。
一部の態様において、n3は2または3である。
一部の態様において、n1は1、2、または3である。
一部の態様において、n2は1である。
一部の態様において、R59は水素である。
一部の態様において、T1は、
であり、式中、
n4は1~約25の整数であり、
それぞれのR63は独立して-HまたはC1~8アルキルであり、
R64は、結合またはC1~8アルキルリンカーであり、
R65は、-H、C1~8アルキル、-(CH2)n2COOR62、または-(CH2)n2COR66であり、
R62はHまたはC1~8アルキルであり、
R66は、H、
であり、
n2は1~約5の整数である。
であり、式中、
n4は1~約25の整数であり、
それぞれのR63は独立して-HまたはC1~8アルキルであり、
R64は、結合またはC1~8アルキルリンカーであり、
R65は、-H、C1~8アルキル、-(CH2)n2COOR62、または-(CH2)n2COR66であり、
R62はHまたはC1~8アルキルであり、
R66は、H、
であり、
n2は1~約5の整数である。
一部の態様において、n4は、約2~約20、約4~約16、約6~約12、約8~約12の整数である。
一部の態様において、n4は、6、7、8、9、10、11、または12である。
一部の態様において、n4は8または12である。
一部の態様において、n4は、6、7、8、9、10、11、または12である。
一部の態様において、n4は8または12である。一部の態様において、n4は8である。
一部の態様において、T1は、ポリエーテル、例えば、ポリアルキレングリコール(PAO)を含む。PAOには、低級アルキレンオキシドのポリマー、特に、酸化エチレンのポリマー、例えば、プロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマー、およびそのブロックコポリマーが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、ポリアルキレングリコールは、多分散PEG、単分散PEG、およびディスクリートPEGを含むが、これに限定されないポリエチレングリコール(PEG)である。多分散PEGはサイズおよび分子量の不均一な混合物であるのに対して、単分散PEGは典型的には不均一な混合物から精製されており、従って、単一の鎖長および分子量を示す。一部の態様において、PEGユニットは、規定および指定された鎖長を有する1種類の分子を示すディスクリートPEGである。一部の態様において、ポリエチレングリコールはmPEGである。
一部の態様において、T1は、1本または複数本のPEG鎖を含むPEGユニットを含む。PEG鎖は、例えば、直鎖、分枝鎖、または星形の配置をとって一緒に連結されてもよい。PEGユニットは、反復PEGサブユニットを含むことに加えて、(例えば、複数のPEG鎖を互いにカップリングするのを容易にするために、またはアミノ酸にカップリングするのを容易にするために)非PEG材料も含んでよい。非PEG材料とは、反復-CH2CH2O-サブユニットの一部でない、PEG鎖中にある原子を指す。一部の態様において、PEG鎖は、非PEG要素を介して互いに連結された2本の単量体PEG鎖を含んでもよい。一部の態様において、PEGユニットは、アミノ酸に取り付けられた中心コアに取り付けられた2本のPEG直鎖を含んでもよい(すなわち、PEGユニットそのものは枝分かれしている)。
PEGユニットは反応基を介してMAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸に)に共有結合されてもよい。反応基は、活性化PEG分子が結合され得る基(例えば、遊離アミノ基またはカルボキシル基)である。一部の態様において、N末端アミノ酸およびリジン(K)は遊離アミノ基を有し、C末端アミノ酸残基は遊離カルボキシル基を有する。(例えば、システイン残基上に見出される)スルフヒドリル基も、PEGを取り付けるための反応基として用いられることがある。
一部の態様において、PEGユニットは、コハク酸スクシンイミジル(SS)、炭酸スクシンイミジル(SC)、mPEG-イミデート、パラ-ニトロフェニルカーボネート(NPC)、プロピオン酸スクシンイミジル(SPA)、および塩化シアヌルを含むが、これに限定されない異なる反応性部分を有するメトキシル化PEG(「mPEG」)を用いることによってMAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)に取り付けられることがある。mPEGの例には、mPEG-コハク酸スクシンイミジル(mPEG-SS)、mPEG2-コハク酸スクシンイミジル(mPEG2-SS)、mPEG-炭酸スクシンイミジル(mPEG-SC)、mPEG2-炭酸スクシンイミジル(mPEG2-SC)、mPEG-イミデート、mPEG-パラ-ニトロフェニルカーボネート(mPEG-NPC)、mPEG-イミデート、mPEG2-パラ-ニトロフェニルカーボネート(mPEG2-NPC)、mPEG-プロピオン酸スクシンイミジル(mPEG-SPA)、mPEG2-プロピオン酸スクシンイミジル(mPEG2-SPA)、mPEG-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(mPEG-NHS)、mPEG2-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(mPEG2-NHS)、mPEG-塩化シアヌル、mPEG2-塩化シアヌル、mPEG2-リシノール-NPC、およびmPEG2-Lys-NHSが含まれるが、これに限定されない。多種多様なPEG化学種を使用することができ、実質的に任意の適切な反応性PEG試薬を使用することができる。一部の態様において、反応性PEG試薬は多官能リンカーまたはMAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)に取り付けられるとカルバメートまたはアミド結合を形成する。反応性PEG試薬には、mPEG2-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(mPEG2-NHS)、二官能性PEGプロピオンアルデヒド(mPEG2-ALD)、マルチアームPEG、マレイミド含有PEG(mPEG(MAL)2、mPEG2(MAL))、mPEG-NH2、mPEG-プロピオン酸スクシンイミジル(mPEG-SPA)、mPEGブタン酸のスクシンイミド(mPEG-SBA)、mPEG-チオエステル、mPEG-ダブルエステル、mPEG-BTC、mPEG-ButyrALD、mPEG-アセトアルデヒドジエチルアセタール(mPEG-ACET)、ヘテロ官能性PEG(例えば、NH2-PEG-COOH、Boc-PEG-NHS、Fmoc-PEG-NHS、NHS-PEG-ビニルスルホン(NHS-PEG-VS)、またはNHS-PEG-MAL)、PEGアクリレート(ACRL-PEG-NHS)、PEG-リン脂質(例えば、mPEG-DSPE)、当業者によって選択された化学反応によって活性化されたグリセリンベースのPEGを含むSUNBRITE(商標)シリーズのマルチアームドPEG、任意のSUNBRITE活性化PEG(カルボキシル-PEG、p-NP-PEG、トレシル-PEG、アルデヒドPEG、アセタール-PEG、アミノ-PEG、チオール-PEG、マレイミド-PEG、ヒドロキシル-PEG-アミン、アミノ-PEG-COOKヒドロキシル-PEG-アルデヒド、カルボン酸無水物型-PEG、官能基化PEG-リン脂質、ならびに他の類似の、および/または適切な反応性PEGを含むが、これに限定されない)が含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニット、少なくとも7サブユニット、少なくとも8サブユニット、少なくとも9サブユニット、少なくとも10サブユニット、少なくとも11サブユニット、少なくとも12サブユニット、少なくとも13サブユニット、少なくとも14サブユニット、少なくとも15サブユニット、少なくとも16サブユニット、少なくとも17サブユニット、少なくとも18サブユニット、少なくとも19サブユニット、少なくとも20サブユニット、少なくとも21サブユニット、少なくとも22サブユニット、少なくとも23サブユニット、または少なくとも24サブユニットを含む。一部のこのような態様において、PEGユニットは約72以下のサブユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニット、少なくとも7サブユニット、少なくとも8サブユニット、少なくとも9サブユニット、少なくとも10サブユニット、少なくとも11サブユニット、少なくとも12サブユニット、少なくとも13サブユニット、少なくとも14サブユニット、少なくとも15サブユニット、少なくとも16サブユニット、少なくとも17サブユニット、少なくとも18サブユニット、少なくとも19サブユニット、または少なくとも20サブユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニット、少なくとも7サブユニット、少なくとも8サブユニット、少なくとも9サブユニット、少なくとも10サブユニット、少なくとも11サブユニット、少なくとも12サブユニット、少なくとも13サブユニット、少なくとも14サブユニット、少なくとも15サブユニット、少なくとも16サブユニット、少なくとも17サブユニット、または少なくとも18サブユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニット、少なくとも7サブユニット、少なくとも8サブユニット、少なくとも9サブユニット、少なくとも10サブユニット、少なくとも11サブユニット、または少なくとも12サブユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも8サブユニット、少なくとも9サブユニット、少なくとも10サブユニット、少なくとも11サブユニット、または少なくとも12サブユニットを含む。
一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニット、少なくとも7サブユニット、または少なくとも8サブユニットを含む。
一部の態様において、直鎖PEGユニットは、
であり、式中、
は、MAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)に取り付けられる部位を示し、
Y71はPEGアタッチメントユニットであり、
Y72はPEGキャッピングユニットであり、
Y73は、PEGカップリングユニット(すなわち、複数のPEGサブユニット鎖を一緒にカップリングするためのユニット)であり、
d9は2~72の整数であり、
それぞれのd10は、独立して、1~72の整数であり、
d11は2~5の整数である。
であり、式中、
は、MAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)に取り付けられる部位を示し、
Y71はPEGアタッチメントユニットであり、
Y72はPEGキャッピングユニットであり、
Y73は、PEGカップリングユニット(すなわち、複数のPEGサブユニット鎖を一緒にカップリングするためのユニット)であり、
d9は2~72の整数であり、
それぞれのd10は、独立して、1~72の整数であり、
d11は2~5の整数である。
一部の態様において、d9は2~24の整数である。一部の態様において、d9は4~24の整数である。一部の態様において、d9は6~24、8~24、10~24、または12~24の整数である。
一部の態様において、PEGユニットには少なくとも6つのPEGサブユニットがある。一部の態様において、PEGユニットには少なくとも8つのPEGサブユニットがある。一部の態様において、PEGユニットには少なくとも10のPEGサブユニットがある。一部の態様において、PEGユニットには少なくとも12のPEGサブユニットがある。
一部の態様において、d9は8または約8、12または約12、24または約24である。
一部の態様において、それぞれのY72は、独立して、C1~10アルキル、-C2~10アルキル-CO2H、-C2~10アルキル-OH、-C2~10アルキル-NH2、-C2~10アルキル-NH(C1~3アルキル)、またはC2~10アルキル-N(C1~3アルキル)2である。
一部の態様において、Y72は、-C1~10アルキル、-C2~10アルキル-CO2H、-C2~10アルキル-OH、または-C2~10アルキル-NH2である。
一部の態様において、PEGカップリングユニットはPEGユニットの一部であり、反復CH2CH2O-サブユニットの2本以上の鎖を接続するように働く非PEG材料である。一部の態様において、PEGカップリングユニットY73は、-C2~10アルキル-C(O)-NH-、-C2~10アルキル-NH-C(O)-、-C2~10アルキル-NH-、-C2~10アルキル-C(O)-、-C2~10アルキル-O-、または-C2~10アルキル-S-である。
一部の態様において、それぞれのY73は、独立して、C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C1~10アルキル-NH-C(O)-、-C2~10アルキル-NH-、-C2~10アルキル-O-、-C1~10アルキル-S-、または-C1~10アルキル-NH-である。
一部の態様において、PEGアタッチメントユニットはPEGユニットの一部であり、PEGユニットをMAリンカー(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸)に連結するように働く。一部の態様において、前記アミノ酸は、PEGユニットとの結合を形成する官能基を有する。一部の態様において、PEGユニットをアミノ酸に取り付けるための官能基には、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するためのスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するためのアルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するためのヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するためのカルボキシ基またはアミノ基、エステル結合を形成するためのカルボキシ基またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するためのスルホン酸、カルバメート結合を形成するためのアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバメート結合またはアミド結合を形成するためのアミンが含まれる。一部の態様において、PEGユニットは、例えば、ジスルフィド、チオエステル、ヒドラジン、オキシム、ペプチド、エステル、スルホンアミド、カルバメート、またはアミド結合を介してアミノ酸に取り付けることができる。一部の態様において、PEGユニットを取り付けるための反応は、付加環化、付加、付加/脱離または置換反応、または該当する場合、その組み合わせでもよい。
直鎖PEGユニットの例には、
が含まれ、式中、
は、多官能リンカーまたはMAリンカーに(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸に)取り付けられる部位を示し、それぞれのd9は、独立して、4~24、6~24、8~24、10~24、12~24、14~24、または16~24の整数である。
が含まれ、式中、
は、多官能リンカーまたはMAリンカーに(例えば、MAリンカー内にあるアミノ酸に)取り付けられる部位を示し、それぞれのd9は、独立して、4~24、6~24、8~24、10~24、12~24、14~24、または16~24の整数である。
一部の態様において、d9は、約8、約12、または約24である。一部の態様において、d9は約8である。
一部の態様において、PEGユニットは、約300Da~約5kDa;約300Da~約4kDa;約300Da~約3kDa;約300Da~約2kDa;または約300Da~約1kDaである。一部の態様において、PEGユニットは、少なくとも6サブユニットまたは少なくとも8、10、もしくは12サブユニットを有する。一部の態様において、PEGユニットは少なくとも6サブユニットまたは少なくとも8、10、もしくは12サブユニットを有するが、24以下のサブユニットを有する。
一部の態様において、適切なポリエチレングリコールはポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシ基を有してもよく、低級アルキル、例えば、メチル基でエーテル化された1つのヒドロキシ基を有してもよい。一部の態様において、適切なポリエチレングリコールは、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体である。一部の態様において、ポリエチレングリコールは、商品名PEGで、通常、平均分子量によって特徴付けられるポリマー混合物として市販されている。一部の態様において、約300~約5000の平均分子量を有するポリエチレングリコール。一部の態様において、約600~約1000の平均分子量を有するポリエチレングリコール。
一部の態様において、本明細書において開示されるコンジュゲート、スキャフォールド、および方法に適した親水基の例は、例えば、US8,367,065縦列13;US8524696縦列6;WO2015/057699およびWO2014/062697で見られ、これらのそれぞれの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
STINGアゴニスト薬物部分(変数D)
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分(D)は、式(A):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれが独立してO、S、C、またはNであり、
X1、X2、W1およびW2はそれぞれが独立してCまたはNであり、
X3およびX4はそれぞれが独立してSまたはNRfであり、
X5はNまたはCRA2であり、
X6はNまたはCRA1であり、
R3およびR5はそれぞれが独立して、CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)であるか、またはR3およびR5の一方は、-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)もしくは-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5の他方は、H、-COOH、または-CO2(RC)であり、
RcはC1~4アルキルであり、
RA2およびRA1はそれぞれが独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、前記置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、それぞれが独立してヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれのRdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
Reは、H、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され、
それぞれのRfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり、
R14およびRC2はそれぞれが独立して存在しないか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
R16およびRC1はそれぞれが独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれが独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分(D)は、式(A):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれが独立してO、S、C、またはNであり、
X1、X2、W1およびW2はそれぞれが独立してCまたはNであり、
X3およびX4はそれぞれが独立してSまたはNRfであり、
X5はNまたはCRA2であり、
X6はNまたはCRA1であり、
R3およびR5はそれぞれが独立して、CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)であるか、またはR3およびR5の一方は、-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)もしくは-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5の他方は、H、-COOH、または-CO2(RC)であり、
RcはC1~4アルキルであり、
RA2およびRA1はそれぞれが独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、前記置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、それぞれが独立してヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれのRdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
Reは、H、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され、
それぞれのRfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり、
R14およびRC2はそれぞれが独立して存在しないか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
R16およびRC1はそれぞれが独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれが独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-a):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X3、X4、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
RA2は、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、前記置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、それぞれが独立してヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X3、X4、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
RA2は、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、前記置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、それぞれが独立してヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-b):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-c):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y2、Z2、X2、W2、X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
W1、X1、Y1、およびZ1の1つはNであり、さらなるW1、X1、Y1、およびZ1は、O、S、またはCであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y2、Z2、X2、W2、X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
W1、X1、Y1、およびZ1の1つはNであり、さらなるW1、X1、Y1、およびZ1は、O、S、またはCであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-d):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X3、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RA2、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X3、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RA2、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-e):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、X3、W1、W2、RA1、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X6はCRA1であり、
(i)RA1はRA1の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、X3、W1、W2、RA1、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
X6はCRA1であり、
(i)RA1はRA1の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X3、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R16、R17、R18、R19、RC2、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X3、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R16、R17、R18、R19、RC2、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f1):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X3、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、R17、R18、R19、RC2、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X3、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、R17、R18、R19、RC2、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f2):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、RC1、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRfは式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、RC1、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRfは式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f3):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f4):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-f5):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、R16、RA2、RC2、R16、R17、R18、R19、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、RC2、R17、R18、R19、Rd、Re、Rf、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
Y2およびZ2はそれぞれが独立してO、S、C、またはNであり、
X2およびW2はそれぞれが独立してCまたはNであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、RC2、R17、R18、R19、Rd、Re、Rf、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
Y2およびZ2はそれぞれが独立してO、S、C、またはNであり、
X2およびW2はそれぞれが独立してCまたはNであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g1):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、W2、Y2、Z2、X3、X4、X5、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、W2、Y2、Z2、X3、X4、X5、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g2):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、RC2、R17、R18、R19、Rd、Re、Rf、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、X5、X6、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RA1、RC2、R17、R18、R19、Rd、Re、Rf、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g3):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続され、
任意で、RA2は、RA2の官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続され、
任意で、RA2は、RA2の官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g4):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X2、X4、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-g5):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
X2、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
X2、W2、Y2、Z2、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、RC2、R17、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2はRA2の官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-h):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、W1、Y1、Z1、X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、W1、Y1、Z1、X3、X4、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-h1):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、X3、W1、Y1、Z1、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、X3、W1、Y1、Z1、X5、X6、R3、R5、Rc、RA2、RA1、Rd、Re、Rf、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分は、式(A-h2):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、X3、W1、Y1、Z1、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
X1、X3、W1、Y1、Z1、R3、R5、Rc、Rd、Re、Rf、RA2、R14、R15、R18、R19、R16、およびRC1は式(A)で定義された通りであり、
X5はCRA2であり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、STINGアゴニスト薬物部分(D)は式(A)の化合物であり、前記化合物は、式(A-i):
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、X3、X6、W1、W2、RA1、RA2、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、X3、X6、W1、W2、RA1、RA2、Rc、Rd、Re、Rf、R14、RC2、R16、RC1、R15、R17、R18、およびR19は式(A)で定義された通りであり、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、RA2およびRA1の少なくとも1つはRA2および/またはRA1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続されるか、あるいは(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、RC2およびRC1の少なくとも1つはRC2および/またはRC1の少なくとも1つの官能基を介してLDに接続される。
一部の態様において、それぞれのSTINGアゴニスト薬物部分(D)は、独立して、
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、それぞれのSTINGアゴニスト薬物部分(D)は、独立して、
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、それぞれのSTINGアゴニスト薬物部分(D)は、独立して、
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、それぞれのSTINGアゴニスト薬物部分(D)は、独立して、
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4がHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4がHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
一部の態様において、それぞれのSTINGアゴニスト薬物部分(D)は、独立して、
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
であり、式中、
R2は存在しないか、-O-であるか、または-NR4-であり、R4はHまたはC1~3アルキルであり、
はLDに取り付けられていることを示す。
タンパク質ベース認識分子(PBRM)
一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はコンジュゲートを特定の組織、細胞、または細胞内にある場所へと方向付ける。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は培養中に、もしくは生物全体の中で、またはその両方でコンジュゲートを方向付けることができる。それぞれの場合で、タンパク質ベース認識分子は、有効な特異性、親和性、およびアビディティでタンパク質ベース認識分子が結合する標的細胞の細胞表面に存在するリガンドを有してもよい。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は肝臓以外の組織にコンジュゲートをターゲティングする。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は、肝臓、腎臓、肺、または膵臓などの特定の組織にコンジュゲートをターゲティングする。タンパク質ベース認識分子は、標的細胞、例えば、がん細胞、例えば、がん細胞などの細胞上で発現する受容体、マトリックス組織、またはがんと関連するタンパク質、例えば、腫瘍抗原にコンジュゲートをターゲティングすることができる。または、腫瘍脈管構造を含む細胞が標的とされる場合がある。タンパク質ベース認識分子は、クッパー細胞とは対照的に肝臓内にある肝細胞への特異的ターゲティングなど、特定のタイプの細胞にコンジュゲートを方向付けることができる。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は細網内皮系もしくはリンパ系の細胞にコンジュゲートを方向付けることができ、あるいはマクロファージまたは好酸球などのプロフェッショナル食細胞にコンジュゲートを方向付けることができる。一部の態様において、コンジュゲートそのものが、特異的ターゲティングを必要としない有効な送達系であってもよい。
一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はコンジュゲートを特定の組織、細胞、または細胞内にある場所へと方向付ける。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は培養中に、もしくは生物全体の中で、またはその両方でコンジュゲートを方向付けることができる。それぞれの場合で、タンパク質ベース認識分子は、有効な特異性、親和性、およびアビディティでタンパク質ベース認識分子が結合する標的細胞の細胞表面に存在するリガンドを有してもよい。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は肝臓以外の組織にコンジュゲートをターゲティングする。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は、肝臓、腎臓、肺、または膵臓などの特定の組織にコンジュゲートをターゲティングする。タンパク質ベース認識分子は、標的細胞、例えば、がん細胞、例えば、がん細胞などの細胞上で発現する受容体、マトリックス組織、またはがんと関連するタンパク質、例えば、腫瘍抗原にコンジュゲートをターゲティングすることができる。または、腫瘍脈管構造を含む細胞が標的とされる場合がある。タンパク質ベース認識分子は、クッパー細胞とは対照的に肝臓内にある肝細胞への特異的ターゲティングなど、特定のタイプの細胞にコンジュゲートを方向付けることができる。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は細網内皮系もしくはリンパ系の細胞にコンジュゲートを方向付けることができ、あるいはマクロファージまたは好酸球などのプロフェッショナル食細胞にコンジュゲートを方向付けることができる。一部の態様において、コンジュゲートそのものが、特異的ターゲティングを必要としない有効な送達系であってもよい。
一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はコンジュゲートを、例えば、核、細胞質、またはエンドソームなどの細胞内にある場所にターゲティングすることができる。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は、受容体との細胞結合もしくは核への細胞質輸送および核移入またはエンドソームもしくは他の細胞内小胞からの放出を強化することができる。
一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は抗体、抗体断片、タンパク質、ペプチド、またはペプチドミミックである。
一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は抗体である。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子は抗体断片である。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はタンパク質である。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はペプチドである。一部の態様において、タンパク質ベース認識分子はペプチドミミックである。
一部の態様において、前記抗体または抗体断片は、対応する親抗体または抗体断片(例えば、対応する野生型抗体または抗体断片)の1つまたは複数のアミノ酸がシステイン(例えば、操作されたシステイン)で置換されている抗体または抗体断片である。一部の態様において、親抗体または抗体断片は野生型でもよく、変異されていてもよい。
一部の態様において、前記抗体または抗体断片は、変異された抗体または抗体断片でもよい。一部の態様において、当技術分野において公知のモノクローナル抗体は抗体を形成するように操作されている。一部の態様において、当技術分野において公知の抗体断片(例えば、Fab抗体断片)は、抗体断片(例えば、システインが操作されたFab抗体断片)を形成するように操作されている。一部の態様において、Fabの1部位突然変異はFabに1つの残基を生じさせるのに対して、IgG抗体には二量体の性質があるために、抗体中の1部位突然変異は、結果として生じる抗体に2つのアミノ酸を生じさせる。
一部の態様において、前記抗体または抗体断片は、その対応する野生型抗体または抗体断片の抗原結合能力を保持している。一部の態様において、前記抗体または抗体断片は、その対応する野生型抗体または抗体断片の1種類または複数種の抗原に結合することができる。
一部の態様において、細胞表面マーカーに特異的な、例示的な抗体またはFab、Fab2、scFv、もしくはラクダ抗体重鎖断片に由来する抗体には、5T4、AOC3、ALK、AXL、B7-H4、C242、C4.4a、CA-125、CCL11、CCR5、CD2、CD3、CD4、CD5、CD15、CA15-3、CD18、CD19、CA19-9、CDH6、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD30、CD31、CD33、CD37、CD38、CD40、CD41、CD44、CD44v6、CD51、CD52、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD74、CD79-B、CD80、CD125、CD103、CD138、CD141、CD147、CD152、CD154、CD326、CEA、CEACAM-5、クランピング因子、Clec9A、CSFR1、CTLA-4、CXCR2、DEC205、EGFR(HER1)、ErbB1、ErbB2、ErbB3、EpCAM、EPHA2、EPHB2、EPHB4、FAP、FGFR(すなわち、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)、FLT3、フィブロネクチン-EDB、葉酸受容体、GD2、GD3、GPNMB、GCC(GUCY2C)、HGF、HER2、HER3、HMI.24、ICAM、ICOS-L、IGF-1受容体、VEGFR1、EphA2、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、c-KIT、c-MET、ACE、APP、アドレナリン受容体-β2、クロージン3、LIV1、LY6E、メソテリン、MUC1、MUC13、NaPi2b、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、RON、ROR1、PD-L1、PD-L2、PTK7、B7-H3、B7-B4、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、TROP-2、frizzled-7、インテグリン(α4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β4、αIIbβ3インテグリンを含む)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE、IGF-1受容体、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-22、IL-4、IL-5、IL-6、インターフェロン受容体、ITGB2(CD18)、LFA-1(CD11a)、CD11b、L-セレクチン(CD62L)、ムチン、ミオスタチン、NCA-90、NGF、PDGFRα、ホスファチジルセリン、前立腺がん細胞、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病、RANKL、呼吸器合胞体ウイルス、Rh因子、SLAMF7、スフィンゴシン-1-リン酸、TAG-72、T細胞受容体、テネイシンC、TGF-1、TGF-β2、TGF-β、TNF-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGFR2、ビメンチンなどが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、細胞表面マーカーに特異的な、抗体またはFab、Fab2、scFv、もしくはラクダ抗体重鎖断片に由来する抗体には、CA-125、C242、CD3、CD11b、CD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD103、CD138、CD141、CD326、CEA、Clec9A、CSFR1、CTLA-4、DEC205、EGFR(HER1)、ErbB2、ErbB3、FAP、フィブロネクチン-EDB、葉酸受容体、IGF-1受容体、GD3、GPNMB、HGF、HER2、VEGF-A、VEGFR2、VEGFR1、EphA2、EpCAM、5T4、PTK7、TAG-72、テネイシンC、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、ACE、APP、PDGFRα、ホスファチジルセリン、前立腺がん細胞、アドレナリン受容体-β2、クロージン3、ムチン、MUC1、NaPi2b、B7H3、B7H4、C4.4a、CEACAM-5、MUC13、TROP-2、frizzled-7、メソテリン、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、およびインテグリン(αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β4インテルジンを含む)、テネイシンC、TRAIL-R2、ならびにビメンチンが含まれる。
一部の態様において、前記抗体は、5T4、CA-125、CEA、CDH6、CD3、CD11b、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD44、CD51、CD-103、CTLA-4、CEACAM5、Clec9A、CSFR1、DEC205、EpCAM、HER2、EGFR(HER1)、FAP、フィブロネクチン-EDB、葉酸受容体、GCC(GUCY2C)、HGF、インテグリンαvβ3、インテグリンα5β1、IGF-1受容体、GD3、GPNMB、ムチン、LIV1、LY6E、メソテリン、MUC1、MUC13、NaPi2b、PTK7、ホスファチジルセリン、前立腺がん細胞、PDGFRα、TAG-72、テネイシンC、TRAIL-R2、VEGF-A、およびVEGFR2の細胞表面マーカーに対して作られている。この態様において、抗体には、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アラシズマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、カプロマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インテツムマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミツモマブ、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、ネシツムマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、プリツムマブ、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、リロツムマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テナツモマブ、チシリムマブ、(トレメリムマブ)、ティガツズマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、トシツモマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ボロシキシマブ、およびザルツムマブが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、細胞表面マーカーに対して作られる抗体は、HER2の場合、ペルツズマブまたはトラスツズマブであり、EGFR(HER1)の場合、抗体はセツキシマブまたはパニツムマブであり、CD20の場合、抗体はリツキシマブであり、VEGF-Aの場合、ベバシズマブであり、CD-22の場合、抗体はエプラツズマブまたはベルツズマブであり、CEAの場合、抗体はラベツズマブである。
例示的なペプチドまたはペプチドミミックは、インテグリンターゲティングペプチド(RGDペプチド)、LHRH受容体ターゲティングペプチド、ErbB2(HER2)受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原(PSMA)ターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体LRP1ターゲティング、ApoEタンパク質由来ペプチド、ApoAタンパク質ペプチド、ソマトスタチン受容体ターゲティングペプチド、クロロトキシン由来ペプチド、およびボンベシンを含む。
一部の態様において、前記ペプチドまたはペプチドミミックはLHRH受容体ターゲティングペプチドおよびErbB2(HER2)受容体ターゲティングペプチドである。
例示的なタンパク質は、インシュリン、トランスフェリン、フィブリノゲン-γ断片、トロンボスポンジン、クローディン、アポリポタンパク質E、例えば、ABY-025などのアフィボディ分子、アンキリン反復タンパク質、アンキリン様反復タンパク質、および合成ペプチドを含む。
一部の態様において、タンパク質-薬物コンジュゲートは、細胞表面マーカー、例えば、HER2についてはペルツズマブもしくトラスツズマブ、EGFRについては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブ、CEAについては、例えば、ラベツズマブ、CD20については、例えば、リツキシマブ、VEGF-Aについては、例えば、ベバシズマブ、またはCD-22については、例えば、エプラツズマブもしくはベルツズマブと組み合わせた広域スペクトル細胞毒を含む。
一部の態様において、本開示において用いられるタンパク質-薬物コンジュゲートまたはタンパク質コンジュゲートは、2つ以上のタンパク質ベース認識分子の組み合わせ、例えば、腫瘍細胞上のEGF受容体(EGFR)と、T細胞上のCD3およびCD28に対して作られた二重特異性抗体の組み合わせ;抗体またはFab、Fab2、scFv、もしくはラクダ抗体重鎖断片に由来する抗体とペプチドまたはペプチドミメティックの組み合わせ;抗体またはFab、Fab2、scFv、もしくはラクダ抗体重鎖断片に由来する抗体とタンパク質の組み合わせ;2種類の二重特異性抗体の組み合わせ、例えば、CD3-CD19+CD28-CD22二重特異性抗体を含む。
一部の態様において、本開示において用いられるタンパク質-薬物コンジュゲートまたはタンパク質コンジュゲートは、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、B7-H4、B7-H3、CD11b、CD103、CA125、CDH6、CD33、CXCR2、CEACAM5、Clec9A、CSFR1、DEC205、EGFR、FAP、フィブロネクチン-EDB、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、GCC(GUCY2C)、HER2、LIV1、LY6E、NaPi2b、c-Met、メソテリン、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1、PTK7、c-Kit、MUC1、MUC13.、および5T4などの、抗原に対する抗体であるタンパク質ベース認識分子を含む。
一部の態様において、本開示のタンパク質-薬物コンジュゲートまたはタンパク質コンジュゲートは、CSRF1、CD11b、DEC205、clec9A、CD103、B7H4、メソテリン、PTK7、Ly6E、FAP、フィブロネクチン-EDB、Her-2、またはNaPi2b抗体であるタンパク質ベース認識分子を含む。
NaPi2b抗体
一部の態様において、コンジュゲーションに適したNaPi2b抗体はSLC34A2の細胞外領域に結合する。一部の態様において、本開示は、ナトリウム依存性リン酸輸送タンパク質2Bとも知られる、NaPi2bを特異的に認識するNaPi2b標的指向性モノクローナル抗体を提供する。一部の態様において、本明細書において開示されるコンジュゲートにおいて用いられるNaPi2b抗体は、NaPi2bの少なくとも1つの生物学的活性を調整する、例えば、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害することができ、かつ調整する、例えば、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害する際に有用である。一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、可溶性NaPi2bに結合する抗体も含む。一部の態様において、NaPi2b抗体はヒトNaPi2bの細胞外ドメイン(ECD)上のエピトープに特異的に結合する。これらの抗体は本明細書中では総称して「NaPi2b」抗体と呼ばれる。
一部の態様において、コンジュゲーションに適したNaPi2b抗体はSLC34A2の細胞外領域に結合する。一部の態様において、本開示は、ナトリウム依存性リン酸輸送タンパク質2Bとも知られる、NaPi2bを特異的に認識するNaPi2b標的指向性モノクローナル抗体を提供する。一部の態様において、本明細書において開示されるコンジュゲートにおいて用いられるNaPi2b抗体は、NaPi2bの少なくとも1つの生物学的活性を調整する、例えば、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害することができ、かつ調整する、例えば、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害する際に有用である。一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、可溶性NaPi2bに結合する抗体も含む。一部の態様において、NaPi2b抗体はヒトNaPi2bの細胞外ドメイン(ECD)上のエピトープに特異的に結合する。これらの抗体は本明細書中では総称して「NaPi2b」抗体と呼ばれる。
一部の態様において、本明細書において提供されるNaPi2b抗体-薬物コンジュゲートは、NaPi2bエピトープに≦1μM(例えば、≦100nM;≦10nM;≦1nM)の平衡解離定数(KdまたはKD)で結合する抗体を含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体-薬物コンジュゲートにおいて用いられるNaPi2b抗体は約≦1nM~約1pMの範囲のKdを示す。
一部の態様において、本明細書において提供されるNaPi2b抗体-薬物コンジュゲートは、NaPi2bの機能活性を調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害するように働く抗体を含んでもよい。一部の態様において、NaPi2bの機能活性は、例えば、経細胞無機リン酸(Pi)吸収に関与し、それによって、体内のリン酸ホメオスタシスの維持に寄与することを含む。一部の態様において、NaPi2b抗体は、経細胞無機リン酸吸収を部分的にまたは完全に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害することによってNaPi2b機能活性を完全にまたは部分的に阻害する。
一部の態様において、NaPi2b抗体の存在下でのNaPi2b機能活性レベルが、本明細書に記載のNaPi2b抗体との結合の非存在下でのNaPi2b機能活性レベルと比較して少なくとも95%、例えば、96%、97%、98%、99%、または100%減少した時に、NaPi2b抗体はNaPi2b機能活性を完全に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害するとみなされる。一部の態様において、NaPi2b抗体の存在下でのNaPi2b活性レベルが、本明細書に記載のNaPi2b抗体との結合の非存在下でのNaPi2b活性レベルと比較して95%未満、例えば、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%、または90%減少した時に、NaPi2b抗体はNaPi2b機能活性を部分的に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害するとみなされる。
一部の態様において、本明細書において開示される例示的な抗体にはXMT-1535抗体が含まれる。これらの抗体はヒトNaPi2bに対する特異性を示し、NaPi2b活性を阻害することが示されている。
NaPi2bヒトまたはヒト化モノクローナル抗体、XMT-1535は、以下の表Iに示したアミノ酸配列および対応する核酸配列に示したように、重鎖(HC)、重鎖可変領域(VH)、軽鎖(LC)、および軽鎖可変領域(VL)を含む。以下のアミノ酸配列において、それぞれの抗体の可変重鎖領域および可変軽鎖領域は網掛けされている。以下に示したアミノ酸配列において、重鎖および軽鎖の相補性決定領域(CDR)には下線が引かれている。XMT-1535抗体の相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸は米国特許第8,603,474号に開示されている。
本明細書において開示される抗体は、ヒトNaPi2bの細胞外ドメイン(ECD)上にあるエピトープに特異的に結合する。
一部の態様において、当業者は、過度の実験なく、モノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体(例えば、XMT-1535、10H1.11.4B)と同じ特異性を有するかどうか、前者が、天然の結合パートナーまたはNaPi2bに結合することが知られている他の分子に後者が結合するのを防ぐかどうか調べることで確かめることができると認識している。本明細書において開示されるモノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、試験されているモノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と競合すれば、2種類のモノクローナル抗体は同じエピトープまたは密接に関連するエピトープに結合する。
モノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体の特異性を有するかどうか確かめるための代替方法は、本明細書において開示されるモノクローナル抗体を可溶性NaPi2b(通常、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と反応する)とプレインキュベートし、次いで、NaPi2bに結合する能力の点で、試験されているモノクローナル抗体が阻害されるかどうか確かめるために、試験されているモノクローナル抗体を添加することである。試験されているモノクローナル抗体が阻害されたら、おそらく、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と同じか、または機能的に等価なエピトープ特異性を有する。
本明細書において開示されるモノクローナル抗体のスクリーニングはまた、例えば、NaPi2bによって媒介される活性を測定し、試験モノクローナル抗体がNaPi2b活性を調整できるか、遮断できるか、阻害できるか、低減できるか、アンタゴナイズできるか、中和できるか、または別の方法で妨害できるかどうか確かめることでも行うことができる。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:3より選択される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、SEQ ID NO:4より選択される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一の軽鎖アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:3の重鎖可変領域アミノ酸配列とSEQ ID NO:4の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:1の重鎖アミノ酸配列とSEQ ID NO:2の軽鎖アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:5のCDRH1アミノ酸配列、SEQ ID NO:6のCDRH2アミノ酸配列、SEQ ID NO:7のCDRH3アミノ酸配列、SEQ ID NO:8のCDRL1アミノ酸配列、SEQ ID NO:9のCDRL2アミノ酸配列、およびSEQ ID NO:10のCDRL3アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む本明細書において開示される抗体;SEQ ID NO:6のアミノ酸配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むCDRH2;SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むCDRH3;SEQ ID NO:8のアミノ酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むCDRL1;SEQ ID NO:9のアミノ酸配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むCDRL2;およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むCDRL3。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、可変ドメイン配列中に1つまたは複数の保存的アミノ酸置換、例えば、可変ドメイン配列中に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、またはそれより多くの保存的置換を含む。一部の態様において、これらの保存的アミノ酸置換はCDR領域中にあり、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、またはそれより多くの保存的置換は全てのCDRにわたって累積的になされ、一部の特定の態様では、それぞれの CDR 配列中に、例えば、SEQ ID NO:5-10に、1個、2個、3個、または4個までの保存的アミノ酸置換が存在してもよい。
一部の態様において、当業者は、過度の実験なく、モノクローナル抗体が、モノクローナル抗体XMT-1535と同じ特異性を有するかどうか、前者が、天然の結合パートナーまたはNaPi2bに結合することが知られている他の分子に後者が結合するのを防ぐかどうか調べることで確かめることができると認識している。本明細書において開示されるモノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、試験されているモノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と競合すれば、2種類のモノクローナル抗体は同じエピトープまたは密接に関連するエピトープに結合する。
一部の態様において、モノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体の特異性を有するかどうか確かめるための代替方法は、本明細書において開示されるモノクローナル抗体を可溶性NaPi2b(通常、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と反応する)とプレインキュベートし、次いで、NaPi2bに結合する能力の点で、試験されているモノクローナル抗体が阻害されるかどうか確かめるために、試験されているモノクローナル抗体を添加することである。一部の態様において、試験されているモノクローナル抗体が阻害されれば、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と同じか、または機能的に等価なエピトープ特異性を有する。
本明細書において開示されるモノクローナル抗体のスクリーニングも、例えば、NaPi2bによって媒介される活性を測定し、試験モノクローナル抗体がNaPi2b活性を調整できるか、遮断できるか、阻害できるか、低減できるか、アンタゴナイズできるか、中和できるか、または別の方法で妨害できるかどうか確かめるによって実施することができる。
一部の態様において、コンジュゲーションに適したNaPi2b抗体は、周知の技法、例えば、WO2009/097128、WO2017/160754、およびUS16/136,706によって作製および精製することができる。WO2009/097128、WO2017/160754、およびUS16/136,706のそれぞれが、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
HER2抗体
一部の態様において、コンジュゲーションに適したHER2抗体は可溶型または膜結合型(すなわち、細胞表面に発現している時)でヒトHER2に結合する。一部の態様において、本開示は、HER2に結合し、かつヒト化されているか、または完全ヒトであるモノクローナル抗体を提供する。一部の態様において、本開示は、HER2に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。これらの抗体は本明細書中では総称して「HER2」抗体と呼ばれる。
一部の態様において、コンジュゲーションに適したHER2抗体は可溶型または膜結合型(すなわち、細胞表面に発現している時)でヒトHER2に結合する。一部の態様において、本開示は、HER2に結合し、かつヒト化されているか、または完全ヒトであるモノクローナル抗体を提供する。一部の態様において、本開示は、HER2に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。これらの抗体は本明細書中では総称して「HER2」抗体と呼ばれる。
一部の態様において、コンジュゲーションに適したHER2抗体は、HER2エピトープに≦1μM(例えば、≦100nM;≦10nM;≦1nM)の平衡解離定数(KdまたはKD)で結合する。一部の態様において、本開示は、HER2に結合し、かつヒト化されているか、または完全ヒトであるモノクローナル抗体を提供する。例えば、本明細書において提供されるHER2抗体は約≦1nM~約1pMの範囲のKdを示す。
一部の態様において、本明細書において開示されるHER2抗体は、HER2機能活性を調整する、遮断する、阻害する、低減する、アンタゴナイズする、中和する、または別の方法で妨害するように働く。一部の態様において、HER2機能活性は、例えば、PI3K-Akt経路活性の調整を含む。一部の態様において、HER2抗体は、PI3K-Akt経路活性を部分的にまたは完全に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害することによってHER2機能活性を完全にまたは部分的に阻害する。PI3K-Akt経路活性は、本明細書において開示される抗体または抗原結合断片の存在下および非存在下でリン酸化Aktのレベルを検出することを含むが、これに限定されない、PI3K-Akt経路活性を検出するための当技術分野において認められている任意の方法を用いて評価される。
一部の態様において、HER2抗体の存在下でのHER2機能活性レベルが、本明細書に記載のHER2抗体との結合の非存在下でのHER2機能活性レベルと比較して少なくとも80%、例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%減少した時に、HER2抗体はHER2機能活性を完全に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害するとみなされる。一部の態様において、HER2抗体の存在下でのHER2活性レベルが、本明細書に記載のHER2抗体との結合の非存在下でのHER2活性レベルと比較して95%未満、例えば、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%、または90%減少した時に、HER2抗体はHER2機能活性を部分的に調整するか、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害するとみなされる。
一部の態様において、本明細書において開示される例示的な抗体にはXMT-1519抗体が含まれる。この抗体はヒトHER2に対して特異性を示し、インビトロでHER2機能活性を阻害することが示されている。
HER-2モノクローナル抗体XMT-1519は、以下の表IIに示したアミノ酸配列および対応する核酸配列に示したように、重鎖(HC)、重鎖可変領域(VH)、軽鎖(LC)、および軽鎖可変領域(VL)を含む。それぞれの抗体の可変重鎖領域および可変軽鎖領域は以下のアミノ酸配列中で網掛けされている。重鎖および軽鎖の相補性決定領域(CDR)は、以下に示したアミノ酸配列中で下線が引かれている。
本明細書において開示される抗体およびその抗原結合断片は、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含む、全長ヒトHER2受容体上のエピトープに特異的に結合する。
本明細書において開示される抗体およびその抗原結合断片は、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、ヒトHER2受容体の細胞外ドメイン(ECD)上のエピトープに特異的に結合する。
一部の態様において、本開示の抗体は、当技術分野に記載の抗体とは異なるHER2結合特性を示す。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、互いにクロスブロックするが、HER2との結合からトラスツズマブもペルツズマブもFab37もchA21もクロスブロックしないので、異なるHER2エピトープに結合する。さらに、公知の抗体とは対照的に、本明細書において開示される抗体は、細胞増殖を促進することなくHER2発現細胞に効率的に内部移行することができる。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、新規のエピトープに結合する、および/または治療的使用のための他の好ましい特性を有する完全ヒトモノクローナル抗体である。一部の態様において、例示的な特性には、高レベルもしくは低レベルでヒトHER2を発現するがん細胞に対する好ましい結合特性、組換えヒトおよびカニクイザルHER2に対する特異的結合、HER2に結合した時の効率的な内部移行、抗体薬物コンジュゲート(ADC)として投与された時に、高レベルもしくは低レベルのHER2を発現するがん細胞を死滅する高い能力、HER2を発現するがん細胞の増殖に対する大きなアゴニスト作用がないこと、ならびに/またはHER2発現細胞の効果的な抗体依存性細胞傷害(ADCC)媒介性死滅をもたらすこと、ならびに前述の特性の任意の組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの残基452~531、SEQ ID NO:16の残基474~553、またはSEQ ID NO:31の残基452~531を含む、ヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体のドメインIVのN末端の少なくとも一部に結合するが、ヒトHER2受容体のエピトープ4D5に結合する抗体と交差競合しない抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、トラスツズマブはヒトHER2受容体のエピトープ4D5に結合することが知られているので、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片はヒトHER2受容体との結合においてトラスツズマブと交差競合しない。本明細書で使用する、ヒトHER2受容体のエピトープ4D5という用語は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのアミノ酸残基529~627、SEQ ID NO:16の残基551~649、またはSEQ ID NO:31の残基529~627を指す。一部の態様において、前記抗体またはその抗原結合断片はまたカニクイザルHER2受容体上の少なくとも1つのエピトープにも結合する。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの残基452~500、SEQ ID NO:16の残基474~522、またはSEQ ID NO:31の残基452~500を含む、ヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのアミノ酸残基E521、L525、およびR530、例えば、SEQ ID NO:16の残基543、547、および552、ならびにSEQ ID NO:31の残基521、525、および530より選択されるアミノ酸残基の少なくとも1つを含む、ヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのアミノ酸残基E521、L525、およびR530より選択される少なくとも2個のアミノ酸残基を含む、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの少なくともアミノ酸残基E521、L525、およびR530を含むヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。一部の態様において、これらの抗体またはその抗原結合断片のいずれも、または全てがカニクイザルHER2受容体上の少なくとも1つのエピトープにも結合する。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ドメインIIIの少なくとも一部とヒトHER2受容体のドメインIVのN末端の少なくとも一部に結合するが、Fab37モノクローナル抗体とも、ヒトHER2受容体のエピトープ4D5に結合する抗体とも交差競合しない抗体またはその抗原結合断片も含む。一部の態様において、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトHER2受容体との結合においてFab37モノクローナル抗体および/またはトラスツズマブと交差競合しない。一部の態様において、前記抗体またはその抗原結合断片はまたカニクイザルHER2受容体上の少なくとも1つのエピトープにも結合する。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの残基520~531、SEQ ID NO:16の残基542~553、またはSEQ ID NO:31の残基520~531を含む、ヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの残基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497、およびW499、例えば、SEQ ID NO:16の残基475、478、495、498、517、518、519、および521、またはSEQ ID NO:31の残基453、456、473、476、495、496、497、および499より選択される少なくとも1つのアミノ酸残基を含むヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのアミノ酸残基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497、およびW499より選択される少なくとも2個のアミノ酸残基、少なくとも3個のアミノ酸残基、少なくとも4個のアミノ酸残基、少なくとも5個のアミノ酸残基、または少なくとも6個のアミノ酸残基を含むヒトHER2受容体の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの少なくともアミノ酸残基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497、およびW499を含むヒトHER2受容体の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、これらの抗体またはその抗原結合断片のいずれも、または全てがカニクイザルHER2受容体上の少なくとも1つのエピトープにも結合する。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体はまた、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの残基C453、H473、N476、R495、H497、およびW499、例えば、SEQ ID NO:16の残基475、495、498、517、519、および521、またはSEQ ID NO:31の残基453、473、476、495、497、および499より選択される少なくとも1つのアミノ酸残基を含むヒトHER2受容体のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインのアミノ酸残基C453、H473、N476、R495、H497、およびW499より選択される少なくとも2個のアミノ酸残基、少なくとも3個のアミノ酸残基、少なくとも4個のアミノ酸残基、少なくとも5個のアミノ酸残基、または少なくとも6個のアミノ酸残基を含むヒトHER2受容体の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、ヒトHER2受容体の細胞外ドメインの少なくともアミノ酸残基C453、H473、N476、R495、H497、およびW499を含むヒトHER2受容体の細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の態様において、これらの抗体またはその抗原結合断片のいずれも、または全てがカニクイザルHER2受容体上の少なくとも1つのエピトープにも結合する。
一部の態様において、これらの抗体はヒトHER2に対して特異性を示し、リン酸化AKTレベルを低減することによって細胞生存を促進するPI3K-Akt経路を調整する、例えば、遮断するか、阻害するか、低減するか、アンタゴナイズするか、中和するか、または別の方法で妨害することが示されている。一部の態様において、これらの抗体は、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーが内部移行する速度と同じ速度または実質的に類似する速度で、HER2を発現する細胞の細胞表面から内部移行する。一部の態様において、これらの抗体および抗原結合断片は、4時間までに、時間0で結合した全表面の約50%に内部移行する内部移行速度を有する。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:17より選択される配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、SEQ ID NO:24より選択される配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超えて同一の軽鎖アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:17の重鎖可変領域アミノ酸配列とSEQ ID NO:24の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:19の重鎖アミノ酸配列とSEQ ID NO:26の軽鎖アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、SEQ ID NO:20のCDRH1アミノ酸配列、SEQ ID NO:21のCDRH2アミノ酸配列、SEQ ID NO:22のCDRH3アミノ酸配列、SEQ ID NO:27のCDRL1アミノ酸配列、SEQ ID NO:28のCDRL2アミノ酸配列、およびSEQ ID NO:29のCDRL3アミノ酸配列を含む。
一部の態様において、本明細書において開示される抗体は、可変ドメイン配列中に1つまたは複数の保存的アミノ酸置換、例えば、可変ドメイン配列中に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、またはそれより多くの保存的置換を含む。一部の態様において、これらの保存的アミノ酸置換はCDR領域中にあり、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、またはそれより多くの保存的置換は全てのCDRにわたって累積的になされる。一部の特定の態様では、それぞれのCDR配列中に、例えば、SEQ ID NO:20-22および27-29に1個、2個、3個、または4個までの保存的アミノ酸置換が存在してもよい。
当業者は、過度の実験なく、モノクローナル抗体が、モノクローナル抗体XMT-1519と同じ特異性を有するかどうか、前者が、天然の結合パートナーまたはHER2に結合することが知られている他の分子に後者が結合するのを防ぐかどうか調べることで確かめることができると認識している。一部の態様において、本明細書において開示されるモノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、試験されているモノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と競合すれば、2種類のモノクローナル抗体は同じエピトープまたは密接に関連するエピトープに結合する。
一部の態様において、モノクローナル抗体が、本明細書において開示されるモノクローナル抗体の特異性を有するかどうか確かめるための代替方法は、本明細書において開示されるモノクローナル抗体を可溶性HER2(通常、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と反応する)とプレインキュベートし、次いで、HER2に結合する能力の点で、試験されているモノクローナル抗体が阻害されるかどうか確かめるために、試験されているモノクローナル抗体を添加することである。試験されているモノクローナル抗体が阻害されたら、おそらく、本明細書において開示されるモノクローナル抗体と同じか、または機能的に等価なエピトープ特異性を有する。
一部の態様において、本明細書において開示されるモノクローナル抗体のスクリーニングも、例えば、HER2によって媒介されるPI3K-Akt経路活性を測定し、試験モノクローナル抗体がPI3K-Akt経路活性を調整できるか、遮断できるか、阻害できるか、低減できるか、アンタゴナイズできるか、中和できるか、または別の方法で妨害できるかどうか確かめるによって実施することができる。一部の態様において、コンジュゲーションに適したHER2抗体は、周知の技法、例えば、WO2015/195917およびPCT/US2018/019873によって作製および精製することができる。WO2015/195917およびPCT/US2018/019873のそれぞれが、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
コンジュゲート
一部の態様において、本開示のコンジュゲートはDの1つまたは複数の存在を含み、DはSTINGアゴニストであり、Dの1つまたは複数の存在は同じでもよく異なってもよい。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートはDの1つまたは複数の存在を含み、DはSTINGアゴニストであり、Dの1つまたは複数の存在は同じでもよく異なってもよい。
一部の態様において、PBRMの1つまたは複数の存在はリンカー-薬物部分に取り付けられ、PBRMの1つまたは複数の存在は同じでもよく異なってもよい。一部の態様において、Dの1つまたは複数の存在を含む1つまたは複数のリンカー-薬物部分は1つのPBRM(例えば、抗体)に接続される。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートは、約40kDa以上(例えば、約60kDa以上;約80kDa以上;約100kDa以上;約120kDa以上;約140kDa以上;約160kDa以上;約180kDa以上;または約200kDa以上、または約40~200kDa、約40~180kDa、約40~140kDa、約60~200kDa、約60~180kDa、約60~140kDa、約80~200kDa、約80~180kDa、約80~140kDa、約100~200kDa、約100~180kDa、または約100~140kDa)の分子量を有し、スルフヒドリル(すなわち、-SHまたはチオール)基を有するPBRMを含む。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は10以下(例えば、8、6、4、または2)である。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは、約40kDa以上(例えば、約60kDa以上、約80kDa以上、約100kDa以上、約120kDa以上、約140kDa以上、約160kDa以上、または約180kDa以上;または約40~200kDa、約40~180kDa、約40~140kDa、約60~200kDa、約60~180kDa、約60~140kDa、約80~200kDa、約80~180kDa、約80~140kDa、約100~200kDa、約100~180kDa、または約100~140kDa)の分子量を有する。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは約40kDa~約200kDaの分子量を有する。一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは約40kDa~約80kDaの分子量を有する。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは40kDa~200kDaの分子量を有する。一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは40kDa~80kDaの分子量を有する。
一部の態様において、この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、Fabなどの抗体断片が含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは約60kDa~約120kDaの分子量を有する。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは60kDa~120kDaの分子量を有する。
一部の態様において、この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、ラクダ科の動物、Fab2、scFvFcなどが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは約140kDa~約180kDaの分子量を有する。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは140kDa~180kDaの分子量を有する。
一部の態様において、この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、全長抗体、例えば、IgG、IgMが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、例えば、開示される技法および方法に従って、本明細書に記載のターゲティングリガンド、リンカー、および薬物またはプロドラッグ断片を集合して、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドを構築することができる。本開示の治療用およびターゲティング用コンジュゲートならびにこれらを生成するための方法は非限定的な例として以下で説明される。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は8以下である。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は8である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は6である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は5である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は4である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は3である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの間に形成されるスルフィド結合の総数(または取り付け点の総数)は2である。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約1:1~約8:1である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約1:1~約6:1である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約1:1~約4:1である。一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約2:1~約2:1である。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約6:1~約8:1である。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約8:1である。
一部の態様において、リンカー-薬物部分とPBRMとの比は約6:1である。
一部の態様において、本開示はまた、少なくとも2つの部分を含むリンカー-薬物部分にも関し、それぞれの部分は、タンパク質-リンカー-薬物コンジュゲートを形成するようにPBRMにあるチオール基にコンジュゲーションすることができる。
一部の態様において、PBRMの1つまたは複数のチオール基はタンパク質を還元することによって生成される。次いで、PBRMの1つまたは複数のチオール基は、PBRMからのチオール基とリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションが可能な1つまたは複数のリンカー-薬物部分と反応し得る。一部の態様において、PBRMに接続される少なくとも2つの部分はマレイミド基である。
一部の態様において、前記抗体はリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、還元剤、例えば、DTT(クリーランド試薬、ジチオスレイトール)またはTCEP(tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)で処理することによって活性化されてもよい。一部の態様において、ジスルフィド結合(例えば、対応する親抗体に存在するシステイン間にある)を還元するように全長モノクローナル抗体を過剰量のTCEPによって還元して還元型の抗体を得ることができる。新たに導入された、かつ不対のシステインは、本開示の抗体コンジュゲートを形成するためのリンカー-薬物部分との反応に依然として利用可能な場合がある。一部の態様において、コンジュゲーションを生じさせて抗体-薬物コンジュゲートを形成するために過剰量のリンカー-薬物部分が添加され、過剰なリンカー-薬物中間体と他の不純物を除去するためにコンジュゲーション混合物が精製される。
一部の態様において、リンカー-薬物部分のコンジュゲーションのために、PBRMは、40kDa以上(例えば、60kDa以上;80kDa以上;または100kDa以上;120kDa以上;140kDa以上;160kDa以上または180kDa以上)の分子量を有する。一部の態様において、PBRMとリンカー-薬物部分との比は約1:1~約1:8;約1:1および約1:6;約1:1~約1:5;約1:1~約1:4;約1:1~約1:3;または約1:1~約1:2である。
この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、全長抗体、例えば、IgG、IgMが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは60kDa~120kDaの分子量を有する。一部の態様において、PBRMとリンカー-薬物部分との比は約1:1および約1:8;約1:1~約1:6;約1:1~約1:5;約1:1~約1:4;約1:1~約1:3;または約1:1~約1:2である。
この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、Fab2、scFcFv、およびラクダ科動物などの抗体断片が含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、1つまたは複数のリンカー-薬物部分とのコンジュゲーションのために、PBRMは40kDa~80kDaの分子量を有する。一部の態様において、PBRMとリンカー-薬物部分との比は約1:1および約1:8;約1:1~約1:6;約1:1~約1:5;1:1~約1:4;約1:1~約1:3、または約1:1~約1:2である。
一部の態様において、この分子量範囲内にあるPBRMには、例えば、抗体断片、例えば、Fabが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、本開示は、タンパク質ベース認識分子(PBRM)およびSTINGアゴニスト部分(D)のいずれかまたは両方とコンジュゲートするのに有用なスキャフォールドを特徴とする。
一部の態様において、本明細書に記載の薬物運搬スキャフォールド(すなわち、PBRMとの連結がない)はそれぞれが典型的に1の多分散指数(PDI)を有する。
本明細書において開示されるコンジュゲートおよびスキャフォールドは大規模なダイアフィルトレーションによって精製することができる(すなわち、あらゆる出発物質の除去)。必要に応じて、凝集コンジュゲートを全て除去するために、サイズ排除クロマトグラフィーによって、さらに精製を行うことができる。一般的に、コンジュゲートは精製された時に、典型的に、SECによって確かめられた時に5%未満(例えば、<2%w/w)の凝集コンジュゲート;RP-HPLCによって確かめられた時に0.5%未満(例えば、<0.1%w/w)の遊離(非コンジュゲート)薬物;SECによって確かめられた時に1%未満の薬物運搬ペプチド含有スキャフォールド、およびHIC-HPLCによって確かめられた時に2%未満(例えば、<1%w/w)の非コンジュゲートPBRMを含有する。
一部の態様において、前記スキャフォールドは表A1に記載のスキャフォールドより選択される。
一部の態様において、前記スキャフォールドは表A2に記載のスキャフォールドより選択される。
一部の態様において、前記コンジュゲートは表B1に記載のコンジュゲートより選択される。
一部の態様において、前記コンジュゲートは表B2に記載のコンジュゲートより選択される。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、
であり、式中、
R14、R15、R16、R17、R18、R19、RC1、RC2、X3、X4、X6、X1、W1、Y1、Z1、X2、W2、Y2、Z2は本明細書において定義された通りである。
であり、式中、
R14、R15、R16、R17、R18、R19、RC1、RC2、X3、X4、X6、X1、W1、Y1、Z1、X2、W2、Y2、Z2は本明細書において定義された通りである。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、
であり、式中、
d15、R14、R15、R16、R17、R18、R19、RC1、RC2、X3、X4、X6、X1、W1、Y1、Z1、X2、W2、Y2、Z2は本明細書において定義された通りである。
であり、式中、
d15、R14、R15、R16、R17、R18、R19、RC1、RC2、X3、X4、X6、X1、W1、Y1、Z1、X2、W2、Y2、Z2は本明細書において定義された通りである。
薬学的組成物
一部の局面では、本開示は、本明細書に記載のコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
一部の局面では、本開示は、本明細書に記載のコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本開示のコンジュゲートを含有する薬学的組成物は、一般に知られているやり方で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、コンジュゲートを処理して、薬学的に使用することができる調製物にするのを容易にする、賦形剤および/または助剤を含む1種類または複数種の薬学的に許容される担体を用いた従来のやり方で製剤化され得る。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に左右される。
注射に用いるのに適した薬学的組成物には、滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および滅菌注射液または分散液を即時に調製するための滅菌散剤が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF, Parsippany, NJ)、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。全ての場合において、前記組成物は無菌でなければならず、簡単な通針性(syringeability)が存在する程度まで流動性がなければならない。前記組成物は製造および保管の条件下で安定してなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用から守らなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)を含有する溶媒または分散媒ならびにその適切な混合物でもよい。例えば、レシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって適切な流動性を維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによって行うことができる。
滅菌注射液は、必要とされる量のコンジュゲートを、必要に応じて、前記で列挙された成分の1つまたは組み合わせと共に適切な溶媒中に取り入れた後に、濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、コンジュゲートを、基本分散媒と、前記で列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に取り入れることによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌散剤の場合、調製方法は、予め濾過滅菌した溶液から、活性成分と任意のさらなる望ましい成分の散剤を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は一般的に不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。経口組成物はゼラチンカプセルの中に入れられてもよく、圧縮されて錠剤にされてもよい。経口治療投与の目的で、コンジュゲートは賦形剤と共に取り入れられ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形で用いられてもよい。経口組成物はまた、口腔洗浄薬として用いるために流体担体を用いて調製されてもよく、流体担体に溶解したコンジュゲートが経口的に適用され、素早く動かされ、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤、および/またはアジュバント材料が組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分:結合剤、例えば、結晶セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes;流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;または着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ着香料のいずれでも、または同様の性質の化合物を含有してもよい。
吸入による投与の場合、コンジュゲートは、適切な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器もしくはディスペンサーから、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で送達される。
全身投与はまた経粘膜手段または経皮手段によるものでもよい。経粘膜投与または経皮投与の場合、透過しようとする障壁に適した透過剤が製剤に用いられる。このような透過剤は当技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は点鼻薬または坐剤を用いて成し遂げることができる。経皮投与の場合、コンジュゲートは、当技術分野において一般に知られている軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
前記コンジュゲートは、身体からの急速な排出からコンジュゲートを保護する薬学的に許容される担体、例えば、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放製剤を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための方法は当業者に明らかである。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために経口組成物または非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利な場合がある。本明細書で使用する単位剤形とは、処置しようとする対象に単体で投薬するものとして適した物理的に別個の単位を指す。所定量のコンジュゲートを含有する、それぞれの単位は、必要とされる薬学的担体と共同で望ましい治療効果を生じるように計算することができる。本開示の単位剤形の仕様はコンジュゲートのユニークな特徴および実現しようとする特定の治療効果によって規定され、これらに直接左右される。
治療用途において、本開示に従って用いられる薬学的組成物の投与量は、選択された投与量に影響を及ぼす要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに療法を投与する臨床家または従事者の経験および判断に応じて変化する。一般的に、用量は、疾患の症状を遅くするのに、好ましくは、後退するのに十分でなければならず、好ましくは、疾患の完全な後退を引き起こすのにも十分でなければならない。
薬学的組成物は、投与のための説明書と一緒に容器、パック、またはディスペンサーに入れることができると理解される。
使用方法
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療的有効量の本明細書において開示されるコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療的有効量の本明細書において開示されるコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置する方法であって、治療的有効量の本明細書において開示されるコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の態様において、本開示は、対象においてSTINGの活性を活性化または強化する方法であって、本明細書において開示されるコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の態様において、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されるコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、方法に関する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する際に使用するための、本明細書において開示されるコンジュゲートを提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置する際に使用するための、本明細書において開示されるコンジュゲートを提供する。
一部の態様において、本開示は、対象においてSTINGによって媒介される疾患または障害を処置するための、本明細書において開示されるコンジュゲートを提供する。
一部の態様において、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、対象においてSTINGによって媒介される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、対象においてSTINGによって媒介される疾患または障害を処置するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本明細書において開示されるコンジュゲートは対象に投与される。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する方法であって、十分な量の少なくとも1種類の本開示のコンジュゲートを対象に投与する工程を含み、前記コンジュゲートが生分解されると1種類または複数種の治療剤を放出する、方法を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置する方法であって、十分な量の少なくとも1種類の本開示のコンジュゲートを対象に投与する工程を含み、前記コンジュゲートが生分解されると1種類または複数種の治療剤を放出する、方法を提供する。
一部の態様において、本開示、前記コンジュゲートは抗体-STINGアゴニストコンジュゲートである。一部の態様において、疾患または障害はがんである。
一部の態様において、本開示は、STINGによって媒介される疾患および障害を処置または予防する方法を提供する。例示的な疾患/障害には、がん、感染症(例えば、HIV、HBV、HCV、HPV、およびインフルエンザ)、ならびにワクチンアジュバントが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、STING経路は、アゴニスト性サイトゾル核酸に応答して、腫瘍内にある多くの細胞タイプにおいてIFNβおよびインターフェロン(IFN)活性化遺伝子(ISG)をアップレギュレートすることによって抗腫瘍免疫を誘導し得る。
一部の態様において、本開示は、ワクチンアジュバントとして使用するための、本明細書において開示されるコンジュゲートを提供する。従って、本明細書において開示されるコンジュゲートを含む、免疫原性組成物またはワクチンアジュバントが提供される。
一部の態様において、本明細書において開示されるコンジュゲートと1種類または複数種の免疫賦活剤を含む組成物が提供される。
一部の態様において、本開示は、ワクチン製造における本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。一部の態様において、本開示は、疾患を処置または予防するための、抗原または抗原性組成物を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を製造するための、本明細書において開示されるコンジュゲートの使用を提供する。
一部の態様において、本開示は、疾患を処置または予防する方法であって、疾患に罹患しているか、または疾患になりやすいヒト対象に、抗原または抗原性組成物と、本明細書において開示されるコンジュゲートを含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
一部の態様において、疾患または障害は、炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、感染症、HIV感染症、AIDS感染症、HCV感染症、インフルエンザまたはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症である。疾患の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、これらの疾患はPCT出願番号PCT/US2020/044538で説明された通りであり、その内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本明細書で使用する「がん」、「新生物」、および「腫瘍」という用語は同義で用いられ、単数形でも複数形でも、細胞を宿主生物にとって病的なものにする悪性トランスフォーメーションを経ている細胞を指す。初代がん細胞は、十分に確立した技法、特に、組織学的検査によって非がん細胞と容易に区別することができる。本明細書で使用するがん細胞の定義は初代がん細胞だけでなく、がん細胞の先祖に由来する任意の細胞も含む。これは、転移したがん細胞、ならびにがん細胞に由来するインビトロ培養物および細胞株を含む。通常、固形腫瘍として現れるがんのタイプについて言及している時、「臨床的に検出可能な」腫瘍とは、腫瘍量に基づいて、例えば、処置によって、例えば、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、超音波もしくは身体検査時の触診によって検出可能な腫瘍、ならびに/または患者から入手可能な試料中で1種類もしくは複数種のがん特異的抗原が発現したために検出可能な腫瘍である。腫瘍は、造血(または血液学的(hematologic)または血液(hematological)または血液関連)がん、例えば、血球または免疫細胞に由来するがんでもよく、これらは「液性腫瘍(liquid tumor)」と呼ばれることがある。血液腫瘍に基づいた臨床状態の具体例には、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ球性白血病;形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、MGUSおよびワルデンシュトレームマクログロブリン血症;リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが含まれる。
一部の態様において、疾患または障害は前がん症候群である。
本開示のコンジュゲートは、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を含む身体の任意の組織および臓器の炎症を処置するのに使用され得る。疾患の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、これらの疾患はPCT出願番号PCT/US2020/044538で説明された通りであり、その内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本開示のコンジュゲートが、潜在的に有益な抗腫瘍効果を有する可能性があるがん疾患および状態の例には、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、胆道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管または尿路上皮、膀胱、腎臓または肝臓のがん;直腸がん;肛門部のがん;ファローピウス管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰、腎盂、腎細胞のがん;軟部組織の肉腫;粘液腫;横紋筋腫;線維腫;脂肪腫;テラトーマ;胆管がん;肝芽腫;血管肉腫;血管腫;ヘパトーマ;線維肉腫;軟骨肉腫;ミエローマ;慢性白血病または急性白血病;リンパ球性リンパ腫;原発性CNSリンパ腫;CNSの新生物;脊髄軸(spinal axis)腫瘍;扁平上皮がん;滑膜肉腫;悪性胸膜中皮腫;脳幹神経膠腫;下垂体腺腫;気管支腺腫;軟骨腫様過誤腫;中皮腫;ホジキン病または前述のがんの1つもしくは複数の組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
一部の態様において、前記疾患または障害は固形腫瘍である。一局面において、腫瘍は、頭頚部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、食道がん、胆道がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、前立腺がん、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、子宮頚がん、膀胱がん、乳頭様甲状腺がん、乳頭状腎細胞がん、胆管がん、唾液管がん、腎臓がん、子宮頚がん、および膵臓がんより選択される。一部の態様において、ヒトは、液性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病を有する。一部の態様において、疾患または障害は、皮膚がん(例えば、非黒色腫皮膚がん、扁平上皮がん、基底細胞がん)または日光角化症である。表層性皮膚がんを除去するための電界効果に加えて、本開示のコンジュゲートは、処置されている対象において、後の皮膚がんおよび前悪性日光角化症の発症を予防し得る。
一部の態様において、疾患または障害は、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、食道がん、胆道がん、尿路上皮がん、頭頚部扁平上皮がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、または膵臓がんである。一部の態様において、疾患または障害は、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、食道がん、胆道がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、または非小細胞肺がんである。
一部の態様において、乳がんはHER2増幅/過剰発現乳がんまたはHER2ロー乳がんである。
一部の態様において、子宮内膜がんは漿液性子宮内膜がんである。
本開示のコンジュゲートはまた、新血管新生および/または血管透過性に関連する障害、線維性障害、ならびに代謝障害の領域において細胞増殖を特徴とする、哺乳動物を苦しめる1つまたは複数の疾患の処置でも有用な場合がある。疾患の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、これらの疾患はPCT出願番号PCT/US2020/044538で説明された通りであり、その内容が、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
一部の態様において、疾患または障害は神経変性疾患である。例示的な神経変性疾患には、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が含まれるが、これに限定されない。疾患の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、これらの疾患は米国仮出願番号62/882,081、62/944,643、および62/982,935で説明された通りであり、これらの内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
一部の態様において、疾患または障害は、DNAウイルス科またはRNAウイルス科に由来する細菌に由来する病原体による感染症によって扇動されるか、またはそれと同時に起こる任意の疾患である感染症である。疾患の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、これらの疾患はPCT出願番号PCT/US2020/044538で説明された通りであり、その内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本開示のコンジュゲートは単独で用いられてもよく、他の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。STINGの調整が有益な疾患および状態の処置において、本開示のコンジュゲートはまた免疫応答のモジュレーターとして単独療法で用いられてもよく、別の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。従って、本開示に従う併用療法は、本開示のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも1種類の他の治療的活性薬剤の投与を含む。一部の態様において、本開示に従う併用療法は、少なくとも1種類の本開示のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも1種類の他の治療剤の投与を含む。本開示のコンジュゲートおよびその薬学的に許容される塩と他の治療剤は1種類の薬学的組成物にして一緒に投与されてもよく、別々に投与されてもよい。別々に投与される時に、これは同時に行われてもよく、任意の順序で連続して行われてもよい。望ましい併用治療効果を実現するために、本開示のコンジュゲートおよびその薬学的に許容される塩と他の治療剤の量ならびに投与の相対的なタイミングが選択される。従って、さらなる局面において、1種類または複数種の他の治療剤と一緒に、本開示のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせが提供される。
本開示のコンジュゲートおよびその薬学的に許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患、例えば;抗原免疫療法、抗ヒスタミン、ステロイド、NSAID、気管支拡張薬、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーター、モノクローナル抗体療法、受容体療法、または抗原非特異的免疫療法の予防または処置において有用な場合がある1種類または複数種の他の治療剤と組み合わせて用いられることがある。
本開示のコンジュゲートおよびその薬学的に許容される塩は、放射線療法および/もしくは外科手術ならびに/またはがんおよび前がん症候群の処置において有用な可能性がある少なくとも1種類の他の治療剤と組み合わせて用いられることがある。任意の抗悪性腫瘍剤、微小管阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン、ホルモン類似体シグナル伝達経路阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ、または抗血管新生治療剤が組み合わせて利用されることがある。他の治療剤の範囲は当業者によって容易に認められるだろう。一部の態様において、他の治療剤はPCT出願番号PCT/US2020/044538に記載された通りであり、その内容は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
免疫療法レジメンにおいて用いられる薬剤、アポトーシス促進性レジメンにおいて用いられる治療剤、または細胞周期シグナル伝達阻害剤も本開示のコンジュゲートとの組み合わせにおいて有用な場合がある。
一部の態様において、本開示の組み合わせは、本開示のコンジュゲートまたはその塩、特に、薬学的に許容される塩と少なくとも1種類の抗悪性腫瘍剤、微小管阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン、ホルモン類似体シグナル伝達経路阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ、もしくは抗血管新生性治療剤またはその組み合わせを含む。
本開示のコンジュゲートもしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、または本開示のコンジュゲートもしくはその薬学的に許容される塩と同時投与するための他の治療剤(例えば、抗悪性腫瘍剤)のさらなる例はイムノモジュレーターである。
一部の態様において、本開示の組み合わせは、本開示のコンジュゲートまたはその塩、特に、薬学的に許容される塩と、少なくとも1種類のイムノモジュレーターまたは少なくとも1種類の免疫賦活剤を含む。
本明細書で使用する「イムノモジュレーター」とは、免疫系に影響を及ぼすモノクローナル抗体を含む任意の物質を指す。イムノモジュレーターは、がんを処置するための抗悪性腫瘍剤として使用することができる。例えば、免疫-モジュレーターには抗CTLA-4抗体および抗PD-1抗体が含まれるが、これに限定されない。他のイムノモジュレーターには、ICOS抗体、OX-40抗体、PD-Ll抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体、およびGITR抗体が含まれるが、これに限定されない。
本開示のコンジュゲートと組み合わせて使用するための、または本開示のコンジュゲートと同時投与するための他の治療剤(抗悪性腫瘍剤)のさらなる例は抗PD-Ll薬剤(すなわち、抗PD-Ll抗体)またはPD-1アンタゴニストである。
従って、一部の態様において、処置を必要とするヒトを処置する方法であって、本開示のコンジュゲートまたはその塩と少なくとも1種類のイムノモジュレーターを投与する工程を含む、方法が提供される。一部の態様において、イムノモジュレーターは、ICOSアゴニスト抗体、OX-40抗体、およびPD-1抗体より選択される。一部の態様において、ヒトはがんを有する。処置を必要とするヒトを処置するための、少なくとも1種類のイムノモジュレーターと組み合わせた本開示のコンジュゲートまたはその塩の使用も本明細書において提供される。
本明細書で使用する「免疫賦活剤」とは、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を指す。本明細書で使用する免疫賦活剤には、ワクチンアジュバント、例えば、Toll様受容体アゴニスト、T細胞チェックポイント遮断薬、例えば、PD-1およびCTL4に対するmAb、ならびにT細胞チェックポイントアゴニスト、例えば、OX-40およびICOSに対するアゴニストmAbが含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用する「免疫賦活剤」とは、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を指す。本明細書で使用する免疫賦活剤にはワクチンアジュバントが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する「Toll様受容体」(または「TLR」)という用語は、微生物産物を感知する、および/または適応免疫応答を開始する、タンパク質のToll様受容体ファミリーのメンバーまたはその断片を指す。一部の態様において、TLRは樹状細胞(DC)を活性化する。Toll様受容体(TLR)は、当初、微生物病原体を認識する自然免疫系センサーとして特定されたパターン認識受容体のファミリーである。TLRは、「PAMP」(病原体関連分子パターン)と呼ばれることが多い微生物にある独特の構造を認識する。TLRにリガンドが結合すると、炎症および免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路カスケードが引き起こされる。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートと組み合わせて使用するための免疫賦活剤はTLR4アゴニストである。
従って、一部の態様において、処置を必要とするヒトを処置する方法であって、本開示のコンジュゲートまたはその塩と少なくとも1種類の免疫賦活剤を投与する工程を含む、方法が提供される。一部の態様において、免疫賦活剤はTLR4アゴニストである。一部の態様において、免疫賦活剤はAGPである。一部の態様において、ヒトはがんを有する。処置を必要とするヒトを処置するための、少なくとも1種類の免疫賦活剤と組み合わせた本開示のコンジュゲートまたはその塩の使用も本明細書において提供される。
上記の免疫賦活剤に加えて、本開示の組成物は、アジュバント性質があるために、免疫系を刺激して、不活化腫瘍細胞上に存在するがん抗原に応答するように働くことができる他の治療剤をさらに含んでもよい。このようなアジュバントには、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌(例えば、不活化または弱毒化されたリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))、(NOD)-like receptors(NLRs)、Retinoic acid inducible gene-based (RIG)-I-like receptors(RLRs)、および/またはC型レクチン受容体(CLR)を介して自然免疫活性化を媒介する組成物が含まれるが、これに限定されない。
TLRアゴニストはアジュバント特性があるために、他のワクチン、アジュバント、および/または免疫モジュレーターと組み合わせて用いられる場合があり、様々な組み合わせで組み合わされる場合がある。一部の態様において、本開示のコンジュゲートはSTINGに結合し、STING依存性TBKI活性化を誘導する。治療目的で、本明細書に記載のようにDC誘導、動員、および/または成熟を刺激する1種類または複数種のサイトカインを発現および分泌する不活化腫瘍細胞を1種類または複数種のTLRアゴニストと一緒に投与することができる。
本開示のコンジュゲートと組み合わせて使用するための、または本開示のコンジュゲートと同時投与するための、さらなる活性成分(抗悪性腫瘍剤)はIDO阻害剤である。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートは、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス感染症、TB感染症、クラミジア属、プラスモディウム感染症、スタフィロコッカス感染症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび関連する狼瘡障害、乾癬、またはシェーグレン症候群の予防または処置において有用な少なくとも1種類の他の治療剤と組み合わせて用いられる場合がある。
本開示のコンジュゲートは、全身投与と局所投与の両方を含む任意の適切な投与経路によって投与することができる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸経路、経皮投与、または吸入による投与以外の投与経路を指し、典型的には、注射または注入による投与である。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下の注射または注入が含まれる。吸入とは、口を通じて吸入されても、鼻腔を通じて吸入されても患者の肺に投与することを指す。局所投与は皮膚に適用することを含む。
腫瘍学の処置に適した上記の投与経路に加えて、薬学的組成物は腫瘍内注射または腫瘍周囲注射による投与に合わせられてもよい。1個の固形腫瘍に直接、または隣接して本開示のコンジュゲートを腫瘍内注射または腫瘍周囲注射すると、全身にくまなくあるがん細胞を攻撃および破壊することができる免疫応答が誘発され、病気にかかった対象から腫瘍を大きく減らし、場合によっては永久に無くすと予想される。離れた部位にある腫瘍を死滅させるために、このように免疫系を活性化することはアブスコパル効果として一般に知られており、複数の治療モダリティと共に動物において証明されている。局所投与または腫瘍内投与または腫瘍周囲投与のさらなる利点は、かなり低い用量で同等の効力を実現できることであり、従って、かなり高い全身用量で観察され得る有害事象を最小化または排除できることである。
本開示のコンジュゲートは1回投与されてもよく、投与計画に従って投与されてもよく、この場合、多数の用量が所定の期間にわたって、いろいろな間隔で投与される。例えば、用量は1日に1回、2回、3回、または4回投与されてもよい。用量は、望ましい治療効果が実現するまで、または望ましい治療効果を維持するために無期限に投与されてもよい。本開示のコンジュゲートに適した投与計画は、そのコンジュゲートの薬物動態学的特性、例えば、吸収、分布、および半減期に左右され、これらは当業者によって確かめることができる。さらに、このようなレジメンが投与される期間を含む、本開示のコンジュゲートに適した投与計画は、処置されている疾患または障害、処置されている疾患または障害の重篤度、処置されている患者の年齢および身体状態、処置されている患者の病歴、併用療法がどういったものか、望ましい治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内にある類似の要因に左右される。適切な投与計画は、投与計画に対する患者一人一人の応答を考慮して、または患者一人一人が変化を必要とする時には時間と共に調整を必要とする場合があることが、このような当業者によってさらに理解される。総一日量は1mg~2000mgであり、好ましくは、総一日量は1mg~250mgである。
療法における使用のために、本開示のコンジュゲートは、患者に投与される前に、通常、薬学的組成物に製剤化されるが、必ずしも薬学的組成物に製剤化されるわけではない。従って、本開示はまた、本開示のコンジュゲートと少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本開示の薬学的組成物はバルク形態または単位剤形で調製および包装されてもよい。経口用途の場合、例えば、1つまたは複数の錠剤またはカプセルが投与されてもよい。薬学的組成物の用量は少なくとも治療的有効量の本開示のコンジュゲート(すなわち、本開示のコンジュゲートまたはその塩、特に、薬学的に許容される塩)を含有する。単位剤形で調製された時に薬学的組成物は1mg~1000mgの本開示のコンジュゲートを含有してもよい。
本明細書において提供される時、1mg~1000mgの本開示のコンジュゲートを含む単位剤形(薬学的組成物)は、STINGによって媒介される疾患または障害を処置するために、1日に1回、2回、3回、または4回、好ましくは、1日に1回、2回、または3回、より好ましくは、1日に1回または2回投与されてもよい。
本開示の薬学的組成物は典型的には1種類の本開示のコンジュゲートを含有する。しかしながら、ある特定の態様において、本開示の薬学的組成物は複数種の本開示のコンジュゲートを含有する。さらに、本開示の薬学的組成物は、任意で、1種類または複数種のさらなる治療剤(例えば、薬学的に活性なコンジュゲート)をさらに含んでもよい。
本明細書で使用する「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的組成物に形態またはコンシステンシーを与えるのに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。それぞれの賦形剤は、患者に投与された時に本開示のコンジュゲートの効力を大幅に低減する相互作用、および薬学的に許容されない薬学的組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合された時に薬学的組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、それぞれの賦形剤は、もちろん、薬学的に許容されるように十分に高い純度の賦形剤でなければならない。
本開示のコンジュゲートと薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、望ましい投与経路による患者への投与に合わせられた剤形に製剤化される。従来の剤形には、(1)経口投与に合わせられた剤形、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、およびカシェ剤;(2)非経口投与に合わせられた剤形、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および再構成のための散剤;(3)経皮的投与に合わせられた剤形、例えば、経皮パッチ;(4)直腸投与に合わせられた剤形、例えば、坐剤;(5)吸入に合わせられた剤形、例えば、エアロゾルおよび溶液;ならびに(6)局所投与に合わせられた剤形、例えば、クリーム、軟膏、ローション剤、溶液、パスタ剤、スプレー、発泡体、およびゲルが含まれる。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて変化する。さらに、前記組成物において役立つ可能性がある特定の機能のために、適切な薬学的に許容される賦形剤が選択され得る。例えば、ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にする能力があることで選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にする能力があることで選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に向けて、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部に投与されたら、本開示のコンジュゲートの運搬または輸送を容易にする能力があることで選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を強化する能力があることで選択されてもよい。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、以下のタイプの賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、着香剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化物質、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤を含む。当業者は、ある特定の薬学的に許容される賦形剤が複数の機能を果たすことがあり、製剤に賦形剤がどれだけ存在するかに応じて、かつ製剤にどんな他の成分が存在するかに応じて代替機能を果たすことがあることを理解する。
当業者は、本開示において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択するのを可能にする当技術分野における知識と技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤について説明し、かつ適切な薬学的に許容される賦形剤を選択する際に有用であり得る当業者に利用可能な多数の情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
一局面において、本開示は、有効量の本開示のコンジュゲートと希釈剤または増量剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。経口固体剤形は崩壊剤または潤滑剤をさらに含んでもよい。
本開示のコンジュゲートはまた、ワクチンの活性を調整するためにアジュバントとしてワクチンと共に製剤化されてもよいと理解される。このような組成物は、1種類の抗体(複数種の抗体)または抗体断片または抗原性成分を、任意で、アジュバント活性を有する1種類または複数種の他の成分と一緒に含有してもよい。
本開示のある特定の化合物および/またはコンジュゲートは強力な免疫調節剤になることがあり、従って、その取り扱いの際に注意を払わなければならない。本開示が説明されたが、以下の実施例は例示として提供され、限定するものとして提供されない。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、式BB
であり、前記コンジュゲートは、アミノ酸配列FTFSSYSMN(SEQ ID NO:20)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列
を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列GGHGYFDL(SEQ ID NO:22)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);およびアミノ酸配列
を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列GASSRAT(SEQ ID NO:28)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列QQYHHSPLT(SEQ ID NO:29)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含むXMT-1519抗体を含み、d15は約8である。
であり、前記コンジュゲートは、アミノ酸配列FTFSSYSMN(SEQ ID NO:20)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列
を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列GGHGYFDL(SEQ ID NO:22)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);およびアミノ酸配列
を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列GASSRAT(SEQ ID NO:28)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列QQYHHSPLT(SEQ ID NO:29)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含むXMT-1519抗体を含み、d15は約8である。
一部の態様において、前記コンジュゲートは、式CC
であり、前記コンジュゲートは、アミノ酸配列
を含むCDRH1;アミノ酸配列
を含むCDRH2;アミノ酸配列
を含むCDRH3;アミノ酸配列
を含むCDRL1;アミノ酸配列YTSSLYS(SEQ ID NO:9)を含むCDRL2;アミノ酸配列QQYSKLPLT(SEQ ID NO:10)を含むCDRL3を含むXMT-1519抗体を含み、d15は約8である。
であり、前記コンジュゲートは、アミノ酸配列
を含むCDRH1;アミノ酸配列
を含むCDRH2;アミノ酸配列
を含むCDRH3;アミノ酸配列
を含むCDRL1;アミノ酸配列YTSSLYS(SEQ ID NO:9)を含むCDRL2;アミノ酸配列QQYSKLPLT(SEQ ID NO:10)を含むCDRL3を含むXMT-1519抗体を含み、d15は約8である。
一部の態様において、式BBまたは式CCのコンジュゲートは、治療的有効量の式BBまたは式CCのコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置するのに有用である。一部の態様において、疾患または障害はがんである。
一部の態様において、式BBのコンジュゲートについて、がんは、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、胆道がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、または非小細胞肺がんである。一部の態様において、乳がんは、HER2増幅/過剰発現乳がんまたはHER2ロー乳がんである。一部の態様において、子宮内膜がんは漿液性子宮内膜がんである。
一部の態様において、式CCのコンジュゲートについて、NaPi2b発現腫瘍の処置を必要とする対象においてNaPi2b発現腫瘍を処置するのに有用である。一部の態様において、NaPi2b発現腫瘍は、卵巣がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳頭様甲状腺がん、子宮内膜がん、胆管がん、乳頭状腎細胞がん、明細胞腎臓がん、乳がん、腎臓がん、子宮頚がん、または唾液管がんである。
一部の態様において、対象は、上皮卵巣がん、ファローピウス管がん、原発性腹膜がん、プラチナ抵抗性卵巣がん、非扁平上皮NSCLCがん、進行性、放射性ヨウ素難治性、局所的再発性、もしくは転移性の疾患、乳頭様甲状腺がん、または上皮性子宮内膜がんを有する。
一部の態様において、式BBのコンジュゲートは、1種類または複数種の治療剤と組み合わせて治療的有効量の式BBのコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置するのに有用である。一部の態様において、治療剤はイムノモジュレーター剤または免疫賦活剤である。一部の態様において、イムノモジュレーター剤は、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、ICOS抗体、OX-40抗体、PD-Ll抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体、またはGITR抗体である。
一部の態様において、式BBのコンジュゲートは、HER2抗体XMT-1519とは異なるHER2エピトープに結合する1種類または複数種のHER2抗体と組み合わせて治療的有効量の式BBのコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、疾患または障害の処置を必要とする対象において疾患または障害を処置するのに有用である。一部の態様において、HER2抗体XMT-1519とは異なるHER2に結合するHER2抗体はトラスツズマブ、ペルツズマブ、Fab37、またはchA21である。
以下の実施例は本開示を例示する。これらの実施例は、本開示の範囲を限定するのではなく、本開示の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための案内を当業者に提供することを目的とする。本開示の特定の態様が説明されたが、当業者は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を加えることができると理解する。
本開示のある特定の化合物は強力な免疫調節剤になる可能性があり、従って、その取り扱いの際に注意を払わなければならないと理解される。
本明細書に記載の反応は、本明細書において定義されたように、様々な異なる置換基(例えば、R1、R2など)を有する本開示の化合物を生成するのに適用することができる。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しなければ、置換基が、反応条件に対して安定な適切な保護基を用いて保護される場合があることを理解する。適切な保護基ならびにこのような適切な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知である。これらの例は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)で見られる。特に定めのない限り、全ての出発物質が商業的供給業者から得られ、これ以上精製することなく用いられた。
略語
以下の反応スキームおよび合成例において以下の略語が用いられる。このリストは、有機合成の当業者によって容易に理解される、追加の標準的な略語として本願において用いられる略語の包括的なリストであることが意図されず、合成スキームおよび実施例でも使用することができる。
以下の反応スキームおよび合成例において以下の略語が用いられる。このリストは、有機合成の当業者によって容易に理解される、追加の標準的な略語として本願において用いられる略語の包括的なリストであることが意図されず、合成スキームおよび実施例でも使用することができる。
一般情報
特に定めのない限り、全ての試薬を、関連する提供業者から購入した。
特に定めのない限り、全ての試薬を、関連する提供業者から購入した。
diABZI STINGアゴニストは、Ramanjulu et al(Nature, 564(7736):439-443 (2018))に記載のように調製された。
XMT-1535(抗NaPi2b抗体)は、その内容が本明細書に参照により組み入れられる、2017年3月13日に出願された同時係属中の出願US15/457,574に開示される。XMT-1519(抗HER2抗体)は、その全内容が本明細書に参照により組み入れられる、2017年1月31日に発行されたUS9,555,112および2017年8月22日に発行されたUS9,738,720に開示される。
XMT-1535 AF-HPA ADC, DAR 5.9およびリツキシマブAF-HPA ADC, DAR 5.5は、その全内容が本明細書に参照により組み入れられる、2020年1月9日に出願された同時係属中の出願US62/958,916および2020年6月18日に出願されたUS63/040,735に記載のように調製された。
HPLC精製を、Phenomenex Gemini 5μm C18 110Å, 250x10mm, セミ分取カラムで行った。
該当する場合、コンジュゲートの薬物含有率は分光光度的に、そうでなければ薬物含有率の定量的決定のために行われるRP-HPLCまたはLC/MSによって求めた。
抗体-薬物コンジュゲートのタンパク質含有率は分光光度的に求めたか、またはELISAによって求めた。
必要に応じて、抗体-薬物コンジュゲート、薬物を運搬するスキャフォールド、または抗体スキャフォールドを大規模なダイアフィルトレーション、CHTクロマトグラフィー、またはHICによって精製した(すなわち、残っている未反応薬物、非コンジュゲート抗体、酵素、または出発物質の除去)。必要であれば、凝集した抗体-薬物コンジュゲートを除去するために、さらなる精製をSECまたはHICによって行った。一般的に、精製された時に抗体-薬物コンジュゲートは、SECによって確かめられた時には<5%(w/w)(例えば、<2%(w/w))の凝集した抗体-薬物コンジュゲートを含有し、RP-HPLCおよび/またはLC-MS/MSによって確かめられた時には<0.5%(w/w)(例えば、<0.1%(w/w))の遊離(非コンジュゲート)薬物を含有し、SECおよび/またはRP-HPLCによって確かめられた時には<1%(w/w)の遊離薬物コンジュゲートを含有し、HIC-HPLCおよび/またはRP-HPLCによって確かめられた時には<10%(w/w)(例えば、<1%(w/w))の非コンジュゲート抗体または抗体断片を含有した。還元された抗体または部分的に還元された抗体は、文献に記載の手順を用いて調製した。例えば、Francisco et al., Blood 102 (4):1458-1465(2003)を参照されたい。全薬物(コンジュゲートおよび非コンジュゲート)濃度をUV-Vis分光光度法またはRP-HPLCによって求めた。
生物学的試料中の遊離薬物の濃度を求めるために酸性化試料をアセトニトリルで処理した。遊離薬物を抽出し、アセトニトリル上清を分析した。非臨床試料中のコンジュゲートSTINGアゴニストの濃度を求めるために、試料を抗ヒトFc抗体磁気ビーズを用いてイムノキャプチャーに供した後に、徹底的な塩基性加水分解に供した。放出された薬物を含有するアセトニトリル上清をLC-MS/MSによって分析した。MSD ECLイムノアッセイを用いて非臨床試料中の全抗体を測定した。
C-4カラムとアセトニトリル勾配を用いたRP-HPLCによって遊離薬物分析を行った。タンデム質量分析法によるMRMピーク面積を積分し、アウリスタチンF(AF)およびアウリスタチンFヒドロキシプロピルアミド(AF-HPA)標準と比較した。この方法は血漿中および組織ホモジネート中のAF-HPAおよびAFを定量する方法であり、0.1~150ng/mLの濃度範囲で直線になる。NaOH加水分解後に放出された全薬物を同じ条件下で測定した。ダイナミックレンジは1ng/mL~5000ng/mLであった。全抗体標準は0.009μg/mL~20μg/mLである。
薬物:抗体比(DAR)を、コンジュゲートの吸収を測定することによって求めた。DAR値を、抗体およびSTINGアゴニストペイロードの適切なモル吸光係数を用いて計算した。
デジタルカリパスを用いて腫瘍を週2回測定し、腫瘍体積を、式:腫瘍体積(mm3)=(幅2x長さ)/2を用いて計算した。体重を最初の週では毎日、その後で週2回記録した。動物は、一匹一匹の腫瘍体積が≧1000mm3に達するまで、≧1500mm3に達するまで、または示された通りになるまで試験され続けた。体重パーセント変化を、式:体重変化(%)=((体重試験X日目-体重試験1日目)/体重試験1日目)*100を用いて計算した。腫瘍体積を平均±平均の標準誤差(SEM)として報告した。腫瘍成長阻害(%TGI)は、処置群と対照群との間の平均腫瘍体積(MTV)のパーセント差と定義された。腫瘍成長阻害(TGI)を求めるために、それぞれの効力試験全体を通して腫瘍サイズを測定した。パーセント腫瘍退縮を、式:%退縮=(1-(平均腫瘍体積最終)/(平均腫瘍体積1日目))*100を用いて計算した。部分寛解(PR)は、3回連続した測定について腫瘍体積が1日目の体積の50%以下になるか、これらの3回の測定の少なくとも1回で腫瘍体積が13.5mm3に等しくなるか、もしくはこれより大きくなることと定義される。完全寛解(CR)は、3回連続した測定について腫瘍体積が13.5mm3未満になることと定義される。無腫瘍生存者(TFS)は試験終了時にCRと分類される。
パートA:
化合物1(WO2017175147A1に記載のように調製した、0.5g、0.64mmol)、Boc-L-アラニン(0.242g、1.28mmol)、DMAP(7.8mg、0.064mmol)、およびDCC(0.264g、1.28mmol)の混合物にDMF(2mL)を添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、化合物2を薄黄色の固体(0.52g、85%収率)として得た。C46H58N13O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:952.4;実測値952.4。
化合物1(WO2017175147A1に記載のように調製した、0.5g、0.64mmol)、Boc-L-アラニン(0.242g、1.28mmol)、DMAP(7.8mg、0.064mmol)、およびDCC(0.264g、1.28mmol)の混合物にDMF(2mL)を添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、化合物2を薄黄色の固体(0.52g、85%収率)として得た。C46H58N13O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:952.4;実測値952.4。
パートB:
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物2(0.52g、0.55mmol)の懸濁液に4N HCl(2mL、8.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、懸濁液を濃縮し、これ以上精製することなく次の工程で使用した。化合物3を白色固体として得た。C41H50N13O8[M+H]のESI-MS m/z計算値:852.4;実測値852.3。
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物2(0.52g、0.55mmol)の懸濁液に4N HCl(2mL、8.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、懸濁液を濃縮し、これ以上精製することなく次の工程で使用した。化合物3を白色固体として得た。C41H50N13O8[M+H]のESI-MS m/z計算値:852.4;実測値852.3。
パートC:
DMF(5mL)に溶解した化合物3(0.586g、0.661mmol)の溶液に2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(0.202g、0.727mmol)を添加し、その後にDIPEA(0.230mL、1.322mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(0.376g、0.992mmol)およびHOBt(0.153g、0.992mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。DIPEAのさらなるアリコート(0.460mL、2.6mmol)を添加した。さらに1時間後、反応混合物を濃縮して油にした。残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、化合物4(0.9g、>95%収率)を白色固体として得た。C53H71N14O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1111.5;実測値1111.5。
DMF(5mL)に溶解した化合物3(0.586g、0.661mmol)の溶液に2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(0.202g、0.727mmol)を添加し、その後にDIPEA(0.230mL、1.322mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(0.376g、0.992mmol)およびHOBt(0.153g、0.992mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。DIPEAのさらなるアリコート(0.460mL、2.6mmol)を添加した。さらに1時間後、反応混合物を濃縮して油にした。残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、化合物4(0.9g、>95%収率)を白色固体として得た。C53H71N14O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1111.5;実測値1111.5。
パートD:
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物4(0.9g、0.810mmol)の懸濁液に4N HCl(3.04mL、12.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。懸濁液を濃縮して、化合物5を無色の固体(0.56g、66.0%収率)として得た。C48H63N14O11[M+H]+のESI-MS計算値:1011.5;実測値1011.4。
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物4(0.9g、0.810mmol)の懸濁液に4N HCl(3.04mL、12.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。懸濁液を濃縮して、化合物5を無色の固体(0.56g、66.0%収率)として得た。C48H63N14O11[M+H]+のESI-MS計算値:1011.5;実測値1011.4。
パートE:
DMF(2mL)に溶解したスキャフォールド6(100mg、0.072mmol、PCT/US2018/06719に記載のように調製した)と化合物5(72.7mg、0.072mmol)の溶液にPyBOP(37.5mg、0.072mmol)とDIPEA(0.075mL、0.431mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製して、化合物7(109mg、64%収率)を得た。C103H156N24O41[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1192.5;実測値1192.5。
DMF(2mL)に溶解したスキャフォールド6(100mg、0.072mmol、PCT/US2018/06719に記載のように調製した)と化合物5(72.7mg、0.072mmol)の溶液にPyBOP(37.5mg、0.072mmol)とDIPEA(0.075mL、0.431mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製して、化合物7(109mg、64%収率)を得た。C103H156N24O41[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1192.5;実測値1192.5。
パートF:
50mM HEPES、1mM EDTA、pH7緩衝液に溶解したXMT-1519(10mg、0.069μmol)の溶液にTCEP(0.059mg、0.207μmol)を添加し、混合物を37℃で90分間震盪した。還元された抗体に化合物7(200μL DMAに溶解した0.987mg、0.414μmol)を添加した。結果として生じた混合物を37℃で60分間震盪した。反応をシステイン(125μLの50mM HEPES、1mMEDTA、pH7に溶解した15当量、0.125mg、1.035μmol)でクエンチし、室温で1時間回転させた。結果として生じたコンジュゲート8を限外濾過またはCHTクロマトグラフィーによって精製した。抗体-薬物コンジュゲート8-1および8-2の詳細を以下に示した。8-2の合成には8-1と比較して高いTCEP:mAb比(3:1に対して4:1)ならびに高い化合物7:mAb比(6:1に対して8:1)を使用した以外は説明したようにコンジュゲート8-1および8-2を調製した。
50mM HEPES、1mM EDTA、pH7緩衝液に溶解したXMT-1519(10mg、0.069μmol)の溶液にTCEP(0.059mg、0.207μmol)を添加し、混合物を37℃で90分間震盪した。還元された抗体に化合物7(200μL DMAに溶解した0.987mg、0.414μmol)を添加した。結果として生じた混合物を37℃で60分間震盪した。反応をシステイン(125μLの50mM HEPES、1mMEDTA、pH7に溶解した15当量、0.125mg、1.035μmol)でクエンチし、室温で1時間回転させた。結果として生じたコンジュゲート8を限外濾過またはCHTクロマトグラフィーによって精製した。抗体-薬物コンジュゲート8-1および8-2の詳細を以下に示した。8-2の合成には8-1と比較して高いTCEP:mAb比(3:1に対して4:1)ならびに高い化合物7:mAb比(6:1に対して8:1)を使用した以外は説明したようにコンジュゲート8-1および8-2を調製した。
コンジュゲート8bを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535を使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。抗体-薬物コンジュゲート8b-1、8b-2、および8b-3の詳細を以下に示した。
コンジュゲート8dを調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブmIgG2aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。抗体-薬物コンジュゲート8d-1、8d-2、および8d-3の詳細を以下に示した。
コンジュゲート8eを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535 mIgG2aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8eのSTINGアゴニスト:XMT-1535 hIgG1-mIgG2a比は7.0であった。
コンジュゲート8fを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535 AAGを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8fのSTINGアゴニスト:XMT-1535 AAG比は7.4であった。
コンジュゲート8gを調製し、XMT-1519の代わりに標的D mIgG2aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8gのSTINGアゴニスト:標的D_mIgG2a比は7.4であった。
コンジュゲート8hを調製し、XMT-1519の代わりに標的C hIgG1aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8gのSTINGアゴニスト:標的C hIgG1a比は6.9であった。
コンジュゲート8iを調製し、XMT-1519の代わりに標的E mIgG2aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8gのSTINGアゴニスト:標的E mIgG2a比は10.0であった。
コンジュゲート8jを調製し、XMT-1519の代わりにトラスツズマブAAGを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。
コンジュゲート8kを調製し、XMT-1519の代わりにトラスツズマブmIgG2aを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート8kのSTINGアゴニスト:トラスツズマブ mIgG2a比は8.1であった。
コンジュゲート8lを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535を使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパノイル)-L-アラニンの代わりに2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸を化合物構造に組み込んだ。精製されたコンジュゲート8lのSTINGアゴニスト:XMT-1535比は4.7であった。
コンジュゲート8mを調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパノイル)-L-アラニンの代わりに2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸を化合物構造に組み込んだ。精製されたコンジュゲート8mのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は4.5であった。
パートA:
THF(5mL)に溶解した化合物9(0.100g、0.429mmol)の溶液にHATU(0.196g、0.514mmol)とHOBt(0.079g、0.514mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、2-(ベンジルオキシ)エタン-1-アミン(0.0648mg、0.429mmol)とDIPEA(0.112mL、0.643mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~10%MeOH)で精製して化合物10(0.2g、100%収率)を得た。C19H30N2O5Na[(M+Na]+)のESI-MS m/z計算値:計算値389.2;実測値389.2。
THF(5mL)に溶解した化合物9(0.100g、0.429mmol)の溶液にHATU(0.196g、0.514mmol)とHOBt(0.079g、0.514mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、2-(ベンジルオキシ)エタン-1-アミン(0.0648mg、0.429mmol)とDIPEA(0.112mL、0.643mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~10%MeOH)で精製して化合物10(0.2g、100%収率)を得た。C19H30N2O5Na[(M+Na]+)のESI-MS m/z計算値:計算値389.2;実測値389.2。
パートB:
EtOH(10mL)に溶解した化合物10(150mg、0.409mmol)の溶液をN2で脱気した後に、Pd-C(43.6mg、0.409mmol)を添加した。次いで、混合物をH2で脱気した。反応混合物をH2(1atm)下で室温で一晩攪拌した。固体をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物11を得た。粗化合物11を、これ以上精製することなく次の工程で使用した。C12H24N2O5Na[(M+Na]+)のESI-MS m/z計算値:計算値299.2;実測値299.2。
EtOH(10mL)に溶解した化合物10(150mg、0.409mmol)の溶液をN2で脱気した後に、Pd-C(43.6mg、0.409mmol)を添加した。次いで、混合物をH2で脱気した。反応混合物をH2(1atm)下で室温で一晩攪拌した。固体をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物11を得た。粗化合物11を、これ以上精製することなく次の工程で使用した。C12H24N2O5Na[(M+Na]+)のESI-MS m/z計算値:計算値299.2;実測値299.2。
パートC:
化合物11(128mg、0.463mmol)の残渣とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11.32mg、0.093mmol)を含有する100mLフラスコをアルゴンで洗い流し、次いで、トリエチルアミン(129μL、0.926mmol)、アセトニトリル(1.544mL)、およびDMF(0.772mL)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、5分間攪拌した後にカルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(140mg、0.695mmol)を添加し、結果として生じた混合物を20℃で2時間攪拌し、次いで、濃縮して油にした。残渣をシリカゲル(ヘキサンに溶解した0~100%酢酸エチル)で精製して、化合物12(50mg、24%収率)を白色固体として得た。C14H19N3O7[(M-Boc+H]+)のESI-MS m/z計算値:計算値342.2;実測値342.1。
化合物11(128mg、0.463mmol)の残渣とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(11.32mg、0.093mmol)を含有する100mLフラスコをアルゴンで洗い流し、次いで、トリエチルアミン(129μL、0.926mmol)、アセトニトリル(1.544mL)、およびDMF(0.772mL)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、5分間攪拌した後にカルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(140mg、0.695mmol)を添加し、結果として生じた混合物を20℃で2時間攪拌し、次いで、濃縮して油にした。残渣をシリカゲル(ヘキサンに溶解した0~100%酢酸エチル)で精製して、化合物12(50mg、24%収率)を白色固体として得た。C14H19N3O7[(M-Boc+H]+)のESI-MS m/z計算値:計算値342.2;実測値342.1。
パートD:
化合物12(50mg、0.113mmol)と化合物1(36.9mg、0.047mmol)の溶液に、DMF(500μL)に溶解したDMAP(1.153mg、9.44μmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、化合物12(50mg、0.113mmol)を添加した。反応混合物をさらに3時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物13(20mg、39%収率)を白色固体として得た。C51H67N14O13[(M+H)]+のESI-MS m/z計算値:計算値1083.4;実測値1083.5。
化合物12(50mg、0.113mmol)と化合物1(36.9mg、0.047mmol)の溶液に、DMF(500μL)に溶解したDMAP(1.153mg、9.44μmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、化合物12(50mg、0.113mmol)を添加した。反応混合物をさらに3時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物13(20mg、39%収率)を白色固体として得た。C51H67N14O13[(M+H)]+のESI-MS m/z計算値:計算値1083.4;実測値1083.5。
パートE:
DCM(0.5mL)に溶解した化合物13(20mg、0.047mmol)の溶液にTFA(0.1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、濃縮して化合物14(10mg、55%収率)を固体として得た。C46H59N14O11[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値983.4;実測値983.5。
DCM(0.5mL)に溶解した化合物13(20mg、0.047mmol)の溶液にTFA(0.1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、濃縮して化合物14(10mg、55%収率)を固体として得た。C46H59N14O11[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値983.4;実測値983.5。
パートF:
DMF(1mL)に溶解したスキャフォールド6(14.15mg、10.17μmol)と化合物14(10mg、10.17μmol)の溶液に、HATU(4.64mg、0.012mmol)、HOAt(1.881mg、0.012mmol)、およびDIPEA(0.018mL、0.102mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濃縮し、残渣を分取RP HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製して、スキャフォールド15(20mg、83%収率)を得た。C101H152N24O41[(M+2H]2+)のESI-MS m/z計算値:計算値1178.7;実測値1178.59.0。
DMF(1mL)に溶解したスキャフォールド6(14.15mg、10.17μmol)と化合物14(10mg、10.17μmol)の溶液に、HATU(4.64mg、0.012mmol)、HOAt(1.881mg、0.012mmol)、およびDIPEA(0.018mL、0.102mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濃縮し、残渣を分取RP HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製して、スキャフォールド15(20mg、83%収率)を得た。C101H152N24O41[(M+2H]2+)のESI-MS m/z計算値:計算値1178.7;実測値1178.59.0。
パートG:
XMT-1519(10mg、0.069μmol)の溶液を、実施例1に記載のようにスキャフォールド15((200μL DMAに溶解した0.823mg、0.347μmol)とコンジュゲートさせた。精製されたコンジュゲート16のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は5.3であった。
XMT-1519(10mg、0.069μmol)の溶液を、実施例1に記載のようにスキャフォールド15((200μL DMAに溶解した0.823mg、0.347μmol)とコンジュゲートさせた。精製されたコンジュゲート16のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は5.3であった。
パートA:
Boc-ala-ala-OH(67mg、256μmol)、CDI(70mg、435μmol)とDMF(2mL)の溶液を室温で23時間攪拌した。次いで、化合物1a(WO2017175147A1に記載のように調製した、100mg、128μmol)とDIPEA(67μL、384μmol)を添加し、反応物を室温で23時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(0~20%MeOH-DCM溶離液)によってクロマトグラフィーに供した。生成物である化合物17を黄色の発泡体(109mg、83%収率)として単離した。C49H64N15O10[M+H]+のESI-MS m/zi計算値:1022.5;実測値1022.4。
Boc-ala-ala-OH(67mg、256μmol)、CDI(70mg、435μmol)とDMF(2mL)の溶液を室温で23時間攪拌した。次いで、化合物1a(WO2017175147A1に記載のように調製した、100mg、128μmol)とDIPEA(67μL、384μmol)を添加し、反応物を室温で23時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(0~20%MeOH-DCM溶離液)によってクロマトグラフィーに供した。生成物である化合物17を黄色の発泡体(109mg、83%収率)として単離した。C49H64N15O10[M+H]+のESI-MS m/zi計算値:1022.5;実測値1022.4。
パートB:
化合物17(108mg、106μmol)と2M HCl-ジオキサン(6mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の発泡体(103mg、quant.)である化合物18を得た。C44H56N15O8[M+H]のESI-MS m/z計算値:922.4;実測値922.4。
化合物17(108mg、106μmol)と2M HCl-ジオキサン(6mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の発泡体(103mg、quant.)である化合物18を得た。C44H56N15O8[M+H]のESI-MS m/z計算値:922.4;実測値922.4。
パートC:
化合物18(80mg、84μmol)、スキャフォールド6(117mg、84μmol)、HOAt(12mg、84μmol)、DiPEA(59μL、336μmol)、およびDMF(3mL)の混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(42mg、109μmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によってクロマトグラフにかけた。スキャフォールド19を白色のふわふわした固体(35mg、18%収率)として単離した。C99H149N25O38[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:計算値1148.0;実測値1148.4。
化合物18(80mg、84μmol)、スキャフォールド6(117mg、84μmol)、HOAt(12mg、84μmol)、DiPEA(59μL、336μmol)、およびDMF(3mL)の混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(42mg、109μmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によってクロマトグラフにかけた。スキャフォールド19を白色のふわふわした固体(35mg、18%収率)として単離した。C99H149N25O38[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:計算値1148.0;実測値1148.4。
パートD:
トラスツズマブ(10mg、0.067μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド19(200μL DMAに溶解した1.237mg、0.539μmol)とコンジュゲートさせた後に、CHTタイプIIクロマトグラフィーを用いて精製してコンジュゲート20を得た。抗体-薬物コンジュゲート20-1および20-2の詳細を以下に示した。
トラスツズマブ(10mg、0.067μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド19(200μL DMAに溶解した1.237mg、0.539μmol)とコンジュゲートさせた後に、CHTタイプIIクロマトグラフィーを用いて精製してコンジュゲート20を得た。抗体-薬物コンジュゲート20-1および20-2の詳細を以下に示した。
コンジュゲート20aを調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート20aのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は5.5であった。
パートA:
DMF(2mL)に溶解した化合物21(US62/982,935に記載のように調製した、38mg、0.047mmol)とtert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート(9.85mg、0.056mmol)の混合物に、3-((エチルアミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(13.48mg、0.070mmol)、HOBt(10.77mg、0.070mmol)、DIPEA(0.016mL、0.094mmol)、およびDMAP(5.73mg、0.047mmol)を添加した。次いで、懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得、次いで、シリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物22を薄黄色の固体(20mg、44%収率)として得た。C47H58N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値968.4;実測値968.3。
DMF(2mL)に溶解した化合物21(US62/982,935に記載のように調製した、38mg、0.047mmol)とtert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート(9.85mg、0.056mmol)の混合物に、3-((エチルアミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(13.48mg、0.070mmol)、HOBt(10.77mg、0.070mmol)、DIPEA(0.016mL、0.094mmol)、およびDMAP(5.73mg、0.047mmol)を添加した。次いで、懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得、次いで、シリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物22を薄黄色の固体(20mg、44%収率)として得た。C47H58N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値968.4;実測値968.3。
パートB:
ジオキサン(4mL)に溶解した化合物22(20mg、0.021mmol)の懸濁液に4N HCl(0.52mL、8.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。生成物である化合物23(17mg、95%収率)は白色固体であった。C42H50N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:868.3;実測値868.4。
ジオキサン(4mL)に溶解した化合物22(20mg、0.021mmol)の懸濁液に4N HCl(0.52mL、8.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。生成物である化合物23(17mg、95%収率)は白色固体であった。C42H50N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:868.3;実測値868.4。
パートC:
DMF(2mL)に溶解した化合物23(17mg、0.020mmol)とスキャフォールド6(32.1mg、0.023mmol)の溶液にPyBOP(15.3mg、0.03mmol)とDIPEA(0.034mL、0.196mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して残渣を得、次いで、分取RP HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製してスキャフォールド24(26mg、59%収率)を得た。C97H143N21O40[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1120.98;実測値1121.06。
DMF(2mL)に溶解した化合物23(17mg、0.020mmol)とスキャフォールド6(32.1mg、0.023mmol)の溶液にPyBOP(15.3mg、0.03mmol)とDIPEA(0.034mL、0.196mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して残渣を得、次いで、分取RP HPLC(水に溶解した0~80%ACN)で精製してスキャフォールド24(26mg、59%収率)を得た。C97H143N21O40[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1120.98;実測値1121.06。
パートD:
XMT-1519抗体(5mg、0.0347μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド24(0.622mg、0.278μmol)とコンジュゲートさせた。粗反応混合物をCHTカラムクロマトグラフィーによって精製して、コンジュゲート25(3.19mg、64%収率)を得た。精製されたコンジュゲート25のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.6であった。
XMT-1519抗体(5mg、0.0347μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド24(0.622mg、0.278μmol)とコンジュゲートさせた。粗反応混合物をCHTカラムクロマトグラフィーによって精製して、コンジュゲート25(3.19mg、64%収率)を得た。精製されたコンジュゲート25のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.6であった。
パートA:
化合物26を、化合物1の代わりに26(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例1に記載のように調製した。化合物27を無色の固体(71.0mg、40%収率)として得た。C103H154N22O43[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1193.52;実測値1193.48。
化合物26を、化合物1の代わりに26(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例1に記載のように調製した。化合物27を無色の固体(71.0mg、40%収率)として得た。C103H154N22O43[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1193.52;実測値1193.48。
パートB:
コンジュゲート28を実施例1に記載のように調製してコンジュゲート28を得た。精製されたコンジュゲート28のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.0であった。
コンジュゲート28を実施例1に記載のように調製してコンジュゲート28を得た。精製されたコンジュゲート28のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.0であった。
30kDa MWCO限外濾過ユニットを用いた3サイクルの濃縮と希釈によって、コンジュゲート28(6.5mg)をPBS, pH8に溶解して製剤化した。次いで、再製剤化されたコンジュゲートを37℃で24時間インキュベートし、次いで、トレハロース緩衝液pH5.5に対して再製剤化した。抗体還元後の重鎖および軽鎖のLCMS分析によって開環が確認された。様々な軽鎖種のあいだで、すなわち、非コンジュゲート、インタクトなスクシンイミドとコンジュゲートされたもの、および開環スクシンイミドとコンジュゲートされたもののあいだで、良好な分解が観察された。対応する重鎖種でも開環を観察できたが、様々な種間での分解は悪かった。従って、軽鎖種に焦点を合わせることで開環の程度を見積もった。このアプローチを用いると、インタクトなスクシンイミドと比べたコンジュゲート29における開環生成物のパーセントは94%だと見積もられた。コンジュゲート29のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は5.5であった。
パートA:
化合物1の代わりに化合物30(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外はスキャフォールド31を実施例1に記載のように調製した。スキャフォールド31を無色の固体(9mg、8%収率)として得た。C101H151N23O42[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1179.02;実測値1179.21。
化合物1の代わりに化合物30(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外はスキャフォールド31を実施例1に記載のように調製した。スキャフォールド31を無色の固体(9mg、8%収率)として得た。C101H151N23O42[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1179.02;実測値1179.21。
パートB:
コンジュゲート32-1、32-2、32-3、および32-4を実施例1に記載のように調製して表題のコンジュゲートを得た。精製されたコンジュゲート32-1、32-2、32-3、32-4、および32-5のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は以下の表に記載の通りであった。コンジュゲート32-5のmAb濃度は>10mg/mLであり、<1%の非コンジュゲートmAbと<1%の高分子量化学種を含有した。
コンジュゲート32-1、32-2、32-3、および32-4を実施例1に記載のように調製して表題のコンジュゲートを得た。精製されたコンジュゲート32-1、32-2、32-3、32-4、および32-5のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は以下の表に記載の通りであった。コンジュゲート32-5のmAb濃度は>10mg/mLであり、<1%の非コンジュゲートmAbと<1%の高分子量化学種を含有した。
コンジュゲート32a、32a-1、32a-2、32a-3、および32a-4を調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535を使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート32a、32a-1、32a-2、32a-3、および32a-4のSTINGアゴニスト:XMT-1535比は以下の表に記載の通りであった。
コンジュゲート32b、32b-1、および32b-2を調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート32b、32b-1、および32b-2のSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は以下の表に記載の通りであった。
コンジュゲート32cを調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブmIgG2aを使用した以外は実施例1において前述したように特徴付けた。精製されたコンジュゲート32cのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は9.1であった。
コンジュゲート32dを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1535 mIgG2aを使用した以外は実施例1において前述したように特徴付けた。精製されたコンジュゲート32dのSTINGアゴニスト:XMT-1535 mIgG2a比は8.8であった。
コンジュゲート32eを調製し、XMT-1519の代わりにXMT-1519 AAGを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート32eのSTINGアゴニスト:XMT-1519 AAG比は7.4であった。
パートA:
バイアルに入れて空気下で、DMF(26.5mL)に溶解して、化合物30(US62/982,935に記載のように調製した)(500mg、0.663mmol、1eq)、Boc-PEG2-Ala-OH(0.693g、1.99mmol、3eq)、EDC-HCl(381mg、1.99mmol、3eq)、およびDMAP(243mg、1.99mmol)を混合した。反応は3時間で完了した。混合物をAcOH(0.76mL、10eq)でクエンチし、濃縮し、シリカゲル(DCM:MeOH)で精製して、化合物30aを白色固体として得た。C51H66N13O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1084.5;実測値1084.4。
バイアルに入れて空気下で、DMF(26.5mL)に溶解して、化合物30(US62/982,935に記載のように調製した)(500mg、0.663mmol、1eq)、Boc-PEG2-Ala-OH(0.693g、1.99mmol、3eq)、EDC-HCl(381mg、1.99mmol、3eq)、およびDMAP(243mg、1.99mmol)を混合した。反応は3時間で完了した。混合物をAcOH(0.76mL、10eq)でクエンチし、濃縮し、シリカゲル(DCM:MeOH)で精製して、化合物30aを白色固体として得た。C51H66N13O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1084.5;実測値1084.4。
パートB:
フラスコに入れて空気下で、化合物30a(0.663mmol)をジオキサン(10mL)に懸濁した。HCl(ジオキサン、6mLに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して白色固体を得た。固体を純水に溶解し、逆相クロマトグラフィー(水に溶解して0~25%ACN)によって精製して化合物30b(444mg、77%)を白色固体として得た。C46H58N13O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:984.4;実測値984.2。
フラスコに入れて空気下で、化合物30a(0.663mmol)をジオキサン(10mL)に懸濁した。HCl(ジオキサン、6mLに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して白色固体を得た。固体を純水に溶解し、逆相クロマトグラフィー(水に溶解して0~25%ACN)によって精製して化合物30b(444mg、77%)を白色固体として得た。C46H58N13O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:984.4;実測値984.2。
パートC:
DMF(6.5mL)に溶解したスキャフォールド6(450mg、0.32mmol、PCT/US2018/06719に記載のように調製した)と化合物30b(350mg、0.072mmol)の溶液にPyBOP(185mg、0.36mmol)とトリエチルアミン(0.23mL、1.62mmol)を添加した。混合物をRTで15分間攪拌し、次いで、AcOH(0.23mL、3.99mmol)でクエンチし、逆相精製(水w/0.1%酢酸に溶解した0~40%ACN)によって精製して、化合物31(408mg、55%収率)を得た。C101H151N23O42[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1179.52;実測値1179.27。
DMF(6.5mL)に溶解したスキャフォールド6(450mg、0.32mmol、PCT/US2018/06719に記載のように調製した)と化合物30b(350mg、0.072mmol)の溶液にPyBOP(185mg、0.36mmol)とトリエチルアミン(0.23mL、1.62mmol)を添加した。混合物をRTで15分間攪拌し、次いで、AcOH(0.23mL、3.99mmol)でクエンチし、逆相精製(水w/0.1%酢酸に溶解した0~40%ACN)によって精製して、化合物31(408mg、55%収率)を得た。C101H151N23O42[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1179.52;実測値1179.27。
パートA:
DMF(1.5mL)に溶解した化合物1a(WO2017175147A1に記載のように調製した、0.030g、0.038mmol)の溶液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.067mL、0.385mmol)を添加した。溶液を室温で5分間攪拌した後に、DMF(0.5mL)に溶解した2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート(0.027g、0.050mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、酢酸(0.1mL)を添加した後に、分取HPLCカラム(C18、21.2mmx100mm)、H2Oに溶解した10~100%MeCN(0.1%HOAc)(0.1%HOAc,20分間の勾配)で精製して、スキャフォールド33(0.006g、13.05%収率)を得た。C57H75N14O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値1195.55;実測値1195.47。
DMF(1.5mL)に溶解した化合物1a(WO2017175147A1に記載のように調製した、0.030g、0.038mmol)の溶液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.067mL、0.385mmol)を添加した。溶液を室温で5分間攪拌した後に、DMF(0.5mL)に溶解した2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート(0.027g、0.050mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、酢酸(0.1mL)を添加した後に、分取HPLCカラム(C18、21.2mmx100mm)、H2Oに溶解した10~100%MeCN(0.1%HOAc)(0.1%HOAc,20分間の勾配)で精製して、スキャフォールド33(0.006g、13.05%収率)を得た。C57H75N14O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:計算値1195.55;実測値1195.47。
パートB:
トラスツズマブ(10mg、0.069μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド33(DMAに溶解した0.658mg、0.550μmol)とコンジュゲートさせた。粗コンジュゲート34をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート34のSTINGアゴニスト:トラスツズマブ比は6.9であった。
トラスツズマブ(10mg、0.069μmol)を、実施例1に記載のようにスキャフォールド33(DMAに溶解した0.658mg、0.550μmol)とコンジュゲートさせた。粗コンジュゲート34をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート34のSTINGアゴニスト:トラスツズマブ比は6.9であった。
コンジュゲート34aを調製し、トラスツズマブの代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例8に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート34aのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は7.0であった。
パートA:
化合物35(400mg、1688μmol)と酢酸t-ブチル(8mL)の混合物に70%HClO4(302mg、2.11mmol)を添加した。次いで、結果として生じた溶液を室温で21時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液で中和した。水相をEtOAc(2x)で洗浄し、次いで、混合した有機溶媒をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、不透明な油(530mg、quant.)である化合物36を得た。C16H24N1O4[M+H]+のESI-MS m/z計算値:294.2;実測値294.2。
化合物35(400mg、1688μmol)と酢酸t-ブチル(8mL)の混合物に70%HClO4(302mg、2.11mmol)を添加した。次いで、結果として生じた溶液を室温で21時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液で中和した。水相をEtOAc(2x)で洗浄し、次いで、混合した有機溶媒をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、不透明な油(530mg、quant.)である化合物36を得た。C16H24N1O4[M+H]+のESI-MS m/z計算値:294.2;実測値294.2。
パートB:
化合物36(279mg、782μmol)、化合物37(370mg、938μmol)、HOAt(128mg、938μmol)、DIPEA(409μL、2.35mmol)、およびDMF(4mL)の混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(416mg、1095μmol)を添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(20~100%EtOAc/ヘキサン溶離液)によるクロマトグラフィーに供した。化合物38を白色のふわふわした固体(254mg、362μmol、46%収率)として単離した。C39H48N2O9[M+H]+のESI-MS m/z計算値:702.3;実測値702.4。
化合物36(279mg、782μmol)、化合物37(370mg、938μmol)、HOAt(128mg、938μmol)、DIPEA(409μL、2.35mmol)、およびDMF(4mL)の混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、HATU(416mg、1095μmol)を添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(20~100%EtOAc/ヘキサン溶離液)によるクロマトグラフィーに供した。化合物38を白色のふわふわした固体(254mg、362μmol、46%収率)として単離した。C39H48N2O9[M+H]+のESI-MS m/z計算値:702.3;実測値702.4。
パートC:
化合物38(254mg、362μmol)、MeOH(6mL)、および10%Pd-C触媒(50mg)の混合物をH2(1atm)下で室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、透明な油(214mg、97%収率)である化合物39を得た。C32H42N3O9[M+H]+のESI-MS m/z計算値:612.3;実測値612.3。
化合物38(254mg、362μmol)、MeOH(6mL)、および10%Pd-C触媒(50mg)の混合物をH2(1atm)下で室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、透明な油(214mg、97%収率)である化合物39を得た。C32H42N3O9[M+H]+のESI-MS m/z計算値:612.3;実測値612.3。
パートD:
化合物39(58mg、64μmol)、化合物40(US62/982,935に記載のように調製した、47mg、77μmol)、HOAt(10mg、77μmol)、DiPEA(56μL、320μL)、およびDMF(2mL)の混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、HATU(36mg、96μmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮して、黄色の油、(90mg、quant.)である化合物41を得た。C70H83N14O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1375.6;実測値1375.4。
化合物39(58mg、64μmol)、化合物40(US62/982,935に記載のように調製した、47mg、77μmol)、HOAt(10mg、77μmol)、DiPEA(56μL、320μL)、およびDMF(2mL)の混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、HATU(36mg、96μmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮して、黄色の油、(90mg、quant.)である化合物41を得た。C70H83N14O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1375.6;実測値1375.4。
パートE:
DMF(2mL)に溶解した20%ピペリジンに溶解した化合物41(90mg、64μmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(0~40%MeOH-DCM溶離液)によるクロマトグラフィーに供して、黄色の油(30mg、41%収率)である化合物42を得た。C55H73N14O14[M+H]のESI-MS m/z計算値:1153.5;実測値1153.4。
DMF(2mL)に溶解した20%ピペリジンに溶解した化合物41(90mg、64μmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(0~40%MeOH-DCM溶離液)によるクロマトグラフィーに供して、黄色の油(30mg、41%収率)である化合物42を得た。C55H73N14O14[M+H]のESI-MS m/z計算値:1153.5;実測値1153.4。
パートF:
化合物42(30mg、37μmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(8mg、44μmol)、TEA(7μL、74μmol)、およびDMF(1mL)の溶液を室温で17時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、黄色の油(40mg、quant.)としてスキャフォールド43を得た。C61H76N15O17[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1290.6;実測値1290.3。
化合物42(30mg、37μmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(8mg、44μmol)、TEA(7μL、74μmol)、およびDMF(1mL)の溶液を室温で17時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、黄色の油(40mg、quant.)としてスキャフォールド43を得た。C61H76N15O17[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1290.6;実測値1290.3。
パートG:
10%TFA-DCM(2mL)に溶解したスキャフォールド43(30mg、26μmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によるクロマトグラフィーに供した。スキャフォールド44をオフホワイト色のふわふわした固体(6mg、20%収率)として単離した。C52H60N15O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1134.4;実測値1134.2。
10%TFA-DCM(2mL)に溶解したスキャフォールド43(30mg、26μmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によるクロマトグラフィーに供した。スキャフォールド44をオフホワイト色のふわふわした固体(6mg、20%収率)として単離した。C52H60N15O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1134.4;実測値1134.2。
パートH:
4当量のTCEPを使用した以外は実施例1に記載のようにコンジュゲート45を調製した。精製されたコンジュゲート45のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
4当量のTCEPを使用した以外は実施例1に記載のようにコンジュゲート45を調製した。精製されたコンジュゲート45のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
パートA:
化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、50mg、64μmol)、Fmoc-D-グルタミン酸-O-tBu(54mg、128μmol)、DCC(26mg、128μmol)、DMAP(1mg、6μmol)、およびDMF(2mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物46を黄色の油(135mg)として得た。C62H68N11O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1190.5;実測値1190.3。
化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、50mg、64μmol)、Fmoc-D-グルタミン酸-O-tBu(54mg、128μmol)、DCC(26mg、128μmol)、DMAP(1mg、6μmol)、およびDMF(2mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物46を黄色の油(135mg)として得た。C62H68N11O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1190.5;実測値1190.3。
パートB:
DMF(2.4mL)に溶解した化合物46(135mg、64μmol)と33%TEAの混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によるクロマトグラフィーによって精製した。化合物47を黄色の粉末(27mg、44%収率)として単離した。C47H58N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:968.4;実測値968.2。
DMF(2.4mL)に溶解した化合物46(135mg、64μmol)と33%TEAの混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(10~100%ACN-水w/0.1%HCOOH溶離液)によるクロマトグラフィーによって精製した。化合物47を黄色の粉末(27mg、44%収率)として単離した。C47H58N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:968.4;実測値968.2。
パートC:
化合物47(25mg、26μmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(8mg、31μmol)、TEA(11μL、78μmol)、およびDMF(1mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。スキャフォールド48は黄色の油(40mg、quant.)である。C53H61N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1105.4;実測値1105.2。
化合物47(25mg、26μmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(8mg、31μmol)、TEA(11μL、78μmol)、およびDMF(1mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。スキャフォールド48は黄色の油(40mg、quant.)である。C53H61N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1105.4;実測値1105.2。
パートD:
DCM(1mL)に溶解したスキャフォールド48(40mg、24μmol)と15%TFAの溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、HPLC(0.1%HCOOH溶離液を含む10~100%ACN-水)によるクロマトグラフィーに供した。スキャフォールド49を白色のふわふわした固体(5mg、20%収率)として単離した。C49H53N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1049.4;実測値1049.2。
DCM(1mL)に溶解したスキャフォールド48(40mg、24μmol)と15%TFAの溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、HPLC(0.1%HCOOH溶離液を含む10~100%ACN-水)によるクロマトグラフィーに供した。スキャフォールド49を白色のふわふわした固体(5mg、20%収率)として単離した。C49H53N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1049.4;実測値1049.2。
パートE:
実施例1に記載のように、XMT-1519(10mg、0.069μmol)をスキャフォールド49とコンジュゲートさせた。コンジュゲート50をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート50のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は8.2であった。
実施例1に記載のように、XMT-1519(10mg、0.069μmol)をスキャフォールド49とコンジュゲートさせた。コンジュゲート50をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート50のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は8.2であった。
Fmoc-D-Glu(O-tBu)の代わりにFmoc-L-Glu(O-tBu)を使用した以外は実施例10に記載のように、コンジュゲート52をスキャフォールド51から調製した。精製されたコンジュゲート52のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.7であった。
パートA:
化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、0.105g、0.134mmol)、Boc-L-アラニン(50.8mg、0.268mmol)、DMAP(50.8mg、0.067mmol)、およびDCC(0.111g、0.537mmol)の混合物にDMF(2mL)を添加した。次いで、懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、薄黄色の固体(0.102g、80%収率)として化合物53を得た。C46H56N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:954.4;実測値954.4。
化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、0.105g、0.134mmol)、Boc-L-アラニン(50.8mg、0.268mmol)、DMAP(50.8mg、0.067mmol)、およびDCC(0.111g、0.537mmol)の混合物にDMF(2mL)を添加した。次いで、懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル(DCMに溶解した0~40%MeOH)で精製して、薄黄色の固体(0.102g、80%収率)として化合物53を得た。C46H56N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:954.4;実測値954.4。
パートB:
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物53(0.102g、0.107mmol)の懸濁液に4N HCl(0.508mL、2.031mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、懸濁液を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物54を薄黄色の固体として得た。C41H48N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:854.3;実測値854.3。
ジオキサン(10mL)に溶解した化合物53(0.102g、0.107mmol)の懸濁液に4N HCl(0.508mL、2.031mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、懸濁液を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物54を薄黄色の固体として得た。C41H48N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:854.3;実測値854.3。
パートC:
DMF(1mL)に溶解した化合物54(0.015g、0.017mmol)の溶液にBoc-D-Glu(Otu)-OH(7.67mg、0.025mmol)を添加した後に、DIPEA(0.026mL、0.152mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、PyBOP(13.15mg、0.025mmol)を添加、混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物55(11mg、57.3%収率)を白色固体として得た。C55H71N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1139.5;実測値1139.5。
DMF(1mL)に溶解した化合物54(0.015g、0.017mmol)の溶液にBoc-D-Glu(Otu)-OH(7.67mg、0.025mmol)を添加した後に、DIPEA(0.026mL、0.152mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、PyBOP(13.15mg、0.025mmol)を添加、混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル(DCMに溶解した0~30%MeOH)で精製して、化合物55(11mg、57.3%収率)を白色固体として得た。C55H71N12O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1139.5;実測値1139.5。
パートD:
ジオキサン(3mL)に溶解した化合物55(11mg、0.00966mmol)の懸濁液に4N HCl(0.241mL、0.966mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。懸濁液を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物56は白色固体であった。C46H55N12O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:983.4;実測値983.4。
ジオキサン(3mL)に溶解した化合物55(11mg、0.00966mmol)の懸濁液に4N HCl(0.241mL、0.966mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。懸濁液を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。化合物56は白色固体であった。C46H55N12O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:983.4;実測値983.4。
パートE:
DMF(3mL)に溶解した化合物56(9.5mg、0.00966mmol)の溶液に、DIEA(8.44μL、0.048mmol)および2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(3.17mg、0.013mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、HOAcでpH6~7に中性化し、次いで、分取RP HPLC(水に溶解した0~75%ACN)で精製して、スキャフォールド57(3.3mg、31%収率)を白色固体として得た。C52H58N13O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1120.4;実測値1120.4。
DMF(3mL)に溶解した化合物56(9.5mg、0.00966mmol)の溶液に、DIEA(8.44μL、0.048mmol)および2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(3.17mg、0.013mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、HOAcでpH6~7に中性化し、次いで、分取RP HPLC(水に溶解した0~75%ACN)で精製して、スキャフォールド57(3.3mg、31%収率)を白色固体として得た。C52H58N13O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1120.4;実測値1120.4。
パートF:
実施例1に記載のように、XMT-1519(10mg、0.069μmol)をスキャフォールド57(200μL DMAに溶解して0.700mg、0.625μmol)とコンジュゲートさせた。コンジュゲート58をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート58のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
実施例1に記載のように、XMT-1519(10mg、0.069μmol)をスキャフォールド57(200μL DMAに溶解して0.700mg、0.625μmol)とコンジュゲートさせた。コンジュゲート58をCHTタイプIIクロマトグラフィーによって精製した。精製されたコンジュゲート58のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
Boc-D-Glu-O-tBuの代わりにBoc-L-Glu(Otu)-OHを使用した以外は実施例12に記載のようにコンジュゲート60を59から調製した。抗体-薬物コンジュゲート60-1および60-2の詳細を以下に示した。
Boc-D-Glu-O-tBuの代わりにBoc-L-Glu(Otu)-OHを使用し、Boc-L-Alaの代わりにBoc-D-Alaを使用した以外は実施例12に記載のように、コンジュゲート62をスキャフォールド61から調製した。精製されたコンジュゲート62のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
Boc-L-Alaの代わりにBoc-D-Alaを使用した以外は実施例12に記載のように、コンジュゲート64をスキャフォールド63から調製した。精製されたコンジュゲート64のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.4であった。
Boc-L-Alaの代わりにBoc-2-アミノ-2-メチルプロパン酸を使用した以外は実施例12に記載のように、コンジュゲート66をスキャフォールド65から調製した。抗体-薬物コンジュゲート66-1および66-2の詳細を以下に示した。
パートA:
DMF(3mL)に溶解した化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、75mg、0.096mmol)、N-Boc-(D)-Ala-OH(91mg、0.48mmol)、DCC(99mg、0.48mmol)、およびDMAP(1.2mg、9.58μmol)の混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物67(82mg、90%収率)を薄黄色の固体として得た。C46H56N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:954.40、実測値:954.43。
DMF(3mL)に溶解した化合物26(US62/982,935に記載のように調製した、75mg、0.096mmol)、N-Boc-(D)-Ala-OH(91mg、0.48mmol)、DCC(99mg、0.48mmol)、およびDMAP(1.2mg、9.58μmol)の混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物67(82mg、90%収率)を薄黄色の固体として得た。C46H56N11O12[M+H]+のESI-MS m/z計算値:954.40、実測値:954.43。
パートB:
ジオキサン(5mL)に溶解した化合物67(80mg、0.084mmol)の懸濁液に、HCl(ジオキサン、0.42mL、1.68mmolに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物68(72mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。C41H48N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:854.35、実測値:854.38。
ジオキサン(5mL)に溶解した化合物67(80mg、0.084mmol)の懸濁液に、HCl(ジオキサン、0.42mL、1.68mmolに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物68(72mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。C41H48N11O10[M+H]+のESI-MS m/z計算値:854.35、実測値:854.38。
パートC:
DMF(3mL)に溶解した、化合物68(48mg、0.056mmol)、N-Boc-グリシン(15mg、0.084mmol)、およびPyBOP(44mg、0.084mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.088mL、0.51mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物69(53mg、93%収率)を白色固体として得た。C48H59N12O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1011.42、実測値:1011.45。
DMF(3mL)に溶解した、化合物68(48mg、0.056mmol)、N-Boc-グリシン(15mg、0.084mmol)、およびPyBOP(44mg、0.084mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.088mL、0.51mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物69(53mg、93%収率)を白色固体として得た。C48H59N12O13[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1011.42、実測値:1011.45。
パートD:
ジオキサン(5mL)に溶解した化合物69(50mg、0.049mmol)の懸濁液に、HCl(ジオキサン、1mL、20%v/vに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濃縮して、化合物70(45mg、100%収率)を白色固体として得た。C43H51N12O11[M+H]+のESI-MS m/z計算値:911.37、実測値:911.39。
ジオキサン(5mL)に溶解した化合物69(50mg、0.049mmol)の懸濁液に、HCl(ジオキサン、1mL、20%v/vに溶解して4M)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濃縮して、化合物70(45mg、100%収率)を白色固体として得た。C43H51N12O11[M+H]+のESI-MS m/z計算値:911.37、実測値:911.39。
パートE:
DMF(2mL)に溶解した化合物70(20mg、0.022mmol)、N-Boc-(D)-Glu(OtBu)-OH(10mg、0.033mmol)、およびPyBOP(17mg、0.033mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.03mL、0.22mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物71(24mg、90%収率)を白色固体として得た。C57H74N13O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1196.53;実測値:1196.55。
DMF(2mL)に溶解した化合物70(20mg、0.022mmol)、N-Boc-(D)-Glu(OtBu)-OH(10mg、0.033mmol)、およびPyBOP(17mg、0.033mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.03mL、0.22mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、化合物71(24mg、90%収率)を白色固体として得た。C57H74N13O16[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1196.53;実測値:1196.55。
パートF:
DCM(5mL)に溶解した化合物71(24mg、0.02mmol)の懸濁液にTFA(1mL、20%v/v)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を濃縮して、化合物72(21mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。C48H58N13O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1040.41;実測値:1040.23。
DCM(5mL)に溶解した化合物71(24mg、0.02mmol)の懸濁液にTFA(1mL、20%v/v)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を濃縮して、化合物72(21mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。C48H58N13O14[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1040.41;実測値:1040.23。
パートG:
DMF(2mL)に溶解した化合物72(21mg、0.02mmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(7.6mg、0.03mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.035mL、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、混合物を濃縮し、残渣をRP HPLCで精製して、スキャフォールド73(4.5mg、19%収率)を白色固体として得た。C54H61N14O17[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1177.43;実測値:1177.40。
DMF(2mL)に溶解した化合物72(21mg、0.02mmol)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(7.6mg、0.03mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.035mL、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、混合物を濃縮し、残渣をRP HPLCで精製して、スキャフォールド73(4.5mg、19%収率)を白色固体として得た。C54H61N14O17[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1177.43;実測値:1177.40。
パートH:
実施例12に記載のように、コンジュゲート74をスキャフォールド73から調製した。精製されたコンジュゲート74のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.9であった。
実施例12に記載のように、コンジュゲート74をスキャフォールド73から調製した。精製されたコンジュゲート74のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.9であった。
N-Boc-(D)-Ala-OHの代わりにN-Boc-(L)-Ala-OHを使用し、N-Boc-(D)-Glu(OtBu)-OHの代わりにN-Boc-(L)-Glu(OtBu)-OHを使用した以外は実施例17に記載のように、コンジュゲート76をスキャフォールド75から調製した。精製されたコンジュゲート76のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.5であった。
N-Boc-(D)-Glu(OtBu)-OHの代わりにN-Boc-(L)-Glu(OtBu)-OHを使用した以外は実施例17に記載のように、コンジュゲート78をスキャフォールド70から調製した。精製されたコンジュゲート78のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.4であった。
N-Boc-(D)-Ala-OHの代わりにN-Boc-(L)-Ala-OHを使用した以外は実施例17に記載のように、コンジュゲート80をスキャフォールド79から調製した。精製されたコンジュゲート80のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.5であった。
Boc-(L)-Ala-OHの代わりにBoc-グリシンを使用した以外は実施例12に記載のように、コンジュゲート82をスキャフォールド81から調製した。精製されたコンジュゲート81のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は5.7であった。
パートA:
化合物1の代わりに化合物83(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例1に記載のように、スキャフォールド84を調製した。スキャフォールド84を白色のふわふわした固体(5工程で3.3mg、0.5%収率)として得た。C101H148N22O42S[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1187.49;実測値1187.78。
化合物1の代わりに化合物83(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例1に記載のように、スキャフォールド84を調製した。スキャフォールド84を白色のふわふわした固体(5工程で3.3mg、0.5%収率)として得た。C101H148N22O42S[M+2H]2+のESI-MS m/z計算値:1187.49;実測値1187.78。
パートB:
実施例1に記載のようにコンジュゲート85を調製して、表題のコンジュゲートを得た。精製されたコンジュゲート85のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
実施例1に記載のようにコンジュゲート85を調製して、表題のコンジュゲートを得た。精製されたコンジュゲート85のSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.5であった。
コンジュゲート85aを調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例1に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート85aのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は7.4であった。
パートA:
スキャフォールド87を、化合物26の代わりに化合物86(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例12に記載のように調製した。C50H55N14O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1091.4;実測値1091.2。
スキャフォールド87を、化合物26の代わりに化合物86(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は実施例12に記載のように調製した。C50H55N14O15[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1091.4;実測値1091.2。
パートB:
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド87を使用した以外はコンジュゲート88を実施例12に記載のように調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.6であった。
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド87を使用した以外はコンジュゲート88を実施例12に記載のように調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は6.6であった。
コンジュゲート89を調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例12に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート89のSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は5.9であった。
コンジュゲート89aを調製し、XMT-1519の代わりにCTL-48132_mIgG2aを使用した以外は実施例12に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート89aのSTINGアゴニスト:CTL-48132_mIgG2a比は8.8であった。
コンジュゲート89bを調製し、XMT-1519の代わりにCTL-48132_mIgG2aを使用した以外は実施例12に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート89bのSTINGアゴニスト:MFP5_mIgG2a比は9.0であった。
パートA:
化合物26の代わりに化合物90(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は、スキャフォールド91を実施例12に記載のように調製した。C52H58N13O15S[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1136.4;実測値1136.2。
化合物26の代わりに化合物90(US62/982,935に記載のように調製した)を使用した以外は、スキャフォールド91を実施例12に記載のように調製した。C52H58N13O15S[M+H]+のESI-MS m/z計算値:1136.4;実測値1136.2。
パートB:
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド87を使用した以外は、コンジュゲート88を実施例12に記載のように調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.6であった。
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド87を使用した以外は、コンジュゲート88を実施例12に記載のように調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.6であった。
コンジュゲート93を調製し、XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例12に記載のように特徴付けた。精製されたコンジュゲート93のSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は6.7であった。
パートA:
DMF(3mL)に溶解した化合物94(US62/982,935に記載のように調製した、45mg、0.054mmol)の撹拌溶液に(S)-1-(Boc-アミノ)プロパン-2-オール(19mg、0.11mmol)、EDC(17mg、0.109mmol)、およびDMAP(3.3mg、0.027mmol)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、95(49mg、92%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C47H57N10O12S(M+H):計算値985.38、実測値:985.21。
DMF(3mL)に溶解した化合物94(US62/982,935に記載のように調製した、45mg、0.054mmol)の撹拌溶液に(S)-1-(Boc-アミノ)プロパン-2-オール(19mg、0.11mmol)、EDC(17mg、0.109mmol)、およびDMAP(3.3mg、0.027mmol)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して、95(49mg、92%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C47H57N10O12S(M+H):計算値985.38、実測値:985.21。
パートB:
DCM(5mL)に溶解した化合物95(49mg、0.05mmol)の撹拌懸濁液にTFA(1mL、20%v/v DCM)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。結果として生じた混合物を濃縮して、化合物96(44mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。ESI-MS:C42H49N10O10S(M+H):計算値885.33、実測値:885.18。
DCM(5mL)に溶解した化合物95(49mg、0.05mmol)の撹拌懸濁液にTFA(1mL、20%v/v DCM)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。結果として生じた混合物を濃縮して、化合物96(44mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。ESI-MS:C42H49N10O10S(M+H):計算値885.33、実測値:885.18。
パートC:
DMF(2mL)に溶解した化合物96(50mg、0.05mmol)の撹拌溶液に、Boc-Glu-OtBu(86mg、0.28mmol)、PyBOP(118mg、0.23mmol)、およびDIPEA(0.12mL、0.68mmol)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して化合物97(45mg、77%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C56H72N11O15S(M+H):計算値1170.49、実測値:1170.29。
DMF(2mL)に溶解した化合物96(50mg、0.05mmol)の撹拌溶液に、Boc-Glu-OtBu(86mg、0.28mmol)、PyBOP(118mg、0.23mmol)、およびDIPEA(0.12mL、0.68mmol)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 60:40v/v)で精製して化合物97(45mg、77%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C56H72N11O15S(M+H):計算値1170.49、実測値:1170.29。
パートD:
DCM(5mL)に溶解した化合物97(45mg、0.038mmol)の撹拌懸濁液にTFA(1mL、20%v/v DCM)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物98(38mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。ESI-MS:C47H56N11O13S(M+H):計算値1014.37、実測値:1014.20。
DCM(5mL)に溶解した化合物97(45mg、0.038mmol)の撹拌懸濁液にTFA(1mL、20%v/v DCM)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物98(38mg、100%収率)を薄黄色の固体として得た。ESI-MS:C47H56N11O13S(M+H):計算値1014.37、実測値:1014.20。
パートE:
DMF(2mL)に溶解した化合物98(20mg、0.02mmol)の撹拌溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(5mg、0.02mmol)とDIPEA(0.034mL、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。反応を酢酸(0.034mL、1:1v/v DIPEA)でクエンチし、C18固定相(水:ACN)を用いたHPLCで直接精製して、スキャフォールド99(4.7mg、20%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C53H59N12O16S(M+H):計算値1151.38、実測値:1151.18。
DMF(2mL)に溶解した化合物98(20mg、0.02mmol)の撹拌溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)酢酸塩(5mg、0.02mmol)とDIPEA(0.034mL、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。反応を酢酸(0.034mL、1:1v/v DIPEA)でクエンチし、C18固定相(水:ACN)を用いたHPLCで直接精製して、スキャフォールド99(4.7mg、20%収率)を白色固体として得た。ESI-MS:C53H59N12O16S(M+H):計算値1151.38、実測値:1151.18。
パートF:
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド99を使用した以外は実施例12に記載のようにコンジュゲート100を調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.8であった。
スキャフォールド57の代わりにスキャフォールド99を使用した以外は実施例12に記載のようにコンジュゲート100を調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:XMT-1519比は7.8であった。
実施例25a:パリビズマブコンジュゲート101、DAR6.5の合成
XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例25に記載のようにコンジュゲート101を調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は6.5であった。
XMT-1519の代わりにパリビズマブを使用した以外は実施例25に記載のようにコンジュゲート101を調製した。精製されたコンジュゲートのSTINGアゴニスト:パリビズマブ比は6.5であった。
実施例26A:がん細胞/THP1ルシフェラーゼレポーター細胞共培養におけるがん細胞標的指向性野生型またはFc変異STING-ADC活性
NaPi2b Fcサイレント抗体の作製:
Fcエフェクター機能を無くすようにFc領域が操作されているNaPi2b mAb(抗NaPi2b-(AAG))は、重鎖定常領域に3つの変異、L234A、L235A、およびP329G(AAG; Kabat Euナンバリング)があるように設計されており、標準的な分子生物学手順によって作製された。抗体を発現させ、精製した。簡単に述べると、NaPi2b抗体の重鎖の可変領域と、L234A、L235A、およびP329G変異を有するヒトIgG1の定常領域と、抗NaPi2b抗体の軽鎖の可変領域とヒトκ軽鎖をコードするDNAをクローニングして哺乳動物発現ベクターに入れた。NaPi2b-(AAG)の重鎖および軽鎖をHEK293細胞において同時発現させ、抗体を標準的なプロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって細胞上清から精製した。
NaPi2b Fcサイレント抗体の作製:
Fcエフェクター機能を無くすようにFc領域が操作されているNaPi2b mAb(抗NaPi2b-(AAG))は、重鎖定常領域に3つの変異、L234A、L235A、およびP329G(AAG; Kabat Euナンバリング)があるように設計されており、標準的な分子生物学手順によって作製された。抗体を発現させ、精製した。簡単に述べると、NaPi2b抗体の重鎖の可変領域と、L234A、L235A、およびP329G変異を有するヒトIgG1の定常領域と、抗NaPi2b抗体の軽鎖の可変領域とヒトκ軽鎖をコードするDNAをクローニングして哺乳動物発現ベクターに入れた。NaPi2b-(AAG)の重鎖および軽鎖をHEK293細胞において同時発現させ、抗体を標準的なプロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって細胞上清から精製した。
免疫細胞におけるSTING経路の誘導:
NaPi2b標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、がん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。OVCAR3ヒト卵巣がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(15,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で6時間付着させた。試験物品であるコンジュゲート8b-1、コンジュゲート8f、コンジュゲート8d-1、および化合物1の様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.4nM~100nM;増殖培地で3倍段階希釈)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、THP1-デュアルレポーター細胞(30,000個)を各ウェルに添加し、インキュベーションを5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間続けた。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表1Aは、OVCAR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
NaPi2b標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、がん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。OVCAR3ヒト卵巣がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(15,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で6時間付着させた。試験物品であるコンジュゲート8b-1、コンジュゲート8f、コンジュゲート8d-1、および化合物1の様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.4nM~100nM;増殖培地で3倍段階希釈)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、THP1-デュアルレポーター細胞(30,000個)を各ウェルに添加し、インキュベーションを5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間続けた。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表1Aは、OVCAR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表1Aに示したように、野生型Fcエフェクター機能を有するコンジュゲート8b-1は、遊離アゴニスト、化合物1と比較して100倍超の活性を示し、コンジュゲート8fおよびコンジュゲート8d-1と比較して約1000倍の活性を示す。これにより、活性を得るためのFc受容体の役割が確かめられた。示した結果は代表的な実験のEC50値である。
実施例26B:がん細胞/THP1ルシフェラーゼレポーター細胞共培養におけるがん細胞標的指向性野生型またはFc変異STING-ADC活性
HER-2 Fcサイレント抗体の作製:
Fcエフェクター機能を無くすようにFc領域が操作されているトラスツズマブmAb(抗Her2-(AAG))は、重鎖定常領域に3つの変異、L234A、L235A、およびP329G(AAG; Kabat Euナンバリング)があるように設計されており、実施例26Aに記載のように作製された。
HER-2 Fcサイレント抗体の作製:
Fcエフェクター機能を無くすようにFc領域が操作されているトラスツズマブmAb(抗Her2-(AAG))は、重鎖定常領域に3つの変異、L234A、L235A、およびP329G(AAG; Kabat Euナンバリング)があるように設計されており、実施例26Aに記載のように作製された。
免疫細胞におけるSTING経路の誘導:
HER2標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、実施例26Aに記載のように、SKBR3ヒト乳がん細胞と、試験物品であるコンジュゲート8a-2、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1)を用いたがん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。表1Aは、SKBR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
HER2標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、実施例26Aに記載のように、SKBR3ヒト乳がん細胞と、試験物品であるコンジュゲート8a-2、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1)を用いたがん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。表1Aは、SKBR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表1Bに示したように、野生型Fcエフェクター機能を有するコンジュゲート8a-2は、遊離アゴニスト、化合物1と比較して約50倍の活性を示し、コンジュゲート8jおよびコンジュゲート8c-2と比較して約1000倍の活性を示す。これにより、活性を得るためのFc受容体の役割が確かめられた。示した結果は代表的な実験のEC50値である。
実施例27A:腫瘍細胞抗原コーティングプレート上で培養したTHP1ルシフェラーゼレポーター細胞におけるがん細胞標的指向性野生型またはFc変異STING ADC活性
ヒトNaPi2b由来ペプチド
を、96ウェルプレートの各ウェルの表面に、このペプチド(PBSに溶解して1μg/mL)と4℃で一晩インキュベートすることによってコーティングした。次いで、ウェルをPBS-Tで1x洗浄し、BSA(PBS-Tに溶解して3%)と室温で1時間インキュベートすることによってブロックした。PBS-T(2x)、PBS(1x)、および増殖培地(RPMI1640、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1x)で洗浄した後、様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.4nM~100nM;増殖培地で3倍段階希釈)の試験物品(コンジュゲート8b-1、コンジュゲート8f、コンジュゲート8c-1、および化合物1)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。THP1-デュアルレポーター細胞(50,000個)を各ウェルに添加し、5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間インキュベートした。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表2Aは、NaPi2b組換えペプチドコーティングプレート上で培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
ヒトNaPi2b由来ペプチド
を、96ウェルプレートの各ウェルの表面に、このペプチド(PBSに溶解して1μg/mL)と4℃で一晩インキュベートすることによってコーティングした。次いで、ウェルをPBS-Tで1x洗浄し、BSA(PBS-Tに溶解して3%)と室温で1時間インキュベートすることによってブロックした。PBS-T(2x)、PBS(1x)、および増殖培地(RPMI1640、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1x)で洗浄した後、様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.4nM~100nM;増殖培地で3倍段階希釈)の試験物品(コンジュゲート8b-1、コンジュゲート8f、コンジュゲート8c-1、および化合物1)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。THP1-デュアルレポーター細胞(50,000個)を各ウェルに添加し、5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間インキュベートした。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表2Aは、NaPi2b組換えペプチドコーティングプレート上で培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表2に示したように、野生型Fcを有するコンジュゲート8b-1は化合物1と比較して約100倍の活性を示す。コンジュゲート8fには活性がなく、コンジュゲート8c-1はコンジュゲート8b-1と比較して約1/1000の活性を有する。これにより、活性を得るためのFc受容体の役割が確かめられた。示した結果は代表的な実験のEC50値である。
実施例27B:腫瘍細胞抗原コーティングプレート上で培養したTHP1ルシフェラーゼレポーター細胞におけるがん細胞標的指向性野生型またはFc変異STING ADC活性
ヒトHER2/ErbB2タンパク質(His-タグ化、ECD、ドメインIV、17.1kDa)由来ペプチドを、96ウェルプレートの各ウェルの表面に、このペプチド(PBSに溶解して1μg/mL)と4℃で一晩インキュベートすることによってコーティングした。アッセイは、3倍段階希釈(ペイロードに基づいて0.09nM~200nM)の試験物品であるコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1を使用したこと以外は実施例27Aに記載のように行った。表2Bは、Her2組換えタンパク質コーティングプレート上で培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
ヒトHER2/ErbB2タンパク質(His-タグ化、ECD、ドメインIV、17.1kDa)由来ペプチドを、96ウェルプレートの各ウェルの表面に、このペプチド(PBSに溶解して1μg/mL)と4℃で一晩インキュベートすることによってコーティングした。アッセイは、3倍段階希釈(ペイロードに基づいて0.09nM~200nM)の試験物品であるコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1を使用したこと以外は実施例27Aに記載のように行った。表2Bは、Her2組換えタンパク質コーティングプレート上で培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表2Bに示したように、野生型Fcを有するコンジュゲート8a-3は化合物1と比較して約100倍の活性を示す。コンジュゲート8jおよびコンジュゲート8c-2には活性がない。これにより、活性を得るためのFc受容体の役割が確かめられた。示した結果は代表的な実験のEC50値である。
実施例28A:がん細胞/PBMC共培養における腫瘍細胞標的指向性NaPi2b ADCの活性
核制限mKate蛍光赤色タンパク質を安定発現するOVCAR3ヒト卵巣がん細胞を、IncuCyte(著作権)NucLight Red Lentivirus試薬を用いて形質導入することによって作製した。ピューロマイシン含有培地(2μg/mL)中で2日間選択した安定形質導入細胞(OVCAR3-NucRed細胞と名付けた)を96ウェル組織培養プレート(8,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で一晩付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(3x濃縮、コンジュゲート8b-1(100nM、10nM、および1nM)、コンジュゲート8f(100nM、10nM、および1nM)、コンジュゲート8c-1(100nMおよび10nM)、ならびに化合物1(100nMおよび10nM);コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。凍結ヒト末梢血単核球(PBMC)を供給業者の説明書に従って解凍し、各ウェルに添加し(40,000個のPBMCを50μLの培地に溶解した)、プレートを、インキュベーター(37℃、5%O2)の中にあるIncuCyte(著作権)生細胞イメージング機器に入れ、2日間にわたって4時間ごとにスキャンした。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体コンフルエンシーを、それ自身のT=0時点の赤色物体コンフルエンシーに対して正規化した。
核制限mKate蛍光赤色タンパク質を安定発現するOVCAR3ヒト卵巣がん細胞を、IncuCyte(著作権)NucLight Red Lentivirus試薬を用いて形質導入することによって作製した。ピューロマイシン含有培地(2μg/mL)中で2日間選択した安定形質導入細胞(OVCAR3-NucRed細胞と名付けた)を96ウェル組織培養プレート(8,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で一晩付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(3x濃縮、コンジュゲート8b-1(100nM、10nM、および1nM)、コンジュゲート8f(100nM、10nM、および1nM)、コンジュゲート8c-1(100nMおよび10nM)、ならびに化合物1(100nMおよび10nM);コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。凍結ヒト末梢血単核球(PBMC)を供給業者の説明書に従って解凍し、各ウェルに添加し(40,000個のPBMCを50μLの培地に溶解した)、プレートを、インキュベーター(37℃、5%O2)の中にあるIncuCyte(著作権)生細胞イメージング機器に入れ、2日間にわたって4時間ごとにスキャンした。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体コンフルエンシーを、それ自身のT=0時点の赤色物体コンフルエンシーに対して正規化した。
図1Aは、時間の関数としての赤色物体コンフルエンシーをプロットし、化合物1と比較して1/100のペイロード濃度のコンジュゲート8b-1に応答したPBMCによるがん細胞死滅の勢いのある誘導を示す。コンジュゲート8fも活性を示したが、コンジュゲート8bと比較して低いレベルであった。コンジュゲート8c-1の活性はコンジュゲート8b-1と比較して有意に低かった。
実施例28B:がん細胞/PBMC共培養における腫瘍細胞標的指向性NaPi2b ADCの活性
OVCAR3-NucRed細胞を96ウェル組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で6時間付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(3x濃縮、コンジュゲート8lおよび化合物1(それぞれ100nM、10nM、および1nM)ならびにコンジュゲート8m(100nM);コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加した。30,000個のPBMCを使用したこと以外は実施例28Aに記載のようにアッセイを行った。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体数を、それ自身のT=0時点の赤色物体数に対して正規化した。
OVCAR3-NucRed細胞を96ウェル組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で6時間付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(3x濃縮、コンジュゲート8lおよび化合物1(それぞれ100nM、10nM、および1nM)ならびにコンジュゲート8m(100nM);コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加した。30,000個のPBMCを使用したこと以外は実施例28Aに記載のようにアッセイを行った。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体数を、それ自身のT=0時点の赤色物体数に対して正規化した。
図1Bは、時間の関数としての赤色物体数をプロットし、化合物1と比較して1/100のペイロード濃度のコンジュゲート8lに応答したPBMCによるがん細胞死滅の勢いのある誘導を示す。コンジュゲート8mには有意な活性がなく、経時的な赤色物体数(細胞増殖)の増加は未処理対照と似ていた。挿入図は、どの試験物品(100nM)も単培養ではOVCAR3-NucRed細胞の増殖を阻害しなかったことを示している。
実施例29:PBMCおよび単離された単球亜集団におけるCD14、Fcγ受容体、およびCD3発現のフローサイトメトリー分析
凍結ヒトPBMC(1x108個)を解凍し、3つのチューブに等分した。1つのアリコートをヒト単球濃縮に供し[StemCell Technologies](「CD16枯渇単球」)、1つのアリコートを、CD16枯渇の無いヒト単球濃縮に供し[StemCell Technologies](「濃縮単球」)、1つのアリコートを濃縮に供さなかった(「PBMC」)。フローサイトメトリーのために、それぞれのグループからの細胞(50,000個)をU底96ウェルプレートに4回繰り返して移し、PBSで洗浄し、live/dead fixable Aqua dead cell staining dye(Molecular Probes)で染色し、その後に、フルオロフォア結合標的特異的(トリプリケート)またはアイソタイプ対照抗体(Pacific Blue抗ヒトCD14、FITC抗ヒトCD3、APC/Cy7 CD16、PE抗ヒトCD32、PE/Cy7抗ヒトCD64)で染色した。細胞を固定し、関心対象のタンパク質の表面発現を、MACSQuantフローサイトメーターでのフローサイトメトリー分析によって求めた。データ解析をFlowJoソフトウェアによって行った。表3は、PBMC、濃縮単球、およびCD16枯渇単球集団におけるCD14-/CD16+、CD14+/CD16+、CD14-/CD32+、CD14+/CD32+、CD14-/CD64+、CD14+/CD64+、およびCD14-/CD3+細胞の頻度(シングル/生細胞に対する%))を示す。
凍結ヒトPBMC(1x108個)を解凍し、3つのチューブに等分した。1つのアリコートをヒト単球濃縮に供し[StemCell Technologies](「CD16枯渇単球」)、1つのアリコートを、CD16枯渇の無いヒト単球濃縮に供し[StemCell Technologies](「濃縮単球」)、1つのアリコートを濃縮に供さなかった(「PBMC」)。フローサイトメトリーのために、それぞれのグループからの細胞(50,000個)をU底96ウェルプレートに4回繰り返して移し、PBSで洗浄し、live/dead fixable Aqua dead cell staining dye(Molecular Probes)で染色し、その後に、フルオロフォア結合標的特異的(トリプリケート)またはアイソタイプ対照抗体(Pacific Blue抗ヒトCD14、FITC抗ヒトCD3、APC/Cy7 CD16、PE抗ヒトCD32、PE/Cy7抗ヒトCD64)で染色した。細胞を固定し、関心対象のタンパク質の表面発現を、MACSQuantフローサイトメーターでのフローサイトメトリー分析によって求めた。データ解析をFlowJoソフトウェアによって行った。表3は、PBMC、濃縮単球、およびCD16枯渇単球集団におけるCD14-/CD16+、CD14+/CD16+、CD14-/CD32+、CD14+/CD32+、CD14-/CD64+、CD14+/CD64+、およびCD14-/CD3+細胞の頻度(シングル/生細胞に対する%))を示す。
表3は、効率的なCD3+細胞枯渇および単球濃縮と、単離後のCD16枯渇単球における低レベルのCD16陽性細胞を示す。CD64染色結果から、PBMCならびに濃縮単球亜集団において全てのCD14陽性細胞はCD64(FcγRI)を発現することが分かる。
図2は、効率的なCD3+細胞枯渇および単球増殖、ならびに単離後のCD16枯渇単球における低レベルのCD14陽性細胞を証明する。
実施例30:PBMCとSTING野生型またはノックアウトSKBR3細胞のインビトロ共培養におけるFc変異腫瘍細胞標的指向性Her2 ADCのがん細胞死滅活性
核制限mKate蛍光タンパク質を発現するSTINGノックアウトシングル細胞クローンの作製:
SKBR3細胞を24ウェルプレート(50,000個/ウェル)に播種し、Thermo FisherのTrueGuide(商標)Synthetic gRNA、TrueCut(商標)Cas9 Protein v2、およびLipofectamine(商標)CRISPRMAX(商標)Transfection Reagentを用いて製造業者のプロトコールに従って、非ターゲティングsgRNAおよびヒトSTING遺伝子を標的とする3つの異なるsgRNAでトランスフェクトした。sgRNA配列は、sgNT(非ターゲティング):
であった。トランスフェクションの7日後に、シングル細胞を選別して、20%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM 100μLを含有する96ウェルプレートに入れ、2~3週間でクローンが形成した(培地を週に1~2回リフレッシュした)。複数のクローンをトリプシン処理し、増殖させて、ウサギモノクローナル抗STING(Cell Signaling Technologies)および抗β-アクチン(Licor)抗体を用いたウエスタンブロットによってSTING発現を分析した。実施例28に記載のように核制限mKate蛍光タンパク質を安定発現するために、STINGタンパク質発現のないクローン(ウエスタンブロットによって確かめた)を選択した。
核制限mKate蛍光タンパク質を発現するSTINGノックアウトシングル細胞クローンの作製:
SKBR3細胞を24ウェルプレート(50,000個/ウェル)に播種し、Thermo FisherのTrueGuide(商標)Synthetic gRNA、TrueCut(商標)Cas9 Protein v2、およびLipofectamine(商標)CRISPRMAX(商標)Transfection Reagentを用いて製造業者のプロトコールに従って、非ターゲティングsgRNAおよびヒトSTING遺伝子を標的とする3つの異なるsgRNAでトランスフェクトした。sgRNA配列は、sgNT(非ターゲティング):
であった。トランスフェクションの7日後に、シングル細胞を選別して、20%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM 100μLを含有する96ウェルプレートに入れ、2~3週間でクローンが形成した(培地を週に1~2回リフレッシュした)。複数のクローンをトリプシン処理し、増殖させて、ウサギモノクローナル抗STING(Cell Signaling Technologies)および抗β-アクチン(Licor)抗体を用いたウエスタンブロットによってSTING発現を分析した。実施例28に記載のように核制限mKate蛍光タンパク質を安定発現するために、STINGタンパク質発現のないクローン(ウエスタンブロットによって確かめた)を選択した。
死滅アッセイ:
NucRedを発現する、STING野生型(sgNT-2:非ターゲティングsgRNA、クローン2)およびノックアウト(sg#3-2:sgRNA#3クローン2)SKBR3細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMIが入っている96ウェルプレート(15,000個/ウェル)に播種し、実施例29に記載のように、それぞれ100nM、25nM、5nM、および1nMのコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1を用いてPBMC死滅アッセイを行った(コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)。
NucRedを発現する、STING野生型(sgNT-2:非ターゲティングsgRNA、クローン2)およびノックアウト(sg#3-2:sgRNA#3クローン2)SKBR3細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMIが入っている96ウェルプレート(15,000個/ウェル)に播種し、実施例29に記載のように、それぞれ100nM、25nM、5nM、および1nMのコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j、コンジュゲート8c-2、および化合物1を用いてPBMC死滅アッセイを行った(コンジュゲート濃度はペイロードに基づいた)。
図3Aおよび図3Bは、時間の関数として赤色物体コンフルエンシーをプロットし、それぞれ、STING野生型(sgNT-2)SKBR3細胞/PBMC共培養およびノックアウト(sg#3-2)SKBR3細胞/PBMC共培養の死滅を示す。コンジュゲート8a-3は、試験した全ての用量で、STING野生型およびノックアウトSKBR3細胞/PBMC共培養の勢いのある死滅を誘導した。コンジュゲート8jはSTING野生型(sgNT-2)SKBR3細胞/PBMC共培養では100nM、25nM、および5nMで高い活性を有し、STINGノックアウト(sg#3-2)SKBR3細胞/PBMC共培養では低い活性を有した。化合物1はSTING野生型(sgNT-2)SKBR3細胞/PBMC共培養では100nMだけ活性を示し、STINGノックアウト(sg#3-2)SKBR3細胞/PBMC共培養では全ての用量で活性を示さなかった。コンジュゲート8c-2には、STING野生型(sgNT-2)SKBR3細胞/PBMC共培養でもSTINGノックアウト(sg#3-2)SKBR3細胞/PBMC共培養でも活性は全くなかった。
実施例30A:STING野生型またはSTINGノックアウトSKBR3がん細胞/PBMC共培養における腫瘍細胞標的指向性Her2 ADCおよびHer2抗体の活性
NucRedを発現する、STING野生型(sgNT-2:非ターゲティングsgRNA、クローン2)およびノックアウト(sg#3-2:sgRNA#3クローン2)SKBR3細胞をPBMCと共培養し、死滅アッセイを実施例30に記載のように、用量範囲のコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8-j(ペイロードに基づいて200nM、4x希釈)を用いて行った。非コンジュゲート野生型FcトラスツズマブおよびAAG Fc変異トラスツズマブを、コンジュゲート8a-3抗体濃度に対応する抗体濃度に基づいて投薬した。図4Aおよび図4Bに示したように、コンジュゲート8a-3はSTING野生型とノックアウトSKBR3がん細胞の勢いのある死滅を示した。これに対して、Fc変異Her2標的指向性ADCであるコンジュゲート8-jはSTING野生型SKBR3共培養でしか死滅活性を示さず、STINGノックアウトSKBR3共培養ではほぼ減少した。Fc野生型とAAG変異非コンジュゲートトラスツズマブ抗体は両方ともSTING野生型およびノックアウトがん細胞共培養の両方で低い活性を示した。これらのデータから、免疫細胞共培養におけるFc変異がん細胞標的指向性STING-ADC活性のがん細胞死滅活性は腫瘍細胞内因性のSTING活性化からもたらされることが証明される。
NucRedを発現する、STING野生型(sgNT-2:非ターゲティングsgRNA、クローン2)およびノックアウト(sg#3-2:sgRNA#3クローン2)SKBR3細胞をPBMCと共培養し、死滅アッセイを実施例30に記載のように、用量範囲のコンジュゲート8a-3、コンジュゲート8-j(ペイロードに基づいて200nM、4x希釈)を用いて行った。非コンジュゲート野生型FcトラスツズマブおよびAAG Fc変異トラスツズマブを、コンジュゲート8a-3抗体濃度に対応する抗体濃度に基づいて投薬した。図4Aおよび図4Bに示したように、コンジュゲート8a-3はSTING野生型とノックアウトSKBR3がん細胞の勢いのある死滅を示した。これに対して、Fc変異Her2標的指向性ADCであるコンジュゲート8-jはSTING野生型SKBR3共培養でしか死滅活性を示さず、STINGノックアウトSKBR3共培養ではほぼ減少した。Fc野生型とAAG変異非コンジュゲートトラスツズマブ抗体は両方ともSTING野生型およびノックアウトがん細胞共培養の両方で低い活性を示した。これらのデータから、免疫細胞共培養におけるFc変異がん細胞標的指向性STING-ADC活性のがん細胞死滅活性は腫瘍細胞内因性のSTING活性化からもたらされることが証明される。
実施例31:T細胞の非存在下でのがん細胞/ヒト単球共培養における腫瘍細胞標的指向性NaPi2b ADCの活性
OVCAR3-NucRed細胞(実施例28に記載のように作製した)を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(Corning)に播種し(15,000個/ウェル)、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で6時間付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(コンジュゲート8b-1および化合物1、それぞれ20nMおよび4nM、コンジュゲート濃度はペイロード濃度に基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加した。プレートを37℃で20分間インキュベートした。PBMC、濃縮単球、およびCD16枯渇単球を実施例29に記載のように調製した。次いで、生きているPBMC(30,000個/ウェル)、濃縮単球(20,000個/ウェル)、およびCD16枯渇単球(20,000個/ウェル)を、培養培地(50μL)が入っているウェルに添加し、プレートを、インキュベーター(37℃、5%O2)の中にあるIncuCyte(著作権)生細胞イメージング機器に入れ、2日間にわたって4時間ごとにスキャンした。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体コンフルエンシーを、それ自身のT=0時点の赤色物体コンフルエンシーに対して正規化した。赤色物体コンフルエンシーを時間の関数として図5A~5Cにプロットした。これから、CD3+T細胞枯渇単球集団は腫瘍細胞標的指向性ADC活性に応答して同等のがん細胞死滅活性を有することが分かる。4nMおよび20nMペイロード濃度のコンジュゲート8b-1は、PBMC(図5A)、濃縮単球(図5B)、およびCD16枯渇単球(図5C)によるOVCAR3-NucRedがん細胞の勢いのある死滅を誘導した。20nMの化合物1は濃縮単球共培養およびCD16枯渇単球共培養でしかがん細胞死滅を誘導しなかった。
OVCAR3-NucRed細胞(実施例28に記載のように作製した)を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(Corning)に播種し(15,000個/ウェル)、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で6時間付着させた。培養培地を新鮮培地(50μL)と交換した。次いで、試験物品(コンジュゲート8b-1および化合物1、それぞれ20nMおよび4nM、コンジュゲート濃度はペイロード濃度に基づいた)を、培地(50μL)が入っている各ウェルに添加した。プレートを37℃で20分間インキュベートした。PBMC、濃縮単球、およびCD16枯渇単球を実施例29に記載のように調製した。次いで、生きているPBMC(30,000個/ウェル)、濃縮単球(20,000個/ウェル)、およびCD16枯渇単球(20,000個/ウェル)を、培養培地(50μL)が入っているウェルに添加し、プレートを、インキュベーター(37℃、5%O2)の中にあるIncuCyte(著作権)生細胞イメージング機器に入れ、2日間にわたって4時間ごとにスキャンした。赤色物体(がん細胞)の数をIncuCyte(著作権)Zoomソフトウェアを用いて定量した。各ウェルの中にある赤色物体コンフルエンシーを、それ自身のT=0時点の赤色物体コンフルエンシーに対して正規化した。赤色物体コンフルエンシーを時間の関数として図5A~5Cにプロットした。これから、CD3+T細胞枯渇単球集団は腫瘍細胞標的指向性ADC活性に応答して同等のがん細胞死滅活性を有することが分かる。4nMおよび20nMペイロード濃度のコンジュゲート8b-1は、PBMC(図5A)、濃縮単球(図5B)、およびCD16枯渇単球(図5C)によるOVCAR3-NucRedがん細胞の勢いのある死滅を誘導した。20nMの化合物1は濃縮単球共培養およびCD16枯渇単球共培養でしかがん細胞死滅を誘導しなかった。
実施例32:ヒトCXCL10のインビトロ測定およびHER2標的指向性抗体-薬物コンジュゲートとHCC1954ヒト乳がん細胞株との細胞結合
HCC1954乳がん細胞を、FBS(10%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(1%)を加えたRPMI1640培地中で約80~95%コンフルエンシーまで増殖させた。細胞を収集し、96ウェル平底プレート(40,000個/ウェル)のウェルに添加し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。次いで、細胞を、表4に示した通りに1pM~10μMの濃度の試験HER2抗体-薬物コンジュゲート(20μL)で処理し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。プレートを遠心分離し(300g, 5分)、上清を収集し(100mL)、ヒトCXCL10(ヒトCXCL10/IP-10)についてELISA分析に供した。発色させたプレートをSpectraMax M5プレートリーダーによってOD450で読み取った。それぞれの処理の値をプロットし、EC50値を、GraphPad Prismソフトウェアによって4パラメータカーブフィッティングを用いて計算した。
HCC1954乳がん細胞を、FBS(10%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(1%)を加えたRPMI1640培地中で約80~95%コンフルエンシーまで増殖させた。細胞を収集し、96ウェル平底プレート(40,000個/ウェル)のウェルに添加し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。次いで、細胞を、表4に示した通りに1pM~10μMの濃度の試験HER2抗体-薬物コンジュゲート(20μL)で処理し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。プレートを遠心分離し(300g, 5分)、上清を収集し(100mL)、ヒトCXCL10(ヒトCXCL10/IP-10)についてELISA分析に供した。発色させたプレートをSpectraMax M5プレートリーダーによってOD450で読み取った。それぞれの処理の値をプロットし、EC50値を、GraphPad Prismソフトウェアによって4パラメータカーブフィッティングを用いて計算した。
HER2抗体-薬物コンジュゲートとHCC1954細胞との細胞結合を確かめるために、HCC1954細胞を、FBS(10%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(1%)を加えたRPMI1640培地中で約80~95%コンフルエンシーまで増殖させた。細胞を収集し、96ウェルV底プレート(50,000個/ウェル)のウェルに添加した。細胞をペレット化し(300xg, 5分)、表4に示した通りに0.01nM~100nMの濃度の試験HER2抗体-薬物コンジュゲートの溶液に再懸濁し、氷上で3時間インキュベートした。次いで、細胞を氷冷PBS(3x)で洗浄し、ペレット化し(300g,5分)、検出用抗体(ヤギ抗ヒトIgG-Alexa-647(H+L鎖)と4℃で1時間インキュベートした。細胞懸濁液をペレット化し(300g,5分)、氷冷PBSで3回洗浄し、パラホルムアルデヒド(2%)の溶液に再懸濁することによって固定した。次いで、再懸濁した細胞をMACS Quant Flow Cytometryによってフローサイトメトリー分析に供した。分析のために単一事象(10,000)を収集した。集団ゲーティングおよび平均蛍光強度(MFI)分析をFlowJoソフトウェアによって行った。
表4は、HCC1954における細胞結合およびCXCL10誘導の平均EC50をまとめたものである。
表4に示したように、HCC1954細胞をHer2標的指向性抗体-薬物コンジュゲートで処理すると、CXCL10誘導についてnM以下から低nMのEC50値が得られた。Her2標的指向性ADCとHCC1954細胞との結合のEC50値も決定された場合には低nM範囲であった。
実施例33:がん細胞/PBMC共培養における腫瘍細胞標的指向性HER2抗体-薬物コンジュゲートの活性
がん細胞死滅活性:
核制限mKate蛍光タンパク質を安定発現するSKBR3ヒト乳がん細胞を実施例28Aに記載のように作製し、SKBR3 NucRed細胞と名付けた。20,000個細胞(1ウェルあたり)のSKBR3 NucRed細胞を96ウェル組織培養プレートに播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地50μL中で6時間付着させた。各ウェルに、様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;増殖培地で4倍段階希釈)の50μL試験物品(コンジュゲート8a-2、コンジュゲート8-j、コンジュゲート8c-2、および化合物1)を添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、PBMCまたは初代ヒト単球(実施例29に記載のようにPBMCから単離した)(50,000個)を各ウェルに添加し、アッセイを、実施例28に記載のように行った。表5は、がん細胞/PBMCおよび単離初代ヒト単球共培養(がん細胞死滅活性)における試験物品のIC50値(死滅活性)を示す。
がん細胞死滅活性:
核制限mKate蛍光タンパク質を安定発現するSKBR3ヒト乳がん細胞を実施例28Aに記載のように作製し、SKBR3 NucRed細胞と名付けた。20,000個細胞(1ウェルあたり)のSKBR3 NucRed細胞を96ウェル組織培養プレートに播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地50μL中で6時間付着させた。各ウェルに、様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;増殖培地で4倍段階希釈)の50μL試験物品(コンジュゲート8a-2、コンジュゲート8-j、コンジュゲート8c-2、および化合物1)を添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、PBMCまたは初代ヒト単球(実施例29に記載のようにPBMCから単離した)(50,000個)を各ウェルに添加し、アッセイを、実施例28に記載のように行った。表5は、がん細胞/PBMCおよび単離初代ヒト単球共培養(がん細胞死滅活性)における試験物品のIC50値(死滅活性)を示す。
表5に示したように、コンジュゲート8a-2は、PBMC共培養および単球共培養において、それぞれ、化合物1と比較して約300xおよび約150xの効能を示した。コンジュゲート8-jの効能は、PBMC共培養および単球共培養において、それぞれ、コンジュゲート8a-2と比べて約1/30および1/80であった。PBMC共培養および単球共培養の両方ともコンジュゲート8c-2の活性はほんのわずかしかなかった。
CXCL10誘導:
表6は、CXCL10誘導についての、がん細胞/PBMCおよび単離初代ヒト単球共培養における試験物品のEC50値を示す。
表6は、CXCL10誘導についての、がん細胞/PBMCおよび単離初代ヒト単球共培養における試験物品のEC50値を示す。
表6に示したように、コンジュゲート8a-2は、PBMC共培養および単球共培養において、それぞれ、化合物1と比較して約400xおよび約700xのCXCL10誘導効能を示した。コンジュゲート8-jの効能は、PBMC共培養と単球共培養の両方ともコンジュゲート8a-2と比べて約1/50であった。PBMC共培養と単球共培養の両方ともコンジュゲート8c-2の活性はほんのわずかしかなかった。
III型IFN誘導:
ヒトIL29/IL28b ELISAキットを用いて処理して24時間後の上清中でのIII型インターフェロン誘導を分析するために、SKBR3細胞とPBMCの共培養を前記のように準備した。表7は、IL29/IL28b誘導(IFNλ1/λ3)を対象にした、がん細胞/PBMC共培養における試験物品のEC50値を示す。
ヒトIL29/IL28b ELISAキットを用いて処理して24時間後の上清中でのIII型インターフェロン誘導を分析するために、SKBR3細胞とPBMCの共培養を前記のように準備した。表7は、IL29/IL28b誘導(IFNλ1/λ3)を対象にした、がん細胞/PBMC共培養における試験物品のEC50値を示す。
表7に示したように、PBMC共培養においてコンジュゲート8a-2は化合物1と比較して約400xのIL29/IL28b誘導効能を示した。PBMC共培養においてコンジュゲート8-jの効能はコンジュゲート8a-2と比べて約1/6であった。PBMC共培養においてコンジュゲート8c-2の活性はほんのわずかしかなかった。
表7~9のデータから、FcγR相互作用を抑制する、ADCのFc領域にある変異は標的指向性ADCのがん細胞死滅活性を低減するが、無くさないことが証明される。これによって、ADCのFc非依存性寄与が示唆される。
実施例34:免疫細胞におけるSTING経路の誘導
Her2標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、がん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。SKOV3ヒト卵巣腺がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy’s 5a培地中で6時間付着させた。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.01nM~300nM;増殖培地で4倍段階希釈)の試験物品であるコンジュゲート32-5、コンジュゲート32e、および化合物30を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、50,000個のTHP1-デュアルレポーター細胞を各ウェルに添加し、インキュベーションを5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間続けた。それぞれのインキュベートした試料に由来する細胞培養上清(20μL)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μL)に添加し、IRF3のルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表8は、SKOV3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
Her2標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導を、がん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイによって評価した。SKOV3ヒト卵巣腺がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy’s 5a培地中で6時間付着させた。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.01nM~300nM;増殖培地で4倍段階希釈)の試験物品であるコンジュゲート32-5、コンジュゲート32e、および化合物30を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、50,000個のTHP1-デュアルレポーター細胞を各ウェルに添加し、インキュベーションを5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で20時間続けた。それぞれのインキュベートした試料に由来する細胞培養上清(20μL)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μL)に添加し、IRF3のルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表8は、SKOV3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表8に示したように、SKOV3とTHP-1の共培養をHER2標的指向性ADCで処理すると、THP-1免疫細胞におけるSTING経路誘導についてnM以下から低nMのEC50値が得られた。
実施例35:がん細胞/PBMC共培養における腫瘍細胞標的指向性HER2抗体薬物コンジュゲートの活性
CXCL10誘導:
Calu3ヒト肺腺がん細胞を96ウェル組織培養プレートに播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むEMEM培地100μL中で、37℃、5%CO2で一晩付着させた。培養培地を新鮮培地(100μL)と交換した。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;増殖培地で4倍段階希釈)の50μL試験物品(コンジュゲート32-4、化合物30、およびコンジュゲート32b-1)を各ウェルに添加し、実施例33-CXCL10誘導に記載のようにアッセイを行った。表9は、CXCL10誘導についてのがん細胞/PBMCおよびがん細胞単培養における試験物品のEC50値を示す。
CXCL10誘導:
Calu3ヒト肺腺がん細胞を96ウェル組織培養プレートに播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むEMEM培地100μL中で、37℃、5%CO2で一晩付着させた。培養培地を新鮮培地(100μL)と交換した。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;増殖培地で4倍段階希釈)の50μL試験物品(コンジュゲート32-4、化合物30、およびコンジュゲート32b-1)を各ウェルに添加し、実施例33-CXCL10誘導に記載のようにアッセイを行った。表9は、CXCL10誘導についてのがん細胞/PBMCおよびがん細胞単培養における試験物品のEC50値を示す。
表9に示したように、がん細胞/PBMC共培養および単培養での化合物30それぞれと比較して、コンジュゲート32-4はnM以下の効能を示した。がん細胞/PBMC共培養と単培養の両方ともコンジュゲート32b-1の活性はほんのわずかしかなかった。
実施例36:未処理免疫細胞培養からの条件培地の存在下でのがん細胞単培養におけるSTING経路の活性化
条件培地は、インキュベーターの中で、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で1.5x106/mL PBMC(2人の異なるドナー)、1x106/mL初代単球(実施例29に記載のように、2人の異なるドナーに由来するPBMCから単離した)、または1x106/mL THP1細胞を37℃、5%O2で24時間培養することによって調製した。上清を収集し、細胞を全て除去するために2000rpmで10分間遠心沈殿した。SKOV3細胞を96ウェルプレート(30,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で一晩付着させた。培養培地を、100μL/ウェルの新鮮培地(対照)または未処理免疫細胞に由来する条件培地と交換し、その後に、各ウェルに化合物1(50μL/ウェル、100nM最終濃度)または対照培地(処理なし)を添加した。37℃、5%O2で24時間インキュベートした後、96ウェルプレートからの上清を、CXCL10が産生されたかどうかヒトCXCL10 ELISAキットを用いて分析した。表10は、SKOV3がん細胞単培養によって産生されたCXCL10のO.D.450値を示す。
条件培地は、インキュベーターの中で、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で1.5x106/mL PBMC(2人の異なるドナー)、1x106/mL初代単球(実施例29に記載のように、2人の異なるドナーに由来するPBMCから単離した)、または1x106/mL THP1細胞を37℃、5%O2で24時間培養することによって調製した。上清を収集し、細胞を全て除去するために2000rpmで10分間遠心沈殿した。SKOV3細胞を96ウェルプレート(30,000個/ウェル)に播種し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地中で一晩付着させた。培養培地を、100μL/ウェルの新鮮培地(対照)または未処理免疫細胞に由来する条件培地と交換し、その後に、各ウェルに化合物1(50μL/ウェル、100nM最終濃度)または対照培地(処理なし)を添加した。37℃、5%O2で24時間インキュベートした後、96ウェルプレートからの上清を、CXCL10が産生されたかどうかヒトCXCL10 ELISAキットを用いて分析した。表10は、SKOV3がん細胞単培養によって産生されたCXCL10のO.D.450値を示す。
表10に示したように、SKOV3細胞は、PBMCおよび初代ヒト単球からの条件培地の存在下では単培養だけでSTINGアゴニスト処理に応答したが、THP1細胞からの条件培地の存在下では応答しなかった。このことから、PBMCまたは初代ヒト単球は、STINGアゴニスト処理に対するがん細胞の感受性を高めることができる因子を分泌することが示唆される。
実施例37:SKOV3におけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=65.4mm3/群)(n=10/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、トラスツズマブ(3/0mg/kg)、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(1/0.04mg/kgもしくは3/0.12mg/kg)、またはコンジュゲート8a-1(1/0.03mg/kgもしくは3/0.09mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードによって示されている)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)およびコンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)については、処置の2~3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=65.4mm3/群)(n=10/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、トラスツズマブ(3/0mg/kg)、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(1/0.04mg/kgもしくは3/0.12mg/kg)、またはコンジュゲート8a-1(1/0.03mg/kgもしくは3/0.09mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードによって示されている)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)およびコンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)については、処置の2~3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
図6は、トラスツズマブ、diABZI STINGアゴニスト、コンジュゲート8c-1、コンジュゲート8a-1、またはビヒクルで処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。トラスツズマブ(3/0mg/kg)、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、またはコンジュゲート8c-1(1/0.04mg/kgもしくは3/0.12mg/kg)で処置すると、それぞれ、47.5%TGI、36.9%TGI、13.5%TGI、または25.5%TGIが得られた。コンジュゲート8a-1(1/0.03mg/kgまたは3/0.09mg/kg)で処置すると、それぞれ、86.5%および100%の腫瘍退縮が生じた。
実施例38:SKOV3におけるHER2抗体-薬物コンジュゲート投与後の血清サイトカイン
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が108~172mm3(平均=128~131.6mm3)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)、またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている、それぞれの群についてn=10)。投薬して6時間後、12時間後、24時間後、および72時間後に血清を収集し(n=5/群)、血清サイトカイン分析のためにドライアイスで瞬間凍結した。投薬して12時間後および72時間後に腫瘍を収集し(それぞれの時点についてn=5)、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロックに処理した。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が108~172mm3(平均=128~131.6mm3)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)、またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている、それぞれの群についてn=10)。投薬して6時間後、12時間後、24時間後、および72時間後に血清を収集し(n=5/群)、血清サイトカイン分析のためにドライアイスで瞬間凍結した。投薬して12時間後および72時間後に腫瘍を収集し(それぞれの時点についてn=5)、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロックに処理した。
血清サイトカイン(エオタキシン、G-CSF、GM-CSF、IFNγ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-13、IL-15、IL-17、CXCL10(IP-10)、CXCL1(KC)、LIF、LIX、MCP-1、M-CSF、MIG、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、RANTES、TNFα、およびVEGF)を、FlexMap3D Luminex機器においてマウスサイトカイン/ケモカイン磁気ビーズパネルを用いて分析した。データ解析にはBelysa Immunoassay Curve Fitting Softwareを使用した。
図7A~7Hは、時間の関数としてのサイトカイン測定値を示す。ビヒクル対照と比べて、測定可能な増加のあるサイトカインだけを示した(CXCL-10(IP-10)、IL-6、TNFα、IFNγ、CXCL1(KC)、MIG、MIP-1α、およびRANTES)。それぞれのプロットにある挿入図は、ビヒクルと比べた、コンジュゲート8a-1およびコンジュゲート8c-1によって誘導されたサイトカインレベルを示す。静脈内投与されたdiABZI STINGアゴニストは、コンジュゲート8a-1またはコンジュゲート8c-1よりも有意に高いレベルの血清サイトカインを誘導し、倍率差はIL6については100倍と高く、CXCL10については6倍と低かった。ほとんどのサイトカインについて対照と標的指向性ADCとの間に有意差はなく、ビヒクル対照とADCとの間で差のあるサイトカインはほとんどなかった。メインプロットと挿入図にあるy軸スケールは、本研究におけるdiABZI STINGアゴニストと処理の残りとの間の差を強調している。
実施例39A:SKOV3におけるHER2抗体-薬物コンジュゲート投与後のPD応答
6週齢雌CB.17 SCIDにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~126mm3(平均=94.5~96.7mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=12)。投薬して6時間後、12時間後、24時間後、および72時間後に血清を収集し(それぞれの群についてn=6)、血清サイトカイン分析(データは示さない)のためにドライアイスで瞬間凍結した。12時間および72時間で腫瘍を収集し(それぞれの群についてn=6)、さらなる処理のためにFFPEブロックの形で固定した。
6週齢雌CB.17 SCIDにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~126mm3(平均=94.5~96.7mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)またはコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=12)。投薬して6時間後、12時間後、24時間後、および72時間後に血清を収集し(それぞれの群についてn=6)、血清サイトカイン分析(データは示さない)のためにドライアイスで瞬間凍結した。12時間および72時間で腫瘍を収集し(それぞれの群についてn=6)、さらなる処理のためにFFPEブロックの形で固定した。
リアルタイムqPCR分析のために、Qiagen Rneasy FFPEキットを用いてFFPEブロックからRNAを抽出した。試料をナノドロップ(nanodrop)リーディングに基づいて等しくし、Thermofisher SuperScript IV VILO Master MixとexDNase Enzyme Gene発現アッセイを用いて生成した、マウスCXCL10、インターフェロン-β、およびIL-6のcDNAを、TaqMan Fast Advanced Master Mixと共に準備した。マウスインターフェロン-β(IFNb)、IL-6、およびCXCL10のABIアッセイを、ハウスキーパーとしてGAPDHおよびRPL30と共に使用した。GAPDHと比べたmRNAレベルを2-ΔΔCT法を用いて計算した。
図8A~8Cは、12時間および72時間で測定した、SKOV3腫瘍におけるマウスCXCL10、インターフェロン-β、およびIL-6 mRNAのレベルを示す。コンジュゲート8a-1で処置すると、ビヒクルまたはコンジュゲート8c-1と比べて12時間で最高レベルのCXCL10、インターフェロン-β、およびIL-6 mRNAが得られた。コンジュゲート8a-1については、CXCL10、インターフェロン-β、およびIL-6 mRNAレベルは全て72時間で減少した。
図9は、コンジュゲート8a-1、コンジュゲート8c-1、またはビヒクルを対象にした、12時間および72時間でのウサギ抗CD45モノクローナル抗体を用いたFFPE腫瘍組織切片のCD45免疫組織化学(IHC)染色を示す。示したように、コンジュゲート8a-1で処置して72時間後に、SCIDマウスのSKOV3腫瘍内へのCD45陽性マウス免疫細胞浸潤が増加した。
実施例39B:HER2抗体-薬物コンジュゲートに応答したSCIDマウス中のSKOV3ヒト腫瘍異種移植片におけるSTING経路遺伝子の発現
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞を皮下接種し、実施例38に記載のようにコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)で処置した。腫瘍を収集し、実施例31に記載のように処理してFFPEにした。Qiagen Rneasy FFPE キットを用いて、キットの説明書に従ってRNAを抽出した。1試料につき150ngのRNAを、nCounter汎がんヒトまたはマウス免疫プロファイリングパネルとnCounter Standard Master Kitを用いてNanoString nCounter Maxシステムで分析した。表11は、12時間での、選択されたSTING経路遺伝子のlog2倍率変化を示す。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞を皮下接種し、実施例38に記載のようにコンジュゲート8a-1(3/0.09mg/kg)で処置した。腫瘍を収集し、実施例31に記載のように処理してFFPEにした。Qiagen Rneasy FFPE キットを用いて、キットの説明書に従ってRNAを抽出した。1試料につき150ngのRNAを、nCounter汎がんヒトまたはマウス免疫プロファイリングパネルとnCounter Standard Master Kitを用いてNanoString nCounter Maxシステムで分析した。表11は、12時間での、選択されたSTING経路遺伝子のlog2倍率変化を示す。
表11に示したように、コンジュゲート8a-1を単回投与すると、マウスおよびヒトのSTING経路遺伝子が両方とも著しく誘導された。このことから、腫瘍標的指向性STINGアゴニストADCはインビボで腫瘍において腫瘍内因性のSTING経路活性化を誘導し得ることが示唆される。
実施例40:CB.17 SCIDマウスにおけるHer-2標的指向性ADCの薬物動態学的分析
10週齢雌CB.17 SCIDマウスに、ビヒクルまたはコンジュゲート8a-1(3/0.1mg/kg)(用量を抗体/ペイロードとして示した。それぞれの群についてn=3)を1日目に単一用量として静脈内投薬した。全動物から、処置の1時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、168時間後、240時間後、および336時間後に血液を連続して収集した(それぞれの群についてn=3)。すぐに、0.1mLの総体積になるように全血を酸性緩衝液(100mLのPBSに溶解した0.6%BSA(w/v)、5mM EDTA+15.34mlの10mg/mLクエン酸)で1:10に希釈した。希釈した全血をドライアイスで瞬間凍結し、全抗体およびコンジュゲートされた薬物の分析まで-80℃で保管した。
10週齢雌CB.17 SCIDマウスに、ビヒクルまたはコンジュゲート8a-1(3/0.1mg/kg)(用量を抗体/ペイロードとして示した。それぞれの群についてn=3)を1日目に単一用量として静脈内投薬した。全動物から、処置の1時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、168時間後、240時間後、および336時間後に血液を連続して収集した(それぞれの群についてn=3)。すぐに、0.1mLの総体積になるように全血を酸性緩衝液(100mLのPBSに溶解した0.6%BSA(w/v)、5mM EDTA+15.34mlの10mg/mLクエン酸)で1:10に希釈した。希釈した全血をドライアイスで瞬間凍結し、全抗体およびコンジュゲートされた薬物の分析まで-80℃で保管した。
図10は、全抗体およびコンジュゲートされた薬物の循環血漿中濃度の結果を示す。全抗体およびコンジュゲートされた薬物について、それぞれ、約25.1μg/mLおよび約0.46μg/mLの血漿中濃度に達し、全抗体については約6.71mL/day/kgの対応するクリアランス速度、コンジュゲートされた薬物については約20.2mL/day/kgの対応するクリアランス速度に達した。
同様に、コンジュゲート32-3(1.14/0.04mg/kg)を投与し、全抗体およびコンジュゲートされた薬物を、0.25時間、24時間、72時間、168時間、240時間、および336時間で評価した。データを表12に報告した。
実施例41:Her2標的指向性STINGアゴニストADC処理に応答したSKBR3がん細胞/PBMC共培養におけるSTING経路遺伝子の発現
ナノストリング分析:
0.75mLの培養培地(10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地)が入っている12ウェルプレートにがん細胞を2回繰り返して播種し(250,000個の細胞/ウェル)、5%CO2インキュベーターに入れて37℃で一晩付着させた。培養培地を除去し、コンジュゲート8a-3またはビヒクルを、0.5mL培養培地に溶解して50nM(ペイロードに基づく)の最終濃度でウェルに添加した。1ウェルあたり500,000個のPBMCを、0.5mL培地が入っている各ウェルに添加した。37℃で5時間インキュベートした後に、懸濁細胞をエッペンドルフチューブに収集し、手短に遠心沈殿した。上清を除去し、チューブを氷上に置いた。付着した細胞をRNA溶解緩衝液で溶解し、懸濁細胞ペレット上に移した。RNAを、Qiagen Rneasy miniキットを用いてキットの説明書に従って抽出した。1試料につき150ngのRNAを、nCounter汎がんヒト免疫プロファイリングパネルとnCounter Standard Master Kitを用いてNanoString nCounter Maxシステムで分析した。
ナノストリング分析:
0.75mLの培養培地(10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地)が入っている12ウェルプレートにがん細胞を2回繰り返して播種し(250,000個の細胞/ウェル)、5%CO2インキュベーターに入れて37℃で一晩付着させた。培養培地を除去し、コンジュゲート8a-3またはビヒクルを、0.5mL培養培地に溶解して50nM(ペイロードに基づく)の最終濃度でウェルに添加した。1ウェルあたり500,000個のPBMCを、0.5mL培地が入っている各ウェルに添加した。37℃で5時間インキュベートした後に、懸濁細胞をエッペンドルフチューブに収集し、手短に遠心沈殿した。上清を除去し、チューブを氷上に置いた。付着した細胞をRNA溶解緩衝液で溶解し、懸濁細胞ペレット上に移した。RNAを、Qiagen Rneasy miniキットを用いてキットの説明書に従って抽出した。1試料につき150ngのRNAを、nCounter汎がんヒト免疫プロファイリングパネルとnCounter Standard Master Kitを用いてNanoString nCounter Maxシステムで分析した。
表13は、インビトロでのSKBR3がん細胞とPBMCの共培養における、コンジュゲート8a-3対ビヒクル処理(5時間)による選択されたSTING経路遺伝子のlog2倍率変化を示す。50nMコンジュゲート8a-3で処理すると、STING経路遺伝子とIII型インターフェロン(IFNλ1およびIFNλ2)が著しく誘導された。このことから、腫瘍標的指向性STINGアゴニストADC処理は、インビトロがん/免疫細胞共培養でもSTING経路遺伝子ならびにIII型インターフェロンを誘導することが確かめられた。
III型インターフェロン遺伝子のqPCR分析:
SKBR3/PBMC共培養を前記のように準備し、50nMおよび1nM(ペイロードに基づく)のコンジュゲート8a-3またはコンジュゲート8c-2で5時間処理した。細胞を収集し、RNAを前記のように抽出した。qPCR分析を実施例39Aに記載のように行った。ヒトIFNλ1(IL29)、IFNλ2(IL28a)、およびIFNλ3(IL28b)を対象にしたABIアッセイを、ハウスキーパーとしてGAPDHおよびACTBと共に使用した。GAPDHと比べたmRNAレベルを、表14に示したように2-ΔΔCT法を用いて計算した。
SKBR3/PBMC共培養を前記のように準備し、50nMおよび1nM(ペイロードに基づく)のコンジュゲート8a-3またはコンジュゲート8c-2で5時間処理した。細胞を収集し、RNAを前記のように抽出した。qPCR分析を実施例39Aに記載のように行った。ヒトIFNλ1(IL29)、IFNλ2(IL28a)、およびIFNλ3(IL28b)を対象にしたABIアッセイを、ハウスキーパーとしてGAPDHおよびACTBと共に使用した。GAPDHと比べたmRNAレベルを、表14に示したように2-ΔΔCT法を用いて計算した。
表14は、がん細胞/PBMC共培養の標的指向性ADCおよび対照ADC処理に応答した、ハウスキーピング遺伝子と比べたIII型インターフェロンのmRNA発現を示す。50nMおよび1nMペイロード用量の両方とも、コンジュゲート8a-3で処理すると著しいIII型インターフェロン遺伝子アップレギュレーションが誘導された。コンジュゲート8c-2で処理しても、この実験において用いられた用量ではIII型インターフェロンは有意に誘導されなかった。
実施例42:STING野生型またはノックアウトSKBR3がん細胞とPBMCの共培養におけるIII型インターフェロンの誘導
STING野生型またはノックアウトがん細胞(実施例30に記載)とPBMCの共培養を、コンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j-1、コンジュゲート8c-2、および化合物1(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;4倍段階希釈)で処理し、III型インターフェロンIFNλ1/IFNλ3(IL29/IL28b)サイトカインを、実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のように測定した。
STING野生型またはノックアウトがん細胞(実施例30に記載)とPBMCの共培養を、コンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j-1、コンジュゲート8c-2、および化合物1(ペイロードに基づいて0.0.1nM~200nM;4倍段階希釈)で処理し、III型インターフェロンIFNλ1/IFNλ3(IL29/IL28b)サイトカインを、実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のように測定した。
表15は、STING野生型またはSTINGノックアウトSKBR3とPBMCの共培養における、コンジュゲート8a-3、コンジュゲート8j-1、コンジュゲート8c-2、および化合物1に応答したIII型インターフェロンIFNλ1/IFNλ3(IL29/IL28b)サイトカイン産生を示す。
コンジュゲート8a-3とコンジュゲート8j-1は両方ともSTING野生型SKBR3細胞共培養において勢いのあるIII型インターフェロンIFNλ1/IFNλ3(IL29/IL28b)サイトカイン産生を誘導した。化合物1でも、この共培養設定でIII型インターフェロンIFNλ1/IFNλ3(IL29/IL28b)産生が誘導されたが、EC50濃度は約1/400であった。これに対して、コンジュゲート8c-2には有意な活性がなかった。STINGノックアウトSKBR3細胞共培養におけるIFNλ1/IFNλ3(IL29/28b)産生の量は、非常に低いBmax(OD450)レベルから明らかなように全ての処理に応答して著しく少なかった。
実施例43A:がん細胞とPBMCの共培養におけるHer2標的指向性STING ADCの死滅活性に対するIFNλ1(IL29)またはIFNλ2(IL28A)中和抗体の効果
がん細胞死滅活性:
IFNλ1(IL29)またはIFNλ2(IL28b)中和抗体(10μg/mL、2μg/mL、0.4μg/mL、0.08μg/mL)の存在下でのコンジュゲート8a-3(ペイロードに基づいて1nMまたは0.1nM)の死滅活性を評価するために、実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のようにSKBR3とPBMCの共培養を行った。図11に示したように、10μg/mL、2μg/mL、および0.4μg/mLのIFNλ1中和抗体はPBMC共培養において0.1nM(ペイロードに基づく)のコンジュゲート8a-3のがん細胞死滅活性を阻害した。IFNλ1抗体による阻害は、コンジュゲート8a-3を1nM(ペイロードに基づく)で使用した時には観察されなかった。コンジュゲート8a-3を0.1nMで投薬した時でもIFNλ2中和抗体はがん細胞死滅活性を阻害しなかった。
がん細胞死滅活性:
IFNλ1(IL29)またはIFNλ2(IL28b)中和抗体(10μg/mL、2μg/mL、0.4μg/mL、0.08μg/mL)の存在下でのコンジュゲート8a-3(ペイロードに基づいて1nMまたは0.1nM)の死滅活性を評価するために、実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のようにSKBR3とPBMCの共培養を行った。図11に示したように、10μg/mL、2μg/mL、および0.4μg/mLのIFNλ1中和抗体はPBMC共培養において0.1nM(ペイロードに基づく)のコンジュゲート8a-3のがん細胞死滅活性を阻害した。IFNλ1抗体による阻害は、コンジュゲート8a-3を1nM(ペイロードに基づく)で使用した時には観察されなかった。コンジュゲート8a-3を0.1nMで投薬した時でもIFNλ2中和抗体はがん細胞死滅活性を阻害しなかった。
実施例43B:IFNλ1/IFNλ3(L29/28b)サイトカイン誘導
実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のようにヒトIL29/28b ELISAキットを用いて、実施例43Aに記載のアッセイのシスタープレートを用いて、処理して24時間後の上清中にあるIFNλ1/IFNλ3(IL29/28b)を分析した。表16は、各条件から得られたOD450値を示す。
実施例33-III型インターフェロン誘導に記載のようにヒトIL29/28b ELISAキットを用いて、実施例43Aに記載のアッセイのシスタープレートを用いて、処理して24時間後の上清中にあるIFNλ1/IFNλ3(IL29/28b)を分析した。表16は、各条件から得られたOD450値を示す。
実施例43C:CXCL10、IFNβ、IL6、およびTNFαサイトカイン誘導
実施例43Bからの上清を使用し、FlexMap3D Luminex機器でヒトサイトカイン/ケモカイン磁気ビーズパネルを用いてCXCL10、IFNβ、IL6、およびTNFαサイトカイン産生を分析した。データ解析には、Belysa Immunoassay Curve Fitting Softwareを使用した。表17は、上清中で検出されたCXCL10、IFNβ、IL6、およびTNFαサイトカインを示す。
実施例43Bからの上清を使用し、FlexMap3D Luminex機器でヒトサイトカイン/ケモカイン磁気ビーズパネルを用いてCXCL10、IFNβ、IL6、およびTNFαサイトカイン産生を分析した。データ解析には、Belysa Immunoassay Curve Fitting Softwareを使用した。表17は、上清中で検出されたCXCL10、IFNβ、IL6、およびTNFαサイトカインを示す。
まとめると、これらのデータから、III型インターフェロン産生は腫瘍細胞標的指向性STING-ADC活性にとって、特に低濃度では重要なことが証明される。
実施例44:OVCAR-3におけるNaPi2b抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
5週齢雌CB.17 SCIDマウスにOVCAR-3細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が52~180mm3(平均:93~94mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)、コンジュゲート8b-1(3/0.09mg/kg)、またはコンジュゲート8f(3/0.12mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードによって示されている。それぞれの群についてn=8)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1、コンジュゲート8b-1、およびコンジュゲート8fについて、処置の3~13日後に一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
5週齢雌CB.17 SCIDマウスにOVCAR-3細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が52~180mm3(平均:93~94mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)、コンジュゲート8b-1(3/0.09mg/kg)、またはコンジュゲート8f(3/0.12mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードによって示されている。それぞれの群についてn=8)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1、コンジュゲート8b-1、およびコンジュゲート8fについて、処置の3~13日後に一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図12は、ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト、コンジュゲート8c-1、コンジュゲート8b-1、またはコンジュゲート8fで処置したOVCAR-3腫瘍マウスの結果を示す。ビヒクル対照と比較して、コンジュゲート8c-1(3/0.12mg/kg)で処置すると、腫瘍成長は平均して70.6%増加した。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)で処置すると42.7%TGIが得られた。コンジュゲート8b-1(3/0.09mg/kg)で処置すると98.4%TGIが得られた。コンジュゲート8fで処置すると83.1%TGIが得られた。
実施例45:OVCAR-3におけるキメラ(hIgG1-mIgG2a)NaPi2b抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が53~223mm3(平均=112~122mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-2(3/0.1mg/kg)、またはコンジュゲート8e(3/0.1mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=8)。コンジュゲート8d-2(3/0.1mg/kg)およびコンジュゲート8e(3/0.1mg/kg)について、処置の3~15日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
雌CB.17SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が53~223mm3(平均=112~122mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-2(3/0.1mg/kg)、またはコンジュゲート8e(3/0.1mg/kg)を1日目に静脈内投与した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=8)。コンジュゲート8d-2(3/0.1mg/kg)およびコンジュゲート8e(3/0.1mg/kg)について、処置の3~15日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図13は、ビヒクル、コンジュゲート8d-2またはコンジュゲート8eで処置したOVCAR-3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート8d-2(3/0.1mg/kg)で処置すると37.3%TGIが得られた。コンジュゲート8e(3/0.1mg/kg)で処置すると95.8%TGIが得られた。
実施例46:トリプルネガティブ乳がん異種移植片モデルにおける標的C抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
8週齢雌NCr nu/nuマウス(Charles River Laboratories)に、標的Cを発現するヒトトリプルネガティブ乳がん(TNBC)腫瘍断片(1mm3)を移植した。腫瘍体積が63~108mm3(平均=80.7~82mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8h(1/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=9)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
8週齢雌NCr nu/nuマウス(Charles River Laboratories)に、標的Cを発現するヒトトリプルネガティブ乳がん(TNBC)腫瘍断片(1mm3)を移植した。腫瘍体積が63~108mm3(平均=80.7~82mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8c-1(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8h(1/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=9)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図14は、ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト、コンジュゲート8c-1、またはコンジュゲート8hで処置したヒトTNBC腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)で処置すると52.4%TGIが得られた。コンジュゲート8c-1で処置すると35.1%TGIが得られた。コンジュゲート8h(1.1/00.4mg/kg)で処置すると51.8%TGIが得られた。
実施例47:結腸がんにおける標的D抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
7~8週齢雌C57Bl/6マウスの右側腹部にマウス結腸がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種した。接種して10日後に、腫瘍体積が63~108mm3(平均=78mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8g(0.09/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量を抗体/ペイロードで表した。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
7~8週齢雌C57Bl/6マウスの右側腹部にマウス結腸がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種した。接種して10日後に、腫瘍体積が63~108mm3(平均=78mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8g(0.09/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量を抗体/ペイロードで表した。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図15Aは、ビヒクル、コンジュゲート8d-3、またはコンジュゲート8gで処置したマウス結腸がん担がんマウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート8d-3で処置すると42%TGIが得られたのに対して、コンジュゲート8gで処置すると92.5%TGIが得られた。
図15Bは、ビヒクル、コンジュゲート8d-3、またはコンジュゲート8gで処置したマウス結腸がん担がんマウスのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。コンジュゲート8d-3による処置。コンジュゲート8gで処置したマウスの生存期間が最も長かった。
実施例48:標的D抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答を対象にした再負荷(re-challenge)試験
図16Aに示した実施例36からのコンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)で前もって処置した無腫瘍マウス(9匹のうち6匹)および実施例38からの同年齢未処置動物の左側腹部にマウス結腸がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種し、右側腹部にマウス肺がん細胞(1x106個の細胞/マウス)を皮下接種した(それぞれ、n=6および12)。マウス結腸がん細胞またはマウス肺がん細胞で再負荷した時の、コンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)で前もって処置したマウスの腫瘍成長を、それぞれ、図16Bおよび図16Cに示した。コンジュゲート8gで前もって処置すると、それぞれの未処置対照と比較した時に、マウス肺がんモデルの25.5%TGIおよびマウス結腸がんモデルの99.8%TGIが得られた。
図16Aに示した実施例36からのコンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)で前もって処置した無腫瘍マウス(9匹のうち6匹)および実施例38からの同年齢未処置動物の左側腹部にマウス結腸がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種し、右側腹部にマウス肺がん細胞(1x106個の細胞/マウス)を皮下接種した(それぞれ、n=6および12)。マウス結腸がん細胞またはマウス肺がん細胞で再負荷した時の、コンジュゲート8g(0.9/0.04mg/kg)で前もって処置したマウスの腫瘍成長を、それぞれ、図16Bおよび図16Cに示した。コンジュゲート8gで前もって処置すると、それぞれの未処置対照と比較した時に、マウス肺がんモデルの25.5%TGIおよびマウス結腸がんモデルの99.8%TGIが得られた。
実施例49:胚性がんにおける標的E抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌Balb/Cマウスにマウス胚性がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が56~108mm3(平均=75.3~76.5mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8d-3(5.5/0.18mg/kg)、またはコンジュゲート8i(3.2/0.18mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)およびコンジュゲート8i(3.2/0.18mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
雌Balb/Cマウスにマウス胚性がん細胞(5x105個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が56~108mm3(平均=75.3~76.5mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)、コンジュゲート8d-3(5.5/0.18mg/kg)、またはコンジュゲート8i(3.2/0.18mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)およびコンジュゲート8i(3.2/0.18mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図17は、ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト、コンジュゲート8d-3、またはコンジュゲート8iで処置したマウス胚性がん担がんマウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート8d-3(5.5/0.18mg/kg)で処置すると、それぞれ、27.5%TGIおよび66.5%TGIが得られた。diABZI STINGアゴニスト(0/5mg/kg)で処置すると93.8%TGIが得られた。コンジュゲート8i(3.2/0.18mg/kg)で処置すると、それぞれ、20.5%TGIおよび100%TGIが得られた。
実施例50:SKOV3卵巣がんにおけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=65.4mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート34a(3/0.11mg/kg)、コンジュゲート34(3/0.11mg/kg)、コンジュゲート20a(3/0.09mg/kg)、またはコンジュゲート20-1(3/0.10mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート34a、コンジュゲート20a、コンジュゲート34、およびコンジュゲート20-1について、処置の2~3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=65.4mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート34a(3/0.11mg/kg)、コンジュゲート34(3/0.11mg/kg)、コンジュゲート20a(3/0.09mg/kg)、またはコンジュゲート20-1(3/0.10mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート34a、コンジュゲート20a、コンジュゲート34、およびコンジュゲート20-1について、処置の2~3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
図18は、ビヒクル、コンジュゲート34a、コンジュゲート34、コンジュゲート20a、またはコンジュゲート20-1(3/0.09mg/kg)で処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート20a(3/0.09mg/kg)またはコンジュゲート34a(3/0.11mg/kg)で処置すると、それぞれ、21%TGIおよび65.9%TGIが得られた。コンジュゲート34(3/0.11mg/kg)またはコンジュゲート20-1(3/0.10mg/kg)で処置すると、それぞれ、100%の平均腫瘍退縮が得られた。
実施例51:SKOV3卵巣がんにおけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が88~126mm3(平均=112.8~113.2mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート28(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.03mg/kg)、コンジュゲート29(0.2/0.01mg/kgもしくは0.8/0.02mg/kg)、コンジュゲート8-2(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)、コンジュゲート25(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート45(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート25(1/0.04mg/kg)について、処置の3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が88~126mm3(平均=112.8~113.2mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート28(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.03mg/kg)、コンジュゲート29(0.2/0.01mg/kgもしくは0.8/0.02mg/kg)、コンジュゲート8-2(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)、コンジュゲート25(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート45(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート25(1/0.04mg/kg)について、処置の3日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。もっと後の時点の体重減少は腫瘍進行と相関した。このことは腫瘍モデル誘導性の悪液質を示している。
図19は、ビヒクル、コンジュゲート28、コンジュゲート29、コンジュゲート8-2、コンジュゲート25、またはコンジュゲート45で処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積を示す。コンジュゲート28(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.03mg/kg)、コンジュゲート29(0.2/0.01mg/kgまたは0.8/0.02mg/kg)、コンジュゲート8-2(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)、コンジュゲート25(0.3/0.01mg/kg)、またはコンジュゲート45(0.3/0.01mg/kgもしくは1/0.04mg/kg)で処置すると、それぞれ、17.6%、97.6%、12.1%、86.9%、10.9%、70.3%、81.9%、15.8%、および27.2%のTGIが得られた。コンジュゲート25(1/0.04mg/kg)で処置すると74.5%の平均腫瘍退縮が得られた。
実施例52:SKOV3卵巣がんにおけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス+50%マトリゲル)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=67.8mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル(食塩水、q3dx3またはq5dx5)、diABZI STINGアゴニスト(1.5mg/kg q3dx3または0.128mg/kg qdx1)、化合物30(1.5mg/kg q3dx3または0.128mg/kg qdx1)、コンジュゲート32b-2(3.42/0.128mg/kg qdx1)、XMT-1519(3.00mg/kg qdx1)、コンジュゲート32-5(0.100/0.004、0.300/0.013、1.00/0.042、または3.00/0.128mg/kg qdx1)、コンジュゲート32e(1.00/0.039または3.00/0.117mg/kg qdx1)を全て1日目から静脈内投薬した(全ての用量は抗体ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス+50%マトリゲル)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=67.8mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル(食塩水、q3dx3またはq5dx5)、diABZI STINGアゴニスト(1.5mg/kg q3dx3または0.128mg/kg qdx1)、化合物30(1.5mg/kg q3dx3または0.128mg/kg qdx1)、コンジュゲート32b-2(3.42/0.128mg/kg qdx1)、XMT-1519(3.00mg/kg qdx1)、コンジュゲート32-5(0.100/0.004、0.300/0.013、1.00/0.042、または3.00/0.128mg/kg qdx1)、コンジュゲート32e(1.00/0.039または3.00/0.117mg/kg qdx1)を全て1日目から静脈内投薬した(全ての用量は抗体ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図20は、ビヒクル、diABZI STINGアゴニスト、化合物30、コンジュゲート32b-2、XMT-1519、コンジュゲート32-5、またはコンジュゲート32eで処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積を示す。1.00/0.042または3.00/0.117mg/kgのコンジュゲート32-5で処置すると10/10匹で完全寛解した。
実施例53:ヒトHER2を発現するように操作された4T1におけるHER2抗体-薬物コンジュゲート投与に対する腫瘍成長応答
雌Balb/Cマウスに、ヒトHER2(4T1-hHER2)を発現するように操作された、4T1マウス乳がん細胞(2x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~88mm3(平均=71.5~80.3mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
雌Balb/Cマウスに、ヒトHER2(4T1-hHER2)を発現するように操作された、4T1マウス乳がん細胞(2x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~88mm3(平均=71.5~80.3mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)を1日目に単一用量として静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。コンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)について、処置の2日後に許容可能な限度内で一時的な体重減少が観察されたが、これ以上の臨床観察はなかった。
図21Aは、ビヒクル、コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)、またはコンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)で処置した4T1-hHER2腫瘍マウスの腫瘍体積を示す。コンジュゲート8d-3(1/0.04mg/kg)で処置すると85.4%のTGI(図21B)が得られた。コンジュゲート8k(0.9/0.04mg/kg)で処置すると93.2%の平均腫瘍退縮が得られ、試験終了時に10匹の動物のうち8匹に腫瘍がなかった(図21C)。
実施例54:SKOV3卵巣がんにおけるFc変異HER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=72.6mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8c-2(3.17/0.10mg/kg)、コンジュゲート8a-2(2.7/0.10mg/kgもしくは0.81/0.03mg/kg)、コンジュゲート8j(2.71/0.10mg/kgもしくは0.81/0.03mg/kg)、またはdiABZI IV STINGアゴニスト(0/5mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が63~75mm3(平均=72.6mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート8c-2(3.17/0.10mg/kg)、コンジュゲート8a-2(2.7/0.10mg/kgもしくは0.81/0.03mg/kg)、コンジュゲート8j(2.71/0.10mg/kgもしくは0.81/0.03mg/kg)、またはdiABZI IV STINGアゴニスト(0/5mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図22は、コンジュゲート8c-2、コンジュゲート8a-2、コンジュゲート8j、またはdiABZI IV STINGアゴニストで処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積を示す。コンジュゲート8a-2(2.70/0.10mg/kg)で処置すると10のCRおよび10のTFSが得られた。コンジュゲート8a-2(0.81/0.030mg/kgで処置すると2つのPR、8つのCR、および3つのTFSが得られた。コンジュゲート8j(2.71/0.10mg/kg)で処置すると2つのPRおよび6つのCRが得られた。コンジュゲート8j(0.81/0.03mg/kg)で処置すると3つのPRおよび1つのCRが得られた。diABZI IV STINGアゴニスト(0/5mg/kg)で処置すると7つのPRが得られた。
実施例55:NaPi2b抗体-薬物コンジュゲートとヒト卵巣がん細胞とのインビトロ結合
OVCAR3細胞を、FBS(20%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(1%)を加えたRPMI1640培地中で約80~95%コンフルエンシーになるまで増殖させた。細胞を収集し、96ウェルU底プレート(50,000個/ウェル)のウェルに添加した。細胞をペレット化し(300xg,5分)、表18に示した通りに0.01nM~300nMの濃度の試験物品溶液に再懸濁し、氷上で1時間インキュベートした。次いで、細胞を氷冷PBS(3x)で洗浄し、ペレット化し(300g,5分)、検出用抗体(ヤギ抗ヒトIgG-Alexa-647(H+L鎖)と4℃で1時間インキュベートした。細胞懸濁液をペレット化し(300g,5分)、氷冷PBSで3回洗浄し、パラホルムアルデヒド(1%)の溶液に再懸濁することによって固定した。次いで、再懸濁した細胞をMACS Quantフローサイトメトリーによってフローサイトメトリー分析に供した。分析のために単一事象(10,000)を収集した。集団ゲーティングおよび平均蛍光強度(MFI)分析をMACS Quantソフトウェアによって行った。表18は細胞結合の平均EC50値をまとめたものである。
OVCAR3細胞を、FBS(20%)およびペニシリン/ストレプトマイシン(1%)を加えたRPMI1640培地中で約80~95%コンフルエンシーになるまで増殖させた。細胞を収集し、96ウェルU底プレート(50,000個/ウェル)のウェルに添加した。細胞をペレット化し(300xg,5分)、表18に示した通りに0.01nM~300nMの濃度の試験物品溶液に再懸濁し、氷上で1時間インキュベートした。次いで、細胞を氷冷PBS(3x)で洗浄し、ペレット化し(300g,5分)、検出用抗体(ヤギ抗ヒトIgG-Alexa-647(H+L鎖)と4℃で1時間インキュベートした。細胞懸濁液をペレット化し(300g,5分)、氷冷PBSで3回洗浄し、パラホルムアルデヒド(1%)の溶液に再懸濁することによって固定した。次いで、再懸濁した細胞をMACS Quantフローサイトメトリーによってフローサイトメトリー分析に供した。分析のために単一事象(10,000)を収集した。集団ゲーティングおよび平均蛍光強度(MFI)分析をMACS Quantソフトウェアによって行った。表18は細胞結合の平均EC50値をまとめたものである。
表18に示したように、NaPi2b ADCとOVCAR3細胞との結合のEC50値は低nM範囲であったのに対して、アイソタイプ対照はOVCAR3細胞に結合しなかった。
実施例56:OVCAR3ヒト卵巣がんとTHP1レポーター細胞の共培養アッセイにおけるNaPi2bバイオコンジュゲートの機能活性
NaPi2b標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導をがん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイにおいて評価した。OVCAR3ヒト卵巣がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、20%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI培地中で6時間付着させた。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.01nM~300nM;増殖培地で3倍段階希釈)の試験物品を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、50,000個のTHP1-デュアルレポーター細胞を各ウェルに添加し、インキュベーションを37℃、5%CO2で20時間続けた。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表19は、OVCAR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
NaPi2b標的指向性STING ADCによる免疫細胞におけるSTING経路の誘導をがん細胞/THP1-IRF3-ルシフェラーゼレポーター細胞共培養アッセイにおいて評価した。OVCAR3ヒト卵巣がん細胞を96ウェルCellBind表面組織培養プレート(20,000個/ウェル)に播種し、20%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI培地中で6時間付着させた。様々な希釈度(ペイロードに基づいて0.01nM~300nM;増殖培地で3倍段階希釈)の試験物品を各ウェルに添加し、プレートを37℃で20分間インキュベートした。次いで、50,000個のTHP1-デュアルレポーター細胞を各ウェルに添加し、インキュベーションを37℃、5%CO2で20時間続けた。それぞれのインキュベート試料に由来する細胞培養上清(20μl)を、再懸濁したQUANTI-Luc(50μl)に添加し、ルミネセンスシグナルを、SpectraMax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を用いてすぐに測定した。EC50値を用量反応曲線から求めた。表19は、OVCAR3がん細胞と共培養したTHP1-Dual細胞におけるEC50値を示す。
表19に示したように、OVCAR3とTHP-1の共培養をNaPi2b-ADCで処理すると、THP-1免疫細胞ではSTING経路誘導についてnM以下のEC50値が得られたのに対して、アイソタイプ対照には活性がなかった。
実施例57:OVCAR-3におけるNaPi2b抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が56~122mm3(平均=83.9~84.7mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート32b-1(3.39/0.10mg/kg)、コンジュゲート32a(0.93/0.03もしくは3.12/0.10mg/kg)、コンジュゲート32c(2.12/0.10mg/kg)、コンジュゲート32d(2.20/0.10mg/kg)、またはdiABZI IV STINGアゴニスト(0/5mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が56~122mm3(平均=83.9~84.7mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート32b-1(3.39/0.10mg/kg)、コンジュゲート32a(0.93/0.03もしくは3.12/0.10mg/kg)、コンジュゲート32c(2.12/0.10mg/kg)、コンジュゲート32d(2.20/0.10mg/kg)、またはdiABZI IV STINGアゴニスト(0/5mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図23は、コンジュゲート32b-1、コンジュゲート32a、コンジュゲート32c、コンジュゲート32d、またはdiABZI IV STINGアゴニストで処置したOVCAR-3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。
実施例58:OVCAR-3におけるNaPi2b AF-HPA抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせたNaPi2b STING抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が68~247mm3(平均=148~148.2mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg);コンジュゲート8b-2(2.0/0.071または4.0/0.142mg/kg);XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とXMT-1535(4.0/0mg/kg)の組み合わせ;またはXMT-1535(4.75/0mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17 SCIDマウスにOVCAR-3ヒト卵巣がん細胞(5x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が68~247mm3(平均=148~148.2mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg);コンジュゲート8b-2(2.0/0.071または4.0/0.142mg/kg);XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とXMT-1535(4.0/0mg/kg)の組み合わせ;またはXMT-1535(4.75/0mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図24は、ビヒクル;リツキシマブAF-HPA ADCとコンジュゲート8c-2の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADC;コンジュゲート8b-2;XMT-1535 AF-HPA ADCとコンジュゲート8c-2の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADCとコンジュゲート8b-2の組み合わせ;リツキシマブAF-HPA ADCとコンジュゲート8b-2の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADCとコンジュゲート8b-2の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADCとコンジュゲート8b-2の組み合わせ;XMT-1535 AF-HPA ADCとXMT-1535の組み合わせ;またはXMT-1535で処置したOVCAR-3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。全ての計算値は22日目の値に基づいた。リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせで処置すると25.1%のTGIが得られた(n=10)。XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)で処置すると71.6%(n=9)のTGIと71.2%(n=1)の平均腫瘍縮小が得られた。コンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)で処置すると72.9%(n=9)のTGIと48%(n=1)の平均腫瘍縮小が得られた。コンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)で処置すると59.8%(n=10)のTGIが得られた。XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8c-2(4.0/0.126mg/kg)の組み合わせで処置すると85.1%(n=9)のTGIと24.6%(n=1)の平均腫瘍縮小が得られた。リツキシマブAF-HPA ADC(0.75/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせで処置すると61.7%(n=10)のTGIが得られた。リツキシマブAF-HPA ADC(0.74/0.023mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせで処置すると55.7%(n=10)のTGIが得られた。XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(4.0/0.142mg/kg)の組み合わせで処置すると95.2%(n=4)のTGIと60.5%(n=6)の平均腫瘍縮小が得られた。XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とコンジュゲート8b-2(2.0/0.071mg/kg)の組み合わせで処置すると98.2%(n=8)のTGIと17.8%(n=2)の平均腫瘍縮小が得られた。XMT-1535 AF-HPA ADC(0.75/0.024mg/kg)とXMT-1535(4.00/0mg/kg)の組み合わせで処置すると68.2%(n=9)のTGIと23.7%(n=1)の平均腫瘍縮小が得られた。XMT-1535(4.75/0mg/kg)で処置すると0.6%(n=10)のTGIが得られた。
実施例59:SKOV3卵巣がんにおけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~100mm3(平均=84~85mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート32b(0.85/0.03mg/kg)、コンジュゲート32-2(0.90/0.03mg/kg)、コンジュゲート88(0.87/0.03mg/kg)、コンジュゲート85(2.87/0.10mg/kg)、コンジュゲート92(2.36/0.10mg/kg)、コンジュゲート100(2.23/0.10mg/kg)、コンジュゲート89(0.99/0.030mg/kg)、コンジュゲート85a(2.59/0.10mg/kg)、コンジュゲート93(2.85/0.10mg/kg)、またはコンジュゲート101(2.70/0.10mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~100mm3(平均=84~85mm3/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート32b(0.85/0.03mg/kg)、コンジュゲート32-2(0.90/0.03mg/kg)、コンジュゲート88(0.87/0.03mg/kg)、コンジュゲート85(2.87/0.10mg/kg)、コンジュゲート92(2.36/0.10mg/kg)、コンジュゲート100(2.23/0.10mg/kg)、コンジュゲート89(0.99/0.030mg/kg)、コンジュゲート85a(2.59/0.10mg/kg)、コンジュゲート93(2.85/0.10mg/kg)、またはコンジュゲート101(2.70/0.10mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図25は、コンジュゲート32b、コンジュゲート32-2、コンジュゲート88、コンジュゲート85、コンジュゲート92、コンジュゲート100、コンジュゲート89、コンジュゲート85a、コンジュゲート93、またはコンジュゲート101で処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート32-2(0.90/0.03mg/kg)で処置すると1つのPRおよび9つのCRおよび5つのTFSが得られた。コンジュゲート88(0.87/0.03mg/kg)で処置すると6つのCRおよび4つのTFSが得られた。コンジュゲート85(2.87/0.10mg/kg)で処置すると9つのCRおよび8つのTFSが得られた。コンジュゲート100(2.23/0.10mg/kg)で処置すると1つのPRが得られた。
実施例60:SKOV3におけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~144mm3(平均=112~114mm3/群)(n=10/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート28(0.99/0.0325mg/kg)、またはコンジュゲート62(0.9/0.0325mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
雌CB.17 SCIDマウスにSKOV3ヒト卵巣がん細胞(10x106個の細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍体積が75~144mm3(平均=112~114mm3/群)(n=10/群)になった時に、動物を処置群に無作為化した。ビヒクル、コンジュゲート28(0.99/0.0325mg/kg)、またはコンジュゲート62(0.9/0.0325mg/kg)を1日目に静脈内投薬した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=10)。
図26は、ビヒクル、コンジュゲート28、またはコンジュゲート62(HER2標的指向性)で処置したSKOV3腫瘍マウスの腫瘍体積の結果を示す。コンジュゲート28(0.99/0.0325mg/kg)で処置すると1つのPR、8つのCR、および5つのTFSが得られた。コンジュゲート62(0.92/0.0325mg/kg)で処置すると2つのPR、7つのCR、および4つのTFSが得られた。
実施例61:SKOV3におけるHER2抗体-薬物コンジュゲートの薬物動態
雌CB.17 SCIDマウスを、ビヒクル、コンジュゲート28(3.0/0.10mg/kg)、またはコンジュゲート62(2.84/0.10mg/kg)の単回静脈内注射で処置した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=4)。処置して15分後、1時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、168時間後、および336時間後に血漿を収集した。血漿を0.1mlの総体積で1.33mg/mlクエン酸で1:10希釈した。希釈した血漿をドライアイスで瞬間凍結し、PK分析まで-80℃で保管した。
雌CB.17 SCIDマウスを、ビヒクル、コンジュゲート28(3.0/0.10mg/kg)、またはコンジュゲート62(2.84/0.10mg/kg)の単回静脈内注射で処置した(全ての用量は抗体/ペイロードとして示されている。それぞれの群についてn=4)。処置して15分後、1時間後、6時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、168時間後、および336時間後に血漿を収集した。血漿を0.1mlの総体積で1.33mg/mlクエン酸で1:10希釈した。希釈した血漿をドライアイスで瞬間凍結し、PK分析まで-80℃で保管した。
図27は、コンジュゲート薬物の循環血漿中濃度の結果を示す。コンジュゲート28およびコンジュゲート62については、それぞれ、約2.5μg/mLおよび約1.8μg/mLの血漿中濃度、それぞれ、約9.05mL/day/kgおよび約14.6mL/day/kgの対応するクリアランス速度に達した。
均等論
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は上記の付随する説明において述べられる。本明細書で説明された方法および材料と類似するか、または均等な、どの方法および材料も本開示の実施または試験において使用することができるが、これらの方法および材料を今から説明する。本開示の他の特徴、目的、および利点は説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、特に文脈によってはっきり規定されていない限り単数形は複数の指示対象を含む。特に定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用された特許および刊行物は参照により組み入れられる。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は上記の付随する説明において述べられる。本明細書で説明された方法および材料と類似するか、または均等な、どの方法および材料も本開示の実施または試験において使用することができるが、これらの方法および材料を今から説明する。本開示の他の特徴、目的、および利点は説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、特に文脈によってはっきり規定されていない限り単数形は複数の指示対象を含む。特に定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用された特許および刊行物は参照により組み入れられる。
前述の説明は例示目的で示されただけであり、本発明を、開示されたまさにその形に限定することを目的としたものではなく、最後に追加された特許請求の範囲によって限定することを目的とする。
[本発明1001]
式(I):
PBRM-[A 1 -(L C ) 0または1 -D]d 15 (I)
の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
L C は、存在する時には、リンカーユニットであり、
A 1 は、L C が存在する時には、PBRMをL C に接続する二価リンカー部分であり、またはL C が存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d 15 は、約1~約20の整数である、
前記抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
[本発明1002]
PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A 1’ -(L C ) 0または1 -D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
L C は、存在する時には、リンカーユニットであり、
A 1’ は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分である、
前記スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
[本発明1003]
それぞれのL C が、存在する時には、独立して、
であり、式中、
#は、A 1 に取り付けられていることを示し、##は、Dに取り付けられていることを示し、
M A は、存在する時には、少なくとも2個のアミノ酸を含むペプチド部分であり、
T 1 は、存在する時には、親水基であり、
L D は、M A が存在する時には、DをM A に接続する二価リンカー部分であり、またはM A が存在しない時には、DをA 1 に接続する二価リンカー部分である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1004]
式(I-B’):
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1005]
それぞれのA 1 が、独立して、
であり、式中、
R 7 は、-O-、-NR 8 、-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルケニル)-、-(C 1 ~C 10 アルキニル)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C 1 ~C 8 アルキル)-、-O-(C 1 ~C 10 アルケニル)-、-O-(C 1 ~C 10 アルキニル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-アリール-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-アリール-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-アリール-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 1 ~C 10 アルキ)-、-アリール-(C 1 ~C 10 アルキ)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-アリール-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-アリール-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-O-C(O)-(CH 2 CH 2 O) r -(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 CH 2 O) r -、または-(CH 2 CH 2 O) r -(CH 2 ) 2 -であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは置換されていてもよく、
R 8 は、H、ヒドロキシ、またはC 1~4 アルキルであり、
rは、約1~約12の整数であり、
* は、PBRMに取り付けられていることを示し、 ** は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1006]
それぞれのA 1’ が、独立して、
であり、式中、
rは、約4~約6の整数であり、
** は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1007]
それぞれのL D が、独立して、
であり、式中、
L E は、存在する時には、-NH-[(CH 2 CH 2 O) p -(CH 2 ) 0~2 ] q -C(O)-、-NH-(C 1 ~C 6 アルキル)-O-C(O)-、または-NH-[(CH 2 CH 2 O) p -(CH 2 ) 0~2 ] q -C(O)-NH-(C 1 ~C 6 アルキル)-O-C(O)-であり、pは、約1~約20の整数であり、qは、約1~約10の整数であり、それぞれのWは独立して、天然アミノ酸ユニットまたは非天然アミノ酸ユニットであり、
wは、約0~約12の整数であり、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、
**** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1008]
wが0、1、2、3、4、または5である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1009]
L E が、存在する時には、-NH-(CH 2 CH 2 O) 2 -(CH 2 ) 2 -C(O)-、-NH-CH 2 -CH(CH 3 )-O-C(O)-、または-NH-[(CH 2 CH 2 O) 1~4 -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -O-C(O)-である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1010]
それぞれのL D が、存在する時には、独立して、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1011]
L D が、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1012]
L D が、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1013]
M A が、
であり、式中、
* は、A 1 に取り付けられていることを示し、 ** は、T 1 に取り付けられていることを示し、 *** は、L D に取り付けられていることを示す、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1014]
T 1 が、-OHまたは
であり、式中、
n 1 は、0~約6の整数であり、
それぞれのR 58 は独立して-HまたはC 1~8 アルキルであり、
R 60 は、結合、C 1~6 アルキルリンカー、または-CHR 59 -であり、R 59 は、-H、C 1~8 アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R 61 は、CH 2 OR 62 、COOR 62 、-(CH 2 ) n2 COOR 62 、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R 62 は-HまたはC 1~8 アルキルであり、
n 2 は、1~約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1015]
T 1 が、
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1016]
T 1 が、
であり、
n 4 は、1~約25の整数であり、
それぞれのR 63 は独立して水素またはC 1~8 アルキルであり、
R 64 は結合またはC 1~8 アルキルリンカーであり、
R 65 は、H、C 1~8 アルキル、-(CH 2 ) n2 COOR 62 、または-(CH 2 ) n2 COR 66 であり、
R 62 はHまたはC 1~8 アルキルであり、
R 66 は、H、
であり、
n 2 は、1~約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1017]
T 1 が、
であり、式中、
R 67 は、(1)-OH;
であり、
n 4 は、約2~約20、約4~約16、約6~約12、約8~約12の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1018]
n 4 が6、7、8、9、10、11、または12である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1019]
d 13 が約2~約8の整数である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1020]
d 13 が6または8である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1021]
それぞれのDが、独立して、式(A):
、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y 1 、Y 2 、Z 1 、およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり、
X 1 、X 2 、W 1 、およびW 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり、
X 3 およびX 4 はそれぞれ独立してSまたはNR f であり、
X 5 はNまたはCR A2 であり、
X 6 はNまたはCR A1 であり、
R 3 およびR 5 はそれぞれ独立して、-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、-CH 2 N(R d )CO(R f )であるか、またはR 3 およびR 5 のうちの一方が、-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、もしくは-CH 2 N(R d )CO(R f )であり、R 3 およびR 5 のうちの他方がH、-COOH、または-CO 2 (R C )であり、
R c はC 1~4 アルキルであり、
R A2 およびR A1 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C 1~4 アルキル)-、置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)、または置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)または置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)オキシ-のC 1~6 アルキルが、それぞれが独立してヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれのR d は独立してH、ヒドロキシ、またはC 1~4 アルキルであり、
R e は、H、(C 1~4 アルキル)、-CO(C 1~4 アルキル)、-OCO(C 1~4 アルキル)、および-CO 2 (C 1~4 アルキル)より選択され、
それぞれのR f は独立してH、ヒドロキシ、または(C 1~4 アルキル)であり、
R 14 およびR C2 はそれぞれ独立して存在しないか、またはC 1~4 アルキルであり、C 1~4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基によって置換されていてもよく、
R 16 およびR C1 はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC 1~4 アルキルであり、
R 15 、R 17 、R 18 、またはR 19 はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC 1~4 アルキルであり、C 1~4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基によって置換されていてもよく、
(i)R A2 およびR A1 の少なくとも1つが存在し、かつ、R A2 およびR A1 の少なくとも1つが、L C が存在する時にはL C に直接的もしくは間接的に接続され、またはL C が存在しない時には該R A2 および/もしくはR A1 の少なくとも1つの官能基を介してA 1 に接続されるか、あるいは、(ii)R C2 およびR C1 の少なくとも1つが存在し、かつ、R C2 およびR C1 の少なくとも1つが、L C が存在する時にはL C に直接的または間接的に接続され、またはL C が存在しない時には該R C2 および/もしくはR C1 の少なくとも1つの官能基を介してA 1 に接続される、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1022]
それぞれのDが、独立して、式(A-a)、(A-b)、(A-c)、(A-d)、(A-e)、(A-f)、(A-f1)、(A-f2)、(A-f)3、(A-f4)、(A-f5)、(A-g)、(A-g1)、(A-g2)、(A-g3)、(A-g4)、(A-g5)、(A-h)、(A-h1)、(A-h2)、または(A-i):
であるか、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1023]
それぞれのDが、独立して、
であり、式中、
R 2 は存在しないか、-O-であるか、または-NR 4 -であり、
R 4 はHまたはC 1~3 アルキルであり、
は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1024]
それぞれのDが、独立して、
であり、式中、
R 2 は存在しないか、-O-であるか、または-NR 4 -であり、
R 4 はHまたはC 1~4 アルキルであり、
は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1025]
表A1に記載のスキャフォールドより選択される、前記本発明のいずれかのスキャフォールド。
[本発明1026]
表A2に記載のスキャフォールドより選択される、前記本発明のいずれかのスキャフォールド。
[本発明1027]
表B1に記載のコンジュゲートより選択される、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1028]
表B2に記載のコンジュゲートより選択される、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1029]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1030]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1031]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1032]
前記本発明のいずれかのコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1033]
少なくとも1種類のイムノモジュレーターまたは少なくとも1種類の免疫賦活剤をさらに含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートを含む薬学的組成物。
[本発明1034]
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化する方法。
[本発明1035]
治療的有効量の前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
[本発明1036]
対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
対象において疾患または障害を予防または処置するための、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための医薬の製造における、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1039]
対象において疾患または障害を予防または処置するための医薬の製造における、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1040]
疾患または障害がSTINGのアゴニズムと関連している、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1041]
疾患または障害ががんである、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1042]
疾患または障害が、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頚部扁平上皮がん、黒色腫、肺がん、卵巣がん、食道がん、胆道がん、尿路上皮がん、子宮頚がん、乳頭様甲状腺がん、乳頭状腎細胞がん、胆管がん、唾液管がん、腎臓がん、または膵臓がんである、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1043]
式BB
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩であって、
該コンジュゲートが、アミノ酸配列FTFSSYSMN(SEQ ID NO:20)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列YISSSSSTIYYADSVKG(SEQ ID NO:21)を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列GGHGYFDL(SEQ ID NO:22)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);およびアミノ酸配列RASQSVSSSYLA(SEQ ID NO:27)を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列GASSRAT(SEQ ID NO:28)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列QQYHHSPLT(SEQ ID NO:29)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含むXMT-1519抗体を含み、d 15 が約8である、
前記コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
治療的有効量の本発明1043のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
[本発明1045]
疾患または障害ががんである、本発明1044の方法。
[本発明1046]
がんが、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、食道がん、胆道がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、または非小細胞肺がんである、本発明1045の方法。
特に定義のない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本開示が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈によってはっきりと定められていない限り、単数形は複数形も含む。本明細書で説明された方法および材料と類似するか、または均等な方法および材料が本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記で説明する。本明細書で述べられた刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は全て参照により組み入れられる。本明細書で引用された参考文献は本発明に対する先行技術であると認められない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、限定を目的としない。化学構造と、本明細書において開示される化合物の名前との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
式(I):
PBRM-[A 1 -(L C ) 0または1 -D]d 15 (I)
の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
L C は、存在する時には、リンカーユニットであり、
A 1 は、L C が存在する時には、PBRMをL C に接続する二価リンカー部分であり、またはL C が存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d 15 は、約1~約20の整数である、
前記抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
[本発明1002]
PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A 1’ -(L C ) 0または1 -D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
L C は、存在する時には、リンカーユニットであり、
A 1’ は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分である、
前記スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
[本発明1003]
それぞれのL C が、存在する時には、独立して、
であり、式中、
#は、A 1 に取り付けられていることを示し、##は、Dに取り付けられていることを示し、
M A は、存在する時には、少なくとも2個のアミノ酸を含むペプチド部分であり、
T 1 は、存在する時には、親水基であり、
L D は、M A が存在する時には、DをM A に接続する二価リンカー部分であり、またはM A が存在しない時には、DをA 1 に接続する二価リンカー部分である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1004]
式(I-B’):
のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1005]
それぞれのA 1 が、独立して、
であり、式中、
R 7 は、-O-、-NR 8 、-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルケニル)-、-(C 1 ~C 10 アルキニル)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C 1 ~C 8 アルキル)-、-O-(C 1 ~C 10 アルケニル)-、-O-(C 1 ~C 10 アルキニル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-アリール-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-アリール-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-アリール-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 1 ~C 10 アルキ)-、-アリール-(C 1 ~C 10 アルキ)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-アリール-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(C 3 ~C 8 シクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-アリール-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 1 ~C 10 アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルケニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C 2 ~C 10 アルキニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 1 ~C 10 アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C 2 ~C 10 アルキニル)-、-O-C(O)-(CH 2 CH 2 O) r -(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 CH 2 O) r -、または-(CH 2 CH 2 O) r -(CH 2 ) 2 -であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは置換されていてもよく、
R 8 は、H、ヒドロキシ、またはC 1~4 アルキルであり、
rは、約1~約12の整数であり、
* は、PBRMに取り付けられていることを示し、 ** は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1006]
それぞれのA 1’ が、独立して、
であり、式中、
rは、約4~約6の整数であり、
** は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1007]
それぞれのL D が、独立して、
であり、式中、
L E は、存在する時には、-NH-[(CH 2 CH 2 O) p -(CH 2 ) 0~2 ] q -C(O)-、-NH-(C 1 ~C 6 アルキル)-O-C(O)-、または-NH-[(CH 2 CH 2 O) p -(CH 2 ) 0~2 ] q -C(O)-NH-(C 1 ~C 6 アルキル)-O-C(O)-であり、pは、約1~約20の整数であり、qは、約1~約10の整数であり、それぞれのWは独立して、天然アミノ酸ユニットまたは非天然アミノ酸ユニットであり、
wは、約0~約12の整数であり、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、
**** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1008]
wが0、1、2、3、4、または5である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1009]
L E が、存在する時には、-NH-(CH 2 CH 2 O) 2 -(CH 2 ) 2 -C(O)-、-NH-CH 2 -CH(CH 3 )-O-C(O)-、または-NH-[(CH 2 CH 2 O) 1~4 -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -O-C(O)-である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1010]
それぞれのL D が、存在する時には、独立して、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1011]
L D が、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1012]
L D が、
であり、式中、
*** は、M A が存在する時には、M A に取り付けられていることを示し、またはM A が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示し、 **** は、Dに取り付けられていることを示す、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1013]
M A が、
であり、式中、
* は、A 1 に取り付けられていることを示し、 ** は、T 1 に取り付けられていることを示し、 *** は、L D に取り付けられていることを示す、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1014]
T 1 が、-OHまたは
であり、式中、
n 1 は、0~約6の整数であり、
それぞれのR 58 は独立して-HまたはC 1~8 アルキルであり、
R 60 は、結合、C 1~6 アルキルリンカー、または-CHR 59 -であり、R 59 は、-H、C 1~8 アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R 61 は、CH 2 OR 62 、COOR 62 、-(CH 2 ) n2 COOR 62 、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R 62 は-HまたはC 1~8 アルキルであり、
n 2 は、1~約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1015]
T 1 が、
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1016]
T 1 が、
であり、
n 4 は、1~約25の整数であり、
それぞれのR 63 は独立して水素またはC 1~8 アルキルであり、
R 64 は結合またはC 1~8 アルキルリンカーであり、
R 65 は、H、C 1~8 アルキル、-(CH 2 ) n2 COOR 62 、または-(CH 2 ) n2 COR 66 であり、
R 62 はHまたはC 1~8 アルキルであり、
R 66 は、H、
であり、
n 2 は、1~約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1017]
T 1 が、
であり、式中、
R 67 は、(1)-OH;
であり、
n 4 は、約2~約20、約4~約16、約6~約12、約8~約12の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1018]
n 4 が6、7、8、9、10、11、または12である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1019]
d 13 が約2~約8の整数である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1020]
d 13 が6または8である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1021]
それぞれのDが、独立して、式(A):
、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y 1 、Y 2 、Z 1 、およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり、
X 1 、X 2 、W 1 、およびW 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり、
X 3 およびX 4 はそれぞれ独立してSまたはNR f であり、
X 5 はNまたはCR A2 であり、
X 6 はNまたはCR A1 であり、
R 3 およびR 5 はそれぞれ独立して、-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、-CH 2 N(R d )CO(R f )であるか、またはR 3 およびR 5 のうちの一方が、-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、もしくは-CH 2 N(R d )CO(R f )であり、R 3 およびR 5 のうちの他方がH、-COOH、または-CO 2 (R C )であり、
R c はC 1~4 アルキルであり、
R A2 およびR A1 はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C 1~4 アルキル)-、置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)、または置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)または置換されていてもよい(C 1~6 アルキル)オキシ-のC 1~6 アルキルが、それぞれが独立してヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれのR d は独立してH、ヒドロキシ、またはC 1~4 アルキルであり、
R e は、H、(C 1~4 アルキル)、-CO(C 1~4 アルキル)、-OCO(C 1~4 アルキル)、および-CO 2 (C 1~4 アルキル)より選択され、
それぞれのR f は独立してH、ヒドロキシ、または(C 1~4 アルキル)であり、
R 14 およびR C2 はそれぞれ独立して存在しないか、またはC 1~4 アルキルであり、C 1~4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基によって置換されていてもよく、
R 16 およびR C1 はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC 1~4 アルキルであり、
R 15 、R 17 、R 18 、またはR 19 はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC 1~4 アルキルであり、C 1~4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基によって置換されていてもよく、
(i)R A2 およびR A1 の少なくとも1つが存在し、かつ、R A2 およびR A1 の少なくとも1つが、L C が存在する時にはL C に直接的もしくは間接的に接続され、またはL C が存在しない時には該R A2 および/もしくはR A1 の少なくとも1つの官能基を介してA 1 に接続されるか、あるいは、(ii)R C2 およびR C1 の少なくとも1つが存在し、かつ、R C2 およびR C1 の少なくとも1つが、L C が存在する時にはL C に直接的または間接的に接続され、またはL C が存在しない時には該R C2 および/もしくはR C1 の少なくとも1つの官能基を介してA 1 に接続される、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1022]
それぞれのDが、独立して、式(A-a)、(A-b)、(A-c)、(A-d)、(A-e)、(A-f)、(A-f1)、(A-f2)、(A-f)3、(A-f4)、(A-f5)、(A-g)、(A-g1)、(A-g2)、(A-g3)、(A-g4)、(A-g5)、(A-h)、(A-h1)、(A-h2)、または(A-i):
であるか、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1023]
それぞれのDが、独立して、
であり、式中、
R 2 は存在しないか、-O-であるか、または-NR 4 -であり、
R 4 はHまたはC 1~3 アルキルであり、
は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1024]
それぞれのDが、独立して、
であり、式中、
R 2 は存在しないか、-O-であるか、または-NR 4 -であり、
R 4 はHまたはC 1~4 アルキルであり、
は、L C が存在する時には、L C に取り付けられていることを示し、またはL C が存在しない時には、A 1 に取り付けられていることを示す、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1025]
表A1に記載のスキャフォールドより選択される、前記本発明のいずれかのスキャフォールド。
[本発明1026]
表A2に記載のスキャフォールドより選択される、前記本発明のいずれかのスキャフォールド。
[本発明1027]
表B1に記載のコンジュゲートより選択される、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1028]
表B2に記載のコンジュゲートより選択される、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1029]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1030]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1031]
以下
である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1032]
前記本発明のいずれかのコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1033]
少なくとも1種類のイムノモジュレーターまたは少なくとも1種類の免疫賦活剤をさらに含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートを含む薬学的組成物。
[本発明1034]
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化する方法。
[本発明1035]
治療的有効量の前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
[本発明1036]
対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
対象において疾患または障害を予防または処置するための、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための医薬の製造における、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1039]
対象において疾患または障害を予防または処置するための医薬の製造における、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1040]
疾患または障害がSTINGのアゴニズムと関連している、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1041]
疾患または障害ががんである、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1042]
疾患または障害が、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頚部扁平上皮がん、黒色腫、肺がん、卵巣がん、食道がん、胆道がん、尿路上皮がん、子宮頚がん、乳頭様甲状腺がん、乳頭状腎細胞がん、胆管がん、唾液管がん、腎臓がん、または膵臓がんである、前記本発明のいずれかの方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
[本発明1043]
式BB
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩であって、
該コンジュゲートが、アミノ酸配列FTFSSYSMN(SEQ ID NO:20)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列YISSSSSTIYYADSVKG(SEQ ID NO:21)を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列GGHGYFDL(SEQ ID NO:22)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);およびアミノ酸配列RASQSVSSSYLA(SEQ ID NO:27)を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列GASSRAT(SEQ ID NO:28)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列QQYHHSPLT(SEQ ID NO:29)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含むXMT-1519抗体を含み、d 15 が約8である、
前記コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
治療的有効量の本発明1043のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
[本発明1045]
疾患または障害ががんである、本発明1044の方法。
[本発明1046]
がんが、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、食道がん、胆道がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、または非小細胞肺がんである、本発明1045の方法。
特に定義のない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本開示が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈によってはっきりと定められていない限り、単数形は複数形も含む。本明細書で説明された方法および材料と類似するか、または均等な方法および材料が本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記で説明する。本明細書で述べられた刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は全て参照により組み入れられる。本明細書で引用された参考文献は本発明に対する先行技術であると認められない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、限定を目的としない。化学構造と、本明細書において開示される化合物の名前との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
Claims (46)
- 式(I):
PBRM-[A1-(LC)0または1-D]d15 (I)
の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
PBRMは、タンパク質ベース認識分子を示し、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1は、LCが存在する時には、PBRMをLCに接続する二価リンカー部分であり、またはLCが存在しない時には、PBRMをDに接続する二価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分であり、
d15は、約1~約20の整数である、
前記抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。 - PBRMとコンジュゲートさせるために有用な、式(II):
A1’-(LC)0または1-D (II)
のスキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式中、
LCは、存在する時には、リンカーユニットであり、
A1’は、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基を含む一価リンカー部分であり、
Dは、STINGアゴニスト薬物部分である、
前記スキャフォールド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。 - それぞれのA1が、独立して、
であり、式中、
R7は、-O-、-NR8、-(C1~C10アルキル)-、-(C1~C10アルケニル)-、-(C1~C10アルキニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-、-アリール-、-O-(C1~C8アルキル)-、-O-(C1~C10アルケニル)-、-O-(C1~C10アルキニル)-、-(C1~C10アルキル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-アリール-、-(C2~C10アルケニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-アリール-、-(C2~C10アルキニル)-(C3~C8シクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-アリール-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C1~C10アルキ)-、-アリール-(C1~C10アルキ)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-アリール-(C2~C10アルケニル)-、-(C3~C8シクロアルキル)-(C2~C10アルキニル)-、-アリール-(C2~C10アルキニル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C1~C10アルキル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C1~C10アルキル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルケニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルケニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(C2~C10アルキニル)-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-、-(C2~C10アルキニル)-(5~8員環ヘテロアリール)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C1~C10アルキル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C1~C10アルキル)-、-(3~8員環ヘテロシクロアルキル)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルケニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-(5~8員環ヘテロアリール)-(C2~C10アルキニル)-、-O-C(O)-(CH2CH2O)r-(CH2)2-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-(CH2)2-であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは置換されていてもよく、
R8は、H、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
rは、約1~約12の整数であり、
*は、PBRMに取り付けられていることを示し、**は、LCが存在する時には、LCに取り付けられていることを示し、またはLCが存在しない時には、Dに取り付けられていることを示す、
前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。 - それぞれのLDが、独立して、
であり、式中、
LEは、存在する時には、-NH-[(CH2CH2O)p-(CH2)0~2]q-C(O)-、-NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-、または-NH-[(CH2CH2O)p-(CH2)0~2]q-C(O)-NH-(C1~C6アルキル)-O-C(O)-であり、pは、約1~約20の整数であり、qは、約1~約10の整数であり、それぞれのWは独立して、天然アミノ酸ユニットまたは非天然アミノ酸ユニットであり、
wは、約0~約12の整数であり、
***は、MAが存在する時には、MAに取り付けられていることを示し、またはMAが存在しない時には、A1に取り付けられていることを示し、
****は、Dに取り付けられていることを示す、
前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。 - wが0、1、2、3、4、または5である、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
- LEが、存在する時には、-NH-(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-、-NH-CH2-CH(CH3)-O-C(O)-、または-NH-[(CH2CH2O)1~4-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-O-C(O)-である、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
- n4が6、7、8、9、10、11、または12である、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
- d13が約2~約8の整数である、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
- d13が6または8である、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
- それぞれのDが、独立して、式(A):
、またはそのプロドラッグ、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり、
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり、
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり、
X5はNまたはCRA2であり、
X6はNまたはCRA1であり、
R3およびR5はそれぞれ独立して、-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)であるか、またはR3およびR5のうちの一方が、-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、もしくは-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうちの他方がH、-COOH、または-CO2(RC)であり、
RcはC1~4アルキルであり、
RA2およびRA1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルが、それぞれが独立してヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群より選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれのRdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり、
Reは、H、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され、
それぞれのRfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり、
R14およびRC2はそれぞれ独立して存在しないか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
R16およびRC1はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して存在しないか、Hであるか、またはC1~4アルキルであり、C1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基によって置換されていてもよく、
(i)RA2およびRA1の少なくとも1つが存在し、かつ、RA2およびRA1の少なくとも1つが、LCが存在する時にはLCに直接的もしくは間接的に接続され、またはLCが存在しない時には該RA2および/もしくはRA1の少なくとも1つの官能基を介してA1に接続されるか、あるいは、(ii)RC2およびRC1の少なくとも1つが存在し、かつ、RC2およびRC1の少なくとも1つが、LCが存在する時にはLCに直接的または間接的に接続され、またはLCが存在しない時には該RC2および/もしくはRC1の少なくとも1つの官能基を介してA1に接続される、
前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。 - 表A1に記載のスキャフォールドより選択される、前記請求項のいずれか一項記載のスキャフォールド。
- 表A2に記載のスキャフォールドより選択される、前記請求項のいずれか一項記載のスキャフォールド。
- 表B1に記載のコンジュゲートより選択される、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 表B2に記載のコンジュゲートより選択される、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートと1種類または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1種類のイムノモジュレーターまたは少なくとも1種類の免疫賦活剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートを含む薬学的組成物。
- 前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化する方法。
- 治療的有効量の前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
- 対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 対象において疾患または障害を予防または処置するための、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 対象においてインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の活性を活性化または強化するための医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 対象において疾患または障害を予防または処置するための医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 疾患または障害がSTINGのアゴニズムと関連している、前記請求項のいずれか一項記載の方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
- 疾患または障害ががんである、前記請求項のいずれか一項記載の方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
- 疾患または障害が、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頚部扁平上皮がん、黒色腫、肺がん、卵巣がん、食道がん、胆道がん、尿路上皮がん、子宮頚がん、乳頭様甲状腺がん、乳頭状腎細胞がん、胆管がん、唾液管がん、腎臓がん、または膵臓がんである、前記請求項のいずれか一項記載の方法、使用のためのコンジュゲート、または使用。
- 式BB
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩であって、
該コンジュゲートが、アミノ酸配列FTFSSYSMN(SEQ ID NO:20)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列YISSSSSTIYYADSVKG(SEQ ID NO:21)を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列GGHGYFDL(SEQ ID NO:22)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);およびアミノ酸配列RASQSVSSSYLA(SEQ ID NO:27)を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列GASSRAT(SEQ ID NO:28)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列QQYHHSPLT(SEQ ID NO:29)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含むXMT-1519抗体を含み、d15が約8である、
前記コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 治療的有効量の請求項43記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において疾患または障害を予防または処置する方法。
- 疾患または障害ががんである、請求項44記載の方法。
- がんが、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、食道がん、胆道がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、または非小細胞肺がんである、請求項45記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022209755A JP2023070678A (ja) | 2020-04-02 | 2022-12-27 | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063004108P | 2020-04-02 | 2020-04-02 | |
US63/004,108 | 2020-04-02 | ||
US202063040755P | 2020-06-18 | 2020-06-18 | |
US63/040,755 | 2020-06-18 | ||
US202063111820P | 2020-11-10 | 2020-11-10 | |
US63/111,820 | 2020-11-10 | ||
PCT/US2021/025556 WO2021202984A1 (en) | 2020-04-02 | 2021-04-02 | Antibody drug conjugates comprising sting agonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022209755A Division JP2023070678A (ja) | 2020-04-02 | 2022-12-27 | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023520513A true JP2023520513A (ja) | 2023-05-17 |
JPWO2021202984A5 JPWO2021202984A5 (ja) | 2024-03-22 |
Family
ID=75660370
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022560199A Pending JP2023520513A (ja) | 2020-04-02 | 2021-04-02 | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート |
JP2022209755A Pending JP2023070678A (ja) | 2020-04-02 | 2022-12-27 | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022209755A Pending JP2023070678A (ja) | 2020-04-02 | 2022-12-27 | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20220378749A1 (ja) |
EP (2) | EP4218826A3 (ja) |
JP (2) | JP2023520513A (ja) |
KR (2) | KR20230004896A (ja) |
CN (2) | CN115768485A (ja) |
AR (1) | AR127344A2 (ja) |
AU (2) | AU2021248635A1 (ja) |
BR (2) | BR112022019919A2 (ja) |
CA (1) | CA3174297A1 (ja) |
CL (2) | CL2022002711A1 (ja) |
CO (1) | CO2022015650A2 (ja) |
IL (2) | IL296901A (ja) |
MX (2) | MX2022012304A (ja) |
TW (2) | TW202203977A (ja) |
WO (1) | WO2021202984A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220267364A1 (en) * | 2019-07-25 | 2022-08-25 | Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic amide compound, preparation method therefor and use thereof |
JP2022543086A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | がんの処置用のSTING(インターフェロン遺伝子刺激因子)アゴニストとしてのビス-[N-((5-カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-ピラゾール-5-カルボキサミド]誘導体および関連化合物 |
KR20230137339A (ko) | 2021-01-04 | 2023-10-04 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | B7h4-표적화된 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법 |
KR20240027018A (ko) * | 2021-06-25 | 2024-02-29 | 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | 비스-벤즈이미다졸 sting 효능제 면역접합체 및 이의 용도 |
TW202334238A (zh) | 2021-11-30 | 2023-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 蛋白酶分解性遮蔽抗體 |
WO2023109942A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compound-linker constructs comprising novel compounds useful as sting agonists and uses thereof |
WO2023136589A1 (en) * | 2022-01-11 | 2023-07-20 | Bisichem Co., Ltd. | Fused heteroaryl hydroxamates as sting agonists |
TW202400241A (zh) * | 2022-03-07 | 2024-01-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 包含sting促效劑之抗體藥物共軛物、組合及使用方法 |
WO2023215740A1 (en) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Seagen Inc. | Immunomodulatory antibody-drug conjugates |
US20240190958A1 (en) * | 2022-10-18 | 2024-06-13 | Tubulis Gmbh | Novel antibody drug conjugates with novel napi2b antibodies, therapeutic methods and uses thereof |
US20240182596A1 (en) * | 2022-10-18 | 2024-06-06 | Tubulis Gmbh | Anti-napi2b antibodies and antibody-drug-conjugates based thereon, therapeutic methods and uses thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080070981A1 (en) | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US8367065B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-02-05 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers |
EP2250201B1 (en) | 2008-01-29 | 2014-04-30 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Membrane transporter napi2b (slc34a2) epitope for antibody therapy, antibodies directed thereto, and target for cancer therapy |
CA2887727A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
CA2921707C (en) | 2013-10-15 | 2023-03-28 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
US20170158772A1 (en) * | 2015-12-07 | 2017-06-08 | Opi Vi - Ip Holdco Llc | Compositions of antibody construct - agonist conjugates and methods of use thereof |
KR102413037B1 (ko) | 2016-03-15 | 2022-06-23 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Napi2b 표적화된 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법 |
SI3440076T1 (sl) | 2016-04-07 | 2022-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji |
US10225009B2 (en) | 2016-07-01 | 2019-03-05 | Adtran, Inc. | Broadband access devices having a radio link |
US11135307B2 (en) * | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
TW201834697A (zh) * | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | Her2標靶抗體-藥物結合物之組合療法 |
AR113224A1 (es) * | 2017-04-28 | 2020-02-19 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting |
JP7262451B2 (ja) * | 2017-10-05 | 2023-04-21 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | Stingアゴニストの投与方法 |
WO2020010451A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Trillium Therapeutics Inc. | Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists |
JP2022543086A (ja) * | 2019-08-02 | 2022-10-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | がんの処置用のSTING(インターフェロン遺伝子刺激因子)アゴニストとしてのビス-[N-((5-カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-ピラゾール-5-カルボキサミド]誘導体および関連化合物 |
-
2021
- 2021-04-02 EP EP22215179.7A patent/EP4218826A3/en active Pending
- 2021-04-02 IL IL296901A patent/IL296901A/en unknown
- 2021-04-02 WO PCT/US2021/025556 patent/WO2021202984A1/en active Application Filing
- 2021-04-02 CN CN202180039592.6A patent/CN115768485A/zh active Pending
- 2021-04-02 CA CA3174297A patent/CA3174297A1/en active Pending
- 2021-04-02 BR BR112022019919A patent/BR112022019919A2/pt unknown
- 2021-04-02 EP EP21721315.6A patent/EP4126065A1/en active Pending
- 2021-04-02 MX MX2022012304A patent/MX2022012304A/es unknown
- 2021-04-02 KR KR1020227043239A patent/KR20230004896A/ko active Search and Examination
- 2021-04-02 AU AU2021248635A patent/AU2021248635A1/en active Pending
- 2021-04-02 US US17/221,341 patent/US20220378749A1/en active Pending
- 2021-04-02 JP JP2022560199A patent/JP2023520513A/ja active Pending
- 2021-04-02 KR KR1020227037526A patent/KR20230005189A/ko active Search and Examination
- 2021-04-02 BR BR122022020762-6A patent/BR122022020762A2/pt unknown
- 2021-04-02 CN CN202310035173.6A patent/CN116196435A/zh active Pending
- 2021-04-02 IL IL297859A patent/IL297859A/en unknown
- 2021-04-06 TW TW110112338A patent/TW202203977A/zh unknown
- 2021-04-06 TW TW111150943A patent/TW202317202A/zh unknown
-
2022
- 2022-09-30 MX MX2022014230A patent/MX2022014230A/es unknown
- 2022-10-03 CL CL2022002711A patent/CL2022002711A1/es unknown
- 2022-10-12 AR ARP220102777A patent/AR127344A2/es unknown
- 2022-10-14 CL CL2022002837A patent/CL2022002837A1/es unknown
- 2022-10-27 AU AU2022259796A patent/AU2022259796A1/en active Pending
- 2022-10-31 CO CONC2022/0015650A patent/CO2022015650A2/es unknown
- 2022-12-19 US US18/068,476 patent/US20230321048A1/en active Pending
- 2022-12-20 US US18/068,936 patent/US20230172910A1/en active Pending
- 2022-12-27 JP JP2022209755A patent/JP2023070678A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230172910A1 (en) | 2023-06-08 |
EP4218826A2 (en) | 2023-08-02 |
CL2022002711A1 (es) | 2023-06-16 |
IL296901A (en) | 2022-12-01 |
US20220378749A1 (en) | 2022-12-01 |
EP4218826A3 (en) | 2023-10-25 |
KR20230004896A (ko) | 2023-01-06 |
MX2022012304A (es) | 2022-11-30 |
US20230321048A1 (en) | 2023-10-12 |
CL2022002837A1 (es) | 2023-06-16 |
AU2021248635A1 (en) | 2022-10-27 |
KR20230005189A (ko) | 2023-01-09 |
TW202203977A (zh) | 2022-02-01 |
IL297859A (en) | 2023-01-01 |
EP4126065A1 (en) | 2023-02-08 |
BR112022019919A2 (pt) | 2023-02-14 |
CA3174297A1 (en) | 2021-10-07 |
WO2021202984A1 (en) | 2021-10-07 |
BR122022020762A2 (pt) | 2023-04-11 |
CN115768485A (zh) | 2023-03-07 |
JP2023070678A (ja) | 2023-05-19 |
TW202317202A (zh) | 2023-05-01 |
MX2022014230A (es) | 2023-01-04 |
CO2022015650A2 (es) | 2022-12-09 |
AR127344A2 (es) | 2024-01-31 |
CN116196435A (zh) | 2023-06-02 |
AU2022259796A1 (en) | 2022-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023520513A (ja) | Stingアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート | |
JP7307231B2 (ja) | 酵素的に切断可能な基を有する抗体薬物コンジュゲート(adc) | |
US20210163620A1 (en) | Trispecific binding molecules against cancers and uses thereof | |
TW202140078A (zh) | 艾日布林衍生物的藥物偶聯物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
TW202300178A (zh) | 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物 | |
JP2024501894A (ja) | B7h4ターゲティング抗体-薬物コンジュゲートおよびその使用方法 | |
US20200188525A1 (en) | Anti-egfr antibody drug conjugates (adc) and uses thereof | |
JP2018515457A (ja) | カリケアマイシン構築物および使用方法 | |
CN117120097A (zh) | 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放 | |
US12011485B2 (en) | Sulfomaleimide-based linkers and corresponding conjugates | |
EP3675908A1 (en) | Anti-egfr antibody drug conjugates (adc) and uses thereof | |
WO2023124963A1 (zh) | 一种可逆反应减少的抗体-药物偶联物,其制备方法及应用 | |
WO2024054821A2 (en) | Tissue factor antibody-drug conjugates and uses thereof | |
NZ793865A (en) | Antibody drug conjugates comprising sting agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221227 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240308 |