TW202300178A - 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物 - Google Patents

內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物 Download PDF

Info

Publication number
TW202300178A
TW202300178A TW111109955A TW111109955A TW202300178A TW 202300178 A TW202300178 A TW 202300178A TW 111109955 A TW111109955 A TW 111109955A TW 111109955 A TW111109955 A TW 111109955A TW 202300178 A TW202300178 A TW 202300178A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino acid
antibody
acid sequence
seq
drug conjugate
Prior art date
Application number
TW111109955A
Other languages
English (en)
Inventor
諾 賓德曼
尼可 歐克利
彼得 珊特
迪菲亞 亞瓦席
薇薇安 特朗
萊恩 賴斯基
史考特 傑佛瑞
路思貝 尤瑟菲
布列德里 葛羅斯賴
Original Assignee
美商西根公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商西根公司 filed Critical 美商西根公司
Publication of TW202300178A publication Critical patent/TW202300178A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Abstract

本發明係關於生物活性化合物的偶聯物，其中此類偶聯物包含含有三肽的胺基酸序列，相較於來自相同物種的正常組織勻漿，該三肽賦予在腫瘤組織勻漿中裂解以便釋放游離藥物的選擇性且/或改良腫瘤組織中的生物分佈，其中正常組織為與治療有效量之比較性偶聯物投與有需要之人類個體相關之不良事件發生的部位，該比較性偶聯物的胺基酸序列為已知選擇性地可被組織蛋白酶B裂解的二肽。

Description

內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物
本申請案關於內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物。
本發明係關於配位體藥物偶聯物(LDC)化合物及其組成物，包括抗體藥物偶聯物(ADC)，相較於非標靶細胞，其對靶細胞具有改良的選擇性。本發明亦關於適用作配位體藥物偶聯物化合物之一部分的藥物及藥物-連接子及其組成物。本發明亦關於新穎的抗GPNMB、抗CD228、抗抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1及抗CD19抗體-藥物偶聯物，以及使用此類抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1及抗CD19抗體-藥物偶聯物治療癌症的方法。
傳統的配位體藥物偶聯物如下展現針對靶細胞(該等靶細胞呈現被該偶聯物之配位體單元識別的標靶部分)的生物活性：結合至標靶部分且接著藉由所結合之偶聯物內化而進入細胞。由於標靶部分存在於靶細胞上的豐度大於非標靶細胞，因此傳統的配位體藥物偶聯物主要對靶細胞而非對非標靶細胞達成選擇性，非標靶細胞為不希望被該偶聯物作用的細胞。當細胞內蛋白酶影響游離形式具有細胞毒性之偶聯化合物的有條件釋放時，所結合之偶聯物內化後發生偶聯物之基於肽之連接子單元的酶處理。
最佳化針對特定溶酶體蛋白酶的選擇性使得傳統的基於二肽之配位體藥物偶聯物減少了細胞毒性化合物的過早釋放，否則會引起非所需的副作用，該特定溶酶體蛋白酶咸信在癌細胞中上調。儘管標靶癌細胞及非標靶細胞內之處理蛋白酶的細胞內活性水準不同，但由於所有細胞皆具有負責細胞內處理傳統配位體藥物偶聯物的蛋白酶，因此對靶細胞的選擇性主要歸因於旨在受到偶聯物作用之細胞上存在更大豐度的標靶部分。然而，該方法未考慮所釋放的細胞毒性化合物在腫瘤與正常組織之間的可能暴露差異，而此差異目前被本發明的配位體藥物偶聯物利用。
因此，經設計以選擇性地作用於腫瘤組織癌細胞中上調之細胞內蛋白酶的傳統配位體藥物偶聯物之二肽序列仍能夠作用於圍束於正常組織內的蛋白酶。免疫特異性或非特異性攝入此等細胞之後，此類作用可發生於正常組織微環境內或正常組織細胞內，分別導致中靶或脫靶毒性。對於高細胞毒性化合物的靶向遞送，此等毒性為有待解決的更緊迫問題。具有改良之肽序列的配位體藥物偶聯物對正常組織之暴露低於傳統的基於二肽之配位體藥物偶聯物且因此減少自其釋放之細胞毒性化合物的暴露，同時維持此等傳統偶聯物所提供之功效，因此咸信該配位體藥物偶聯物會改善治療耐受性。
另外咸信具有改良之肽序列的配位體藥物偶聯物在腫瘤組織中發生的蛋白質水解多於在正常組織中發生的蛋白質水解比傳統的基於二肽之配位體藥物偶聯物在此等組織中發生的蛋白質水解更容易，亦會減少對所釋放之細胞毒性化合物的暴露，從而對改善治療耐受性作出貢獻。利用組織勻漿測定彼等蛋白水解差異應捕捉此等組織之微環境所驅動的彼等差異及/或細胞內化之後的彼等差異。
為了對此項技術中之該問題提供解決方案，本文揭示具有基於肽之連接子單元的配位體藥物偶聯物，該等連接子單元的序列使得腫瘤組織之靶細胞選擇性暴露於偶聯物所釋放之細胞毒性化合物大於正常組織細胞暴露於游離細胞毒素，從而改善對偶聯物的耐受性，同時保持傳統的基於二肽之偶聯物在治療哺乳動物個體之癌症方面的功效。暴露差異可能起因於與傳統的基於二肽之偶聯物發生的蛋白質水解相比，具有賦予選擇性之肽序列的配位體藥物偶聯物在腫瘤組織內發生蛋白質水解多於在正常組織內發生蛋白質水解的選擇性更大。由於改變肽序列亦可影響偶聯物化合物的生理化學特性，因此可在腫瘤組織中而非正常組織中改良生物分佈、從而使暴露更大且/或在分佈於此等組織後改善部署，從而分別地，使偶聯物化合物優先保持於腫瘤組織中且/或自正常組織中優先排除偶聯物化合物。彼等生物分佈影響甚至可變成大於優先蛋白質水解的主導因素，活體內可能難以觀測到彼等影響。
因此，具有使得所釋放之游離細胞毒性化合物對腫瘤組織之暴露增強(相較於正常組織)之肽序列的偶聯物化合物應展現減小的非所需毒性，原因在於該等肽序列總體上不容易在正常組織或其細胞內發生蛋白質水解(相較於腫瘤組織或其細胞)且/或合併彼等肽序列之偶聯物化合物具有傾向於腫瘤組織而非正常組織的改良之藥物動力學特性。
因此，相對於非標靶細胞，本發明的配位體藥物偶聯物對靶細胞具有兩種層面的選擇性：(1)選擇性進入靶細胞及(2)相較於腫瘤組織，使正常組織對偶聯物化合物的暴露減少。就第二層面的選擇性而言，預期正常組織毒性減小，從而減少與常規靶向療法相關的不良事件。
GPNMB，亦稱為醣蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白質B，為某些腫瘤細胞之細胞表面上發現的跨膜蛋白。GPNMB在多種癌症中上調，包括黑色素瘤、軟組織腫瘤、肝細胞癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、卵巢癌和胰臟癌。
CD228，亦稱為黑色素轉鐵蛋白、MELTF、p97及MF12，為一種糖基磷脂醯肌醇錨定醣蛋白，首次被鑑定為惡性黑色素瘤細胞的97-kDa細胞表面標記物。CD228在大多數臨床黑色素瘤分離物中過度表現，並且在許多人類癌症中亦觀測到。CD228已顯示在多種癌症中表現。
αvβ6，亦稱為α-v β-6，為結合細胞外基質蛋白(諸如纖維結合蛋白)的細胞黏附受體。αvβ6係由αv亞單元及β6亞單元構成，且在多種癌症中上調，包括非小細胞肺癌(NSCLC)。NSCLC為最常見的肺癌類型。在過去的一年裏，逾20萬人被診斷出患有肺癌，此為癌症死亡的主要原因。
CD30為膜醣蛋白及TNF受體超家族成員，在多種癌症、自身免疫及其他感染性疾病中上調。CD30為霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及未分化大細胞淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤的子集)之惡性細胞的已證實標記物。
LIV1為鋅轉運蛋白LZT (LIV-1-ZIP鋅轉運蛋白)亞家族成員。Taylor等人, 《生物化學與生物物理學報( Biochim.Biophys.Acta)》 1611:16-30 (2003)。電腦分析LIV1蛋白揭示潛在的金屬蛋白酶基序，符合鋅金屬蛋白酶的催化鋅結合位點基序的共有序列。LIV1 mRNA主要在乳腺、前列腺、垂體腺及腦組織中表現。LIV1蛋白亦與某些癌症病狀有關，例如乳癌及前列腺癌。偵測到LIV1與雌激素受體陽性乳癌有關，McClelland等人,《英國癌症雜誌( Br. J. Cancer)》77:1653-1656 (1998)，且與此等癌症向區域淋巴結的轉移擴散有關。Manninget等人, 《歐洲癌症雜誌( Eur.J. Cancer)》30A:675-678 (1994)。
CD19為前B細胞經由終末分化發育之早期階段表現、調控B淋巴球發育及功能的泛B細胞膜醣蛋白。CD19表現鑑定於淋巴起源之大部分癌症、絕大部分的非霍奇金淋巴瘤(NHL)及白血病(包括慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM))上。
對於此等前述疾病中之每一者而言，需要改良的療法。
本文中所引用之所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開案及科學文獻均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別參考文獻特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。
本發明之一個主要實施例提供一種由式1表示之配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p( 1) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L為配位體單元； LU為連接子單元；且 D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至多個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中該配位體單元係能夠選擇性結合至腫瘤組織抗原的抗體或抗體之抗原結合片段，以便隨後以游離細胞毒性化合物形式釋放藥物單元。 其中該組成物之各種配位體藥物偶聯物化合物中之式-LU-D'的藥物連接子部分具有式 1A結構：
Figure 02_image001
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為細胞毒性化合物之藥物單元； L B為配位體共價結合部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image003
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元為至多12 (例如3-12或3-10)個胺基酸的連續序列，其中該序列包含賦予選擇性的三肽，相較於比較性配位體-藥物偶聯物組成物(其中其肽可裂解單元的肽序列為二肽：-纈胺酸-瓜胺酸-或-纈胺酸-丙胺酸-)之配位體藥物偶聯物化合物釋放細胞毒性化合物，該三肽提供使腫瘤組織對組成物之配位體藥物偶聯物化合物所釋放的游離細胞毒性化合物的暴露大於正常組織的改良選擇性； 其中腫瘤及正常組織屬於嚙齒動物物種且其中式1組成物提供如下證明的該改良之暴露選擇性： 當以先前關於比較性配位體-藥物結合物偶聯物組成物確定的相同有效量及給藥時程投與時，保持比較性配位體-藥物結合物偶聯物組成物在腫瘤異種移植模型中的功效，以及 表明當以與腫瘤異種移植模型相同的有效量及給藥時程投與不帶腫瘤之嚙齒動物時，相較於比較性配位體-藥物偶聯物組成物的等效(例如相同)投與，該組成物之配位體藥物偶聯物化合物所釋放之游離細胞毒性化合物的血漿濃度減小且/或組織中的正常細胞保持，其中兩種偶聯物組成物中的配位體單元被非結合抗體置換， 其中對類型與不帶腫瘤之嚙齒動物之組織中的正常細胞相同之人類組織中之細胞產生的細胞毒性至少部分地對治療有效量之比較性偶聯物組成物所投與之人類個體中的不良事件負責； Y為自分解型間隔子單元；且 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y； 下標q為1至4或1至3範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4；且 其中組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式1結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。
一個相關的主要實施例提供式 I的藥物連接子化合物： LU'-(D') ( I)
或其鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，其中LU'能夠提供式 1之L與LU之間的共價鍵，且因此有時稱為連接子單元前驅體；且D'表示1至4個藥物單元，其中藥物連接子化合物進一步藉由式 IA結構定義：
Figure 02_image005
其中L B'能夠轉化為式 1A之L B，由此形成對式1之L的共價鍵，且因此有時稱為配位體共價結合性前驅體部分，且式 IA之剩餘可變基團如式 1A所定義。
在一些實施例中，本文提供由式 1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p( 1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為配位體單元； LU為連接子單元； D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中該配位體單元來自抗體或抗體之抗原結合片段，其能夠選擇性結合至腫瘤組織抗原，以便隨後釋放呈游離藥物形式的藥物單元， 其中該組成物之各種配位體藥物偶聯物化合物中之式-LU-D'的藥物連接子部分具有式 1A結構：
Figure 02_image007
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為藥物單元； L B為配位體共價結合部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image009
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性，或為脯胺酸， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； Y為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4；且 其中組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式 1結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'獨立地為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。
在一些實施例中，胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性。
在一些實施例中，本文提供式1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中之配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H之藥物連接子部分：
Figure 02_image011
(式1H) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元；下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中HE為 -(C=O)。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中-Y y-D具有結構：
Figure 02_image013
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1之位點； 點線指示R y任選地環化為D'； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺之奧瑞他汀化合物(auristatin compound)，其中二級胺之氮原子為共價連接至藥物連接子部分之位點且含有二級胺之奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image015
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點； R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、 -CH(CO 2H)-CH 2Ph、-CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、 -CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH 2-p-Cl-Ph)、 -CH(CO 2Me)-CH 2Ph、-CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、 -CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、 -CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image017
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H-MMAE之藥物連接子部分：
Figure 02_image019
(式1H-MMAE) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中： 下標a'為0，且A'不存在；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：三肽中之P3胺基酸呈D-胺基酸組態；P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且P2及P1胺基酸中之另一者帶負電。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些實施例中，-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。
在一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中化合物具有結構：
Figure 02_image021
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至24。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供配位體藥物偶聯物組成物，其中L為完整抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至癌細胞抗原。在一些實施例中，完整抗體為嵌合、人類化或人類抗體，其中該抗體能夠選擇性地結合至癌細胞抗原或該抗體為非結合性對照抗體，藉此定義非結合性對照偶聯物組成物。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供為配位體藥物偶聯物組成物，其中下標p的範圍為約2至約12，或約2至約10，或約2至約8，特定而言，下標p為約2、約4或約8。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量的配位體藥物偶聯物組成物或等效量的本文所述非結合性對照偶聯物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為提供液體調配物的液體載劑，其中該液體調配物適於凍乾或投與有需要之個體。在一些實施例中，調配物為凍乾的固體或本文所述的液體調配物，其中固體調配物中的至少一種賦形劑為凍乾保護劑。
在一些實施例中，本文提供式 IA之藥物連接子化合物：
Figure 02_image023
或其鹽，其中 D為藥物單元； L B'為配位體共價結合的前驅體部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image025
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性，或為脯胺酸， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； Y為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4。
在一些實施例中，胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性。
在一些實施例中，本文提供式 IA之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IH之結構：
Figure 02_image027
(式IH) 或其鹽，其中： HE為水解增強單元；且 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元；下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供其中HE為-(C=O)的藥物連接子化合物。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中-Y y-D具有結構：
Figure 02_image029
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1之位點； 點線指示R y任選地環化為D'； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺之奧瑞他汀化合物，其中二級胺之氮原子為共價連接至藥物連接子部分之位點且含有二級胺之奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image031
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點； R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-p-Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image033
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IH-MMAE之結構：
Figure 02_image035
(式IH-MMAE) 或其鹽，其中 下標a'為0，且A'不存在。
在可與任一前述實施例組合的一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：該三肽中之P3胺基酸呈D-胺基酸組態；P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且P2及P1胺基酸中之另一者帶負電。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些實施例中， -P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。
在一些實施例中，本文提供藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有結構：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
， 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式 IA-L之連接子化合物：
Figure 02_image041
或其鹽，其中 RG為反應基團； L B'為配位體共價結合的前驅體部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image043
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性，或為脯胺酸， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； Y為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4。
在一些實施例中，胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性。
在一些實施例中，本文提供連接子化合物，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：該三肽中之P3胺基酸呈D-胺基酸組態；P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且P2及P1胺基酸中之另一者帶負電。
在一些實施例中，本文提供連接子化合物，其中該連接子化合物具有式 IA-L-3之結構：
Figure 02_image045
， 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供連接子化合物，其中該連接子化合物具有結構：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
， 或其鹽。
在另一態樣中，本文提供由式 1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p( 1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為配位體單元；LU為連接子單元；D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8，其中配位體單元來自抗體或抗體之抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠選擇性結合至腫瘤組織抗原以便釋放呈游離藥物形式的藥物單元，其中組成物之配位體藥物偶聯物化合物中之每一者中的式-LU-D'之藥物連接子部分具有式 1A之結構：
Figure 02_image051
或其鹽，其中波浪線指示共價連接至L；D為藥物單元；L B為配位體共價結合部分；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A；B為任選分支單元；下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B；L O為二級連接子部分，其中二級連接子具有式：
Figure 02_image053
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點；A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元，下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'，W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性之疏水性，或為脯胺酸，其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一個胺基酸，限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；各Y當存在時為自分解型間隔子單元；下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且下標q為1至3或1至4範圍內的整數，且限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4；並且其中該組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式 1之結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。在一些實施例中，胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性。在一些實施例中，W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中一個胺基酸帶負電，另一個胺基酸具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈且剩餘胺基酸具有低於白胺酸疏水性的疏水性。在一些實施例中，蛋白酶作用於肽可裂解單元能夠釋放呈游離藥物形式的D。在一些實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物呈鹽形式。
在一些實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H之藥物連接子部分：
Figure 02_image055
(式1H) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中HE為水解增強單元；A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；且波浪線指示共價連接至配位體單元之硫原子的位點。在一些實施例中，HE為-C(=O)。在一些實施例中，-Y y-D具有結構：
Figure 02_image057
其中各Q當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且下標m為0、1或2。在一些實施例中，-Y y-D具有結構：
Figure 02_image059
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分；波浪線指示共價連接至P1之位點；      點線指示R y任選地環化為D'；R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基；各Q當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且下標m為0、1或2。
在一些實施例中，D併有微管蛋白破裂劑、DNA小溝結合劑、DNA損傷劑或DNA複製抑制劑之結構。在一些實施例中，D併有微管溶素之結構。在一些實施例中，D併有喜樹鹼之結構。在一些實施例中，D併有奧瑞他汀之結構。在一些實施例中，D併有蒽環黴素之結構。在一些實施例中，D併有選自由以下組成之群之喜樹鹼結構：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
， 其中R B選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基；R C選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基 -C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或R F及R F'與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個選自由以下組成之群之取代基的5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2；並且其中R B、R C、R F及R F'中之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image065
其中劍號表示D連至藥物連接子部分之二級連接子的連接點且圓形表示5員或6員含氮伸雜芳基，其中指定的所需取代基與該伸雜芳基彼此呈1,3-或間位關係，剩餘位置任選地發生取代；R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、 -N(R 2B)-、-CH 2-、-(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基，或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基；R 3為氫或任選地經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇之任選地經取代之烷基，一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且下標m'為0或1。在一些實施例中，R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。在一些實施例中，5員伸雜芳基係由結構
Figure 02_image067
表示，其中X B為O、S或N-R B，其中R B為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，5員伸雜芳基為二價噻唑部分。在一些實施例中，下標m'為1。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image069
， 其中R 7B為氫或-OH，R 3為低碳數烷基，且R 2B及R 2C獨立地為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，下標q為1且配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有以下藥物連接子部分：
Figure 02_image071
或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中：下標a'為0，且A'不存在；且波浪線指示共價連接至配位體單元之硫原子的位點。在一些實施例中，下標q為1且配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有以下藥物連接子部分：
Figure 02_image073
或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中：下標a'為0，且A'不存在；且波浪線指示共價連接至配位體單元之硫原子的位點。
在一些實施例中，D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺之氮原子為共價連接至藥物連接子部分之位點且含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image075
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點；R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基；R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-對Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-對Cl-Ph，或R 19B具有
Figure 02_image077
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。在一些實施例中，含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施例中，肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：三肽之P3胺基酸呈D-胺基酸組態；P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且P2及P1胺基酸中之另一者帶負電。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些實施例中，-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、 -D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。
在一些實施例中，該組成物包含具有以下結構的配位體藥物偶聯物化合物：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至12。在一些實施例中，L為完整抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元。在一些實施例中，完整抗體為完整的嵌合、人類化或人類抗體。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至癌細胞抗原。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至免疫細胞抗原。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合CD30。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區。在一些實施例中，完整抗體為cAC10。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合LIV1。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 524的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 525的輕鏈可變區。在一些實施例中，完整抗體為拉妥珠單抗(ladiratuzumab)。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合TROP2。在一些實施例中，完整抗體為沙妥珠單抗(sacituzumab)或達妥伯單抗(datopotamab)。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合ALPP。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合IL1RAP。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 102的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 103的輕鏈可變區。在一些實施方案中，完整抗體是尼達尼單抗(nidanilimab)。在一些實施例中，完整抗體或其片段能夠選擇性地結合ASCT2。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 801的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 802的輕鏈可變區。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 790的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 791的輕鏈可變區。在一些實施例中，完整抗體或其片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 792的重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 793的輕鏈可變區。
在一些實施例中，下標q為1且配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H-MMAE的藥物連接子部分：
Figure 02_image083
(式1H-MMAE) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中：下標a'為0，且A'不存在；且波浪線指示共價結合至配位體單元之硫原子的位點。在一些實施例中，該組成物包含具有以下結構的配位體藥物偶聯物化合物：
Figure 02_image085
Figure 02_image087
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至12。
在一些實施例中，p的範圍為約2至約12，或約2至約10，或約2至約8，或下標p為約2、約4或約8。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量的本文所述配位體藥物偶聯物組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為提供液體調配物的液體載劑，其中該液體調配物適於凍乾或投與有需要之個體。在一些實施例中，調配物為凍乾的固體或液體調配物，其中固體調配物中的至少一種賦形劑為凍乾保護劑。
在另一態樣中，提供一種治療癌症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所述配位體藥物偶聯物組成物或本文所述之任何配位體藥物偶聯物組成物的醫藥學上可接受之調配物。
在另一態樣中，本文提供式 IA之藥物連接子化合物：
Figure 02_image089
或其鹽，其中D為藥物單元；L B'為配位體共價結合的前驅體部分；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A；B為任選分支單元；下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B；L O為二級連接子部分，其中二級連接子具有式：
Figure 02_image091
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點；A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'，W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性，或為脯胺酸，其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一個胺基酸，限制條件為-P3-P2-P1-不為 -Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；各Y當存在時為自分解型間隔子單元；下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且下標q為1至3範圍內的整數，且限制條件為當下標b為0時，下標q為1且當下標b為1時，下標q為2或3。在一些實施例中，胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電；胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性。在一些實施例中，藥物連接子化合物呈鹽形式。
在一些實施例中，藥物連接子化合物具有式IH之結構：
Figure 02_image093
(式IH) 或其鹽，其中：HE為水解增強單元；且A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'。在一些實施例中，HE為-C(=O)。在一些實施例中，-Y y-D具有結構：
Figure 02_image095
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1之位點；點線指示R y任選地環化為D'；R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基；各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且下標m為0、1或2。
在一些實施例中，D併有微管蛋白破裂劑、DNA小溝結合劑、DNA損傷劑或DNA複製抑制劑之結構。在一些實施例中，D併有微管溶素之結構。在一些實施例中，D併有喜樹鹼之結構。在一些實施例中，D併有奧瑞他汀之結構。在一些實施例中，D併有蒽環黴素之結構。在一些實施例中，D併有喜樹鹼之結構，該喜樹鹼具有選自由以下組成之群的結構：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
， 其中R B選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基；R C選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或R F及R F'與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個選自由以下組成之群之取代基的5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、 -N(C 1-C 4烷基) 2；並且其中R B、R C、R F及R F'中之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image101
其中劍號表示D連至藥物連接子化合物之剩餘部分的連接點且圓形表示5員或6員含氮伸雜芳基，其中指定的所需取代基與該伸雜芳基彼此呈1,3-或間位關係，剩餘位置任選地發生取代；R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、 -N(R 2B)-、-CH 2-、-(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基，或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基；R 3為氫或任選地經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇之任選地經取代之烷基，一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且下標m'為0或1。在一些實施例中，R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。在一些實施例中，5員伸雜芳基係由結構
Figure 02_image103
表示，其中X B為O、S或N-R B，其中R B為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，5員伸雜芳基為二價噻唑部分。在一些實施例中，下標m'為1。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image105
其中R 7B為氫或-OH，R 3為低碳數烷基，且R 2B及R 2C獨立地為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，藥物連接子化合物具有結構：
Figure 02_image107
或其鹽，其中下標a'為0，且A'不存在。在一些實施例中，藥物連接子化合物具有結構：
Figure 02_image109
或其鹽，其中下標a'為0，且A'不存在。
在一些實施例中，D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺之氮原子為共價連接至藥物連接子部分之位點且含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image111
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點；R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基；R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-對Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-對Cl-Ph，或R 19B具有
Figure 02_image113
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。在一些實施例中，含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施例中，肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中：三肽之P3胺基酸呈D-胺基酸組態；P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且P2及P1胺基酸中之另一者帶負電。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些實施例中，-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。在一些實施例中，藥物連接子化合物具有結構：
Figure 02_image115
， 或其鹽。
在另一態樣中，本文提供一種製備具有以下結構之化合物的方法：
Figure 02_image117
， 或其鹽，該方法包含a)使
Figure 02_image119
或其鹽與4-胺基苯甲醇反應，隨後還原以形成
Figure 02_image121
或其鹽；b)使
Figure 02_image123
或其鹽與
Figure 02_image125
或其鹽反應，隨後還原以形成
Figure 02_image127
或其鹽；c)使
Figure 02_image129
或其鹽與3-順丁烯二醯亞胺基丙酸反應以形成
Figure 02_image131
或其鹽；及d)使
Figure 02_image133
或其鹽轉化成化合物
Figure 02_image135
或其鹽。
在另一態樣中，本文提供結合GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的抗原結合蛋白(ABP)，包括其抗原結合片段(例如抗體及其抗原結合片段)。抗原結合蛋白及片段含有特異性結合至以下的抗原結合域：GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19，包括人類GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1 (例如SEQ ID NO: 931)或CD19。在一些實施例中，抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體-藥物偶聯物(ADC)包含與dLAE-MMAE (在本文中有時稱為mp-dLAE-PABC-MMAE或mp-dLAE-MMAE)藥物-連接子偶聯的如上文所述之抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ABP。在一些實施例中，此等抗GPNMB ADC可用於治療表現GPNMB的癌症，諸如黑色素瘤、肺癌、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、肉瘤、間皮瘤及子宮頸癌。在一些實施例中，此等抗CD228 ADC可用於治療表現CD228的癌症，諸如黑色素瘤、胰臟癌、間皮瘤、結腸直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、乳癌、膽管癌、食道癌及頭頸癌。在一些實施例中，此等抗ανβ6 ADC可用於治療表現ανβ6的癌症，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌(SCC)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌及胰臟癌。在一些實施例中，此等抗CD30 ADC可用於治療表現CD30的疾病，諸如癌症、自體免疫疾病及其他感染性疾病。在其他實施例中，此等抗CD30 ADC可用於治療實體及液體腫瘤，以及自體免疫疾病，諸如HIV及AIDS。在一些實施例中，此等抗LIV1 ADC可用於治療表現LIV1的癌症，諸如乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、肝癌、胃癌、腎癌及鱗狀細胞癌(例如膀胱癌、頭頸癌、食道癌及肺癌，例如非小細胞肺癌)；皮膚癌，例如黑色素瘤；小細胞肺癌或肺類癌或非鱗狀非小細胞肺癌。乳癌包括例如HER2陽性乳癌(包括低HER乳癌)、激素反應性乳癌(諸如雌激素受體陽性乳癌)及三陰性乳癌。經mp-dLAE-PABC-MMAE LIV1-ADC治療的其他癌症包括胃腺癌及胃食道腺癌、耐去勢性前列腺癌。在一些實施例中，此等抗CD19 ADC可用於治療表現CD19的癌症，諸如慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B型急性淋巴母細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤，或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
本發明之此等及其他實施例更詳細地描述於以下「實施方式」及「申請專利範圍」中。
相關申請案的交叉參考
本申請案主張以下美國臨時申請案的優先權：2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/163,017、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/163,012、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,653、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,660、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,773、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,776、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,781、2021年3月18日提申的美國臨時申請案63/162,786，及2021年7月13日提申的美國臨時申請案63/221,295，該等美國臨時申請案以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。 序列表以 ASCII 正文檔案提交
以ASCII正文檔案提交之以下內容以全文引用的方式併入本文中：電腦可讀形式(CRF)之序列表(檔案名稱：761682005940SEQLIST.TXT，記錄日期：2022年3月16日，大小：464 KB)。 概述
本發明部分地基於出乎意外的以下發現：腫瘤組織中之蛋白酶活性與非標靶正常組織中之蛋白酶活性的差異足以向配位體藥物偶聯物所靶向的癌細胞提供額外的選擇性，該配位體藥物偶聯物具有蛋白酶可活化肽序列以便其偶聯的細胞毒性化合物有條件釋放。當本文所揭示之蛋白酶可裂解肽序列併入配位體藥物偶聯物化合物之肽可裂解連接子單元中時，該差異被彼等序列利用。咸信具有該特性的序列在一些情況下使得生物分佈引起蛋白質水解及/或對蛋白質水解敏感的偶聯物化合物釋放傾向於腫瘤組織(相較於正常組織)的游離細胞毒性化合物。
本文所用之章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所述標的物。
本文中所述或提及的技術及程序一般已充分瞭解且通常由熟習此項技術者利用習知方法採用，諸如以下文獻中所述的廣泛使用方法：Sambrook等人, 《分子選殖：實驗室手冊(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)》第4版(2012), 冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press), 紐約州冷泉港(Cold Spring Harbor N.Y.)；《分子生物學實驗室指南(Current Protocols In Molecular Biology)》(F. M. Ausubel等人編, (2003))；《酶學方法(METHODS IN ENZYMOLOGY)》系列(學術出版社有限公司(Academic Press, Inc.))；《PCR 2：實用方法(PCR 2: A Practical Approach)》(M. J. MacPherson, B. D. Hames及G. R. Taylor編(1995)); Greenfield編, (2013)《抗體：實驗室手冊(Antibodies, A Laboratory Manual)》第2版, 冷泉港實驗室出版社；《寡核苷酸合成(Oligonucleotide Synthesis)》(M. J. Gait編, 1984)；《分子生物學方法(Methods in Molecular Biology)》, 胡馬納出版社(Humana Press)；《細胞生物學：實驗室筆記(Cell Biology: A Laboratory Notebook)》(J. E. Cellis編, 1998), 學術出版社；《動物細胞培養(Animal Cell Culture)》(R. I. Freshney)編, 1987)；《細胞及組織培養導論(Introduction to Cell and Tissue Culture)》(J. P. Mather及P. E. Roberts, 1998) Plenum出版社；《細胞及組織培養實驗步驟(Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures)》(A. Doyle, J. B. Griffiths, 及D. G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons；《實驗免疫學手冊(Handbook of Experimental Immunology)》(D. M. Weir及C. C. Blackwell編)；《哺乳動物細胞用的基因轉移載體(Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells)》(J. M. Miller及M. P. Calos編, 1987)；《PCR：聚合酶鏈反應(PCR: The Polymerase Chain Reaction)》(Mullis等人編, 1994)；《免疫學實驗室指南(Current Protocols in Immunology)》(J. E. Coligan等人編, 1991)；《分子生物學簡明方法(Short Protocols in Molecular Biology)》(Wiley及Sons, 1999)；《免疫生物學(Immunobiology)》(C. A. Janeway及P. Travers, 1997)；《抗體(Antibodies)》(P. Finch, 1997)；《抗體：實用方法(Antibodies: A Practical Approach)》(D. Catty.編, IRL出版社, 1988-1989)；《單株抗體：實用方法(Monoclonal Antibodies: A Practical Approach)》(P. Shepherd及C. Dean編, 牛津大學出版社, 2000)；《使用抗體：實驗室手冊(Using Antibodies: A Laboratory Manual)》(E. Harlow及D. Lane (冷泉港實驗室出版社, 1999)；《抗體(The Antibodies)》(M. Zanetti及J. D. Capra編, Harwood學術出版社, 1995)；《癌症：腫瘤學原理及實務(Cancer: Principles and Practice of Oncology)》(V. T. DeVita等人編, J.B. Lippincott公司, 1993)；及其更新版本。本段中之前述參考文獻中的每一者均以全文引用的方式併入本文中。 1.定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明相關領域之一般技術者通常所理解相同之含義。舉例而言，《生物醫學及分子生物學簡明辭典(the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology)》, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC出版社；《細胞及分子生物學辭典(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)》, 第5版, 2013, 學術出版社；及《生物化學及分子生物學牛津辭典(the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)》第2版, 2006, 牛津大學出版社(Oxford University Press)，向熟習此項技術者提供本發明中所用之許多術語的通用辭典。
除非上下文另有要求或明確指出，否則單數術語應包括複數，複數術語應包括單數。
應瞭解，本文所述之本發明態樣及實施例包括「包含」、「由……組成」及/或「基本上由……組成」態樣及實施例。
術語「及/或」在本文中使用時應視為特定地揭示兩種指定特徵或組分中之每一者，存在或不存在另一者。因此，諸如本文「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
除非上下文另有說明或暗示，否則本文中使用之術語具有下文定義之含義。除非另有禁忌或暗示(例如包括互斥的成分或選項)，否則在彼等定義中及在通篇本說明書中，術語「一(a/an)」意謂一或多個且術語「或」在上下文允許的情況下意謂及/或。因此，如說明書及所附申請專利範圍中所呈現，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。在本發明各處，例如在任何所揭示實施例中或在申請專利範圍中，提及的化合物、組成物或方法「包含」一或多種指定組分、成分或步驟。本發明實施例亦特定地包括作為彼等指定組分、成分或步驟，或由彼等指定組分、成分或步驟組成或基本上由彼等指定組分、成分或步驟組成的彼等化合物、組成物、組成或方法。術語「包含(comprised of)」與術語「包含(comprising)」可互換使用且作為等效術語陳述。舉例而言，「包含」組分或步驟之所揭示組成物、裝置、製品或方法係開放性的，且其包括或解讀為此等組成物或方法加另外的組分或步驟。然而，此等術語不涵蓋會破壞所揭示組成物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能的未列成分。類似地，由組分或步驟「組成」之所揭示組成物、裝置、製品或方法為封閉的，且其不包括或解讀為彼等組成物或方法具有顯著量的其他組分或其他步驟。另外，術語「基本上由……組成」准許包括對所揭示之組成物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能無實質影響的未列成分，如本文中進一步定義。本文所用之章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所述標的物。除非另有指示，否則採用習知的質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
術語「約」係指一個值或組成在特定值或組成之可接受誤差範圍內，該誤差範圍如一般技術者所確定，將部分地取決於如何量測或測定該值或組成，亦即，量測系統之侷限性。如熟習此項技術者所瞭解，本文中提及「約」值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。除非上下文另有說明或暗示，否則「約」如該術語在本文中結合數值或數值範圍描述化合物或組成物之具體特性時所使用，表示該值或數值範圍可在一般技術者視為合理的程度上偏離，同時仍描述該具體特性。合理之偏差包括用於量測、測定或得到具體特性之儀器之準確度或精確度範圍內的偏差。具體而言，術語「約」當在本上下文中使用時表示，數值或數值範圍的變化可為所述數值或數值範圍的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.01%，典型地為10%至0.5%，更典型地為5%至1%，同時仍描述具體特性。
就表示如本文中進一步定義之配位體藥物偶聯物組成物中之藥物連接子部分之平均數目的下標p而言，術語「約」反映依據該組成物內之配位體藥物偶聯物化合物分佈(如藉由尺寸排阻、HIC層析或HPLC-MS之標準方法所測定)確定該值之技術中公認的不確定性。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「基本上保持(essentially retains/essentially retaining)」及其類似術語係指一種化合物或組成物或其部分之特性、特徵、功能或活性尚未發生可偵測到的變化或在測定相關結構之化合物或組成物或部分之相同活性、特徵或特性的實驗誤差內。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「實質上保持(Substantially retains/substantially retaining)」及其類似術語係指一種化合物或組成物或其部分之物理特性或特徵的量測值在統計學上可能與具有相關結構之另一化合物或組成物或部分之相同物理特性的測定值有差異，但此類差異在適用於評價該活性或特性的生物學測試系統中、在生物活性或藥理學特性方面不會轉變為統計顯著或有意義的差異(亦即，保持或基本上保持生物活性或特性)。因此，片語「實質上保持」係指化合物或組成物之物理特性或特徵對與該物理特性或特徵明確相關之生理化學或藥理學特性或生物活性所具有的影響。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「可忽略地」、「可忽略的」及類似術語為根據HPLC分析，雜質之量低於定量水準。視上下文而定，此等術語可替代地意謂在測定值或結果之間或在用於獲得彼等值之儀器的實驗誤差範圍內未觀測到統計顯著差異。以實驗方式測定之參數值的差異可忽略並非暗示由該參數表徵之雜質存在的量可忽略。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「主要含有」、「主要具有」及類似術語係指混合物中的主要組分。當混合物具有兩種組分時，則主要組分表示以該混合物之重量計超過50%。在具有三種或更多種組分之混合物的情況下，主要組分係以最大量存在於該混合物中之組分且可以表示或可不表示該混合物之大部分質量。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，術語「拉電子基團」係指以感應方式及/或經由共振(無論哪一者更佔優勢)將電子密度拉離其所鍵結之原子(亦即，官能基或原子可經由共振供給電子，但總體上可以感應方式拉電子)且傾向於使富含陰離子或電子之部分穩定的官能基或負電性原子。拉電子作用典型地以感應方式傳輸(儘管呈衰減形式)至與所鍵結之原子連接的其他原子，該等其他原子已藉由拉電子基團(EWG)變得缺電子，由此降低較遠反應中心之電子密度。
拉電子基團(EWG)典型地選自由以下組成之群：-C(=O)R'、-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-C(=O)OR'、 -C(=O)NH 2、-C(=O)N(R')R op、-C(=O)R'、-C(=O)X、 -S(=O) 2R op、-S(=O) 2OR'、-SO 3H 2、-S(=O) 2NH 2、 -S(=O) 2N(R')R op、-PO 3H 2、-P(=O)(OR')(OR op) 2、-NO、 -NH 2、-N(R')(R op)、-N(R op) 3 +及其鹽，其中X為-F、-Br、 -Cl或-I，R op在每次出現時獨立地選自先前關於任選取代基所述的群組且R'為-H或R op，其中R op如前文所定義。在一些態樣中，各R op獨立地為C 1-C 12烷基、C 1-C 8烷基、 C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基，或獨立地選自由C 1-C 6烷基及任選地經取代之苯基組成之群，且R'為氫。EWG亦可為芳基(例如苯基)或雜芳基(此視其取代而定)，及某些缺電子雜芳基(例如吡啶基)。因此，在一些態樣中，「拉電子基團」進一步涵蓋經拉電子取代基取代的缺電子C 5-C 24雜芳基及C 6-C 24芳基。更典型地，拉電子基團獨立地選自由 -C(=O)R'、-CN、-NO 2、-CX 3及-X組成之群，其中X為鹵素，典型地選自由-F及-Cl組成之群，且R'為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基。任選地經取代之烷基部分視其取代基而定，亦可為拉電子基團且因此在此類情況下，術語拉電子基團涵蓋此等態樣。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，術語「供電子基團」係指以感應方式及/或經由共振(無論哪一者更佔優勢)增加其所鍵結之原子的電子密度(亦即，官能基或原子可以感應方式拉電子，但總體上可經由共振供電子)且傾向於使貧陽離子或電子之系統穩定的官能基或正電性原子。供電子效應典型地經由共振傳輸至與所鍵結之原子連接的其他原子，所鍵結之該原子已藉由供電子基團(EDG)而變得富含電子，由此增加更遠的反應性中心之電子密度。典型地，供電子基團選自由-OH、 -OR'、-NH 2、-NHR'及N(R') 2組成之群，其中各R'獨立地選自C 1-C 12烷基，典型地為C 1-C 6烷基。C 6-C 24芳基、C 5-C 24雜芳基或不飽和C 1-C 12烷基部分視其取代基而定，亦可為供電子基團，且在一些態樣中，術語供電子基團涵蓋此類部分。
除非上下文另外說明或暗示，否則如本文所用之術語「化合物」係指且涵蓋化合物自身(根據結構命名或表示)及其鹽形式，無論是否明確陳述，除非上下文明確表示不包括此類鹽形式。化合物鹽包括具有有機相對離子或無機相對離子的兩性離子型鹽形式以及酸加成及鹼加成鹽形式，以及涉及可相同或不同之兩種或更多種相對離子的鹽形式。在一些態樣中，鹽形式為化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。術語「化合物」進一步涵蓋化合物之溶劑合物形式，其中當化合物之羰基發生水合而形成孿-二醇時，溶劑與化合物非共價締合或可逆地與化合物共價締合。溶劑合物形式包括化合物自身及其鹽形式之溶劑合物且包括半溶劑合物、單溶劑合物、二溶劑合物(包括水合物)；且當化合物可與兩個或更多個溶劑分子締合時，該兩個或更多個溶劑分子可相同或不同。在一些情況下，本發明化合物將包括明確提及一或多種上述形式，例如鹽及溶劑合物，此並非暗指化合物的任何固態形式；然而，此提及僅用於強調，且不應解釋為排除如上文所鑑定的任何其他形式。此外，當未明確提及化合物或配位體藥物偶聯物組成物之鹽及/或溶劑合物形式時，該省略不應解釋為排除化合物或偶聯物之鹽及/或溶劑合物形式，除非上下文明確表示排除此類鹽及/或溶劑合物形式。
除非上下文另有說明或暗示，否則「光學異構體」當該術語在本文中使用時，係指與參考化合物相關的化合物，兩者均具有相同的原子連接性，但在結構上因相對立體化學組態中之一或多個對掌性中心而不同。
除非上下文另有說明或暗示，否則「部分」當該術語在本文中使用時，意指分子或化合物的指定鏈段、片段或官能基。化學部分有時表示為嵌入分子、化合物或化學式中或附接至分子、化合物或化學式之化學實體(亦即，取代基或可變基團)。
除非上下文另有指示或暗示，否則對於本文中根據碳原子之指定範圍所述的任何取代基或部分而言，所示範圍意謂描述碳原子的任何個別數目。因此，提及例如「任選地經取代之C 1-C 4烷基」或「任選地經取代之C 2-C 6烯基」分別具體意謂存在如本文所定義的任選地經取代之含1、2、3或4個碳之烷基部分，或存在如本文所定義的任選地經取代之含2、3、4、5或6個碳之烯基部分。所有此類數值名稱明確地旨在揭示所有個別碳原子基團；且因此「任選地經取代之C 1-C 4烷基」包括甲基、乙基、3-碳烷基及4-碳烷基，包括所有其位置異構體，不論經取代或未經取代。因此，當烷基部分經取代時，數值名稱係指未取代之基本部分且不希望包括未直接連接至該基本部分的可存在於該基本部分之取代基中的碳原子。對於根據碳原子之指定範圍鑑定的如本文中所定義之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯及脲而言，所示範圍包括各別官能基之羰基碳。因此，C 1酯係指甲酸酯且C 2酯係指乙酸酯。
本文所述之有機取代基、部分及基團以及本文所述之其他任何其他部分通常將排除不穩定部分，例外之處為此類不穩定部分為瞬態物種，該等瞬態物種可用於產生化學穩定性足以用於本文所述之一或多種用途的化合物。特別排除藉由操作本文所提供之定義而產生的取代基、部分或基團，操作本文所提供之定義產生具有五價碳的取代基、部分或基團。
除非由上下文另外說明或暗示，否則「烷基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指甲基或鄰接碳原子的集合(其中之一者為單價)，其中一或多個碳原子為飽和的(亦即，包含一或多個sp 3碳)且以正鏈、二級、三級或環狀排列(亦即，以直鏈、分支鏈、環狀排列或其某一組合)共價連結在一起。當鄰接的飽和碳原子呈環狀排列時，此類烷基部分在一些態樣中稱為如本文進一步定義的碳環基。
當將烷基部分或基團稱為烷基取代基時，馬庫什結構(Markush structure)的該烷基取代基或與其締合的另一有機部分為甲基，或鄰接碳原子鏈經由烷基取代基的sp 3碳共價連接至該結構或部分。因此，如本文所用，烷基取代基含有至少一個飽和部分且亦可經環烷基或芳族或雜芳族部分或基團取代或經烯基或炔基部分取代，從而產生不飽和烷基。因此，任選地經取代之烷基取代基可另外含有一個、兩個、三個或更多個獨立選擇之雙鍵及/或參鍵，或可經烯基或炔基部分或其某一組合取代以定義不飽和烷基取代基，且可經其他部分取代，包括如本文所述的適當任選取代基。飽和烷基中之碳原子數可變化且典型地為1-50、1-30或1-20，且更典型地為1-8或1-6，且在不飽和烷基部分或基團中，典型地在3-50、3-30或3-20之間變化，且更典型地在3-8之間變化。
飽和烷基部分含有飽和的非環狀碳原子(亦即，非環狀sp 3碳)且不含sp 2或sp碳原子，但可經如本文所述的任選取代基取代，限制條件為此類取代不經由任選取代基之sp 3、sp 2或sp碳原子發生，因為此會影響在碳原子編號處如此經取代之基本烷基部分的特性，但例外為當任選取代基為如本文所定義的鹼性單元時。除非上下文另外指示或暗示，否則術語「烷基」將指示飽和的非環狀烴基，其中該烴基具有指定數目個共價連接之飽和碳原子，使得術語諸如「C 1-C 6烷基」或「C1-C6烷基」意謂含有1個飽和碳原子(亦即，為甲基)或2、3、4、5或6個鄰接非環狀飽和碳原子之烷基部分或基團且「C 1-C 8烷基」係指具有1個飽和碳原子或2、3、4、5、6、7或8個鄰接飽和非環狀碳原子之烷基部分或基團。典型地，飽和烷基為在其鄰接碳鏈中不含sp 2或sp碳原子之C 1-C 6或C 1-C 4烷基，其中後者有時稱為低碳烷基且在一些態樣中，當未指出碳原子數時，係指飽和C 1-C 8烷基部分，該烷基部分具有1至8個鄰接非環狀sp 3碳原子且其鄰接碳鏈中不含sp 2或sp碳原子。在其他態樣中，當鄰接碳原子範圍定義術語「烷基」，但未說明其飽和或不飽和時，則該術語涵蓋具有指定範圍之飽和烷基及範圍下限增加兩個碳原子的不飽和烷基。舉例而言，不限於飽和烷基的術語「C 1-C 8烷基」包括飽和C 1-C 8烷基及C 3-C 8不飽和烷基。
當飽和烷基取代基、部分或基團被指定時，物種包括自親本烷烴移除氫原子而衍生之物種(亦即，烷基部分為單價)且可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(二級丁基、 -CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基(三級丁基、 -C(CH 3) 3)、戊基、異戊基、第二戊基及其他直鏈及分支鏈烷基部分。
除非上下文另外指示或暗示，否則「伸烷基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指經取代或未經取代的飽和、分支鏈或直鏈烴二基，其中一或多個碳原子係飽和的(亦即，包含一或多個sp 3碳)，具有範圍為1至50個或1至30個，典型地為1至20個或1至12個碳原子，更典型地為1至8個、1至6個、或1至4個碳原子的所述碳原子數目且具有藉由自親本烷烴之同一個或兩個不同飽和(亦即，sp 3)碳原子移除兩個氫原子而衍生的兩個自由基中心(亦即，係二價的)。在一些態樣中，伸烷基部分為如本文所述的烷基，其中其另一個飽和碳上或烷基之自由基碳上的氫原子已移除而形成二基。在其他態樣中，自親本烷基部分之飽和碳原子移除氫原子而衍生的二價部分涵蓋或進一步涵蓋伸烷基部分，且其實例為(但不限於)亞甲基(-CH 2-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及類似二基。典型地，伸烷基為僅含sp 3碳(亦即，儘管為自由基碳原子，但為完全飽和的)之分支鏈或直鏈烴且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，伸烷基含有呈一或多個雙鍵及/或參鍵官能基(典型地1或2個、更典型地1個此類官能基)形式之內部不飽和位點，使得不飽和伸烷基部分之末端碳為單價sp 3碳原子。在又其他態樣中，伸烷基經1至4個、典型地1至3個或1或2個如本文關於任選取代基所定義的取代基取代，此取代發生於飽和伸烷基部分之飽和碳原子處或不飽和伸烷基部分之飽和及/或不飽和碳原子處，不包括烷基、芳基烷基、烯基、炔基及任何其他部分，此時所得經取代之伸烷基的鄰接非芳族碳原子數目不同於未取代的伸烷基，但當任選取代基為如本文所定義的鹼性單元時除外。
除非上下文另外指示或暗示，否則「碳環」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指單環、雙環或三環類環系統之基團，其中形成該環系統之原子(亦即，骨架原子)各自係碳原子且其中該環狀環系統之各環中的該等碳原子中之一或多個係飽和的(亦即，包含一或多個sp 3碳)。因此，環烷基為飽和碳的環狀排列，但亦可含有不飽和碳原子，且因此其碳環可為飽和或部分不飽和的或可與芳族部分稠合，其中與環烷基及芳族環之稠合點為碳環基部分之鄰接不飽和碳及芳族部分之鄰接芳族碳原子。
除非另外說明，否則碳環基可經關於烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基及其類似基團描述之部分取代(亦即，任選地經取代)，或可經另一個環烷基部分取代。環烷基部分、基團或取代基包括環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基或在其環狀環系統中僅具有碳原子之其他環狀部分。
當碳環基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該碳環基連接至與其締合的馬庫什式或另一有機部分，此締合係經由涉及碳環基部分之碳環系統的碳原子，限制條件為碳不為芳族碳。當包含碳環基取代基之烯烴部分的不飽和碳原子連接至與其締合之馬庫什式時，該碳環基有時稱為環烯基取代基。碳環基取代基中之碳原子數由其碳環系統之骨架原子之總數目限定。除非另外說明，否則該數目可變化且典型地在3至50、1至30或1至20且更典型地在3至8或3至6範圍內，例如C 3-C 8碳環基意謂含有3、4、5、6、7或8個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團，且C 3-C 6碳環基意謂含有3、4、5或6個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團。可藉由自親本環烷或環烯之環原子移除一個氫原子來衍生碳環基。代表性C 3-C 8碳環基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、1,3-環庚二烯基、1,3,5-環庚三烯基、環辛基及環辛二烯基。
因此，碳環基取代基、部分或基團典型地在其碳環系統中具有3、4、5、6、7、8個碳原子且可含有環外或環內雙鍵，或環內參鍵，或兩者之組合，其中環內雙鍵或參鍵或兩者之組合不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統。雙環狀環系統可共用兩個碳原子且三環類環系統可共用總共3或4個碳原子。在一些態樣中，碳環基為C 3-C 8或C 3-C 6碳環基，其可經一或多個、1至4個，典型地1至3個或1或2個本文中關於烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基及烷基芳基所述之部分取代(亦即，任選地經取代)，及/或經其他部分取代，包括如本文中關於任選取代基所定義之取代基，且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，環烷基部分、基團或取代基為選自由環丙基、環戊基及環己基組成之群的C 3-C 6環烷基，或為涵蓋該基團且另外涵蓋在環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他環狀部分的C 3-C 8環烷基。當碳原子數未指出時，碳環基部分、基團或取代基在其碳環環系統中具有3至8個碳原子。
除非上下文另有說明或暗示，否則「碳環」當在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指如上文所定義的任選地經取代之碳環基，其中其環烷基環系統之另一個氫原子已移除(亦即，其為二價的)且為C 3-C 50或C 3-C 30碳環，典型地為C 3-C 20或C 3-C 12碳環，更典型地為C 3-C 8或C 3-C 6碳環且在一些態樣中，為未經取代或為任選地經取代之C 3、C 5或C 6碳環基。當碳原子數未指出時，碳環基部分、基團或取代基在其碳環環系統中具有3至8個碳原子。
在一些態樣中，自環烷基之單價碳原子移除另一氫原子以得到二價碳原子，該二價碳原子在一些情況下為螺接碳原子，該螺接碳原子與該碳環碳原子間雜烷基部分。在此類情況下，螺接碳原子歸屬於所間雜之烷基部分及碳環基環系統中的碳原子數，其中所示碳環基併入烷基部分中。在彼等態樣中，碳環部分、基團或取代基為呈螺環系統形式的C 3-C 6碳環基且選自由以下組成之群：環丙-1,1-二基、環丁基-1,1-二基、環戊-1,1-二基及環己-1,1-二基，或為涵蓋該基團且另外涵蓋環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他二價環狀部分的C 3-C 8碳環。碳環基可為飽和或不飽和碳環基，且/或可未取代或以與關於碳環基部分所述相同之方式經取代。若為不飽和的，則碳環基部分之一個或兩個單價碳原子可為來自相同或不同雙鍵官能基之sp 2碳原子，或兩個單價碳原子可為相鄰或不相鄰sp 3碳原子。
除非上下文另外說明或暗示，否則「烯基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指包含一或多個雙鍵官能基(例如-CH=CH-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此類官能基的有機部分、取代基或基團，且在一些態樣中，其可以經芳基部分或基團(諸如苯基)取代(亦即，任選地經取代)，或可以含有非芳族連接之正鏈、二級、三級或環狀碳原子，亦即，直鏈、分支鏈、環狀碳原子或其任何組合作為基本部分之一部分，除非該烯基取代基、部分或基團為乙烯基部分(例如-CH=CH 2部分)。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可以具有連續排列的雙鍵(亦即，1,3-丁二烯基部分)或具有一或多個中間飽和碳原子之不連續排列的雙鍵或其組合，限制條件為雙鍵之環狀連續排列不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統(亦即，不為芳族的)。
烯基部分、基團或取代基含有至少一個sp 2碳原子，其中該碳原子為二價的且以雙鍵鍵結至與其締合的另一有機部分或馬庫什結構，或含有彼此共軛之至少兩個sp 2碳原子，其中一個sp 2碳原子為單價的且以單鍵鍵結至與其締合的另一有機部分或馬庫什結構。通常，當烯基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該烯基以單鍵鍵結至經由烯基部分之烯烴官能基的sp 2碳與其締合的馬庫什式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定烯基部分時，物種涵蓋與具有一或多個內雙鍵之任選地經取代之本文所述烷基或碳環基、基團、部分或取代基中之任一者對應的烯基部分，其中其sp 2碳原子為單價的且自親本烯烴化合物之sp 2碳移除氫原子而衍生單價部分。此類單價部分例如為(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及環己烯基。在一些態樣中，術語烯基涵蓋彼等及/或其他直鏈、環狀及分支鏈烯基，所有含碳部分均含有至少一個雙鍵官能基，其中一個sp 2碳原子為單價的。
烯基部分中之碳原子數定義為以烯基取代基作為定義之烯烴官能基的sp 2碳原子數，及附接至此等sp 2碳中之每一者之鄰接非芳族碳原子的總數目不包括其中烯基部分為可變基團的其他部分或馬庫什結構中之任何碳原子及烯基部分之任何任選取代基的碳原子。當雙鍵官能基以雙鍵鍵結至馬庫什結構(例如=CH 2)時，該數目的範圍為1至50或1至30，典型地為1至20或1至12，更典型地為1至8、1至6或1至4個碳原子；或當雙鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫什結構(例如-CH=CH 2)時，該數目的範圍為2至50，典型地為2至30、2至20或2至12，更典型為2至8、2至6或2至4個碳原子。舉例而言，C 2-C 8烯基或C2-C8烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳原子且此等碳原子之一係單價的，且C 2-C 6烯基或C2-C6烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳且此等碳原子之一係單價的。在一些態樣中，烯基取代基或基團為C 2-C 6或C 2-C 4烯基部分，其僅有兩個彼此共軛的sp 2碳且此等碳原子之一係單價的；且在其他態樣中，烯基部分未經取代或經1至4個或更多個、典型地1至3、更典型地1或2個獨立選擇之如本文所揭示之部分取代，包括如本文關於任選取代基所定義的取代基，不包括烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基及任何其他部分，此時經取代之烯基的鄰接非芳族碳原子數目不同於未取代的烯基，其中取代可發生於烯基部分之鄰接sp 2碳及sp 3碳原子(若有)中的任一者處。典型地，烯基取代基為僅有兩個彼此共軛之sp 2碳的C 2-C 6或C 2-C 4烯基部分。當未指明碳原子數時，烯基部分具有2至8個碳原子。
除非上下文另外說明或暗示，否則「伸烯基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指一種有機部分、取代基或基團，其包含具有所述碳原子數的一或多個雙鍵部分(如先前關於烯基所述)且具有如下衍生出的兩個自由基中心：自烯烴官能基的同一個或兩個不同sp 2碳原子移除兩個氫原子或自親本烯烴的兩個各別烯烴官能基移除兩個氫原子。在一些態樣中，伸烯基部分為如本文所述之烯基的伸烯基部分，其中已自該烯基之雙鍵官能基的同一個或不同sp 2碳原子，或自來自不同雙鍵鍵結部分之sp 2碳移除氫原子而得到二基。典型地，伸烯基部分涵蓋含有-C=C-或-C=C-X 1-C=C-之結構的二基，其中X 1不存在或為任選地經取代的如本文所定義之飽和伸烷基，該伸烷基典型地為C 1-C 6伸烷基，更典型地未經取代。伸烯基部分中之碳原子數定義為以伸烯基部分作為定義之其烯烴官能基中的sp 2碳原子數，且附接至其sp 2碳中之每一者的鄰接非芳族碳原子之總數目不包括其中烯基部分作為可變基團存在之其他部分或馬庫什結構的任何碳原子。除非另外說明，否則該數目範圍為2至50個或2至30個，典型地為2至20個或2至12個，更典型地為2至8個、2至6個或2至4個碳原子。舉例而言，C 2-C 8伸烯基或C2-C8伸烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基部分，其中至少兩個碳原子為彼此共軛的sp 2碳，其中一個碳為二價的或兩個碳均為單價的，且C 2-C 6伸烯基或C2-C6伸烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子為sp 2碳，其中至少兩個碳原子為彼此共軛的sp 2碳，其中一個碳為二價的或兩個碳均為單價的。在一些態樣中，伸烯基部分為具有彼此共軛之兩個sp 2碳的C 2-C 6或C 2-C 4伸烯基，其中該兩個sp 2碳原子為單價的，且在一些態樣中，該伸烯基部分未經取代。當未指定碳原子數時，伸烯基部分具有2至8個碳原子且未經取代或以與關於烯基部分所述相同之方式經取代。
除非上下文另有說明或暗示，否則「炔基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指一種有機部分、取代基或基團，其包含一或多個參鍵官能基(例如-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此類官能基，且在一些態樣中，可經芳基部分(諸如苯基)或烯基部分取代(亦即，任選地經取代)，或藉由正鏈、二級、三級或環狀碳原子連接，亦即，直鏈、分支鏈、環狀或其任何組合，除非炔基取代基、部分或基團為-C≡CH)。具有多個參鍵之炔基部分、基團或取代基可具有連續或非連續排列的參鍵，其具有一或多個中間飽和或不飽和碳原子或其組合，限制條件為參鍵之環狀連續排列不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統(亦即，不為芳族)。
炔基部分、基團或取代基含有至少兩個sp碳原子，其中碳原子彼此共軛且其中一個sp碳原子以單鍵鍵結至與其締合的另一個有機部分或馬庫什結構。當炔基用作馬庫什基團(亦即，為取代基)時，炔基以單鍵鍵結至經由末端炔烴官能基之參鍵鍵結碳(亦即，sp碳)與其締合的馬庫什式或另一個有機部分。在一些態樣中，當指定炔基部分、基團或取代基時，物種涵蓋任選地經取代之本文所述烷基或碳環基、基團、部分或取代基中之任一者，其具有藉由自親本炔烴化合物之sp碳移除氫原子而衍生的一或多個內參鍵及單價部分。此類單價部分例如為(但不限於) -C≡CH及-C≡C-CH 3及-C≡C-Ph。
炔基取代基中之碳原子數定義為以炔基取代基作為定義之烯烴官能基的sp碳原子數，且附接至此等sp碳中之每一者之鄰接非芳族碳原子之總數目不包括其中烯基部分為可變基團之其他部分或馬庫什結構的任何碳原子。當參鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫什結構(例如 -CH≡CH)時，該數目的範圍可為2至50，典型地為2至30、2至20或2至12，更典型地為2至8、2至6或2至4個碳原子。舉例而言，C 2-C 8烯基或C2-C8烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子為彼此共軛之sp碳原子且此等碳原子之一為單價的，且C 2-C 6烯基或C2-C6烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子為彼此共軛之sp碳且此等碳原子之一為單價的。在一些態樣中，炔基取代基或基團為C 2-C 6或C 2-C 4炔基部分，其具有兩個彼此共軛之sp碳，此等碳原子中之一者為單價的且在其他態樣中，該炔基部分未經取代。當未指明碳原子數時，炔基部分、基團或取代基具有2至8個碳原子。炔基部分可以與關於烯基部分所述相同之方式經取代或未經取代，但其中不允許在單價sp碳上發生取代。
除非上下文另外說明或暗示，否則「芳基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指具有芳族或稠合芳族環系統且無環雜原子的有機部分、取代基或基團，其包含1、2、3或4至6個芳族環或由1、2、3或4至6個芳族環組成，該等芳族環各自獨立地任選地經取代，典型地由1至3個芳族環，更典型地1或2個芳族環組成，該等芳族環各自獨立地任選地經取代，其中該等環僅由參與具有4n+2個電子(休克爾規則(Hückel rule))，典型地6、10或14個電子之環狀共軛系統的碳原子構成，其中一些碳原子可能另外參與雜原子的環外共軛(交叉共軛，例如醌)。芳基取代基、部分或基團典型地係由六、八、十或更多個直至24個鄰接芳族碳原子形成，由此包括C 6-C 24芳基且在一些態樣中為C 6-C 20或C 6-C 12芳基。芳基取代基、部分或基團任選地經取代且在一些態樣中，未經取代或經1、2、3個或更多個、典型地1或2個獨立選擇之取代基取代，該等取代基如本文關於烷基、烯基、炔基或本文所述之其他部分所定義，包括另一芳基或雜芳基以形成聯芳基及如本文所定義之其他任選取代基。在其他態樣中，芳基為C 6-C 10芳基，諸如苯基及萘基及菲基。由於中性芳基部分之芳族性需要偶數個電子，因此應理解該部分之指定範圍將不涵蓋具有奇數個芳族碳之物種。當芳基用作馬庫什基團(亦即取代基)時，芳基連接至經由該芳基之芳族碳與其締合的馬庫什式或另一個有機部分。
除非上下文另有說明或暗示，否則「雜環基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指一種碳環基，其中碳環系統內的一或多個但非所有骨架碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇的任選地經取代(若容許)之雜原子或雜原子部分置換，該等雜原子或雜原子部分包括(但不限於) N/NH、O、S、Se、B、Si及P，其中兩個或更多個，典型地2個雜原子或雜原子部分可彼此相鄰或被同一個環系統內之一或多個碳原子，典型地1至3個碳原子隔開。彼等雜原子或雜原子部分典型地為N/NH、O及S。雜環基典型地含有單價骨架碳原子或單價雜原子或雜原子部分且具有總共一至十個雜原子及/或雜原子部分，典型地總共1至5個、或更典型地總共1至3個或1或2個雜原子及/或雜原子部分，限制條件為雜環基之任一雜環中的骨架原子並非皆為雜原子及/或雜原子部分(亦即，各環中有至少一個碳原子未置換，且其中一個環中至少一個碳原子已置換)，其中若允許則任選地經取代之環中的各雜原子或雜原子部分獨立地選自由N/NH、O及S組成之群，限制條件為任一個環不含有兩個鄰接O或S原子。例示性雜環基及雜芳基統稱為雜環，如以下文獻中所提供：Paquette, Leo A.;「現代雜環化學原理(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)」(W. A. Benjamin, New York, 1968)，尤其第1、3、4、6、7及9章；「雜環化合物化學：系列專論(The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs)」(John Wiley & Sons, New York, 1950年至今)，尤其第13、14、16、19及28卷；及《美國化學學會雜誌( J. Am. Chem. Soc.)》1960, 82:5545-5473，尤其5566-5573。
當雜環基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該雜環基之飽和或部分不飽和雜環連接至經由該雜環之碳原子或雜原子與其締合的馬庫什結構或其他部分，其中此類連接不引起該碳原子或雜原子產生不穩定或不允許的形式氧化態。該上下文中的雜環基為單價部分，其中以雜環基作為定義之雜環系統中的雜環為非芳族，但可與碳環、芳基或雜芳基環稠合且包括苯基-(亦即苯并)稠合之雜環部分。
雜環基為C 3-C 50或C 3-C 30碳環基，典型地為C 3-C 20或C 3-C 12碳環基，更典型地為C 3-C 8或C 3-C 6碳環基，其中其環烷基環系統中的1、2或3個或更多個但非所有碳以及其所連接的氫被置換，典型地，1、2、3或4個，更典型地1或2個被獨立地選自由N/NH、O及S組成之群的任選地經取代(若允許)之雜原子或雜原子部分置換，且因此，該雜環基為C 3-C 50或C 3-C 30雜環基，典型地為C 3-C 20或C 3-C 12雜環基，更典型地為C 3-C 6或C 5-C 6雜環基，其中下標指示雜環基之雜環系統中的骨架原子(包括其碳原子及雜原子)總數目。在一些態樣中，雜環基含有任選地經取代之0至2個N、0至2個O或0至1個S骨架雜原子或其某一組合，限制條件為該等雜原子中至少一者存在於雜環基之雜環系統中。雜環基可為飽和或部分不飽和的及/或未經取代或在骨架碳原子處經側氧基(=O)部分取代(如在吡咯啶-2-酮中)，及/或在骨架雜原子處經一或兩個側氧基部分取代以便含有氧化雜原子，例如(但不限於) -N(=O)、-S(=O)-或 -S(=O) 2-。完全飽和或部分不飽和雜環基可經以下基團取代或進一步經以下基團取代：烷基、(雜)芳基、(雜)芳基烷基、烯基、炔基或如本文所述的其他部分，包括如本文所定義之任選取代基或2、3個或更多個、典型地1或2個此類取代基之組合。在某些態樣中，雜環基係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌
Figure 02_image137
基。
除非上下文另有說明或暗示，否則「雜環」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指如上文所定義之雜環基部分、基團或取代基，其中在允許時移除來自其單價碳原子之氫原子、來自不同骨架原子(碳或氮原子，若後者存在)之氫原子或來自骨架氮原子之電子，或移除已不為單價之氮環原子之電子且用一鍵置換(亦即，其為二價)。在一些態樣中，經置換之第二氫為親本雜環基之單價碳原子之氫，由此形成螺接碳原子，其在一些情況下可與該碳環碳原子間雜烷基部分。在此類情況下，螺碳原子歸屬於所間雜之烷基部分中的碳原子數，其中所示雜環基併入烷基部分中。
除非上下文另有說明或暗示，否則「雜芳基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指如本文所定義之芳基部分、基團或取代基，其中芳基之芳族環系統中的一或多個但非所有芳族碳被雜原子置換。雜芳基典型地在雜芳基環系統之環中含有總共一至四個骨架雜原子，限制條件為雜芳基之任一個環系統中的骨架原子(其在允許時任選地經取代)並非皆為雜原子，且具有0至3個N、1至3個N或0至3個N骨架雜原子，典型地0至1個O及/或0至1個S骨架雜原子，限制條件為存在至少一個骨架雜原子。雜芳基可為單環、雙環或多環。多環雜芳基典型地為C 5-C 50或C 5-C 30雜芳基，更典型地為C 5-C 20或C 5-C 12雜芳基，雙環雜芳基典型地為C 5-C 10雜芳基，且單環雜芳基典型地為C 5-C 6雜芳基，其中下標指示雜芳基之芳族環系統中的骨架原子(包括其碳原子及雜原子)總數目。在一些態樣中，雜芳基為雙環芳基部分，其中親本雙環芳基部分之芳族環中的1、2、3、4或更多個，典型地1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換；或為單環芳基部分，其中親本單環芳基部分之芳族環中的1、2、3或更多個，典型地1或2個碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換，其中該雜原子或雜原子部分在允許時任選地經取代，包括N/NH、O及S，限制條件為該親本芳基部分之任一個芳族環系統中的骨架原子並非皆經雜原子置換且更典型地經氧(-O-)、硫(-S-)、氮(=N-)或-NR-置換，以便該氮雜原子任選地經取代，其中R為-H、氮保護基或任選地經取代之C 1-C 20烷基或為任選地經取代之C 6-C 24芳基或C 5-C 24雜芳基以形成雜聯芳基。在其他態樣中，親本芳基部分之芳族環中的1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子被氮置換，該氮經另一個有機部分以保持環狀共軛系統之方式取代。在又其他態樣中，親本芳基部分之芳族碳基團被芳族氮基團置換。在此等態樣中之任一者中，氮、硫或氧雜原子經由與環系統中之相鄰原子形成π鍵結或經由雜原子上之孤電子對參與共軛系統。在又其他態樣中，雜芳基具有如本文中所定義之雜環基結構，其中其環系統已芳族化。
典型地，雜芳基為單環，其在一些態樣中具有5員或6員雜芳族環系統。5員雜芳基為在其雜芳族環系統內含有1至4個芳族碳原子及必要數目個芳族雜原子的單環C 5雜芳基。6員雜芳基為在其雜芳族環系統內含有1至5個芳族碳原子及必要數目個芳族雜原子的單環C 6雜芳基。5員雜芳基具有四、三、二或一個芳族雜原子，且6員雜芳基包括具有五、四、三、二或一個芳族雜原子之雜芳基。
C 5雜芳基，亦稱為5員雜芳基，為藉由自親本芳族雜環化合物之骨架芳族碳移除氫原子或在允許時自骨架芳族雜原子移除電子而衍生的單價部分，其在一些態樣中係選自由以下組成之群：吡咯、呋喃、噻吩、
Figure 02_image139
唑、異
Figure 02_image139
唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑及四唑。在其他態樣中，親本雜環係選自由以下組成之群：噻唑、咪唑、
Figure 02_image139
唑及三唑且典型地為噻唑或
Figure 02_image139
唑，更典型地為噻唑。
6員C 6雜芳基為藉由自親本芳族雜環化合物之芳族碳移除氫原子或允許時自芳族雜原子移除電子而衍生的單價部分，在某些態樣中，其係選自由以下組成之群：吡啶、噠
Figure 02_image137
、嘧啶及三
Figure 02_image137
。雜芳基可經以下基團取代或進一步經以下基團取代：烷基、(雜)芳基烷基、烯基或炔基，或芳基或另一雜芳基以形成聯芳基，或如本文所述的其他部分，包括如本文所定義的任選取代基，或2、3或更多個、典型地1或2個此類取代基的組合。
「芳基烷基」或「雜芳基烷基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，係指與烷基部分鍵結的芳基或雜芳基部分，亦即，(芳基)-烷基-，其中烷基及芳基如上文所述。典型地，芳基烷基為(C 6-C 24芳基)-C 1-C 12烷基部分、基團或取代基，且雜芳基烷基為(C 5-C 24雜芳基)-C 1-C 12烷基-部分、基團或取代基。當(雜)芳基烷基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該(雜)芳基烷基之烷基部分連接至經由其烷基部分之sp 3碳與其締合的馬庫什式。在一些態樣中，芳基烷基為(C 6-C 24芳基)-C 1-C 12烷基-或(C 6-C 20芳基)-C 1-C 20烷基-，典型地為(C 6-C 12芳基)-C 1-C 12烷基-或(C 6-C 10芳基)-C 1-C 12烷基-，更典型地為(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基-，其實例為(但不限於)C 6H 5-CH 2-、C 6H 5-CH(CH 3)CH 2-及C 6H 5-CH 2-CH(CH 2CH 2CH 3)-。(雜)芳基烷基可未經取代或以與關於(雜)芳基及/或烷基部分所述相同之方式經取代。
除非上下文另外說明或暗示，否則「伸芳基」或「伸雜芳基」當該術語在本文中單獨或作為另一術語之一部分使用時，為在另一有機部分內形成兩個共價鍵(亦即，其為二價的)之芳族或雜芳族二基部分，其中化學鍵處於鄰位、間位或對位組態。伸芳基及一些伸雜芳基包括藉由自如本文所定義之親本芳基或雜芳基部分、基團或取代基移除氫原子而獲得之二價物種。其他伸雜芳基為二價物種，其中已自親本芳族雜環之兩個不同芳族碳原子移除氫原子而形成二基物種，或藉由自親本芳族雜環之芳族碳原子或雜原子移除氫原子及自不同的芳族雜原子移除另一氫原子或電子而形成二基物種，其中一個芳族碳原子及一個芳族雜原子為單價的或兩個不同的芳族雜原子各自為單價的。伸雜芳基進一步包括其中雜原子及/或雜原子部分置換親本伸芳基之一或多個但非所有芳族碳原子的伸雜芳基。
任選地在其餘位置經取代的非限制性例示性伸芳基為1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如以下結構中所示：
Figure 02_image146
除非上下文另有說明或暗示，否則「雜烷基」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指任選地經取代之直鏈或分支鏈烴，其完全飽和或含有1至3個不飽和度且具有在允許時任選地經取代之1至12個碳原子及1至6個雜原子，典型地1至5個雜原子，更典型地一或兩個雜原子或雜原子部分，其選自由以下組成之群：O、N/NH、Si及S，且包括各自獨立地任選地氧化成N-氧化物、亞碸或碸之氮及硫原子，或其中一或多個氮原子任選地經取代或四級銨化。雜原子或雜原子部分O、N/NH、S及/或Si可位於雜烷基的任何內部位置，或雜烷基之任選地經取代之烷基的末端位置。在一些態樣中，雜烷基為完全飽和的或含有1個不飽和度且含有1至6個碳原子及1至2個雜原子，且在其他態樣中，該雜烷基未經取代。非限制性實例為-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、 -CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、 -CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-NH-CH 2-CH 2-NH-C(O)-CH 2-CH 3、 -CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、 -CH 2-CH=N-O-CH 3及-CH=CH-N(CH 3)-CH 3。至多兩個雜原子可為連續的，例如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。
除非另外(例如如關於胺基烷基所述)或上下文所指明，否則雜烷基典型地用其鄰接雜原子及非芳族碳原子的數目表示，其包括連接至雜原子的彼等鄰接碳原子。因此，-CH 2-CH 2-O-CH 3與-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3均為C 4雜烷基且-CH 2-CH=N-O-CH 3與-CH=CH-N(CH 3) 2均為C 5雜烷基。雜烷基可未經取代或在其雜原子或雜原子組分處經本文所述之任一個部分取代(亦即，任選地經取代)，包括如本文所定義的任選取代基，且/或在其烷基組分處經1至4個或更多個、典型地經1至3個或1或2個獨立選擇之如本文所述的部分取代，包括如本文所定義的任選取代基，不包括烷基、(雜)芳基烷基、烯基、炔基、另一雜烷基或任何其他部分，此時經取代之烯基的鄰接非芳族碳原子數目不同於未取代的胺基烷基。
除非上下文另有說明或暗示，否則「羥基烷基」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指一或多個氫原子被羥基置換的烷基部分、基團或取代基。在一些態樣中，在羥基烷基中，一或兩個氫原子被羥基取代基置換。羥基烷基典型地用其烷基或伸烷基部分之鄰接碳原子數目表示。因此，C 1羥基烷基例如(不限於) -CH 2OH，且C 2羥基烷基例如(不限於) -CH 2CH 2OH或 -CH 2(OH)CH 3。
如本文所定義的胺基烷基為例示性雜烷基，其中烷基部分之除其單價碳原子之外的末端碳原子被胺基置換。當作為馬庫什結構的取代基或與其締合之其他有機部分表示時，烷基部分的單價碳原子連接至與其締合的另一有機部分，其典型地為與連接至胺基的碳原子不同的碳原子。胺基烷基在編號標示方面與其他雜烷基不同之處在於僅指示其伸烷基部分之鄰接碳原子數目。
除非上下文另有說明或暗示，否則「伸雜烷基」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，意謂如下衍生自雜烷基(如上文所論述)的二價基團：自親本雜烷基移除氫原子或雜原子電子以得到二價部分，例如(但不限於) -CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2-及 -CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-。對於伸雜烷基而言，其雜原子可位於其任選地經取代之伸烷基鏈的內部或可以佔據其任一端或兩端，使得此等雜原子中之一者或兩者為單價的。除非上下文指示或暗示，否則當伸雜烷基為連接子單元之組分時，允許該組分在連接子單元內存在兩種取向。除非另外指明或由上下文指明，否則伸雜烷基典型地用其鄰接雜原子及非芳族碳原子(包括連接至雜原子的彼等鄰接碳原子)數目表示。伸烷基二胺為一種伸雜烷基，其中伸烷基的兩個單價碳原子被胺基置換，使得其氮原子各自為單價的且在編號標示方面與其他伸雜烷基不同之處在於僅指示其伸烷基部分的鄰接碳原子數目。
除非上下文另外說明或暗示，否則「胺基烷基」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指具有鹼氮的部分、基團或取代基，該鹼氮鍵結至如上文所定義之伸烷基部分的一個自由基末端以得到一級胺，其中該鹼氮未進一步經取代，或得到二級胺或三級胺，其中該鹼性胺進一步經一或兩個分別獨立選擇的任選地經取代之如上文所述C 1-C 12烷基部分取代。在一些態樣中，任選地經取代之烷基為C 1-C 8烷基或C 1-C 6烷基且在其他態樣中，該烷基未經取代。在又其他態樣中，鹼氮連同其取代基一起定義含有鹼氮作為骨架原子的任選地經取代之C 3-C 8雜環基，其典型地呈任選地經取代的含氮C 3-C 6或C 5-C 6雜環基形式。當胺基烷基用作馬庫什結構之可變基團時，胺基烷基之伸烷基部分連接至經由該部分之單價sp 3碳與其締合的馬庫什式，該部分在一些態樣中為前述伸烷基之另一自由基末端。胺基烷基典型地由其伸烷基部分之鄰接碳原子數目表示。因此，C 1胺基烷基例如為(但不限於) -CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3及-CH 2N(CH 3) 2且C 2胺基烷基例如為(但不限於) -CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3及 -CH 2CH 2N(CH 3) 2。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「任選地經取代之烷基」、「任選地經取代之烯基」、「任選地經取代之炔基」、「任選地經取代之芳基烷基」、「任選地經取代之雜環」、「任選地經取代之芳基」、「任選地經取代之雜芳基」、「任選地經取代之雜芳基烷基」及類似術語係指烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或如本文所定義或所揭示的其他取代基、部分或基團，其中該取代基、部分或基團的氫原子已任選地經不同部分或基團置換，或其中包含彼等取代基、部分或基團之一的脂環族碳鏈藉由置換該鏈之碳原子而間雜有不同部分或基團。在一些態樣中，烯烴官能基置換烷基取代基之兩個鄰接sp 3碳原子，限制條件為不置換烷基部分之自由基碳，使得任選地經取代之烷基變成不飽和烷基取代基。
置換前述取代基、部分或基團中之任一者中之氫的任選取代基獨立地選自由以下組成之群：C 6-C 24芳基、C 5-C 24雜芳基、羥基、C 1-C 20烷氧基、C 6-C 24芳氧基、氰基、鹵素、硝基、C 1-C 20氟烷氧基及胺基，涵蓋-NH 2及經單取代、二取代及三取代之胺基以及其經保護的衍生物，或選自由以下組成之群：-X、-OR'、-SR'、-NH 2、 -N(R')(R op)、-N(R op) 3、=NR '、-CX 3、-CN、-NO 2、 -NR'C(=O)H、-NR'C(=O)R op、-NR 'C(=O)R op、-C(=O)R'、 -C(=O)NH 2、-C(=O)N(R')R op、-S(=O) 2R op、 -S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(R')R op、-S(=O) 2NH 2、 -S(=O) 2N(R')R op、-S(=O) 2OR'、-S(=O)R op、 -OP(=O)(OR')(OR op)、-OP(OH) 3、-P(=O)(OR')(OR op)、 -PO 3H 2、-C(=O)R'、-C(=S)R op、-CO 2R '、-C(=S)OR op、 -C(=O)SR '、-C(=S)SR '、-C(=S)NH 2、-C(=S)N(R')(R op) 2、 -C(=NR ')NH 2、-C(=NR ')N(R')R op，及其鹽，其中各X獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br及-I；並且其中各R op獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 20烷基、C 2-C 20烯基、C 2-C 20炔基、C 6-C 24芳基、C 3-C 24雜環基、C 5-C 24雜芳基、保護基及前藥部分或兩個R op連同其所連接的雜原子一起定義C 3-C 24雜環基；且R'為氫或R op，其中R op選自由以下組成之群：C 1-C 20烷基、C 6-C 24芳基、C 3-C 24雜環基、C 5-C 24雜芳基及保護基。
典型地，任選的取代基選自由以下組成之群：-X、-OH、-OR op、-SH、-SR op、-NH 2、-NH(R op)、 -NR'(R op) 2、-N(R op) 3、=NH、=NR op、-CX 3、-CN、-NO 2、-NR'C(=O)H、NR'C(=O)R op、-CO 2H、-C(=O)H、 -C(=O)R op、-C(=O)NH 2、-C(=O)NR'R op 、-S(=O) 2R op、 -S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(R')R op、-S(=O) 2NH 2、 -S(=O) 2N(R')(R op)、-S(=O) 2OR'、-S(=O)R op、-C(=S)R op、-C(=S)NH 2、-C(=S)N(R')R op、-C(=NR')N(R op) 2及其鹽，其中各X獨立地選自由-F及-Cl組成之群，其中R op典型地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 10雜環基、C 5-C 10雜芳基及保護基；且R'獨立地選自典型地由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 10雜環基、 C 5-C 10雜芳基及獨立地選自R op之保護基。
更典型地，任選的取代基係選自由以下組成之群：-X、-R op、-OH、-OR op、-NH 2、-NH(R op)、 -N(R op) 2、-N(R op) 3、-CX 3、-NO 2、-NHC(=O)H、 -NHC(=O)R op、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHR op、 -C(=O)N(R op) 2、-CO 2H、-CO 2R op、-C(=O)H、-C(=O)R op、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(R op)、-C(=O)N(R op) 2、 -C(=NR')NH 2、-C(=NR')NH(R op)、-C(=NR')N(R op) 2、保護基及其鹽，其中各X為-F，其中R op係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10雜芳基及保護基；且R'係選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及獨立地選自R op之保護基。
在一些態樣中，任選的烷基取代基係選自由以下組成之群：-NH 2、-NH(R op)、-N(R op) 2、-N(R op) 3、 -C(=NR ')NH 2、-C(=NR ')NH(R op)及-C(=NR ')N(R op) 2，其中R'及R op如上文關於R'或R op基團中之任一者所定義。在一些此等態樣中，當R op獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群時，R'及/或R op取代基與其所連接之氮原子一起得到鹼性單元(BU)之鹼性官能基。如上文所述之伸烷基、碳環基、碳環、芳基、伸芳基、雜烷基、伸雜烷基、雜環基、雜環、雜芳基及伸雜芳基類似地經取代或未經取代，其中例外狀況若存在，則描述於此等部分之定義中。
其他任選取代基置換烷基或伸烷基部分、基團或取代基之非環狀碳鏈中的碳原子以得到C 3-C 12雜烷基或C 3-C 12伸雜烷基且為此目的，典型地選自由以下組成之群：-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O) 2NH-、 -NHS(=O) 2-、-OC(=O)NH-及-NHC(=O)O，其任選地經取代，其中-NH-為任選地經取代之雜原子部分，其藉由用獨立選自上文關於-NH-任選取代基所述之基團的取代基置換其氫原子而得。
除非上下文另有說明或暗示，「任選地經取代之雜原子」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指官能基或其他有機部分內的雜原子或雜原子部分，其中雜原子未進一步經取代或經具有單價碳原子之任一前述部分取代，包括(但不限於)烷基、環烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基、雜烷基及(雜)芳基烷基-，或因一或兩個=O取代基之取代而被氧化。在一些態樣中，「任選地經取代之雜原子」係指芳族或非芳族-NH-部分，其未經取代或其中氫原子被任一前述取代基置換。在其他態樣中，「任選地經取代之雜原子」係指雜原子電子經任一前述取代基置換的雜芳基之芳族骨架氮原子。為了涵蓋該兩個態樣，氮雜原子有時稱為任選地經取代之N/NH。
因此，在一些態樣中，氮原子之任選取代基係選自由以下組成之群：任選地經取代之C 1-C 20烷基、C 2-C 20烯基、C 2-C 20炔基、C 6-C 24芳基、C 5-C 24雜芳基、(C 6-C 24芳基)-C 1-C 20烷基-及(C 5-C 24雜芳基)-C 1-C 20烷基-，彼等術語如本文所定義。在其他態樣中，氮原子之任選取代基獨立地選自由以下組成之群：任選地經取代之C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、C 6-C 24芳基、C 5-C 24雜芳基、(C 6-C 24芳基)-C 1-C 12烷基-及(C 5-C 24雜芳基)-C 1-C 12烷基-，選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10雜芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 8烷基-及(C 5-C 10雜芳基)-C 1-C 8烷基，或選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10雜芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基-及(C 5-C 10雜芳基)-C 1-C 6烷基-。
當任選地經取代之氮原子為肽可裂解單元共價連接至自分解型間隔子單元(有時表示為J)之PAB或PAB型部分的連接點時，該氮原子的任選取代基限於連接有單價sp 3碳原子的取代基，相較於未取代的氮原子，該取代基對氮原子的供電子能力不會產生不利的影響，其供電子能力在可裂解單元裂解後恢復，以便允許發生自分解，從而釋放呈游離藥物形式的藥物單元。
除非上下文另有說明或暗示，「O連接部分」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指連接至馬庫什結構或另一有機部分的部分、基團或取代基，該部分、基團或取代基經由O連接部分之氧原子與馬庫什結構或另一有機部分直接締合。單價O連接部分經由單價氧達成該連接且典型地為-OH、-OC(=O)R b(醯氧基)，其中R b為-H、任選地經取代之飽和C 1-C 20烷基、任選地經取代之不飽和C 1-C 20烷基、任選地經取代之C 3-C 20環烷基，其中環烷基部分為飽和或部分不飽和的任選地經取代之C 3-C 20烯基、任選地經取代之C 2-C 20炔基、任選地經取代之C 6-C 24芳基、任選地經取代之C 5-C 24雜芳基或任選地經取代之C 3-C 24雜環基，或R b為任選地經取代之C 1-C 12烷基、任選地經取代之C 3-C 12環烷基、任選地經取代之C 3-C 12烯基或任選地經取代之C 2-C 12炔基，且其中單價O連接部分進一步涵蓋醚基，該等醚基為任選地經取代之C 1-C 12烷氧基(亦即，C 1-C 12脂族醚)部分，其中烷基部分為飽和或不飽和的。
在其他態樣中，單價O連接部分為選自由以下組成之群的單價部分：任選地經取代之苯氧基、任選地經取代之C 1-C 8烷氧基(亦即，C 1-C 8脂族醚)及-OC(=O)R b，其中R b為任選地經取代之C 1-C 8烷基，其典型地為飽和的或為任選地經取代之不飽和C 3-C 8烷基。
在又其他態樣中，O連接部分為選自由以下組成之群的單價部分：-OH，及任選地經取代的飽和C 1-C 6烷基醚、不飽和C 3-C 6烷基醚，及-OC(=O)R b，其中R b典型地為任選地經取代之C 1-C 6飽和烷基、C 3-C 6不飽和烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基或苯基，或選自不包括-OH及/或苯基的該基團，或R b為選自由以下組成之群的單價部分：任選地經取代之C 1-C 6飽和烷基、C 3-C 6不飽和烷基及C 2-C 6烯基，或單價O連接部分為選自由以下組成之群的未取代之O連接取代基：飽和C 1-C 6烷基醚、不飽和C 3-C 6烷基醚及-OC(=O)R b，其中R b為未取代之飽和C 1-C 6烷基或未取代之不飽和C 3-C 6烷基。
其他例示性O連接取代基由如本文所揭示之胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之定義提供，其中胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之單價氧原子鍵結至與其締合的馬庫什結構或其他有機部分。
在其他態樣中，碳的O連接部分為二價的且涵蓋=O及-X-(CH 2) n-Y-，其中X及Y獨立地為S及O且下標n為2或3，以形成螺環系統，其中X與Y均連接至碳。
除非上下文另有說明或暗示，否則「鹵素」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指氟、氯、溴或碘且典型地為-F或-Cl。
除非上下文另有說明或暗示，否則「保護基」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指一種部分，其防止與其連接的原子或官能基參與非所需反應或實質上減小該原子或官能基參與非所需反應的能力。用於原子或官能基之典型保護基在Greene(1999),「有機合成中的保護基(Protective groups in organic synthesis)第3版」, Wiley Interscience中給出。用於諸如氧、硫及氮等雜原子的保護基有時用於最小化或避免其與親電子化合物的非所需反應。在其他情況下，保護基係用於減少或消除無保護之雜原子的親核性及/或鹼性。受保護氧之非限制性實例係由-OR PR給出，其中R PR為羥基保護基，其中羥基典型地以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)形式保護。羥基之其他保護基避免其干擾有機金屬試劑或其他高鹼性試劑之親核性，為此目的，羥基典型地以醚形式受保護，包括(但不限於)烷基或雜環烷基醚(例如甲基或四氫哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任選地經取代之芳基醚，及矽烷基醚(例如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三級丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基矽烷基(SEM))。氮保護基團包括用於一級或二級胺的保護基，如在-NHR PR或-N(R PR) 2中，其中R PR中之至少一者為氮原子保護基或兩個R PR一起定義氮原子保護基。
當保護基在分子中其他處實現所期望化學轉化所需的反應條件下及在需要時純化新形成之分子期間，能夠防止或實質上避免非所需副反應及/或保護基過早損失，且在不會不利地影響新形成之分子之結構或立體化學完整性的條件下可移除時，該保護基適用於保護。在一些態樣中，適合的保護基為先前關於保護性官能基所述之保護基。在其他態樣中，適合的保護基為用於肽偶合反應中之保護基。舉例而言，適用於非環狀或環狀鹼性單元之鹼氮原子的保護基為酸不穩定性胺基甲酸酯保護基，諸如三級丁氧基羰基(BOC)。
除非上下文另有說明或暗示，「酯」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指具有結構-C(=O)-O-以定義酯官能基的取代基、部分或基團，其中該結構之羰基碳原子不直接連接至另一雜原子，而是直接連接至與其締合的有機部分之氫或另一碳原子，且其中單價氧原子在不同碳原子處連接至相同有機部分以得到內酯，或連接至馬庫什結構或一些其他有機部分。典型地，除酯官能基之外的酯包含或由有機部分組成，該有機部分含有1至50個碳原子，典型地1至20個碳原子或更典型地1至8個、1至6個或1至4個碳原子及0至10個獨立選擇之雜原子(例如O、S、N、P、Si，但通常為O、S及N)，典型地0至2個雜原子，其中有機部分鍵結至-C(=O)-O-結構(亦即，經由酯官能基)，以提供具有有機部分-C(=O)-O-或 -C(=O)-O-有機部分之式的結構。
當酯為與其締合之馬庫什結構或其他有機部分的取代基或可變基團時，該取代基經由該酯官能基之單價氧原子鍵結至該結構或其他有機部分，使得其為單價O連接取代基，其有時稱為醯氧基。在此類情況下，連接至酯官能基之羰基碳的有機部分典型地為C 1-C 20烷基、C 2-C 20烯基、C 2-C 20炔基、C 6-C 24芳基、C 5-C 24雜芳基、C 3-C 24雜環基或為其中任一者的經取代衍生物，例如具有1、2、3或4個取代基，更典型地為C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10雜芳基、C 3-C 10雜環基或其中任一者的經取代衍生物，例如具有1、2或3個取代基，或為C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基或苯基，或其中任一者的經取代衍生物，例如具有1或2個取代基，其中各自獨立選擇之取代基如本文關於任選烷基取代基所定義，或為未取代之C 1-C 6烷基或未取代之C 2-C 6烯基。
作為實例而非限制，例示性酯為乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、異丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯、異己酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、苯基乙酸酯及苯甲酸酯，或具有-OC(=O)R b之結構，其中R b如關於醯氧基O連接取代基所定義且典型地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基及乙烯基。
除非上下文另外所述或暗示，「醚」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指一種有機部分、基團或取代基，其包含1、2、3、4個或更多個、典型地1或2個不鍵結至羰基部分的-O- (亦即，氧基)部分，其中不存在兩個彼此緊鄰(亦即，直接連接)的-O-部分。典型地，醚含有式-O-有機部分，其中有機部分如關於鍵結至酯官能基之有機部分所述，或如本文關於任選地經取代之烷基所述。當將醚敍述為與其締合之馬庫什結構或其他有機部分的取代基或可變基團時，醚官能基之氧連接至與其締合的馬庫什式且有時稱為「烷氧基」，其為例示性O連接取代基。在一些態樣中，醚O連接取代基為任選地經1、2、3或4個、典型地1、2或3個取代基取代之C 1-C 20烷氧基或C 1-C 12烷氧基，且在其他態樣中，為任選地經1或2個取代基取代之C 1-C 8烷氧基或C 1-C 6烷氧基，其中各獨立選擇的取代基如本文關於任選烷基取代基所定義，且在又其他態樣中，醚O連接取代基為未取代的飽和或不飽和C 1-C 4烷氧基，諸如(舉例而非限制)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及烯丙氧基(亦即， -OCH 2CH=CH 2)。
除非上下文另外說明或暗示，「醯胺」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，係指具有任選地經取代之官能基的部分，該官能基具有結構R-C(=O)N(R c)-或-C(=O)N(R c) 2，其中不存在直接連接至羰基碳的其他雜原子且其中各R c獨立地為氫、保護基或獨立選擇之有機部分，且R為氫或有機部分，其中獨立地選自R c的有機部分如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分所述或如本文關於任選地經取代之烷基所述。當將醯胺敍述為與其締合之馬庫什結構或其他有機部分的取代基或可變基團時，該醯胺官能基之醯胺氮原子或羰基碳原子鍵結至該結構或其他有機部分。醯胺典型地藉由使酸鹵化物(諸如醯氯)與含有一級或二級胺之分子縮合來製備。或者，使用肽合成技術中熟知的醯胺偶合反應，其在一些態樣中經由含有羧酸之分子之活化酯來進行。經由肽偶合方法例示性製備醯胺鍵提供於Benoiton (2006)「肽合成化學(Chemistry of peptide synthesis)」,CRC出版社；Bodansky (1988)「肽合成：實用教科書(Peptide synthesis: A practical textbook)」Springer-Verlag；Frinkin, M.等人「肽合成」《生物化學年鑒( Ann. Rev. Biochem.)》(1974) 43: 419-443。用於製備活化羧酸的試劑提供於Han等人「有機合成中之肽偶合劑的最新開發(Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis)」 Tet.(2004) 60: 2447-2476。
因此，在一些態樣中，藉由使羧酸在偶合劑存在下與胺反應來製備醯胺。如本文所用，「在偶合劑存在下」包括使羧酸與偶合劑接觸，藉此將酸轉化成其活化衍生物，諸如活化酯或混合酸酐，且分離或不分離所得活化酸衍生物，隨後或同時使所得活化衍生物與胺接觸。在一些實例中，現場製備活化衍生物。在其他情況下，可分離活化衍生物以移除任何不希望的雜質。
除非上下文另外說明或暗示，否則「碳酸酯」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，意謂含有官能基的取代基、部分或基團，該官能基具有定義碳酸酯官能基的結構-O-C(=O)-O-。典型地，如本文所用之碳酸酯基團包含鍵結至-O-C(=O)-O-結構之有機部分，其中該有機部分如本文關於鍵結至酯官能基之有機部分(例如有機部分-O-C(=O)-O-)所述。當將碳酸酯敍述為與其締合之馬庫什結構或其他有機部分的取代基或可變基團時，碳酸酯官能基之一個單價氧原子連接至該結構或有機部分且另一個鍵結至如先前關於鍵結至酯官能基之有機部分所述或如本文關於任選地經取代之烷基所述之另一個有機部分的碳原子。在此類情況下，碳酸酯為例示性O連接取代基。
除非上下文另外說明或暗示，否則「胺基甲酸酯」當該術語在本文中單獨或與另一術語組合使用時，意謂含有任選地經取代之胺基甲酸酯官能基結構的取代基、部分或基團，該官能基結構由-O-C(=O)N(R c)-或-O-C(=O)N(R c) 2或-O-C(=O)NH(任選地經取代之烷基)-或-O-C(=O)N(任選地經取代之烷基) 2表示，其中獨立選擇之任選地經取代之烷基為例示性胺基甲酸酯官能基取代基，且典型地為任選地經取代之C 1-C 12烷基或C 1-C 8烷基，更典型地為任選地經取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基，其中各R c獨立地選擇，其中獨立選擇之R c為氫、保護基或有機部分，其中該有機部分如本文關於鍵結至酯官能基的有機部分所述或如本文關於任選地經取代之烷基所述。典型地，胺基甲酸酯基另外包含獨立地選自R c之有機部分，其中有機部分如本文中關於鍵結至酯官能基之有機部分所述，其經由-O-C(=O)-N(R c)-結構鍵結，其中所得結構具有有機部分 -O-C(=O)-N(R c)-或-O-C(=O)-N(R c)-有機部分之式。當將胺基甲酸酯敍述為與其締合之馬庫什結構或其他有機部分的取代基或可變基團時，胺基甲酸酯官能基之單價氧(O連接)或氮(N連接)連接至與其締合的馬庫什式。胺基甲酸酯取代基之連接在提及此取代基之上下文中有明確陳述(N或O連接)或暗示。本文中所述之O連接胺基甲酸酯為例示性單價O連接取代基。
除非上下文另有說明或暗示，否則「配位體藥物偶聯物」當該術語在本文中使用時，係指包含配位體單元(L)及藥物單元(D)的構築體，該配位體單元併有靶向劑或在結構上對應於靶向劑，該藥物單元(D)併有游離藥物或在結構上對應於游離藥物，其中L與D彼此經由連接子單元(LU)鍵結，其中該配位體藥物偶聯物能夠選擇性結合至靶細胞的標靶部分。在一個態樣中，術語配位體藥物偶聯物(LDC)係指複數種(亦即，組成物)個別偶聯物化合物，其中與各配位體單元偶聯之奧瑞他汀藥物單元的數目及/或配位體單元上與藥物單元偶聯的位置在一定程度上相同或不同。在一些態樣中，該術語係指基本上具有相同配位體單元及相同藥物單元及連接子單元的偶聯物化合物集合(亦即，群體或複數種)，在一些態樣中，連接至各抗體殘基之奧瑞他汀藥物連接子部分的負載及/或分佈為可變的(例如，當複數種此類化合物中之任何兩種配位體藥物偶聯物化合物中的藥物單元數目相同，但其連至配位體單元之連接位點的位置不同時)。在彼等情況下，配位體藥物偶聯物係用偶聯物化合物之平均藥物負載描述。
配位體藥物偶聯物組成物中之每個配位體單元的藥物單元平均數為配位體藥物偶聯物化合物群體的平均數，有時稱為下標p，在一些態樣中，其反映此等化合物之分佈，不同之處主要為與配位體單元偶聯之藥物單元的數目及/或配位體單元上與其偶聯的位置。
本發明之單獨或存在於配位體藥物偶聯物組成物內的配位體藥物偶聯物化合物典型地由式1之結構表示： L-[LU-(D')] p'( 1) 或其鹽，其在一些態樣中為醫藥學上可接受之鹽，其中L為配位體單元；LU為連接子單元；下標p'為1至24範圍內的整數；且D'表示1至4個藥物單元。在一些態樣中，配位體單元併有或在結構上對應於抗體或其抗原結合片段，藉此定義抗體配位體單元。在彼等態樣中，抗體配位體單元能夠選擇性結合至靶細胞的抗原以便隨後釋放游離藥物，其中靶抗原在一個態樣中為被抗體配位體單元選擇性識別的癌細胞抗原，且在該結合後能夠與所結合的ADC化合物一起內化至該癌細胞中，以便在該內化之後起始游離藥物的細胞內釋放。在彼等態樣之任一者中，配位體藥物偶聯物化合物中的各藥物連接子部分具有式 1A之結構：
Figure 02_image148
或其鹽，其在一些態樣中為醫藥學上可接受之鹽，其中各藥物連接子部分中的D為藥物單元；波浪線指示共價結合至L；L B為配位體共價結合部分；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A；B為任選分支單元；下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B；L O為二級連接子部分；D為藥物單元，其中該藥物單元在結構上對應於游離藥物；且下標q為1至4範圍內的整數， 其中包含配位體藥物偶聯物化合物分佈或集合的配位體藥物偶聯物組成物係由式 1之結構表示，其中下標p'被下標p置換，其中下標p為約2至約24範圍內的數目。
除非上下文另有說明或暗示，否則「配位體單元」當該術語在本文中使用時，係指能夠選擇性結合至其同源靶部分且併有或對應於靶向劑結構的配位體藥物偶聯物組成物或化合物之靶向部分。配位體單元(L)包括(但不限於)來自受體配位體、針對細胞表面抗原之抗體及轉運蛋白受質之配位體單元。在一些態樣中，被配位體藥物偶聯物組成物之偶聯物化合物結合的受體、抗原或轉運蛋白存在於異常細胞上的豐度大於正常細胞，以便使耐受性達成期望的改善或減小與藥物之未偶聯形式投與相關之一或多種不良事件的潛在發生率或嚴重程度。在其他態樣中，配位體藥物偶聯物化合物之配位體單元所結合的受體、抗原或轉運蛋白存在於異常細胞附近之正常細胞上的豐度大於遠離異常細胞位點的正常細胞，以便使附近異常細胞選擇性地暴露於游離藥物。本發明之實施例將進一步描述配位體單元(包括抗體配位體單元)之各種態樣。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「靶向劑」係指能夠選擇性結合至標靶部分的藥劑，該藥劑當作為配位體單元併入配位體藥物偶聯物中時基本上保持該能力。因此，配位體藥物偶聯物之配位體單元在結構上對應於靶向劑，使得配位體單元為偶聯物之靶向部分。在一些態樣中，靶向劑為選擇性地結合至可及抗原的抗體或其片段，該可及抗原為異常細胞特有的或以高於正常細胞的複本數存在或為其中存在一定程度之此等細胞之周圍環境特有的可及抗原，相較於投與游離藥物，該抗體或其片段達成改善的耐受性。在其他態樣中，靶向劑為受體配位體，其選擇性結合至異常細胞特有的可及受體或異常細胞上以更大豐度存在的可及受體或異常細胞周圍環境特有之名義正常細胞上的可及受體。典型地，靶向劑為如本文所定義的抗體，其選擇性地結合至哺乳動物異常細胞的標靶部分，更典型地，人類異常細胞的標靶部分。
如本文所定義，「標靶部分」為被靶向劑或配位體藥物偶聯物之靶向部分選擇性識別的部分，該靶向部分為併有靶向劑或在結構上對應於靶向劑的配位體單元。在一些態樣中，標靶部分存在於異常細胞上、異常細胞內或異常細胞附近，且典型地，存在於此等細胞上的豐度或複本數大於正常細胞或大於遠離異常細胞位點的正常細胞環境，以便達成改善的耐受性(相對於投與游離藥物)或減小該投與引起一或多種不良事件的可能性。在一些態樣中，標靶部分為抗體選擇性結合所可及的抗原，其為已併入抗體藥物偶聯物組成物或其化合物之抗體配位體單元中或在結構上對應於該抗體配位體單元的例示性靶向劑。在其他態樣中，靶向部分為細胞外可及之細胞膜受體之配位體的靶向部分，在一些態樣中，在配位體藥物偶聯物化合物之配位體單元結合同源靶向部分後，該靶向部分內化，其中該配位體單元併有受體配位體或在結構上對應於受體配位體，且在其他態樣中，該受體在其結合至細胞表面受體之後，能夠被動地或促進性轉運配位體藥物偶聯物化合物。在一些態樣中，標靶部分存在於哺乳動物異常細胞上或存在於此類異常細胞之環境所特有之哺乳動物細胞上。在一些彼等態樣中，標靶部分為哺乳動物異常細胞之抗原，更典型地為人類異常細胞之標靶部分。
除非上下文另外說明或暗示，否則「靶細胞」當該術語在本文中使用時，係為了抑制異常細胞增殖或其他非所需活性而設計的與配位體藥物偶聯物相互作用之預定細胞。在一些態樣中，靶細胞為高度增殖性細胞或高度活化之免疫細胞，其為例示性異常細胞。彼等異常細胞典型地為哺乳動物細胞且更典型地為人類細胞。在其他態樣中，靶細胞位於異常細胞附近，使得配位體藥物偶聯物對附近細胞的作用對異常細胞產生預定的效應。舉例而言，附近細胞可為腫瘤之異常血管特有的上皮細胞。配位體藥物偶聯物化合物靶向彼等血管細胞將對此等細胞產生細胞毒性或細胞抑制效應，咸信此效應抑制營養遞送至腫瘤的附近異常細胞。藉由在此等細胞附近釋放其藥物有效負載，此類抑制對異常細胞間接地產生細胞毒性或細胞抑制效應且亦可對附近的異常細胞直接產生細胞毒性或細胞抑制效應。
「抗體-藥物偶聯物」或簡稱「ADC」係指與細胞毒性劑或細胞生長抑制劑偶聯之抗體。抗體-藥物偶聯物典型地結合至細胞表面上的靶抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)，隨後，抗體-藥物偶聯物內化至細胞中，在細胞中釋放藥物。除非上下文另有說明或暗示，「抗體藥物偶聯物」當該術語在本文中使用時，為式1之配位體藥物偶聯物的子集，且因此係指一種構築體，其包含：併有或對應於抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元(L)，及併有或在結構上對應於生物活性化合物的藥物單元(D)，通常稱為游離藥物，其中L與D彼此經由連接子單元(LU)鍵結，其中抗體藥物偶聯物能夠經由其靶向抗體配位體單元而選擇性結合至靶細胞的靶抗原，在一些態樣中，該靶抗原為異常細胞(諸如癌細胞)的抗原。
術語抗體藥物偶聯物(ADC)在一個態樣中係指複數種(亦即，組成物)個別偶聯物化合物，其中與各抗體配位體單元偶聯之藥物單元的數目及/或抗體配位體單元上與藥物單元偶聯的位置在一定程度上相同或不同。在一些態樣中，該術語係指偶聯物化合物的分佈或集合(亦即，群體或複數種)，其具有相同的藥物-連接子部分及抗體配位體單元，從而允許在細胞培養物產生抗體期間如本文所述出現突變的胺基酸變體及不同的糖基化模式，在一些態樣中，與各抗體殘基連接之藥物連接子部分的負載及/或分佈為可變的(例如，當複數種此類化合物中之任何兩種抗體藥物偶聯物化合物中的藥物單元數目相同，但藥物連接子部分與靶向抗體配位體單元之連接位點的位置不同時)。在彼等情況下，抗體藥物偶聯物係用偶聯物化合物之平均藥物負載描述。
在具有完整藥物連接子部分(其中連接子單元未分支)的抗體藥物偶聯物組成物中，每個抗體配位體單元或其抗原結合片段的藥物單元平均數為抗體藥物偶聯物化合物群體的平均數且在一些態樣中，反映此等化合物的分佈，其不同之處主要在於與抗體配位體單元偶聯之藥物單元的數目及/或其位置。當連接子單元分支時，則平均數反映藥物連接子部分在抗體藥物偶聯物化合物群體中的分佈。在任一上下文中，p為約2至約24或約2至約20範圍內之數字，且典型地為約2、約4或約10或約8。在其他上下文中，p表示與抗體藥物偶聯物化合物群體內之抗體藥物偶聯物之單一抗體配位體單元共價鍵結之藥物單元的數目，其中在一些態樣中，該群體之化合物不同之處主要為藥物單元或藥物連接子部分的數目及/或位置。在該上下文中，p指定為p'且為1至24或1至20，典型地1至12或1至10且更典型地1至8範圍內之整數。在其他態樣中，抗體靶向劑中可供使用的基本上所有反應性官能基與藥物連接子部分形成共價鍵，以提供與最大數目個藥物連接子部分連接的抗體配位體單元，使得抗體藥物偶聯物組成物的p值與組成物中之各種抗體藥物偶聯物化合物的各P'值相同或幾乎相同，使得P'值較低的抗體藥物偶聯物化合物若有的話，則僅少量存在，如使用適當層析方法(諸如電泳、HIC、逆相HPLC或尺寸排阻層析)所偵測。
在一些態樣中，利用偶聯反應製備時，每個抗體配位體單元的藥物單元或藥物連接子部分之平均數目係藉由如上文所述的習知層析方式聯合質譜偵測法表徵。在其他態樣中，根據p'值確定偶聯物化合物之定量分佈。在彼等情況下，可藉由諸如前述層析方法等方式，自抗體藥物偶聯物組成物中、自具有其他藥物單元或藥物連接子部分負載量的抗體藥物偶聯物化合物中分離、純化及表徵P'為特定值的均質抗體藥物偶聯物化合物。
除非上下文另有說明或暗示，否則「藥物連接子化合物」當該術語在本文中使用時，係指其中藥物單元共價連接至連接子單元前驅體(LU')的化合物，其中LU'包含有時稱為配位體共價結合性前驅體(L B')部分的L B'，原因在於該部分含有反應性或可活化官能基，其中該反應性官能基或可活化官能基在活化之後能夠與靶向劑反應以在配位體共價結合部分(L B)與配位體單元之間形成共價鍵，從而向式 1之配位體藥物偶聯物化合物提供式 1A之藥物連接子部分，特定言之，與併有抗體或在結構上對應於抗體的抗體配位體單元形成共價鍵，本發明的藥物連接子化合物典型地具有式 I之通式： LU'-(D') ( I) 或其鹽，在一些態樣中，其為醫藥學上可接受之鹽，其中LU'為LU前驅體；且D'表示1至4個藥物單元，其中藥物連接子化合物進一步根據式 IA之結構定義：
Figure 02_image150
其中L B'包含反應性或可活化官能基且剩餘可變基團如關於式 1A所定義。
「細胞毒性劑」係指對細胞具有細胞毒性效應之藥劑。除非上下文另有說明或暗示，「細胞毒性劑」當該術語在本文中使用時，為能夠活體外或活體內誘導細胞死亡或抑制細胞增殖或繼續存活的化合物，該等細胞典型地為哺乳動物異常細胞。細胞毒性劑的定義涵蓋細胞生長抑制劑，細胞生長抑制劑主要藉由抑制異常細胞增殖而非藉由直接細胞殺滅來發揮治療作用。在一些態樣中，細胞毒性劑為抗體藥物偶聯物釋放藥物單元而產生的游離藥物。
「細胞毒性效應」係指耗竭、排除及/或殺滅靶細胞。
「細胞生長抑制效應」係指抑制細胞增殖。
「細胞生長抑制劑」係指一種藥劑，其對細胞具有細胞生長抑制效應，藉此抑制特定細胞子集之生長及/或擴增。細胞生長抑制劑可與抗體偶聯或與抗體組合投與。
除非上下文另有說明或暗示，否則「藥物單元」當該片語在本文中使用時，係指配位體藥物偶聯物(LDC)之藥物連接子部分中之與連接子單元(LU)共價連接的藥物殘基，或共價連接至藥物連接子化合物之連接子單元前驅體(LU')且可作為游離藥物自藥物連接子部分或藥物連接子化合物中釋放。可將游離藥物直接併入藥物單元中，或可使游離藥物的組分共價連接至LU或LU'或其中間物，隨後進一步加工以完成藥物單元的結構。如本文所用，術語「藥物」單獨或與另一術語聯合時(諸如「藥物單元」)，並非旨在暗示政府機構已批准、可批准或意欲核准化合物用於醫學或獸醫學治療。
在一些態樣中，併入藥物單元中的游離藥物為細胞毒性化合物，典型地為具有二級脂族胺作為偶聯柄的細胞毒性化合物，且包括如本文所定義的奧瑞他汀化合物。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「奧瑞他汀藥物」、「奧瑞他汀化合物」及類似術語係指具有細胞毒性活性、細胞生長抑制活性或消炎活性的基於肽之微管蛋白破裂劑，其包含海兔脯胺酸(dolaproline)及海兔異白胺酸(dolaisoleucine)殘基或與其相關之胺基酸殘基。
一些例示性奧瑞他汀具有D E或D F之結構：
Figure 02_image152
其中Z為-O-、-S-或-N(R 19)-，且其中R 10-R 21如奧瑞他汀藥物單元之實施例中所定義，且所示氮原子(†)為二級胺之氮原子(例如R 10、R 11之一為氫且另一者為-CH 3)。在彼等態樣中，奧瑞他汀經由包含該氮原子的胺基甲酸酯官能基併入藥物單元中。胺基甲酸酯官能基為例示性第二間隔子單元(Y')且能夠經歷自分解，進而連接至PAB或PAB型間隔子單元(Y)，因此本文所述之任一種藥物連接子部分中的下標y為2。
其他例示性奧瑞他汀包括(但不限於) AE、AFP、AEB、AEVB、MMAF及MMAE以及本發明實施例中進一步描述的彼等物。奧瑞他汀的合成及結構描述於美國專利申請公開案第2003-0083263號、第2005-0238649號、第2005-0009751號、第2009-0111756號及第2011-0020343號；國際專利公開案第WO 04/010957號、國際專利公開案第WO 02/088172號以及美國專利第7,659,241號及第8,343,928號。其中所揭示之其結構及其合成方法以引用的方式特別併入本文中。
除非上下文另外說明或暗示，否則「其鹽」當該片語在本文中使用時，係指化合物(例如藥物、藥物連接子化合物或LDC化合物)之鹽形式。化合物之鹽形式為一或多種內鹽形式且/或涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。呈化合物之鹽形式的相對離子典型地為使親本化合物上之電荷穩定的有機或無機部分。化合物之鹽形式在其結構中具有一個或超過一個帶電原子。在多個帶電原子為鹽形式之一部分的情形中，存在多個相對離子及/或多個帶電相對離子。因此，化合物之鹽形式典型地具有與化合物之非鹽形式之原子對應的一或多個帶電原子及一或多個相對離子。在一些態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個胺基或其他鹼性部分，且因此在酸存在下，獲得鹼性部分之酸加成鹽。在其他態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個羧酸基或其他酸性部分，且因此在鹼存在下，獲得羧酸鹽或其他陰離子部分。
例示性相對陰離子及相對陽離子包括(但不限於)硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
化合物之鹽形式的選擇取決於藥品必須呈現的特性，包括在不同pH值下之充分水溶性(此視預定投與途徑而定)、具有流動特徵之結晶度及適於操作的低吸濕性(亦即，水吸收性對相對濕度)、及在加速條件下測定化學及固態穩定性所需的存放期(亦即，在40℃及75%相對濕度下儲存時，用於測定降解或固態變化)。
「醫藥學上可接受之鹽」為適於投與如本文所述之個體的化合物之鹽形式且在一些態樣中包括相對陽離子或相對陰離子，如以下文獻所述：P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, 《醫藥鹽手冊：特性、選擇及用途( Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)》, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。
除非上下文另有說明或暗示，否則「抗體」當該術語在本文中使用時，係在最寬泛的意義上使用且特別涵蓋完整單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及展現期望生物活性的抗體片段，該生物活性需要抗體片段具有必需數目個位點以便連接至期望數目個藥物-連接子部分且能夠特異性且選擇性結合至標靶癌細胞抗原。抗體之原生形式為四聚體且典型地由兩個相同的免疫球蛋白鏈對組成，每一對具有一個輕鏈及一個重鏈。在每一對中，輕鏈可變區及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責與抗原之結合。輕鏈及重鏈可變域由間雜有三個高變區(亦稱為「互補決定區」或「CDR」)的構架區組成。在一些態樣中，恆定區被免疫系統識別且與免疫系統相互作用(參見例如Janeway等人, 2001,《免疫生物學( Immunol. Biology)》第5版，紐約Garland Publishing)以便發揮效應功能。抗體包括任何同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或其子類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體來源於任何適合物種。在一些態樣中，抗體係人源或鼠源的。此類抗體包括人類、人類化或嵌合抗體。
術語「抗體」亦特別涵蓋例如單株抗體(包括全長或完整單株抗體)、具有多抗原決定基或單抗原決定基特異性的抗體、多株或單價抗體、多價抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體，只要其展現期望的生物活性)、單鏈抗體及前述抗體的片段，如下文所述。抗體可為人類、人類化、嵌合及/或親和力成熟抗體，以及來自其他物種(例如小鼠及兔等)的抗體。術語「抗體」因此包括例如多肽之免疫球蛋白類別內的B細胞多肽產物，其能夠結合至特定分子抗原且由兩對相同的多肽鏈構成，其中每一對具有一個重鏈(約50-70 kDa)及一個輕鏈(約25 kDa)，各鏈的各胺基端部分包括約100至約130個或更多個胺基酸的可變區，且各鏈的各羧基端部分包括恆定區。參見例如《抗體工程(Antibody Engineering)》(Borrebaeck編, 第2版,1995)；及Kuby,《免疫學(Immunology)》(第3版,1997)。術語「抗體」亦包括(但不限於)合成抗體、重組產生的抗體、駱駝化抗體、胞內抗體、抗個體基因型(抗Id)抗體，及上述任一者之功能片段(例如抗原結合片段)，該等功能片段係指抗體重鏈及/或輕鏈多肽的一部分，該部分保持衍生該片段之抗體的一些或全部結合活性。功能片段(例如抗原結合片段)之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv)(例如包括單特異性、雙特異性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab) 2片段、F(ab') 2片段、二硫鍵連接的Fv (dsFv)、Fd片段、Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及小型抗體。特定而言，本文所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有結合至抗原之抗原結合位點的抗原結合域或分子(例如抗體的一或多個CDR)。此類抗體片段可見於例如Harlow及Lane,《抗體：實驗室手冊(Antibodies: A Laboratory Manual)》(1989)；《分子生物學及生物技術：綜合案頭參考文獻(Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference)》(Myers編, 1995)；Huston等人, 1993,《細胞生物物理學(Cell Biophysics)》22:189-224；Plückthun及Skerra, 1989,《酶學方法(Meth. Enzymol.)》178:497-515；及Day,《高級免疫化學(Advanced Immunochemistry)》(第2版,1990)。
在一些態樣中，抗體呈還原形式，其中抗體的鉸鏈二硫鍵已經歷還原。接著如下將抗體作為抗體配位體單元併入抗體藥物偶聯物中：使藉由還原而獲得之一或多個半胱胺酸硫醇與藥物連接子化合物之適當親電體反應，從而使藥物連接子部分或連接子中間物與抗體配位體單元共價結合，該連接子中間物被進一步加工成其最終形式的藥物連接子部分。
如本文所用，「單株抗體」係指自基本上均質抗體群體獲得的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可能少量存在的可能天然存在之突變或糖基化模式之差異之外，其餘皆相同。單株抗體具有針對單一抗原位點的高度特異性。與可包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，各單株抗體針對抗原上之單一決定子。修飾語「單株」表示獲自基本上均質抗體群之抗體特性，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。
除非上下文另有說明或暗示，否則「選擇性結合」及「選擇性地結合」當該術語在本文中使用時，係指抗體藥物偶聯物中的抗體、其片段或抗體配位體單元能夠以免疫選擇性及特異性方式與其同源癌細胞抗原而不與多種其他抗原結合。典型地，抗體或其抗原結合片段係以至少約1×10 -7M且較佳約1×10 -8M至1×10 -9M、1×10 -10M或1×10 -11M的親和力結合其標靶癌細胞抗原且結合至該預定抗原的親和力為其結合至除密切相關抗原之外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)的親和力的至少兩倍，其中當抗體或其抗原結合片段對應於抗體配位體單元或作為抗體配位體單元併入抗體藥物偶聯物中時，該等親和力基本上保持。除非上下文另有說明或暗示，「抗原」當該術語在本文中使用時，為能夠被未偶聯抗體或其抗原結合片段或抗體藥物偶聯物化合物特異性結合的部分，該抗體藥物偶聯物化合物包含併有未偶聯抗體或在結構上對應於未偶聯抗體的抗體配位體單元。在一些態樣中，抗原為細胞外可及的細胞表面蛋白質、醣蛋白或碳水化合物，特定言之，蛋白質或醣蛋白，相較於遠離異常細胞位點的正常細胞，其優先被異常細胞呈現。在彼等態樣中，細胞表面抗原在被抗體藥物偶聯物組成物中的偶聯物化合物選擇性結合後，能夠內化。內化之後，細胞內處理組成物中之抗體藥物偶聯物化合物的連接子單元釋放呈游離藥物形式的藥物單元。抗體藥物偶聯物化合物可及之細胞表面上的與高增殖性細胞相關之抗原包括例如且不限於如本文所述的癌症特異性抗原。
典型地，抗原與癌症有關。在一些彼等態樣中，相較於未定域於異常細胞的正常細胞，抗原優先被癌細胞呈現，特定言之，呈現抗原的癌細胞為哺乳動物癌細胞。在其他態樣中，癌細胞抗原為細胞外可及抗原，相較於遠離癌細胞位點的正常細胞，該抗原優先被癌細胞環境特有的附近正常細胞呈現。舉例而言，附近細胞可為腫瘤之異常血管特有的上皮細胞。抗體藥物偶聯物靶向彼等血管細胞將對此等細胞產生細胞毒性或細胞生長抑制效應，咸信此效應抑制營養遞送至腫瘤的附近異常細胞。此抑制將間接地對癌細胞產生細胞毒性或細胞生長抑制效應且在抗體藥物偶聯物(ADC)化合物免疫選擇性結合之後，在其藥物單元作為游離藥物釋放之後，亦可對附近癌細胞產生直接的細胞毒性或細胞生長抑制效應。在彼等態樣中之任一者中，細胞表面抗原能夠內化以便允許游離藥物在其自偶聯物釋入靶細胞後達成細胞內遞送。
較佳的可內化抗原為以每個細胞10,000或更多、每個細胞20,000或更多或每個細胞40,000或更多的複本數表現於癌細胞表面上的彼等抗原。ADC可及且可內化的細胞表面上之與癌細胞相關之抗原包括霍奇金氏淋巴瘤細胞、尤其里德-斯德伯格氏細胞(Reed-Sternberg cells)上所表現的抗原，例如Karpas 299細胞及高惡性度淋巴瘤的某些癌細胞，有時稱為Ki-1淋巴瘤。其他抗原包括腎細胞腺癌的癌細胞，例如789-O細胞；B細胞淋巴瘤或白血病的癌細胞，包括非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)及急性淋巴球性白血病(ALL)，例如CHO細胞；急性骨髓性白血病(AML)的癌細胞，例如HL-60；及廣泛表現於此等及其他癌細胞上的某些轉運蛋白受體。
除非上下文另有說明或暗示，「連接子單元」當該術語在本文中使用時，係指配位體藥物偶聯物中的有機部分，該有機部分插入藥物單元與配位體單元(L)之間且共價連接至藥物單元及配位體單元(L)，此等術語如本文所定義，或為藥物連接子化合物中的有機部分，該有機部分共價連接至藥物單元且具有與靶向劑相互作用以在併有靶向劑或在結構上對應於靶向劑之L與連接子單元(LU)之間形成共價鍵的反應性官能基或部分。由於藥物連接子中的連接子單元能夠形成此鍵，因此其被視為配位體藥物偶聯物中之連接子單元的前驅體且有時因此表示為LU'。連接子單元包含一級連接子(L R)及二級連接子(L O)，該二級連接子插入配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分內的L R與D之間或藥物連接子化合物的L R與D之間，在後一種情形中可表示為L R'，以明確指示為配位體藥物偶聯物中之L R的前驅體。
除非上下文另有說明或暗示，「一級連接子」當該術語在本文中使用時，係指配位體藥物偶聯物中之連接子單元(LU)的必需組分，其共價連接至配位體單元及LU的剩餘部分。一級連接子(L R)的一種組分為配位體共價結合(L B)部分，在本文所述之配位體藥物偶聯物(LDC)及藥物連接子化合物的一些態樣中，其提供自穩定性(L SS)連接子，藉此定義L SS一級連接子，且在LDC的其他態樣中提供衍生自L SS的已自穩定(L S)連接子，藉此定義L S一級連接子，此等術語如本文進一步所述。視式1A中之下標a及b的值而定，一級連接子任選地含有分支單元(B)及第一任選延伸單元(A)，限制條件為當L R為L SS或L S一級連接子時，A存在。
LDC或藥物連接子化合物中之L SS一級連接子的特徵為丁二醯亞胺(M 2)或順丁烯二醯亞胺(M 1)部分分別鄰近於鹼性單元，而LDC組成物或其化合物中之L S一級連接子的特徵為丁二酸醯胺(M 3)部分鄰近於鹼性單元。本發明之L SS或L S一級連接子亦以第一任選延伸單元(A)為特徵，該第一任選延伸單元包含與M 1或M 2之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統的醯亞胺氮或M 3之醯胺氮鍵結的任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分，其中伸烷基部分在一些態樣中被非環狀鹼性單元取代且可進一步被任選取代基取代，或在其他態樣中任選地經取代且併有任選地經取代之環狀鹼性單元。
藥物連接子化合物中之L SS一級連接子之配位體共價結合前驅體(有時顯示為L SS'，以明確指示其為配位體藥物偶聯物中之L SS的前驅體)的順丁烯二醯亞胺(M 1)部分能夠與靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子反應，從而在配位體藥物偶聯物之L SS一級連接子的配位體共價結合部分中產生經硫基取代的丁二醯亞胺部分(M 2)，其中硫基取代基為併有靶向劑或在結構上對應於靶向劑的配位體單元。在其中靶向劑為抗體或其抗原結合片段的態樣中，抗體經由衍生自二硫鍵還原或經由基因工程引入的半胱胺酸殘基硫原子鍵結至M 2。結果，抗體或其抗原結合片段作為抗體配位體單元共價鍵結至L SS一級連接子。L SS一級連接子中之M 2隨後水解，產生L S一級連接子，其中M 2轉化成丁二酸醯胺部分(M 3)。視丁二醯亞胺環系統之兩個羰基發生水解的相對反應性而定，連接子部分可以兩種區位異構體(M 3A及M 3B)之混合物形式存在。
除非上下文另有說明或暗示，否則「配位體共價結合部分」當該術語在本文中使用時，係指配位體藥物偶聯物中之連接子單元(LU)的部分，其使其配位體單元(L)與連接子單元之剩餘部分互相連接且衍生自藥物連接子化合物中之連接子單元前驅體(LU')之相應配位體共價結合前驅體(L B')部分與靶向劑之間的反應，諸如抗體或其抗原結合片段。舉例而言，當L B'包含順丁烯二醯亞胺部分(M 1)時，該部分與靶向劑之反應性硫醇官能基的反應使L B'轉化成配位體共價結合(L B)部分，以便獲得經硫基取代的丁二醯亞胺部分。當靶向劑為抗體或其抗原結合片段時，硫基取代基包含抗體配位體單元的硫原子，在一些態樣中，該硫原子由鏈間二硫鍵還原或基因工程獲得之半胱胺酸殘基提供。
在另一實例中，當L B'包含活化羧酸官能基時，該官能基與靶向劑之反應性胺基(諸如抗體或其抗原結合片段之離胺酸殘基中的ε胺基)的反應使該官能基轉化成醯胺，其中該反應產生的該醯胺官能基共享於L B與所連接的配位體單元之間，在抗體或抗原結合片段的情況下，所連接的配位體單元為抗體配位體單元。其他L B部分及含L B'部分向其的轉化描述於本發明實施例中。在又另一實例中，具有反應性胺基的靶向劑係用提供中間物的雙官能分子衍生而得，在一些情況下，其產生反應性硫醇官能基，與L B'部分縮合。由於該縮合，如此形成之L B部分具有可歸因於雙官能分子及L B'之原子。
「配位體共價結合前驅體部分」為包含反應性或可活化官能基之藥物連接子化合物或其中間物之連接子單元的部分，其中活化之後的反應性官能基或可活化官能基在配位體藥物偶聯物(LDC)(包括抗體藥物偶聯物(ADC))製備期間能夠共價結合至靶向劑，諸如抗體或其抗原結合片段，藉此將配位體結合部分前驅體(L B')部分轉化為配位體共價結合(L B)部分。在一些態樣中，L B'部分具有能夠與抗體或其抗原結合片段固有之親核體或親電體反應的官能基，或藉由化學轉化或基因工程引入抗體或抗原結合片段中(見上文)以便其轉化成抗體配位體單元。在一些彼等態樣中，親核體為抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈的N端胺基，或輕鏈或重鏈之離胺酸殘基的ε胺基。
在其他態樣中，親核體為藉由基因工程引入抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈中或由抗體或抗原結合片段之鏈間二硫鍵經化學還原而得的半胱胺酸殘基之硫氫基。在又一些態樣中，親電體為藉由選擇性氧化抗體或其抗原結合片段之聚糖組分中的碳水化合物部分而引入的醛，或為使用經基因工程改造之tRNA/tRNA合成酶對將非天然胺基酸引入抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈中而得的酮。用於引入反應性官能基以提供抗體中之偶聯位點的彼等及其他方法評述於Behrens及Liu「藥物與抗體的位點特異性偶聯方法(Methods for site-specific drug conjugation to antibodies)」 mAB(2014) 6(1): 46-53中。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「二級連接子」、「二級連接子部分」及類似術語係指連接子單元(LU)中的有機部分，其中二級連接子(L O)為LU組分，其使藥物單元與一級連接子(L R)互相連接且含有配位體共價結合(L B)部分、第一任選延伸單元及/或任選分支單元(B)且在一些態樣中，提供配位體藥物偶聯物(LDC)(諸如抗體藥物偶聯物(ADC))的自穩定(L SS)一級連接子，或適用於製備偶聯物之藥物連接子化合物的自穩定一級連接子，或在L SS水解後提供LDC/ADC化合物的已自穩定(LS)一級連接子。在L R為L SS或L S的情形中，存在第一任選延伸單元。在彼等態樣中，L R經由第一任選延伸單元(A)的雜原子或官能基連接至L O。
配位體藥物偶聯物化合物或藥物連接子化合物中的二級連接子典型地具有結構：
Figure 02_image154
當下標b為0時，其中鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至一級連接子的位點；鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點；A'為第二任選間隔子單元，或在一些態樣中，為第一任選延伸單元的亞單元，下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'；Y為間隔子單元，且下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在一或兩個間隔單元；且W為肽可裂解單元，其中肽可裂解單元提供對腫瘤組織勻漿中之蛋白酶的選擇性總體上大於正常組織勻漿中之蛋白酶的識別位點，其中腫瘤組織包含標靶癌細胞且正常組織包含非標靶細胞，其中配位體藥物偶聯物的脫靶細胞毒性至少部分地引起通常與治療有效量投與有需要之哺乳動物個體相關的不良事件。當下標b為0時，A'當存在時變成A的亞單元，在此情況下，二級連接子具有-W-Y y-的結構。在彼等態樣中之任一者中，W、Y及D就LU/LU'的剩餘部分而言以線性組態排列，如-W-Y y-D所示，其中W為肽可裂解單元且下標y為0、1或2。當下標y為1或2時，蛋白酶裂解之後發生與W連接之自分解型間隔子單元的自分解以便釋放D或Y'-D (若存在第二間隔子單元(Y'))，其分解而完成D作為游離藥物的釋放。
連接子單元中鍵結至D的二級連接子(L O)(例如僅一個藥物單元連接至LU時，其中W為肽可裂解單元)典型地由以下結構表示
Figure 02_image156
此時下標b為1或
Figure 02_image158
原因在於A' a'被視為第一任選延伸單元的亞單元，此時下標b為0且下標a'為1； 其中D為藥物單元且剩餘可變基團如本文關於L O所定義； 且包含二級連接子的藥物連接子部分或藥物連接子化合物典型地分別具有式 1B及式 IB之結構：
Figure 02_image160
其中L B為如本文所定義的配位體共價結合部分，其為配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分之連接子單元(LU)之一級連接子(L R)的組分；且L B'為如本文所定義的配位體共價結合部分，其為藥物連接子化合物之連接子單元(LU')之一級連接子(L R')的組分，且當藥物連接子化合物用於製備配位體藥物偶聯物時，就配位體藥物偶聯物中之L R、L B及LU而言，有時分別稱為配位體共價結合部分前驅體、一級連接子前驅體及連接子單元前驅體；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A；B為任選分支單元，下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B，其中當下標b為0、下標a為1且下標a'為1時，A'為A的亞單元；下標q在1至4範圍內，其中L B/L B'及A及B當存在時為L R/L R'的組分，且限制條件為當下標b為1時，下標q在2至4範圍內，且當下標b為0時，下標q為1；且剩餘可變基團如本文中關於L O所定義。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用之「順丁烯二醯亞胺部分」係指藥物連接子化合物之一級連接子之組分，其在一些態樣中為自穩定連接子，其中該一級連接子有時表示為L R'或L SS'，以明確指示其為配位體藥物偶聯物中之L R/L SS的前驅體。順丁烯二醯亞胺部分(M 1)能夠藉由靶向劑(諸如抗體或其抗原結合片段)之反應性硫醇官能基的硫原子參與邁克爾加成(亦即，1,4-共軛加成)，以提供經硫基取代之丁二醯亞胺(M 2)部分，其中硫基取代基為併有或對應於靶向劑結構的配位體單元，如本文中關於抗體藥物偶聯物組成物或其化合物之抗體配位體單元所例示。由於M 1部分為L SS'的組分，因此藥物連接子化合物中之該M 1部分連接至一級連接子的剩餘部分，典型地連接至第一任選延伸單元(A)，或若A與B均缺乏，則經由其醯亞胺氮原子連接至二級連接子(L O)。
除醯亞胺氮原子之外，M 1部分典型地未經取代，但可以在其順丁烯二醯亞胺環系統之環狀雙鍵處不對稱取代。此類取代可引起靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與順丁烯二醯亞胺環系統中位阻較小或較缺電子的雙鍵鍵結之碳原子(取決於更占主導地位的貢獻)發生有區域選擇性偏好之共軛加成反應。該共軛加成反應產生丁二醯亞胺(M 2)部分，其經由靶向劑所提供之硫醇官能基的硫原子、經硫基被配位體單元取代。
除非上下文另有說明或暗示，如本文所用，「丁二醯亞胺部分」係指一級連接子中之配位體共價結合(L B)部分的一種類型，其又為配位體藥物偶聯物(諸如抗體藥物偶聯物)中之連接子單元的組分，且得自抗體或其抗原結合片段之反應性硫醇官能基之硫原子與順丁烯二醯亞胺部分(M 1)之順丁烯二醯亞胺環系統的邁克爾加成，其為藥物連接子化合物或其含M 1中間物中之配位體共價結合前驅體(L B')部分的一種類型。丁二醯亞胺(M 2)部分因此包含經硫基取代的丁二醯亞胺環系統，其醯亞胺氮原子經一級連接子之剩餘部分取代，該環系統典型地為第一任選延伸單元(A)。在一些態樣中，該氮原子經由任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分連接至第一任選延伸單元(A)，該伸烷基部分構成該單元。當一級連接子為自穩定連接子時，該伸烷基部分將環狀鹼性單元併入第一任選延伸單元或如別處所述經非環狀鹼性單元取代，以及另外任選地經取代，且其M 2部分任選地在其丁二醯亞胺環系統上經可已存在於M 1前驅體上的取代基取代。
因此，在式 1B之藥物連接子部分或式 IB之藥物連接子化合物中，與任選水解增強單元[HE]任選地組合的A之任選地經取代之C 1-C 12伸烷基直接地共價連接至任選二級連接子(L O)(當下標b為0時)或經由-[HE]-B-間接地共價連接至L O(當下標b為1時)。在其中下標b為0、下標a為1且下標a'為1的彼等情況下，A由式-A 1[HE]-A 2-表示，其中A 1為A的第一亞單元且包含任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分任選地與HE的組合，且先前表示為L O組分的A'變成A 2，其現為A的第二亞單元。在彼等情況下，當下標b為1且下標a為1且下標a'為1時，A'為二級連接子的組分且A為與[HE]任選地組合的單一單元或任選地包含由-A[HE]-A O-表示的兩種亞單元，其中A O為A的任選亞單元。當A O存在時，A亦由式-A 1[HE]-A 2-表示。
當存在於配位體藥物偶聯物化合物之自穩定連接子(L SS)中時，經硫基取代之丁二醯亞胺(M 2)部分之丁二醯亞胺環系統由於附近存在非環狀或環狀鹼性單元之鹼性官能基而可在pH控制下發生水解，在一些情況下，在已自穩定連接子(L S)中得到丁二酸-醯胺(M 3)部分的區域化學異構體，原因為硫基取代基對其進行的不對稱取代。彼等異構體之相對量將至少部分歸因於M 2之兩個羰基碳之反應性的差異，而反應性的差異可至少部分歸於M 1前驅體中存在之任何取代基。當L R具有不含鹼性單元之M 2部分時，預期會發生一定程度的水解，但與該鹼性單元所提供之可控水解明顯不同。
在一些態樣中，M 2之丁二醯亞胺環系統上的彼等任選取代基不存在，且第一任選延伸單元存在且包含任選地連接至[HE]的任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分，[HE]為醯亞胺氮原子之連接位點遠端位置處的任選水解增強單元。在該態樣中，A為單一單元或進一步包含A'，當下標b為0且下標a'為1時，A'為A的任選亞單元，且連接至亦存在的[HE]，因此A具有式-A[HE]-A'-，或當下標b為1且下標a'為1時，A'為存在於二級連接子中的組分，因此A由式-A[HE]-A O-表示。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「丁二酸-醯胺部分」係指配位體藥物偶聯物(諸如抗體藥物偶聯物)內之連接子單元之已自穩定連接子(L S)的組分，且具有丁二酸醯胺半酸殘基之結構，其中醯胺氮經L S之另一組分取代，其中該組分典型地為第一任選延伸單元(A)或亞單元且包含任選地連接至[HE]的C 1-C 12伸烷基部分。當下標b為0且下標a為0或1時，A的可能結構係由式 -A[HE]-A ' a'-表示，其中先前與二級連接子締合的A'不存在，因此下標a'為0，或當下標a'為1時，A'作為A的亞單元存在。當該亞單元存在時，A由式A 1[HE]-A 2-表示，其中A 1為A的第一亞單元，其包含任選地連接至[HE]的任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分，且A 2為A的第二亞單元，其先前表示為A'。當下標b為1且下標a為1時，A的可能結構係由式-A[HE]-A O-表示，其中A O當存在時，為A的任選亞單元。當該亞單元不存在時，A為單一的離散單元且當A O存在時，A由式A 1[HE]-A 2-表示，其中A 1為A的第一亞單元，其包含任選地連接至[HE]的任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分，且先前表示為A O的A 2為A的第二亞單元。
在一些態樣中，伸烷基部分併有環狀鹼性單元且在其他態樣中，經非環狀鹼性單元取代且在任一態樣中另外任選地經取代，其中丁二酸醯胺(M 3)部分進一步經L-S-取代，其中L為配位體單元，諸如併有靶向劑(諸如抗體或其抗原結合片段)或在結構上對應於靶向劑的抗體配位體單元，且S為來自該靶向劑、抗體或抗原結合片段的硫原子。鹼性單元有助於自穩定型一級連接子中之丁二醯亞胺(M 2)部分之經硫基取代之丁二醯亞胺環系統中的一個羰基-氮鍵藉由水解斷裂而產生M 3部分。
因此，M 3部分具有自由的羧酸官能基及醯胺官能基，其氮雜原子連接至一級連接子的剩餘部分，且視其M 2前驅體的水解位點而定，在該羧酸或醯胺官能基之α碳處經L-S-取代。不受理論束縛，咸信前述產生M 3部分之水解使配位體藥物偶聯物中之連接子單元(LU)不大可能經由硫基取代基之消去而自其靶向配位體單元(L)之偶聯物中過早損失。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「自穩定連接子」係指具有含M 2組分之配位體藥物偶聯物(諸如抗體藥物偶聯物)中之連接子單元(LU)的一級連接子，或具有含M 1組分之藥物連接子化合物中之連接子單元前驅體(LU')的一級連接子，其中該組分可指定為L SS'，以表示其為LDC中之L SS之含M 2組分的前驅體。自穩定連接子隨後在已自穩定連接子(LS)的可控水解條件下經歷轉化。L SS之鹼性單元組分促進該水解，使得包含L SS之LDC/ADC由於其現包含L S之連接子單元(LU)而更不易發生其配位體單元之過早損失。L SS一級連接子除其M 1或M 2部分之外亦進一步包含必需存在的第一任選延伸單元(A)，其中A包含C 1-C 12伸烷基部分任選地與[HE]的組合，其中該組合有時指定為A 1，其中當下標b為1時，A進一步包含存在之任選亞單元(A O)，或當下標b為0且下標a'為1時，A進一步包含A'，其中在下標b為任一值的情況下，該另外存在的亞單元指定為A 2。當A可以單一離散單元的形式或以兩種離散單元的形式存在時，當下標b為1時，兩種可能形式均由式-A[HE]-A O-表示，或當下標b為0時，兩種可能形式均由A[HE]-A' a'表示，對於下標b的任一值而言，分別視第二亞單元的缺乏或存在而定，兩種可能形式變成 -A[HE]-或-A 1[HE]-A 2-。在L SS內之A的任一變化形式中，其伸烷基部分併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代且另外任選地經取代。
因此，當藥物連接子化合物的一級連接子為L SS(有時顯示為L SS'以表示其為配位體藥物偶聯物中之L SS之前驅體)時，該一級連接子含有必需存在之第一任選延伸單元(A)及藉以與靶向劑連接的順丁烯二醯亞胺(M 1)部分，其在抗體或其抗原結合片段的情況下提供抗體配位體單元。在彼等態樣中，L SS之A的C 1-C 12伸烷基部分連接至M 1之順丁烯二醯亞胺環系統的醯亞胺氮且連接至連接子單元的剩餘部分，後者任選地經由[HE]-A O-B- (當下標b為1時)或[HE]-A' a'- (當下標b為0時)發生，此視A O/A'及[HE]的缺乏或存在而定。在一些彼等態樣中，作為水解增強部分的[HE]係由任選地經取代之拉電子雜原子或官能基構成或包含任選地經取代之拉電子雜原子或官能基，在一些態樣中，除BU之外，其亦可增強LDC/ADC 化合物之相應L SS部分中之M 2部分的水解速率。藥物連接子化合物併入LDC/ADC化合物之後，L SS現含有經配位體單元之硫基取代的丁二醯亞胺(M 2)部分(亦即，配位體單元與其藥物連接子部分的連接已經由靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子與M 1之順丁烯二醯亞胺環系統的邁克爾加成而發生)。
在一些態樣中，環化鹼性單元(cBU)在結構上對應於非環狀鹼性單元，該非環狀鹼性單元與該單元的鹼氮發生形式環化，使得環狀鹼性單元結構併入第一任選延伸單元中，該第一任選延伸單元作為任選地經取代之螺接C 4-C 12雜環基存在。在此類構築體中，螺接碳連接至M 1之順丁烯二醯亞胺醯亞胺氮，且從而連接至M 2中的該氮，且進一步連接至包含前述第一任選延伸單元(A)之L SS一級連接子的剩餘部分，此連接任選地經由式 1B之藥物連接子部分或式 IB之藥物連接子化合物中的-[HE]-A O-或[HE]-A a'-。在彼等態樣中，環狀BU有助於M 2之丁二醯亞胺部分以在性質上與非環狀鹼性單元類似之方式水解成由M 3表示的其相應開環形式，該水解亦可藉由[HE]增強。
在一些態樣中，L SS一級連接子中的L B'-A-B b-by (有時顯示為L SS'以明確表示其為式 IB之藥物連接子化合物自穩定(L SS)一級連接子的前驅體)係由通式M 1-A(BU)-[HE]-A O-B- (當下標b為1時)或M 1-A(BU)-[HE]-A' a'(當下標b為0時)表示，其中M 1為順丁烯二醯亞胺部分且A為併有BU或經BU取代的C 1-C 12伸烷基且另外任選地經取代且與任選水解增強部分[HE]任選地組合，其中當A為單一離散單元時，該式變成M 1-A(BU)-[HE]-B-或M 1-A(BU)[HE]-，或當A具有兩種亞單元時，則變成M 1-A 1(BU)-[HE]-A 2-B-或M 1-A 1(BU)-[HE]-A 2-，其中A 1及A 2為A的亞單元。
在其他態樣中，式 1A之ADC中之式 1B之藥物連接子部分中的L SS一級連接子係由通式-M 2-A(BU)-[HE]-A O-B- (當下標b為1時)或-M 2-A(BU)-[HE]-A a'- (當下標b為0時)表示，其中M 2為丁二醯亞胺部分，A為存在且包含併有BU或經BU取代之C 1-C 12伸烷基的的第一任選延伸單元，該伸烷基另外任選地經取代且與任選水解增強部分[HE]任選地組合，且A O/A'為A的任選亞單元。當A為單一離散單元時，L SS由-M 2-A(BU)-[HE]-B-或 -M 2-A(BU)-[HE]-表示且當A具有兩種亞單元時，L SS由式 -M 2-A 1(BU)-[HE]-A 2-或-M 2-A 1(BU)-[HE]-A 2-B- (當下標b分別為0或1時)表示。
在又其他態樣中，式 1A之LDC/ADC中之式 1B之藥物連接子部分中的L S一級連接子係由 -M 3-A(BU)-[HE]-A O-B- (當下標b為1時)或 -M 3-A(BU)-[HE]-A a'- (當下標b為0時)表示，其中M 3為丁二醯亞胺酸的醯胺部分且A為併有BU或經BU取代的C 1-C 12伸烷基且另外任選地經取代且與任選水解增強部分[HE]任選地組合，且A O/A'為A的任選亞單元，其中 -A(BU)-[HE]-A O-或-A(BU)-[HE]-A a'-變成-A(BU)-[HE]- (當A為單一離散單元時)或-A 1(BU)-[HE]-A 2- (當A為或包含兩種亞單元時)。
式 1之一些配位體藥物偶聯物之式 1B之藥物連接子部分內包含L SS一級連接子的例示性而非限制性-L B-A-結構係由以下表示：
Figure 02_image162
， 其中波浪線指示共價連接至配位體單元之位點，上圖結構(下標b為1時)中的井號(#)指示式 1B中共價連接至分支單元(B)的位點，或下圖結構(其中下標b為0時)中的井號指示共價連接至存在之任選二級連接子(L O)之W的位點且其中加點曲線指示存在任選環化(當BU為環狀鹼性單元時)或不存在之環化(當BU為非環狀鹼性單元時)，其中[HE]為任選水解增強部分，A O/A'為A的任選亞單元，下標z為0或1至6範圍內的整數；各R d1獨立地選自由氫及任選地經取代之C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R d1、其所連接的碳原子及任何中間碳原子限定任選地經取代之C 3-C 8碳環基，且其餘R d1若存在則獨立地為氫或任選地經取代之C 1-C 6；且R a2為-H或任選地經取代之C 1-C 8烷基(當BU為非環狀鹼性單元時)，且當BU為環狀鹼性單元時，R a2必需不為-H且與BU及R a2所連接的碳原子一起定義具有二級或三級骨架鹼氮原子的任選地經取代之螺接C 4-C 12雜環基，使得非環狀或環狀BU能夠增加所示丁二醯亞胺(M 2)部分在適合pH下水解得到丁二酸醯胺(M 3)部分的速率(相較於其中R a2為氫且BU經氫置換的相應偶聯物)，且對於環狀鹼性單元而言，基本上保持與LDC/ADC對應之藥物連接子部分(其中R a2為氫且BU為非環狀BU)的水解速率相對於前述偶聯物(其中R a2為氫且BU經氫置換)增加。
作為中間物用於製備配位體藥物偶聯物組成物之式 I之藥物連接子化合物中有時存在的包含L SS '之例示性而非限制性L B'-A-結構由以下表示：
Figure 02_image164
其中BU及其他可變基團如上文關於具有L SS一級連接子之LDC/ADC之L B-A-結構所定義。當具有包含順丁烯二醯亞胺部分之自穩定連接子前驅體(L SS')的藥物連接子化合物用於製備LDC/ADC時，將該L SS'部分轉化成包含丁二醯亞胺部分的L SS一級連接子。與靶向劑(諸如抗體或其抗原結合片段)之反應性硫醇官能基縮合之前，BU之鹼氮原子典型地藉由酸不穩定保護基質子化或保護。
「已自穩定連接子」為自配位體藥物偶聯物(諸如抗體藥物偶聯物)中之自穩定性連接子(L SS)之含M 2部分衍生的有機部分，其在可控條件下已經歷水解以便提供已自穩定連接子(L S)之相應M 3部分，其中該LU組分不大可能逆轉靶向部分與提供含M 2之初始L SS部分之含M 1部分的縮合反應。除M 3部分之外，已自穩定連接子(L S)包含存在且併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代的第一任選延伸單元(A)，其中A共價連接至M 3及L S一級連接子的剩餘部分(亦即，B)或當B不存在時共價連接至二級連接子(L O)。M 3部分係由配位體藥物偶聯物中L SS之丁二醯亞胺部分(M 2)轉化而獲得，其中M 2部分具有由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物中之L SS'部分中之M 1之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應而得到的經硫基取代之丁二醯亞胺環系統，其中該M 2衍生之部分對於消除其硫基取代基之反應性相較於M 2中之相應取代基有所降低。在彼等態樣中，M 2衍生之部分具有與M 2對應的丁二酸醯胺(M 3)部分之結構，其中鹼性官能基因該連接引起的適當接近而有助於M 2之丁二醯亞胺環系統中的一個羰基-氮鍵水解。因此，該水解的產物具有羧酸官能基及在醯胺氮原子處經取代的醯胺官能基，該醯胺氮原子對應於L S之含有M 2之L SS前驅體中的醯亞胺氮原子，其中一級連接子的剩餘部分將最少包括任選延伸單元。在一些態樣中，鹼性官能基為非環狀鹼性單元之一級、二級或三級胺，或環狀鹼性單元之二級或三級胺。在其他態樣中，BU之鹼氮為任選地經取代之鹼性官能基(如在胍基部分中)之雜原子。在任一態樣中，藉由降低鹼氮原子之質子化狀態，根據pH值控制BU之鹼性官能基發生鹼催化水解的反應性。
因此，已自穩定連接子(L S)典型地具有與第一任選延伸單元共價鍵結的M 3部分之結構，該第一任選延伸單元存在且併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代。在一些態樣中，A為單一離散單元且在其他態樣中具有兩種或更多種亞單元，若存在兩種亞單元，則典型地由A 1-A 2表示，其中A/A 1任選地與[HE]組合。延伸單元A又共價鍵結至L S一級連接子的B或共價鍵結至L O之W，其M 3、A、A' a'/B及BU組分以通式-M 3-A(BU)-[HE]-A' a'-或M 3-A(BU)-[HE]-A O-B-所示的方式排列，其中下標b分別為0或1。當A為單一離散單元時，L S由-M 3-A(BU)-[HE]-B- (當下標b為1時)或-M 3-A(BU)-[HE]-表示，且當A具有兩種亞單元時，L S由-M 3-A 1(BU)-A 2-或-M 3-A 1(BU)-A 2-B-表示，其中下標b分別為0或1，其中BU表示任一類型的鹼性單元(環狀或非環狀)。
LDC/ADC之L SS及L S一級連接子中之-L B-A-(其中L B為M 2或M 3)的例示性非限制性結構以及此等結構內的A(BU)/A 1(BU)係以上文所指示之方式排列，其中BU為非環狀鹼性單元，如例如(但不限於)以下結構所示：
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
， 其中當A為單一離散單元以使得A O或A'不存在，或A為A 1-A 2-時，當A O/A'作為A 2存在時，-CH(CH 2NH 2)C(=O)-部分為A，且其中A/A 1經BU取代，其中BU為鹼氮原子任選地質子化的非環狀鹼性單元-CH 2NH 2，且該部分內的 -C(=O)-為任選水解增強部分[HE]且其中上圖結構中的井號指示共價連接至B且下圖結構中的井號指示共價連接至L O之W。彼等例示性結構分別含有丁二醯亞胺(M 2)部分或丁二酸-醯胺(M 3)部分，後者得自L SS轉化成L S時-CH 2NH 2促進M 2發生的丁二醯亞胺環水解。
LDC/ADC之L SS及L S一級連接子中之-L B-A- (其中L B為M 2或M 3)的例示性非限制性結構以及此等結構內的A(BU)/A 1(BU)、A O/A'及[HE]以上文所示之方式排列，其中BU為環狀鹼性單元，如例如(但不限於)以下結構所示：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
， 其中當A O不存在或下標a'為0以使得A作為單一離散單元存在時，此等-M 2-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-及-M 3-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-結構變成-M 2-A(BU)-[HE]-及-M 3-A(BU)-[HE]-，或當A O/A'作為A 2所示的A亞單元存在時，變成 -M 2-A 1(BU)-[HE]-A 2-及-M 3-A 1(BU)-[HE]-A 2-，且其中在任一結構中，BU為呈任選地質子化之氮雜環丁-3,3-二基形式的環狀鹼性單元，其結構為併入A/A 1中的例示性雜環基鹼性單元。該雜環基對應於-A 1(BU)-或-A(BU)-部分中之非環狀鹼性單元的胺基烷基，其中經由R a2至與非環狀鹼性單元連接之M 2之丁二醯亞胺氮的α碳原子，非環狀鹼性單元之鹼氮在形式上已至少部分地環化。
上述-L B-A-結構中之每一者中的波浪線指示自靶向劑之反應性硫醇官能基衍生之配位體單元中的硫原子在該硫原子發生邁克爾加成後共價連接至結構上對應之藥物連接子化合物或其含M 1中間物中之M 1部分之順丁烯二醯亞胺環系統的位點。上圖結構中之井號(#)指示共價連接至B之位點，B為L SS或L S一級連接子的剩餘部分，且在下圖結構中指示共價連接至L O之W的位點。由於M 2之丁二醯亞胺環系統的取代因其硫基取代基而不對稱，因此就相對於所釋放之羧酸基的位置而言不同的如本文所定義之丁二酸-醯胺(M 3)部分的區域化學異構體會引起M 2水解。在上述結構中，鄰接於A O所示的羰基官能基係以如本文所定義的水解增強劑[HE]為例。
上述-M 3-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-、-M 3-A(BU)-及-M 3-A 1(BU)-[HE]-A 2-部分(其中BU為非環狀或環狀鹼性單元)代表包含已自穩定連接子(L S)一級連接子的例示性 -L B-A-結構，如此命名的原因在於相較於衍生其的包含式 -M 2-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-、-M 2-A(BU)-或 -M 2-A 1(BU)-[HE]-A 2-之相應L SS部分，此等結構不大可能排除配位體單元之硫基取代基，且從而引起靶向部分損失。不受理論束縛，咸信穩定性增加係歸因於M 3之構形柔性大於M 2，從而不再將硫基取代基侷限於有利於E2消去之構形。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「鹼性單元」係指如本文所述之自穩定性連接子(L SS)一級連接子內的有機部分，其藉由參與鹼催化包含L SS之M 2部分內之丁二醯亞胺環系統水解(亦即，催化水分子與一個丁二醯亞胺羰基-氮鍵的加成)的BU而添加至相應L S部分中。在一些態樣中，鹼催化的水解係在連接至L SS之靶向配位體單元可耐受的可控條件下起始。在其他態樣中，包含L SS'之藥物連接子化合物與靶向劑的接觸起始鹼催化的水解，其中靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子的邁克爾加成與藥物連接子化合物之L SS'之M 1部分的水解競爭。不受理論束縛，以下態樣描述用於設計適合鹼性單元的各種考慮因素。在一個此類態樣中，根據BU與M 2之羰基形成氫鍵的能力選擇非環狀鹼性單元之鹼性官能基及其在L SS中相對於其M 2組分之相對位置，從而有效地增加其親電子性且因此增加其對水攻擊之敏感性。在另一此類態樣中，彼等選擇使得親核性因與BU之鹼性官能基形成氫鍵而增加的水分子被導引至M 2羰基。在第三個此類態樣中，彼等選擇使得鹼氮在質子化時不會藉由感應式拉電子而增加丁二醯亞胺羧基之親電子性，此在一定程度上促進過早水解，由此需要利用不希望過量的藥物連接子化合物補償。在最後一個此類態樣中，彼等機制效應的一些組合對催化L SS可控水解成L S具有貢獻。
典型地，可經由任一種上述機制態樣起作用的非環狀鹼性單元包含1個碳原子或2至6個鄰接碳原子，更典型地包含1個碳原子或2或3個鄰接碳原子，其中碳原子將非環狀鹼性單元之鹼性胺基官能基與其所連接之L SS一級連接子的剩餘部分連接。為了實現該鹼性胺氮原子的必要近接以有助於丁二醯亞胺(M 2)部分水解成其相應的開環丁二酸醯胺(M 3)部分，使非環狀鹼性單元之帶胺碳鏈典型地連接至L SS之-L B-A-部分的A，此連接相對於A與M 2之丁二醯亞胺氮(且因此與其相應M 1-A-結構之順丁烯二醯亞胺氮)的連接位點，位於該部分之C 1-C 12伸烷基的α碳。典型地，非環狀鹼性單元中之α碳具有(S)立體化學組態或對應於 L-胺基酸之α碳的組態。
如先前所述，呈非環狀形式的BU或呈環化形式的BU典型地經由另外任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分連接至L SS之M 1或M 2或L S之M 3，其中該部分併有環化鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代且分別鍵結至M 1或M 2之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺氮，或M 3之醯胺氮原子。在一些態樣中，另外任選地經取代之併有環狀鹼性單元的C 1-C 12伸烷基部分共價鍵結至[HE]且典型地經由醚、酯、碳酸酯、脲、二硫鍵、醯胺胺基甲酸酯或其他官能基、更典型地經由醚、醯胺或胺基甲酸酯官能基的中間物發生。同樣，呈非環狀形式的BU典型地經由L B'-A- (其中L B'為M 1)或-L B-A- (其中L B為M 2或M 3)中之A的另外任選地經取代之C 1-C 12伸烷基部分連接至L SS之M 1或M 2或L S之M 3，亦即，在與M 1或M 2之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統之亞胺基氮原子或M 3之醯胺氮連接的C 1-C 12伸烷基部分之同一碳處經非環狀鹼性單元取代，該亞胺基氮原子係由M 2之丁二醯亞胺環系統水解而得。
在一些態樣中，藉由將非環狀鹼性單元在形式上環化成另外任選地經取代之C 1-C 12烷基(R a2)，使環狀鹼性單元併有非環狀BU結構，該非環狀BU結構獨立地選自A/A 1的結構且與非環狀鹼性單元鍵結至同一個α碳，從而形成螺環環系統，以使得環狀鹼性單元併入A/A 1之結構中，而非成為A/A 1之取代基(當BU呈非環狀時)。在彼等態樣中，形式環化係經由非環狀鹼性單元之鹼性胺氮發生，視兩種α碳取代基的相對碳鏈長度而定，從而以任選地經取代之對稱或不對稱螺接C 4-C 12雜環基形式提供環狀鹼性單元，其中鹼氮現為鹼性骨架雜原子。為了使該環化基本上保持環狀鹼性單元中之非環狀鹼性單元的鹼性特性，非環狀鹼性單元氮之鹼氮原子應為一級或二級胺而非三級胺之鹼氮原子，因為三級胺之鹼氮原子會在環狀鹼性單元之雜環基中產生四級銨化骨架氮。在非環狀鹼性單元在形式上環化為環狀鹼性單元的該態樣中，為了基本上保持鹼氮在L SS轉化成L S時有助於M 2水解成M 3的能力，此等一級連接子中之環狀鹼性單元的所得結構中的鹼氮典型地定位成使得鹼氮原子與螺接C 4-C 12雜環基組分之螺接碳之間的中間碳原子不超過三個，典型地為一或兩個。併入A/A 1中之環狀鹼性單元以及具有其作為組分的L SS及L S一級連接子將藉由本發明之實施例進一步描述。
除非上下文另有說明或暗示，如本文所用，「水解增強部分」係指L SS一級連接子及其水解產物L S之L B'-A-或-L B-A-中之第一任選延伸單元(A)內任選地存在的拉電子基團或部分。在一些態樣中，水解增強[HE]部分當作為LDC/ADC之藥物連接子部分中的L SS之A/A 1(其中A/A 1鍵結至M 2部分之醯亞胺氮)之組分存在時，增強該部分中之丁二醯亞胺羰基之親電子性或對該親電子性的影響最小(此視其對該M 2部分的近接而定，原因在於[HE]的拉電子效應)，以促進其轉化成L S一級連接子之M 3部分，該一級連接子中的A/A 1分別併有環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元或經環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元取代；調節[HE]對M 2之羰基的潛在效應以便藉由任一類型之BU的誘導及前述效應增強水解成M 3的速率，使得在由包含式M 1-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-之L B'-A-結構的藥物連接子化合物製備配位體藥物偶聯物期間，M 1不會發生程度顯著的過早水解，該式存在由式M 1-A(BU)-及M 1-A 1(BU)-[HE]-A 2-表示的兩種變體，其中A/A 1與[HE]組合。實際上，BU與[HE]促進水解的組合效應使得配位體藥物偶聯物化合物之通式 -M 2-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-或更特定的式-M 2-A(BU)-或 -M 2-A 1(BU)-A 2-之-L B-A-結構在可控條件(當特意提高pH以便減少鹼性單元的質子化狀態時)下轉化為其相應的 -M 3-A(BU)-[HE]-A O/A' a'-、-M 3-A(BU)-或M 3-A 1(BU)-[HE]-A 2-式，從而無需莫耳濃度過度過量的藥物連接子化合物來補償其M 1部分的水解。因此，靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與M 1之順丁烯二醯亞胺環系統的邁克爾加成反應典型地以與M 1水解有效競爭的速率發生，從而提供與M 2之丁二醯亞胺環系統連接的靶向配位體單元。不受理論束縛，咸信在低pH值下，例如當BU之鹼性胺呈TFA鹽形式時，藥物連接子產物中M 1之過早水解比使用適當緩衝劑使pH值升高至適於鹼催化之pH值時的過早水解要慢得多，且可接受之莫耳濃度過量的藥物連接子化合物可以充分地補償由於在靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物之M 1部分完成邁克爾加成或接近完成邁克爾加成期間發生的M 1過早水解所引起之任何損失。
如先前所論述，任一類型之鹼性單元對羰基水解之增強作用取決於其官能基之鹼性及該鹼性官能基相對於M 1/M 2羰基基團之距離。典型地，[HE]為與M 2或其衍生之M 3鍵結之A/A 1之C 1-C 12伸烷基末端遠端定位的羰基部分或其他含羰基官能基且當B不存在且A為單一離散單元時，亦向A 2或任選二級連接子提供共價連接。除酮之外的含羰基官能基包括酯、胺基甲酸酯、碳酸酯及脲。當[HE]為具有L SS一級連接子之ADC之藥物連接子部分中的除酮之外的含羰基官能基時，與A/A 1同享之該官能基之羰基部分典型地鍵結至A/A 1之另外任選地經取代之C 1-C 12伸烷基，當[HE]為-C(=O)-X-(其中X為-O-或任選地經取代之 -NH-)時，該伸烷基位於其與M 2之醯亞胺氮原子連接位點的遠端。在一些態樣中，[HE]部分距離與A/A 1共價鍵結之醯亞胺氮足夠遠，以致對含M 2部分之丁二醯亞胺羰基-氮鍵之水解敏感性的可辨別影響不可觀測到或觀測到的影響微小，但水解敏感性主要由BU驅動。
除非上下文另有或暗示說明，否則如本文所用，「延伸單元」係指配位體藥物偶聯物(諸如抗體藥物偶聯物)之藥物連接子化合物或藥物連接子部分中之連接子單元之一級或二級連接子中的任選有機部分，當該連接子存在時，該有機部分使靶向配位體單元(L)與任選二級連接子在實體上分離。當連接子單元包含L SS或L S一級連接子時，存在第一任選延伸子，因為其向此等類型的一級連接子提供鹼性單元。當缺乏該任選延伸單元之配位體單元的鬆弛空間不足以允許有效處理二級連接子以便釋放呈游離藥物形式的藥物單元時，任何類型的一級連接子L R中亦可需要存在第一任選延伸單元(A)。替代地，或除空間鬆弛之外，亦可包括彼等任選組分以在合成上容易製備藥物連接子化合物。在一些態樣中，當下標b為1時，第一或第二任選延伸單元(分別為A或A')為單一單元或可含有多種亞單元(例如當A具有由-A 1-[HE]-A 2-表示的兩種亞單元時)。在其他態樣中，當下標b為0時，典型地，A為一種不同單元，或當下標b為0且下標a'為1時，A具有兩種不同亞單元。在又其他態樣中，B/A'具有2至4種獨立選擇的不同亞單元。
在一些態樣中，當L R為L SS/L S時，除共價連接至藥物連接子化合物中的M 1或LDC/ADC化合物中之藥物連接子部分的M 2/M 3之外，A亦經由A O/A' a'鍵結至分支單元(B)或任選地存在的任選二級連接子(L O)中的W，如A[HE] (A O/A'不存在)或A 1-[HE]-A 2(A O/A'存在)，其通常用A-[HE]-A O/A a'-表示，其中A/A 1及A O/A a'當作為A 2存在時，亦為L SS/L S之組分。
在一些態樣中，A或A'或此等延伸子單元中之任一者的亞單元具有式-L P(PEG)-，其中L P為並行連接單元且PEG為如在別處所定義的PEG單元。因此，在一些彼等態樣中，配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物之藥物連接子部分中的連接子單元(其中下標b為0且下標a'為1)含有式-A 1-[HE]-L P(PEG)-，其中A'為-L P(PEG)-且作為A 2存在。在其中下標b為1且A O作為A 2存在的其他彼等態樣中，配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物之藥物連接子部分中的連接子單元含有式-A 1-[HE]-L P(PEG)-B-。在又其他態樣中，下標b為1且下標a'為1，配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物含有式-A-[HE]-A O-B-L P(PEG)，其中A'為L P(PEG)。
在一些態樣中，當下標a為1以使得第一任選延伸單元(A)存在時，該單元典型地具有至少一個碳原子，其中該原子使L B/L B'與[HE]連接。在其中L B'為藥物連接子化合物之L SS'一級連接子的一些彼等態樣中，該延伸單元包含經鹼性單元取代或併有鹼性單元的C 1-C 12伸烷基部分，該伸烷基部分另外任選地經取代且其自由基碳原子之一連接至順丁烯二醯亞胺氮原子且其餘連接至[HE]，其中[HE]為存在的任選水解增強部分。在其他態樣中，當L R'不為L SS'，但仍然包含順丁烯二醯亞胺部分或一些其他L B'部分時，L B'連接至第一任選延伸單元(A)，在一些態樣中，該第一任選延伸單元為任選地經取代之C 1-C 12伸烷基，該伸烷基任選地與[HE]組合。因此，在其中L R'為L SS'的一些態樣中，第一任選延伸單元存在且包含C 1-C 12伸烷基部分、[HE]及任選亞單元(當下標b為1時，為A O，或當下標b為0時，為A' a')，當L R'為L SS時，其皆為L R'的組分，其中A連接至C 1-C 12伸烷基部分與醯亞胺氮原子之連接位點遠端的B，B為L R'或W之組分，為L O之組分。在其他態樣中，當下標a為1且A作為單一離散單元或兩種亞單元存在時，A具有通式-A-[HE]-A O/A a'-，其中A O/A' a'為A的任選亞單元，或當A O作為A的第二亞單元存在且下標b為1時，或當下標a'為1且下標b為0以使得A'作為A的第二亞單元存在時，A更特定地具有式-A 1-[HE]-A 2-。在此類態樣中，A O/A 2或A'/A 2為α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺酸殘基。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「分支單元」係指三官能或多官能有機部分，其為連接子單元(LU)之任選組分。當多個-L O-D部分作為單一藥物連接子部分存在時，式 1A之LDC/ADC之式 1A之藥物連接子部分的一級連接子中存在分支單元(B)。在具有前述通式的LDC/ADC中，B b之下標b指示分支單元的缺乏或存在，其中下標b分別為0或1。分支單元至少為三官能性的，以便併入一級連接子中。具有分支單元的藥物連接子或LDC/ADC化合物由於式-LU-D之每個藥物連接子部分存在多個-L O-D部分而典型地具有含有式-A' a'-W-Y y-的各二級連接子(L O)，其中A'為第二任選延伸單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'；W為肽可裂解單元；Y為間隔子單元；且下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在一或兩個間隔子單元。
在一些態樣中，具有官能化側鏈之另一含胺酸化合物的一或多個天然或非天然胺基酸殘基充當用於連接兩個-L O-D部分的三官能性分支單元。在一些彼等態樣中，B為呈 L-組態或 D-組態的離胺酸、麩胺酸或天冬胺酸殘基，其中ε-胺基、γ-羧酸或β-羧酸官能基以及其胺基及羧酸端分別與LU之剩餘部分內之B互連。用於連接3或4個-L O-D部分之官能度更大的分支單元典型地包含必要數目個三官能性亞單元。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「天然胺基酸」係指天然存在之胺基酸，亦即精胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸、組胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、天冬醯胺、異白胺酸及纈胺酸或其殘基，除非上下文另外說明或暗示，否則該胺基酸呈 L或 D-組態。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「非天然胺基酸」係指含有α-胺基的酸或其殘基，其具有天然胺基酸的主鏈結構，而且α碳連接有不存在於天然胺基酸中的側鏈基團。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用之「非經典胺基酸」係指含有胺之酸化合物，其胺取代基不鍵結至羧酸的α碳且因此不為α-胺基酸。非經典胺基酸包括β-胺基酸，其中亞甲基插入在天然胺基酸或非天然胺基酸中的羧酸與胺基官能基之間。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用之「肽」係指兩個或更多個胺基酸之聚合物，其中一個胺基酸之羧酸基與肽序列中之下一個胺基酸之α胺基形成醯胺鍵。用於製備多肽中之醯胺鍵的方法另外提供於醯胺之定義中。肽可包含天然存在之呈 L-組態或 D-組態的胺基酸及/或非天然及/或非經典胺基酸。
如本文所定義，「蛋白酶」係指能夠酶促羰基-氮鍵(諸如典型地發現於肽中之醯胺鍵)裂解的蛋白質。蛋白酶分為主要六個類別：絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、麩胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶，如此命名係針對主要引起其受質之羰基-氮鍵裂解之活性位點中的催化殘基。蛋白酶以多種特異性為特徵，該等特異性與羰基-氮鍵之N端及/或C端一側的殘基身分及其不同分佈(細胞內及細胞外)相關。
調節性蛋白酶典型地為調節細胞活動所需的細胞內蛋白酶，細胞活動在異常或其他非所需細胞中有時變得異常或調節異常。在一些情況下，當肽可裂解單元係針對優先在細胞內分佈之蛋白酶時，該蛋白酶為涉及細胞維持或增殖之調節性蛋白酶。彼等蛋白酶包括組織蛋白酶。組織蛋白酶包括絲胺酸蛋白酶、組織蛋白酶A、組織蛋白酶G、天冬胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E及半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶B、組織蛋白酶C、組織蛋白酶F、組織蛋白酶H、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L1、組織蛋白酶L2、組織蛋白酶O、組織蛋白酶S、組織蛋白酶W及組織蛋白酶Z。
除非上下文另有說明或暗示，如本文所用，「肽可裂解單元」係指配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分或藥物連接子化合物之二級連接子內的有機部分，該有機部分向蛋白酶提供識別位點且能夠在該蛋白酶發揮酶作用後，以酶方式釋放呈游離藥物形式的其偶聯藥物單元(D)。
蛋白酶裂解用的識別位點有時限於諸如癌細胞之異常細胞中或配位體藥物偶聯物所靶向之名義正常細胞內所發現之蛋白酶所識別的位點，名義正常細胞為附近異常細胞環境所特有的，但亦可在正常細胞內發現。出於該目的，肽典型地對循環蛋白酶具有抗性，以便最小化游離藥物或其前驅體的過早釋放，否則會因全身暴露於該藥物而導致脫靶的不良事件。在一些態樣中，肽為了具有該抗性而將具有一或多個 D-胺基酸或非天然或非經典胺基酸。在一些彼等態樣中，序列將包含二肽或三肽，其中P2'位點含有 D-胺基酸且P1'位點含有除 L-脯胺酸之外的20種天然存在之 L-胺基酸之一。
在彼等態樣中，免疫選擇性結合至靶抗原之後，反應位點更可能以酶方式操作。在一些彼等態樣中，靶抗原位於異常細胞上，使得配位體藥物偶聯物化合物在標靶異常細胞中發生細胞內化之後，識別位點更可能以酶方式操作。因此，彼等異常細胞應以高於正常細胞的複本數呈現靶抗原，以減少中靶不良事件。在其他彼等態樣中，靶抗原位於異常細胞環境內的正常細胞上及異常細胞環境特有的正常細胞上，使得配位體藥物偶聯物化合物在此等標靶正常細胞中發生細胞內化之後，識別位點更可能以酶方式操作。因此，彼等正常細胞應以高於遠離癌細胞位點之正常細胞的複本數呈現靶抗原，以減少中靶不良事件。
在任一上述態樣中，腫瘤組織勻漿內針對識別位點的蛋白酶反應性大於正常組織勻漿。在一些態樣中，該更大反應性歸因於腫瘤組織之靶細胞內的細胞內蛋白酶活性量大於正常組織之正常細胞中的細胞內蛋白酶活性且/或正常組織之間質空間中的蛋白酶活性相較於傳統配位體藥物偶聯物中之肽可裂解單元的該活性減小。在彼等態樣中，細胞內蛋白酶為調節性蛋白酶，且相較於血清蛋白酶，肽可裂解單元之肽鍵能夠選擇性地被細胞內調節性蛋白酶裂解，另外相較於正常組織勻漿中的蛋白酶，肽可裂解單元的肽鍵能夠選擇性地被腫瘤組織勻漿中的蛋白酶裂解。
含有肽可裂解單元的二級連接子典型地具有式-A' a'-W-Y y-，其中當下標b為1時，A'為第二任選間隔子單元；下標a'為0或1，W為肽可裂解單元；Y為任選間隔子單元；且下標y為0、1或2。當下標b為0且下標a'為1時，A'變成A的亞單元，使得二級連接子具有式-W-Y y-。對於任一式之二級連接子而言，蛋白酶作用於包含肽可裂解單元之肽序列引起D (當下標y為0時)的直接釋放，或當下標y為1時，產生呈游離藥物前驅體形式的式Y-D之藥物-連接子片段，其中Y典型地經歷自分解以提供游離藥物；或當下標y為2時，產生式Y-Y'-D之第一藥物-連接子片段，其中Y為第一間隔子單元，其經歷自分解以提供式Y'-D之第二藥物連接子片段，其中Y'為第二間隔子單元，其分解以完成D作為游離藥物的釋放。
在一些態樣中，其中二級連接子含有肽可裂解單元的藥物連接子化合物由式 IC之結構表示：
Figure 02_image174
且配位體藥物偶聯物的相應藥物連接子部分由式 1D或式 1E之結構表示：
Figure 02_image176
Figure 02_image178
其中W為肽可裂解單元且式 IC之M 1-A a-B b-、式 1D之 -M 2-A a-B b-及式 1E之-M 3-A a-B b-為一級連接子，其中M 1為順丁烯二醯亞胺部分；M 2為丁二醯亞胺部分；M 3為丁二酸醯胺部分；Y為任選間隔子單元，使得下標y為0或1或Y y為-Y-Y'，使得下標y為2且Y及Y'分別為第一及第二間隔子單元，且剩餘的可變基團如關於式 IA之藥物連接子化合物及式 1A之藥物連接子部分所定義。本發明之含有M 1部分之藥物連接子化合物的L SS'一級連接子及含有M 2部分之一些LDC/ADC中之藥物連接子部分的L SS一級連接子為其中A或其亞單元經鹼性單元取代或併有鹼性單元的彼等式。其他一級連接子為衍生自式 1C之上述含有M 2之L SS一級連接子的L S一級連接子，其丁二醯亞胺部分水解而得到式 1D之含M 3部分。
在任一上述態樣中，若Y缺乏，則靶細胞產生之蛋白酶或靶細胞內之蛋白酶所特異性裂解的醯胺鍵鍵結至間隔子單元(Y)或藥物單元的胺基。因此，蛋白酶作用於W中的肽序列引起D作為游離藥物或其前驅體Y y-D釋放，該前驅體自發地斷裂以提供游離藥物。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「間隔子單元」係指式-A' a'-W-Y y-之二級連接子(L O)中的部分，其中下標y為1或2，其指示配位體藥物偶聯物之藥物連接子化合物或藥物連接子部分之連接子單元內存在1或2個間隔子單元，其中A'為第二任選間隔子單元，該第二任選間隔子單元在如本文所述的一些態樣中變成一級連接子的一部分，二級連接子作為所存在之第一任選間隔子單元的亞單元共價連接至該部分，下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'；Y為間隔子單元且W為式-P n…[P3]-[P2]-[P1]- or -P n…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-之肽可裂解單元，其中下標n在0至12 (例如0-10、3-12或3-10)範圍內且P1、P2及P3為賦予腫瘤組織勻漿蛋白酶裂解選擇性(相對於正常組織勻漿)的胺基酸殘基，如本文所述。當下標y為1時，間隔子單元共價鍵結至W及藥物單元(D)，或當下標y為2時，共價鍵結至與D共價鍵結的另一此類部分(Y')。蛋白酶作用於W起始D作為游離藥物釋放，如本發明之實施例進一步描述。
如本文所用，「自分解部分」係指自分解型間隔子單元(Y)內的雙官能部分，其中自分解型部分共價連接至D的雜原子，或共價連接至Y與D之間的允許時任選地經取代之共享官能基，且亦經由任選地經取代的另一雜原子(J)共價連接至肽可裂解單元，其中J為醯胺官能基內的-NH-或經適當取代之氮原子，使得自分解型部分將此等藥物連接子組分併入通常穩定的三聯分子(除非活化)。
P1/P-1與Y之間的肽鍵裂解後，D或第一藥物連接子片段Y'-D藉由其自分解型間隔子單元之自分解型部分的自摧毀而自發地自三聯分子中分離。在一些態樣中，介於Y'-D或D與鍵結至W之Y之任選地經取代之雜原子J之間的自分解型部分間隔子單元的組分具有式-C 6-C 24伸芳基-C(R 8)(R 9)-、-C 5-C 24伸雜芳基- C(R 8)(R 9)-、-C 6-C 24伸芳基-C(R 8)=C(R 9)-或-C 5-C 24伸雜芳基-C(R 8)=C(R 9)-，該等式任選地經取代，其中R 8及R 9如本發明之實施例所述，且典型地為C 6-C 10伸芳基-CH 2-或C 5-C 10伸雜芳基-CH 2-，其中伸(雜)芳基任選地經取代，其中自分解型部分間隔子單元的組分能夠經歷斷裂，以藉由1,4或1,6-消去來形成亞胺基-醌甲基化物或相關結構且在J與W之間的蛋白酶可裂解鍵裂解後，伴隨釋放D或Y'-D。在一些態樣中，具有鍵結至J之前述組分的自分解型間隔子單元例如為任選地經取代的對胺基苯甲醇(PAB)部分、鄰或對胺基苯甲基乙醛，或在電子性質上類似於PAB基團(亦即，PAB型)的其他芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(參見例如Hay等人, 1999,《生物有機化學與醫藥化學通訊( Bioorg. Med. Chem. Lett.)》9:2237)，或其中對胺基苯甲醇(PAB)部分之苯基經伸雜芳基置換的彼等物。
不受理論束縛，併入連接子單元中之自分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分中之伸芳基或伸雜芳基的芳族碳經J取代，其中J的供電子雜原子連接至W的裂解位點，使得該雜原子的供電子能力減弱(亦即，其EDG能力因自分解型間隔子單元的自分解型部分併入連接子單元中而被遮蔽)。雜(伸芳基)的其他取代基為連接至D之任選地經取代之雜原子的苯甲基碳(Y與D或鍵結至藥物單元(D)之第二間隔子單元(Y')之間共享的任選地經取代之官能基)，其中該苯甲基碳連接至中心伸芳基或伸雜芳基之另一芳族碳原子，其中帶有供電子性減弱之雜原子的芳族碳鄰接於苯甲基碳原子(亦即，1,2-關係)，或遠離該苯甲基碳原子的兩個其他位置(亦即，1,4-關係)。選擇官能化EDG雜原子，以便在W裂解位點處理後，經遮蔽之雜原子的供電子能力得以恢復，從而觸發1,4-或1,6-消去，以自苯甲基取代基排出呈游離藥物形式的-D，或當Y'-D釋放時，Y'隨後發生自分解而得到游離藥物，以引發治療作用。例示性自分解型部分及具有彼等自分解型部分的自分解型間隔子單元以本發明之實施例為例說明。
自分解型基團之其他實例包括(但不限於)在電子性質上類似於PAB基團的芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(參見例如Hay等人, 1999,《生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg.Med. Chem. Lett.)》9:2237)及鄰或對胺基苯甲基乙醛。可使用在醯胺鍵水解後經歷環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(參見例如Rodrigues等人, 1995,《化學生物學(Chemistry Biology)》2:223)、經適當取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環系統(參見例如Storm等人, 1972,《美國化學學會雜誌(J. Amer. Chem. Soc.)》94:5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(參見例如Amsberry等人, 1990, 《有機化學雜誌(J. Org. Chem.)》55:5867)。在甘胺酸之a位置處經取代的含胺藥物之消除(參見例如Kingsbury等人, 1984,《醫藥化學雜誌(J. Med. Chem.)》27:1447)亦為自分解型基團之實例。在一個實施例中，間隔子單元為如WO 2007/011968中所述的分支狀雙(羥基甲基)苯乙烯(BHMS)單元，其可用於合併及釋放多種藥物。其他自分解型間隔子描述於WO 2005/082023中。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「亞甲基胺基甲酸酯單元」係指能夠自分解的有機部分且插入配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物之連接子單元內的第一自分解型間隔子單元與藥物單元之間且因此為例示性第二間隔子單元。
鍵結至藥物單元的亞甲基胺基甲酸酯(MAC)單元由式III表示：
Figure 02_image180
或其醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示該亞甲基胺基甲酸酯單元共價連接至第一自分解型間隔子單元(Y)；D為亞甲基胺基甲酸酯單元中併有官能基(例如羥基、硫醇、醯胺或胺官能基)的藥物單元；T*為來自該官能基的雜原子，包括氧、硫或呈任選地經取代之-NH-形式的氮。包含MAC單元之連接子單元裂解後，與第二自分解型間隔子單元(Y')同樣鍵結至MAC單元的第一自分解型間隔子單元(Y)經歷斷裂而釋放式III之-Y'-D。MAC單元接著自發分解以完成D作為游離藥物的釋放，經推測的其機制由本發明之實施例指出。
如本文所用，「PEG單元」係指包含聚乙二醇部分(PEG)的基團，該聚乙二醇部分具有重複的伸乙基-氧基亞單元(PEG或PEG亞單元)，亦稱為具有下式的乙二醇亞單元
Figure 02_image182
。
PEG包括多分散型PEG、單分散型PEG及離散型PEG。多分散型PEG係各尺寸及分子量之非均勻混合物，然而單分散型PEG典型地自非均勻混合物純化且因此提供單鏈長度及分子量。較佳PEG單元包含離散PEG (以逐步方式且不經由聚合製程合成之化合物)。離散型PEG為以逐步方式且不經由聚合製程合成之化合物。離散型PEG提供具有限定及指定鏈長之單一分子。
PEG單元包含至少2個亞單元、至少3個亞單元、至少4個亞單元、至少5個亞單元、至少6個亞單元、至少7個亞單元、至少8個亞單元、至少9個亞單元、至少10個亞單元、至少11個亞單元、至少12個亞單元、至少13個亞單元、至少14個亞單元、至少15個亞單元、至少16個亞單元、至少17個亞單元、至少18個亞單元、至少19個亞單元、至少20個亞單元、至少21個亞單元、至少22個亞單元、至少23個亞單元或至少24個亞單元。一些PEG單元包含多達72個亞單元。
本文所提供之PEG單元包含一或多個聚乙二醇鏈，其各包含一或多個彼此共價連接之伸乙基氧基亞單元。聚乙二醇鏈可以例如線性、分支或星型組態連接在一起。典型地，在併入喜樹鹼偶聯物之前，至少一個聚乙二醇鏈在一端用經親電子基團取代的烷基部分衍生，以便共價連接至亞甲基胺基甲酸酯單元之胺基甲酸酯氮(亦即，代表R之實例)。典型地，各聚乙二醇鏈中不涉及與連接子單元之剩餘部分共價連接的末端伸乙基氧基亞單元經PEG封端單元(典型地，任選地經取代之烷基，諸如-CH 3、CH 2CH 3或CH 2CH 2CO 2H)修飾。較佳PEG單元具有單一聚乙二醇鏈，該鏈具有2至24個串聯共價連接之-CH 2CH 2O-亞單元且在一端經PEG封端單元封端。
如本文所用，「PEG封端單元」為名義上不具反應性的有機部分或官能基，其將PEG單元的未繫拴自由末端封端且在一些態樣中，不為氫。在此等態樣中，PEG封端單元為甲氧基、乙氧基或其他C 1-C 6醚，或為 -CH 2-CO 2H或其他適合部分。因此，醚、-CH 2-CO 2H、 -CH 2CH 2CO 2H或其他適合的有機部分充當PEG單元之末端PEG亞單元的「端帽」。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「並行連接單元」係指藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分中的有機部分，其典型地作為第一或第二延伸單元之亞單元存在於其連接子單元中，其中該並行連接單元(L P)能夠使其連接的PEG單元按照與疏水性藥物單元(本文中稱為疏水性藥物單元)並行的取向定向，以便至少部分地減少該藥物單元的疏水性。以引用方式特別併入本文中之WO 2015/5057699描述L P及相關PEG單元及PEG封端單元之結構，且在一些態樣中，L P為三官能性α-胺基酸、β-胺基酸或其他含有三官能性胺之酸殘基。
本文所使用之「細胞內裂解的」、「細胞內裂解」及類似術語係指配位體藥物偶聯物或類似物在靶細胞內發生的代謝過程或反應，藉此經由偶聯物之藥物單元與配位體單元之間之連接子單元達成的共價連接斷裂，從而使D以游離藥物形式在靶細胞內釋放。如本文所述，在一些實施例中，D最初作為藥物單元與一或多種自分解型間隔子之加成物釋放，該等自分解型間隔子隨後自發地與藥物單元分離以釋放呈游離藥物形式的D。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「血液惡性疾病」係指來源於淋巴或骨髓起源之細胞的血細胞腫瘤且與術語「液體腫瘤」同義。血液惡性疾病可分類為頑固性、中度侵蝕性或高度侵蝕性。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「淋巴瘤」係指通常由淋巴起源之高度增殖性細胞發展的血液惡性疾病。淋巴瘤有時分類為兩種主要類型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤亦可根據正常細胞類型分類，該等正常細胞類型根據表型、分子或細胞發生標記物，與癌細胞最相似。根據該分類的淋巴瘤亞型包括(但不限於)成熟B細胞贅瘤、成熟T細胞及自然殺手(NK)細胞贅瘤、霍奇金淋巴瘤及免疫缺乏相關之淋巴增殖性病症。淋巴瘤亞型包括前驅T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(由於T細胞淋巴母細胞在骨髓中產生，因此有時稱為淋巴母細胞性白血病)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由於累及周邊血液，因此有時稱為白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣真菌病及其更具侵襲性之變型塞紮里氏病(Sézary's disease)、非特指型周邊T細胞淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤，及混合細胞亞型的霍奇金淋巴瘤。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「白血病」係指通常由骨髓起源之高度增殖性細胞發展的血液惡性疾病，且包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包含毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及成人T細胞白血病。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「高度增殖性細胞」係指以非所需之細胞增殖或異常高速或持續狀態之細胞分裂或與周圍正常組織無關或不協調的其他細胞活動為特徵的異常細胞。在一些態樣中，高度增殖性細胞為高度增殖性哺乳動物細胞。在其他態樣中，高度增殖性細胞為如本文所定義的經高度刺激之免疫細胞，在最初可能已引發其細胞分裂變化的刺激停止之後，細胞分裂或活化的狀態持續存在。在其他態樣中，高度增殖性細胞為轉型之之正常細胞或癌細胞，且其不受控制的進行性細胞增殖狀態可能導致良性、潛在惡性(惡變前)或明確惡性之腫瘤。由經轉型之正常細胞或癌細胞引起的高度增殖病狀包括(但不限於)以初癌、增生、異常增生、腺瘤、肉瘤、母細胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳頭瘤為特徵的病狀。初癌通常定義為展現組織變化且與癌症發展風險增加相關的病變，其有時具有一些但非表徵癌症之所有分子及表型特性。激素相關性或激素敏感性初癌包括(但不限於)前列腺上皮內贅瘤(PIN)，尤其是高惡性度PIN (HGPIN)；非典型性小腺泡增殖(ASAP)、子宮頸發育不良及乳腺管原位癌。增生通常係指器官或組織內之細胞增殖超出通常所見之程度，其可能導致器官總體增大或導致良性腫瘤形成或生長。增生包括(但不限於)子宮內膜增生(子宮內膜異位)、良性前列腺增生及導管增生。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「正常細胞」係指經歷與以下有關之協同細胞分裂的細胞：正常組織的細胞完整性維持，或經調節的細胞周轉所必需的循環淋巴或血細胞之補充，或損傷所必需的組織修復，或病原體暴露或其他細胞損傷所引起之經調節的免疫或發炎反應，其中在必要的維持、補充或病原體清除完成後，所引發的細胞分裂或免疫反應終止。正常細胞包括正常增殖細胞、正常休眠細胞及正常活化之免疫細胞。正常細胞包括正常休眠細胞，其在休眠G o狀態下為非癌性細胞且尚未受到應激或有絲分裂原刺激，或為通常非活性或尚未藉由促發炎細胞介素暴露活化之免疫細胞。
除非上下文另有說明或暗示，否則「異常細胞」當該術語在本文中使用時，係指在對外部刺激的不相稱反應方面已變得功能異常的正常細胞，或未能適當地調節其自發的細胞內活動、在一些情況下具有突變起源的正常細胞。異常細胞包括高度增殖性細胞及高度刺激的免疫細胞，如此等術語在別處所定義。彼等細胞當存在於生物體時，典型地干擾其他正常細胞發揮功能，對生物體造成危害且破壞能力隨時間增強。異常細胞包括癌細胞、高度活化免疫細胞及生物體的其他非所需細胞。異常細胞亦可指名義上正常的細胞，其存在於外部而言異常之細胞的環境中，但其仍支持此等其他異常細胞(諸如腫瘤細胞)增殖及/或存活，使得靶向名義正常細胞間接地抑制腫瘤細胞增殖及/或存活。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所用，「高度刺激的免疫細胞」係指涉及先天或後天免疫的細胞，其特徵為，在最初可能已引發增殖或刺激變化之刺激停止之後，或在任何外部損傷不存在的情況下，出現持久的異常增殖或不當刺激狀態。持久增殖或不當刺激狀態時常導致疾病狀態或病狀所特有之慢性發炎狀態。在一些情況下，最初可能已引發增殖或刺激變化的刺激並非由外部損傷引起，而是來源於內部，如自體免疫疾病。在一些態樣中，高度刺激的免疫細胞為經由慢性促炎性細胞介素暴露而已高度活化的促炎性免疫細胞。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物結合至被異常增殖或不當活化或持久活化之促炎性免疫細胞優先呈現的抗原。彼等免疫細胞包括經典地活化之巨噬細胞或1型T輔助(Th1)細胞，其產生干擾素-γ (INF-γ)、介白素-2 (IL-2)、介白素-10 (IL-10)及腫瘤壞死因子-β (TNF-β)，該等細胞介素為涉及巨噬細胞及CD8 +T細胞活化的細胞介素。
除非上下文另有說明或暗示，否則「生物可用性」係指指定量之藥物投與患者的全身可用性(亦即，血液/血漿含量)。生物可用性為絕對術語，其指示藥物自所投與劑型到達全身循環之時間(速率)與總量(程度)之量度。
術語「個體(individual)」、「個體(subject)」或患者在本文中可互換地使用，係指動物，例如哺乳動物。在一些實施例中，提供治療哺乳動物之方法，該等哺乳動物包括(但不限於)人類、嚙齒動物、猿猴、貓科動物、犬科動物、馬科動物、牛科動物、豬科動物、綿羊、山羊、哺乳類實驗動物、哺乳類農畜、哺乳類運動型動物及哺乳類寵物。在一些情況下，「個體(individual)」或「個體(subject)」為人類。在一些實例中，「個體(individual)」或「個體(subject)」係指需要治療疾病或病症的個體(individual)或個體(subject)(例如人類)。在一些實施例中，除非上下文另有說明或暗示，否則「個體」係指人類、非人類靈長類動物或哺乳動物，其患有可歸因於異常細胞的高度增殖、發炎或免疫病症或其他病症或易患的此類病症將得益於投與有效量的配位體藥物偶聯物。個體之非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、山羊、牛、馬、犬、貓、鳥及家禽。典型地，個體為人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠或犬。
除非上下文另外說明或暗示，否則「載劑」係指與化合物一起投與的稀釋劑、佐劑或賦形劑。此類醫藥載劑可為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。載劑可為生理鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當投與個體時，化合物或組成物及醫藥學上可接受之載劑為無菌的。當靜脈內投與化合物時，水為一種例示性載劑。亦可使用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合的醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂牛乳、甘油、丙烯、甘醇、水及乙醇。必要時，本發明之組成物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH緩衝劑。
除非上下文另外指示，否則如本文所用，「鹽形式」係指以離子形式與相對陽離子及/或相對陰離子締合以便形成總體呈中性之物種的帶電化合物。在一些態樣中，化合物之鹽形式係經由親本化合物之鹼性或酸性官能基分別與外部酸或鹼相互作用而產生。在其他態樣中，當氮原子四級銨化時，在不改變親本化合物之結構完整性就無法自發解離成神經物種的意義上，與相對陰離子締合之化合物的帶電原子具有持久性。因此，化合物之鹽形式可涉及該化合物內之四級銨化氮原子及/或該化合物之鹼性官能基及/或離子化羧酸之質子化形式，其各自以離子方式與相對陰離子締合。
在一些態樣中，鹽形式可由相同化合物內之鹼性官能基與離子化酸官能基相互作用產生或涉及包括帶負電分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對陰離子。因此，呈鹽形式之化合物在其結構中可具有超過一個帶電原子。在其中親本化合物之多個帶電原子為鹽形式之一部分的情形中，該鹽形式可具有多個相對離子，使得化合物之鹽形式可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。相對離子可為使親本化合物上之相反電荷穩定的任何有機或無機帶電部分。
當化合物之鹼性官能基(諸如一級、二級或三級胺或其他鹼性胺官能基)與pKa值適於使該鹼性官能基質子化之有機或無機酸相互作用時，或當具有適合pK a的化合物之酸性官能基(諸如羧酸)與氫氧化物鹽(諸如NaOH或KOH)，或強度適於使該酸性官能基去質子化之有機鹼(諸如三乙胺)相互作用時，典型地獲得化合物之質子化鹽形式。在一些態樣中，呈鹽形式之化合物含有至少一個鹼性胺官能基，且因此可與此胺基形成酸加成鹽，此胺基包括環狀或非環狀鹼性單元之鹼性胺官能基。在藥物連接子化合物的上下文中，適合的鹽形式為對提供配位體藥物偶聯物之靶向劑與藥物連接子化合物之間的縮合反應不產生過度干擾的鹽形式。
除非上下文另外指示，否則如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽形式，其中其相對離子就以鹽形式投與預定個體而言為可接受的且包括無機及有機相對陽離子及相對陰離子。對於鹼性胺官能基(諸如環狀或非環狀鹼性單元中之鹼性胺官能基)而言，醫藥學上可接受之例示性相對陰離子包括(但不限於)硫酸根、檸檬酸根、乙酸根、草酸根、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸氫根、磷酸根、酸式磷酸根、異菸鹼酸根、乳酸根、水楊酸根、酸式檸檬酸根、酒石酸根、油酸根、丹寧酸根、泛酸根、酒石酸氫根、抗壞血酸根、丁二酸根、順丁烯二酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、龍膽酸根、反丁烯二酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、葡糖二酸根、甲酸根、苯甲酸根、麩胺酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根及雙羥萘酸根(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
典型地，醫藥學上可接受之鹽係選自P. H. Stahl及C. G. Wermuth編,《醫藥鹽之手冊：特性、選擇及用途( Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)》Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中所述之彼等鹽。鹽選擇取決於藥品必須展現的特性，包括在不同pH值下之充分水溶性(此視預定投與途徑而定)、具有流動特徵之結晶度及適於操作的低吸濕性(亦即，水吸收性對相對濕度)、及當存在於凍乾調配物中時、在加速條件下測定化學及固態穩定性所需的存放期(亦即，在40℃及75%相對濕度下儲存時，用於測定降解或固態變化)。
在一些實施例中，如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸(亦即4,4'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸))鹽、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。醫藥學上可接受之鹽可涉及包含另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使親本化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。另外，醫藥學上可接受之鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。在多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的情況下，該鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
除非上下文另外說明或暗示，否則「抑制(Inhibit)」、「抑制(inhibition of)」及類似術語意謂減小了可量測之量，或完全防止不希望之活性或結果。在一些態樣中，不希望之結果或活性與異常細胞相關且包括高度增殖，或高度刺激，或引起疾病狀態之其他調節異常之細胞活性。配位體藥物偶聯物對此類調節異常之細胞活性的抑制作用典型地在適合測試系統中，如在細胞培養物(活體外)中或在異種移植模型(活體內)中，相對於未處理之細胞(經媒劑處理之假處理組)測定。典型地，使用配位體藥物偶聯物作為陰性對照，該配位體藥物偶聯物靶向不存在於或以低複本數存在於所關注之異常細胞上的抗原或經基因工程改造而不識別任何已知抗原。
除非上下文另外指示，否則「治療(treat/treatment)」及類似術語係指治療性治療，包括用於防止復發之預防性手段，其中目標為抑制或減緩(減輕)非所需的生理學變化或病症，諸如癌症發展或擴散或慢性炎症引起的組織損傷。典型地，此類治療性治療的有益或期望臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀態穩定(亦即，不惡化)、疾病惡化的延遲或減緩、疾病狀態的改善或緩和，以及緩解(不論部分或全部)，不論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂相較於未接受治療時的預期存活期或生活品質，存活期延長或生活品質提高。需要治療之個體包括已患上病狀或病症之個體以及易患該病狀或病症之個體。
在一些實施例中，如本文所用，「治療」為用於獲得有益或期望臨床結果之方法。如本文所用，「治療」涵蓋針對哺乳動物(包括人類)之疾病之治療劑的任何投與或施用。有益或期望的臨床結果包括(但不限於)以下中之任一者或多者：一或多種症狀緩解；疾病程度減輕；防止或延遲疾病擴散(例如轉移，例如轉移至肺或淋巴結)；防止或延遲疾病復發；延遲或減緩疾病惡化；改善疾病狀態；抑制疾病或疾病惡化；抑制或減緩疾病或其惡化；遏制其發展；及緩和(不論部分或全部)。「治療」亦涵蓋增殖性疾病之病理性結果減少。
在癌症的上下文中，術語「治療」包括以下中的任一者或全部：抑制癌細胞生長、抑制癌細胞複製、減少癌細胞數目、減小癌細胞浸潤至周邊器官中的速率、減小腫瘤轉移速率或程度、減輕總體腫瘤負荷，及緩解與癌症相關之一或多種症狀。
在癌症的上下文中，術語「治療」包括以下中的任一者或全部：抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤生長；抑制腫瘤細胞或癌細胞複製、抑制腫瘤細胞或癌細胞擴散、減輕總體腫瘤負荷或減少癌細胞數目，或緩解與癌症相關之一或多種症狀。除非上下文另有說明或暗示，否則「治療有效量」當該術語在本文中使用時係指游離藥物或配位體藥物偶聯物有效治療哺乳動物之疾病或病症的量，該配位體藥物偶聯物中的藥物單元作為游離藥物釋放。在癌症的情況下，治療有效量的游離藥物或配位體藥物偶聯物可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳中止)癌細胞浸潤至周邊器官中、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳中止)腫瘤轉移、在一定程度上抑制腫瘤生長，且/或在一定程度上減輕與癌症相關的一或多種症狀。就游離藥物或配位體藥物偶聯物可抑制生長且/或殺滅現有癌細胞而言，其可具有細胞生長抑制性或細胞毒性。就癌症療法而言，功效可以例如藉由評估疾病惡化時間(TTP)、測定反應率(RR)及/或總存活率(OS)來量測。
在經高度刺激之免疫細胞產生免疫病症的情況下，治療有效量的藥物可減少經高度刺激之免疫細胞的數目、降低其刺激及/或浸潤至其他正常組織中的程度及/或在一定程度上減輕與因高度刺激之免疫細胞所致之免疫系統調節異常相關的一或多種症狀。對於因高度刺激之免疫細胞引起的免疫病症而言，功效可以例如藉由評估一或多種發炎替代物來量測，包括一或多種細胞介素水準，諸如IL-1β、TNFα、INFγ及MCP-1之水準，或以經典方式活化之巨噬細胞的數目。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物偶聯物化合物與靶細胞(亦即，異常細胞，諸如高度增殖性細胞或高度刺激之免疫細胞)之表面的抗原締合，且偶聯物化合物接著經由受體介導之胞吞而被攝入靶細胞內。一旦進入細胞，偶聯物之連接子單元內的一或多個裂解單元裂解，使得藥物單元(D)以游離藥物形式釋放。如此釋放的游離藥物接著在細胞溶質內遷移且誘導細胞毒性或細胞生長抑制活性，或在高度刺激之免疫細胞的情況下，可以替代地抑制促炎信號轉導。在本發明之另一態樣中，配位體藥物偶聯物化合物在靶細胞外部、但在靶細胞附近釋放藥物單元(D)，使得該釋放所得的游離藥物定域於期望的作用位點且能夠隨後滲透細胞，而非過早地在遠端位點釋放。
除非另外指明，否則如本文所述，任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括所述範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
除非上下文另外指明，否則當本文使用商標時，提及該商標亦指商標產品的產品調配物、通用藥物及活性醫藥成分。
術語GPNMB、醣蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B、醣蛋白NMB及PLCA3在本文中可互換地使用，且除非另外說明，否則包括人類GPNMB的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」GPNMB以及細胞內處理所產生之GPNMB的任何形式。例示性人類GPNMB之胺基酸序列提供於Uniprot # Q14956中。
術語CD228、黑色素轉鐵蛋白、MELTF、p97及MF12在本文中可互換地使用，且除非另外說明，否則包括人類CD228的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」CD228以及細胞內處理所產生之CD228的任何形式。例示性人類CD228之胺基酸序列提供於Uniprot # P08582中。
術語「αvβ6」、「avb6」、「α-v β-6」或「β6」在本文中可互換地使用，且除非另外說明，否則包括人類ανβ6的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」ανβ6以及細胞內處理所產生之ανβ6的任何形式。例示性β6人類序列被指定基因庫寄存編號AAA36122。例示性αv人類序列被指定NCBI NP_002201.1。
術語CD30、TNF受體超家族成員8、TNFRSF8及D1S166E在本文中可互換地使用且除非另外說明，否則包括人類CD30的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」CD30以及細胞內處理所產生之CD30的任何形式。例示性人類CD30之胺基酸序列提供於Uniprot # P28908 (TNR8_人類)中。人類成熟CD30蛋白之一特定實例的胺基酸序列闡述於NP_001234.3中。
術語LIV1、LIV-1、LIV 1、BCR4、BCR 4、BCR-4、ZIP6、ZIP-6、ZIP 6或SLC39A6在本文中可互換地使用，且除非另外說明，否則包括人類LIV1的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」LIV1以及細胞內處理所產生之LIV1的任何形式。例示性人類LIV1之胺基酸序列提供於Uniprot #Q13433中。人類成熟LIV1蛋白之一特定實例的胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 931中。術語CD19、B淋巴球表面抗原B4及CVID3在本文中可互換地使用，且除非另外說明，否則包括人類CD19的天然存在之任何變異體(例如剪接變異體、對偶基因變異體)、同功異型物及脊椎動物物種同源物。術語涵蓋未處理的「全長」CD19以及細胞內處理所產生之CD19的任何形式。例示性人類CD19之胺基酸序列提供於Uniprot #Q71UW0中。
如本文所用，「抗原結合蛋白」(「ABP」)意謂除結合指定靶抗原的天然存在之同源配位體或此類配位體之片段之外的結合指定抗原的任何蛋白質。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為GPNMB或GPNMB片段。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為CD228或CD228片段。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為ανβ6或ανβ6片段。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為CD30或CD30片段。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為LIV1或LIV1片段。在本申請案之一些實施例中，指定靶抗原為CD19或CD19片段。ανβ6ανβ6An「抗原結合蛋白」包括包含至少一個抗原結合區或域(例如如本文所定義的至少一個高變區(HVR)或互補決定區(CDR))的蛋白質。在一些實施例中，抗原結合蛋白包含如本文所述其中嵌入及/或接合一或多個(例如1、2、3、4、5或6個) HVR或CDR的支架，諸如一或多種多肽。在一些抗原結合蛋白中，HVR或CDR嵌入「構架區域」中，HVR或CDR的取向使得CDR達成適當的抗原結合特性。一些抗原結合蛋白的支架為來自抗體或其片段的免疫球蛋白重鏈及/或輕鏈。支架的其他實例包括(但不限於)人類纖維結合蛋白(例如人類纖維結合蛋白III的第10胞外域)、新抑癌蛋白CBM4-2、衍生自脂質運載蛋白的抗運載蛋白、經設計的錨蛋白重複域(錨蛋白重複蛋白)、蛋白質A域(蛋白質Z)、昆尼茲域(Kunitz domains)、Im9、TPR蛋白、鋅指域、pVIII、GC4、運鐵蛋白、SPA之B域、Sac7d、A域、Fyn激酶之SH3域，及C型凝集素樣域(參見例如Gebauer及Skerra (2009)《化學生物學新見(Curr. Opin.Chem. Biol.)》, 13:245-255；Binz等人(2005)《自然·生物技術(Nat. Biotech.)》23:1257-1268；及Yu等人(2017)《分析化學年鑒(Annu Rev Anal Chem)》10:293-320，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中)。因此，抗原結合蛋白分別包括(但不限於)單株抗體、雙特異性抗體、小型抗體、域抗體(諸如Nanobodies®)、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、抗體融合體，及各自的部分或片段。在一些情況下，抗原結合蛋白為完全抗體的功能片段(例如Fab、Fab'、F(ab') 2、scFv、域抗體或小型抗體)。肽體為抗原結合蛋白之另一實例。在一些實施例中，術語「抗原結合蛋白」包括衍生物，例如已經化學修飾的抗原結合蛋白，例如與另一藥劑(諸如標記或細胞毒性劑或細胞生長抑制劑(例如抗原結合蛋白偶聯物，諸如抗體藥物偶聯物))接合的抗原結合蛋白。
如本文所用，抗原結合蛋白(例如抗體)的「抗原結合片段」(或簡稱「片段」)或「抗原結合域」係指抗原結合蛋白(例如抗體)的一或多個片段，不論以何種方式獲得或合成，該等片段保持特異性結合至完全抗原結合蛋白所結合之抗原的能力。抗體片段的實例包括(但不限於) Fv；Fab；Fab'；Fab'-SH；F(ab') 2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成的多特異性抗體。「Fv」片段包括一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域非共價連接之二聚體。「Fab」片段包括輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(C H1)，以及Fv片段之重鏈及輕鏈可變域。「F(ab') 2」片段包括在鉸鏈區附近藉由二硫鍵接合的兩個Fab片段。
術語「多肽」與「蛋白質」可互換使用且係指胺基酸殘基的聚合物，且不限於最小長度。胺基酸殘基之此類聚合物可含有天然或非天然胺基酸殘基且包括(但不限於)胺基酸殘基的二聚體、三聚體、肽、寡肽及多聚體。定義涵蓋全長蛋白質與其片段。術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似修飾。術語「多肽」亦指一種蛋白質，其包括對原生序列的修飾，諸如缺失、添加及取代(在性質上大體守恆)，只要該蛋白質維持期望的活性。術語「多肽」及「蛋白質」涵蓋GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1及CD19抗原結合蛋白，包括抗原結合蛋白之一或多個胺基酸缺失、添加及/或取代的抗體、抗體片段或序列。
「原生序列」或「天然存在的」多肽包含具有與自然界中發現之多肽相同之胺基酸序列的多肽。因此，原生序列多肽可具有來自任何哺乳動物的天然存在之多肽之胺基酸序列。此類原生序列多肽可自自然界中分離或可藉由重組或合成方式產生。術語「原生序列」多肽特別涵蓋多肽的天然存在之截斷或分泌形式(例如胞外域序列)、多肽之天然存在之變異體形式(例如交替剪接形式)及天然存在之對偶基因變異體。
多肽「變異體」意謂在與序列對準且必要時引入空位以達成最大序列一致性百分比而不考慮任何保守取代作為序列一致性的一部分之後，與原生或參考序列多肽具有至少約70%、80%或90%胺基酸序列一致性的生物活性多肽(例如抗原結合蛋白或抗體).此類變異體包括例如多肽，其中該多肽之N端或C端添加或缺失一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，變異體將具有至少約80%胺基酸序列一致性。在一些實施例中，變異體將具有至少約90%胺基酸序列一致性。在一些實施例中，變異體與原生序列多肽將具有至少約95%胺基酸序列一致性。
如本文所用，「胺基酸序列一致性百分比(%)」及「同源性」就肽、多肽或抗原結合蛋白(例如抗體)序列而言，定義為在將序列對準且必要時引入空位以達成最大序列一致性百分比而不考慮任何保守取代作為序列一致性的一部分之後，候選序列中之胺基酸殘基與特定肽或多肽序列中之胺基酸殘基一致的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的而進行的比對可以此項技術之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN TM(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於量測比對之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大對準所需的任何算法。舉例而言，如下計算指定胺基酸序列A相對於、與或針對指定胺基酸序列B之序列一致性% (其可替代地表述為指定胺基酸序列A相對於、與或針對指定胺基酸序列B具有或包含一定的序列一致性%)： 100×分數X/Y 其中X為該程式比對A與B時根據序列一致匹配評分的胺基酸殘基數目，且其中Y為B中的胺基酸殘基總數目。除非另外具體說明，否則本文中使用的所有胺基酸序列一致性%值係根據此式、使用ALIGN-2電腦程式計算。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之序列一致性%與B相對於A之序列一致性%不相等。
術語「前導序列」係指位於多肽N端，促進哺乳動物細胞分泌多肽的胺基酸殘基序列。多肽自哺乳動物細胞輸出後，前導序列可裂解，形成成熟蛋白。前導序列可為天然的或合成的，且其可與其所連接之蛋白質異源或同源。
術語「免疫球蛋白」係指由兩對多肽鏈、一對低分子量輕(L)鏈及一對重(H)鏈組成的一類結構相關糖蛋白，所有四個鏈藉由二硫鍵互連。已充分表徵免疫球蛋白之結構。參見例如《基本免疫學(Fundamental Immunology)》(Paul,W.編, 第7版, 紐約州Raven出版社(2013))。簡言之，各重鏈典型地包含重鏈可變區(本文中縮寫為V H或VH)及重鏈恆定區(C H或CH)。重鏈恆定區典型地包含三個域C H1、C H2及C H3。重鏈通常經由所謂的「鉸鏈區」中之二硫鍵互連。各輕鏈典型地包含輕鏈可變區(本文中縮寫為V L或VL)及輕鏈恆定區(C L或CL)。輕鏈恆定區典型地包含一個域C L。CL可為κ (kappa)或λ (lambda)同型。術語「恆定域」與「恆定區」在本文中可互換使用。免疫球蛋白可來源於任一通常已知同型，包括(但不限於) IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亞類亦為熟習此項技術者所熟知且包括(但不限於)人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或子類(例如IgM或IgG1)。
如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中之各序列高變區域。HVR可形成結構上確定的環(「高變環」)。一般而言，原生四鏈抗體包含六個HVR；三個位於VH中(H1、H2、H3)，且三個位於VL中(L1、L2、L3)。在原生抗體中，H3及L3顯示六個HVR最具多樣性，且咸信尤其H3在賦予抗體精細特異性方面起到獨特作用。參見例如Xu等人,《免疫(Immunity)》13:37-45 (2000)；Johnson及Wu,《分子生物學方法(Methods in Molecular Biology)》248:1-25 (Lo編, Human出版社, Totowa, N.J., 2003)。實情為，僅由重鏈組成之天然存在之駱駝抗體在缺乏輕鏈之情況下具有功能性且穩定。參見例如Hamers-Casterman等人,《自然(Nature)》363:446-448 (1993)；Sheriff等人,《自然結構生物學(Nature Struct.Biol.)》3:733-736 (1996)。
HVR通常包含來自高變環及/或「互補決定區」(CDR)的胺基酸殘基，CDR具有最高序列可變性且/或涉及抗原識別。此項技術中已知用於界定指定CDR之邊界的多種方案。舉例而言，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且為最常用的(Kabat等人,《免疫學關注之蛋白質之序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第5版，馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院公共衛生處(Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.)(1991))。Chothia改為係指結構環之位置(Chothia及Lesk,《分子生物學雜誌(J. Mol. Biol.)》196:901-917 (1987))。AbM CDR代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且用於Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體中。「接觸」CDR係基於可獲得的複雜晶體結構之分析。關於前述方案以及其他編號公約的其他細節提供於以下參考文獻中：Al-Lazikani等人, (1997)《分子生物學雜誌》273:927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人, (1996)《分子生物學雜誌》262:732-745 (1996)(接觸「編號方案」)；Lefranc M-P.等人, (2003)《發育與比較免疫學(Dev.Comp.Immunol.)》27:55-77 (「IMGT」編號方案)；及Honegger A.及Pluckthun A.(2001)《分子生物學雜誌》309:657-70 (AHo編號方案)。
在一些實施例中，基於前述編號公約之一，HVR區及相關序列與CDR區及相關序列相同。因此，例示性HVR及/或CDR的殘基概述於下表A中。
Figure 02_image184
在一些實施例中，HVR可包含如下延長的HVR：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)以及VH中之26-35 (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。可變域殘基根據Kabat等人(同上)，根據此等定義中之每一者編號。
除非另外說明，否則術語所指定抗體之「CDR」及「互補決定區」或其區域，諸如可變區，以及抗體之個別CDR (例如CDR-H1、CDR-H2)或其區域，應理解為涵蓋如依據上述任一已知方案定義之互補決定區。在一些情況下，說明用於鑑定一或多種特定CDR的方案，諸如藉由IMGT、Kabat、AbM、Chothia或接觸方法所定義的CDR。在其他情況下，指定CDR的特定胺基酸序列。
因此，在一些實施例中，抗原結合蛋白包含如IMGT系統所定義的CDR及/或HVR。在其他實施例中，抗原結合蛋白包含如Kabat系統所定義之CDR或HVR。在其他實施例中，抗原結合蛋白包含如AbM系統所定義之CDR或HVR。在其他實施例中，抗原結合蛋白包含如Chothia系統所定義之CDR或HVR。在又其他實施例中，抗原結合蛋白包含如IMGT系統所定義之CDR或HVR。
術語「可變區」或「可變域」係指抗原結合蛋白(例如抗體)重鏈或輕鏈中涉及抗原結合蛋白(例如抗體)結合至抗原的結構域。抗原結合蛋白(諸如抗體)之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)的可變區或域可進一步再分為高變區(或高變區域，其可為序列高變的且/或呈結構上確定之環形式)，諸如高變區(HVR)或互補決定區(CDR)，該等高變區中散置有更保守的區域，稱為構架區(FR)。一般而言，各重鏈可變區中存在三個HVR (HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3)或CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，且各輕鏈可變區中存在三個HVR (HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3)或CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」在此項技術中已知指重鏈及輕鏈之可變區的非HVR或非CDR部分。一般而言，各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。在各VH及VL內，三個HVR或CDR及四個FR自胺基端至羧基端典型地按以下次序排列：在HVR的情況下，FR1、HVR1、FR2、HVR2、FR3、HVR3、FR4；或在CDR的情況下，FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4 (亦參見Chothia及Lesk《分子生物學雜誌( J. Mot. Biol.)》, 195, 901-917 (1987))。單一VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。另外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原之抗體的VH或VL域分離，以分別篩選互補VL或VH域之文庫。參見例如Portolano等人《免疫學雜誌(J. Immunol.)》150:880-887 (1993)；Clarkson等人,《自然(Nature)》, 352:624-628 (1991))。
如本文所用，術語「重鏈可變區」(VH)係指包含重鏈HVR-H1、FR-H2、HVR-H2、FR-H3及HVR-H3的區域。舉例而言，重鏈可變區可以包含重鏈CDR-H1、FR-H2、CDR-H2、FR-H3及CDR-H3。在一些實施例中，重鏈可變區亦包含FR-H1的至少一部分及/或FR-H4的至少一部分。
如本文所用，術語「重鏈恆定區」係指包含至少三個重鏈恆定域C H1、C H2及C H3的區域。非限制性例示性重鏈恆定區包括γ、δ及α。非限制性例示性重鏈恆定區亦包括ε及μ。各重鏈恆定區對應於一種抗體同型。舉例而言，包含γ恆定區之抗體為IgG抗體，包含δ恆定區之抗體為IgD抗體，且包含α恆定區之抗體為IgA抗體。另外，包含μ恆定區之抗體為IgM抗體，且包含ε恆定區之抗體為IgE抗體。某些同型可進一步再分為亞類。舉例而言，IgG抗體包括(但不限於) IgG1 (包含γ 1恆定區)、IgG2 (包含γ 2恆定區)、IgG3 (包含γ 3恆定區)及IgG4 (包含γ 4恆定區)抗體；IgA抗體包括(但不限於) IgA1 (包含α 1恆定區)及IgA2 (包含α 2恆定區)抗體；且IgM抗體包括(但不限於) IgM1及IgM2。
如本文所用，術語「重鏈」(HC)係指包含至少一個重鏈可變區，具有或不具有前導序列之多肽。在一些實施例中，重鏈包含重鏈恆定區之至少一部分。如本文所用，術語「全長重鏈」係指包含重鏈可變區及重鏈恆定區，具有或不具有前導序列之多肽。
如本文所用，術語「輕鏈可變區」(VL)係指包含輕鏈HVR-L1、FR-L2、HVR-L2、FR-L3及HVR-L3的區域。在一些實施例中，輕鏈可變區包含輕鏈CDR-L1、FR-L2、CDR-L2、FR-L3及CDR-L3。在一些實施例中，輕鏈可變區亦包含FR-L1及/或FR-L4。
如本文所用，術語「輕鏈恆定區」係指包含輕鏈恆定域C L之區域。非限制性例示性輕鏈恆定區包括λ及κ。
如本文所用，術語「輕鏈」係指包含至少一個輕鏈可變區，具有或不具有前導序列的多肽。在一些實施例中，輕鏈包含輕鏈恆定區的至少一部分。如本文所用，術語「全長輕鏈」係指包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區，具有或不具有前導序列之多肽。
當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中的殘基時，通常使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如以下文獻中所報導的EU索引：Kabat等人,《免疫學關注之蛋白質之序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第5版，馬里蘭州貝塞斯達美國國家衛生研究院公共衛生處(Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991))。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。除非本文中另有說明，否則提及抗體恆定域中之殘基編號意謂根據EU編號系統之殘基編號。
如本文所用，「雙特異性」抗體係指對至少兩種不同抗原性抗原決定基具有結合特異性的抗體。在一個實施例中，抗原決定基來自相同抗原。在另一個實施例中，抗原決定基來自兩種不同抗原。用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中已知。舉例而言，可利用兩種免疫球蛋白重鏈/輕鏈對之共表現，以重組方式產生雙特異性抗體。參見例如Milstein等人,《Nature》305:537-39 (1983)。替代地，可以利用化學鍵聯製備雙特異性抗體。參見例如Brennan等人,《科學(Science)》229:81 (1985)。雙特異性抗體包括雙特異性抗體片段。參見例如Hollinger等人,《美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.)》90:6444-48 (1993)；Gruber等人,《免疫學雜誌(J. Immunol.)》152:5368 (1994)。
「雙重可變域免疫球蛋白」或「DVD-Ig」係指例如以下中所述之多價及多特異性結合蛋白：DiGiammarino等人,《分子生物學方法( Methods Mol. Biol.)》899:145-156, 2012；Jakob等人, MABs5:358-363, 2013；及美國專利第7,612,181號、第8,258,268號、第8,586,714號、第8,716,450號、第8,722,855號、第8,735,546號及第8,822,645號，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。
「雙重親和性再靶向蛋白」或「DART」為雙特異性抗體的一種形式，其中來自一種抗體的重鏈可變域與另一種抗體的輕鏈可變域連接，且兩種鏈締合且描述於例如Garber,《自然·評論·藥物發現( Nature Reviews Drug Discovery)》13:799-801, 2014。
「雙特異性T細胞接合體」或「BiTE®」為兩種scFv片段產生串聯scFv分子的基因融合體，且描述於例如Baeuerle等人,《癌症研究(Cancer Res.)》69:4941-4944, 2009。
如本文所用，術語「嵌合抗體」係指一種抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種。在一些實施例中，嵌合抗體係指包含至少一個來自第一物種(諸如小鼠、大鼠、食蟹獼猴等)之可變區及至少一個來自第二物種(諸如人類、食蟹獼猴等)之恆定區的抗體。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個小鼠可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個食蟹獼猴可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體之所有可變區來自第一物種且嵌合抗體之所有恆定區來自第二物種。
如本文所用，術語「人類化抗體」係指經基因工程改造之非人類抗體，其含有人類抗體恆定域及非人類可變域，該等非人類可變域經修飾以含有高水準之與人類可變域之序列同源性。此可藉由將六個非人類抗體互補決定區(CDR)移植至同源人類受體構架區(FR)來達成(參見WO92/22653及EP0629240)。為了充分重建親本抗體之結合親和力及特異性，可能需要將框架殘基自親本抗體(亦即非人類抗體)代入人類框架區(回復突變)。結構同源性模型化可有助於鑑定出構架區中對於抗體結合特性而言重要的胺基酸殘基。因此，人類化抗體可包含非人類CDR序列(主要為人類框架區，其任選地包含非人類胺基酸序列之一或多個胺基酸回復突變)及完全人類恆定區。任選地，可應用不一定為回復突變的其他胺基酸修飾以獲得具有較佳特徵(諸如親和性及生物化學特性)的人類化抗體。
如本文所用，「人類抗體」係指人類中產生的抗體、非人類動物中產生的包含人類免疫球蛋白基因之抗體，諸如XenoMouse®，及使用活體外方法(諸如噬菌體呈現)選擇之抗體，其中抗體譜系係基於人類免疫球蛋白序列。「人類抗體」為具有可變區之抗體，其中FR與CDR均來源於人類生殖系免疫球蛋白序列。另外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦來源於人類生殖系免疫球蛋白序列。本揭示案之人類抗體可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而，如本文所用，術語「人類抗體」不意欲包括其中來源於另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植於人類構架序列上的抗體。術語「人類抗體」與「完全人類抗體」同義使用。
用於本文目的之「受體人類構架」為一種構架，其包含自如下文所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共同構架衍生之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架的胺基酸序列。衍生自人類免疫球蛋白構架或人類共同構架的受體人類構架可包含與其相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少，或2個或更少。在一些實施例中，VL受體人類構架的序列與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列一致。
「親和力成熟」抗體係指相較於一或多個高變區(HVR)中不具有一或多個變化之親本抗體，具有此類變化之抗體，此類變化使抗體對抗原之親和力得到改良。在一些實例中，親和力成熟抗體係指相較於一或多個互補決定區(CDR)中不具有一或多個變化的親本抗體，具有此類變化的抗體，此類變化使得抗體對抗原的親和力得到改良。
術語「衍生物」係指包括除胺基酸(或核酸)插入、缺失或取代之外之化學修飾的分子(例如抗原結合蛋白，諸如抗體或其片段)。在某些實施例中，衍生物包括共價修飾，包括(但不限於)與聚合物、脂質或其他有機或無機部分化學鍵結。在某些實施例中，特定抗原結合蛋白的衍生物可以具有比未經化學修飾之抗原結合蛋白更大的循環半衰期。在某些實施例中，衍生物對期望的細胞、組織及/或器官可具有改良的靶向能力。在一些實施例中，抗原結合蛋白衍生物經共價修飾以包括一或多種聚合物，包括(但不限於)單甲氧基-聚乙二醇、聚葡萄糖、纖維素或其他基於碳水化合物的聚合物、聚-(N-乙烯吡咯啶酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)及聚乙烯醇，以及此類聚合物的混合物。參見例如美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號及第4,179,337號。
如本文所用，術語「抗原決定基」係指抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)上的供靶向該抗原之抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)結合的位點。抗原決定基通常由按化學活性表面分類的分子(諸如胺基酸、多肽、糖側鏈、磷醯基或磺醯基)組成，且具有特定的三維結構特徵以及特定的電荷特徵。抗原決定基可由抗原的鄰接或非鄰接胺基酸形成，該等鄰接或非鄰接胺基酸藉由三級摺疊並列。由鄰接殘基形成的抗原決定基在暴露於變性溶劑後典型地保留，而藉由三級摺疊形成的抗原決定基在變性溶劑處理後典型地消失。在某些實施例中，抗原決定基可包括(但不限於)至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個胺基酸的獨特空間排列。在一些實施例中，抗原決定基係指3-5、4-6或8-10個胺基酸的獨特空間構形。在其他實施例中，抗原決定基的長度小於20個胺基酸、長度小於15個胺基酸或小於12個胺基酸、小於10個胺基酸或小於8個胺基酸。抗原決定基可包含直接涉及結合的胺基酸殘基(亦稱為抗原決定基的免疫顯性組分)及不直接涉及結合的胺基酸殘基，包括被抗原結合分子有效阻斷或覆蓋的胺基酸殘基(亦即，胺基酸位於抗原結合分子的覆蓋區內)。測定抗原決定基之空間構形的方法包括例如x射線結晶學、二維核磁共振及HDX-MS (參見例如《分子生物學方法( Methods in Molecular Biology)》第66卷中的抗原決定基定位方案(Epitope Mapping Protocols)，G.E. Morris編(1996))。確定抗原的所期望抗原決定基後，可利用已確立的技術產生針對該抗原決定基的抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)。接著可在競爭分析中篩選所得抗原結合蛋白以鑑別結合相同或重疊抗原決定基之抗原結合蛋白。基於交叉競爭研究的抗體分組方法描述於WO 03/48731中。hLIV22抗體的抗原決定基為KGAHRPEH (SEQ ID NO: 942)。
「非線性抗原決定基」或「構形抗原決定基」包含對抗原決定基具有特異性之抗體所結合之抗原蛋白質內的非鄰接多肽、胺基酸及/或糖。
「線性抗原決定基」包含對抗原決定基具有特異性之抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)所結合之抗原蛋白質內的鄰接多肽、胺基酸及/或糖。
「互補位」或「抗原結合位點」為抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)上的位點，其結合抗原決定基且典型地包括但抗體結合後與抗原決定基緊密接近的胺基酸(參見例如Sela-Culang等人, 2013,《免疫學前沿( Front Immunol.)》4:302)。
術語「競爭」當在競爭相同抗原決定基之抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)的上下文中使用時，意謂抗原結合蛋白之間的競爭，如分析所測定，其中所測試的抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)(例如測試抗體)阻止或抑制(部分地或完全地)參考抗原結合蛋白(例如參考抗體)特異性結合至共同抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或其片段)。可利用多種類型的競爭性結合分析來測定一種抗原結合蛋白是否與另一種抗原結合蛋白競爭，包括多種無標記生物感測方法，諸如表面電漿子共振(SPR)分析(參見例如Abdiche等人, 2009,《分析生物化學( Anal.Biochem.)》386:172-180；Abdiche等人, 2012,《免疫學方法雜誌( J. Immunol Methods)》382:101-116；及Abdiche等人, 2014《公共科學圖書館·綜合( PLoS One)》9:e92451。可使用的其他分析包括：直接或間接固相放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析(參見例如Stahli等人, 1983,《酶學方法( Methods in Enzymology)》9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (參見例如Kirkland等人, 1986 ,《免疫學雜誌( J. Immunol.)》137:3614-3619)、固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析(參見例如Harlow及Lane, 1988,《抗體：實驗室手冊( Antibodies, A Laboratory Manual)》，冷泉港出版社)；使用I-125標記的固相直接標記RIA (參見例如Morel等人, 1988,《分子免疫學( Mol. Immunol.)》25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (參見例如Cheung等人, 1990,《病毒學( Virology)》176:546-552)；直接標記的RIA (Moldenhauer等人, 1990,《斯堪的納維亞免疫學雜誌( Scand.J. Immunol.)》32:77-82)。典型地，測試抗原結合蛋白係過量存在(例如至少2倍、5倍、10倍、20倍或100倍)。通常，當競爭抗原結合蛋白過量存在時，其將參考抗原結合蛋白與共同抗原的特異性結合抑制至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。在其中各抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)可偵測地抑制其他抗原結合蛋白與其同源抗原決定基的結合(不論程度相同、更大或更小)的情況下，稱抗原結合蛋白彼此間「交叉競爭」結合其各別抗原決定基或彼此「交叉阻斷」。典型地，利用上文關於競爭研究所述的條件及方法進行此類交叉競爭研究且各種方式的阻斷程度為至少30%、至少40%或至少50%。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用力之總和。分子X對其搭配物Y的親和力通常可用解離常數(K d)表示。可藉由此項技術中已知之常見方法(包括本文所述之方法)量測親和力。
「親和力成熟」抗體係指相較於一或多個高變區(HVR)中不具有一或多個變化之親本抗體，具有此類變化之抗體，此類變化使抗體對抗原之親和力得到改良。在一些實例中，親和力成熟抗體係指相較於一或多個互補決定區(CDR)中不具有一或多個變化的親本抗體，具有此類變化的抗體，此類變化使得抗體對抗原的親和力得到改良。
如本文所用，術語「特異性結合」、「結合」或簡稱「結合」或其他相關術語在抗原結合蛋白結合至其靶抗原的上下文中意謂抗原結合蛋白對非標靶分子基本上展現背景結合。然而，特異性結合靶抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)的抗原結合蛋白可與來自不同物種的GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19蛋白交叉反應。
如本文所用，術語「K D」(M)係指特定抗原結合蛋白-抗原相互作用(例如抗體-抗原相互作用)的解離平衡常數。如本文所用，親和力與K D逆相關，因此較高親和力意指較低K D且較低親和力意指較高K D。
縮寫LAE係指三肽連接子白胺酸-丙胺酸-麩胺酸。縮寫dLAE係指三肽連接子D-白胺酸-丙胺酸-麩胺酸，其中三肽連接子中之白胺酸呈D組態。
縮寫VKG係指三肽連接子纈胺酸-離胺酸-甘胺酸。
縮寫「PABC」係指自分解型間隔子：
Figure 02_image186
縮寫「mc」係指延伸子順丁烯二醯亞胺基己醯基：
Figure 02_image188
縮寫「mp」係指延伸子順丁烯二醯亞胺基丙醯基：
Figure 02_image190
本文中之術語「Fc區」用於定義含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端區域。該術語包括原生序列Fc區及變異型Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另外說明，否則Fc區或恆定區之胺基酸殘基係根據EU編號系統編號，亦稱為EU索引，如Kabat等人,《免疫學關注之蛋白質之序列》第5版，美國國家衛生研究院公共衛生處(Public Health Service, National Institutes of Health)，馬里蘭州貝塞斯達(Bethesda, Md.)，1991。
「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括Fc受體結合；C1q結合；補體依賴性細胞毒性(CDC)；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)；抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)；細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)下調等。此類效應功能通常需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合且可利用多種分析加以評估。
「原生序列Fc區」包含與自然界中所發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區以及天然存在之其變異體。
「變異型Fc區」包含與原生序列Fc區之胺基酸序列相差至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。
「Fc受體」或「FcR」描述一種結合至抗體Fc區之受體。在一些實施例中，FcγR為原生人類FcR。在一些實施例中，FcR為結合IgG抗體之FcR (γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類之受體，包括彼等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有相似的胺基酸序列，不同之處主要在於其細胞質域。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。(參見例如Daeron,《免疫學年鑒( Annu. Rev. Immunol.)》15:203-234 (1997))。FcR評述於例如Ravetch及Kinet,《免疫學年鑒(Annu. Rev. Immunol)》9:457-92 (1991)；Capel等人,《免疫方法( Immunomethods)》4:25-34 (1994)；及de Haas等人,《實驗室與臨床醫學雜誌( J. Lab.Clin.Med.)》126:330-41 (1995).本文術語「FcR」涵蓋其他FcR，包括將來鑑別之FcR。術語「Fc受體」或「FcR」亦包括新生受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,《免疫學雜誌》117:587 (1976)及Kim等人,《免疫學雜誌》24:249 (1994))及調節免疫球蛋白之相對穩定平衡。測量對FcRn之結合的方法已知(參見例如Ghetie及Ward.,《當代免疫( Immunol. Today)》18(12):592-598 (1997)；Ghetie等人,《自然·生物技術( Nature Biotechnology)》15(7):637-640 (1997)；Hinton等人,《生物化學雜誌》279(8):6213-6216 (2004)；WO 2004/92219 (Hinton等人)。
「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區的生物活性，其隨抗體同型而變。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)；細胞表面受體(例如B細胞受體)下調；及B細胞活化。此類功能可受以下影響：例如Fc效應域對具有細胞吞噬或溶解活性之免疫細胞上之Fc受體的結合，或Fc效應域對補體系統之組分的結合。典型地，Fc結合細胞或補體組分介導的效應引起CD33靶細胞被抑制及/或耗竭。抗體之Fc區可募集表現Fc受體(FcR)之細胞且使其與抗體塗佈之靶細胞並列。表現IgG之表面FcR (包括FcγRIII (CD16)、FcγRII (CD32)及FcγRIII (CD64))的細胞可充當用於摧毀IgG塗佈之細胞的效應細胞。此類效應細胞包括單核球、巨噬細胞、自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球及嗜伊紅血球。IgG與FcγR的接合活化抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)。ADCC係由CD16 +效應細胞經由分泌膜孔形成蛋白及蛋白酶來介導，而吞噬係由CD32 +及CD64 +效應細胞介導(參見例如《基本免疫學(Fundamental Immunology)》第4版, Paul編, Lippincott-Raven, N.Y., 1997, 第3、17及30章；Uchida等人, 2004,《實驗醫學雜誌( J. Exp. Med.)》199:1659-69；Akewanlop等人, 2001,《癌症研究(Cancer Res.)》61:4061-65；Watanabe等人, 1999,《乳癌研究與治療( Breast Cancer Res. Treat.)》53:199-207。
「人類效應細胞」為表現一或多種FcR且執行效應功能之白血球。在某些實施例中，細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球的實例包括周邊血液單核細胞(PBMC)、自然殺手(NK)細胞、單核球、細胞毒性T細胞及嗜中性白血球。效應細胞可自原生來源分離，例如自血液分離。
「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性」或「ADCC」係指一種細胞毒性機制，其中與靶細胞之細胞表面上之抗原結合的抗體Fc區與存在於某些細胞毒性效應細胞(例如NK細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)上的Fc受體(FcR)相互作用。此相互作用能夠使此等細胞毒性效應細胞隨後以細胞毒素殺滅靶細胞。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet,《免疫學年鑒》9:457-92 (1991)第464頁之表3中。為了評估所關注分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號或美國專利第6,737,056號(Presta)中所述。適用於此類分析的效應細胞包括PBMC及NK細胞。亦可評估所關注分子的活體內ADCC活性，例如在動物模型中的ADCC活性，諸如Clynes等人《美國國家科學院院刊》 (USA)95:652-656 (1998)中所揭示。具有改變之Fc區胺基酸序列(具有變異型Fc區的多肽)及增大或減小之ADCC活性的其他多肽變異體描述於例如美國專利第7,923,538號及美國專利第7,994,290號。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指靶細胞在補體存在下溶解。經典補體路徑之活化始於補體系統之第一組分(C1q)結合至抗體(適當亞類)的Fc區，該Fc區結合至靶細胞上之其同源抗原。此結合活化一系列酶反應，最終在靶細胞膜中形成孔且隨後細胞死亡。補體活化亦可引起補體組分沈積於靶細胞表面上，從而藉由結合白血球上的補體受體(例如CR3)而促進ADCC。為了評估補體活化，可進行CDC分析，例如以下文獻中所述：Gazzano-Santoro等人,《免疫方法雜誌( J. Immunol. Methods)》202:163 (1996)。具有改變之Fc區胺基酸序列(多肽，諸如具有變異型Fc區的抗體)及增大或減小之C1q結合能力的多肽變異體描述於例如美國專利第6,194,551 B1號、美國專利第7,923,538號、美國專利第7,994,290號及WO 1999/51642中。亦參見例如Idusogie等人,《免疫學雜誌》164: 4178-4184 (2000)。
術語「抗體依賴性細胞吞噬」或簡稱「ADCP」係指經抗體塗佈之細胞完全或部分地被結合至Ig之Fc區的吞噬性免疫細胞(例如巨噬細胞、嗜中性白血球及/或樹突狀細胞)內化的過程。
具有「改變」之FcR結合親和力或ADCC活性的多肽變異體為相較於親本多肽或相較於包含原生序列Fc區之多肽，具有增強或減弱之FcR結合活性及/或ADCC活性的多肽變異體。對FcR之「結合增強」的多肽變異體以高於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。對FcR之「結合減弱」的多肽變異體以低於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。在一些實施例中，對FcR之結合減少的此類變異體對FcR之結合可為極小的或無明顯結合，例如對FcR的結合相較於原生序列IgG Fc區為0-20%。
術語「核酸分子」、「核酸」及「聚核苷酸」在本文中可互換地使用且係指任何長度之核苷酸聚合物。此類核苷酸聚合物可含有天然及/或非天然核苷酸且包括(但不限於) DNA、RNA及PNA。「核酸序列」係指構成核酸分子或聚核苷酸之核苷酸的線性序列。
術語「載體」意謂用於將核酸分子轉移至宿主細胞中之任何分子或實體(例如核酸、質體、噬菌體或病毒)。載體典型地包括經工程改造以含有經選殖之聚核苷酸或編碼所關注之一或多種多肽之聚核苷酸的核酸分子，所關注之一或多種多肽可在宿主細胞中繁殖。載體的實例包括(但不限於)質體、病毒載體及表現載體，例如重組表現載體。載體可以包括以下元件中之一或多者：複製起點、調節所關注多肽表現的一或多種調節序列(諸如啟動子及/或增強子)，及/或一或多種任選標記物基因。該術語包括作為自複製核酸分子的載體以及併入已引入宿主細胞中之基因體中的載體。
術語「表現載體」係指適於將宿主細胞轉型且可用於在宿主細胞中表現所關注多肽的載體。
術語「宿主細胞」或「宿主細胞株」在本文中可互換地使用且係指可為或已成為載體或經分離之聚核苷酸之接受者的細胞或細胞群。宿主細胞可為原核細胞或真核細胞。例示性真核細胞包括哺乳動物細胞，諸如靈長類動物或非靈長類動物細胞；真菌細胞，諸如酵母；植物細胞；以及昆蟲細胞。非限制性例示性哺乳動物細胞包括(但不限於) NSO細胞、PER.C6®細胞(Crucell)以及293及CHO細胞，及其衍生物，分別諸如293-6E及DG44細胞。此類術語不僅指原始細胞，而且指此類細胞之後代。由於例如突變或環境影響，後代中可能存在某些修飾。該術語亦涵蓋此類後代，只要細胞具有與原始細胞相同的功能或生物活性。
術語「控制序列」係指可影響所連接之編碼序列之表現及處理的聚核苷酸序列。此類控制序列之性質可視宿主生物體而定。在特定實施例中，原核生物之控制序列可包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列。真核生物的控制序列可包括例如包含一個或複數個轉錄因子識別位點的啟動子、轉錄增強子序列以及轉錄終止序列。「控制序列」可包括前導序列及/或融合搭配物序列。
如本文所用，「可操作地連接」意謂該術語所應用之組分呈允許其在適合條件下執行其固有功能之關係。舉例而言，載體中「可操作地連接」至蛋白質編碼序列之控制序列連接至該蛋白編碼序列，以便在與控制序列之轉錄活性相容的條件下達成蛋白質編碼序列之表現。在兩種編碼序列可操作地連接的情況下，該片語意謂兩個DNA片段或編碼序列接合，使得由該兩個片段編碼之胺基酸序列保持同框。
術語「轉染」意謂外來或外源DNA被細胞攝入，且當外源DNA已引入細胞膜內時，細胞已經「轉染」。多種轉染技術為此項技術中所熟知且揭示於本文中。參見例如Graham等人, 1973,《病毒學(Virology)》52:456；Sambrook等人, 2001,《分子選殖：實驗室指南(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)》，同上；Davis等人, 1986,《分子生物學基本方法(Basic Methods in Molecular Biology)》, Elsevier；Chu等人, 1981,《基因(Gene)》13:197。此類技術可用於將一或多個外源DNA部分引入適合之宿主細胞中。
術語「轉型」係指細胞遺傳特徵之變化，且當細胞已經修飾而含有新DNA或RNA時，細胞已經轉型。舉例而言，當細胞經由轉染、轉導或其他技術引入新遺傳物質而自其原生狀態經遺傳修飾時，細胞經轉型。轉染或轉導之後，轉型DNA可藉由物理整合至細胞染色體中而與細胞DNA重組，或可作為游離型元件短暫維持而不複製，或可作為質體獨立複製。當轉型DNA被複製且細胞分裂時，細胞被視為已「穩定轉型」。
如本文所用，術語「分離」係指已與典型地發現於自然界中或產生之至少一些組分分離的分子。舉例而言，當多肽與產生多肽之細胞的至少一些組分分離時，稱該多肽「經分離」。若多肽在表現後由細胞分泌，則使含有多肽之上清液與產生其之細胞在物理上分離視為「分離」多肽。類似地，當聚核苷酸不為較大聚核苷酸(諸如基因體DNA或粒線體DNA，在DNA聚核苷酸的情況下)(其典型地發現於自然界中)之一部分或與產生其之細胞中的至少一些組分分離(例如在RNA聚核苷酸的情況下)時，稱該聚核苷酸「經分離」。因此，可稱宿主細胞內部之載體中所含的DNA聚核苷酸「經分離」。
如本文所用，「疾病」或「病症」係指需要治療之病狀。
如本文所用，「癌症」及「腫瘤」為可互換的術語，係指動物中之任何異常的細胞或組織生長或增殖。如本文所用，術語「癌症」及「腫瘤」涵蓋實體及血液/淋巴癌且亦涵蓋惡性、潛在惡性及良性生長，諸如發育不良。實體腫瘤為異常生長或通常不含囊腫或液體區域之組織塊。癌症實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。更特定而言，此類癌症之非限制性實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腦垂體癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀癌瘤、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝瘤、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽管癌、膽囊癌、胃癌、黑色素瘤及各種類型之頭頸癌。
術語「轉移癌」及「轉移性疾病」意謂已自原發部位擴散至身體之另一部分(例如局部淋巴結或遠距離位點)的癌症。
術語「晚期癌症」、「局部晚期癌症」、「晚期疾病」及「局部晚期疾病」意謂已擴展通過相關組織包膜之癌症。手術典型地不建議用於患有局部晚期疾病的患者，且此等患者相較於患有臨床上局域化(限於器官)癌症的患者存在實質上不太有利的結果。
術語「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibit)」係指任何表型特徵減少或停止，或該特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「減小」或「抑制」係使活性、功能及/或量相較於參考物降低、減小或停滯。在一些實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少20%或更大。在另一個實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少50%或更大。在又另一個實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少75%、85%、90%、95%或更大。
如本文所用，「參考物」係指出於比較目的使用的任何樣品、標準或水準。參考物可自健康及/或非病變樣品獲得。在一些實例中，參考物可自未處理之樣品獲得。在一些實例中，參考物係自目標個體之非病變未處理樣品獲得。在一些實施例中，參考物係自一或多個不為個體或患者之健康個體獲得。
如本文所用，「延遲疾病發展」意謂延緩、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或推遲疾病(諸如癌症)發展。此延遲可具有不同時間長度，此視疾病病史及/或所治療的個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如轉移發展。
如本文所用，「預防」包括在個體之疾病發生或復發方面提供預防作用，該個體可能易患該疾病，但尚未診斷患有該疾病。
如本文所用，「抑制」功能或活性為相較於原本相同的病狀(除所關注之病狀或參數外)，或者相較於另一種病狀，減小功能或活性。舉例而言，抑制腫瘤生長之抗體使腫瘤生長速率相較於缺乏抗體情況下的腫瘤生長速率減小。
藥物或治療劑之「有效量」或「治療有效量」或「治療有效劑量」為藥物或藥劑在單獨或與另一治療劑組合使用時，提供治療作用(諸如保護個體以防疾病發作，或促進疾病消退)的任何量，如根據疾病症狀之嚴重度降低、無疾病症狀之時段的頻率及持續時間增加或預防因罹病所致之障礙或失能所證明。可使用熟習此項技術者已知的多種方法，諸如在臨床試驗期間的人類個體中、在預測對人類之功效的動物模型系統中，或藉由在活體外分析中分析藥劑活性來評價治療劑促進疾病消退的能力。
藥物的治療有效量包括「預防有效量」，其為藥物當單獨或與抗癌劑組合投與個體時抑制癌症發展或復發的任何量，該個體處於出現癌症的風險下(例如患有潛在惡性病狀的個體)或罹患癌症的復發。在一些實施例中，預防有效量完全地阻止癌症發展或復發。「抑制」癌症發展或復發意謂降低癌症發展或復發的可能性或完全阻止癌症發展或復發。
「投與」或「投藥」係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及遞送系統中之任一者向個體物理引入治療劑。較佳投藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊椎或其他非經腸投藥途徑，例如注射或輸注(例如靜脈內輸注)。投藥亦可例如執行一次、複數次及/或執行一或多個延長的時段。
如本文所用，術語「單一療法」意謂本發明的抗GPNMB抗體或ADC、抗CD228抗體或ADC、抗ανβ6抗體或ADC、CD30抗體或ADC、抗LIV1抗體或ADC，或抗CD19抗體或ADC為治療週期期間投與個體的唯一抗癌劑。然而，可向個體投與其他治療劑。舉例而言，可在單一療法之時段期間投與消炎劑或其他藥劑，該消炎劑或其他藥劑投與患有癌症的個體以治療與癌症相關的症狀，而非潛在的癌症本身，包括例如發炎、疼痛、體重減輕及全身不適。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)投藥及按任何次序連續或依序投藥。
術語「並行」在本文中用於指投與兩種或更多種治療劑，其中投藥的至少一部分在時間上重疊或其中一種治療劑的投與相對於另一種治療劑的投與落入較短時段內。舉例而言，同時投與兩種或更多種治療劑或時間間隔不超過約60分鐘，諸如不超過約30、15、10、5或1分鐘中之任一者。
術語「依序」在本文中用於指投與兩種或更多種治療劑：其中在中斷投與一或多種其他藥劑之後，繼續投與一或多種藥劑。舉例而言，投與兩種或更多種治療劑的投與時間間隔超過約15分鐘，諸如約20、30、40、50或60分鐘、1天、2天、3天、1週、2週或1個月或更長時間中的任一者。
術語「化學治療劑」係指有效抑制腫瘤生長之所有化合物。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑(例如氮芥、伸乙基亞胺化合物及烷基磺酸酯)；抗代謝物(例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑)；有絲分裂抑制劑(例如抗微管蛋白劑，諸如長春花生物鹼、奧瑞他汀及鬼臼毒素衍生物)；細胞毒性抗生素；損傷或干擾DNA表現或複製的化合物(例如DNA小溝結合劑)；及生長因子受體拮抗劑，及細胞毒性或細胞生長抑制劑。
片語「醫藥學上可接受」表示物質或組成物在化學上及/或毒理學上與構成調配物的其他成分及/或用其治療的個體相容。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組成物」係指一種製劑，其呈允許活性成分之生物活性得到有效發揮之形式，且其不含有對調配物所投與之個體產生不可接受之毒性的其他組分。此類調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中習知與治療劑一起使用、構成「醫藥組成物」以便投與個體的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適於所用調配物。
本揭示案之各種態樣進一步詳述於以下章節中。 2.實施例
下文描述本發明之各種實施例，隨後更詳細地論述適用於本發明之方法中的組分，例如基團、試劑及步驟。選用於方法之組分的任一實施例可應用於如本文所述之本發明的每一個態樣或其可關於單一態樣。在一些態樣中，所選實施例可組合成任何組合，該組合適於描述奧瑞他汀配位體藥物偶聯物、具有疏水性奧瑞他汀F藥物單元的藥物連接子化合物或其中間物。 2.1配位體藥物偶聯物
本發明的配位體藥物偶聯物(LDC)化合物為其中藥物單元經由中間連接子單元(LU)連接至配位體單元的化合物，其中相較於正常組織勻漿，LU包含更容易在腫瘤組織勻漿中發生蛋白分解裂解的肽可裂解單元以有效釋放呈游離藥物形式的D，且該化合物典型地具有式 1之結構： L-[LU-(D')] p'( 1) 或其鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽，其中L為配位體單元；LU為連接子單元；對於式-LU-(D)'之各藥物連接子部分而言，D'表示1至4個藥物單元，該等藥物單元併有或在結構上對應於相同游離藥物；且下標p'為1至24範圍內的整數，其中配位體單元能夠選擇性結合至標靶異常細胞的抗原，其中靶抗原能夠隨著所結合的偶聯物化合物一起內化以便細胞內釋放游離藥物，其中配位體藥物偶聯物化合物中的各藥物連接子部分具有式 1A之結構：
Figure 02_image192
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中式 1A之藥物連接子部分中的-L B-A a-B b-部分一般表示式 1之連接子單元(LU)的一級連接子(L R) 其中波浪線指示共價連接至L；L B為配位體共價結合部分；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A；B為任選分支單元；下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B；D為藥物單元；且下標q為1至4範圍內的整數；且L O為具有以下結構的二級連接子部分：
Figure 02_image194
其中鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至一級連接子的位點；鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點；A'為第二任選間隔子單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；W為肽可裂解單元，Y為間隔子單元，且y為0、1或2，分別指示缺乏或存在1或2個間隔子單元。
配位體藥物偶聯物組成物包含配位體藥物偶聯物化合物的分佈或集合且由式 1之結構表示，其中下標p'被下標p置換，其中下標p為約2至約24範圍內的數目。
傳統的配位體藥物偶聯物亦由式 1表示，但具有肽可裂解單元(W)，該肽可裂解單元包含與D直接或間接地經由Y共價連接的二肽，其中該二肽設計成對特定細胞內蛋白酶具有選擇性，相對於正常細胞，該特定細胞內蛋白酶在異常細胞中的活性上調。相比之下，本發明之偶聯物係基於出乎意外的發現：可藉由適當設計的可裂解單元使包含異常細胞之組織內的總體蛋白酶活性有別於包含正常細胞之正常組織內的該活性，同時對自由循環的蛋白酶的裂解作用保持抗性。對於本發明的偶聯物而言，藉由併有某些三肽的肽可裂解單元來達成該區別，其中已藉由本文所述之篩選方法鑑定出此等肽，在本文所述之篩選方法中，對包含異常細胞之組織勻漿的蛋白酶活性與正常組織勻漿的蛋白酶活性進行比較，其中已知正常組織為哺乳動物個體當投與治療有效量之傳統配位體藥物偶聯物時所經歷之中靶及/或脫靶不良事件的來源。
因此，在本發明的主要實施例中，W為包含三肽的肽可裂解單元，相較於自由循環的蛋白酶，該三肽提供選擇性地供標靶異常細胞之一或多種細胞內蛋白酶發揮作用的識別位點，且相較於正常組織勻漿內的蛋白酶，該三肽提供亦選擇性地供腫瘤組織勻漿內之蛋白酶發揮作用的識別位點。為了治療癌症，選擇肽可裂解單元之三肽序列，使得已知為投與治療有效量之傳統配位體藥物偶聯物所致之中靶及/或脫靶不良事件來源之正常組織的蛋白酶作用於具有基於該三肽之可裂解單元之偶聯物的可能性小於腫瘤組織的蛋白酶，以便提供靶向癌細胞的更大選擇性。該選擇係基於正常組織勻漿中的總體蛋白酶活性低於癌症腫瘤組織勻漿。與本發明的經改良之偶聯物相比，含有二肽可裂解單元的傳統配位體藥物偶聯物已設計成選擇性地供組織蛋白酶B發揮作用，該組織蛋白酶B為一種細胞內蛋白酶，其活性在癌細胞中上調且主要依賴於相對於正常細胞選擇性靶向癌細胞的免疫特異性。本發明的經改良之偶聯物具有額外的選擇性水準，相較於其中存在標靶癌細胞的腫瘤組織，其不大容易受到正常組織內的蛋白酶作用。
在一些實施例中，式 1A之藥物連接子部分將具有由式 1B表示的結構：
Figure 02_image196
其中L B為如本文關於藥物連接子部分或藥物連接子化合物之連接子單元(LU)中的一級連接子(L R)所定義的配位體共價結合部分；A及B分別為L R的第一任選延伸單元及任選分支單元；下標q在1至4範圍內；且剩餘可變基團如本文關於L O所定義。
在一些彼等實施例中，W含有直接連接至藥物單元的三肽，使得下標y為0。當下標y為1時，三肽連接至自分解型間隔子單元，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-D的藥物連接子片段，其中Y經歷自分解以便完成游離藥物的釋放。當下標y為2時，三肽連接至第一自分解型間隔子單元(Y)，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-Y'-D之第一藥物連接子片段，其中Y'為第二間隔子單元；隨後發生第一間隔子單元的自分解以便提供式Y'-D的第二藥物連接子片段，該第二藥物連接子片段分解而完成游離藥物的釋放。
具有式 1B(其中肽可裂解單元(W)的三肽直接連接至藥物單元或中間間隔子單元)之藥物連接子部分的例示性配位體藥物偶聯物化合物具有流程1a之結構，其中P1、P2及P3為三肽序列的胺基酸殘基且D經由胺基甲酸酯或碳酸酯官能基連接至對胺基苯甲醇殘基，其合起來表示Y y，其中下標y為2。在彼等例示性配位體藥物偶聯物化合物中，鄰接於P1之醯胺鍵的羰基官能基來自三肽序列的C端，其中該醯胺鍵為蛋白酶裂解位點(由箭頭指示)且鄰接於P3之醯胺鍵的胺基來自三肽序列的N端。醯胺官能基與P1裂解而產生具有流程1a中所示之結構的第一藥物連接子片段，該第一藥物連接子片段經歷自分解而得到第二藥物連接子片段，該第二藥物連接子片段自發地分解，釋放CO 2，以完成D作為式H-T*-D*之游離藥物的釋放，其具有羥基或胺基、由T*展示的氧原子或氮部分-NH-，其中D*表示游離藥物的剩餘部分。 流程1a.
Figure 02_image198
在彼等實施例中，式-L B-A' a'-之一級連接子與P3之間可存在指定為P4、P5等的一或多個胺基酸作為包含三肽之肽序列的一部分，該三肽賦予細胞內蛋白水解大於自由循環蛋白酶之蛋白水解的選擇性及腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性。具有此類延長之肽序列的配位體藥物偶聯物釋放游離藥物的機制類似於流程1a的機制。
在其他實施例中，指定為P-1的胺基酸殘基插入W之賦予特異性之三肽與D或-Y y-D之間，使得蛋白酶作用於賦予特異性之三肽而首先釋放的D或藥物連接子片段包含該胺基酸，且因此需要細胞內內肽酶的進一步處理以允許間隔子單元發生自分解。在彼等實施例中，具有式 1B之藥物連接子部分(其中肽可裂解單元的賦予特異性之三肽)不直接連接至藥物單元或或連接至中間間隔子單元)的例示性配位體藥物偶聯物化合物具有流程1b中所示的結構。蛋白酶使P1與P-1之間的敏感醯胺鍵(箭頭所示)裂解而得到藥物連接子片段，其中第一自分解型間隔子單元(Y)作為胺基酸殘基存在，從而向連接至Y之自分解型部分的內肽酶提供受質，其為經由胺基甲酸酯或碳酸酯官能基連接至D的對胺基苯甲醇殘基。胺基酸-對胺基苯甲醇殘基與胺基甲酸酯或碳酸酯官能基合起來表示Y y，其中下標y為2。內肽酶移除P-1之後，如同流程1a中發生自分解以便D作為式H-T*-D*之游離藥物釋放。 流程1b
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
如前所述，式-L B-A' a'-之一級連接子與P3之間可存在指定為P4、P5等的一或多個胺基酸作為包含三肽之肽序列的一部分，該三肽賦予細胞內蛋白水解大於自由循環蛋白酶之蛋白水解的選擇性及腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性。儘管流程1b中的P-1在形式上為第一自分解型間隔子單元(Y)的一部分，但為了方便起見，其將與三肽序列締合，使得W為描述此類肽可裂解單元之SEQ ID中的四肽。本發明之配位體藥物偶聯物中的彼等單元及其他組分進一步論述如下。 2.2.1配位體單元
配位體藥物偶聯物之配位體單元(L)為偶聯物中選擇性結合至標靶部分的靶向部分。在一些實施例中，配位體單元選擇性地結合至充當標靶部分的細胞組分(細胞結合劑)，或結合至所關注之其他靶分子。配位體單元作用於標靶且將配位體藥物偶聯物中的藥物單元呈現給與配位體單元相互作用的特定靶細胞群，以便選擇性釋放呈游離藥物形式的D。提供配位體單元之靶向劑包括(但不限於)蛋白質、多肽及肽。例示性配位體單元包括(但不限於)由蛋白質、多肽及肽(諸如抗體(例如全長抗體及其抗原結合片段)、干擾素、淋巴因子、激素、生長因子及群落刺激因子)提供之配位體單元。其他適合的配位體單元為來自維生素、營養轉運分子或任何其他細胞結合分子或物質的配位體單元。在一些實施例中，配位體單元來自非抗體蛋白質靶向劑。在其他實施例中，配位體單元來自蛋白質靶向劑，諸如抗體。較佳的靶向劑為較大分子量之蛋白質，例如具有至少約80 Kd之分子量的細胞結合劑。
靶向劑與藥物連接子化合物之一級連接子前驅體(L R')的配位體共價結合性前驅體(L B')部分發生反應，形成與式 1A之藥物-連接子部分之一級連接子(L R)的配位體共價結合(L B)部分共價連接的配位體單元。靶向劑具有或經修飾成具有適當數目個連接位點以容納由下標p限定的必要數目個藥物-連接子部分，無論其為天然存在抑或非天然存在的(例如經工程改造的)。舉例而言，下標p值為6至14時，靶向劑必須能夠與6至14個藥物-連接子部分形成鍵。連接位點可為天然存在的或經工程改造至靶向劑中。靶向劑可經由靶向劑之反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基與藥物連接子化合物之連接子單元的L SS部分形成鍵。可存在於靶向劑上的反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基包括硫(在一個實施例中，來自靶向劑之硫醇官能基)、C=O (在一個實施例中，來自靶向劑之羰基、羧基或羥基)及氮(在一個實施例中，來自靶向劑之一級或二級胺基)。彼等雜原子可存在於呈靶向劑天然狀態的靶向劑上，例如天然存在的抗體，或可經由化學修飾或基因工程引入靶向劑中。
在一個實施例中，靶向劑具有硫醇官能基(例如半胱胺酸殘基的硫醇官能基)且來自其的配位體單元經由硫醇官能基的硫原子連接至配位體藥物偶聯物化合物的藥物連接子部分。
在另一實施例中，靶向劑具有離胺酸殘基，該等離胺酸殘基可與活化酯(包括(但不限於)藥物連接子化合物之連接子單元之L R的 N-羥基丁二醯亞胺酯、五氟苯酯及對硝基苯酯)反應且從而在來自配位體單元的氮原子與來自藥物連接子化合物之連接子單元的C=O官能基之間產生醯胺鍵。
在又另一個實施例中，靶向劑具有一或多個離胺酸殘基，該等離胺酸殘基可經化學修飾以引入一或多個硫醇官能基。來自該靶向劑之配位體單元經由引入的硫醇官能基之硫原子連接至連接子單元。可用於修飾離胺酸之試劑包括(但不限於) N-丁二醯亞胺基S-乙醯基硫基乙酸酯(SATA)及2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽(妥特氏試劑(Traut's Reagent))。
在另一實施例中，靶向劑可具有可經化學修飾以具有一或多個硫醇官能基的一或多個碳水化合物基團。來自該靶向劑的配位體單元經由所引入的硫醇官能基硫原子連接至連接子單元，或靶向劑可具有可經氧化以提供醛(-CHO)基團的一或多個碳水化合物基團(參見例如Laguzza等人, 1989,《醫學化學雜誌( J. Med. Chem.)》32(3):548-55)。相應醛接著可與具有親核性氮之藥物連接子化合物的L SS部分發生反應。可與靶向劑上之羰基反應的L R上之其他反應位點包括(但不限於)肼及羥胺。用於修飾蛋白質以便連接藥物連接子部分的其他方案描述於Coligan等人,《蛋白質科學實驗室指南( Current Protocols in Protein Science)》第2卷, John Wiley & Sons (2002) (以引用的方式併入本文中)。
在較佳實施例中，藥物連接子化合物之L R的反應基為順丁烯二醯亞胺(M 1)部分且L共價連接至L R經由靶向劑的硫醇官能基完成，從而經由邁克爾加成來形成經硫基取代的丁二醯亞胺(M 2)部分。硫醇官能基可存在於呈靶向劑天然狀態的靶向劑上，例如天然存在的殘基，或可經由化學修飾及/或基因工程引入靶向劑中。
對於生物偶聯物而言，已觀測到藥物偶聯位點可影響多種參數，包括容易偶聯、藥物-連接子穩定性、對所得生物偶聯物之生物物理學特性的影響，及活體外細胞毒性.   就藥物-連接子穩定性而言，藥物-連接子與配位體的偶聯位點可影響所偶聯之藥物-連接子部分經歷消去反應的能力及藥物連接子部分自生物偶聯物之配位體單元轉移至存在於生物偶聯物之環境中的替代反應性硫醇，諸如當存在於血漿中時，白蛋白、游離半胱胺酸或麩胱甘肽中的反應性硫醇。此類位點包括例如鏈間二硫鍵以及所選半胱胺酸工程化位點。本文所述之配位體-藥物偶聯物可與硫醇殘基在不易發生消去反應的位點(例如位置239，根據如Kabat中所闡述之EU索引)以及其他位點偶聯。
在較佳實施例中，配位體單元(L)為抗體或其抗原結合片段，藉此限定抗體藥物偶聯物(ADC)的抗體配位體單元，其中抗體配位體單元能夠選擇性結合至癌細胞的靶抗原以便隨後釋放呈游離藥物形式的D，其中該靶抗原在該結合後能夠內化至該癌細胞中以便起始游離藥物的細胞內釋放。
適用的抗體包括多株抗體，多株抗體為衍生自免疫接種動物血清的異質抗體分子群。其他適用抗體為單株抗體，單株抗體為針對特定抗原決定子(例如癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學物質、核酸或其片段)的均質抗體群。針對所關注抗原之單株抗體(mAb)可藉由使用此項技術中已知之藉由細胞株連續培養來產生抗體分子的任何技術來製備。
適用的單株抗體包括(但不限於)人類單株抗體、人類化單株抗體，或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。人類單株抗體可藉由此項技術中已知之多種技術中的任一者製成(例如Teng等人, 1983,《美國國家科學院院刊( Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)》80:7308-7312；Kozbor等人, 1983,《當代免疫學( Immunology Today)》4:72-79；及Olsson等人, 1982,《酶學方法( Meth. Enzymol.)》92:3-16)。
抗體可為免疫特異性結合至靶細胞(例如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)之抗體或結合至腫瘤細胞或基質之其他抗體的功能活性片段、衍生物或類似物。就此而言，「功能活性」意謂該片段、衍生物或類似物能夠免疫特異性結合至靶細胞。為了測定哪個CDR序列結合抗原，可使用含有CDR序列的合成肽、藉由此項技術中已知的任何結合分析方法(例如BIA核心分析)、使用抗原進行結合分析(參見例如Kabat等人, 1991,《免疫學關注之蛋白質之序列》第五版，美國國立衛生研究院，馬里蘭州貝塞斯達；Kabat E等人, 1980,《免疫學雜誌( J. Immunology)》125(3):961-969)。
其他適用的抗體包括抗體片段，諸如(但不限於) F(ab') 2片段、Fab片段、Fv、單鏈抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、scFv、scFv-FV或與抗體具有相同特異性之任何其他分子。
另外，可使用標準重組DNA技術製備之包含人類與非人類部分的重組抗體(諸如嵌合及人類化單株抗體)為適用抗體。嵌合抗體為不同部分衍生自不同動物物種之分子，諸如具有衍生自鼠類單株之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之彼等分子。(參見例如美國專利第4,816,567號；及美國專利第4,816,397號，其以全文引用之方式併入本文中)。人類化抗體為來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之構架區。(參見例如美國專利第5,585,089號，其以全文引用之方式併入本文中)。此類嵌合及人類化單株抗體可藉由此項技術中已知的重組DNA技術產生，例如利用如以下文獻中所述的方法(該等方法各自以引用的方式特別併入本文中)：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利公開案第012 023號；Berter等人,《科學( Science)》(1988) 240:1041-1043；Liu等人,《美國國家科學院院刊》( USA) (1987) 84:3439-3443；Liu等人,《免疫學雜誌》(1987) 139: 3521-3526；Sun等人,《美國國家科學院院刊》( USA) (1987) 84:214-218；Nishimura等人《癌症研究( Cancer. Res.)》(1987) 47: 999-1005；Wood等人,《自然》(1985) 314:446-449；Shaw等人,《美國國家癌症研究院雜誌( J. Natl. Cancer Inst.)》(1988) 80: 1553-1559；Morrison,《科學》(1985) 229:1202-1207；Oi等人,《生物技術( BioTechniques)》(1986) 4: 214；美國專利第5,225,539號；Jones等人,《自然》(1986) 321: 552-525；Verhoeyan等人,《科學》(1988) 239: 1534；及Beidler等人,《免疫學雜誌》(1988) 141: 4053-4060。
完全人類抗體為尤其較佳的且可使用不能表現內源免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因、但可表現人類重鏈及輕鏈基因的轉殖基因小鼠產生。
抗體包括經修飾的類似物及衍生物，亦即，藉由共價連接任何類型的分子(若此類共價連接容許抗體保持其抗原結合免疫特異性)。舉例而言(而非為了限制)，抗體衍生物及類似物包括已進一步藉由以下方式修飾的彼等物：例如糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封端基團衍生化、蛋白水解裂解、連接至細胞抗體單元或其他蛋白質等。多種化學修飾中的任一者可藉由包括(但不限於)以下的已知技術執行：特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素(tunicamycin)存在下的代謝合成等。另外，類似物或衍生物可含有一或多個非天然胺基酸。
抗體可在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如取代、缺失或添加)。特定言之，抗體可在經鑑定涉及抗Fc域與FcRn受體之間相互作用的胺基酸殘基中具有修飾(參見例如國際公開案第WO 97/34631號，其以全文引用的方式併入本文中)。
在特定實施例中，使用已知用於治療癌症的抗體。在一些實施例中，抗體將選擇性地結合至血液惡性疾病的癌症抗原。
ADC可與前藥轉化酶偶聯。前藥轉化酶可以與抗體重組融合或利用已知方法與其化學偶聯。例示性前藥轉化酶為羧肽酶G2、β-葡糖醛酸酶、青黴素-V-醯胺酶、青黴素-G-醯胺酶、β-內醯胺酶、β-葡糖苷酶、硝基還原酶及羧肽酶A。 2.2.2一級連接子
在一組實施例中，配位體藥物偶聯物包含式-L R-L O-D的一或多個藥物連接子部分，其中L O為如本文所述的-A' a'-W-Y y-，其中L R為一級連接子，A'為第二任選延伸單元，a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'，Y為間隔子單元，下標y為0、1或2，分別指示缺乏或存在1或2個間隔子單元，D為藥物單元，且W為肽可裂解單元，其中肽可裂解單元為至多12 (例如3-12或3-10)個鄰接胺基酸的序列，其中該序列包含三肽，該三肽在腫瘤組織勻漿中比在正常組織勻漿中更容易發生蛋白水解裂解以便初始釋放呈游離藥物形式的D，其中因游離藥物在此等細胞內及/或附近發生非預期釋放而引起的針對正常組織細胞之細胞毒性與有效量的比較性配位體藥物偶聯物投與有需要的個體所致的不良事件相關，其中其肽可裂解單元的胺基酸序列為二肽-纈胺酸-瓜胺酸-且/或其中相較於比較性偶聯物，該三肽增強配位體藥物偶聯物的生物可用性，而減弱其在正常組織中的生物可用性。在一些彼等實施例中，-L R-為 -L B-A a-B b-，其中L B為配位體共價結合部分，A為第一任選延伸單元，下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A，B為任選分支單元，且下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B。
在一些實施例中，藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image206
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基合起來提供在腫瘤組織勻漿中蛋白水解大於在正常組織勻漿中蛋白水解的選擇性且/或相較於比較性配位體藥物偶聯物，向腫瘤組織提供、而不向正常組織增強的生物可用性，其中肽可裂解單元之胺基酸序列為二肽-纈胺酸-瓜胺酸-，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y之間的共價鍵處(若下標y為1或2)或發生於P1與D之間的共價鍵處(若下標y為0)且其中腫瘤與正常組織屬於同一物種。
如在別處所述，視下標y值而定，其他實施例含有介於P1與Y或D之間的另一胺基酸殘基，其指定為P-1，使得腫瘤組織勻漿中之蛋白水解酶發生的選擇性內肽酶作用發生於P1與P-1之間的醯胺鍵，以釋放式-[P-1]-Y y-D之藥物連接子片段。若下標y為0 (亦即，Y不存在)，則蛋白水解酶移除P-1胺基酸殘基之外肽酶作用使游離藥物自該片段中釋放，從而直接得到游離藥物。
在其中P1與Y或D之間存在另一胺基酸殘基的一些實施例中，藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image208
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中蛋白水解裂解發生於P1與P-1之間的共價鍵處以釋放具有[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段。
在一些彼等實施例中，當下標y為0時，內肽酶使P1與P-1胺基酸之間的醯胺鍵裂解而產生的[P-1]-D殘基亦發揮細胞毒性活性。在其他實施例中，下標y為1或2，使得外肽酶移除P-1胺基酸殘基的作用得到式-Y y-D之另一藥物連接子片段，該片段自發地斷裂而得到游離藥物。
在其他實施例中，指定為P4、P5…Pn的一或多個胺基酸殘基(其中下標n的範圍為至多12 (例如3-12或3-10))介於P3與L R或A'之間，此視下標a'的值而定，在一些實施例中，其另外為含有P-1胺基酸殘基的肽可裂解單元。在任一情況下，其他P4、P5…P n胺基酸殘基係為了不改變提供-Y y-D或-[P-1]-Y y-D片段的裂解位點而選擇，但實際上係為了向配位體藥物偶聯物賦予期望的生理化學及/或藥物動力學特性(諸如為了減少聚集而經改良之溶解度)而選擇。
在P3N端存在其他胺基酸殘基或在P1與Y或D之間另外具有P-1的一些實施例中，藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image210
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P-1及P1、P2、P3…P n為胺基酸殘基，其中下標n的範圍為至多12 (例如3-12或3-10)且P1、P2及P3任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y y-D之間或P1與P-1之間的共價鍵處以釋放分別具有Y y-D或[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，其隨後經歷外肽酶裂解，以釋放具有Y y-D之結構的連接子片段。在兩種情形下，Y y-D連接子片段經歷自發性分解而完成D作為游離藥物的釋放。
在任一個彼等實施例中，當下標b為0時，藥物連接子部分中的L R具有式-L B-A a-，其中L B為配位體共價結合部分且A為第一任選延伸單元。在此類實施例中，若a為1且下標a'為1，則A'作為A的亞單元存在且因此被視為一級連接子的組分。
在下標b為0且下標a為1的一些較佳實施例中，式-L B-A-之L R為自穩定性連接子(L SS)部分或自L SS之丁二醯亞胺(M 2)部分可控水解而獲得的已自穩定連接子(L S)部分。具有任一種類型之一級連接子之配位體藥物偶聯物組成物或其偶聯物化合物中之藥物連接子部分的例示性L SS及L S一級連接子分別由以下結構表示：
Figure 02_image212
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中視下標a'的值而定，波浪線指示共價連接至A'或W的位點；A'為A的任選亞單元；[HE]為任選的水解增強單元，其為A提供的組分；BU為鹼性單元；R a2為任選地經取代之C 1-C 12烷基；且加點曲線指示任選環化，使得在缺乏該環化的情況下，BU為具有一級、二級或三級胺官能基作為非環狀鹼性單元之鹼性官能基的非環狀鹼性單元，或在該環化存在下，BU為環化鹼性單元，其中R a2及BU連同與其兩者連接的碳原子一起定義任選地經取代的螺接C 3-C 20雜環基，其含有二級或三級胺官能基的骨架鹼氮原子作為環狀鹼性單元的鹼性官能基， 其中視鹼氮原子的取代度而定，非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼氮原子任選地經氮保護基適當地保護，或任選地經質子化。
在其中下標b為0且下標a為1的其他較佳實施例中，式-L B-A-的一級連接子不含有鹼性單元，其結構舉例說明如下：
Figure 02_image214
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中可變基團如先前關於L SS或L S一級連接子所述。
其中L R共價連接至LDC之配位體單元(L)的代表性L-L R-結構如下：
Figure 02_image216
及其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，及其中丁二醯亞胺環系統水解成開環形式的結構，其中所示(#)硫原子來自配位體單元；並且其中波浪線指示共價連接至偶聯物結構之剩餘部分的位點。
其他代表性L-L R-結構如下：
Figure 02_image218
其中所示(#)氮、碳或硫原子來自配位體單元；並且其中波浪線指示共價連接至偶聯物結構之剩餘部分的位點。
在另一組實施例中，適用於製備如前一組實施例中所述之配位體藥物偶聯物的藥物連接子化合物具有如本文所述的式L R'-A' a'-W-Y y-D，其中L R'為藥物連接子化合物的一級連接子，當使用藥物連接子化合物製備該偶聯物時，該一級連接子轉化為配位體藥物偶聯物之藥物連接子部分的一級連接子L R；A'為第二任選延伸單元，a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'，其中當L R'不含有分支單元且下標a'為1時，A'作為A的亞單元被視為L R'的一部分，該部分作為L R'的組分存在，Y為間隔子單元，下標y為0、1或2，分別指示缺乏或存在1或2個間隔子單元，D為藥物單元，且W為包含三肽的肽可裂解單元，該三肽在腫瘤組織勻漿中比在正常組織勻漿中更容易發生蛋白水解裂解，其中因D作為游離藥物非預期釋放於此等細胞內及/或附近而引起的針對正常組織細胞之細胞毒性與旨在靶向腫瘤組織癌細胞之配位體藥物偶聯物的投與所引起的不良事件相關。在一些彼等實施例中，L R'-為L B'-A a-B b-，其中L B'為藥物連接子化合物之一級連接子的配位體共價結合部分，有時稱為配位體共價結合性前驅體部分，原因在於當使用藥物連接子化合物製備該偶聯物時，該前驅體部分為配位體藥物偶聯物之藥物連接子部分之一級連接子(L R)之配位體共價結合部分(L B)的前驅體，A為第一任選延伸單元，下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A，B為任選分支單元，且下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B。
在一些實施例中，藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image220
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R'、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基合起來提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y之間的共價鍵處(若下標y為1或2)或發生於P1與D之間的共價鍵處(若下標y為0)。
如在別處所述，視下標y值而定，其他實施例含有介於P1與Y或D之間的另一胺基酸殘基，其指定為P-1，使得腫瘤組織勻漿中之蛋白水解酶發生的選擇性內肽酶作用發生於P1與P-1之間的醯胺鍵，以釋放式-[P-1]-Y y-D之藥物連接子片段。若下標y為0 (亦即，Y不存在)，則蛋白水解酶移除P-1胺基酸殘基之外肽酶作用使游離藥物自該片段中釋放，從而直接得到游離藥物。
在P1與Y或D之間存在另一胺基酸殘基的一些實施例中，藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image222
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R'、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中蛋白水解裂解發生於P1與P-1之間的共價鍵處以釋放具有[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段。
在一些彼等實施例中，當下標y為0時，內肽酶使P1與P-1胺基酸之間的醯胺鍵裂解而產生的[P-1]-D殘基亦發揮細胞毒性活性。在其他實施例中，下標y為1或2，使得外肽酶移除P-1胺基酸殘基的作用得到式-Y y-D之另一藥物連接子片段，該片段自發地斷裂而得到游離藥物。
在其他實施例中，指定為P4、P5…Pn的一或多個胺基酸殘基(其中下標n的範圍為至多12 (例如3-12或3-10))介於P3與L R或A'之間，此視下標a'的值而定，在一些實施例中，其另外為含有P-1胺基酸殘基的肽可裂解單元。在任一情況下，其他P4、P5…P n胺基酸殘基係為了不改變提供-Y y-D或-[P-1]-Y y-D片段的裂解位點而選擇，但實際上係為了向配位體藥物偶聯物賦予期望的生理化學及/或藥物動力學特性(諸如為了減少聚集而經改良之溶解度)而選擇。
在P3的N端存在其他胺基酸殘基或另外在P1與Y或D之間具有P-1的一些實施例中，藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image224
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中L R'、A'、a'、Y、y及D保持其先前含義且P-1及P1、P2、P3…P n為胺基酸殘基，其中下標n的範圍為至多12 (例如3-12或3-10)且P1、P2及P3任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y y-D之間或P1與P-1之間的共價鍵處以釋放分別具有Y y-D或[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，其隨後經歷外肽酶裂解，以釋放具有Y y-D之結構的連接子片段。在兩種情況下，Y y-D連接子片段經歷自發分解(亦稱為自分解)以完成D作為游離藥物的釋放。
在任一彼等實施例中，當下標b為0時，藥物連接子化合物的L R'具有式L B'-A a-，其中L B'為配位體共價結合性前驅體部分且A為第一任選延伸單元。在此類實施例中，若下標a為1且下標a'為1，則A'作為A的亞單元存在且因此被視為一級連接子的組分。
在下標b為0且下標a為1的一些較佳實施例中，藥物連接子化合物之式L B'-A-的L R'為自穩定性連接子前驅體(L SS')部分，如此命名的原因在於當使用藥物連接子化合物製備偶聯物時，該前驅體部分轉化為配位體藥物偶聯物的自穩定性連接子(L SS)部分。藥物連接子化合物的例示性L SS'一級連接子由以下結構表示：
Figure 02_image226
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示共價連接至A'或W的位點，此視下標a'值而定；A'為A的任選亞單元；[HE]為任選的水解增強單元，其為A所提供的組分；BU為鹼性單元；R a2為任選地經取代的C 1-C 12烷基；且加點的曲線指示任選的環化，使得在缺乏該環化的情況下，BU為具有一級、二級或三級胺官能基作為非環狀鹼性單元之鹼性官能基的非環狀鹼性單元，或在該環化存在下，BU為環化鹼性單元，其中R a2及BU連同兩者所連接的碳原子一起定義任選地經取代的螺接C 3-C 20雜環基，該雜環基含有二級或三級胺官能基的骨架鹼氮原子作為環狀鹼性單元的鹼性官能基，其中視鹼氮原子的取代度而定，非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元的鹼氮原子任選地藉由氮保護基適當地保護，或任選地質子化。
在其中下標b為0且下標a為1的其他較佳實施例中，式L B-A-的一級連接子不含有鹼性單元，其結構舉例說明如下：
Figure 02_image228
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中可變基團如先前關於L SS或L S一級連接子所述。
藥物連接子化合物的代表性L R'-結構如下：
Figure 02_image230
及其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物結構之LU'之剩餘部分的位點且其中第二或第三種結構中的鹼氮原子任選地作為酸加成鹽質子化或任選地經保護。保護時，保護基較佳為酸不穩定保護基，諸如BOC。 2.2.3肽可裂解單元
在一些實施例中，配位體藥物偶聯物的肽可裂解單元(W)為含有三肽的肽序列，該三肽直接連接至D或經由一或兩個自分解型間隔子單元間接連接至D，其中該三肽被至少一種細胞內蛋白酶、較佳被超過一種細胞內蛋白酶識別，其中相較於正常細胞，腫瘤細胞中的至少一種蛋白酶上調，且比正常組織勻漿更容易在包含被配位體藥物偶聯物靶向之腫瘤細胞的腫瘤組織勻漿中發生蛋白水解，其中對正常組織的細胞毒性與比較性配位體藥物偶聯物之投與所致的不良事件相關。在其他實施例中，三肽改良偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈，而減弱在正常組織中的生物分佈，在一些此等實施例中，此改良另外為腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性。在彼等實施例之任一例中，正常組織有時為骨髓且欲改善的不良事件為嗜中性白血球減少症。在另一實施例中，正常組織為骨髓、肝臟、腎臟、食道、乳房或角膜組織且欲改善之不良事件為嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，三肽直接連接至D或經由一或兩個自分解型間隔子單元間接連接至D。在其他實施例中，包含如本文所述之三肽的肽可裂解單元(W)直接連接至D或經由一個或兩個自分解型間隔子單元、經由並非三肽之一部分的胺基酸間接連接至D。
比較性偶聯物的肽可裂解單元(W)典型地為二肽，該二肽賦予癌細胞中上調之特定細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶的選擇性，其中該特定蛋白酶能夠使二肽之C端胺基酸與自分解型間隔子單元(Y)之胺基之間的醯胺鍵裂解以起始藥物單元作為游離藥物釋放。
在一些實施例中，包含如本文所揭示之三肽的配位體藥物偶聯物相較於比較性配位體藥物偶聯物顯示改善的耐受性，其中肽可裂解單元為二肽，該二肽賦予癌細胞中上調之特定細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶的選擇性，其中該特定蛋白酶能夠使二肽之C端胺基酸與自分解型間隔子單元(Y)之胺基之間的醯胺鍵裂解以起始藥物單元作為游離藥物釋放。在一些實施例中，已知二肽任選擇性地被組織蛋白酶B裂解。在一些實施例中，比較性配位體-藥物偶聯物中的二肽為-纈胺酸-瓜胺酸-或-纈胺酸-丙胺酸-。在一些實施例中，比較性配位體-藥物偶聯物中的二肽為-纈胺酸-瓜胺酸-。在一些實施例中，比較性配位體-藥物偶聯物中的二肽為-纈胺酸-丙胺酸-。在一些實施例中，耐受性係指與配體-藥物偶聯物投與相關之不良事件影響患者依循治療劑量或強度之能力或願望的程度。因此，改善的耐受性可以藉由降低不良事件的發生率或嚴重程度來達成。
不受理論束縛，聚集的配位體藥物偶聯物化合物更可能分佈於正常組織(例如骨髓)中，其中已知正常組織為哺乳動物個體當投與治療有效量之配位體藥物偶聯物時所經歷之中靶及/或脫靶不良事件的來源。在一些實施例中，改善的耐受性係根據包含三肽之配位體藥物偶聯物的聚集率相較於比較性配位體藥物偶聯物減小來證明。在一些實施例中，包含三肽之配位體藥物偶聯物及比較性配位體藥物偶聯物的聚集率如下測定：將相同濃度的偶聯物在大鼠血漿、食蟹獼猴血漿或人類血漿中培育12、24、36、48、60、72、84或96小時之後，測量高分子量聚集體的濃度。
在一些實施例中，包含三肽之配位體藥物偶聯物的耐受性改善係根據以下證明：相較於比較性配位體藥物偶聯物釋放的細胞毒性化合物，腫瘤組織暴露於自包含三肽之配位體藥物偶聯物釋放之游離細胞毒性化合物大於正常組織的選擇性改良。在一些實施例中，腫瘤組織及正常組織來自嚙齒動物物種(例如大鼠或小鼠)或靈長類動物物種(例如食蟹獼猴或人類)。在一些實施例中，當腫瘤組織及正常組織來自不同於人類的物種時，正常組織為人類中的相同組織類型且其中對該組織之細胞產生的細胞毒性至少部分地負責治療有效量之比較性配位體藥物偶聯物所投與之人類個體中的不良事件。在一些實施例中，正常組織為骨髓、肝臟、腎臟、食道、乳房或角膜組織。在一些實施例中，正常組織為骨髓。
在一些實施例中，改良的暴露選擇性係根據以下證明：當偶聯物以相同劑量投與時，相較於比較性配位體藥物偶聯物，自包含三肽之配位體藥物偶聯物釋放之游離細胞毒性化合物的血漿濃度降低。在一些實施例中，包含三肽的配位體藥物偶聯物當以先前針對比較性配位體-藥物偶聯物所確定的相同有效量及給藥時程投與時，在腫瘤異種移植模型中保持功效(例如相較於比較性配位體藥物偶聯物，使腫瘤體積達成基本上相同的降幅)。
在一些實施例中，改良的暴露選擇性係根據以下證明：當偶聯物以相同劑量投與時，相較於比較性配位體-藥物偶聯物，非標靶介導之針對正常組織中之正常細胞的細胞毒性減小或正常組織中之正常細胞保持。在一些實施例中，正常組織為骨髓、肝臟、腎臟、食道、乳房或角膜組織。在一些實施例中，正常組織為骨髓。在一些實施例中，非標靶介導之針對正常組織中之正常細胞的細胞毒性減小或正常組織中之正常細胞保持係根據骨髓組織學(例如單核細胞的核染色損失減小)來證明。在一些實施例中，非標靶介導之針對正常細胞的細胞毒性減小或正常細胞保持係根據嗜中性白血球及/或網狀紅血球損失的減小及/或該損失更快速反彈來證明。在一些實施例中，非標靶介導之針對正常細胞之細胞毒性減小或正常細胞保持係根據嗜中性白血球損失的減小來證明。在一些實施例中，非標靶介導之針對正常細胞的細胞毒性減小或正常細胞保持係根據網狀紅血球損失的減小來證明。在一些實施例中，包含三肽的配位體藥物偶聯物當以先前針對比較性配位體-藥物偶聯物所確定的相同有效量及給藥時程投與時，在腫瘤異種移植模型中保持功效。在一些實施例中，當在包含三肽之配位體藥物偶聯物與比較性配位體藥物偶聯物之間比較暴露選擇性時，用非結合抗體置換兩種偶聯物的配位體單元。
在一些實施例中，所提供的配位體-藥物偶聯物(例如ADC)在活體內或活體外的活性低於比較性配位體藥物偶聯物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性亦顯著低。不受理論束縛，配位體-藥物偶聯物無需作為活性劑，原因為若其活性低且毒性低，則治療窗仍將增大。
在較佳實施例中，三肽之C端胺基酸的羧酸與自分解型間隔子單元(Y)之胺基之間的醯胺鍵可被至少一種細胞內蛋白酶、較佳超過一種細胞內蛋白酶裂解，以起始藥物單元作為游離藥物釋放。當藥物單元為MMAE的藥物單元時，比較性偶聯物的藥物連接子部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE，其具有結構：
Figure 02_image232
在其他實施例中，配位體藥物偶聯物的肽可裂解單元(W)為一種肽序列，其包含直接連接至D或經由至少一個自分解型間隔子單元間接連接至D的四肽殘基，其中四肽序列-P3-P2-P1-[P-1]-被至少一種細胞內蛋白酶識別，較佳被超過一種細胞內蛋白酶識別，其中相較於正常細胞，該至少一種細胞內蛋白酶在腫瘤細胞內上調，且對腫瘤組織勻漿中之蛋白水解的選擇性大於正常組織勻漿，該腫瘤組織勻漿包含配位體藥物偶聯物所靶向的腫瘤細胞，在該正常組織勻漿中，對正常組織的細胞毒性與比較性配位體藥物偶聯物之投與所致的不良事件相關。比較性偶聯物的肽可裂解單元為一種二肽，其賦予特定細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶的選擇性。在彼等四肽實施例中，該選擇性主要歸因於四肽之N端三肽序列。
在肽序列包含四肽殘基的較佳實施例中，該四肽序列之C端胺基酸之羧酸與剩餘胺基酸殘基之間的醯胺鍵可被至少一種細胞內蛋白酶裂解以起始游離藥物如下釋放：首先釋放含有胺基酸的連接子片段，該連接子片段隨後經歷外肽酶對其胺基酸組分的移除以提供第二連接子片段。從而，四肽-P3-P2-P1-[P-1]-中的P1-[P-1]鍵裂解而釋放藥物連接子片段-[P-1]-Y y-D。第二連接子片段接著經歷已插入D與W之四肽之間之其間隔子單元的自分解，以完成D作為游離藥物的釋放。
在以上實施例中之任一例中，較佳在標靶癌細胞內上調的至少一種蛋白酶包括某些組織蛋白酶，例如組織蛋白酶B。在其他實施例中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]鍵可被以下蛋白酶裂解：標靶癌細胞之非分泌型細胞內蛋白酶或一組此類細胞內蛋白酶，以及與腫瘤細胞之組織微環境相關或在腫瘤細胞之組織微環境內上調且不存在於正常細胞之組織微環境中或以降低的水準存在於正常細胞之組織微環境中的一或多種細胞外蛋白酶，其中針對此等正常細胞的細胞毒性典型地與有效量之比較性偶聯物投與所致的不良事件相關，該比較性偶聯物中的肽可裂解單元為賦予細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶之選擇性的二肽。在其他實施例中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]鍵可被標靶癌細胞的非分泌型細胞內蛋白酶或一組此類細胞內蛋白酶裂解且相較於其中肽可裂解單元為前述二肽的比較性偶聯物，不大容易被與正常組織相關的細胞外蛋白酶達成蛋白水解。在一些彼等實施例中，正常組織內的分泌蛋白酶為嗜中性白血球蛋白酶，諸如選自由Neu彈性蛋白酶、組織蛋白酶G及蛋白酶3組成之群的彼等蛋白酶。
在其他較佳實施例中，本發明之配位體藥物偶聯物中的三肽賦予腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿的總體選擇性，該腫瘤組織勻漿包含該配位體藥物偶聯物所靶向的腫瘤細胞，在該正常組織勻漿中，針對正常組織的細胞毒性與比較性配位體藥物偶聯物之投與所致的不良事件相關。比較性偶聯物之藥物連接子部分中的肽可裂解單元(W)為前述二肽，該二肽賦予腫瘤組織之癌細胞中上調之特定細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶的選擇性。其他較佳三肽使偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈增加，而減弱在正常組織中的生物分佈，其中針對正常組織的細胞毒性與比較性配位體藥物偶聯物之投與所致的不良事件相關，該比較性配位體藥物偶聯物中的W為二肽，該二肽賦予特定細胞內蛋白酶大於自由循環之蛋白酶的選擇性。當藥物單元為MMAE的藥物單元時，比較性偶聯物的藥物連接子部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE。
已確定其中連接子含有某些3-殘基胺基酸序列的配位體藥物偶聯物具有有利特性，諸如在一或多種正常組織中的毒性減小(可歸因於不同的蛋白水解)及改良的生物物理學特性(例如聚集減少、清除之前的滯留時間較長)。此等有利特性可以用其中連接子含有3-胺基酸序列的配位體藥物偶聯物獲得，其中3-殘基序列的N端胺基酸為D-胺基酸，且3-殘基序列的中心殘基及C端殘基以任一次序為帶負電的胺基酸(例如在血漿生理pH下)及極性胺基酸或具有疏水性不大於白胺酸疏水性之脂族側鏈的胺基酸。在一些實施例中，三肽含有呈D-胺基酸組態之胺基酸。在一些實施例中，三肽含有D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，三肽含有D-Leu。在一些實施例中，三肽含有D-Ala。在一些實施例中，三肽含有具有脂族側鏈的胺基酸，該脂族側鏈的疏水性不大於白胺酸的疏水性。在一些實施例中，三肽含有具有脂族側鏈的胺基酸，該脂族側鏈的疏水性不大於纈胺酸的疏水性。在一些實施例中，三肽含有丙胺酸。在一些實施例中，三肽含有極性胺基酸。在一些實施例中，三肽含有絲胺酸。在一些實施例中，三肽含有帶負電(例如在血漿生理pH下)之胺基酸。在一些實施例中，三肽含有選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群的胺基酸。在一些實施例中，三肽之P3胺基酸呈D-胺基酸組態。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Leu。在一些實施例中，P3胺基酸為D-Ala。在一些實施例中，三肽之P2胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸之疏水性的脂族側鏈。在一些實施例中，P2胺基酸為丙胺酸。在一些實施例中，三肽之P2胺基酸為極性胺基酸。在一些實施例中，P2胺基酸為絲胺酸。在一些實施例中，三肽之P2胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽之P1胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈。在一些實施例中，P1胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸之疏水性的脂族側鏈。在一些實施例中，P1胺基酸為丙胺酸。在一些實施例中，三肽之P1胺基酸為極性胺基酸。在一些實施例中，P1胺基酸為絲胺酸。在一些實施例中，三肽之P1胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P1胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽之P2或P1胺基酸中的一者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中的另一者為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P2胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P1胺基酸為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P1胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2胺基酸為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Asp-。在一些實施例中，三肽之P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P2或P1胺基酸中之一者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P2胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P1胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH值下)。在一些實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P1胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中， -P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-D-Leu-Ala-Asp-、 -D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-及-D-Ala-Ala-Glu-。
在一些實施例中，三肽含有選自由丙胺酸、瓜胺酸、脯胺酸、異白胺酸、白胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。在一些實施例中，三肽含有呈D-胺基酸組態之胺基酸。在一些實施例中，三肽含有D-Leu。在一些實施例中，三肽含有D-Ala。在一些實施例中，三肽含有呈D-胺基酸組態之胺基酸。在另一個實施例中，三肽含有選自由D-白胺酸及D-丙胺酸組成之群的胺基酸。在另一個實施例中，三肽含有D-白胺酸。在另一個實施例中，三肽含有D-丙胺酸。在一些實施例中，三肽含有其中側鏈具有至少一個帶電(例如在血漿生理pH下帶負電)之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩的胺基酸及疏水性不大於白胺酸之疏水性的一或兩個其他胺基酸。在一些實施例中，三肽含有其中側鏈具有至少一個帶電(例如在血漿生理pH下帶負電)之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩的胺基酸及其中脂族側鏈之疏水性不大於白胺酸之疏水性的一或兩個其他胺基酸。在一些實施例中，三肽含有其中側鏈具有至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩的胺基酸及疏水性不大於白胺酸之疏水性的一或兩個其他胺基酸。在一些實施例中，三肽含有其中側鏈具有至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩的胺基酸及其中脂族側鏈之疏水性不大於白胺酸之疏水性的一或兩個其他胺基酸。在一些實施例中，三肽之側鏈皆具有中性電荷(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，三肽不含任何可電離側鏈。在一些實施例中，三肽含有具有疏水性不大於白胺酸之疏水性之脂族側鏈的胺基酸，諸如丙胺酸或纈胺酸。在一些實施例中，三肽含有具有疏水性不大於纈胺酸之疏水性之脂族側鏈的胺基酸，諸如丙胺酸。在一些實施例中，三肽含有極性胺基酸，諸如天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸或γ-羧基麩胺酸。在一些實施例中，三肽含有帶負電(例如在血漿生理pH下)之胺基酸，諸如麩胺酸、天冬胺酸或γ-羧基-麩胺酸。在一些實施例中，三肽含有側鏈具有至少一個帶電之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩、較佳大於 -C(O)NH 2之電偶極矩的胺基酸。在一些實施例中，三肽含有側鏈具有至少一個帶電之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩、較佳大於-NH-C(O)NH 2之電偶極矩的胺基酸。在一些實施例中，三肽含有選自由以下組成之群的胺基酸：丙胺酸、α-胺基丁酸、α-胺基異丁酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基-絲胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、白胺酸、正纈胺酸脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸、萘基丙胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、炔丙基甘胺酸、2-胺基丁-3-炔酸、脯胺酸、硒甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。在一些實施例中，三肽含有選自由以下組成之群的胺基酸：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、白胺酸、脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸、萘基丙胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、硒甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。應瞭解，本文中之任一實施例中的胺基酸可為天然或非天然胺基酸。舉例而言，丙胺酸可為D-丙胺酸或L-丙胺酸且白胺酸可為D-白胺酸或L-白胺酸。
在一些實施例中，P3選自由以下組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、高絲胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、肌胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、對氟苯丙胺酸、對氟苯丙胺酸及鄰氟苯丙胺酸；P2選自由以下組成之群：胺基丁酸(Abu)、2-胺基異丁酸(Aib)、正纈胺酸(Nva)、胺基馬尿酸(Pra)、丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、高絲胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、肌胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸；且P1選自由以下組成之群：麩胺酸、甲硫胺酸亞碸、天冬胺酸、脯胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸、麩醯胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸及γ-羧基麩胺酸。在一些實施例中，P3選自由以下組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、高絲胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、肌胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、對氟苯丙胺酸、對氟苯丙胺酸及鄰氟苯丙胺酸；P2選自由以下組成之群：胺基丁酸(Abu)、2-胺基異丁酸(Aib)、正纈胺酸(Nva)、胺基馬尿酸(Pra)、丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、高絲胺酸、羥基離胺酸、羥基脯胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、肌胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸；且P1選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、麩胺酸、甲硫胺酸亞碸、天冬胺酸、脯胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸、麩醯胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸及γ-羧基麩胺酸。在一些實施例中，P3為D-胺基酸。在一些實施例中，P3選自由以下組成之群：D-丙胺酸、D-精胺酸、D-天冬醯胺、D-天冬胺酸、D-半胱胺酸、D-γ-羧基麩胺酸、D-麩醯胺酸、D-甘胺酸、D-組胺酸、D-高絲胺酸、D-羥基離胺酸、D-羥基脯胺酸、D-異白胺酸、D-白胺酸、D-離胺酸、D-甲硫胺酸、D-鳥胺酸、D-苯丙胺酸、D-脯胺酸、D-肌胺酸、D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-色胺酸、D-酪胺酸、D-纈胺酸、D-對氟苯丙胺酸、D-對氟苯丙胺酸及D-鄰氟苯丙胺酸。在一些實施例中，P3選自由以下組成之群：L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-γ-羧基麩胺酸、L-麩醯胺酸、L-甘胺酸、L-組胺酸、L-高絲胺酸、L-羥基離胺酸、L-羥基脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-鳥胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-肌胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸、L-纈胺酸、L-對氟苯丙胺酸、L-對氟苯丙胺酸及L-鄰氟苯丙胺酸。在一些實施例中，P3為L-苯丙胺酸或D-苯丙胺酸。
所選胺基酸的結構可見於下文：
Figure 02_image234
在更佳三肽中，P3胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、瓜胺酸、脯胺酸、異白胺酸、白胺酸及纈胺酸，其較佳呈D-胺基酸組態，其中D-Leu尤其較佳。在另一個實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態。在另一個實施例中，三肽中的P3胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸選自由以下組成之群：D-丙胺酸、D-白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-丙胺酸。
在其他更佳三肽中，P2胺基酸為脂族側鏈之疏水性不大於白胺酸之疏水性的天然或非天然胺基酸，較低疏水性更佳，而P3側鏈的疏水性較大。在另一個實施例中，P2胺基酸為脂族側鏈之疏水性不大於纈胺酸之疏水性的天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸選自由丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及甲硫胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸選自由丙胺酸、纈胺酸及甲硫胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸為丙胺酸。在一些實施例中，P2係選自由Asn、Asp、Gln、Glu、Gly及Ser組成之群。在一些彼等較佳三肽中，P2選自由以下組成之群：Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva、Pra、Egl及Val，其中非天然胺基酸具有以下結構：
Figure 02_image236
Abu、Ala、Leu、Nva及Pra為P2胺基酸殘基時，側鏈較佳呈L-組態。在另一個實施例中，三肽中之P2胺基酸為極性胺基酸。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P2胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸、麩胺酸及γ-羧基-麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸為丙胺酸。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸為絲胺酸。在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸。
在又其他更佳三肽中，P1胺基酸為側鏈具有至少一個帶電之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩、較佳大於-C(O)NH 2之電偶極矩的天然或非天然胺基酸。在另一個實施例中，P1胺基酸為側鏈具有至少一個帶電之取代基或至少一個不帶電之取代基且具有永久電偶極矩、較佳大於-NH-C(O)NH 2之電偶極矩的天然或非天然胺基酸。在一些彼等較佳三肽中，P1選自由以下組成之群：Glu、Asp、γ-羧基麩胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸(有時表示為Met(O))及磷酸化蘇胺酸，其中側鏈較佳呈L-立體化學組態，其中Glu、Asp、γ-羧基麩胺酸及Met(O)更佳，尤其較佳為Glu。在一些彼等較佳三肽中，P1選自由以下組成之群：Glu、Asp、γ-羧基麩胺酸、離胺酸、脯胺酸、甲硫胺酸亞碸(有時表示為Met(O))及磷酸化蘇胺酸，其中側鏈較佳呈L-立體化學組態，其中Glu、Asp、γ-羧基麩胺酸及Met(O)更佳，尤其較佳為Glu。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸為麩胺酸。在一些實施例中，P1胺基酸為脂族側鏈之疏水性不大於白胺酸之疏水性的天然或非天然胺基酸，較低疏水性更佳，而P3側鏈的疏水性較大。在另一個實施例中，P1胺基酸為脂族側鏈之疏水性不大於纈胺酸之疏水性的天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸選自由丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及甲硫胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸選自由丙胺酸、纈胺酸及甲硫胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P1胺基酸為極性胺基酸。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸係選自由以下組成之群：天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P1胺基酸帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸係選自由天冬胺酸、麩胺酸及γ-羧基麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸為絲胺酸。
在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。
在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基-麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。
在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸為丙胺酸；且三肽中之P1胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸為丙胺酸；且三肽中之P1胺基酸選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、離胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸及蘇胺酸；三肽中之P2胺基酸為丙胺酸；且三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。
在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、瓜胺酸、甲硫胺酸亞碸及γ-羧基麩胺酸；且三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。
在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；且三肽中之P1胺基酸為丙胺酸。
在另一實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸為丙胺酸；且三肽中之P1胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸亞碸及硒甲硫胺酸。在另一個實施例中，三肽中之P3胺基酸為D-白胺酸或D-丙胺酸；三肽中之P2胺基酸為丙胺酸；且三肽中之P1胺基酸選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群。
在一些實施例中，三肽中之P3胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、D-丙胺酸、D-白胺酸、麩胺酸、L-白胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。
在一些實施例中，三肽中之P2胺基酸選自由以下組成之群：α-胺基異丁酸、丙胺酸、D-白胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、白胺酸、脯胺酸、絲胺酸及纈胺酸。
在一些實施例中，三肽中之P1胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸及離胺酸。
在一些實施例中，三肽中之P3胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、D-丙胺酸、D-白胺酸、麩胺酸、L-白胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、蘇胺酸及纈胺酸；三肽中之P2胺基酸係選自由以下組成之群：α-胺基異丁酸、丙胺酸、D-白胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、白胺酸、脯胺酸、絲胺酸及纈胺酸；且三肽中之P1胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬胺酸、瓜胺酸、γ-羧基麩胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、白胺酸及離胺酸，其中-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。在本文所提供之任一種變型的一些實施例中，-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
在三肽之一些實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P2或P1胺基酸中之一者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中之另一者為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P2胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P1胺基酸為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，P3胺基酸呈D-胺基酸組態，P1胺基酸具有疏水性不大於白胺酸之疏水性(例如不大於纈胺酸之疏水性)的脂族側鏈，且P2胺基酸為極性胺基酸或帶負電(例如在血漿生理pH下)。在一些實施例中，-P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-及 -D-Ala-Ala-Glu-。在一些實施例中，-P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-D-Leu-Asp-Ala-、-D-Leu-Glu-Ala-、 -D-Ala-Asp-Ala-及-D-Ala-Glu-Ala-。
在其他尤其較佳實施例中，-P2-P1-選自由以下組成之群：-Ala-Glu-、-Leu-Glu-、-Ala-Met(O)-及 -Leu-Met(O)-，其中兩種胺基酸的側鏈均呈L-立體化學組態。在一些實施例中，-P2-P1-選自由以下組成之群： -Ala-Ala-、-Ala-Asp-、-Ala-Cit-、-Ala-(γ-羧基-麩胺酸)-、-Ala-Glu-、-Ala-Gln-、-Ala-Leu-、-Ala-Lys-、 -Ala-Met(O)-、-Ala-硒甲硫胺酸-、-D-Leu-Glu-、-Leu-Glu-、-Glu-Ala-、-Glu-Cit-、-Glu-Leu-、-Gly-Glu-、 -Leu-Cit-、-Leu-Glu-、-Leu-Lys-、-Leu-Met(O)-、-(萘基丙胺酸)-Lys-、-Pro-Cit-、-Ser-Asp-、-Ser-Glu-、-Val-Cit-及-Val-Gln-。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Glu-。在一些實施例中，-P2-P1-為-Ala-Asp-。在一些實施例中， -P2-P1-選自由以下組成之群：-Asn-Asn-、-Asp-Pro-、 -Asp-Ser-、-Gln-Asp-、-Gln-Glu-、-Glu-Pro-、-Gly-Asp-、-Gly-Pro-、-Nal-Lys-、-Ser-Ala-、-Ser-Pro-及-Ser-Ser-。
在一些實施例中，-P3-P2-選自由以下組成之群：-Ala-Ser-、-Ala-Ala-、-Leu-Ala-、-Leu-Glu-、 -Leu-Gly-、-Leu-Leu-、Leu-Ser-、-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、-Lys-Leu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Leu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙胺酸)-及-Thr-Glu-。在一些實施例中，-P3-P2-選自由以下組成之群：-Ala-Ser-、-D-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-、-D-Leu-Glu-、-D-Leu-Gly-、-D-Leu-Leu-、D-Leu-Ser-、-D-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、L-Leu-Ala-、-Lys-Leu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-D-Leu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙胺酸)-及-Thr-Glu-。在一些實施例中，-P3-P2-為-D-Leu-Ala-或-L-Leu-Ala-。在一些實施例中，-P3-P2-為-D-Leu-Ala-。在一些實施例中，-P3-P2-為-D-Ala-Ala-。在一些實施例中，-P3-P2-選自由以下組成之群：-Ala-Asp-、-Ala-Gln-、-D-Ala-Gln-、-Ala-Glu-、-D-Ala-Ser-、-Asp-Gly-、-Gln-Ser-、-Glu-Ser-、 -D-Glu-Ser-、-Phe-Gln-、-Pro-Asp-、-Pro-Gln-、-Pro-Gly-、-Pro-Ser-、-Ser-Asn-、-Ser-Ser-、-D-Ser-Ser-及 -Val-Asn-。
在一些實施例中，-P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-Ala-Ser-Asp-、-Ala-Ser-Glu-、-Ala-Ala-Cit-、 -Ala-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Ala-、-Leu-Ala-Asp-、-Leu-Ala-Cit-、-Leu-Ala-(γ-羧基麩胺酸)-、-Leu-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Gln-、-Leu-Ala-Leu-、-Leu-Ala-Lys-、-Leu-Ala-Met(O)-、-Leu-Ala-(硒甲硫胺酸)-、-Leu-Glu-Ala-、-Leu-Glu-Cit-、-Leu-Gly-Glu-、-Leu-Leu-Cit-、-Leu-Leu-Glu-、-Leu-Leu-Lys-、-Leu-Leu-Met(O)-、Leu-Ser-Glu-、-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、-Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-Lys-Leu-Cit-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Leu-Glu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙胺酸)-Lys-及-Thr-Glu-Leu-。在一些實施例中，-P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-Ala-Ser-Asp-、 -Ala-Ser-Glu-、-D-Ala-Ala-Cit-、-D-Ala-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Cit-、-D-Leu-Ala-(γ-羧基麩胺酸)-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Gln-、-D-Leu-Ala-Leu-、-D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Ala-Met(O)-、-D-Leu-Ala-(硒甲硫胺酸)-、-D-Leu-Glu-Ala-、 -D-Leu-Glu-Cit-、-D-Leu-Gly-Glu-、-D-Leu-Leu-Cit-、 -D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、-D-Leu-Leu-Met(O)- 、-D-Leu-Ser-Glu-、-D-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、 -Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-L-Leu-Ala-Glu-、 -Lys-Leu-Cit-、-( O-烯丙基酪胺酸)-D-Leu-Glu-、-( O-烯丙基酪胺酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙胺酸)-Lys-及-Thr-Glu-Leu-。在一些實施例中， -P3-P2-P1-選自由以下組成之群：Ala-Cit-Cit-、-Cit-Cit-Cit-、-Cit-Glu-Cit-、-Cit-Glu-Glu-、-D-Leu-Ala-Glu-、 -D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Cit-Glu-、-D-Leu-Glu-Lys-、 -D-Leu-Leu-Cit-、-D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、 -D-Leu-Leu-Met(O)-、-D-Leu-Phe-Glu-、-Glu-Ala-Glu-、 -Glu-Ala-Met(O)-、-Glu-Glu-Cit-、-Leu-(萘基丙胺酸)-Lys-、-Lys-Glu-Met(O)-、-Pro-Ala-Cit-、-Pro-Ala-Glu-、 -Pro-Cit-Cit-、-Pro-Cit-Glu-、-Pro-Glu-Ala-、-Pro-Glu-Cit-、-Pro-Glu-Glu-、-Pro-Glu-Lys-、-Pro-Lys-Glu-、 -Pro-(萘基丙胺酸)-Lys-、-Thr-Cit-Cit-、-Pro-Ser-Asp-、 -Phe-Ser-Asp-、-Ala-Asp-Pro-、-Ala-Ser-Pro-、-D-Ala-Ser-Asp-、-Pro-Gly-Glu-、-Pro-Asp-Ser-、-D-Ala-Asp-Ser-及-D-Ser-Ser-Asp-在一些實施例中，-P3-P2-P1-選自由以下組成之群：-Ala-Glu-Pro-、D-Ala-Ser-Glu-、-Asp-Gly-Pro-、-Phe-Gln-Glu-、-Val-Asn-Glu-、-D-Ala-Gln-Glu-、D-Glu-Ser-Glu-、-Ser-Ser-Pro-、-Pro-Ser-Ser-、 -Ser-Ser-Glu-、-Pro-Gly-Asp-、-Pro-Gln-Asp-、-Pro-Gln-Glu-、-D-Ser-Ser-Glu-、-Gln-Ser-Ala-、-Glu-Ser-Ala-及 -Ser-Asn-Asn-。
應理解，配位體藥物偶聯物之肽可裂解單元(W)為可含有超過三個胺基酸之肽序列。在含有四個或更多個胺基酸之肽序列中，本文所述之三肽為序列內之任何三個鄰接胺基酸(亦即，三肽可佔據序列之任何三個鄰接位置)。因此，本文關於P1、P2及P3所述之實施例可應用於與肽可裂解單元(W)之三個鄰接胺基酸對應之任何位置的胺基酸。舉例而言，若被細胞內蛋白酶識別之三肽位於位置-P6-P5-P4-，則本文所述的P3實施例適用於P6，本文所述之P2實施例適用於P5，且本文所述之P1實施例適用於P4。在另一實例中，若被細胞內蛋白酶識別之三肽位於位置-P4-P3-P2-，則本文所述之P3實施例適用於P4，本文所述之P2實施例適用於P3，且本文所述之P1實施例適用於P2。應進一步理解，對於肽可裂解單元(W) (其中三肽位於除-P3-P2-P1-之外的位置)，肽可裂解單元(W)之P1胺基酸為容易裂解、例如被內肽酶作用而裂解的胺基酸。在一些實施例中，P1胺基酸不呈 D-組態。在一些實施例中，C端胺基酸為γ-羧基麩胺酸。在其中肽可裂解單元含有四個或更多個胺基酸的一些實施例中，三肽外源性胺基酸不能使肽序列的總體疏水性增加。在一些實施例中，當肽可裂解單元含有除三肽之外的胺基酸時，其他胺基酸不含有疏水性殘基(例如疏水性大於白胺酸的殘基或疏水性大於纈胺酸的殘基)。
指定化合物的疏水性，包括不同化合物的相對疏水性，可在實驗上或在電腦上、藉由此項技術中已知之方法評估。舉例來說，可藉由測定分配係數P來評估疏水性，分配係數可以實驗方式測定且用logP表示，或其可在電腦上測定且用clogP表示。clogP值可利用各種類型之市購軟體計算，諸如ChemDraw或DataWarrior。此類方法可用於評估胺基酸之疏水性或評估不同胺基酸之相對疏水性。此類方法亦可用於評估如本文所述之藥物-連接子化合物的疏水性或評估不同藥物-連接子化合物的相對疏水性。
在一些實施例中，所提供的配位體-藥物偶聯物(例如ADC)在活體內或活體外的活性低於比較性配位體藥物偶聯物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性亦顯著低。不受理論束縛，配位體-藥物偶聯物無需作為活性劑，原因為若其活性低且毒性低，則治療窗仍將增大。展現此效應的例示性化合物可以包括本文中的化合物38及39，其中AIB位於位置P2。
在又其他尤其較佳實施例中，三肽具有以下結構：
Figure 02_image238
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中三肽N端胺基酸(在前述藥物連接子化合物及由其衍生配位體藥物偶聯物之藥物連接子部分中表示為P3)之氮原子處的波浪線指示以醯胺鍵共價連接至P4胺基酸殘基的位點，此時W包含四肽，其中賦予選擇性的三肽為四肽的C端組分；或以醯胺鍵共價連接至A'或L R/L R'的位點，此時W由三肽組成且下標a'分別為1或0，且三肽C端胺基酸殘基(在前述藥物連接子化合物及由其衍生之配位體藥物偶聯物的藥物連接子部分中表示為P1)處的波浪線為共價連接至P-1殘基的位點，此時W包含四肽，其中賦予選擇性的三肽為四肽的N端組分；或以醯胺鍵共價連接至-Y y-D的位點，此時W由三肽組成；且其中呈 R立體化學組態的R 36為 -CH(CH 3) 2，R 35為-CH(CH 3) 2或-CH 3，且R 34為-CH 2SH、 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH(OH)CH 3或-CH 2CH 2CO 2H。
在更特別較佳的藥物連接子部分及藥物連接子化合物中，呈 R立體化學組態的R 36為-CH(CH 3) 2、 -CH 2CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 3且R 34為-CH 2CH 2CO 2H。在尤其較佳的實施例中，呈 R立體化學組態的R 36為 -CH(CH 3) 2；且R 35為-CH 3且R 34為-CH 2CH 2CO 2H，兩者均呈如所示的 S立體化學組態。
在一些實施例中，正常組織勻漿來自骨髓且腫瘤組織勻漿來自相同物種之異種移植模型的腫瘤，其中腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性係與具有val-cit二肽可裂解單元的比較性偶聯物比較而言。在一些實施例中，異種移植模型顯示抗體藥物偶聯物(其中肽可裂解單元包含賦予選擇性的三肽)對腫瘤組織的選擇性大於正常組織，其中投與抗體藥物偶聯物(其中肽可裂解單元為val-cit)獲得腫瘤生長曲線的實質性保持，其中相應基於三肽之非結合對照偶聯物的投與顯示非標靶介導之針對正常骨髓的細胞毒性相較於相應基於二肽之非結合對照物減小，其中針對正常細胞的該細胞毒性負責與以最大耐受劑量投與基於二肽之ADC相關的不良事件。在一些實施例中，正常組織為骨髓、肝臟、腎臟、食道、乳房或角膜。
在一些彼等實施例中，根據如異種移植模型所用之相同或不同嚙齒動物物種在非結合對照偶聯物投與後之正常組織(例如骨髓、肝臟、腎臟、食道、乳房或角膜組織)的組織學觀測到非標靶介導的細胞毒性減小，該非結合對照偶聯物對應於基於三肽的靶向抗體藥物偶聯物，該組織學顯示相較於基於二肽之非結合對照物的投與，單核細胞的核染色損失減少，以便向基於三肽的ADC提供改良的治療窗。在一些實施例中，正常組織為骨髓。在一較佳實施例中，異種移植研究中使用小鼠且骨髓來自大鼠，原因為大鼠對MMAE毒性比小鼠更敏感。在其他實施例中，嗜中性白血球及/或網狀紅血球損失的減少及/或該損失的較快速反彈顯示耐受性改善。 2.2.4延伸單元
在以上及以下實施例中，配位體藥物偶聯物之藥物連接子部分內的一級連接子可舉以下通式為例說明：-M 2-A(BU)-[HE]-A O-B-、-M 2-A(BU)-[HE]-A' a'-、 -M 2-A-[HE]-A O-B-、-M 2-A-[HE]-A' a'、 -M 3-A(BU)-[HE]-A O-B-或-M 3-A(BU)-[HE]-A' a'-，且可用於製備配位體藥物偶聯物的藥物連接子化合物之一級連接子可舉以下通式為例說明：M 1-A(BU)-[HE]-A O-B-、 M 1-A(BU)-[HE]-A' a'-、M 1-A-[HE]-A O-B-或 M 1-A-[HE]-A' a'-，其中BU為非環狀或環狀鹼性單元；[HE]當存在時較佳為由存在的第一任選延伸單元(A)提供的 -C(=O)-；M 2為丁二醯亞胺部分；M 3為丁二酸醯胺部分且M 1為順丁烯二醯亞胺部分，其中A表示單一離散單元或A的第一亞單元，其有時表示為A 1(此時A O作為A的第二亞單元存在)，有時表示為A 2，其中A/A 2共價連接至不含分支單元(B)之彼等一級連接子中的A'，且其中下標a'為1，使得A'變成A的亞單元，或共價連接至W (此時下標a'為0)，或共價連接至含有分支單元之彼等一級連接子中的B。
當彼等任一個實施例中存在A O或A'時，第一延伸單元(A)的該亞單元表示為A 2以表示其為A的亞單元，其中A O/A'較佳在結構上獨立地對應於任選地經取代之含胺酸(例如胺基酸)殘基，其中含胺酸之羧酸末端的殘基共價連接至其中存在該組分之彼等一級連接子中的B，或共價連接至A' (若作為A 2存在)，或共價連接至彼等一級連接子 (其中B及A'缺乏)中的W，其中該共價連接係經由醯胺官能基且胺末端的殘基共價連接至A的剩餘部分。若B存在且A O缺乏，則A為鍵結至B的單一離散單元，且若B缺乏且A為單一離散單元，則A經由A提供的[HE]鍵結至W，其中[HE]為-C(=O)-。
在一些彼等實施例中，A O/A'具有或包含式 -L P(PEG)-，其中L P為並行連接單元且PEG為PEG單元。在彼等實施例中，PEG單元含有總共2至36個伸乙基氧基單體單元且L P為配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分之LU內或藥物連接子化合物之LU'內經由醯胺官能基共價連接的含胺酸殘基，較佳為胺基酸殘基。在較佳實施例中，PEG單元含有總共4至24個鄰接伸乙基氧基單體單元。
在其他彼等實施例中，A O/A'為具有式 3a、式 4a或式 5a之結構的含胺酸殘基：
Figure 02_image240
其中鄰接於氮原子的波浪線指示共價連接至A之剩餘部分的位點，且鄰接於羰基碳原子的波浪線指示共價連接至B (若B存在)或共價連接至A'/W (當B缺乏時)的位點；下標e及f獨立地為0或1；且 G為氫、-OH、-OR PR、-CO 2H、-CO 2R PR或任選地經取代之C 1-C 6烷基，其中任選取代基當存在時係選自由-OH、-OR PR、-CO 2H及-CO 2R PR組成之群；並且其中R PR為適合保護基，或 G為N(R PR)(R PR)或任選地經取代之C 1-C 6烷基，其中任選取代基當存在時為N(R PR)(R PR)，其中R PR獨立地為保護基或R PR一起形成適合保護基，或 G為-N(R 45)(R 46)，或任選地經取代之C 1-C 6烷基，其中任選取代基當存在時為-N(R 45)(R 46)，其中R 45及R 46之一為氫或R PR，其中R PR為適合保護基，且另一者為氫或任選地經取代之C 1-C 6烷基； R 38為氫或任選地經取代之C 1-C 6烷基；且 R 39-R 44獨立地選自由以下組成之群：氫、任選地經取代之C 1-C 6烷基、任選地經取代之C 6-C 20芳基及任選地經取代之C 5-C 20雜芳基，或 R 39、R 40連同兩者所連接的碳原子一起定義C 3-C 6碳環基，且R 41-R 44如本文所定義， 或R 43、R 44連同兩者所連接的碳原子一起定義C 3-C 6碳環基，且R 39-R 42如本文所定義， 或R 40及R 41，或R 40及R 43，或R 41及R 43連同兩者所連接之碳原子或雜原子及彼等碳原子及/或雜原子之間插入的原子一起定義C 5-C 6碳環基或C 5-C 6雜環基，且R 39、R 44及R 40-R 43之剩餘部分如本文所定義， 或者，A O/A'為α-胺基或β-胺基酸殘基，其中α-胺基殘基的氮原子共價連接至A的剩餘部分，且其羧酸殘基的羰基碳原子共價連接至B (若B存在)或共價連接至W (當B缺乏時)，其中兩種連接較佳經由醯胺官能基達成。 2.2.5間隔子單元
間隔子單元為由以下結構表示之配位體藥物偶聯物化合物中之藥物連接子化合物之二級連接子(L O)或藥物連接子部分中之連接子單元的組分：
Figure 02_image242
其中下標y為1或2，指示存在一或兩個間隔子單元，使得Y y為Y或-Y-Y'-，其中下標a為0或1，A'為第一任選延伸單元，其作為存在之第一任選延伸單元(A)的亞單元變成一級連接子(L R/L R')的組分，此時下標a'為1，L R/L R'中不存在分支單元(B)；W為式-[P n]…[P3]-[P2]-[P1]-或[P n]…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-的肽可裂解單元，其中下標n在0至12 (例如0-10、3-12或3-10)範圍內且P n…P3、P2、P1、P-1為胺基酸殘基，其中P1、P2及P3為三肽胺基酸殘基，其如本文所述賦予腫瘤組織勻漿中之蛋白酶裂解大於正常組織勻漿的選擇性且/或相較於其中肽可裂解單元為二肽val-cit的比較肽，該三肽改變配位體藥物偶聯物的生物分佈，使得肽可裂解單元包含P3-P2-P1三肽的偶聯物傾向於腫瘤組織(相較於正常組織)。
當W不含有P-1殘基時，針對L O的蛋白水解作用釋放式-Y-D的藥物連接子片段，此時下標y為1，或釋放式-Y-Y'-D的藥物連接子片段，此時下標y為2，其中Y為第一間隔子單元且Y'為第二間隔子單元，隨後彼等片段中的間隔子單元經歷自分解以完成D作為游離藥物的釋放。當W的確含有P-1殘基時，針對L O的蛋白水解作用釋放式[P-1]-Y-D或[P-1]-Y-Y'-D的第一藥物連接子片段。然而，為方便起見，P-1殘基將與描述此類肽可裂解單元之SEQ ID序列相關。完成游離藥物的釋放接著需要外肽酶作用以移除[P-1]胺基酸殘基，從而提供作為第二藥物連接子片段的Y-D或-Y-Y'-D，此類似於當W不含有P-1殘基時。-Y-Y'-D連接子片段接著變成式Y'-D之第三藥物連接子片段。在任一變型中，Y-D或Y'-D自發地分解以完成D作為游離藥物的釋放。
共價鍵結至肽裂解單元(W)之P1或P-1的自分解型間隔子單元(Y)包含或由如本文所定義的自分解部分組成，使得酶處理W活化Y的自分解型部分以便其自摧毀，從而起始藥物單元作為游離藥物的釋放。在下標y為1的彼等態樣中，Y的自分解型部分直接連接至藥物單元的任選地經取代之雜原子。如先前論述，當下標y為2時，則Y y為-Y-Y'-，其中Y為共價連接至肽可裂解單元(W)的第一自我分解型間隔子且Y'為第二自分解型間隔子單元，在一些態樣中，其為Y與D之間共享的胺基甲酸酯官能基。在其他態樣中，Y'為亞甲基胺基甲酸酯單元。在任一態樣中，Y y鍵結至藥物單元(D)，使得內肽酶作用於W與Y共價連接之醯胺鍵或外肽酶作用於[P-1]-D之醯胺鍵起始第一自分解型間隔子單元的自發自摧毀，從而釋放Y'-D，該Y'-D接著自發地分解以完成D作為游離藥物的釋放。
在一些實施例中，Y含有與-D或-Y'-D (其中下標y分別為1或2)鍵結的PAB或PAB相關自分解型部分，該自分解型部分具有被經遮蔽之供電子基團(EDG)取代的中心伸芳基或伸雜芳基及經由共享雜原子或官能基鍵結至D或經由中間第二間隔子單元(Y')間接地鍵結至D的苯甲基碳，其中經遮蔽之EDG及苯甲基碳取代基彼此處於鄰位或對位(亦即，1,2或1,4取代模式)。在彼等實施例中，第二間隔子單元(Y')能夠自分解或自發性分解或不存在。
自分解型間隔子單元之例示性結構具有PAB或PAB相關自分解型部分，其中中心伸(雜)芳基具有允許1,4-或1,6-斷裂所必要的1,2或1,4取代模式以便釋放D或[P-1]-D，此時下標y為1，或釋放-Y'-D或-[P-1]-Y'-D，其中下標y為2，其中Y'能夠自分解或自發性分解，該等例示性結構如下所示：
Figure 02_image244
， 其中鄰接於J的波浪線指示共價連接至P1的位點(若賦予選擇性的三肽直接連接至-Y'-D)或共價連接至P-1的位點(若賦予選擇性的三肽經由該胺基酸殘基間接連接至-Y'-D)，且其他波浪線指示共價連接至-Y'-D的位點，其中J為允許時任選地經取代的雜原子(亦即，任選地經取代的-NH-)，Y'為任選的第二間隔子單元，D為藥物單元，其中當Y'缺乏時，Y'經D中的雜原子置換，使得D變成D'，其為藥物單元的剩餘部分；且 其中V、Z 1、Z 2、Z 3獨立地為=N或=C(R 24)-，其中各R 24獨立地選自由以下組成之群：氫及任選地經取代的C 1-C 12烷基、任選地經取代的C 2-C 12烯基、任選地經取代的C 2-C 12炔基、任選地經取代的C 6-C 20芳基、任選地經取代的(C 6-C 20芳基)-C 1-C 6烷基-、任選地經取代的C 5-C 20雜芳基及任選地經取代的(C 5-C 20雜芳基)-C 1-C 6烷基-，以及鹵素及拉電子基團；R'為氫或任選地經取代的C 1-C 12烷基、任選地經取代的C 2-C 12烯基、任選地經取代的C 2-C 12炔基、任選地經取代的C 6-C 20芳基、任選地經取代的(C 6-C 20芳基)-C 1-C 6烷基-、任選地經取代的C 5-C 20雜芳基，或任選地經取代的C 5-C 20雜芳基)-C 1-C 6烷基-，或供電子基團；且R 8及R 9獨立地選自由以下組成之群：氫、任選地經取代的C 1-C 12烷基、任選地經取代的C 2-C 12烯基、任選地經取代的C 2-C 12炔基、任選地經取代的C 6-C 20芳基及任選地經取代的C 5-C 20雜芳基，或R 8與R 9連同其所連接之碳原子一起定義C 3-C 8碳環基。在較佳實施例中，V、Z 1、Z 2中之一或多者或V、Z 2、Z 3中之一或多者為=CH-。在其他較佳實施例中，R'為氫或供電子基團，包括C 1-C 6醚，諸如-OCH 3及-OCH 2CH 3，或R 8、R 9之一為氫且另一者為氫或C 1-C 4烷基。在更佳實施例中，V、Z 1及Z 2中的兩者或更多者為=CH-，或V、Z 2及Z 3中的兩者或更多者為=CH-。在另一更佳實施例中，R 8、R 9及R'各自為氫。
鍵結至J的鍵或P1與P-1之間的醯胺鍵發生細胞內裂解，分別引起Y'-D或-[P-1]-Y'-D釋放，其中-[P-1]-Y'-D可藉由靶細胞之細胞內蛋白酶的外肽酶活性轉化成 -Y'-D。
在一些較佳實施例中，其中下標y為2的-Y y-D具有如下-Y-Y'-D結構：
Figure 02_image246
， 其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D的剩餘部分，且其中點線指示R y任選地環化成D，其中R y在不環化成D'的情況下為任選地經取代的C 1-C 6烷基或當環化成D'時為任選地經取代的C 1-C 6伸烷基；-J-在允許時為任選地經取代的雜原子，包括O、S及任選地經取代的-NH-，其中如鄰接波浪線所指示，J、包含J的官能基或P-1鍵結至三肽中的P1，該三肽賦予細胞內蛋白水解大於自由循環之蛋白酶之蛋白水解的選擇性且賦予腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性且/或賦予腫瘤組織中之生物分佈大於正常組織中之生物分佈的選擇性，其中該鍵的裂解起始D作為含有二級胺的生物活性化合物自配位體藥物偶聯物組成物之化合物中釋放且其中剩餘可變基團如上文所定義。彼等變數經選擇以使得當肽可裂解單元W在靶細胞內處理而釋放J時，J的反應性與PAB或PAB型自分解部分排除Y'-D或D的pKa及該排除所產生的亞甲基醌型中間物之穩定性達成平衡。
在彼等實施例中，D與間隔子單元Y中之PAB或PAB相關自分解型部分的苯甲基碳之間的中間部分表示 -C(R 8)(R 9)-Y'-D中的Y'，以便Y與D之間共享胺基甲酸酯官能基。在此類實施例中，間隔子單元Y斷裂且排除Y'-D之後出現CO 2損失，以便D作為具有一級或二級胺的生物活性化合物釋放，該一級或二級胺的氮原子鍵結至包含PAB或PAB相關自分解型部分的二級連接子。
在其他較佳實施例中，其中PAB或PAB型部分結合至-Y'-D或-D的-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image248
， 其中鄰接於氮原子的波浪線指示共價連接至W之P-1或三肽的連接點，該P-1或三肽賦予細胞內蛋白水解大於自由循環之蛋白酶之蛋白水解的選擇性且賦予腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中該鍵容易發生細胞內蛋白水解，Y'為任選間隔子單元，該間隔子單元當缺乏時，經酚類氧原子或D的硫原子置換，且當存在時，為胺基甲酸酯官能基，該胺基甲酸酯官能基的氮原子來自D；R 33為氫或任選地經取代的C 1-C 6烷基，特定言之，氫或C 1-C 4烷基，較佳為氫、-CH 3或 -CH 2CH 3，更佳為氫。在更佳實施例中，V、Z 1及Z 2各自為=CH-且R 33為氫。
在一些實施例中，其中PAB或PAB型部分結合至-Y'-D或-D的-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image250
， 其中鄰接於氮原子的波浪線指示共價連接至W之P-1或三肽的連接點，該P-1或三肽賦予細胞內蛋白水解大於自由循環之蛋白酶之蛋白水解的選擇性及腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，其中該鍵容易發生細胞內蛋白水解，Y'為任選間隔子單元，該間隔子單元當缺乏時，經酚類氧原子、四級銨化三級胺或來自D的硫原子置換。Y'當存在時，為胺基甲酸酯官能基(該胺基甲酸酯官能基的氮原子來自D)、亞甲基-烷氧基-胺基甲酸酯官能基(其中烷氧基部分的氧原子與D共享)或碳酸酯官能基(其中一個氧原子與D共享)；R 33為氫或任選地經取代的C 1-C 6烷基，特定言之，氫或C 1-C 4烷基，較佳為氫、-CH 3或-CH 2CH 3，更佳為氫。在更佳實施例中，V、Z 1及Z 2各自為=CH-且R 33為氫。
在尤其較佳的實施例中，-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image252
其中-N(R y)D'具有其先前含義且波浪線指示共價連接至P1；Q為-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)或另一供電子基團、-鹵素、-硝基或-氰基或另一拉電子基團(較佳地，Q為-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基或氰基)；且下標m為0-4範圍內的整數(亦即，中心伸芳基不具有其他取代基或1-4個其他取代基)。在較佳實施例中，下標m為0、1或2且各Q為獨立選擇之供電子基團。
在尤其較佳的實施例中，-Y y-分別具有以下結構：
Figure 02_image254
其中鄰接於羰基碳原子的波浪線指示共價連接至D之氧或硫原子的位點以形成D與Y之間共享的碳酸酯或硫胺基甲酸酯官能基，其中該共享官能基為Y'；或指示共價連接至二級氮原子的位點以形成D與Y之間共享的胺基甲酸酯，其中該共享官能基為Y'，且鄰接於氮原子的波浪線指示作為醯胺鍵共價連接至P1之羧酸殘基的位點。
在一些實施例中，-Y y-分別具有以下結構：
Figure 02_image256
其中鄰接於羰基碳原子的波浪線指示共價連接至D之氧、氮或硫原子的位點，以形成D與Y之間共享的碳酸酯、胺基甲酸酯或硫胺基甲酸酯官能基，其中該共享官能基為Y'；或指示共價連接至二級氮原子的位點，以形成D與Y之間共享的胺基甲酸酯，其中該共享官能基為Y'，且鄰接於氮原子的波浪線指示作為醯胺鍵共價連接至P1之羧酸殘基的位點。
在一些實施例中，-Y y-具有以下結構：
Figure 02_image258
其中鄰接於亞甲基碳原子的波浪線指示共價連接至含有四級銨化三級胺之藥物單元的位點，使得-Y y-藉助於作為藥物單元之一部分的四級銨化氮原子連接至藥物單元，且鄰接於氮原子的波浪線指示作為醯胺鍵共價連接至P1之羧酸殘基的位點。
在一些實施例中，-Y y-具有以下結構：
Figure 02_image256
其中鄰接於亞甲基胺基甲酸酯部分之碳原子的波浪線指示共價連接至D之氧原子的位點，以形成D與Y之間共享的亞甲基烷氧基胺基甲酸酯部分，其中該共享官能基為Y'，且鄰接於氮原子的波浪線指示作為醯胺鍵共價連接至P1之羧酸殘基的位點。
其中Y為除PAB或PAB型自分解型間隔子單元之外之自分解間隔子單元的通式-Y-Y'-之其他結構繪示於以下藥物連接子部分中。
Figure 02_image261
不受理論束縛，對於具有三肽肽可裂解單元之配位體藥物偶聯物及藥物連接子化合物的二級連接子而言，Y的依序自分解(其中Y為PAB自分解型間隔子單元且Y'為胺基甲酸酯官能基)繪示如下：
Figure 02_image263
2.2.6藥物連接子
一般而言，式1A的藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image265
其中波浪線指示L B共價連接至配位體單元，A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，指示缺乏或存在A；B為任選分支單元；下標b 為0或1，分別指示缺乏或存在B，限制條件為下標b為1，此時下標q在2至4範圍內，且 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image267
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'為第二任選延伸單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；Y為任選間隔子單元；下標y為0、1或2，分別指示缺乏或存在1或2個間隔子單元；且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基合起來提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，且/或合起來提供式 1偶聯物在腫瘤組織中之生物分佈優先於在正常組織中之生物分佈，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量之基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y之間的共價鍵(若下標y為1或2)或發生於P1與D之間的共價鍵(若下標y為0)，或 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image269
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'、a'、Y及y保留其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基任選地與P-1胺基酸一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，且/或一起提供式1偶聯物在腫瘤組織中之生物分佈優先於在正常組織中之生物分佈，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量之基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中蛋白水解裂解發生於P1與P-1之間的共價鍵以釋放具有[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，或 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image271
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'、a'、Y及y保留其先前含義且P-1及P1、P2、P3…P n為胺基酸殘基，其中下標n在0至12 (例如0-10、3-12或3-10)範圍內且P1、P2及P3任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性且/或一起提供由藥物連接子化合物製備之式1偶聯物在腫瘤組織中之生物分佈優先於在正常組織中之生物分佈，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量之基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y y-D之間或P1與P-1之間的共價鍵以釋放分別具有Y y-D或[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，其隨後經歷外肽酶裂解以釋放具有Y y-D之結構的連接子片段。在兩種情形下，Y y-D連接子片段經歷自發性分解以完成D作為游離藥物的釋放。
其他P4、P5…P n胺基酸殘基經選擇以免改變提供-Y y-D或-[P-1]-Y y-D片段的裂解位點，但實際上經選擇以使主要由P1、P2及P3胺基酸殘基提供的配位體藥物偶聯物保持所需的生理化學及/或藥物動力學特性，諸如偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈增加，減弱正常組織分佈，或相較於基於二肽之比較性偶聯物，增強生理化學及/或藥物動力學特性。
在L O之彼等實施例的任一例中，若下標q為1，則下標b為0，使得B缺乏且A'變成A的任選亞單元且若下標q為2、3或4，則下標b為1，使得B存在，A'仍為如所示之L O的組分且A的任選亞單元表示為A O。
在一些實施例中，相較於正常組織，除改良總體選擇性及/或改良有利於腫瘤相關蛋白酶之生物分佈之外，P1、P2及P3胺基酸殘基亦使併有包含此等胺基酸之胺基酸序列之偶聯物的聚集減少(相較於比較性二肽偶聯物)。在其中藥物單元為MMAE之藥物單元的一些彼等實施例中，比較性偶聯物的藥物連接子部分具有式mc-vc-PABC-MMAE。
在式 1A配位體藥物偶聯物化合物之含有-L SS及-L S之藥物連接子部分的較佳實施例中，L SS及L S部分含有雜環基環狀鹼性單元。其中下標q為1的例示性藥物連接子部分及其中肽可裂解單元為三肽的彼等一級連接子係由式1B、式1C及式1D的結構表示：
Figure 02_image273
(式1B)
Figure 02_image275
(式1C)
Figure 02_image277
(式1D) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；下標p為1或2；下標Q在1至6範圍內，下標Q較佳為1或2，下標Q更佳具有與下標p相同的值；並且其中R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)，或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基，R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化，或R a3為氮保護基，諸如適合的酸不穩定保護基；波浪線指示共價結合至配位體單元的硫原子；P1、P2及P3如先前關於肽可裂解單元之任一實施例所定義；且剩餘可變基團如關於式 1A之藥物連接子部分的任一實施例所述。
在配位體藥物偶聯物化合物之式 1A之含有 -L SS及-L S之藥物連接子部分的較佳實施例中，L SS及L S部分含有非環狀/環狀鹼性單元。具有彼等一級連接子(其中肽可裂解單元為二肽)的例示性藥物連接子部分係由式1E、式1F及式1G的結構表示：
Figure 02_image279
(式1E)
Figure 02_image281
(式1F)
Figure 02_image283
(式1G) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；下標x為1或2；R a2為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、-CH 3或 -CH 2CH 3；R a3在各情況下獨立地為氮保護基、-H或任選地經取代的C 1-C 6烷基，較佳為-H、酸不穩定保護基、-CH 3或-CH 2CH 3，或兩個R a3連同其所連接之氮一起定義氮保護基或氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的一級、二級或三級鹼性胺任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化；波浪線指示共價結合至配位體單元的硫原子；P1、P2及P3如先前關於肽可裂解單元之任一實施例所定義且剩餘可變基團如關於式 1A之藥物連接子部分的任一實施例所述。
在其他較佳實施例中，一級連接子不具有鹼性單元。具有一級連接子(其中肽可裂解單元為三肽)的例示性藥物連接子部分係由式1H、式1J及式1K的結構表示：
Figure 02_image285
(式1H)
Figure 02_image287
(式1J)
Figure 02_image289
(式1K) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元(A2)；下標a'為0或1，指示缺乏存在A'；波浪線指示共價結合至配位體單元的硫原子；P1、P2及P3如先前關於肽可裂解單元之任一實施例所定義且剩餘可變基團如關於式 1A之藥物連接子部分的任一實施例所述。
在連接子單元中存在雜環基環狀鹼性單元的更佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image291
其任選地呈鹽形式，特定言之，醫藥學上可接受之鹽形式，且在連接子單元存在非環狀鹼性單元的更佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image293
其任選地呈鹽形式，特定言之，醫藥學上可接受之鹽形式，其中含有L SS及L S之藥物連接子部分中的可變基團如先前關於具有非環狀或雜環基環狀鹼性單元的藥物連接子部分所述， 且在連接子單元中不存在鹼性單元的其他更佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的主要配位體藥物偶聯物化合物具有由式 1H之結構表示的藥物連接子部分，其中可變基團如先前關於該式之藥物連接子部分所述。
在前述藥物連接子部分中之任一者中，HE較佳作為-C(=O)存在且/或下標y為1或2，分別指示存在一或兩個自分解型間隔子單元。
在尤其較佳的實施例中，任一種上述藥物連接子部分中的-[P3]-[P2]-[P1]三肽為D-Leu-Leu-Met(O)或D-Leu-Ala-Glu，其中Met(O)為甲硫胺酸，其中其硫原子被氧化成亞碸。
在連接子單元中存在雜環基環狀鹼性單元的尤其較佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image295
及其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示共價連接至配位體單元的硫原子；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A，其中A'為如本文關於第二任選延伸單元或第一任選延伸單元之亞單元所述的式 3a、 4a或 5a之含胺酸殘基，或A'為α-胺基酸或β-胺基酸殘基；且D為具有二級胺基作為連接至藥物連接子部分之連接子單元之位點的細胞毒性藥物。
在連接子單元中存在非環狀鹼性單元的其他尤其較佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image297
及其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中可變基團如先前關於具有環狀鹼性單元之藥物連接子部分所述。
在其中不存在鹼性單元之其他尤其較佳實施例中，配位體藥物偶聯物組成物中的主要配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示之藥物連接子部分：
Figure 02_image299
Figure 02_image301
， 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中可變基團如先前關於具有環狀鹼性單元的藥物連接子部分所述。在不存在BU的彼等實施例中，包含主要配位體藥物偶聯物化合物的配位體藥物偶聯物組成物任選地進一步包含其中丁二醯亞胺環呈水解形式之配位體藥物偶聯物化合物。 2.2.7藥物及藥物單元
在一些實施例中，D為游離藥物或其醫藥學上可接受之鹽且可適用於過度增生性疾病及病症的藥物治療。在一些實施例中，D為與藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物偶聯的藥物單元。在一些實施例中，D為細胞毒性藥物、細胞生長抑制藥物、免疫抑制藥物、免疫刺激藥物或免疫調節藥物。在一些實施例中，D為微管蛋白破壞劑、DNA小溝結合劑、DNA損傷劑或DNA複製抑制劑。
細胞毒性劑、細胞生長抑制劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑或免疫調節劑的適用類別包括例如抗微管蛋白劑(其亦可稱為微管蛋白破壞劑)、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、DNA損傷劑、烷基化劑、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、化學療法敏化劑、鐸樣受體(TLR)促效劑、干擾素基因刺激因子(STING)促效劑、視黃酸誘導基因I (RIG-I)促效劑、拓樸異構酶抑制劑(包括拓樸異構酶I及II抑制劑)、長春花生物鹼、奧瑞他汀(auristatins)、喜樹鹼(camptothecins)、烯二炔、萊希普辛(lexitropsins)、蒽環黴素(anthracyclins)、紫杉烷(taxanes)及其類似物。特定言之，細胞毒性劑之適用類別的實例包括例如DNA小溝結合劑(烯二炔及萊希普辛)、DNA烷基化劑及微管蛋白抑制劑。例示性藥劑包括例如蒽環黴素、奧瑞他汀(例如奧瑞他汀T、奧瑞他汀E、AFP、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、親脂性單甲基奧瑞他汀F、單甲基奧瑞他汀E (MMAE))、喜樹鹼、CC-1065類似物、卡奇黴素(calicheamicin)、海兔毒素10 (dolastatin 10)之類似物、倍癌黴素(duocarmycins)、依託泊苷(etoposides)、美登素(maytansines)及類美登素(maytansinoids)、美法侖(melphalan)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C (mitomycin C)、紫杉烷(例如紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))、菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶抑制劑(NAMPTi)、微管溶素M (tubulysin M)、苯并二氮呯及含有苯并二氮呯之藥物(例如吡咯并[1,4]-苯并二氮呯(PBD)、吲哚啉并苯并二氮呯、根瘤菌素(rhizoxin)、海葵毒素(paltoxin)及
Figure 02_image139
唑啶并苯并二氮呯)及長春花生物鹼。含有所選苯并二氮呯的藥物描述於WO 2010/091150、WO 2012/112708、WO 2007/085930及WO 2011/023883中。
特別適用的細胞毒性劑類別包括例如DNA小溝結合劑、DNA烷基化劑、微管蛋白破壞劑、蒽環黴素及拓樸異構酶II抑制劑。其他特別有用的細胞毒性劑包括例如奧瑞他汀類(例如奧瑞他汀T、奧瑞他汀E、AFP、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、單甲基奧瑞他汀F之親脂性類似物、單甲基奧瑞他汀E (MMAE))及喜樹鹼(例如喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)及拓朴替康(topotecan))。
細胞毒性劑可為化學治療劑，諸如小紅莓(doxorubicin)、紫杉醇、美法侖(melphalan)、長春花生物鹼、甲胺喋呤、絲裂黴素C或依託泊苷(etoposide)。藥劑亦可為CC-1065類似物、卡奇黴素(calicheamicin)、美登素、海兔毒素10 (dolastatin 10)之類似物、根瘤菌素(rhizoxin)或岩沙海葵毒素(palytoxin)。
細胞毒性劑亦可為奧瑞他汀。奧瑞他汀可為奧瑞他汀E衍生物，例如奧瑞他汀E與酮基酸之間形成的酯。舉例而言，可使奧瑞他汀E與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯基戊酸反應以分別產生AEB及AEVB。其他典型奧瑞他汀包括奧瑞他汀T、AFP、MMAF及MMAE。各種奧瑞他汀之合成及結構描述於例如US 2005-0238649及US2006-0074008中。
細胞毒性劑可為DNA小溝結合劑。(參見例如美國專利第6,130,237號)。舉例而言，小溝結合劑可為CBI化合物或烯二炔(例如卡奇黴素(calicheamicin))。
細胞毒性劑或細胞生長抑制劑可為抗微管蛋白劑。抗微管蛋白劑之實例包括紫杉烷(例如Taxol® (紫杉醇)、Taxotere® (多烯紫杉醇))、T67 (吐拉瑞克(Tularik))、長春花生物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine))及奧瑞他汀(例如奧瑞他汀E、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB)。其他適合之抗微管蛋白劑包括例如巴卡丁(baccatin)衍生物、紫杉烷類似物(例如埃坡黴素(epothilone) A及B)、諾考達唑(nocodazole)、秋水仙鹼(colchicine)及秋水醯胺(colcimid)、雌氮芥(estramustine)、克瑞普托非森(cryptophysin)、西馬多丁(cemadotin)、類美登素、風車子抑素(combretastatin)、圓皮海綿內酯(discodermolide)及軟珊瑚醇(eleuthrobin)。
細胞毒性劑可為美登素或類美登素，另一組抗微管蛋白劑(例如DM1、DM2、DM3、DM4)。舉例而言，類美登素可為美登素或含有諸如DM-1或DM-4之藥物連接子的美登素(ImmunoGen, Inc.；亦參見Chari等人, 1992,《癌症研究(Cancer Res.)》)。
在一些實施例中，D為微管蛋白破壞劑。在一些實施例中，D為奧瑞他汀或微管溶素。在一些實施例中，D為奧瑞他汀。在一些實施例中，D為微管溶素。
在一些實施例中，D為TLR促效劑。例示性TLR促效劑包括(但不限於) TLR1促效劑、TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR6促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑、TLR7/8促效劑、TLR9促效劑或TLR10促效劑。
在一些實施例中，D為STING促效劑。例示性STING促效劑包括(但不限於)環狀二核苷酸(CDN)及非核苷酸STING促效劑。
配位體藥物偶聯物化合物或藥物連接子化合物之奧瑞他汀藥物單元經由該偶聯物或藥物連接子化合物之連接子單元與具有如下D E或D F之結構之奧瑞他汀游離藥物的二級胺的共價連接而併入奧瑞他汀藥物：
Figure 02_image304
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點，其中該官能基之-OC(=O)-為奧瑞他汀藥物化合物作為-D併入配位體藥物偶聯物化合物之任一個藥物連接子部分或併入如本文所述之任一種藥物連接子化合物後的Y'，因此對於任一類型的化合物而言，下標y為2；且 R 10及R 11中之一者為氫且另一者為C 1-C 8烷基；R 12為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、-X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基或-X 1-(C 3-C 8雜環基)；R 13為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基及-X 1-(C 3-C 8雜環基)；R 14為氫或甲基，或R 13及R 14與其所連接之碳一起包含螺接C 3-C 8碳環基；R 15為氫或C 1-C 8烷基；R 16為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、-C 6-C 24-X 1-芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基及-X 1-(C 3-C 8雜環基)；R 17獨立地為氫、-OH、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基及O-(C 1-C 8烷基)；R 18為氫或任選地經取代的C 1-C 8烷基；R 19為-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-C 6-C 24芳基、-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8雜環基)或-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8碳環基)，其中C 6-C 24芳基及C 3-C 8雜環基任選地經取代；R 19A獨立地為氫、任選地經取代的C 1-C 8烷基、-OH或任選地經取代的-O-C 1-C 8烷基；R 20為氫或任選地經取代的C 1-C 20烷基、任選地經取代的C 6-C 24芳基或任選地經取代的C 3-C 8雜環基，或 -(R 47O) m-R 48或-(R 47O) m-CH(R 49) 2；R 21為任選地經取代的 -C 1-C 8伸烷基-(C 6-C 24芳基)或任選地經取代的-C 1-C 8伸烷基-(C 5-C 24雜芳基)，或C 1-C 8羥基烷基，或任選地經取代的C 3-C 8雜環基；Z為O、S、NH或NR 46；R 46為任選地經取代的C 1-C 8烷基；下標m為1至1000範圍內的整數；R 47為C 2-C 8烷基；R 48為氫或C 1-C 8烷基；R 49獨立地為-COOH、 -(CH 2) n-N(R 50) 2、-(CH 2) n-SO 3H或-(CH 2) n-SO 3-C 1-C 8烷基；R 50獨立地為C 1-C 8烷基或-(CH 2) n-COOH；下標n為0至6範圍內的整數；且X 1為C 1-C 10伸烷基。
在一些實施例中，奧瑞他汀藥物化合物具有式 D E-1 、式 D E-2 或式 D F-1 之結構：
Figure 02_image306
其中式 D E-1 或式 D E-2 中的Ar為C 6-C 10芳基或C 5-C 10雜芳基，且在式 D F-1 中，Z為-O-或-NH-；R 20為氫或任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的C 6-C 10芳基或任選地經取代的C 5-C 10雜芳基；且R 21為任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 6伸烷基-(C 6-C 10芳基)或任選地經取代的-C 1-C 6伸烷基-(C 5-C 10雜芳基)。
在式 D E 、 D F 、 D E-1 、 D E-2 或 D F-1 之一些實施例中，R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基。
在式 D E-1 或 D E-2 之一些實施例中，Ar為苯基或2-吡啶基。
在式 D F-1 之一些實施例中，R 21為X 1-S-R 21a或X 1-Ar，其中X 1為C 1-C 6伸烷基，R 21a為C 1-C 4烷基且Ar為苯基或C 5-C 6雜芳基且/或-Z-為-O-且R 20為C 1-C 4烷基或Z為 -NH-且R 20為苯基或C 5-C 6雜芳基。
在一些實施例中，奧瑞他汀藥物化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image308
其中R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基；R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-對Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-對Cl-Ph，或R 19B具有
Figure 02_image310
的結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物的之剩餘部分。
在一些實施例中，併入-D中之奧瑞他汀藥物化合物為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)或單甲基奧瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施例中，D為含有三級胺的微管溶素化合物，其中三級胺的氮原子為共價連接至藥物連接子部分的位點。D連接至藥物連接子部分可產生四級胺。在一些實施例中，D +可用於指藥物連接子部分或連接子藥物化合物內的此類含四級胺藥物。在一些實施例中，配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物內偶聯的游離藥物為含有胺的微管溶素化合物，其中胺的氮原子為共價連接至配位體藥物偶聯物之連接子單元或藥物連接子化合物的位點且含有胺的微管溶素化合物具有式 D G 或 D H 之結構：
Figure 02_image312
其中劍號表示藥物單元共價連接至連接子單元的連接點，其中如此指示的氮原子在藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中變成四級銨化且圓形表示5員或6員氮雜芳基，其中該雜芳基所需的指定取代基彼此呈1,3-關係或間位關係，且其餘位置任選地發生取代；R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、-N(R 2B)-、-CH 2-、-(C=O)N(R 2B)-或 -O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或 -C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基；R 3為氫或任選地經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基，一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一R 7為任選地經取代的芳基烷基或任選地經取代的雜芳基烷基，且m為0或1。在其他實施例中，四級銨化藥物為由結構D G表示的微管溶素，其中一個R 7為氫或任選地經取代之烷基，另一R 7為獨立選擇的任選地經取代之烷基，且下標m'為0或1，其中另一可變基團如先前所定義。在一些實施例中，一個R 7為氫或任選地經取代的低碳數烷基，另一R 7為獨立選擇的任選地經取代之C 1-C 6烷基，且下標m'為1，其中其他可變基團如先前所定義。
在一些實施例中，R 2為X A-R 2A，其中X A為 -O-、-S-、-N(R 2B)-。-CH 2-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基。
在一些實施例中，R 2為X A-R 2A，其中X A為 -O-、-S-、-N(R 2B)-或-(C=O)N(R 2B)-，其中R 2A及R 2B獨立地為氫或任選地經取代之烷基，或R 2為O連接之取代基。
在一些實施例中， D G 或 D H 中之-N(R 7)(R 7)經-N(R 7)-CH(R 10)(CH 2R 11)置換以定義式 D H' 及 D G' 之微管溶素化合物：
Figure 02_image314
其中劍號表示共價連接至連接子單元的連接點，其中如此指示的氮原子在藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中變成四級銨化；R 10為經-CO 2H取代的C 1-C 6烷基或其酯，且R 7為氫或獨立地選自R 10的C 1-C 6烷基，或R 7及R 10連同其所連接之原子一起定義5或6員雜環；且R 11為任選地經一或多種取代基取代的芳基或5或6員雜芳基，該等取代基獨立地選自由鹵素、低碳數烷基、-OH及-O-C 1-C 6烷基組成之群；且剩餘可變基團如關於 D G 及 D H 所定義。在一些實施例中，R 11經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、低碳數烷基、OH及-O-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 11經一個選自由鹵素、低碳數烷基、-OH及-O-C 1-C 6烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，鹵素為F。在一些實施例中，-O-C 1-C 6烷基為 -OCH 3。在一些實施例中，低碳數烷基為-CH 3。
在另其他實施例中， D G 或 D H 中之-N(R 7)(R 7)中的一個R 7為氫或C 1-C 6烷基，且另一個R 7為獨立選擇的任選地經以下取代之C 1-C 6烷基：-CO 2H或其酯，或任選地經取代之苯基。
在結構 D G 及 D H 之一些實施例中，一個R 7為氫且另一個R 7為具有以下結構的任選地經取代之芳基烷基：
Figure 02_image316
、其中R 7B為氫或O連接之取代基，且R 8A為氫或低碳數烷基；並且其中波浪線指示連至 D G 或 D H 之剩餘部分的連接點。在一些實施例中，R 7B為對位之氫或-OH。在一些實施例中，R 8A為甲基。
在結構 D G 或 D H 之一些實施例中，一個R 7為氫且另一個R 7為具有以下結構的任選地經取代之芳基烷基：
Figure 02_image318
其中R 7B為-H或-OH；且其中波浪線指示連至 D G 或 D H 之剩餘部分的連接點。
在結構 D G 及 D H 之一些實施例中，一個R 7為氫或低碳數烷基且另一個R 7為具有以下以下中之一者之結構的任選地經取代之芳基烷基：
Figure 02_image320
，其中Z為任選地經取代的伸烷基或任選地經取代的伸烯基，R 7B為氫或O連接之取代基，R 8A為氫或低碳數烷基，且下標n為0、1或2；並且其中波浪線指示連至 D G 或 D H 之剩餘部分的連接點。在一些實施例中，下標n為0或1。在結構 D G 及 D H 之另其他實施例中，-N(R 7)(R 7)為-NH(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基任選地經以下取代：-CO 2H或其酯取代，或任選地經取代之苯基。在一些實施例中，-N(R 7)(R 7)係選自由以下組成之群：-NH(CH 3)、-CH 2CH 2Ph、-CH 2-CO 2H、-CH 2CH 2CO 2H及-CH 2CH 2CH 2CO 2H。在一些實施例中，一個R 7為氫或甲基且另一個R 7為其具有以下結構的任選地經取代之芳基烷基：
Figure 02_image320
，其中Z為任選地經取代的伸烷基或任選地經取代的伸烯基，R 7B為處於對位的氫或-OH，R 8A為氫或甲基，且下標n為0、1或2。
在結構 D G' 及 D H' 之一些實施例中，R 7及R 10連同其所連接之原子一起定義任選地經取代的5員或6員雜環，其中-N(R 7)-CH(R 10)(CH 2R 11)具有以下結構：
Figure 02_image323
，其中波浪線指示連至 D G' 或 D H' 之剩餘部分的連接點。
在一些實施例中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示之氮(†)為當此類化合物作為四級銨化藥物單元(D +)併入LDC中時的四級銨化位點：
Figure 02_image325
其中劍號表示藥物單元連至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點，其中如此指示的氮原子變成四級銨化，且圓形表示5員或6員氮雜芳基，其中該雜芳基所需之所示取代基彼此處於1,3-關係或間位關係，剩餘位置任選地發生取代；R 2A為氫任選地經取代之烷基，或R 2A與其所連接的氧原子一起定義O連接之取代基；R 3為氫或任選地經取代之烷基；R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基；R 7A為任選地經取代之芳基或任選地經取代之雜芳基，R 8A為氫或任選地經取代之烷基且下標m'為0或1。
在結構 D G 、 D G-1 、 D H 或 D H-1 之一些較佳實施例中，R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。在結構 D G' 或 D H' 之其他實施例中，R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。在其他實施例中，R 7A為任選地經取代之苯基。在一些實施例中，R 8A為呈(S)-組態的甲基。在其他實施例中，R 2A連同其所連接之氧原子一起定義除-OH之外的O連接之取代基。在一些實施例中，R 2A連同其所連接之氧原子一起定義酯、醚或O連接之胺基甲酸酯。在一些實施例中，圓形表示5員氮伸雜芳基。在一些實施例中，圓形表示二價
Figure 02_image139
唑或噻唑部分。在一些實施例中，R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。在一些實施例中，R 7為任選地經取代之芳基烷基，其中芳基為苯基且R 7A為任選地經取代之苯基。
在 D G 、 D G' 、 D G-1 、 D H 、 D H' 或 D H-1 之其他實施例中，圓形表示5員氮伸雜芳基。在一些實施例中，5員伸雜芳基係由結構
Figure 02_image328
表示，其中X B為O、S或N-R B，其中R B為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，四級銨化藥物為由結構 D G 、 D G' 或 D G-1 表示之微管溶素，其中m為1。在一些實施例中，微管溶素由結構 D G 表示，其中m為1且圓形表示任選地經取代之二價噻唑部分。
在一些實施例中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示之氮(†)為當此類化合物作為四級銨化藥物單元(D +)併入LDC中時的四級銨化位點：
Figure 02_image330
Figure 02_image332
其中R 2A與其所連接的氧原子一起定義O連接之取代基，R 3為低碳數烷基或-CH 2OC(=O)R 3A，其中R 3A為任選地經取代的低碳數烷基，且R 7B為氫或O連接之取代基。在一些實施例中，R 2A連同其所連接之氧原子一起定義酯、醚或O連接之胺基甲酸酯。在一些實施例中，R 7B為處於對位之O連接之取代基。在一些實施例中，R 3為甲基或R 3A為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或-CH 2C=(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2A為甲基、乙基、丙基(亦即，-OR 2A為醚)或為-C(=O)R 2B(亦即，-OR 2A為酯)，其中R 2B為低碳數烷基。在一些實施例中，R 2B為甲基(亦即，-OR 2A為乙酸酯)。
在一些實施例中，併入配位體藥物偶聯物或藥物連接子化合物中之微管溶素化合物具有下式中之一者的結構：
Figure 02_image334
， 其中R 7B為氫或-OH，R 3為低碳數烷基，且R 2B及R 2C獨立地為氫或低碳數烷基。在一些實施例中，R 3為甲基或乙基。在結構 D G 、 D G-1 、 D G-2 、 D G-3 、 D G-4 、 D G-5 、 D H 、 D H-1 及 D H-2 中之任一者的一些實施例中，R 3為甲基或為 -CH 2OC(=O)R 3A，其中R 3A為任選地經取代之烷基。在結構 D G' 及 D H' 中之任一者的一些實施例中，R 3為甲基或為 -CH 2OC(=O)R 3A，其中R 3A為任選地經取代之烷基。在彼等結構中之任一者的一些實施例中，R 3為 -C(R 3A)(R 3A)C(=O)-X C，其中X C為-OR 3B或-N(R 3C)(R 3C)，其中各R 3A、R 3B及R 3C獨立地為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之環烷基。在一些實施例中，R 3為 -C(R 3A)(R 3A)C(=O)-N(R 3C)(R 3C)，其中各R 3A為氫，一個R 3C為氫且另一R 3C為正丁基或異丙基。
在結構 D G 、 D G' 、 D G-1 、 D G-2 、 D G-3 、 D G-4 、 D G-5 、 D H 、 D H' 、 D H-1 及 D H-2 中之任一者的一些實施例中，R 3為乙基或丙基。
在結構 D G-1 、 D G-2 、 D G-3 、 D G-4 、 D G-5 、 D G-6 、 D H-1 及 D H-2 中之任一者的一些實施例中，噻唑核心雜環
Figure 02_image336
經
Figure 02_image338
置換。
在結構 D G 、 D G-1 、 D G-2 、 D G-3 、 D G-4 、 D G-5 、 D H 、 D H-1 、 D H-2 、 D H-3 及 D H-4 中之任一者的一些實施例中，R 3為甲基或為-CH 2OC(=O)R 3A，其中R 3A為任選地經取代之烷基。在彼等結構中之任一者的一些實施例中，R 3為-C(R 3A)(R 3A)C(=O)-X C，其中X C為-OR 3B或 -N(R 3C)(R 3C)，其中各R 3A、R 3B及R 3C獨立地為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之環烷基。在一些實施例中，R 3為-C(R 3A)(R 3A)C(=O)-N(R 3C)(R 3C)，其中各R 3A為氫，一個R 3C為氫且另一R 3C為任選地經取代之烷基或任選地經取代之環烷基。在一些實施例中，R 3為 -C(R 3A)(R 3A)C(=O)-N(R 3C)(R 3C)，其中各R 3A為氫，一個R 3C為氫且另一R 3C為正丁基或異丙基。
在結構 D G-3 、 D G-4 、 D G-5 、 D H-3 及 D H-4 中之任一者的一些實施例中，噻唑核心雜環
Figure 02_image340
經
Figure 02_image338
置換。
在一些實施例中，微管溶素具有結構 D G-3 或 D G-4 ，其中m為1，R 3為任選地經取代之甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R 3為未取代之甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，微管溶素化合物具有結構 D G-3 ， 其中下標m'為1，R 3為甲基、乙基或丙基， -OC(O)R 2B為任選地經取代的-O-C(O)H、O-C(O)-C 1-C 6烷基或-OC 2-C 6烯基。在一些實施例中，-OC(O)R 2B為 -OC(O)CH 3、-OC(O)CH 2CH 3、-OC(O)CH(CH 3) 2、 -OC(O)C(CH 3) 3或-OC(O)CH=CH 2。
在一些實施例中，微管溶素化合物具有結構 D G-4 ，其中下標m'為1，R 3為甲基、乙基或丙基，且 -OCH 2R 2B為-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3或 -OCH 2OCH 3。
在一些實施例中，微管溶素具有以下結構：
Figure 02_image343
， 其中R 2B為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、 -CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3且所指示的氮原子(†)為當此類化合物作為四級銨化藥物單元(D +)併入LDC或藥物連接子化合物中時的四級銨化位點。
在一些實施例中，微管溶素具有以下結構
Figure 02_image345
， 其中R 2B為氫、甲基或-OCH 3(亦即，-OCH 2R 2B為甲基乙基、甲氧基甲基醚取代基)。
在一些實施例中，作為D +併入LDC中的微管溶素為天然存在的微管溶素，包括微管溶素A、微管溶素B、微管溶素C、微管溶素D、微管溶素E、微管溶素F、微管溶素G、微管溶素H、微管溶素I、微管溶素U、微管溶素V、微管溶素W、微管溶素X或微管溶素Z，其結構由以下結構及可變基團定義指定，其中所指示的氮原子(†)為當此類化合物作為四級銨化藥物單元(D +)併入LDC或藥物連接子化合物中時的四級銨化位點：
Figure 02_image347
Figure 02_image349
在結構 D G-6 的一些實施例中，作為四級銨化藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的微管溶素化合物為微管溶素M，其中R 3為-CH 3，R 2為C(=O)CH 3且R 7B為氫。
在一些實施例中，D併有DNA損傷劑之結構。在一些實施例中，D併有DNA複製抑制劑之結構。在一些實施例中，D併有喜樹鹼之結構。在一些實施例中，該喜樹鹼化合物具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image351
Figure 02_image353
， 其中R B係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基； R C係選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且 各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基) -C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基) -C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基- 、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或 R F及R F'與其各自所連接之氮原子組合而形成具有0至3個取代基的5員、6員或7員環，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2；且 其中R B、R C、R F及R F'之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、 -NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT1，該式的結構為：
Figure 02_image355
， 其中劍號表示藥物單元連至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT2，該式的結構為：
Figure 02_image357
， 其中劍號表示藥物單元連至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT3，該式的結構為：
Figure 02_image359
， 其中劍號表示藥物單元連至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT4，該式的結構為：
Figure 02_image361
， 其中當式CPT4化合物呈藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之藥物單元形式時，劍號表示藥物單元共價連接至連接子單元的連接點。在一些實施例中，D併有依昔替康(exatecan)之結構。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT5，該式的結構為：
Figure 02_image363
， 其中當式CPT5化合物呈藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之藥物單元形式時，劍號表示連至連接子單元的連接點。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT6，該式的結構為：
Figure 02_image365
， 其中當式CPT6化合物呈藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之藥物單元形式時，劍號表示連至連接子單元的連接點。在一些實施例中，CPT6具有以下結構：
Figure 02_image367
， 其中當式CPT6化合物呈藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之藥物單元形式時，劍號表示連至連接子單元的連接點。在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物係選自表X。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有式CPT7，該式的結構為：
Figure 02_image369
， 其中當式CPT7化合物呈藥物單元形式時，劍號表示連至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，其結構作為藥物單元併入LDC或藥物連接子化合物中的喜樹鹼化合物具有下式：
Figure 02_image371
其中R 11中之一者為正丁基且R 12-R 14中之一者為-NH 2且另一者為氫，或R 12為-NH 2且R 13與R 14合起來為 -OCHO-。
在一些實施例中，R B係選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基，且其中R B之環烷基及苯基部分經0至3個選自以下的取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、OH、-O-C 1-C 4烷基、NH 2、-NH-C 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。在一些實施例中，R B係選自由H、C 1-C 8烷基及C 1-C 8鹵烷基組成之群。在一些實施例中，R B為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、1-乙基丙基或己基。在一些實施例中，R B為氯甲基或溴甲基。在一些實施例中，R B為苯基或經鹵基取代之苯基。在一些實施例中，R B為苯基或氟苯基。
在一些實施例中，R C為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R C為甲基。在一些實施例中，R C為C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R F與R F'均為H。在一些實施例中，R F及R F'中的至少一者係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-。在一些實施例中，R F及R F'中之一者為H且另一者係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-。在一些實施例中，R F及R F'中之一者係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基) -C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基) -C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基- 、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，且另一者係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基 -C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基 -C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-。在一些實施例中，R F與R F'均獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基 -C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-。
在一些實施例中，R F或R F'之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，R F及R F'與其各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個選自由以下組成之群之取代基的5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，D併有AMDCPT之結構：
Figure 02_image373
。
在一些實施例中，D併有依昔替康之結構：
Figure 02_image375
。
在一些實施例中，D併有伊立替康之結構：
Figure 02_image377
。
在一些實施例中，D併有DNA小溝結合劑之結構。在一些實施例中，D併有具有以下結構之吡咯并苯并二氮呯(PBD)化合物之結構：
Figure 02_image379
在一些實施例中，D為併有藥物PBD二聚體的PBD藥物單元，該藥物PBD二聚體為DNA小溝結合劑且具有式 X之通用結構：
Figure 02_image381
或其鹽，其中：點線表示互變異構型雙鍵；R 2"具有式 XI：
Figure 02_image383
其中波浪線指示共價連接至式 X結構之剩餘部分的位點；Ar為任選地經取代的C 5-7伸芳基；X a來自反應性或可活化基團以便與連接子單元偶聯，其中X a選自包含以下之群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、‑NHC(O)‑及-N(R N)-，其中R N為H或C 1-C 4烷基；及(C 2H 4O) mCH 3，其中下標m為1、2或3；且： (i) Q 1為單鍵；且Q 2為單鍵或-Z-(CH 2) n-，其中Z係選自由單鍵、O、S及NH組成之群；且下標n為1、2或3，或(ii) Q 1為-CH=CH-，且Q 2為單鍵；且 R 2'為任選地經取代的C 1-C 4烷基或C 5-10芳基，其任選地經一或多種選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C 1-C 6醚、C 1-C 7烷基、C 3-C 7雜環基及雙-氧基-C 1-C 3伸烷基，特定言之，經一種此類取代基取代，其中點線指示鍵結至R 2'的單鍵；或R 2'為任選地經取代的C 1-C 4伸烯基，其中點線指示鍵結至R 2'的雙鍵；R 6"及R 9"獨立地選自由以下組成之群：H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me 3Sn及鹵基；R 7"係選自由以下組成之群：H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me 3Sn及鹵基；且R及R'獨立地選自由以下組成之群：任選地經取代的C 1-C 12烷基、任選地經取代的C 3-C 20雜環基及任選地經取代的C 5-C 20芳基； (a) R 10"為H，且R 11"為OH或OR A，其中R A為C 1-C 4烷基；(b) R 10"及R 11"在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵；或(c) R 10"為H且R 11"為SO zM，其中下標z為2或3且M為醫藥學上可接受之單價陽離子；或(d) R 10'、R 11'及R 10"各自為H且R 11"為SO zM，或R 10'及R 11'各自為H且R 10"及R 11"在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵，或R 10"、R 11"及R 10'各自為H且R 11'為SO zM，或R 10"及R 11"各自為H且R 10'及R 11'在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵；其中下標z為2或3且M為醫藥學上可接受之單價陽離子；且 R"為C 3-12伸烷基，其碳鏈任選地間雜有一或多個雜原子，特定言之，任選地間雜有O、S或NR N2中之一者(其中R N2為H或C 1-C 4烷基)及/或間雜有芳族環，特定言之，苯或吡啶中之一者；Y及Y'選自由O、S及NH組成之群；R 6'、R 7'、R 9'選自分別與R 6"、R 7"及R 9"相同的基團，且R 10'及R 11'分別與R 10"及R 11"相同，其中若R 11"及R 11'為SO zM，則各M為醫藥學上可接受之單價陽離子或合起來表示醫藥學上可接受之二價陽離子。
在一些實施例中，併有作為DNA小溝結合劑之PBD二聚體的PBD藥物單元具有式 XI或 XII之通用結構：
Figure 02_image385
或其鹽，其中：點線指示互變異構型雙鍵；Q具有式 XIV：
Figure 02_image387
， 其中波浪線指示以任一取向共價連接至Y'及Y的位點；Ar為經X a取代的C 5-7伸芳基且以其他方式任選地經取代，其中X a來自與連接子單元偶聯的可活化基團，其中X a選自包含以下之群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、 -NHC(O)-及-N(R N)-，其中R N為H或C 1-C 4烷基及(C 2H 4O) mCH 3，其中下標m為1、2或3；且： (i) Q 1為單鍵，且Q 2為單鍵或-(CH 2) n-，其中下標n為1、2或3；或(ii) Q 1為-CH=CH-，且Q 2為單鍵或-CH=CH-；且 R 2'為任選地經取代的C 1-C 4烷基或C 5-10芳基，其任選地經一或多種選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C 1-C 6醚、C 1-C 7烷基、C 3-C 7雜環基及雙-氧基-C 1-C 3伸烷基，特定言之，經一個此類取代基取代，其中點線指示鍵結至R 2'的單鍵，或R 2'為任選地經取代的C 1-C 4伸烯基，其中點線指示鍵結至R 2'的雙鍵；且 R 2"為任選地經取代的C 1-C 4烷基或C 5-10芳基，任選地經一或多種選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C 1-C 6醚、C 1-C 7烷基、C 3-C 7雜環基及雙-氧基 -C 1-C 3伸烷基，特定言之，經一個此類取代基取代；R 6"及R 9"獨立地選自由以下組成之群：H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me 3Sn及鹵基；R 7"係選自由以下組成之群：H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me 3Sn及鹵基；且R及R'獨立地選自由以下組成之群：任選地經取代的C 1-C 12烷基、任選地經取代的C 3-C 20雜環基及任選地經取代的C 5-C 20芳基；且： (a) R 10"為H，且R 11"為OH或OR A，其中R A為C 1-C 4烷基；或(b) R 10"及R 11"在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵；或(c) R 10"為H且R 11"為SO zM，其中下標z為2或3且M為醫藥學上可接受之單價陽離子；或(d) R 10'、R 11'及R 10"各自為H且R 11"為SO zM，或R 10'及R 11'各自為H且R 10"及R 11"在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵，或R 10"、R 11"及R 10'各自為H且R 11'為SO zM，或R 10"及R 11"各自為H且R 10'及R 11'在其所結合的氮與碳原子之間形成氮碳雙鍵；其中下標z為2或3且M為醫藥學上可接受之單價陽離子；且 Y及Y'選自由O、S及NH組成之群；R"表示一或多種任選取代基；且R 6'、R 7'、R 9'分別選自與R 6"、R 7"及R 9"相同的基團，且R 10'及R 11'分別與R 10"及R 11"相同，其中若R 11"及R 11'為SO zM，各M為醫藥學上可接受之單價陽離子或合起來表示醫藥學上可接受之二價陽離子。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X、式 XII或式 XIII之通用結構，其中一個R 7"係選自由H、OH及OR組成之群，其中R如先前關於各式所定義，或為C 1-4烷氧基，特定言之，R 7"為-OCH 3。在一些實施例中，Y及Y'為O，R 9為H，或R 6"選自由H及鹵基組成之群。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X之通用結構，其中Ar為伸苯基；X a選自由-O-、-S-及-NH-組成之群；且Q 1為單鍵；且在式 XII之一些實施例中，Ar為伸苯基，X選自由-O-、-S-及-NH-組成之群，Q 1-CH 2-及Q 2為-CH 2-。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X之通用結構，其中X a為NH。在一些實施例中，PBD藥物單元具有式 X，其中Q 1為單鍵且Q 2為單鍵。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X、式 XII或式 XIII之通用結構，其中R 2'為任選地經取代的C 5-7芳基，使得點線指示鍵結至R 2'的單鍵且取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、硝基、氰基、C 1-7烷氧基、C 5-20芳氧基、C 3-20雜環氧基、C 1-7烷基、C 3-7雜環基及雙-氧基-C 1-3伸烷基，其中C 1-7烷氧基任選地經胺基取代，且若C 3-7雜環基為C 6含氮雜環基，則其任選地經C 1-4烷基取代。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X、式 XI或式 XII之通用結構，其中Ar為任選地經取代的苯基，其當經取代時具有一至三個此類取代基。
在一些實施例中，PBD二聚體具有式 X、式 XI或式 XII之通用結構，其中R 10"及R 11"形成氮碳雙鍵且/或R 6'、R 7'、R 9'及Y'分別與R 6"、R 7"、R 9"及Y相同。
在一些實施例中，PBD藥物單元具有以下結構：
Figure 02_image389
Figure 02_image391
， 或其鹽，其中劍號表示藥物單元連接至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，PBD藥物單元具有以下結構：
Figure 02_image393
， 或其鹽，其中劍號表示藥物單元連接至藥物連接子化合物或配位體藥物偶聯物化合物中之連接子單元的連接點。
在一些實施例中，藥物單元併有蒽環黴素化合物之結構。不受理論束縛，彼等化合物的細胞毒性在一定程度上亦可歸因於拓樸異構酶抑制。在一些彼等實施例中，蒽環黴素化合物具有以下文獻中所揭示之結構：Minotti, G.等人,「蒽環黴素：在抗腫瘤活性及心臟毒性方面的分子進展及藥理學發展(Anthracyclins: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity)」《藥理學評論( Pharmacol Rev.)》(2004) 56(2): 185-229。在一些實施例中，蒽環黴素化合物為小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓丙基
Figure 02_image139
唑啉(DPO)、嗎啉基-小紅莓，或氰基嗎啉基-小紅莓。
在更佳實施例中，併入-D中的奧瑞他汀藥物化合物為單甲基奧利斯坦E (MMAE)或單甲基奧利斯坦F (MMAF)。
在一些實施例中，配位體-藥物偶聯物組成物係由以下結構表示：
Figure 02_image396
. 及/或
Figure 02_image398
其中下標a為1，使得A存在，其中A為α-胺基酸或β-胺基酸殘基；R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)、-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) n'-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基，R PEG2為-H或C 1-C 4烷基，且下標n'在1至36範圍內，其中鍵結至R a3的鹼氮任選地質子化；R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3或-CH(CO 2H)-CH 2Ph；R 34為異丙基且R 35為甲基或-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2。
在一些實施例中，配位體-藥物偶聯物組成物係由以下結構表示：
Figure 02_image400
及/或
Figure 02_image402
其中下標a為1，使得A存在，其中A為α-胺基酸或β-胺基酸殘基；R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)、-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) n'-R PEG2；R PEG1為C 1-C 4伸烷基；R PEG2為-H或C 1-C 4烷基；下標n'在1至36範圍內；並且其中鍵結至R a3的鹼氮原子任選地質子化；R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3或-CH(CO 2H)-CH 2Ph；R 34為異丙基；且R 35為甲基或-(CH 2) 3NH(C=O)NH 2。
在一些實施例中，配位體藥物偶聯物化合物係由以下表示：
Figure 02_image404
Figure 02_image406
Figure 02_image408
Figure 02_image410
Figure 02_image412
Figure 02_image414
Figure 02_image416
Figure 02_image418
Figure 02_image420
Figure 02_image422
Figure 02_image424
Figure 02_image426
Figure 02_image428
Figure 02_image430
Figure 02_image432
Figure 02_image434
Figure 02_image436
Figure 02_image438
Figure 02_image440
， 或其鹽(例如其醫藥學上可接受的鹽)，其中L為配位體單元，且下標p'為1至24的整數。應瞭解，在L為抗體的情況下，前述化學結構中鍵結至L的硫原子S表示抗體之半胱胺酸殘基之側鏈中的硫。在一些實施例中，下標p'為1至12、1至10或1至8的整數或為4或8。在一些實施例中，下標p'為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在一些實施例中，下標p'為2、4、6或8。在一些實施例中，下標p'為2。在一些實施例中，下標p'為4。在一些實施例中，下標p'為6。在一些實施例中，下標p'為8。亦包括配位體藥物偶聯物組成物，其含有上文所列的任一種配位體藥物偶聯物化合物，其中如本文所述，p'經p置換。 2.3藥物連接子化合物
藥物連接子化合物係由式 I之結構表示： LU'-(D') ( I) 或其鹽，其中LU'為LU前驅體；且D'表示1至4個藥物單元，其較佳彼此相同，其中藥物連接子化合物進一步藉由式 IA之結構定義：
Figure 02_image442
其中L B'為配位體共價結合部分前驅體；A為第一任選延伸單元；下標a為0或1，分別指示缺乏或存在A，B為任選分路單元；下標b為0或1，分別指示缺乏或存在B，限制條件為下標b為1，此時下標q選自2至4，且 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image444
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'為第二任選延伸單元，下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；Y為任選間隔子單元，下標y為0、1或2，分別指示缺乏或存在1或2個間隔子單元，且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基合起來提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，且/或合起來使得由式 IA藥物連接子化合物製備之偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈優先於正常組織，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量的基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中若下標y為1或2，則蛋白水解裂解發生於P1與Y之間的共價鍵處，或若下標y為0，則蛋白水解裂解發生於P1與D之間的共價鍵處，或 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image446
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'、a'、Y及y保持其先前含義且P1、P2及P3為胺基酸殘基，該等胺基酸殘基任選地與P-1胺基酸一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性，且/或一起使得由式 IA藥物連接子化合物製備之偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈優先於正常組織，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量的基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中蛋白水解裂解發生於P1與P-1之間的共價鍵處以釋放具有[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，或 L O為具有下式的二級連接子：
Figure 02_image448
Figure 02_image450
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中A'、a'、Y及y保持其先前含義且P-1及P1、P2、P3…P n為鄰接胺基酸殘基，其中下標n為達成至多12 (例如3-12或3-10)個此等胺基酸的整數值且P1、P2及P3任選地與P-1一起提供腫瘤組織勻漿中之蛋白水解大於正常組織勻漿中之蛋白水解的選擇性且/或一起使得由藥物連接子化合物製備之偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈優先於正常組織，其中自偶聯物釋放之游離藥物針對正常組織的細胞毒性至少部分地負責典型地與治療有效量的基於二肽之比較性偶聯物投與相關的不良事件，其中蛋白水解裂解發生於P1與Y y-D之間或P1與P-1之間的共價鍵處以分別釋放具有Y y-D或[P-1]-Y y-D之結構的連接子片段，其隨後經歷外肽酶裂解以釋放具有Y y-D之結構的連接子片段。在兩種情況下，Y y-D連接子片段經歷自發分解以完成D作為游離藥物的釋放。
其他P4、P5…P n胺基酸殘基經選擇以免改變提供-Y y-D或-[P-1]-Y y-D片段的裂解位點，但實際上經選擇以保持由式 IA藥物連接子化合物製備之配位體藥物偶聯物的所需生理化學及/或藥物動力學特性，其中所需生理化學及/或藥物動力學特性主要由P1、P2及P3胺基酸殘基提供，諸如使偶聯物在腫瘤組織中的生物分佈增加，減弱正常組織分佈，或相較於基於二肽的比較性偶聯物，增強生理化學及/或藥物動力學特性。
在L O之彼等實施例中中的任一者，若下標q為1，則下標b為0，使得B不存在且A'變成A的任選亞單元且若下標q為2、3或4，則下標b為1，使得B存在，A'仍為如所示之L O的組分，且A的任選亞單元則表示為A O。
藥物連接子化合物尤其適用於製備式 1之配位體藥物偶聯物，使得LU'為配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分的LU前驅體。
在一些實施例中，藥物連接子化合物中的L B'-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image452
Figure 02_image454
或其鹽，其中LG 1為適於靶向劑親核體進行親核性置換的離去基；LG 2為適於與靶向劑形成醯胺鍵的離去基，或為-OH以提供適於與靶向劑形成醯胺鍵的可活化羧酸；且波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物結構之剩餘部分的位點。
在其中下標q為1之式 IA藥物連接子化合物的其他實施例中，L B'-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image456
或其鹽，其中A'為A的任選第二亞單元，若該亞單元存在，則有時表示為A 2；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；鄰接於A'的波浪線指示共價連接至A之另一亞單元或共價連接至肽可裂解單元的位點；[HE]為任選的水解增強單元，其為由A或其第一亞單元提供的組分；BU為鹼性單元；R a2為任選地經取代的C 1-C 12烷基；且點線曲線指示任選的環化，使得在缺乏該環化的情況下，BU為具有一級、二級或三級胺官能基作為非環狀鹼性單元之鹼性官能基的非環狀鹼性單元，或在該環化存在下，BU為環化鹼性單元，其中R a2及BU連同兩者所連接的碳原子一起定義任選地經取代的螺接C 3-C 20雜環基，該雜環基含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為環狀鹼性單元之鹼性官能基， 其中視鹼氮原子的取代度而定，非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元的鹼氮原子任選地由氮保護基適當保護，或任選地質子化
在其中下標q為2、3或4的其他實施例中，L B'-A-包含以下結構中之一者：
Figure 02_image458
或其鹽，其中鄰接於A O的波浪線指示共價連接至B的位點，A O為A的任選亞單元，若該亞單元存在，則有時表示為A 2，且剩餘可變基團如關於其中下標q為1的式 IA藥物連接子化合物所定義。
在下標q為1的一些較佳實施例中，藥物連接子化合物中的L B'-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image460
或其鹽，特定言之，酸加成鹽，其中A'及下標a'如先前所述。彼等L B'-A-結構為例示性自穩定型前驅體部分，有時表示為L SS'，原因在於其各自能夠轉化為配位體藥物偶聯物化合物之L SS部分。
在其他較佳實施例中，藥物連接子化合物中的L B'-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image462
其中A'及下標a'如先前關於其中下標q為1的式IA藥物連接子化合物所述。
在含有L SS'之藥物連接子化合物的較佳實施例中，L SS'部分含有雜環基環狀鹼性單元。具有其中肽可裂解單元為三肽之彼等一級連接子的例示性藥物連接子化合物係由式 IB之結構表示：
Figure 02_image464
或其鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；下標P為1或2；下標Q在1至6範圍內，下標Q較佳為1或2，下標Q更佳具有與下標P相同的值；並且其中R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的 -C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基，R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化，或R a3為氮保護基，諸如適合的酸不穩定保護基；P1、P2及P3如先前關於配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分之肽可裂解單元的任一實施例所定義；且剩餘可變基團如關於式 IA之藥物連接子化合物所述。
在式 IA之含有L SS'之藥物連接子化合物的其他較佳實施例中，L SS'部分含有非環狀/環狀鹼性單元。具有其中肽可裂解單元為二肽之該一級連接子的例示性藥物連接子化合物係由式 IE之結構表示：
Figure 02_image466
(式IE) 或其鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'；下標x為1或2；R a2為氫或-CH 3或-CH 2CH 3；R a3在各種情況下獨立地為氫、-CH 3或-CH 2CH 3，或兩個R a3連同其所連接的氮一起定義氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的一級、二級或三級鹼性胺任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化；P1、P2及P3如先前關於肽可裂解單元之任一實施例所定義且剩餘可變基團如關於式 IA之藥物連接子化合物所述。
在其他較佳實施例中，一級連接子不具有鹼性單元。具有其中肽可裂解單元為三肽之該一級連接子的例示性藥物連接子化合物係由式 IH之結構表示：
Figure 02_image468
(式IH) 或其鹽，其中HE為任選的水解增強單元；A'當存在時為第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，指示缺乏或存在A'；P1、P2及P3如先前關於配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分之肽可裂解單元的任一實施例所定義且剩餘可變基團如關於式 IA之藥物連接子化合物的任一實施例所述。
在連接子單元中存在雜環基環狀鹼性單元的更佳實施例中，藥物連接子化合物係由以下結構表示：
Figure 02_image470
其任選地呈鹽形式，特定言之，醫藥學上可接受之鹽形式，且在連接子單元中存在非環狀鹼性單元的更佳實施例中，藥物連接子化合物係由以下結構表示：
Figure 02_image472
其任選地呈鹽形式，其中含有L SS'之藥物連接子化合物的可變基團如先前關於具有非環狀或雜環基環狀鹼性單元的藥物連接子化合物所述。
在前述藥物連接子部分中之任一者中，HE較佳作為-C(=O)存在且/或下標y為1或2，分別指示存在一或兩個自分解型間隔子單元。
在尤其較佳的實施例中，任一種上述藥物連接子化合物中的-[P3]-[P2]-[P1]-三肽為D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)為甲硫胺酸，其中其硫原子氧化為亞碸，Cit為瓜胺酸且Ala(Nap)為丙胺酸，其中其甲基側鏈經萘-1-基取代。
在連接子單元中存在雜環基環狀鹼性單元的尤其較佳實施例中，藥物連接子化合物係由以下結構表示：
Figure 02_image474
或其鹽，其中下標a'為0或1，分別指示缺乏或存在A'，其中A'為如本文關於第二任選延伸單元或第一任選延伸單元之亞單元所述的式 3a、 4a或 5a之含胺酸殘基，或A'為α-胺基酸或β-胺基酸殘基；且D為具有二級胺基作為連至藥物連接子部分之連接子單元之連接位點的細胞毒性藥物。
在連接子單元中存在非環狀鹼性單元的其他尤其較佳實施例中，藥物連接子化合物係由以下結構表示：
Figure 02_image476
或其鹽，其中可變基團如先前關於具有環狀鹼性單元的藥物連接子化合物所述。
在不存在鹼性單元的其他尤其較佳實施例中，藥物連接子化合物係由以下結構表示：
Figure 02_image478
， 或其鹽，其中可變基團如先前關於具有環狀鹼性單元的藥物連接子化合物所述。
在一些實施例中，藥物連接子化合物係由以下表示：
Figure 02_image480
Figure 02_image482
Figure 02_image484
Figure 02_image486
Figure 02_image488
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image496
Figure 02_image498
Figure 02_image500
Figure 02_image502
Figure 02_image504
Figure 02_image506
Figure 02_image508
Figure 02_image510
Figure 02_image512
， 或其鹽。
在一些實施例中，提供由以下結構表示的藥物連接子前驅體化合物：
Figure 02_image514
或其鹽，其中W、Y、下標y及D保留其先前含義，且PG為胺保護基或氫。在一些實施例中，胺保護基為Fmoc。
在一些實施例中，藥物連接子前驅體化合物由以下結構表示：
Figure 02_image516
或其鹽，其中P-1、P1、P2、P3…P n、Y、下標y及D保留其先前含義，且PG為胺保護基或氫。
在一些實施例中，藥物連接子前驅體化合物由以下結構表示：
Figure 02_image518
或其鹽，其中P1、P2、P3、R 8、R 9、R 33、V、Y'、Z 1、Z 2及D保留其先前含義，且PG為胺保護基或氫。
在本文所述之任一種藥物連接子化合物中，L B'-A a-B b-A' a'-部分可經PG置換，以形成由以下結構表示的藥物連接子前驅體化合物：
Figure 02_image520
或其鹽，其中P1、P2、P3及D保留其先前含義，且PG為胺保護基或氫。
應瞭解，藥物連接子前驅體可進一步用延伸單元修飾以便連接至配位體，諸如抗體。在一些實施例中，藥物連接子前驅體可以進一步與適於連接至抗體之半胱胺酸殘基的延伸單元反應。本文描述適用於連接至抗體之半胱胺酸殘基的延伸單元，包括包含順丁烯二醯亞胺部分的延伸單元。在一些實施例中，藥物連接子前驅體可以進一步與適於連接至抗體之離胺酸殘基的延伸單元反應。本文描述適於連接至抗體之離胺酸殘基的延伸單元，包括包含NHS酯部分的延伸單元。在一些實施例中，藥物連接子前驅體為合成藥物連接子化合物的中間物。
在本文關於W、P-1、P1、P2、P3…P n、Y、下標y、R 8、R 9、R 33、V、Y'、Z 1、Z 2及D所述的任一實施例中，就例如配位體藥物偶聯物(LDC)化合物、藥物連接子化合物、藥物連接子部分、肽可裂解單元、間隔子單元及藥物單元而言，實施例亦適用於本文所述之藥物連接子前驅體化合物。
在一些實施例中，藥物連接子前驅體化合物係由以下表示：
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
Figure 02_image536
Figure 02_image538
Figure 02_image540
Figure 02_image542
Figure 02_image544
Figure 02_image546
Figure 02_image548
Figure 02_image550
Figure 02_image552
Figure 02_image554
Figure 02_image556
Figure 02_image558
Figure 02_image560
Figure 02_image562
， 或其鹽，其中PG為胺保護基(例如Fmoc)或氫。 2.4連接子化合物
連接子化合物係由式 IA- L之結構表示 L
Figure 02_image564
或其鹽，其中L B'、A、下標a、B、下標b、L O及下標q保留其先前含義，且RG為反應基。在一些實施例中，反應基為4-硝基苯氧基或全氟苯氧基。在一些實施例中，反應基為4-硝基苯氧基。
在一些實施例中，連接子化合物由式 IA-L-1之結構表示：
Figure 02_image566
或其鹽，其中L R'、A'、下標a'、P1、P2、P3、Y及下標y保留其先前含義，且RG為反應基。
在一些實施例中，連接子化合物由式 IA-L-2之結構表示：
Figure 02_image568
或其鹽,其中HE、A'、下標a'、P1、P2、P3、Y及下標y保留其先前含義，且RG為反應基。
在一些實施例中，連接子化合物係由式 IA- L-3或式 IA- L-4之結構表示：
Figure 02_image570
或其鹽，其中P1、P2及P3保留其先前含義，且RG為反應基。在一些實施例中，RG為全氟苯氧基。在一些實施例中，RG為4-硝基苯氧基。
在本文關於L B'、A、下標a、B、下標b、L O、下標q、L R'、A'、下標a'、P1、P2、P3、Y、下標y及HE所述的任一實施例中，就配位體藥物偶聯物(LDC)化合物、一級連接子、二級連接子、藥物連接子化合物、藥物連接子部分、肽可裂解單元、延伸單元及間隔子單元而言，實施例亦適用於本文所述的連接子化合物，諸如式 IA-L、式 IA- L-1、式 IA- L-2、式 IA- L-3或式 IA- L-4之化合物。
在本文所述之任一種藥物連接子化合物中，藥物單元(D)可經適合反應基(亦即，適於連接至藥物單元(D)的基團)置換以形成連接子化合物，例如由式 IA- L、式 IA- L-1、式 IA- L-2、式 IA- L-3或式 IA- L-4表示的結構。反應基為適於連接子化合物與如本文所述之奧瑞他汀藥物化合物(諸如MMAE或MMAF)反應以形成藥物連接子化合物的基團。
在一些實施例中，連接子化合物係由以下表示：
Figure 02_image572
Figure 02_image574
Figure 02_image576
Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image584
Figure 02_image586
Figure 02_image588
Figure 02_image590
Figure 02_image592
Figure 02_image594
Figure 02_image596
Figure 02_image598
Figure 02_image600
Figure 02_image602
Figure 02_image604
Figure 02_image606
， 或其鹽，其中RG為反應性基團。 3.配位體
下面提供了例示性抗原。結合所示抗原之例示性抗體顯示於括弧中。
在一些實施例中，抗原為腫瘤相關抗原。在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜蛋白：ANTXR1、BAFF-R、CA9 (例示性抗體包括吉瑞昔單抗(girentuximab))、CD147 (例示性抗體包括加維莫單抗(gavilimomab)及美妥珠單抗(metuzumab))、CD19、CD20 (例示性抗體包括地沃利單抗(divozilimab)及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、CD274 (亦稱為PD-L1) (例示性抗體包括阿德雷單抗(adebrelimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、加瑞利單抗(garivulimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿維魯單抗(avelumab))、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗(iratumumab)及本妥昔單抗(brentuximab))、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗(lintuzumab))、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗(apamistamab))、CD47 (例示性抗體包括來塔普利單抗(letaplimab)及馬羅單抗(magrolimab))、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C (例示性抗體包括印多沙單抗(indusatumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗(faralimomab))、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1 (例示性抗體包括托馬利單抗(tomaralimab))、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF及VEFGR2 (例示性抗體包括淨妥昔單抗(gentuximab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜轉運蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜轉運蛋白：ASCT2 (例示性抗體包括依達單抗(idactamab))、MFSD13A、Mincle、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、SLC39A6 (亦稱為LIV1) (例示性抗體包括拉妥珠單抗(ladiratuzumab))、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11及SLC7A5。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關醣蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關醣蛋白：CA-125、CA19-9、CAMPATH-1 (例示性抗體包括阿侖單抗(alemtuzumab))、癌胚抗原(例示性抗體包括阿西莫單抗(arcitumomab)、賽妥珠單抗(cergutuzumab)、阿姆介白素(amunaleukin)及拉貝珠單抗(labetuzumab))、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37 (例示性抗體包括利落圖單抗(lilotomab)、CD38 (例示性抗體包括非乍單抗(felzartamab))、CD3D、CD3E (例示性抗體包括弗拉魯單抗(foralumab)及替利珠單抗(teplizumab))、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1 (例示性抗體包括唑貝昔單抗(zolbetuximab))、CLDN18.2 (例示性抗體包括唑貝昔單抗)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A (例示性抗體包括特泊迪單抗(tepoditamab))、DPEP1、DPEP3、DSG2、內皮唾酸蛋白(例示性抗體包括安妥珠單抗(ontuxizumab))、ENPP1、EPCAM (例示性抗體包括阿達木單抗(adecatumumab))、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB (例示性抗體包括格雷巴單抗(glembatumumab))、ICAM1、L1CAM、LAMP1、MELTF (亦稱為CD228)、NCAM1、連接素-4 (例示性抗體包括恩諾單抗(enfortumab))、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素1-16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、肌腱蛋白(Tenascin)、組織因子(亦稱為TF) (例示性抗體包括替索圖單抗(tisotumab))，及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關受體激酶：ALK、Axl (例示性抗體包括替維司他單抗(tilvestamab))、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受體、EPHA2、ERBB2(亦稱為HER2) (例示性抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)及馬妥昔單抗(margetuximab))、ERBB3、FLT3、PDGFR-B (例示性抗體包括利奴單抗(rinucumab))、PTK7 (例示性抗體包括考妥珠單抗(cofetuzumab))、RET、ROR1 (例示性抗體包括瑟吐珠單抗(cirmtuzumab))、ROR2、ROS1及Tie3。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為膜相關或膜定域蛋白。舉例而言，以下抗原為膜相關或膜定域蛋白：ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1 (例示性抗體包括伐吐珠單抗(farletuzumab))、IL13Ra2、IL1RAP (例示性抗體包括尼達尼單抗(nidanilimab))、NT5E、OX40、Ras突變體、RGS5、RhoC、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗(elotuzumab))及VSIR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原為GPCR：CALCR、CD97、GPR87及KISS1R。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為細胞表面相關或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面相關及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD 244、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗(otelixizumab)及維西珠單抗(visilizumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗(zolimomab aritox))、CD70 (例示性抗體包括庫薩珠單抗(cusatuzumab)及伏妥珠單抗(vorsetuzumab))、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗(tigatuzumab))、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗(mapatumumab))、FAS、FGFR1、FGFR2 (例示性抗體包括阿普妥單抗(aprutumab))、FGFR3 (例示性抗體包括沃法單抗(vofatamab))、FGFR4、GITR (例示性抗體包括拉吉利單抗(ragifilimab))、Gpc3 (例示性抗體包括拉吉利單抗)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括恩斯單抗(encelimab))、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、精子蛋白17、TNFRSF12及uPAR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為趨化因子受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原為趨化因子受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括阿克利單抗(axatilimab)、卡比拉單抗(cabiralizumab)及艾瑪圖單抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4 (例示性抗體包括尤洛庫單抗(ulocuplumab))、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括苯納珠單抗(benralizumab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為共刺激的表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原為共刺激的表面表現蛋白：B7-H3 (例示性抗體包括伊諾珠單抗(enoblituzumab)及安博他單抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為轉錄因子或DNA結合蛋白。舉例而言，以下抗原為轉錄因子：ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5及WT1。以下蛋白質為DNA結合蛋白：BORIS。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為整合膜蛋白。舉例而言，以下抗原為整合膜蛋白：SLITRK6 (例示性抗體包括西曲妥單抗(sirtratumab))、UPK2及UPK3B。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為整合素。舉例而言，以下抗原為整合素抗原：αvβ6、ITGAV (例示性抗體包括阿吐珠單抗(abituzumab))、ITGB6及ITGB8。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為醣脂。舉例而言，以下為醣脂抗原：FucGM1、GD2 (例示性抗體包括迪奴圖單抗(dinutuximab))、GD3 (例示性抗體包括米妥莫單抗(mitumomab))、GloboH、GM2及GM3 (例示性抗體包括拉克妥單抗(racotumomab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為細胞表面激素受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面激素受體：AMHR2及雄激素受體。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關蛋白酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關蛋白酶：ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D及金屬蛋白酶。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5補體、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas相關抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、豆莢蛋白(Legumain)、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53突變體、PAP、PLAVI、聚唾液酸、PR1、PSA、肉瘤易位斷裂點、SART3、sLe、SSX2、存活素(Survivin)、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2及XAGE1。
在一些實施例中，抗原為免疫細胞相關抗原。在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜蛋白：BAFF-R、CD163、CD19、CD20 (例示性抗體包括利妥昔單抗、奧克珠單抗、地沃利單抗、替伊莫單抗)、CD25 (例示性抗體包括巴利昔單抗、CD274 (亦稱為PD-L1) (例示性抗體包括阿德雷單抗、阿特珠單抗、加瑞利單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗)、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗及本妥昔單抗)、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗)、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗)、CD47 (例示性抗體包括來塔普利單抗及馬羅單抗)、CTLA4 (例示性抗體包括伊匹單抗(ipilimumab))、FASL、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗(faralimomab))、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1 (例示性抗體包括伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、巴提利單抗(balstilimab)、布地格單抗(budigalimab)、蓋普坦單抗(geptanolimab)、妥瑞利單抗(toripalimab)及匹地珠單抗(pidilizumabsf))、SIT1及TLR2/4/1 (例示性抗體包括托馬利單抗(tomaralimab))。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜轉運蛋白。舉例而言，Mincle為跨膜轉運蛋白。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜或膜相關醣蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關醣蛋白：CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37 (例示性抗體包括利落圖單抗)、CD38 (例示性抗體包括非乍單抗)、CD3D、CD3E (例示性抗體包括弗拉魯單抗(foralumab)及替利珠單抗(teplizumab))、CD3G、CD44、CLEC12A (例示性抗體包括特泊迪單抗)、DCIR、DCSIGN、凝集素1、凝集素2、ICAM1、LAMP1、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素1-16、SIRPa、SIRPg及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關受體激酶：Axl (例示性抗體包括替維他單抗(tilvestamab))及FLT3。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為膜相關或膜定域蛋白。舉例而言，以下抗原為膜相關或膜定域蛋白：CD83、IL1RAP (例示性抗體包括尼達尼單抗(nidanilimab))、OX40、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗(elotuzumab))及VSIR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原為GPCR：CCR4 (例示性抗體包括莫加珠單抗(mogamulizumab)-kpkc)、CCR8及CD97。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為細胞表面相關或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面相關及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD2 (例示性抗體包括希普利珠單抗(siplizumab))、CD 244、CD27 (例示性抗體包括瓦里木單抗(varlilumab))、CD278 (例示性抗體包括費拉迪單抗(feladilimab)及沃普瑞單抗(vopratelimab))、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗(otelixizumab)及維西珠單抗(visilizumab))、CD40 (例示性抗體包括達西珠單抗(dacetuzumab)及魯卡木單抗(lucatumumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗(zolimomab aritox))、CD70 (例示性抗體包括庫薩珠單抗(cusatuzumab)及伏妥珠單抗(vorsetuzumab))、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗(tigatuzumab))、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗(mapatumumab))、GITR (例示性抗體包括拉吉利單抗(ragifilimab))、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括恩斯單抗(encelimab))、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、TIGIT (例示性抗體包括艾吉利單抗(etigilimab))、Trem2及uPAR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為趨化因子受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原為趨化因子受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括阿克利單抗(axatilimab)、卡比拉單抗(cabiralizumab)及艾瑪圖單抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4 (例示性抗體包括尤洛庫單抗(ulocuplumab))、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括苯納珠單抗(benralizumab))。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為共刺激的表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原為共刺激的表面表現蛋白：B7-H3 (例示性抗體包括伊諾珠單抗(enoblituzumab)及安博他單抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為外周膜蛋白。舉例而言，以下抗原為周邊膜蛋白：B7-1 (例示性抗體包括加利昔單抗(galiximab))及B7-2。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：C5補體、IDO1、LCK、MerTk及Tyrol。
在一些實施例中，抗原為基質細胞相關抗原。在一些實施例中，基質細胞相關抗原為跨膜或膜相關蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關蛋白：FAP (例示性抗體包括西羅珠單抗(sibrotuzumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗(faralimomab))及IFNAR2。
在一些實施例中，抗原為CD30。在一些實施例中，抗體為結合CD30的抗體或抗原結合片段，諸如國際專利公開案第WO 02/43661中所述。在一些實施例中，抗CD30抗體為國際專利公開案第WO 02/43661號中所述的cAC10。cAC10亦稱為本妥昔單抗。在一些實施例中，抗CD30抗體包含cAC10之CDR。在一些實施例中，CDR如Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD30抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD30抗體包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD30抗體包含含有SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗原為CD70。在一些實施例中，抗體為結合至CD70的抗體或抗原結合片段，諸如國際專利公開案第WO 2006/113909號中所述。在一些實施例中，抗體為國際專利公開案第WO 2006/113909號中所述的h1F6抗CD70抗體。h1F6亦稱為伏妥珠單抗(vorsetuzumab)。在一些實施例中，抗CD70抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 13之三個CDR。在一些實施例中，CDR如Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD70抗體包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的重鏈可變區及胺基酸序列與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD30抗體包含含有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗原為介白素-1受體輔助蛋白(IL1RAP)。IL1RAP為IL1受體(IL1R1)之共受體且為介白素-1 (IL1)信號傳導所需。IL1已牽涉到對某些化學療法方案之抗性。IL1RAP在各種實體腫瘤中過度表現，包括癌細胞上及腫瘤微環境中，但在正常細胞上的表現低。IL1RAP亦過度表現於造血幹細胞及祖細胞中，使得其成為慢性骨髓性白血病(CML)之候選目標。IL1RAP亦已顯示過度表現於急性骨髓性白血病(AML)中。抗體結合至IL1RAP可阻斷IL-1及IL-33信號轉導至細胞中且允許NK細胞識別腫瘤細胞且隨後藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)殺滅。
在一些實施例中，抗原為ASCT2。ASCT2亦稱為SLC1A5。ASCT2為廣泛表現的寬特異性、鈉依賴性、中性胺基酸交換因子。ASCT2涉及麩醯胺酸轉運。ASCT2在不同癌症中過度表現且與不良預後密切相關。下調ASCT2已顯示可抑制細胞內麩醯胺酸水準及下游麩醯胺酸代謝，包括麩胱甘肽產生。由於其在許多癌症中高度表現，因此ASCT2為潛在治療目標。對於頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)而言，此等效應減弱生長及增殖，增加細胞凋亡及自噬，且增加氧化應激及mTORC1路徑抑制。另外，靜默ASCT2改善HNSCC對西妥昔單抗之反應。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至TROP2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 16、17、18、19、20及21之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為沙妥珠單抗(sacituzumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 24、25、26、27、28及29之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為達妥伯單抗(datopotamab)。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至MICA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 32、33、34、35、36及37之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h1D5v11 hIgG1K。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 40、41、42、43、44及45之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為MICA.36 hIgG1K G236A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 48、49、50、51、52及53之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h3F9 H1L3 hIgG1K。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 56、57、58、59、60及61之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為CM33322 Ab28 hIgG1K。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD24。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 64、65、66、67、68及69之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為SWA11。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯結合至ITGav。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 72、73、74、75、76及77之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO:78之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為英妥木單抗(intetumumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 80、81、82、83、84及85之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為阿吐珠單抗(abituzumab)。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至gpA33。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 88、89、90、91、92及93之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至IL1Rap。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為尼達尼單抗。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至EpCAM。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 104、105、106、017、108及109之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為阿達木單抗(adecatumumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 112、113、114、115、116及117之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為Ep157305。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 120、121、122、123、124及125之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為EP3-171。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 128、129、130、131、132及133之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為Ep3622w94。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 136、137、138、139、140及141之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為EpING1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及149之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為EpAb2-6。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD352。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 152、153、154、155、156及157之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h20F3.
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CS1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為埃羅妥珠單抗(elotuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD38。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為達雷木單抗(daratumumab)。
在一些實施例中，本文提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD25。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 176、177、178、179、180及181之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為達利珠單抗(daclizumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ADAM9。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為chMAbA9-A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 192、193、194、195、196及197之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 198之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hMAbA9-A。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD59。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 200、201、202、203、204及205之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD25。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為純系123。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD229。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為h8A10。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD19。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為德甯土珠單抗(denintuzumab)，其亦稱為hBU12。參見WO2009052431。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD70。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 216、217、218、219、220及221之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為伏妥珠單抗(vorsetuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至B7H4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 224、225、226、227、228及229之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為默唑單抗(mirzotamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD138。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 232、233、234、235、236及237之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 239之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為印達妥單抗(indatuxumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD166。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 240、241、242、243、244及245之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為普魯雜單抗(praluzatamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD51。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 248、249、250、251、252及253之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為英妥木單抗(intetumumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD56。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 256、257、258、259、260及261之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD74。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 264、265、266、267、268及269之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為米拉珠單抗(milatuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CEACAM5。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 272、273、274、275、276及277之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為拉貝珠單抗(labetuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CanAg。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及285之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為坎妥珠單抗(cantuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至DLL-3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 288、289、290、291、292及293之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至DPEP-3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 296、297、298、299、300及301之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為達林單抗(tamrintamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至EGFR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 304、305、306、307、308及309之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為拉妥昔單抗(laprituximab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 312、313、314、315、316及317之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為諾莎昔單抗(losatuxizumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 320、321、322、323、324及325之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為色魯塔單抗(serclutamab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 328、329、330、331、332及333之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為西妥昔單抗(cetuximab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至FRa。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 336、337、338、339、340及341之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為米爾唯土西單抗(mirvetuximab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 344、345、346、347、348及349之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為伐吐珠單抗(farletuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至MUC-1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 352、353、354、355、356及357之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 358之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 359之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為伽妥珠單抗(gatipotuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至間皮素(mesothelin)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 366之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為阿內圖單抗(anetumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ROR-1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 368、369、370、371、372及373之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 374之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 375之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為茲諾單抗(zilovertamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ASCT2。在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至B7H4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 376、377、378、379、380及381之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為20502。參見WO2019040780。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至B7-H3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 384、385、386、387、388及389之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 391之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為chAb-A (BRCA84D)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 392、393、394、395、396及397之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 398之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 399之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hAb-B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 400、401、402、403、404及405之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 406之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 407之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hAb-C。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 408、409、410、411、412及413之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 414之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 415之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hAb-D。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 416、417、418、419、420及421之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 423之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為chM30。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 424、425、426、427、428及429之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 430之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hM30-H1-L4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 432、433、434、435、436及437之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 438之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 439之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為AbV_huAb18-v4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 440、441、442、443、444及445之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 446之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 447之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為AbV_huAb3-v6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 448、449、450、451、452及453之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 454之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 455之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為AbV_huAb3-v2.6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 456、457、458、459、460及461之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為AbV_huAb13-v1-CR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 464、465、466、467、468及469之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 470之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 471之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為8H9-6m。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為m8517。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 474、475、476、477、478及479之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 480之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為TPP-5706。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為TPP-6642。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 484之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 485之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為TPP-6850。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CDCP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為10D7。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至HER3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 486之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為帕曲妥單抗(patritumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 488之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 489之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為瑟瑞妥單抗(seribantumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 490之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 491之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為埃吉妥單抗(elgemtumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為倫土珠單抗(lumretuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至RON。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為Zt/g4。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至密連蛋白-2。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至HLA-G。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至PTK7。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 494、495、496、497、498及499之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 500之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 501之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為 PTK7 mab 1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 502、503、504、505、506及507之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 508之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 509之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為PTK7 mab 2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 510、511、512、513、514及515之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為PTK7 mab 3。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至LIV1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 524之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為拉妥珠單抗(ladiratuzumab)，其亦稱為hLIV22及hglg。參見WO2012078668。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至avb6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 526、527、528、529、530及531之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h2A2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 534、535、536、537、538及539之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 540之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 541之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h15H3。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD48。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 542、543、544、545、546及547之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 548之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 549之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hMEM102。參見WO2016149535。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至PD-L1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 550、551、552、553、554及555之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 556之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為SG-559-01 LALA mAb。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至IGF-1R。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 558、559、560、561、562及563之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為西妥木單抗(cixutumumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至密連蛋白-18.2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 566、567、568、569、570及571之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為唑貝昔單抗(zolbetuximab)(175D10)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 574、575、576、577、578及579之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物的抗體為163E12。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至連接素-4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 582、583、584、585、586及587之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為恩諾單抗。參見WO 2012047724。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至SLTRK6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 590、591、592、593、594及595之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 596之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 597之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為西曲妥單抗(sirtratumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD228。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 598、599、600、601、602及603之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 604之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 605之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hL49。參見WO 2020/163225。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD142 (組織因子；TF)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 606、607、608、609、610及611之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 613之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為替索圖單抗(tisotumab)。參見WO 2010/066803。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至STn。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 614、615、616、617、618及619之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 620之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 621之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h2G12。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD20。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 622、623、624、625、626及627之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 628之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 629之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為利妥昔單抗。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至HER2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 630、631、632、633、634及635之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 636之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 637之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為曲妥珠單抗。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至FLT3。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD46。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至GloboH。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至AG7。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至間皮素。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至FCRH5。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ETBR。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至Tim-1。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至SLC44A4。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ENPP3。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD37。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CA9。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至Notch3。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至EphA2。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至TRFC。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至PSMA。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至LRRC15。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至5T4。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD79b。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 638、639、640、641、642及643之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 644之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 645之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為波妥珠單抗(polatuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至NaPi2B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 646、647、648、649、650及651之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 652之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 653之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為利法妥珠單抗(lifastuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至Muc16。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 654、655、656、657、658及659之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 660之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 661之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為索菲妥珠單抗(sofituzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至STEAP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 662、663、664、665、666及667之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 668之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 669之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為凡多妥珠單抗(vandortuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至BCMA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 670、671、672、673、674及675之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 676之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 677之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為貝蘭單抗(belantamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至c-Met。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 678、679、680、681、682及683之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 684之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 685之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為肽利索單抗(telisotuzumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至EGFR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 686、687、688、689、690及691之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 692之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 693之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為德帕珠單抗(depatuxizumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至SLAMF7。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 694、695、696、697、698及699之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 700之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 701之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為阿妥昔珠單抗(azintuxizumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至SLITRK6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 702、703、704、705、706及707之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 708之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 709之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為西曲妥單抗(sirtratumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至C4.4a。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 710、711、712、713、714及715之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 716之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 717之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為魯帕妥單抗(lupartumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至GCC。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 718、719、720、721、722及723之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 724之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 725之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為印多沙單抗(indusatumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至Axl。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 726、727、728、729、730及731之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 732之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 733之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為艾納普單抗(enapotamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至gpNMB。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 734、735、736、737、738及739之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 740之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 741之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為格雷巴單抗(glembatumumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至促乳素受體(Prolactin receptor)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 742、743、744、745、746及747之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 748之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 749之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為諾林莎單抗(rolinsatamab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至FGFR2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 750、751、752、753、754及755之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 756之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 757之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為阿普妥單抗(aprutumab)。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CDCP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 758、759、760、761、762及763之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 764之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 765之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為人類化CUB4 #135 HC4-H。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 766、767、768、769、770及771之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 772之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 773之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為CUB4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 774、775、776、777、778、779之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 780之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 781之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為CP13E10-WT。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 782、783、784、785、786及787之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 788之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 789之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為CP13E10-54HCv13-89LCv1。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至ASCT2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 790之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 791之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為KM8094a。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 792之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 793之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為KM8094b。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 800之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 801之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為KM4018。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD123。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 802、803、804、805、806及807之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 809之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h7G3。參見WO 2016201065。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至GPC3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 810、811、812、813、814及815之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 817之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為hGPC3-1。參見WO 2019161174。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至B6A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 818、819、820、821、822及823之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 825之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h2A2。參見PCT/US20/63390。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 826、827、828、829、830及831之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 832之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 833之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h15H3。參見WO 2013/123152。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至PD-L1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 834、835、836、837、838及839之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 840之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 841之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為SG-559-01。參見PCT/US2020/054037。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至TIGIT。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 842、843、844、845、846及847之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 848之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 849之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為純系13 (亦稱為ADI-23674或mAb13)。參見WO 2020041541。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至STN。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 850、851、852、853、854及855之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 856之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 857之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為2G12-2B2。參見WO 2017083582。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至CD33。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 858、859、860、861、862及863之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 864之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 865之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h2H12。參見WO2013173496。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至NTBA (亦稱為CD352)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 866、867、868、869、870及871之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 872之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 873之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為h20F3 HDLD 。參見WO 2017004330。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至BCMA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 874、875、876、877、878及879之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 880之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 881之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為SEA-BCMA (亦稱為hSG16.17)。參見WO 2017/143069。
在一些實施例中，本文提供的抗體-藥物偶聯物結合至組織因子(亦稱為TF)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 882、883、884、885、886及887之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體包含含有SEQ ID NO: 888之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 889之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物中的抗體為替索圖單抗(tisotumab)。參見WO 2010/066803及US 9,150,658。 4.醫藥組成物
本發明提供包含LDC組成物之醫藥組成物，該LDC組成物為本文所述之配位體藥物偶聯物化合物的集合；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如醫藥學上可接受之載劑。醫藥組成物呈允許LDC組成物投與患者以便治療與LDC配位體單元所結合之標靶部分表現相關之病症的任何形式。舉例而言，醫藥組成物可呈液體或凍乾固體之形式。較佳投藥途徑為非經腸。非經腸投藥包括皮下注射、靜脈內、肌肉內及胸骨內注射或輸注技術。在較佳實施例中，包含LDC組成物的醫藥組成物係以溶液形式靜脈內投與。
醫藥組成物調配成在配位體藥物偶聯物組成物投與有需要之患者後，允許配位體藥物偶聯物化合物為生物可用的。此類醫藥組成物可呈一或多個劑量單元形式，其中例如凍乾固體當添加適合液體載劑而復原為溶液或懸浮液時可以提供單個劑量單元。
用於製備醫藥組成物之材料較佳在所用量下係無毒的。對於一般熟習此項技術者顯而易見的是，醫藥組成物中之活性成分的最佳劑量將視多種因素而定。相關因素包括(但不限於)動物類型(例如人類)、醫藥組成物的特定形式、投藥方式及所用LDC組成物。
在一些實施例中，醫藥組成物呈液體形式。液體適用於注射遞送。在注射投與的醫藥組成物中，包括界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。
液體組成物不論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，皆包括一或多種選自由以下組成之群的醫藥學上可接受之賦形劑：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳為生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張性氯化鈉、不揮發性油(諸如合成單甘油脂或二甘油脂，在一些實施例中，其亦充當溶劑或懸浮介質；聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑)；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如胺基酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；洗滌劑，諸如非離子界面活性劑、多元醇；以及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。在較佳實施例中，非經腸組成物包封於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為例示性佐劑。可注射的醫藥組成物較佳為無菌的。
有效治療特定病症或病狀之偶聯物的量將視該病症或病狀之性質而定，且可藉由標準臨床技術來確定。另外，任選地採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。組成物採用的精確劑量亦視投藥途徑及疾病或病症之嚴重程度而定，且應根據從業者之判斷及各患者之情況來決定。
醫藥組成物包含有效量之LDC組成物以便獲得適於投與有需要之個體的劑量。典型地，該量為醫藥組成物重量的至少約0.01%。
對於靜脈內投藥而言，醫藥組成物可包含每公斤動物體重約0.01至約100 mg之LDC組成物。在一個較佳實施例中，醫藥組成物包括每公斤動物體重約1至約100 mg LDC組成物。在更佳實施例中，所投與之量將在每公斤體重約0.1至約25 mg LDC組成物的範圍內。
一般而言，投與患者的LDC組成物劑量典型地為每公斤個體體重約0.01 mg至約100 mg。在一些實施例中，投與患者之劑量在每公斤個體體重約0.01 mg至約15 mg之間。在一些實施例中，投與患者之劑量在每公斤個體體重約0.1 mg與約15 mg之間。在一些實施例中，投與患者之劑量在每公斤個體體重約0.1 mg與約20 mg之間。在一些實施例中，投與劑量在每公斤個體體重約0.1 mg至約5 mg或約0.1 mg至約10 mg之間。在一些實施例中，投與劑量在每公斤個體體重約1 mg至約15 mg之間。在一些實施例中，投與劑量在每公斤個體體重約1 mg至約10 mg之間。在一些實施例中，在治療週期內所投與之劑量在每公斤個體體重約0.1至4 mg、較佳0.1至3.2 mg、或更佳0.1至2.7 mg之間。
LDC係藉由任何便利途徑投與，例如輸注或快速注射、經由上皮或黏膜皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸及腸道黏膜)吸收。投藥為全身或局部的。已知各種遞送系統，例如囊封於脂質體、微粒、微膠囊、膠囊中，且其可用於投與化合物。在某些實施例中，向患者投與超過一種醫藥組成物。
在一個實施例中，根據常規程序將配位體藥物偶聯物組成物調配為適於靜脈內投與動物(尤其人類)的醫藥組成物。典型地，用於靜脈內投與之載劑或媒劑為無菌等張緩衝水溶液。必要時，組成物亦包括增溶劑。用於靜脈內投與之醫藥組成物任選地包含局部麻醉劑，諸如利諾卡因(lignocaine)，以減輕注射部位之疼痛。一般而言，各成分分開提供或以單位劑型混合在一起，例如呈乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式，其存在於指示活性劑之量的氣密密封式容器(諸如安瓿或藥囊)中。在配位體藥物偶聯物組成物之醫藥組成物藉由輸注投與的情況下，較佳用含有醫藥級無菌水或鹽水的輸注瓶分配。在注射投與配位體藥物偶聯物組成物之醫藥組成物的情況下，可提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以便可將各成分混合後投與。
醫藥組成物一般經調配為無菌、基本上等張的，且完全符合美國食品藥物管理局之所有良好生產規範(GMP)規定。
本發明之醫藥組成物包含本發明之LDC組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如醫藥學上可接受之載劑。在一些較佳實施例中，醫藥組成物中之LDC組成物的所有或基本上所有或超過50% LDC包含水解的經硫基取代之丁二醯亞胺。在一些較佳實施例中，存在於醫藥組成物中的超過55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之配位體藥物偶聯物包含水解的經硫基取代之丁二醯亞胺。 5.高度增殖性病狀的治療
配位體-藥物偶聯物可用於抑制腫瘤細胞或癌細胞的增殖或引起腫瘤或癌細胞的細胞凋亡。配位體-藥物偶聯物亦適用於在多種背景下治療癌症。因此，配位體-藥物偶聯物用於將藥物遞送至腫瘤細胞或癌細胞。不受理論束縛，在一個實施例中，配位體-藥物偶聯物化合物中的配位體單元結合至細胞表面上的癌細胞或腫瘤細胞相關抗原或受體或與其結合，且在結合後，配位體-藥物偶聯物化合物經由抗原或受體介導之胞吞或其他內化機制被攝入(內化)腫瘤細胞或癌細胞內。在另一個實施例中，抗原為與腫瘤細胞或癌細胞相關的細胞外基質蛋白。一旦進入細胞，則經由酶促蛋白水解機制，在細胞內釋放游離藥物。在一個替代實施例中，藥物單元在腫瘤細胞或癌細胞附近自配位體-藥物偶聯物化合物裂解，且因此釋放的游離藥物隨後滲入細胞。
配位體-藥物偶聯物化合物使得偶聯特異性腫瘤或癌症藥物靶向改良，從而減少藥物的全身毒性。該改善歸因於配位體藥物偶聯物化合物之基於三肽之連接子單元在腫瘤內裂解以實現游離藥物細胞內或細胞外遞送至腫瘤癌細胞的選擇性大於正常組織內的裂解，正常組織內的裂解典型地與具有基於二肽之連接子單元之比較性偶聯物投與所致的不良事件相關，及/或歸因於配位體藥物偶聯物化合物用於腫瘤組織的生物可用性增強，用於正常組織的生物可用性減小。
在一些實施例中，基於肽之連接子單元亦使血液中之細胞外蛋白酶對配位體-藥物偶聯物化合物的酶作用穩定化，又能夠在進入細胞內部時釋放藥物。
在一個實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞。
在另一實施例中，配位體單元結合至位於腫瘤細胞或癌細胞表面上之腫瘤細胞或癌細胞抗原。
在另一實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞抗原，該抗原為與腫瘤細胞或癌細胞相關的細胞外基質蛋白。
配位體單元對於特定腫瘤細胞或癌細胞之特異性為確定最有效治療之彼等腫瘤或癌症的重要考慮因素。舉例而言，具有BR96配位體單元之配位體藥物偶聯物可適用於治療抗原陽性癌瘤，包括肺、乳房、大腸、卵巢及胰臟之彼等癌瘤。具有抗CD30或抗CD70結合配位體單元之配位體-藥物偶聯物可適用於治療血液學惡性病。
可用配位體藥物偶聯物治療之其他特定類型之癌症包括(但不限於)以下實體腫瘤、血源癌症、急性及慢性白血病及淋巴瘤。
實體腫瘤包括(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎臟癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms'tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、皮膚癌、黑素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。
血源性癌症包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病「ALL」、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病「AML」、急性前髓細胞性白血病「APL」、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髓細胞性白血病「CML」、慢性淋巴球性白血病「CLL」、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤。
急性及慢性白血病包括(但不限於)淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴球性及骨髓細胞性白血病。
淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、重鏈疾病及真性紅血球增多症。
在一些實施例中，可藉由投與LDC組成物來治療癌症或抑制其惡化，該等癌症包括(但不限於)腫瘤、轉移或以高度增殖性細胞為特徵的其他疾病或病症。
在其他實施例中，提供用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之LDC組成物及化學治療劑。在一個實施例中，尚未發現用化學治療劑與LDC組合治療之癌症為化學治療劑難治的。在另一個實施例中，用化學治療劑與ADC組合治療之癌症為化學治療劑難治的。可向亦已經歷手術作為癌症療法的患者投與LDC組成物。
在一些實施例中，患者亦接受其他治療，諸如放射療法。在一特定實施例中，配位體-藥物偶聯物與化學治療劑或放射療法同時投與。在另一特定實施例中，在投與配位體藥物偶聯物之前或之後投與化學治療劑或放射療法。
化學治療劑通常在一系列療程中投與。任一種化學治療劑或化學治療劑組合(諸如標準照護療法化學治療劑)能夠連同配位體藥物偶聯物一起投與，但較佳地，化學治療劑藉由與配位體藥物偶聯物化合物釋放游離藥物之機制不同的機制達成細胞殺滅。
另外，以配位體-藥物偶聯物治療癌症的方法作為化學療法或放射療法的替代方式提供，其中化學療法或放射療法已證實或可證實對於所治療之個體的毒性太大，例如導致不可接受的或不堪忍受的副作用。所治療之患者任選地經另一癌症療法治療，諸如手術、放射療法或化學療法，此視發現哪一種療法可接受或可忍受而定。
亦提供如本文中詳述的化合物或組成物用於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療本文所述之任何疾病或病狀，諸如癌症。
亦提供如本文所詳述之化合物或組成物，其用於醫學治療。進一步提供如本文所詳述之化合物或組成物，其用於治療本文所述之任何疾病或病狀，諸如癌症。
亦提供如本文中詳述之化合物或組成物用於醫學療法之用途。進一步提供如本文詳述之化合物或組成物用於治療本文所述之任何疾病或病狀(諸如癌症)的用途。
另外提供一種套組，其包含如本文中詳述之化合物或組成物。在一些實施例中，套組包含根據本文所提供之任一種方法的使用說明書。
在另一態樣中，提供一種製備如本文中詳述之化合物或組成物的方法。 6.   抗原結合蛋白表現及產生 A. 編碼抗原結合蛋白的核酸分子
亦提供編碼本文所述之抗原結合蛋白或其部分的核酸分子。此類核酸包括例如：1)編碼抗原結合蛋白(例如抗體或其片段)或其衍生物或其變異體的核酸；2)編碼以下的聚核苷酸：重鏈及/或輕鏈、VH及/或VL域，或位於可變域內之HVR或CDR中的1或多者(例如VH HVR或CDR之1、2或所有3者，或VL HVR或CDR之1、2或所有3者)；3)足以作為雜交探針、PCR引子或定序引子用於鑑別、分析、誘變或擴增此類編碼聚核苷酸的聚核苷酸；4)用於抑制此類編碼聚核苷酸表現的反義核酸，及5)前述者的互補序列。核酸可為任何長度。其長度可為例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750或1,000或更多核苷酸，且/或其可包含一或多個其他序列，例如調節序列，且/或可為較大核酸(例如載體)的一部分。核酸可為單股或雙股核酸。
核酸分子可存在於全細胞、細胞溶解物中，或以部分純化或基本上純形式存在。一種核酸當藉由標準技術(包括鹼性/SDS處理、CsCl顯帶、管柱層析法、限制酶、瓊脂糖凝膠電泳及此項技術中熟知之其他技術)純化而脫離其他細胞組分或其他污染物(例如其他細胞核酸(例如其他染色體DNA，例如自然界中連接至經分離之DNA之染色體DNA)或蛋白質)時，為「經分離的」或「基本上純的」。參見F. Ausubel等人編(1987)《分子生物學實驗室指南(Current Protocols in Molecular Biology)》, Greene Publishing and Wiley Interscience, 紐約。本文所述之核酸可為例如DNA或RNA且可含有或可不含有內含子序列。在某些實施例中，核酸為cDNA分子。
從而提供包含聚核苷酸的核酸分子，該等聚核苷酸編碼ABP (諸如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、LIV1或抗CD19抗體)的一或多條鏈。在一些實施例中，核酸分子包含編碼ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)之重鏈或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)之重鏈的聚核苷酸序列與編碼該ABP之輕鏈的聚核苷酸序列。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈的第一聚核苷酸序列且第二核酸分子包含編碼輕鏈的第二聚核苷酸序列。
在一個實施例中，核酸分子包含編碼本文所提供之一種抗體之VH的聚核苷酸。在另一個實施例中，核酸包含編碼本文所提供之一種抗體之VL的聚核苷酸。在再另一個實施例中，核酸編碼本文所提供之一種抗體的VH與VL。
在一個特定實施例中，核酸編碼一或多種上述胺基酸序列(例如重鏈及/或輕鏈胺基酸序列，或本文所揭示之VH及/或VL胺基酸序列)，其中變異體具有至多25個胺基酸修飾，諸如至多20個，諸如至多15、14、13、12或11個胺基酸修飾，諸如10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸修飾，諸如缺失或插入，較佳為取代，諸如保守取代。
一旦獲得編碼VH及VL區段之核酸，則可藉由標準重組DNA技術進一步操控此等核酸，例如將可變區基因轉化為全長抗體鏈基因、Fab片段基因或scFv基因。在此等操控中，編碼VL或VH之核酸可操作地連接至編碼另一種多肽(諸如抗體恆定區或柔性連接子)之另一種核酸。
可藉由將編碼VH之核酸可操作地連接至編碼重鏈恆定區(鉸鏈、CH1、CH2及/或CH3)之另一核酸分子而將編碼VH區的經分離之核酸轉化成全長重鏈基因。人類重鏈恆定區基因序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人(1991)《免疫學關注之蛋白質之序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第五版，美國健康及人類服務部，NIH公告第91-3242號)且涵蓋此等區域的核酸片段可藉由標準PCR擴增來獲得。重鏈恆定區可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恆定區，例如IgG1區域。對於Fab片段重鏈基因而言，編碼VH之核酸可操作地連接至僅編碼重鏈CH1恆定區之另一核酸分子。
可藉由將編碼VL的核酸分子可操作地連接至編碼輕鏈恆定區CL之另一核酸分子而將編碼VL區的經分離之核酸分子轉化為全長輕鏈基因(以及Fab輕鏈基因)。人類輕鏈恆定區基因序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人(1991)《免疫學關注之蛋白質之序列》第五版，美國健康及人類服務部，NIH公告第91-3242號)且涵蓋此等區域的核酸片段可藉由標準PCR擴增來獲得。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區。
為了產生scFv基因，編碼VH及VL的核酸片段可操作地連接至編碼柔性連接子的另一片段，例如編碼胺基酸序列(Gly 4-Ser) 3，使得VH及VL序列可作為鄰接單鏈蛋白表現，其中VL與VH區藉由柔性連接子接合(參見例如Bird等人(1988)《科學》242:423-426；Huston等人(1988)《美國國家科學院院刊》85:5879-5883；McCafferty等人, (1990)《自然》348:552-554)。
在另一態樣中，亦提供適合作為引子或雜交探針用於偵測核酸序列的核酸分子。核酸分子僅可包含編碼全長多肽之核酸序列的一部分，例如可用作探針或引子的片段或編碼多肽之活性部分(例如GPNMB結合部分、CD228結合部分、ανβ6結合部分、CD30結合部分、LIV1結合部分或CD19結合部分)的片段。
基於核酸序列之探針可用於偵測核酸或類似核酸，例如編碼多肽之轉錄本。探針可包含標記基團，例如放射性同位素、螢光化合物、酶或酶輔因子。此類探針可用於鑑定表現多肽的細胞。
亦提供包含一或多種核酸的載體，包括表現載體，該等核酸編碼ABP的一或多種組分(例如VH及/或VL；以及輕鏈及/或重鏈)。表現載體可包括(但不限於)影響或控制可操作地連接之編碼區之轉錄、轉譯的序列且若存在內含子，則該等序列影響該編碼區的RNA剪接。原核生物中之表現必需的核酸序列包括啟動子、任選的操縱序列、核糖體結合位點及可能的其他序列。已知真核細胞利用啟動子、增強子以及終止及聚腺苷酸化信號。
在某些實施例中，可將編碼ABP之不同組分的核酸插入同一表現載體中。舉例而言，可將編碼抗GPNMB抗體輕鏈或可變區的核酸與編碼抗GPNMB抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。可將編碼抗CD228抗體輕鏈或可變區的核酸與編碼抗CD228抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。可將編碼抗ανβ6輕鏈或可變區的核酸與編碼抗ανβ6抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。可將編碼抗CD30抗體輕鏈或可變區的核酸與編碼抗CD30抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。可將編碼抗LIV1抗體輕鏈或可變區的核酸與編碼抗LIV1抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。可將編碼抗CD19結合部分抗體輕鏈或可變區的核酸與編碼抗CD19抗體重鏈或可變區的核酸選殖入同一載體中。在此類實施例中，兩種核酸可藉由內部核糖體進入位點(IRES)分開且處於單一啟動子的控制下，以使得輕鏈及重鏈由同一mRNA轉錄本表現。替代地，兩種核酸可處於兩種各別啟動子的控制下，使得輕鏈及重鏈由兩種各別的mRNA轉錄本表現。在一些實施例中，將編碼抗GPNMB抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中，且將編碼抗GPNMB抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在一些實施例中，將編碼抗CD228抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中且將編碼抗CD228抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在一些實施例中，將編碼抗ανβ6抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中，且將編碼抗ανβ6抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在一些實施例中，將編碼抗CD30抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中，且將編碼抗CD30抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在一些實施例中，將編碼抗LIV1抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中，且將編碼抗LIV1抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在一些實施例中，將編碼抗CD19抗體輕鏈或可變區的核酸選殖入一種表現載體中，且將編碼抗CD19抗體重鏈或可變區的核酸選殖入第二種表現載體中。在此類實施例中，宿主細胞可經兩種表現載體共轉染以產生本發明之完整抗體或抗原結合片段。 B. 宿主細胞
在已構築載體且已將編碼本文所述ABP之各組分的一或多種核酸分子插入該或該等載體之適當位點之後，可將完成的載體插入適合的宿主細胞中用於擴增及/或多肽表現。
因此，在另一態樣中，亦提供包含諸如本文所述之核酸分子或載體的宿主細胞。在各種實施例中，ABP重鏈及/或輕鏈可表現於原核細胞中，諸如細菌細胞；或表現於真核細胞中，諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞。適當宿主細胞之選擇視多種因素而定，諸如所需表現量、活性所需或必需之多肽修飾(諸如糖基化或磷酸化)及摺疊成生物活性分子之容易程度。
可藉由任何方法將一或多種核酸引入所需宿主細胞中，包括(但不限於)磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導的轉染、陽離子脂質介導的轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性例示性方法描述於例如Sambrook等人,《分子選殖：實驗室手冊(Molecular Cloning, A Laboratory Manual)》第3版，冷泉港實驗室出版社(2001)。核酸可根據任何適合方法短暫或穩定轉染於所需宿主細胞中。
多種哺乳動物細胞株可用作宿主且包括(但不限於)獲自美國菌種保藏中心(ATCC)的永生化細胞株，包括(但不限於)中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括CHOK1細胞(ATCC CCL61)、DXB-11、DG-44及中國倉鼠卵巢細胞/ -DHFR (CHO，Urlaub等人,《美國國家科學院院刊》77:4216, 1980)；經SV40轉型的猴腎CV1株系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人類胚腎株系(經次選殖以便在懸浮培養物中生長的293或293細胞(Graham等人,《普通病毒學雜誌(J. Gen Virol.)》36: 59, 1977)；幼倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10)；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cells)(TM4，Mather,《生殖生物學(Biol. Reprod.)》23:243-251, 1980)；猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL 34)；水牛鼠肝細胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝瘤細胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TM細胞(Mather等人,《紐約科學院年鑒(Annals N.Y Acad. Sci.)》383: 44-68, 1982)；MRC 5細胞或FS4細胞；哺乳動物骨髓瘤細胞，及多種其他細胞株。
在製備適合宿主細胞後，其可用於表現所需ABP。因此，在另一態樣中，亦提供用於產生如本文所述之ABP的方法。一般而言，此類方法包含在培養基中、在允許表現由一或多種表現載體編碼之ABP的條件下培養包含如本文所述之一或多種表現載體的宿主細胞；及自培養基回收ABP。
在一些實施例中，ABP在無細胞系統中產生。非限制性例示性無細胞系統描述於例如Sitaraman等人,《分子生物學方法(Methods Mol. Biol.)》498: 229-44 (2009)；Spirin,《生物技術趨勢(Trends Biotechnol.)》22: 538-45 (2004)；Endo等人,《生物技術進展(Biotechnol. Adv.)》21: 695-713 (2003)中。 7. 抗原結合蛋白偶聯物
本文所提供之ABP可與細胞毒性或細胞生長抑制部分(包括其醫藥學上相容的其)偶聯以形成偶聯物，諸如抗體藥物偶聯物(ADC)。特別適合與ABP (例如抗體)偶聯的部分為細胞毒性劑(例如化學治療劑)、前藥轉化酶、放射性同位素或化合物，或毒素(此等部分統稱為治療劑)。舉例而言，可使ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)與細胞毒性劑(諸如化學治療劑)或毒素(例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑，諸如相思子毒素、蓖麻毒素A、綠膿桿菌外毒素或白喉毒素)偶聯。適用類別之細胞毒性劑之實例包括例如DNA小溝結合劑、DNA烷基化劑及微管蛋白抑制劑。例示性細胞毒性劑包括例如奧瑞他汀、喜樹鹼、卡奇黴素、倍癌黴素、依託泊苷、類美登素(例如DM1、DM2、DM3、DM4)、紫杉烷、苯并二氮呯(例如吡咯并[1,4]苯并二氮呯、吲哚啉并苯并二氮呯及
Figure 02_image139
唑啶并苯并二氮呯)及長春花屬生物鹼。
在一個實施例中，ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)與前藥轉化酶偶聯。前藥轉化酶可與抗體重組融合或利用已知方法與其化學偶聯。例示性前藥轉化酶為羧肽酶G2、β葡糖醛酸酶、青黴素-V-醯胺酶、青黴素-G-醯胺酶、β-內醯胺酶、β-葡糖苷酶、硝基還原酶及羧肽酶A。
治療劑與蛋白質(且特定言之，抗體)偶聯的技術已熟知。(參見例如Alley等人,《化學生物學新見( Current Opinion in Chemical Biology)》2010 14:1-9；Senter,《癌症雜誌( Cancer J.)》2008, 14(3):154-169)。治療劑可以減小其活性的方式偶聯，除非此方式使抗體裂解(例如藉由水解、藉由蛋白水解降解或藉由裂解劑)。在一些態樣中，利用可裂解連接子使治療劑連接至抗體，該連接子在表現GPNMB、表現CD228、表現ανβ6、表現CD30、表現LIV1或表現CD19之癌細胞中對細胞內環境敏感，但基本上對細胞外環境不敏感，使得當該偶聯物被表現GPNMB、表現CD228、表現ανβ6、表現CD30、表現LIV1或表現CD19之癌細胞內化(例如在核內體中內化，或例如藉助於pH敏感性或蛋白酶敏感性，在溶酶體環境中或在胞膜窖環境中)時，該偶聯物與抗體裂解。在一些態樣中，治療劑亦可藉由不可裂解連接子連接至抗體。
典型地，ADC包含治療劑與抗ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)之間的連接子區域。連接子在細胞內條件下通常可裂解，使得在細胞內環境中(例如在溶酶體或核內體或胞膜窖內)，連接子裂解而使治療劑自抗體釋放。連接子可為例如藉由細胞內肽酶或蛋白酶(包括溶酶體或核內體蛋白酶)裂解的肽基連接子。裂解劑可以包括組織蛋白酶B及D及纖維蛋白溶酶(參見例如Dubowchik及Walker,《藥學及治療學( Pharm. Therapeutics)》83:67-123, 1999)。最典型的是可藉由存在於表現GPNMB、表現CD228、表現ανβ6、表現CD30、表現LIV1或表現CD19之細胞中的酶裂解的肽基連接子。舉例而言，可使用可由高度表現於癌變組織中之硫醇依賴性蛋白酶組織蛋白酶-B裂解的肽基連接子(例如包含Phe-Leu或Val-Cit肽之連接子)。
可裂解連接子可對pH敏感，亦即，在某些pH值下對水解敏感。典型地，pH敏感性連接子在酸性條件下為可水解的。舉例而言，可使用在溶酶體中可水解之酸不穩定連接子(例如腙、半卡巴腙(semicarbazone)、硫半卡巴肼(thiosemicarbazone)、順式烏頭酸醯胺、原酸酯、縮醛、縮酮或其類似物)。(參見例如美國專利第5,122,368號；第5,824,805號；第5,622,929號；Dubowchik及Walker,《藥學與治療學( Pharm. Therapeutics)》83:67-123, 1999；Neville等人,《生物化學( Biol. Chem.)》264:14653-14661, 1989)。此類連接子在中性pH條件(諸如血液中之pH條件)下相對穩定，但在低於pH 5.5或5.0 (近似於溶酶體之pH)下不穩定。
其他連接子可在還原條件下裂解(例如二硫鍵連接子)。二硫鍵連接子包括可使用SATA (N-丁二醯亞胺基-S-乙醯基硫基乙酸酯)、SPDP (N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯)、SPDB (N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯)及SMPT (N-丁二醯亞胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯)、SPDB及SMPT形成的彼等連接子。(參見例如Thorpe等人,《癌症研究( Cancer Res.)》47:5924-5931, 1987；Wawrzynczak等人,《免疫偶聯物：癌症之放射影像及療法中的抗體偶聯物( Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer)》(C. W. Vogel編, Oxford U.出版社，1987.亦參見美國專利第4,880,935號)。
連接子亦可為丙二酸酯連接子(Johnson等人,《抗癌研究( Anticancer Res.)》15:1387-93, 1995)、順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基連接子(Lau等人,《生物有機化學與醫藥化學( Bioorg-Med-Chem.)》3:1299-1304, 1995)，或3'-N-醯胺類似物(Lau等人,《生物有機化學與醫藥化學》3:1305-12, 1995)。
在其他實施例中，連接子亦可為不可裂解連接子，諸如直接連接至治療劑且藉由抗體之蛋白水解降解而釋放的順丁烯二醯亞胺基-伸烷基或順丁烯二醯亞胺-芳基連接子。
典型地，連接子基本上對細胞外環境不敏感，其意謂當ADC存在於細胞外環境中(例如血漿中)時，ADC樣品中不超過約20%、典型地不超過約15%、更典型地不超過約10%且甚至更典型地不超過約5%、不超過約3%或不超過約1%之連接子裂解。連接子是否對細胞外環境基本上不敏感可如下確定：例如，獨立地將血漿與(a) ADC (「ADC樣品」)及(b)等莫耳量之未偶聯抗體或治療劑(「對照樣品」)培育預定時間段(例如2、4、8、16或24小時)且接著將ADC樣品中存在的未偶聯抗體或治療劑的量與對照樣品中存在的未偶聯抗體或治療劑的量進行比較，如藉由例如高效液相層析量測。
連接子亦可促進細胞內化。當與治療劑偶聯時(亦即在如本文所述之ADC或ADC衍生物之連接子-治療劑部分的背景中)，連接子可促進細胞內化。替代地，當與治療劑及抗原結合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)(亦即，在如本文所述之ADC的環境中)均偶聯時，連接子可促進細胞內化。
例示性抗體-藥物偶聯物包括基於奧瑞他汀之抗體-藥物偶聯物，其意謂藥物組分為奧瑞他汀藥物。奧瑞他汀結合微管蛋白已顯示干擾微管動力學及細胞核及細胞分裂，且具有抗癌活性。典型地，基於奧瑞他汀的抗體-藥物偶聯物包含奧瑞他汀藥物與ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)之間的連接子。連接子可為例如可裂解連接子(例如肽基連接子)或不可裂解連接子(例如藉由抗體降解而釋放之連接子)。奧瑞他汀可為奧瑞斯他汀E或其衍生物。奧瑞他汀可為例如形成於奧瑞他汀E與酮酸之間的酯。舉例而言，可使奧瑞他汀E與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯基戊酸反應以分別產生AEB及AEVB。其他典型奧瑞他汀包括MMAF及MMAE。例示性奧瑞他汀之合成及結構描述於美國公開案第7,659,241號、第7,498,298號、第2009-0111756號、第2009-0018086號及第7,968, 687號中，其各自以全文引用之方式併入本文中且用於所有目的。
基於奧瑞他汀之例示性抗體藥物偶聯物包括mc-vc-PABC-MMAE (在本文中亦稱為vcMMAE或1006或化合物1)、mc-vc-PABC-MMAF、mc-MMAF及mp-dLAE-PABC-MMAE (在本文中亦稱為dLAE-MMAE，或mp-dLAE-MMAE或7092或化合物5)、如下文所示的抗體藥物偶聯物(其中Ab為ABP (例如如本文所述的抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)，且val-cit(vc)表示纈胺酸-瓜胺酸二肽，且dLAE表示D-白胺酸-丙胺酸-麩胺酸三肽：
Figure 02_image609
Figure 02_image611
或其醫藥學上可接受之鹽。藥物負載量由p表示，p為每個抗體之藥物-連接子分子數目。視上下文而定，p可表示抗體組成物中之每個抗體的藥物-連接子分子平均數目，亦稱為平均藥物負載量。P在1至20範圍內且較佳為1至8。在一些較佳實施例中，當p表示平均藥物負載量時，p在約2至約5範圍內。在一些實施例中，p為約2、約3、約4或約5。製劑中每個抗體之藥物平均數目可藉由諸如質譜法、HIC、ELISA分析及HPLC之習知方式來表徵。在一些態樣中，ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)經由抗體之半胱胺酸殘基連接至藥物-連接子。在一些實施例中，半胱胺酸殘基為工程改造至抗體中之殘基。在其他態樣中，半胱胺酸殘基為鏈間二硫鍵半胱胺酸殘基。 8. 治療應用 A. 治療疾病的方法
在另一態樣中，提供治療與表現GPNMBc之細胞相關之病症(例如癌症)的方法。相對於與所關注之病症不相關的細胞，細胞可或可不以升高的水準表現GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19。因此，某些實施例涉及使用本文所述之ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)治療個體，例如患有癌症的個體，該等ABP呈裸抗體形式或呈偶聯物(例如抗體藥物偶聯物)形式。在一些此等實施例中，該方法包含向有需要的個體投與有效量的ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)或ADC (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6 、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)，或包含此類ABP或偶聯物的組成物。在某些例示性實施例中，該方法包含治療細胞、組織、器官、動物或患者的癌症。最典型地，治療方法包括治療人類的癌症。在一些實施例中，治療涉及單一療法。在其他方法中，抗原結合蛋白係作為組合療法之一部分聯合一或多種其他治療劑、手術及/或放射投與。
可以多種方式量測癌症的積極治療效果(參見例如W. A. Weber,《核醫學雜誌(J. Null. Med.)》50:1S-10S (2009)；及Eisenhauer等人,《歐洲癌症雜誌( Eur. J Cancer)》 45:228-247 (2009))。在一些實施例中，利用RECIST 1.1準則評估對ABP或偶聯物治療的反應。在一些實施例中，治療有效量達成的治療為以下中的任一者：抑制進一步腫瘤生長、誘導腫瘤消退、部分反應(PR)、完全反應(CR)、無惡化存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)、客觀反應(OR)或總存活率(OS)。在一些實施例中，治療延遲或阻止轉移發生。治療進展可利用多種方法監測。舉例而言，抑制可引起腫瘤尺寸減小及/或腫瘤內之代謝活性降低。此等參數均可藉由例如MRI或PET掃描量測。亦可藉由切片檢查來監測抑制，以確定壞死程度、腫瘤細胞死亡及腫瘤內的血管分佈水準。本文所述之有效治療癌症患者之療法的給藥方案可根據以下因素而變化，諸如患者的疾病狀態、年齡及體重及該療法在個體中誘發抗癌反應的能力。儘管本發明之治療方法、藥劑及用途的實施例可能不能對每個個體有效達成積極的治療作用，但應在統計學上顯著數目個個體中達成積極治療作用，如此項技術中已知的任何統計檢驗所測定，諸如史都登氏t檢驗(Student's t-test)、卡方檢驗(chi2-test)、根據曼及惠特尼(Mann and Whitney)的U檢驗、克拉斯卡-瓦立斯檢驗(Kruskal-Wallis test)(H-檢驗)、瓊克希爾-特普斯特拉檢驗(Jonckheere-Terpstra-test)，及威爾科克森檢驗(Wilcoxon-test)。
如本文所用，「RECIST 1.1反應準則」意謂以下文獻中關於目標病變或非目標病變所述的定義：《歐洲癌症雜誌(Eur. J Cancer)》45:228-247 (2009)，適當時基於量測反應的上下文。
有效量的ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)或ADC (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)可以一或多次投與、施用或劑量投與且不希望限於特定調配物或投藥途徑。一般而言，活性組分的治療有效量在0.1 mg/kg至100 mg/kg範圍內，例如1 mg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg。
ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)的例示性劑量為例如每公斤患者體重0.1 mg至50 mg，更典型地為1 mg/kg至30 mg/kg、1 mg/kg至20 mg/kg、1 mg/kg至15 mg/kg、1 mg/kg至12 mg/kg、或1 mg/kg至10 mg/kg1、或2 mg/kg至30 mg/kg、2 mg/kg至20 mg/kg、2 mg/kg至15 mg/kg、2 mg/kg至12 mg/kg、或2 mg/kg至10 mg/kg、或3 mg/kg至30 mg/kg、3 mg/kg至20 mg/kg、3 mg/kg至15 mg/kg、3 mg/kg至12 mg/kg或3 mg/kg至10 mg/kg。
ADC (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)的例示性劑量為例如每公斤個體體重0.01 mg至10 mg、0.1 mg至10 mg、0.3 mg至3 mg、0.5 mg至3 mg、1 mg至7.5 mg，或2 mg至7.5 mg，或3 mg至7.5 mg，或每公斤體重0.1-20或0.5-5 mg (例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg/kg)或作為固定劑量的10-1500或200-1500 mg。在一些方法中，向患者投與至少1.5 mg/kg、2 mg/kg或至少3 mg/kg之劑量，每三週或更久投與一次。
投與劑量可視已知因素而變化，諸如特定試劑之藥效學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之年齡、健康及體重；待治療之疾病或適應症的類型及程度、症狀之性質及程度、並行療法的種類、治療頻率及所需效果。可增加初始劑量而超出上限，以便快速達成所需血液水準或組織水準。替代地，初始劑量可小於最佳劑量且日劑量可在治療過程中逐漸地增加。
投藥頻率視以下而定：ABP或ADC在循環中的半衰期、患者的病狀及投藥途徑，以及其他因素。頻率可為例如每日、每週、每月、每季度或回應於患者病狀變化或所治療之癌症惡化而可為無規律的間隔時間。靜脈內投與之例示性頻率在連續療程內之一週兩次與每季之間，但亦可增加或降低給藥頻率。靜脈內投與的其他例示性頻率為連續療程內的每週、每隔一週、每四週中的三週，或每三週，但亦可能增加或降低給藥頻率。皮下投藥的例示性給藥頻率為每日至每月，但亦可增加或降低給藥頻率。
投與劑量的次數視癌症性質(例如無論呈現急性或慢性症狀)及病症對治療之反應而定。在一些態樣中，對於急性病症或慢性病症之急性惡化，1次至10次劑量通常足夠。有時候，任選地呈分次形式的單次推注劑量對於急性病症或慢性病症之急性惡化而言為足夠的。針對急性病症或急性惡化之復發，可重複治療。對於慢性病症而言，抗體可在有規律的間隔時間投與，例如每週一次、每兩週一次、每月一次、每季一次、每六個月一次，歷時至少1、5或10年，或患者的一生。
適於用本文所提供之抗原結合蛋白及ADC治療的例示性癌症為癌細胞或組織中具有GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19表現的彼等癌症(亦即，「表現GPNMB、表現CD228、表現ανβ6、表現CD30、表現LIV1或表現CD19的癌症」)。可用ABP或其偶聯物治療的癌症實例包括(但不限於)造血系統腫瘤、產生實體腫瘤的造血系統腫瘤、實體腫瘤、軟組織腫瘤及轉移病變。用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物治療的例示性癌症包括乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、肝癌、胃癌、腎癌及鱗狀細胞癌(例如膀胱、頭、頸及肺)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、小細胞肺癌或肺類癌。乳癌包括例如HER2陽性乳癌、激素反應性乳癌(諸如雌激素受體陽性乳癌)及三陰性乳癌。
在本文的一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療表現LIV1的實體腫瘤。實體腫瘤例如選自肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌及胃食管結合部癌。
在本文的一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療肺癌。在本文的一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在本文的一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。在本文的一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀細胞癌。在本文的一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。
在本文的一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療頭頸癌。在本文的一些實施例中，頭頸癌為鱗狀細胞癌。在本文的一些實施例中，實體瘤為食道癌。在本文的一些實施例中，食道癌為鱗狀細胞癌。
在本文的一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療胃癌。在本文的一些實施例中，胃癌為胃腺癌。在本文的一些實施例中，實體瘤為胃食管結合部癌。在本文的一些實施例中，胃食管結合部癌為胃食管結合部腺癌。
在本文的一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療晚期癌症。在本文的一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在本文的一些實施例中，晚期癌症為轉移性癌症。在本文的一些實施例中，癌症為復發性癌症。在本文的一些實施例中，癌症為不可切除的。在本文的一些實施例中，個體先前接受癌症的標準照護療法治療且先前治療失敗。
在一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
在一些實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物用於治療黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚惡性黑色素瘤。
可能產生實體腫瘤之造血系統腫瘤實例包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、淋巴瘤、霍奇金氏病、惡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多發性骨髓瘤、理查特氏症候群(Richter's Syndrome)(理查特氏轉型)及類似腫瘤。
在某些實施例中，癌症選自(但不限於)白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、成人T細胞白血病及急性單核球性白血病(AMoL)。
在一些實施例中，癌症為另一種血液癌症，包括(但不限於)非霍奇金氏淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B淋巴母細胞性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)、B淋巴母細胞性淋巴瘤；B細胞慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤；淋巴漿細胞淋巴瘤；脾邊緣區B細胞淋巴瘤(±纖毛狀淋巴球)；漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤；MALT型結外邊緣區B細胞淋巴瘤；結邊緣區B細胞淋巴瘤(±單核細胞樣B細胞)；濾泡性淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；前驅體T-淋巴母細胞性淋巴瘤；T成人T細胞淋巴瘤(HTLV 1-陽性)；鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤；腸病型T細胞淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤；蕈樣黴菌病/塞紮萊症候群(mycosis fungoides/sezary syndrome)；原發皮膚型T/無標記細胞未分化大細胞淋巴瘤；原發全身型T/無標記細胞未分化大細胞淋巴瘤；未另外表徵的外周T細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、真性紅血球增多症或骨髓纖維化、皮膚T細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、邊緣區淋巴瘤、CNS淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞性淋巴瘤及其類似癌症。
可治療的例示性實體腫瘤包括(但不限於)惡性疾病，例如肉瘤(包括軟組織肉瘤及骨肉瘤)、腺癌及各種器官系統的癌瘤，諸如影響頭頸部(包括咽)、甲狀腺、肺(小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC))、乳房、淋巴、胃腸道(例如口腔、食道、胃、肝臟、胰臟、小腸、大腸及直腸、肛管)、生殖器及生殖泌尿道(例如腎、尿道上皮、膀胱、卵巢、子宮、子宮頸、子宮內膜、前列腺、睪丸)、中樞神經系統(例如神經或膠細胞，例如神經母細胞瘤或神經膠質瘤)、皮膚(例如黑色素瘤)及其類似者的癌瘤。在某些實施例中，實體腫瘤為NMDA受體陽性畸胎瘤。在其他實施例中，癌症選自乳癌、大腸癌、胰臟癌(例如胰臟神經內分泌腫瘤(PNET)或胰管腺癌(PDAC))、胃癌、子宮癌及卵巢癌。
在某些實施例中，癌症為與腹水相關之實體腫瘤。腹水為許多類型之癌症之症狀且亦可由多種病狀(諸如晚期肝病)引起。可能產生腹水之癌症類型包括(但不限於)乳癌、肺癌、大腸(結腸)癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮(子宮內膜)癌、腹膜癌及類似癌症。在一些實施例中，與腹水相關之實體腫瘤選自乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌及卵巢癌。在一些實施例中，癌症與胸膜積液相關，例如肺癌。
在特定實施例中，癌症為黑色素瘤、肺癌、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、肉瘤、間皮瘤或子宮頸癌。
在特定實施例中，癌症為胰臟癌、間皮瘤、大腸直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、乳癌、膽管癌、食道癌及頭頸癌。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤選自由以下組成之群：淺表擴散性黑素瘤、結節性黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤及促結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤為淺表擴散性黑素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤為結節性黑色素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤為肢端雀斑痣性黑色素瘤。在一些實施例中，肢端雀斑痣性黑色素瘤為甲下黑色素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤為惡性雀斑樣痣黑色素瘤。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤為促結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，個體因皮膚黑色素瘤接受PD-1或PD-L1抑制劑的先前療法。
在特定實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌(SCC)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌或胰臟癌。在特定實施例中，癌症為乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、肝癌、胃癌、腎癌及鱗狀細胞癌(例如膀胱、頭、頸及肺)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、小細胞肺癌或肺類癌。在特定實施例中，癌症為慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B型急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。 B.組合療法
本文所述之方法、抗原結合蛋白及ADC可與其他治療劑及/或模式組合使用。在此類組合治療方法中，兩種(或更多種)不同療法在個體罹病期間遞送至該個體，使得療法對患者的作用在時間點重疊。在某些實施例中，一種療法的遞送在第二種療法開始遞送時仍進行，以便在投藥方面存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種療法的遞送在其他療法開始遞送之前終止。在任一情況之一些實施例中，療法由於組合投與而更有效。舉例而言，相較於第一療法不存在下投與第二療法所見，第二療法更有效，例如使用較少第二療法即可見同等效果，或第二療法減少症狀的程度更大，或對於第一療法可見相似情形。在一些實施例中，遞送使得症狀減少，或與病症有關之其他參數大於一種療法在另一療法不存在下遞送所觀測到的參數。兩種療法的效果可為部分相加、整體相加或大於相加的效果(亦即，協同反應)。遞送可使得所遞送之第一療法之作用在遞送第二療法時仍可偵測到。
在某些實施例中，本文所提供之方法包括向個體投與如本文所述的ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)或ADC (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)，例如組成物或製劑，與一或多種其他療法(例如手術、放射療法，或投與另一種治療製劑)的組合。舉例而言，在一些實施例中，ABP與化學療法(例如細胞毒性劑)、靶向療法(例如針對癌症抗原的抗體)、血管生成抑制劑及/或免疫調節劑(諸如免疫檢查點分子抑制劑)組合。在其他實施例中，其他療法為消炎劑(例如甲胺喋呤)或抗纖維化劑。ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)或ADC (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)與其他療法可同時或依序投與。
在一些實施例中，可與LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物組合使用的例示性細胞毒性劑包括卡培他濱(Capecitabine)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、帕他色替(Ipatasertib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、(吉西他濱(Gemcitabine) + 卡鉑(Carboplatin)或艾瑞布林(Eribulin))、塞立路單抗(Selicrelumab)、托西利單抗(Tocilizumab)、Nab-紫杉醇及沙西妥珠單抗戈維替康(Sacituzumab Govitecan)。
可與LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物組合使用的其他藥劑包括檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：MEDI0680、AMP-224、尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹單抗(ipilimumab)及曲美單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為派立珠單抗，其與LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物組合使用以治療表現LIV1的癌症。
LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物可與其他藥劑組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性乳癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性子宮頸癌、HER2陽性膽管癌、HER2陽性大腸直腸癌、HER2陽性食道癌或食道胃結合部癌症、HER2陽性膽囊癌症或HER2陽性胃腺癌。與LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物組合的其他藥劑可以包括靶向HER2的抗體或ADC，例如曲妥珠單抗(trastuzumab)或曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)；或激酶抑制劑，例如拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)或圖卡替尼(tucatinib)。圖卡替尼揭示於WO2007/059257中。
在一些實施例中，LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症。在另一實施例中，LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性乳癌。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性膀胱癌。在另一實施例中，LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性子宮頸癌。在另一實施例中，LIV1- MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性膽管癌。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性大腸直腸癌。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性食道癌或食道胃結合部癌症。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性膽囊癌。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性胃腺癌。在另一實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性癌症，例如HER2陽性卵巢癌。
在另一個實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼組合以治療HER2陽性乳癌。在另一個實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼及卡培他濱組合以治療HER2陽性乳癌。在另一個實施例中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)偶聯物與圖卡替尼、曲妥珠單抗及卡培他濱組合以治療HER2陽性乳癌。
在一些實施例中，可與ABP組合使用的例示性細胞毒素劑包括抗微管劑、拓樸異構酶抑制劑、抗代謝物、蛋白質合成及降解抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、鉑劑、核酸合成抑制劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑(HDAC抑制劑，例如伏立諾他(vorinostat) (SAHA、MK0683)、恩替諾他(entinostat) (MS-275)、帕比諾他(panobinostat) (LBH589)、曲古黴素A (TSA)、莫塞諾他(mocetinostat) (MGCD0103)、貝林諾他(belinostat) (PXD101)、羅米地辛(romidepsin) (FK228，縮酚酞))、DNA甲基轉移酶抑制劑、氮芥、亞硝基脲、乙烯亞胺、烷基磺酸鹽、三氮烯、葉酸類似物、核苷類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、長春花生物鹼、紫杉烷、埃博黴素(epothilones)、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑之藥劑、促進細胞凋亡的藥劑及放射劑，或結合表面蛋白以遞送毒性劑之抗體分子偶聯物。在一個實施例中，可聯合本文中所述之ABP投與的細胞毒性劑為基於鉑之藥劑(諸如順鉑)、環磷醯胺、達卡巴
Figure 02_image137
(dacarbazine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、羥脲、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、氮雜胞苷、伏立諾他(vorinostat)、伊沙匹隆(ixabepilone)、硼替佐米(bortezomib)、紫杉烷(例如紫杉醇或多西他賽(docetaxel))、細胞鬆弛素B、短桿菌素D、溴化乙錠、吐根素(emetine)、絲裂黴素、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、秋水仙鹼、蒽環黴素(例如小紅莓(doxorubicin)或表柔比星(epirubicin))、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D、阿黴素(adriamycin)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素、蓖麻毒素或類美登素。
在一些實施例中，抗原結合蛋白係作為化學治療方案之一部分投與，諸如CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼，及普賴松(prednisone))；CVP (環磷醯胺、長春新鹼，及普賴松)；RCVP (利妥昔單抗 + CVP)；RCHOP (利妥昔單抗 + CHOP)；RCHP (利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓，及普賴松)；RICE (利妥昔單抗 + 異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)；RDHAP (利妥昔單抗 + 地塞米松、阿糖胞苷、順鉑)；RESHAP (利妥昔單抗 + 依託泊苷、甲基普賴蘇穠、阿糖胞苷、順鉑)；R-BENDA (利妥昔單抗及苯達莫司汀)、RGDP (利妥昔單抗、吉西他濱、地塞米松、順鉑)。在一個實施例中，CHOP、CVP、RCVP、RCHOP、RCHP、RICE、RDHAP、RESHAP、R-BENDA及RGDP之一與本文所述的抗原結合蛋白或偶聯物在組合療法中施用。
在某些實施例中可與ABP組合之靶向療法的實例包括但不限於使用治療性抗體。例示性抗體包括(但不限於)結合至細胞表面蛋白(諸如存在於腫瘤細胞上的Her2、CDC20、CDC33、黏蛋白樣醣蛋白及表皮生長因子受體(EGFR))且任選地對呈現此等蛋白質的腫瘤細胞誘導細胞生長抑制及/或細胞毒性效應的彼等抗體。例示性抗體亦包括可用於治療乳癌及其他癌症形式的HERCEPTIN® (曲妥珠單抗)；及可用於治療非霍奇金氏淋巴瘤及其他癌症形式的RITUXAN® (利妥昔單抗)、ZEVALIN® (替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、GLEEVEC®及LYMPHOCIDE® (依帕珠單抗(epratuzumab))。其他例示性抗體包括帕尼單抗(VECTIBIX®)、ERBITUX® (IMC-C225)；
Figure 02_image139
替尼布(ertinolib)(Iressa)；BEXXAR® (碘131托西莫單抗)；KDR (激酶域受體)抑制劑；抗VEGF抗體及拮抗劑(例如Avastin®、莫替沙尼(motesanib)及VEGAF-TRAP)；抗VEGF受體抗體及抗原結合區；抗Ang-1及Ang-2抗體及抗原結合區；針對Tie-2及其他Ang-1及Ang-2受體的抗體；Tie-2配位體；針對Tie-2激酶抑制劑的抗體；Hif-1a抑制劑，及Campath® (阿侖單抗(Alemtuzumab))。在某些實施例中，癌症治療劑為選擇性誘導腫瘤細胞發生細胞凋亡的多肽，包括但不限於TNF相關多肽TRAIL。
在某些實施例中，本文提供的抗原結合蛋白與一或多種減少血管生成的抗血管生成劑組合使用。此類藥劑包括(但不限於) IL-8拮抗劑；Campath®，B-FGF；FGF拮抗劑；Tek拮抗劑(Cerretti等人的美國公開案第2003/0162712號；Cerretti等人的美國專利第6,413,932號，及Cerretti等人的美國專利第6,521,424號)；抗TWEAK藥劑(包括(但不限於)抗體及抗原結合區)；可溶性TWEAK受體拮抗劑(Wiley的美國專利第6,727,225號)；拮抗整合素結合至其配位體的ADAM解聯整合素域(Fanslow等人的美國公開案第2002/0042368號)；抗eph受體及抗蝶素抗體、抗原結合區或拮抗劑(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號)；抗VEGF藥劑(例如特異性結合VEGF或可溶性VEGF受體或其配位體結合區的抗體或抗原結合區)，諸如Avastin®或VEGF-TRAP™，及抗VEGF受體藥劑(例如特異性結合其的抗體或抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如特異性結合其的抗體或抗原結合區)，諸如帕尼單抗(panitumumab)、IRESSA® (吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA® (埃羅替尼(erlotinib))、抗Ang-1及抗Ang-2藥劑(例如特異性結合其或其受體(例如Tie-2/TEK)的抗體或抗原結合區)，及抗Tie-2激酶抑制劑(例如特異性結合且抑制生長因子活性的抗體或抗原結合區，諸如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為分散因子)拮抗劑，及特異性結合其受體「c-met」的抗體或抗原結合區；抗PDGF-BB拮抗劑；針對PDGF-BB配位體的抗體及抗原結合區；及PDGFR激酶抑制劑。
可與抗原結合蛋白組合使用的其他抗血管生成劑包括諸如以下藥劑：MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶II)抑制劑。適用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREX® (塞內昔布(celecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。
如本文所用，「免疫檢查點分子」係指免疫系統中上調信號的分子(刺激分子)及/或下調信號的分子(抑制分子)。許多癌症藉由抑制T細胞信號傳導來躲避免疫系統。在某些實施例中可聯合ABP使用的例示性免疫檢查點分子包括(但不限於)計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)、PD-L2、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白及含有黏蛋白域的蛋白3 (TIM-3)、淋巴球活化基因3 (LAG-3)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (CEACAM-1)、CEACAM-5、V域Ig T細胞活化抑制因子(VISTA)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA)、具有Ig及ITIM域的T細胞免疫受體(TIGIT)、白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR1)、CD160、TGFR、腺苷2A受體(A2AR)、B7-H3 (亦稱為CD276)、B7-H4 (亦稱為VTCN1)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、2B4、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)、OX40、4-1BB、4-1BBL、B7-H3、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS/ICOS-L)、CD27/CD70、糖皮質激素誘導的TNF受體(GITR)、CD47/信號調節蛋白α (SIRPα)及吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)。
在某些實施例中可與ABP組合使用的免疫檢查點抑制劑特定實例包括(但不限於)以下單株抗體：PD-1抑制劑，諸如派立珠單抗(Keytruda®，Merck)及尼沃單抗(Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；PD-L1抑制劑，諸如阿特珠單抗(Tecentriq®，Genentech)、阿維魯單抗(Bavencio®，Pfizer)、德瓦魯單抗(Imfinzi®，AstraZeneca)；及CTLA-1抑制劑，諸如伊匹單抗(Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)及曲美單抗(AstraZeneca)。 9. 診斷應用
在另一態樣中，如本文所提供的ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體或其片段)、多肽及核酸可用於偵測、診斷及監測與GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相關之疾病、病症或病狀的方法中。
在一些實施例中，方法包含偵測樣品中之GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的表現，該樣品獲自懷疑患有與GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相關之病症的個體。在一些實施例中，偵測方法包含使樣品與如本文所述的抗體、多肽或聚核苷酸接觸及確定結合程度是否不同於參考或比較樣品的結合程度。在一些實施例中，此類方法適用於確定本文所述之抗體或多肽是否為個體之適當療法。
舉例而言，在一些實施例中，使細胞或細胞/組織溶解物與抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體接觸且測定抗體與細胞或抗原之間的結合。當測試細胞相較於相同組織類型的參考細胞顯示結合活性時，此可以指示存在與GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相關之疾病或病狀。在一些實施例中，測試細胞來自人體組織。
可使用此項技術中已知用於偵測特異性抗體-抗原結合的各種方法。可根據本發明執行的例示性免疫分析包括螢光極化免疫分析(FPIA)、螢光免疫分析(FIA)、酶免疫分析(EIA)、比濁法抑制免疫分析(NIA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)及放射免疫分析(RIA)。
本文提供的診斷應用包括使用ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體或其片段)偵測GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的表現及配位體對GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的結合。對於診斷應用而言，ABP典型地經可偵測的標記基團標記。適合的標記基團包括(但不限於)以下標記基團：放射性同位素或放射性核素(例如 3H、 14C、 15N、 35S、 90Y、 99Tc、 111In、 125I、 131I)、螢光基團(例如FITC、若丹明、鑭系元素磷光體)、酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光基團、生物素基團，或由二級報導體識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)。在一些實施例中，標記基團經由各種長度之間隔臂與抗體偶合以減小潛在空間位阻。此項技術中已知且可使用用於標記蛋白質之各種方法。適用於偵測GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19之存在的方法實例包括免疫分析，諸如上述免疫分析。
在另一態樣中，ABP可用於鑑別表現GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19之一或多種細胞。在特定實施例中，抗原結合蛋白經標記基團標記且偵測經標記之抗原結合蛋白對GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的結合。在其他特定實施例中，活體內偵測抗原結合蛋白對GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19之結合。
利用此項技術中熟知的技術，亦可使用抗原結合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體或其片段)作為病理學中之染色試劑。 10. 醫藥組成物及調配物
亦提供包含ABP (例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體或其片段)的醫藥組成物且該等醫藥組成物可用於本文所揭示之任一種治療應用中。在某些實施例中，醫藥組成物包含治療有效量之一或多種抗原結合蛋白，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在其他實施例中，醫藥組成物包含治療有效量之一種或複數種抗原結合蛋白、醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑。可接受之調配材料在所用劑量及濃度下對接受者無毒性。醫藥組成物可調配為液體、冷凍或凍乾組成物。
在某些實施例中，醫藥組成物可含有用於調節、維持或保持例如組成物之pH、容積滲透濃度、黏度、透明度、顏色、等張性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸收或滲透的調配物質。適合的調配物質包括(但不限於)胺基酸；抗微生物劑；抗氧化劑；緩衝劑；增積劑；螯合劑；錯合劑；填充劑；碳水化合物，諸如單醣或雙醣；蛋白質；著色劑、調味劑及稀釋劑；乳化劑；親水性聚合物；低分子量多肽；成鹽相對離子(諸如鈉)；防腐劑；溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇；懸浮劑；界面活性劑或濕潤劑；穩定性增強劑；張力增強劑；遞送媒劑；及/或醫藥佐劑。可併入醫藥組成物中之適合藥劑的其他細節及選項提供於例如《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》第22版(Loyd V. Allen編)，英國醫藥出版社(Pharmaceutical Press)(2013)；Ansel等人,《醫藥劑型及藥物遞送系統(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》第7版，Lippencott Williams and Wilkins (2004)；及Kibbe等人,《Handbook of Pharmaceutical Excipients(醫藥賦形劑手冊)》第3版，英國醫藥出版社(2000)。
醫藥組成物的組分係依據例如預定投藥途徑、遞送形式及所需劑量選擇。參見例如《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》第22版(Loyd V. Allen編)，英國醫藥出版社(2013)。選擇組成可影響所揭示之抗原結合蛋白的物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除速率。醫藥組成物中之主要媒劑或載劑在性質上可呈水性或非水性。舉例而言，適合媒劑或載劑可為注射用水或生理鹽水溶液。在某些實施例中，可藉由將具有所需純度的所選組成物與任選調配劑混合成凍乾餅或水溶液形式來製備抗原結合蛋白組成物供儲存。另外，在某些實施例中，抗原結合蛋白可使用適當賦形劑調配為凍乾物。
在某些調配物中，抗原結合蛋白濃度為至少2 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml、100 mg/ml、110 mg/ml、120 mg/ml、130 mg/ml、140 mg/ml或150 mg/ml。在其他實施例中，抗原結合蛋白之濃度為10至20 mg/ml、20至40 mg/ml、40至60 mg/ml、60至80 mg/ml或80至100 mg/ml。
一些組成物包括緩衝劑或pH調節劑。代表性緩衝劑包括(但不限於)：有機酸鹽(諸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、丁二酸或鄰苯二甲酸之鹽)；Tris；磷酸鹽緩衝劑；及在一些情況下，如下文所述之胺基酸。在某些實施例中，緩衝劑用於將組成物維持在生理pH或稍低的pH，通常在約5至約8的pH範圍內。一些組成物具有約5-6、6-7或7-8的pH。在其他實施例中，pH為5.5-6.5、6.5-7.5或7.5-8.5。
游離胺基酸或蛋白質在一些組成物中用作增積劑、穩定劑及/或抗氧化劑。舉例而言，離胺酸、脯胺酸、絲胺酸及丙胺酸可用於使調配物中之蛋白質穩定。甘胺酸適用於凍乾以確保正確的餅狀結構及特性。精胺酸可適用於抑制液體與凍乾調配物中的蛋白質聚集。甲硫胺酸適用作抗氧化劑。在一些實施例中包括麩醯胺酸及天冬醯胺。胺基酸由於其緩衝能力而包括於一些調配物中。此類胺基酸包括例如丙胺酸、甘胺酸、精胺酸、甜菜鹼、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、離胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、阿斯巴甜糖及其類似物。某些調配物亦包括蛋白質賦形劑，諸如血清白蛋白(例如人類血清白蛋白(HSA)及重組人類白蛋白(rHA))、明膠、酪蛋白及其類似物。
一些組成物包括多元醇。多元醇包括糖(例如甘露糖醇、蔗糖、海藻糖及山梨糖醇)及多元醇(諸如丙三醇及丙二醇)及聚乙二醇(PEG)及相關物質。多元醇為親液的。其在液體與凍乾調配物中為適用的穩定劑，以保護蛋白質免受物理及化學降解過程。多元醇亦適用於調節調配物之張力。
某些組成物包括甘露糖醇作為穩定劑。其通常與凍乾保護劑(例如蔗糖)一起使用。山梨糖醇及蔗糖適用於調節張力且作為穩定劑以在運輸期間避免冷凍-解凍應力或在製造製程期間避免製備塊狀產品。PEG適用於使蛋白質穩定及充當低溫保護劑且就此而言可用於本發明。
一些調配物中可包括糖類，包括單醣、二醣、三醣、四醣及寡醣；衍生化糖，諸如醛醣醇、醛糖酸、酯化糖及其類似物；及多醣或糖聚合物。舉例而言，適合的碳水化合物賦形劑包括：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、肌醇及其類似物。
某些調配物中可包括界面活性劑。界面活性劑典型地用於防止、最小化或減少蛋白質吸附至表面及隨後在空氣-液體、固體-液體及液體-液體界面處的聚集，且控制蛋白質構形穩定性。適合之界面活性劑包括例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、去水山梨糖醇酯之其他脂肪酸酯、曲拉通(Triton)界面活性劑、卵磷脂、泰洛沙泊(tyloxapal)及泊洛沙姆(poloxamer) 188。
在一些實施例中，醫藥組成物中包括一或多種抗氧化劑。可使用抗氧化劑賦形劑來防止蛋白質氧化降解。就此而言，還原劑、氧/自由基清除劑及螯合劑為適用的抗氧化劑。抗氧化劑典型地具有水溶性且在產品的整個儲存壽命期間維持其活性。EDTA為另一適用抗氧化劑。
某些調配物包括作為蛋白質輔因子且為形成蛋白質配位複合物所必需的金屬離子。金屬離子亦可抑制使蛋白質降解之一些過程。舉例而言，鎂離子(10-120 mM)可用於抑制天冬胺酸異構化成異天冬胺酸。
某些調配物中亦可包括張力增強劑。此類藥劑之實例包括鹼金屬鹵化物，較佳為氯化鈉或氯化鉀；甘露糖醇及山梨糖醇。
某些調配物中可包括一或多種防腐劑。開發涉及自同一容器抽取超過一次的多劑量非經腸調配物時，需要防腐劑。其主要功能為在藥品的整個儲存壽命或使用期間抑制微生物生長且確保產品無菌。適合防腐劑包含苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯汞、苯氧基乙醇、苯基醇、甲醛、氯丁醇、氯化鎂(例如六水合物)、對羥基苯甲酸烷酯(甲基、乙基、丙基、丁基及其類似物)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、去氫乙酸鈉、硫柳汞、苯甲酸、水楊酸、氯己定(chlorhexidine)或其於水性稀釋劑中的混合物。
醫藥組成物經調配可與其預定的投藥途徑相容。投藥途徑的實例為靜脈內(IV)、皮內、吸入、經皮、體表、經黏膜及直腸投與。抗原結合蛋白(例如抗體)的較佳投藥途徑為靜脈內輸注。在另一較佳實施例中，製劑係藉由肌肉內或皮下注射投與。
適於非經腸投與(例如靜脈內、皮下、眼內、腹膜內、肌肉內)的調配組分包括無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如EDTA；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。
對於靜脈內投藥而言，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL TM(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑在製造條件下應為穩定的且應防止微生物。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。
關於依據遞送形式進行適當調配的其他規則提供於例如《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》第22版(Loyd V. Allen編)，英國醫藥出版社(2013)。
醫藥調配物較佳為無菌的。滅菌可藉由任何適合方法完成，例如經由無菌過濾膜過濾。在凍乾組成物的情況下，可在凍乾及復原之前或之後進行過濾滅菌。 11. 套組 / 製品
亦提供含有如本文所述之ABP的套組。在一個實施例中，此類套組包含一或多個容器，該等容器包含抗原結合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)，或單位劑型及/或製品。在一些實施例中，提供單位劑型，其中單位劑型含有預定量之包含抗原結合蛋白的組成物，其具有或不具有一或多種其他藥劑。在一些實施例中，此類單位劑型係於一次性預裝藥注射針筒中供應。在多個實施例中，單位劑型中所含之組成物可以包含：鹽水、緩衝液、其他調配組分，且/或在如本文所述的穩定有效pH範圍內調配。或者，在一些實施例中，組成物係以凍乾粉末形式提供，該凍乾粉末可在添加適當液體(例如無菌水)後復原。
如本文所提供的一些套組進一步包含根據本文所述之任一種方法治療與GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相關之疾病的使用說明書。套組可進一步包含如何選擇或鑑別適用於治療之個體的說明。本發明套組中供應之說明書典型地為標籤或藥品說明書(例如套組中包括之紙片)上之書面說明，但機器可讀說明(例如磁性或光學儲存盤上承載的說明)亦為可接受的。在一些實施例中，套組進一步包含另一治療劑，諸如適合與抗原結合蛋白組合使用的上述彼等治療劑。
在另一態樣中，提供用於偵測樣品中存在GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或表現GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19之細胞的套組。此類套組典型地包含如本文所述之抗原結合蛋白質及套組使用說明書。
某些套組例如用於診斷癌症且包含含有以下的容器：抗原結合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)及一或多種用於偵測抗原結合蛋白對GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19之結合的試劑。此類試劑可以包括例如螢光標籤、酶標籤或其他可偵測標籤。試劑亦可包括二級或三級抗體或試劑，例如用於產生可目測之產物的酶促反應。在一個實施例中，診斷套組包含存在於適合容器中之呈標記或未標記形式的一或多種抗原結合蛋白、供間接分析用的培育試劑，及用於在此類分析中偵測的受質或衍生劑，此視標記性質而定。
諸如本文提供的套組可用於原位偵測。利用此類套組的一些方法包含自患者移除組織試樣及接著將經標記的抗原結合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)與生物樣品合併。使用此類方法，不僅可測定GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或GPNMB-片段、CD228-片段、ανβ6-片段、CD30-片段、LIV1-片段或CD19-片段的存在，而且可測定此類肽在所檢查之組織中的分佈(例如在評估癌細胞擴散的上下文中)。
在另一態樣中，提供結合至抗原結合蛋白的抗個體基因型抗體(Id)(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗體)。可藉由用製備抗Id之mAb對物種及基因類型與抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 mAb之來源相同的動物進行免疫接種來製備Id抗體。免疫接種的動物典型地可識別免疫接種抗體的個體基因型決定子且對該等決定子產生反應，此係藉由產生針對此等個體基因型決定子的抗體(抗Id抗體)來達成。 所列舉的實施例 實施例 1.一種由式 1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p( 1) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L為配位體單元； LU為連接子單元； D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中配位體單元來自抗體或抗體之抗原結合片段，其能夠選擇性結合至腫瘤組織抗原，以便隨後釋放呈游離藥物形式的藥物單元， 其中該組成物之各種配位體藥物偶聯物化合物中之式-LU-D'的藥物連接子部分具有式 1A結構：
Figure 02_image614
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為藥物單元； L B為配位體共價結合部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image616
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元為至多12個胺基酸的連續序列，其中該序列包含賦予選擇性的三肽，相較於其中肽可裂解單元之肽序列為二肽-纈胺酸-瓜胺酸-或-纈胺酸-丙胺酸-之比較性配位體-藥物偶聯物組成物中的化合物，該三肽提供使腫瘤組織對組成物之配位體藥物偶聯物化合物所釋放的游離細胞毒性化合物的暴露大於正常組織的改良選擇性； 其中腫瘤及正常組織屬於嚙齒動物物種且其中式I組成物提供如下證明的該改良之暴露選擇性： 當以先前關於比較性偶聯物組成物確定的相同有效量及給藥時程投與時，保持比較性偶聯物組成物在腫瘤異種移植模型中的功效，以及 相較於比較性偶聯物的相同投與，當以與腫瘤異種移植模型相同的有效量及給藥時程投與不帶腫瘤的嚙齒動物時，顯示游離藥物的血漿濃度減小及/或組織中之正常細胞保持，其中兩種偶聯物組成物的配位體單元被非結合抗體置換， 其中該正常組織與人體中的組織類型相同且其中對該組織之細胞產生的細胞毒性至少部分地負責治療有效量之比較性偶聯物組成物所投與之人類個體的不良事件； Y為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4；且 其中該組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式1結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。 實施例 2.如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該異種移植模型為植入有HPAF-II、Ramos SK-MEL-5或SU-DHL-4癌細胞的SCID或裸小鼠，特定言之，植入有HPAF-II癌細胞的裸小鼠。 實施例 3.如實施例1或2之配位體藥物偶聯物組成物，其中該正常組織為大鼠骨髓。 實施例 4.如實施例1或2之配位體藥物偶聯物組成物，其中式I組成物提供進一步如下證明的該改良之暴露選擇性：當在相同條件下培育時，式1組成物在均質化腫瘤異種移植組織中之蛋白水解相對於比較性偶聯物在均質化正常組織中之蛋白水解的比率相較於比較性偶聯物的該比率增加。 實施例 5.如實施例4之配位體藥物偶聯物組成物，其中該正常組織來自大鼠或人類的骨髓。 實施例 6.如實施例1至5中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該腫瘤異種移植組織來自植入有HPAF-II癌細胞的裸小鼠。 實施例 7.如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各藥物連接子部分具有下式：
Figure 02_image618
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L R為式-L B-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R之組分；且 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基且其中下標n具有提供至多12個此等殘基的整數值。 實施例 8. 如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各藥物連接子部分具有下式：
Figure 02_image620
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽， 其中L R為式-L B-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R之組分；且 其中各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 9. 如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各藥物連接子部分具有下式：
Figure 02_image622
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L R為式-L B-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R之組分； 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基且其中下標n具有提供至多12個此等殘基的整數值；且 P1為在生理pH下具有帶負電側鏈或不帶正電極性側鏈的L-胺基酸殘基。 實施例 10.如實施例1至9中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中P1為選自由以下組成之群的L-胺基酸殘基：麩胺酸、甲硫胺酸-亞碸、天冬胺酸、(S)-3-胺基丙烷-1,1,3-三羧酸及磷酸化蘇胺酸。 實施例 11.     如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各藥物連接子部分具有下式：
Figure 02_image624
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L R為式-L B-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R之組分；且 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 12.如實施例1至11中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中P2為甘胺酸或L-胺基酸之殘基，其側鏈具有不超過三個鄰接碳原子。 實施例 13.如實施例1至11中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中P2胺基酸為L-丙胺酸、L-纈胺酸或甘胺酸或非天然胺基酸，其中非天然胺基酸為Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其中Abu、Aib、Nva及Pra具有以下結構：
Figure 02_image626
且其中Abu、Nva及Pra的側鏈呈與L-胺基酸相同的立體化學組態。 實施例 14.     如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各藥物連接子部分具有下式：
Figure 02_image628
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 L R為式-L B-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R之組分；且 P3為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 15.如實施例1至14中任一例之配位體藥物偶聯物組成物,其中P3為D-胺基酸,其側鏈在生理pH下不帶電。 實施例 16.如實施例1至14中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中P3為D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，較佳為D-Leu。 實施例 17.如實施例1至9之配位體藥物偶聯物組成物，其中賦予選擇性的三肽-[P3]-[P2]-[P1]-為-D-Leu-Ala-Glu-，或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽。 實施例 18.如實施例1至17中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中各配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分中的-L R-具有或包含以下結構之一：
Figure 02_image630
， 其中所示(#)氮、碳或硫原子來自該配位體單元；並且其中鄰接於其的波浪線指示共價連接至該配位體單元之剩餘部分的位點且其他波浪線指示共價連接至該藥物連接子部分中之一者之剩餘部分的位點。 實施例 19.如實施例1至17中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且L R為-L B-A-， 其中各配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分中的-L B-A-主要具有以下結構：
Figure 02_image632
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 鄰接於A' a'的波浪線指示共價連接至該藥物連接子部分中之一者之肽可裂解單元的位點；且其他波浪線指示共價連接至該配位體單元之硫原子的位點； [HE]為水解增強單元； BU為鹼性單元； R a2為任選地經取代的C 1-C 12烷基；且 加點曲線指示任選環化，使得在缺乏該環化的情況下，BU為具有一級、二級或三級胺官能基作為非環狀鹼性單元之鹼性官能基的非環狀鹼性單元，或在該環化存在下，BU為環化鹼性單元，其中R a2及BU連同兩者所連接的碳原子一起定義任選地經取代的螺接C 3-C 20雜環基，該雜環基含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為環狀鹼性單元的鹼性官能基， 其中視鹼氮原子的取代度而定，非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼氮原子任選地經氮保護基適當地保護，或任選地經質子化。 實施例 20.如實施例19之配位體藥物偶聯物組成物，其中各配位體藥物偶聯物化合物之藥物連接子部分中的-L B-A-主要具有以下結構：
Figure 02_image634
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽， 實施例 21.如實施例1至20中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且A'作為A的亞單元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)之結構的含胺酸殘基：
Figure 02_image636
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 鄰接於氮原子的波浪線指示共價連接至[HE]的位點，其中[HE]為-C(=O)-且鄰接於羰基碳原子的波浪線指示共價連接至A'之剩餘部分或肽可裂解單元之N端胺基酸殘基的位點，其中兩種連接均經由醯胺官能基； K及L'獨立地為C、N、O或S，限制條件為當K或L'為O或S時，連至K的R 41及R 42、連至K的R 38及G、連至L'的R 43及R 44、以及連至L'的R 39及R 40不存在；且當K或L'為N時，連至K的R 41或R 42之一及連至K的R 38或G之一、 -L'(R 43)(R 44)之各單元中之連至L'的R 43或R 44之一，及 -L'(R 39)(R 40)之各單元中之連至L'的R 39或R 40之一不存在，限制條件為沒有兩個鄰接L'獨立地選作N、O或S； 其中下標e及f為獨立選擇的在0至12範圍內之整數，且下標g為1至12範圍內之整數； G為氫、任選地經取代的C 1-C 6烷基、-OH或-CO 2H； R 38為氫或任選地經取代之C 1-C 6烷基； R 39-R 44獨立地選自由以下組成之群：氫、任選地經取代的C 1-C 6烷基及任選地經取代的C 5-C 10(雜)芳基， 或R 39及R 40連同兩者所連接之碳原子一起，或當K為碳原子時，R 41及R 42連同兩者所連接之K一起定義C 3-C 6碳環基，且R 39-R 44之剩餘部分如本文所定義， 或當L'為碳原子時，R 43及R 44連同兩者所連接的L'一起定義C 3-C 6碳環基，且R 39-R 42如本文所定義， 或R 40及R 41，或R 40及R 43，或R 41及R 43連同兩者所連接之碳原子或雜原子及彼等碳原子及/或雜原子之間插入的任選原子一起定義C 5-C 6碳環基或C 5-C 6雜環基，且R 39、R 44及R 40-R 43之剩餘部分如本文所定義， 其限制條件為當K為O或S時，R 41及R 42不存在，且當K為N時，R 41、R 42之一不存在，且當L'為O或S時，R 43及R 44不存在，且當L'為N時，R 43、R 44之一不存在，或 A'包含α-胺基、β-胺基或另一個含胺酸殘基，其中其胺基氮原子共價連接至HE的羰基碳原子，且其羧酸羰基碳原子共價連接至A'的剩餘部分或肽可裂解單元的N端胺基酸，其中兩種共價連接係經由醯胺官能基。 實施例 22.     如實施例21之配位體藥物偶聯物組成物，其中A'為具有式 3a、式 4a或式 5a之結構的含胺酸殘基：
Figure 02_image638
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 下標e及f獨立地為0或1；且 R 38-R 44各自為氫； 或A'為α-胺基或β-胺基酸殘基。 實施例 23.如實施例1至20中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且A'包含β-胺基酸殘基或 -L P(PEG)-， 其中PEG為PEG單元且L P為具有式L P-1或L P-2之結構的並行連接單元：
Figure 02_image640
或 其中-L P(PEG)-或其含PEG亞單元具有式L P-3 或式L P-4之結構：
Figure 02_image642
， (式L P-3)                  (式L P-4) 其中下標v為1至4範圍內的整數； 下標v'為0至4範圍內的整數； X LP由天然或非天然胺基酸側鏈提供或選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及 -N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-或C 3-C 8雜環基； 其中各R LP獨立地選自由氫及任選地經取代的C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R LP連同其所連接之碳原子及其間插原子一起定義C 5-C 6雜環且任何剩餘R LP係如先前所定義； Ar為各自任選地經取代的C 6-C 10伸芳基或C 5-C 10伸雜芳基； 各R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的C 2-C 6伸烷基、任選地經取代的C 6-C 10伸芳基或任選地經取代的C 5-C 10伸雜芳基， 或R E及R F連同兩者所連接之碳原子一起定義任選地經取代之螺接C 3-C 6碳環基，或來自相鄰碳原子之R E及R F連同此等原子及任何中間碳原子一起定義任選地經取代之C 5-C 6碳環基且任何剩餘R E及R F如先前所定義； 其中波浪線之一指示PEG單元的共價連接點且其他兩個波浪線指示式L P-1或式L P-2在表示該配位體藥物偶聯物組成物之結構內的共價連接，或 L P為具有含三官能胺之酸殘基之結構的並行連接單元；且 PEG為PEG單元。 實施例 24.如實施例1至20中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中A'包含β-胺基酸殘基或-L P(PEG)-，其中PEG為PEG單元且L P為並行連接單元， 其中β-胺基酸殘基具有-NHCH 2CH 2C(=O)-之結構；且 其中-L P(PEG)-具有以下結構：
Figure 02_image644
其中波浪線指示藥物連接子部分內的共價連接位點。 實施例 25.     如實施例23或24之配位體藥物偶聯物組成物，其中該PEG單元具有以下結構：
Figure 02_image646
其中波浪線指示共價連接至L P之位點； R 20為PEG連接單元，其中該PEG連接單元為-C(O)-、 -O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C 1-C 10烷基、 -C(O)C 1-C 10烷基-O-、-C(O)C 1-C 10烷基-CO 2-、-C(O)C 1-C 10烷基-NH-、-C(O)C 1-C 10烷基-S-、-C(O)C 1-C 10烷基 -C(O)-NH-、-C(O)C 1-C 10烷基-NH-C(O)-、-C 1-C 10烷基、 -C 1-C 10烷基-O-、-C 1-C 10烷基-CO 2-、-C 1-C 10烷基-NH-、 -C 1-C 10烷基-S-、-C 1-C 10烷基-C(O)-NH-、-C 1-C 10烷基 -NH-C(O)-、-CH 2CH 2SO 2-C 1-C 10烷基-、-CH 2C(O)-C 1-10烷基-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-O-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基 -NH-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-CO 2-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-S-、
Figure 02_image648
； R 21為PEG封端單元；其中PEG封端單元為-C 1-C 10烷基、-C 2-C 10烷基-CO 2H、-C 2-C 10烷基-OH、-C 2-C 10烷基 -NH 2、C 2-C 10烷基-NH(C 1-C 3烷基)，或C 2-C 10烷基-N(C 1-C 3烷基) 2； R 22為用於將多個PEG亞單元鏈偶合在一起的PEG偶合單元，其中該PEG偶合單元為-C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C 1-10烷基-NH-C(O)-、-C 2-10烷基-NH-、-C 2-C 10烷基-O-、 -C 1-C 10烷基-S-，或-C 2-C 10烷基-NH-； 下標n獨立地選自8至72、10至72或12至72； 下標e選自2至5；且 各n'獨立地選自至少6至不大於72、較佳至少8或至少10至不大於36。 實施例 26.     如實施例1至6中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由式1C及式1D之結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image650
(式1C)
Figure 02_image652
(式1D) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'； 下標P為1或2；且下標Q在1至6範圍內，下標Q較佳為1或2，下標Q更佳具有與下標P相同的值； R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基且R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化，或 R a3為氮保護基，諸如適合的酸不穩定保護基； 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 27.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由式1F及式1G之結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image654
(式1F)
Figure 02_image656
(式1G) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'； 下標x為1或2； R a2為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、-CH 3或 -CH 2CH 3； R a3在各情況下獨立地為氮保護基、-H或任選地經取代的C 1-C 6烷基，較佳為-H、酸不穩定保護基、-CH 3或 -CH 2CH 3， 或兩個R a3連同其所連接之氮一起定義氮保護基或氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的鹼性一級、二級或三級胺任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 28.如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H之藥物連接子部分：
Figure 02_image658
(式1H) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多種藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元；下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 29.     如實施例26之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image660
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽。 實施例 30.     如實施例28之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由以下結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image662
Figure 02_image664
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽。 實施例 31.如實施例26至30中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中HE為-C(=O)。 實施例 32.     如實施例26至30中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中HE為-C(=O)，下標a'為1且A'具有實施例17之式 3a、式 4a或式 5a之結構，或A'為α-胺基酸或β-胺基酸殘基。 實施例 33.如實施例26至32中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-為D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu、L-Leu-Ala-Glu或D-Leu-Ala-Cit，其中Met(O)為甲硫胺酸，其中其硫原子氧化成亞碸且Cit為瓜胺酸。 實施例 34.如實施例1至33中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image666
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1或P-1的位點； 點線指示R y任選地環化為D； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q獨立地為-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)或其他供電子基團、-鹵素、-硝基或-氰基或其他拉電子基團，特定言之，各Q獨立地選自由-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基組成之群；且 下標m為0、1或2，特定言之，下標m 為0或1且Q當存在時為供電子基團，下標m較佳為0。 實施例 35.如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中組成物中之大部分配位體藥物偶聯物化合物的主要藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image668
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 波浪線指示共價連接至來自配位體單元的硫原子； 下標a'為1，指示存在A'，其中A'為實施例22之式 3a、式 4a或式 5a的含胺酸殘基，或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-；且 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子部分之連接位點的細胞毒性藥物。 實施例 36.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中組成物中之大部分配位體藥物偶聯物化合物的主要藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image670
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 波浪線指示共價連接至來自配位體單元的硫原子； 下標a'為1，分別指示存在A，其中A'為實施例22之式 3a、式 4a或式 5a之含胺酸殘基，或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-；且 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子部分之連接位點的細胞毒性藥物。 實施例 37.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中組成物中之大部分配位體藥物偶聯物化合物的主要藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image672
， 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 波浪線指示共價連接至來自配位體單元的硫原子；且 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子部分之連接位點的細胞毒性藥物。 實施例 38.     如實施例1至37中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標y'為2且Y y為-Y-Y'-，其中Y為第一自分解型間隔子單元且Y'為具有-OC(=O)-之結構的第二自分解型間隔子單元且細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺之氮原子為經由D與Y'之間共享的胺基甲酸酯官能基共價連接至Y'之羰基碳原子的位點。 實施例 39.     如實施例38之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D E 或 D F 之結構：
Figure 02_image674
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點， R 10及R 11中之一者為氫且另一者為C 1-C 8烷基，較佳地，R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基； R 12為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基或-X 1-(C 3-C 8雜環基)； R 13為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基或-X 1-(C 3-C 8雜環基)； R 14為氫或甲基，或 R 13及R 14與其所連接之碳一起構成螺接C 3-C 8碳環基； R 15為氫或C 1-C 8烷基； R 16為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -C 6-C 24-X 1-芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基或-X 1-(C 3-C 8雜環基)； 各R 17獨立地為氫、-OH、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基或O-(C 1-C 8烷基)； R 18為氫或任選地經取代的C 1-C 8烷基； R 19為-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-C 6-C 24芳基、 -C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8雜環基)或-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8碳環基)，其中C 6-C 24芳基及C 3-C 8雜環基任選地經取代； R 19A獨立地為氫、任選地經取代的C 1-C 8烷基、-OH或任選地經取代的-O-C 1-C 8烷基； R 20為氫或任選地經取代的C 1-C 20烷基、C 6-C 24芳基或C 3-C 8雜環基，或-(R 47O) m-R 48或-(R 47O) m-CH(R 49) 2； R 21為任選地經取代的-C 1-C 8伸烷基-(C 6-C 24芳基)或 -C 1-C 8伸烷基-(C 5-C 24雜芳基)，或C 1-C 8羥基烷基，或任選地經取代的C 3-C 8雜環基； Z為O、S、NH或NR 46； R 46為任選地經取代的C 1-C 8烷基；下標m為1至1000範圍內的整數； R 47為C 2-C 8伸烷基；R 48為氫或C 1-C 8烷基； R 49獨立地為-COOH、-(CH 2) n-N(R 50) 2、 -(CH 2) n-SO 3H，或-(CH 2) n-SO 3-C 1-C 8烷基；且 各R 50獨立地為C 1-C 8烷基或-(CH 2) n-COOH；下標n為0至6範圍內的整數；且X 1為C 1-C 10伸烷基。 實施例 40.如實施例39之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D E-1 、式 D E-2 或式 D F-1 之結構：
Figure 02_image676
Figure 02_image678
其中Ar為C 6-C 10芳基或C 5-C 10雜芳基，Ar較佳為苯基或2-吡啶基； Z為-O-或-NH-；R 20為氫、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或C 5-C 10雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基及C 5-C 10雜芳基任選地經取代；且R 21為C 1-C 6烷基、-C 1-C 6伸烷基-(C 6-C 10芳基)或-C 1-C 6伸烷基-(C 5-C 10雜芳基)，其各自任選地經取代。 實施例 41.     如實施例40之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F-1 之結構 其中R 21為X 1-S-R 21a或X 1-Ar，其中X 1為C 1-C 6伸烷基，R 21a為C 1-C 4烷基且Ar為苯基或C 5-C 6雜芳基；且 -Z-為-O-且R 20為C 1-C 4烷基，或 -Z -為-NH-且R 20為苯基或C 5-C 6雜芳基。 實施例 42.如實施例40之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有該式之結構。在較佳實施例中，奧瑞他汀藥物化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image680
其中R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-p-Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image682
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。 實施例 43.如實施例40之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。 實施例 44.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由式1C-MMAE及式1D-MMAE之結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image684
(式1C-MMAE)
Figure 02_image686
(式1D-MMAE) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例22之式 3a、式 4a或式 5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基，R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化，或 R a3為氮保護基，諸如適合的酸不穩定保護基；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 45.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的大部分配位體藥物偶聯物化合物具有由式1F-MMAE及式1G-MMAE之結構表示的藥物連接子部分：
Figure 02_image688
(式1F-MMAE)
Figure 02_image690
(式1G-MMAE) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例22之式3a、式4a或式5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； 下標x為1或2； R a3在各情況下獨立地為氮保護基、-H或任選地經取代的C 1-C 6烷基，較佳為-H、酸不穩定保護基、-CH 3或 -CH 2CH 3， 或兩個R a3連同其所連接之氮一起定義氮保護基或氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的鹼性一級、二級或三級胺任選地以鹽形式質子化，較佳以醫藥學上可接受之鹽形式質子化；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 46.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H-MMAE之藥物連接子部分：
Figure 02_image692
(式1H-MMAE) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多種藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例22之式 3a、式 4a或式 5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； 下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 實施例 47.如實施例44、45或46之配位體藥物偶聯物組成物，其中P1為L-Glu或L-Asp，P2為L-Val或L-Ala且P3為L-Leu或D-Leu。 實施例 48.     如實施例1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且其中組成物中之大部分配位體藥物偶聯物化合物的主要藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image694
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多種藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環 實施例 49.如實施例1至48中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中L為完整抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元。 實施例 50.如實施例49之配位體藥物偶聯物組成物，其中完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至癌細胞抗原。 實施例 51.如實施例49之配位體藥物偶聯物組成物，其中完整抗體為嵌合、人類化或人類抗體，其中該抗體能夠選擇性地結合至癌細胞抗原或該抗體為非結合對照抗體，藉此限定非結合對照偶聯物組成物。 實施例 52.如實施例1至51中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標p在約2至約12、或約2至約10、或約2至約8範圍內，特定言之，下標p為約2、約4或約8。 實施例53.     一種醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量之如實施例1至36中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或等效量之非結合對照結合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 實施例 54.     如實施例53之醫藥學上可接受之調配物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為提供液體調配物的液體載劑，其中該液體調配物適於凍乾或投與有需要之個體。 實施例 55.     如實施例53之醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物為凍乾固體或如實施例54之液體調配物，其中該固體調配物中的至少一種賦形劑為凍乾保護劑。 實施例 56.     一種式IA之藥物連接子化合物：
Figure 02_image696
或其鹽，其中 D為藥物單元； L B'為配位體共價結合的前驅體部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image698
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其在缺乏B的情況下變成A的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元為至多12個胺基酸的連續序列，其中該序列包含賦予選擇性的三肽，該三肽的N端提供相較於正常組織勻漿任選擇性地在腫瘤組織勻漿中裂解以釋放游離藥物的醯胺鍵，且/或相較於其中肽可裂解單元之肽序列為二肽-纈胺酸-瓜胺酸-的比較性配位體-藥物偶聯物，改良其中藥物連接子化合物變成偶聯物化合物之藥物連接子部分之實施例1之式1之配位體藥物偶聯物化合物在腫瘤組織中的生物可用性，而減弱正常組織的生物可用性； 其中該腫瘤及正常組織屬於相同物種且其中當以有效量投與有需要的個體時，與比較性配位體-藥物偶聯物釋放游離藥物相關的不良事件歸因於其對正常組織細胞的毒性。 Y為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4。 實施例 57.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有下式：
Figure 02_image700
或其鹽，其中 L R'為式L B'-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R'之組分；且 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基且其中下標n具有提供至多12個此等殘基的整數值， 其中該序列中的-[P3]-[P2]-[P1]-為賦予選擇性的三肽。 實施例 58.     如實施例57之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有下式：
Figure 02_image702
或其鹽， 其中L R'為式L B'-A a-B b-之一級連接子，限制條件為A'為A的亞單元，使得當下標a及a'各自為1且下標b為0時，A'為L R'之組分；且 其中各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基，其中該序列中的-[P3]-[P2]-[P1]-為賦予選擇性的三肽。 實施例 59.     如實施例58之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有下式：
Figure 02_image704
或其鹽，其中P1為在生理pH下具有帶負電側鏈或不帶正電極性側鏈的L-胺基酸殘基。 實施例 60.     如實施例56至59中任一例之藥物連接子化合物，其中P1為選自由以下組成之群的L-胺基酸殘基：麩胺酸、甲硫胺酸-亞碸、天冬胺酸、(S)-3-胺基丙烷-1,1,3-三羧酸及磷酸化蘇胺酸。 實施例 61.如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有下式：
Figure 02_image706
或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 62.如實施例56至61中任一例之藥物連接子化合物，其中P2為甘胺酸或L-胺基酸之殘基，其側鏈具有不超過三個鄰接碳原子。 實施例 63.如實施例62之藥物連接子化合物，其中該P2胺基酸為L-丙胺酸、L-纈胺酸或甘胺酸或非天然胺基酸，其中非天然胺基酸為Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其具有以下結構：
Figure 02_image708
其中Abu、Nva及Pra的側鏈呈與L-胺基酸相同的立體化學組態。 實施例 64.     如實施例63之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有下式：
Figure 02_image710
或其鹽，其中P3為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 65.如實施例56至64中任一例之藥物連接子化合物，其中P3為D-胺基酸，其側鏈在生理pH下不帶電。 實施例 66.如實施例56至64中任一例之藥物連接子化合物，其中P3為D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，較佳為D-Leu。 實施例 67.如實施例66之藥物連接子化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-為-D-Leu-Ala-Glu-或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽。 實施例 68.如實施例56至67中任一例之藥物連接子化合物，其中L B'為順丁烯二醯亞胺部分，其能夠與靶向部分之硫醇官能基反應以形成經硫基取代的丁二醯亞胺部分。 實施例 69.如實施例56至67中任一例之藥物連接子化合物，其中L B'-A-具有或包含以下結構之一：
Figure 02_image712
或其鹽，其中 LG 1為適於靶向劑親核體發生親核置換的離去基團； LG 2為適於與靶向劑形成醯胺鍵的離去基，或-OH，以提供適於與靶向劑形成醯胺鍵的可活化羧酸；且 波浪線指示共價連接至藥物連接子化合物結構之剩餘部分的位點。 實例例 70.如實施例69之藥物連接子化合物，其中下標q為1且L B'-A-具有以下結構：
Figure 02_image714
或其鹽，其中 鄰接於A' a'的波浪線指示共價連接至肽可裂解單元的位點； [HE]為任選的水解增強單元，其為由A提供的組分或其第一亞單元； BU為鹼性單元； R a2為任選地經取代的C 1-C 12烷基；且 加點曲線指示任選環化，使得在缺乏該環化的情況下，BU為具有一級、二級或三級胺官能基作為非環狀鹼性單元之鹼性官能基的非環狀鹼性單元，或在該環化存在下，BU為環化鹼性單元，其中R a2及BU連同兩者所連接的碳原子一起定義任選地經取代的螺接C 3-C 20雜環基，該雜環基含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為環狀鹼性單元的鹼性官能基， 其中視鹼氮原子的取代度而定，非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之鹼氮原子任選地經氮保護基適當地保護，或任選地以酸加成鹽形式質子化。 實施例 71.如實施例70之藥物連接子化合物，其中L B'-A-具有以下結構：
Figure 02_image716
或其鹽，特定言之，酸加成鹽，或其中L B'-A-具有以下結構：
Figure 02_image718
實施例 72.如實施例56至71中任一例之藥物連接子化合物，其中下標q為1且A'作為A的亞單元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)之結構的含胺酸殘基：
Figure 02_image720
或其鹽，其中 鄰接於氮原子的波浪線指示共價連接至[HE]的位點，其中[HE]為-C(=O)-且鄰接於羰基碳原子的波浪線指示共價連接至A'之剩餘部分或肽可裂解單元之N端胺基酸殘基的位點，其中兩種連接均經由醯胺官能基； 其中K及L'獨立地為C、N、O或S，其限制條件為當K或L'為O或S時，連至K之R 41及R 42或連至L'之R 43及R 44不存在，且當K或L'為N時，連至K之R 41、R 42之一或連至L'之R 42、R 43之一不存在，且限制條件為沒有兩個鄰接L'獨立地選作N、O或S； 其中下標e及f為獨立選擇的在0至12範圍內之整數，且下標g為1至12範圍內之整數； G為氫、任選地經取代的C 1-C 6烷基、-OH或-CO 2H； R 38為氫或任選地經取代之C 1-C 6烷基； R 39-R 44獨立地選自由以下組成之群：氫、任選地經取代的C 1-C 6烷基及任選地經取代的C 5-C 10(雜)芳基，或 R 39、R 40連同兩者所連接之碳原子一起，或當K為碳原子時，R 41、R 42連同兩者所連接之K一起定義C 3-C 6碳環基，且R 41-R 44如本文所定義， 或當L'為碳原子時，R 43、R 44連同兩者所連接的L'一起定義C 3-C 6碳環基，且R 39-R 42如本文所定義， 或R 40及R 41，或R 40及R 43，或R 41及R 43連同兩者所連接之碳原子或雜原子及彼等碳原子及/或雜原子之間插入的原子一起定義C 5-C 6碳環基或C 5-C 6雜環基，且R 39、R 44及R 40-R 43之剩餘部分如本文所定義， 其限制條件為當K為O或S時，R 41及R 42不存在，且當K為N時，R 41、R 42之一不存在，且當L'為O或S時，R 43及R 44不存在，且當L'為N時，R 43、R 44之一不存在，或 A'包含α-胺基、β-胺基或另一個含胺酸殘基，其中其胺基氮原子共價連接至HE的羰基碳原子，且其羧酸羰基碳原子共價連接至A'的剩餘部分或肽可裂解單元的N端胺基酸，其中兩種共價連接均經由醯胺官能基。 實施例 73.     如實施例72之藥物連接子化合物，其中A'為具有式 3a、式 4a或式 5a之結構的含胺酸殘基：
Figure 02_image722
或其鹽，其中 下標e及f獨立地為0或1；且 R 38-R 44各自為氫； 或A'為α-胺基或β-胺基酸殘基。 實施例 74.如實施例56至71中任一例之藥物連接子化合物，其中下標q為1且A'包含β-胺基酸殘基或 -L P(PEG)-， 其中L P為具有式L P-1或L P-2之結構的並行連接單元：
Figure 02_image724
(式L P-1)                  (式L P-2) 或 其中-L P(PEG)-或其含PEG亞單元具有式L P-3或式L P-4之結構：
Figure 02_image726
(式L P-3)                  (式L P-4) 其中下標v為1至4範圍內的整數； 下標v'為0至4範圍內的整數； X LP由天然或非天然胺基酸側鏈提供或選自由以下組成之群：-O-、-NR LP-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R LP)-、-N(R LP)C(=O)N(R LP)-及 -N(R LP)C(=NR LP)N(R LP)-或C 3-C 8雜環基； 其中各R LP獨立地選自由氫及任選地經取代的C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R LP連同其所連接之碳原子及其間插原子一起定義C 5-C 6雜環且任何剩餘R LP係如先前所定義； Ar為任選地經取代的C 6-C 10伸芳基或C 5-C 10伸雜芳基； 各R E及R F獨立地選自由以下組成之群：-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的C 2-C 6伸烷基、任選地經取代的C 6-C 10伸芳基或任選地經取代的C 5-C 10伸雜芳基， 或R E及R F連同兩者所連接之碳原子一起定義任選地經取代之螺接C 3-C 6碳環基，或來自相鄰碳原子之R E及R F連同此等原子及任何中間碳原子一起定義任選地經取代之C 5-C 6碳環基且任何剩餘R E及R F如先前所定義； 其中波浪線之一指示PEG單元的共價連接點且其他兩個波浪線指示式L P-1或式L P-2在表示藥物連接子化合物之結構內的共價連接，或 L P為具有含三官能胺之酸殘基之結構的並行連接單元；且 PEG為PEG單元。 實施例 75.如實施例74之藥物連接子化合物，其中A'包含β-胺基酸殘基或-L P(PEG)-， 其中β-胺基酸殘基具有-NHCH 2CH 2C(=O)-之結構；且 其中-L P(PEG)-具有以下結構：
Figure 02_image728
其中波浪線指示藥物連接子部分內的共價連接位點。 實施例 76.     如實施例74或75之藥物連接子化合物，其中該PEG單元具有以下結構：
Figure 02_image730
其中波浪線指示共價連接至L P之位點； R 20為PEG連接單元，其中該PEG連接單元為-C(O)-、 -O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C 1-C 10烷基、 -C(O)C 1-C 10烷基-O-、-C(O)C 1-C 10烷基-CO 2-、-C(O)C 1-C 10烷基-NH-、-C(O)C 1-C 10烷基-S-、-C(O)C 1-C 10烷基 -C(O)-NH-、-C(O)C 1-C 10烷基-NH-C(O)-、-C 1-C 10烷基、 -C 1-C 10烷基-O-、-C 1-C 10烷基-CO 2-、-C 1-C 10烷基-NH-、 -C 1-C 10烷基-S-、-C 1-C 10烷基-C(O)-NH-、-C 1-C 10烷基-NH-C(O)-、-CH 2CH 2SO 2-C 1-C 10烷基-、-CH 2C(O)-C 1-10烷基-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-O-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-NH-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-CO 2-、=N-(O或N)-C 1-C 10烷基-S-、
Figure 02_image732
； R 21為PEG封端單元；其中PEG封端單元為-C 1-C 10烷基、-C 2-C 10烷基-CO 2H、-C 2-C 10烷基-OH、-C 2-C 10烷基 -NH 2、C 2-C 10烷基-NH(C 1-C 3烷基)，或C 2-C 10烷基-N(C 1-C 3烷基) 2； R 22為用於將多個PEG亞單元鏈偶合在一起的PEG偶合單元，其中該PEG偶合單元為-C 1-10烷基-C(O)-NH-、-C 1-10烷基-NH-C(O)-、-C 2-10烷基-NH-、-C 2-C 10烷基-O-、-C 1-C 10烷基-S-，或-C 2-C 10烷基-NH-； 下標n獨立地選自8至72、10至72或12至72； 下標e選自2至5；且 各n'獨立地選自至少6至不大於72、較佳至少8或至少10至不大於36。 實施例 77.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IC之結構：
Figure 02_image734
(式IC) 或其鹽，其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'； 下標P為1或2；且下標Q在1至6範圍內，下標Q較佳為1或2，下標Q更佳具有與下標P相同的值； R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)，或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基且R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮以鹽形式質子化，或 R a3為適合的氮保護基，較佳為適合的酸不穩定保護基；且 各P為該肽可裂解單元之鄰接胺基酸序列的胺基酸殘基。 實施例 78.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IF之結構：
Figure 02_image736
(式IF) 或其鹽，其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'； 下標x為1或2； R a2為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、-CH 3或 -CH 2CH 3； R a3在各情況下獨立地為適合的氮保護基、-H或任選地經取代的C 1-C 6烷基，較佳為-H、適合的酸不穩定保護基、-CH 3或-CH 2CH 3，限制條件為當兩個R a3皆不為氮保護基時，兩個R a3所結合的氮原子以鹽形式質子化， 或兩個R a3連同其所連接之氮一起定義氮保護基或氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的鹼性一級、二級或三級胺以鹽形式質子化。 實施例 79.     如實施例78之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IH之結構：
Figure 02_image738
(式IH) 或其鹽， HE為水解增強單元；且 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元；下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'。 實施例 80.如實施例77之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image740
及 或其鹽，其中L SS'之4員雜環基的氮原子以鹽形式質子化。 實施例 81.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image742
或其鹽，其中L SS'之一級胺以鹽形式質子化。 實施例 82.如實施例77至81中任一例之藥物連接子化合物，其中HE為-C(=O)。 實施例 83.     如實施例77至81中任一例之藥物連接子化合物，其中HE為-C(=O)，下標a'為1且A'具有實施例73之式 3a、式 4a或式 5a之結構，或A'為α-胺基酸或β-胺基酸殘基。 實施例 84.如實施例77至83中任一例之藥物連接子化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-為D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、Cit-Ala(Nap)-Thr、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)為甲硫胺酸，其中其硫原子氧化成亞碸；且Ala(Nap)為丙胺酸，其中其甲基側鏈經萘-1-基取代。 實施例 85.如實施例56至84中任一例之藥物連接子化合物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image744
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1或P-1的位點； 點線指示R y任選地環化為D'； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q獨立地為-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)或其他供電子基團、-鹵素、-硝基或-氰基或其他拉電子基團，特定言之，各Q獨立地選自由-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基組成之群；且 下標m為0、1或2，特定言之，下標m 為0或1且Q當存在時為供電子基團，下標m較佳為0。 實施例 86.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image746
或其鹽，其中 下標a'為1，指示存在A'，其中A'為實施例73之式 3a、式 4a或式 5a的含胺酸殘基，或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-；且 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子化合物之連接子單元之連接位點的細胞毒性藥物， 其中L SS'之雜環基中的氮原子以鹽形式質子化。 實施例 87.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image748
或其鹽，其中 下標a'為1，指示存在A'，其中A'為實施例73之式 3a、式 4a或式 5a的含胺酸殘基，或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-；且 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子化合物之連接子單元之連接位點的細胞毒性藥物， 其中L SS'之一級胺以鹽形式質子化。 實施例 88.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image750
， 或其鹽，其中 D為具有二級胺基作為連至藥物連接子化合物之連接子單元之連接位點的細胞毒性藥物。 實施例 89.     如實施例56至88中任一例之藥物連接子化合物，其中下標y'為2，其中-Y-Y'-中的Y為第一自分解型間隔子單元且Y'為具有-OC(=O)-之結構的第二自分解型間隔子單元且細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺中的氮原子為經由D與Y'之間共享的胺基甲酸酯官能基共價連接至Y'之羰基碳原子的位點。 實施例 90.     如實施例89之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D E 或 D F 之結構：
Figure 02_image752
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點， R 10及R 11中之一者為氫且另一者為C 1-C 8烷基，較佳地，R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基； R 12為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基或-X 1-(C 3-C 8雜環基)； R 13為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -X 1-C 6-C 24芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基及-X 1-(C 3-C 8雜環基)； R 14為氫或甲基，或 R 13及R 14與其所連接之碳一起構成螺接C 3-C 8碳環基； R 15為氫或C 1-C 8烷基； R 16為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 24芳基、 -C 6-C 24-X 1-芳基、-X 1-(C 3-C 8碳環基)、C 3-C 8雜環基及 -X 1-(C 3-C 8雜環基)； R 17獨立地為氫、-OH、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基及O-(C 1-C 8烷基)； R 18為氫或任選地經取代的C 1-C 8烷基； R 19為-C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-C 6-C 24芳基、 -C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8雜環基)或 -C(R 19A) 2-C(R 19A) 2-(C 3-C 8碳環基)，其中C 6-C 24芳基及 C 3-C 8雜環基任選地經取代； R 19A獨立地為氫、任選地經取代的C 1-C 8烷基、-OH或任選地經取代的-O-C 1-C 8烷基； R 20為氫或任選地經取代的C 1-C 20烷基、C 6-C 24芳基或C 3-C 8雜環基，或-(R 47O) m-R 48或-(R 47O) m-CH(R 49) 2； R 21為任選地經取代的-C 1-C 8伸烷基-(C 6-C 24芳基)或 -C 1-C 8伸烷基-(C 5-C 24雜芳基)，或C 1-C 8羥基烷基，或任選地經取代的C 3-C 8雜環基； Z為O、S、NH或NR 46； R 46為任選地經取代的C 1-C 8烷基；下標m為1至1000範圍內的整數； R 47為C 2-C 8烷基；R 48為氫或C 1-C 8烷基； R 49獨立地為-COOH、-(CH 2) n-N(R 50) 2、 -(CH 2) n-SO 3H，或-(CH 2) n-SO 3-C 1-C 8烷基；且 R 50獨立地為C 1-C 8烷基或-(CH 2) n-COOH；下標n為0至6範圍內的整數；且X 1為C 1-C 10伸烷基。 實施例 91.     如實施例90之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D E-1 、式 D E-2 或式 D F-1 之結構：
Figure 02_image754
其中Ar為C 6-C 10芳基或C 5-C 10雜芳基，Ar較佳為苯基或2-吡啶基； Z為-O-或-NH-；R 20為氫或任選地經取代的C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或C 5-C 10雜芳基；且R 21為任選地經取代的C 1-C 6烷基、-C 1-C 6伸烷基-(C 6-C 10芳基)或-C 1-C 6伸烷基 -(C 5-C 10雜芳基)。 實施例 92.     如實施例91之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F-1 之結構 其中R 21為X 1-S-R 21a或X 1-Ar，其中X 1為C 1-C 6伸烷基，R 21a為C 1-C 4烷基且Ar為苯基或C 5-C 6雜芳基；且 -Z-為-O-且R 20為C 1-C 4烷基，或 -Z-為-NH-且R 20為苯基或C 5-C 6雜芳基。 實施例 93.     如實施例91之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有該式之結構。在較佳實施例中，奧瑞他汀藥物化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image756
其中R 10及R 11中之一者為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-p-Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、 -CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、 -CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image758
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。 實施例 94.如實施例91之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。 實施例 95.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IC-MMAE之結構：
Figure 02_image760
(式IC-MMAE) 或其鹽，特定言之，醫藥學上可接受之鹽，其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例73之式 3a、式 4a或式 5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； R a3為-H、任選地經取代的C 1-C 6烷基、任選地經取代的-C 1-C 4伸烷基-(C 6-C 10芳基)，或-R PEG1-O-(CH 2CH 2O) 1-36-R PEG2，其中R PEG1為C 1-C 4伸烷基，R PEG2為-H或C 1-C 4伸烷基，其中鍵結至R a3的鹼氮以鹽形式質子化，或 R a3為適合的氮保護基，較佳為適合的酸不穩定保護基。 實施例 96.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IF-MMAE之結構：
Figure 02_image762
(式IF-MMAE) 或其鹽，其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例73之式 3a、式 4a或式 5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； 下標x為1或2； R a3在各情況下獨立地為適合的氮保護基、-H或任選地經取代的C 1-C 6烷基，較佳為-H、適合的酸不穩定保護基、-CH 3或-CH 2CH 3，限制條件為當兩個R a3皆不為氮保護基時，兩個R a3所結合的氮原子以鹽形式質子化， 或兩個R a3連同其所連接之氮一起定義氮保護基或氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此定義的鹼性一級、二級或三級胺以鹽形式質子化。 實施例 97.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式IH-MMAE之結構：
Figure 02_image764
(式IH-MMAE) 或其鹽，其中 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)之亞單元，該亞單元具有實施例73之式 3a、式 4a或式 5a之結構或α-胺基酸或β-胺基酸殘基，特定言之，-NH-CH 2CH 2-C(=O)-； 下標a'為0或1，其指示缺乏或存在A'。 實施例 98.如實施例95、96或97之藥物連接子化合物，其中P1為L-Glu或L-Asp，P2為L-Val或L-Ala且P3為L-Leu或D-Leu。 實施例 99.     如實施例56之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image766
或其鹽。 A1. 一種由式A 1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p(A 1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為配位體單元； LU為連接子單元； D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中該配位體單元來自抗體或抗體的抗原結合片段，其中該抗體或該抗原結合片段能夠選擇性地結合至腫瘤組織的抗原以便隨後釋放呈游離藥物形式的藥物單元， 其中該組成物之各種配位體藥物偶聯物化合物中之式-LU-D'的藥物連接子部分具有式A 1A之結構：
Figure 02_image768
或其鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為藥物單元； L B為配位體共價結合部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image770
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； 各Y當存在時為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至3範圍內的整數，且 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2或3；且 其中組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式A 1結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。 A2. 如實施例A1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式A1H之藥物連接子部分：
Figure 02_image772
(式A1H) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'；且 波浪線指示共價連接至該配位體單元之硫原子的位點。 A3. 如實施例A2之配位體藥物偶聯物組成物，其中HE為C(=O)。 A4. 如實施例A1至A3中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image774
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1之位點； 點線指示R y任選地環化為D'； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。 A5. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有微管蛋白破裂劑、DNA小溝結合劑、DNA損傷劑或DNA複製抑制劑之結構。 A6. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有微管溶素之結構。 A7. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有喜樹鹼之結構。 A8. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有奧瑞他汀之結構。 A9. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有蒽環黴素之結構。 A10. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有選自由以下組成之群之喜樹鹼的結構：
Figure 02_image776
Figure 02_image778
， 其中 R B係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基； R C係選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且 各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基) -C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基) -C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或 R F及R F'與其各自所連接之氮原子組合而形成具有0至3個取代基的5員、6員或7員環，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2；且 其中R B、R C、R F及R F'之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、 -NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。 A11. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image780
其中劍號表示D連至藥物連接子部分之二級連接子的連接點，且圓形表示5員或6員氮伸雜芳基，其中該伸雜芳基之所示必需取代基彼此處於1,3-關係或間位關係，剩餘位置任選地取代； R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、-N(R 2B)-、-CH 2-、 -(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基。 R 3為氫或任選地經取代之烷基； R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基； 一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且 下標m'為0或1。 A12. 如實施例A1至A4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺中的氮原子為共價連接至藥物連接子部分的位點且含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image782
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點； R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-p-Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、 -CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、 -CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image784
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。 A13. 如實施例A12之配位體藥物偶聯物組成物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。 A14. 如實施例A1至A13中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-之三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 A15. 如實施例A1至A14中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 A16. 如實施例A1至A15中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且該P2或P1胺基酸中之另一者在血漿生理pH下帶負電。 A17. 如實施例A1至A16中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。 A18. 如實施例A1至A17中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。 A19. 如實施例A1至A18中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-P3-P2-P1-為 -D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或 -D-Ala-Ala-Glu-。 A20. 如實施例A1至A16中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其鹽，其中P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 A21. 如實施例A1之配位體藥物偶聯物化合物組成物，其中該組成物包含具有以下結構的配位體藥物偶聯物化合物：
Figure 02_image786
Figure 02_image788
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至12。 A22. 如實施例A1至A21中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中L為完整抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元。 A23. 如實施例A22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為完整的嵌合、人類化或人類抗體。 A24. 如實施例A22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至癌細胞抗原。 A25. 如實施例A22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至免疫細胞抗原。 A26. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合CD30。 A27. 如實施例A26之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6之胺基酸序列。 A28. 如實施例A26或實施例A27之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A29. 如實施例A26至A28中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為cAC10。 A30. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合LIV1。 A31. 如實施例A30之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523之胺基酸序列。 A32. 如實施例A30或實施例A31之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 524之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A33. 如實施例A30至A32中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為拉妥珠單抗。 A34. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合TROP2。 A35. 如實施例A34之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為沙西妥珠單抗或達妥伯單抗。 A36. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合ALPP。 A37. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合IL1RAP。 A38. 如實施例A37之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101之胺基酸序列。 A39. 如實施例A37或實施例A38之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A40. 如實施例A37至A39中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為尼達尼單抗。 A41. 如實施例A22或實施例A23之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合ASCT2。 A42. 如實施例A41之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799之胺基酸序列。 A43. 如實施例A41或實施例A42之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 801之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 802之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A44. 如實施例A41之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 790之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 791之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A45. 如實施例A41之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 792之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 793之胺基酸序列的輕鏈可變區。 A46. 如實施例A26至A45中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H-MMAE之藥物連接子部分：
Figure 02_image790
(式1H-MMAE) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環且其中： 下標a'為0，且A'不存在；且 波浪線指示共價結合至該配位體單元之硫原子的位點。 A47. 如實施例A26至A45中任一例之配位體藥物偶聯物化合物組成物，其中該組成物包含具有以下結構的配位體藥物偶聯物化合物：
Figure 02_image792
Figure 02_image794
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至12。 A48. 如實施例A1至A48中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標p在約2至約12、或約2至約10、或約2至約8範圍內，或下標p為約2、約4或約8。 A49. 一種醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量的如實施例A1至A48中任一例之配位體藥物偶聯物組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 A50. 如實施例A49之醫藥學上可接受之調配物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為提供液體調配物的液體載劑，其中該液體調配物適於凍乾或投與有需要之個體。 A51. 如實施例A49之醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物為實施例A26之凍乾固體或液體調配物，其中該固體調配物中的至少一種賦形劑為凍乾保護劑。 A52. 一種治療癌症之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量的如A1至A48實施例中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或如實施例A49至A51中任一例之醫藥學上可接受之調配物。 A53. 一種式A IA之藥物連接子化合物：
Figure 02_image796
或其鹽，其中 D為藥物單元； L B'為配位體共價結合的前驅體部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image798
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； 各Y當存在時為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至3範圍內的整數，且 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2或3。 A54. 如實施例A53之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式AIH之結構：
Figure 02_image800
(式AIH) 或其鹽，其中： HE為水解增強單元；且 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'。 A55. 如A54之藥物連接子化合物，其中HE為-C(=O)。 A56. 如實施例A53至A55中任一例之藥物連接子化合物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image802
其中-N(R y)D'表示D，其中D'為D之剩餘部分； 波浪線指示共價連接至P1之位點； 點線指示R y任選地環化為D'； R y在不環化為D'的情況下為任選地經取代之C 1-C 6烷基，或當環化為D'時，為任選地經取代之C 1-C 6伸烷基； 各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。 A57. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有微管蛋白破裂劑、DNA小溝結合劑、DNA損傷劑或DNA複製抑制劑之結構。 A58. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有微管溶素之結構。 A59. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有喜樹鹼之結構。 A60. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有奧瑞他汀之結構。 A61. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有蒽環黴素之結構。 A62. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D併有喜樹鹼之結構，該喜樹鹼具有選自由以下組成之群的結構：
Figure 02_image804
Figure 02_image806
， 其中 R B係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基； R C係選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且 各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基) -C 1-C 8烷基-、N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基) -C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基- 、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或 R F及R F'與其各自所連接之氮原子組合而形成具有0至3個取代基的5員、6員或7員環，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2；且 其中R B、R C、R F及R F'之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、 -NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。 A63. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image808
其中劍號表示D連至藥物連接子化合物之剩餘部分的連接點，且圓形表示5員或6員氮伸雜芳基，其中該伸雜芳基之所示必需取代基彼此處於1,3-關係或間位關係，剩餘位置任選地取代； R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、-N(R 2B)-、-CH 2-、 -(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基。 R 3為氫或任選地經取代之烷基； R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基； 一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且 下標m'為0或1。 A64. 如實施例A53至A56中任一例之藥物連接子化合物，其中D為細胞毒性藥物，其中該細胞毒性藥物為含有二級胺的奧瑞他汀化合物，其中二級胺中的氮原子為共價連接至藥物連接子部分的位點且含有二級胺的奧瑞他汀化合物具有式 D F/E-3 之結構：
Figure 02_image810
其中劍號指示提供胺基甲酸酯官能基之氮原子的共價連接位點； R 10及R 11之一為氫且另一者為甲基； R 13為異丙基或-CH 2-CH(CH 3) 2；且 R 19B為-CH(CH 3)-CH(OH)-Ph、 -CH(CO 2H)-CH(OH)-CH 3、-CH(CO 2H)-CH 2Ph、 -CH(CH 2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH 2Ph)-2-吡啶基、 -CH(CH 2-p-Cl-Ph)、-CH(CO 2Me)-CH 2Ph、 -CH(CO 2Me)-CH 2CH 2SCH 3、-CH(CH 2CH 2SCH 3)C(=O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH 2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph，或 R 19B具有
Figure 02_image812
之結構，其中波浪線指示共價連接至奧瑞他汀化合物之剩餘部分。 A65. 如實施例A64之藥物連接子化合物，其中含有二級胺的奧瑞他汀化合物為單甲基阿瑞他汀E (MMAE)或單甲基阿瑞他汀F (MMAF)。 A66. 如實施例A53至A65中任一例之藥物連接子化合物或其鹽，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-之三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 A67. 如實施例A53至A66中任一例之藥物連接子化合物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 A68. 如實施例A53至A67中任一例之藥物連接子化合物，其中P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中的另一者在血漿生理pH下帶負電。 A69. 如實施例A53至A68中任一例之藥物連接子化合物，其中該P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且該P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。 A70. 如實施例A53至A69中任一例之藥物連接子化合物，其中-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。 A71. 如實施例A53至A70中任一例之藥物連接子化合物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 A72. 如實施例A53至A68中任一例之藥物連接子化合物，其中P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 A73. 如實施例A53之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image814
， 或其鹽。 A74. 一種製備具有以下結構之化合物的方法
Figure 02_image816
， 或其鹽，該方法包含 a)使
Figure 02_image818
或其鹽與4-胺基苯甲醇反應，隨後進行還原以形成
Figure 02_image820
或其鹽； b)使
Figure 02_image822
或其鹽與
Figure 02_image824
或其鹽反應，隨後進行還原以形成
Figure 02_image826
或其鹽； c)使
Figure 02_image828
或其鹽與3-順丁烯二醯亞胺基丙酸反應以形成
Figure 02_image830
或其鹽；以及 d)使
Figure 02_image832
或其鹽轉化成化合物
Figure 02_image834
或其鹽。 B1. 一種由式B 1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p(B 1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為配位體單元； LU為連接子單元； D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中該配位體單元來自抗體或抗體的抗原結合片段，其中該抗體或該抗原結合片段能夠選擇性地結合至腫瘤組織的抗原以便隨後釋放呈游離藥物形式的藥物單元， 其中該組成物之各種配位體藥物偶聯物化合物中之式-LU-D'的藥物連接子部分具有式B 1A結構：
Figure 02_image836
或其鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為藥物單元，其中該藥物單元為微管溶素； L B為配位體共價結合部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image838
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； 各Y當存在時為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數， 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4；且 其中組成物之配位體藥物偶聯物化合物具有式B 1結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。 B2. 如實施例B1之配位體藥物偶聯物組成物，其中該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有式1H之藥物連接子部分：
Figure 02_image840
(式B1H) 或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中 HE為水解增強單元； A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'；且 波浪線指示共價連接至該配位體單元之硫原子的位點。 B3. 如實施例B2之配位體藥物偶聯物組成物，其中HE為C(=O)。 B4. 如實施例B1至B3中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image842
其中各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、 -O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。 B5. 如實施例B1至B4中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image844
其中劍號表示D連至藥物連接子部分的連接點，且圓形表示5員或6員氮伸雜芳基，其中該伸雜芳基之所示必需取代基彼此處於1,3-關係或間位關係，剩餘位置任選地取代； R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、-N(R 2B)-、-CH 2-、 -(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基。 R 3為氫或任選地經取代之烷基； R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基； 一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且 下標m'為0或1。 B6. 如實施例B5之配位體藥物偶聯物組成物，其中R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。 B7. 如實施例B5或實施例B6之配位體藥物偶聯物組成物，其中5員伸雜芳基由結構
Figure 02_image846
表示，其中X B為O、S或N-R B，其中R B為氫或低碳數烷基。 B8. 如實施例B5至B7中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中5員伸雜芳基為二價噻唑部分。 B9. 如實施例B5至B8中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標m'為1。 B10. 如實施例B5至B9中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image848
， 其中R 7B為氫或-OH，R 3為低碳數烷基，且R 2B及R 2C獨立地為氫或低碳數烷基。 B11. 如實施例B1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有以下之藥物連接子部分：
Figure 02_image850
或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中： 下標a'為0，且A'不存在；且 波浪線指示共價連接至該配位體單元之硫原子的位點。 B12. 如實施例B1之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標q為1且該配位體藥物偶聯物組成物中的配位體藥物偶聯物化合物主要具有以下之藥物連接子部分：
Figure 02_image852
或其醫藥學上可接受之鹽，且任選地具有少量配位體藥物偶聯物化合物，其中此類化合物中之每一者中的一或多個藥物連接子部分具有呈水解形式之丁二醯亞胺環，且其中： 下標a'為0，且A'不存在；且 波浪線指示共價連接至該配位體單元之硫原子的位點。 B13. 如實施例B1至B12中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 B14. 如實施例B1至B13中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 B15. 如實施例B1至B14中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且該P2或P1胺基酸中的另一者在血漿生理pH下帶負電。 B16. 如實施例B1至B15中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且該P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。 B17. 如實施例B1至B16中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。 B18. 如實施例B1至B17中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 B19. 如實施例B1至B15中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或其醫藥學上可接受之鹽，其中P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 B20. 如實施例B1之配位體藥物偶聯物化合物組成物，其中該組成物包含具有以下結構的配位體藥物偶聯物化合物：
Figure 02_image854
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中L為配位體單元，且下標p'為整數1至12。 B21. 如實施例B1至B20中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中L為完整抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元。 B22. 如實施例B21之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為完整的嵌合、人類化或人類抗體。 B23. 如實施例B21之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至癌細胞抗原。 B24. 如實施例B21之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合至免疫細胞抗原。 B25. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合CD30。 B26. 如實施例B25之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6之胺基酸序列。 B27. 如實施例B25或實施例B26之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B28. 如實施例B2至B5至27中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為cAC10。 B29. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合LIV1。 B30. 如實施例B29之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523之胺基酸序列。 B31. 如實施例B29或實施例B30之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 524之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B32. 如實施例B2至B9至31中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為拉妥珠單抗。 B33. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合TROP2。 B34. 如實施例B33之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為沙西妥珠單抗或達妥伯單抗。 B35. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段能夠選擇性地結合ALPP。 B36. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體能夠選擇性地結合IL1RAP。 B37. 如實施例B36之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101之胺基酸序列。 B38. 如實施例B36或實施例B37之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B39. 如實施例B3至B6至38中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體為尼達尼單抗。 B40. 如實施例B21或實施例B22之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體能夠選擇性地結合ASCT2。 B41. 如實施例B40之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其分別包含SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799之胺基酸序列。 B42. 如實施例B40或實施例B41之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 801之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 802之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B43. 如實施例B40之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 790之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 791之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B44. 如實施例B40之配位體藥物偶聯物組成物，其中該完整抗體或其片段包含含有SEQ ID NO: 792之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 793之胺基酸序列的輕鏈可變區。 B45. 如實施例B1至B44中任一例之配位體藥物偶聯物組成物，其中下標p在約2至約12、或約2至約10、或約2至約8範圍內，或下標p為約2、約4或約8。 B46. 一種醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量的如實施例B1至B45中任一例之配位體藥物偶聯物組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 B47. 如實施例B46之醫藥學上可接受之調配物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為提供液體調配物的液體載劑，其中該液體調配物適於凍乾或投與有需要之個體。 B48. 如實施例B46之醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物為實施例B47之凍乾固體或液體調配物，其中該固體調配物中的至少一種賦形劑為凍乾保護劑。 B49. 一種治療癌症之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量的如實施例B1至B45中任一例之配位體藥物偶聯物組成物或如實施例B4至B6至48中任一例之醫藥學上可接受之調配物。 B50. 一種式B IA之藥物連接子化合物：
Figure 02_image856
或其鹽，其中 D為藥物單元，其中該藥物單元為微管溶素； L B'為配位體共價結合的前驅體部分； A為第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
Figure 02_image858
， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至藥物連接子化合物之剩餘部分的位點； A'為第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元； 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； 各Y當存在時為自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至4範圍內的整數，且 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2、3或4。 B51. 如實施例B50之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有式BIH之結構：
Figure 02_image860
(式BIH) 或其鹽，其中： HE為水解增強單元；且 A'當存在時為所示第一延伸單元(A)的亞單元；下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'。 B52. 如51之藥物連接子化合物，其中HE為-C(=O)。 B53. 如實施例B5至B0-52中任一例之藥物連接子化合物，其中-Y y-D具有以下結構：
Figure 02_image862
其中各Q獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 8烷基、 -O-(C 1-C 8烷基)、鹵素、硝基及氰基；且 下標m為0、1或2。 B54. 如實施例B5至B0-53中任一例之藥物連接子化合物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image864
其中劍號表示D連至藥物連接子部分的連接點，且圓形表示5員或6員氮伸雜芳基，其中該伸雜芳基之所示必需取代基彼此處於1,3-關係或間位關係，剩餘位置任選地取代； R 2為X A-R 2A，其中X A為-O-、-S-、-N(R 2B)-、-CH 2-、 -(C=O)N(R 2B)-或-O(C=O)N(R 2B)-，其中R 2B為氫或任選地經取代之烷基，R 2A為氫、任選地經取代之烷基、任選地經取代之芳基或-C(=O)R C，其中R C為氫、任選地經取代之烷基或任選地經取代之芳基，或R 2為O連接之取代基。 R 3為氫或任選地經取代之烷基； R 4、R 4A、R 4B、R 5及R 6為獨立選擇的任選地經取代之烷基； 一個R 7為氫或任選地經取代之烷基且另一個R 7為任選地經取代之芳基烷基或任選地經取代之雜芳基烷基，且 下標m'為0或1。 B55. 如實施例B54之藥物連接子化合物，其中R 4為甲基或R 4A及R 4B為甲基。 B56. 如實施例B54或實施例B55之藥物連接子化合物，其中該5員伸雜芳基係由結構
Figure 02_image866
表示，其中X B為O、S或N-R B，其中R B為氫或低碳數烷基。 B57. 如實施例B5至B4-56中任一例之藥物連接子化合物，其中該5員伸雜芳基為二價噻唑部分。 B58. 如實施例B5至B4-57中任一例之藥物連接子化合物，其中下標m'為1。 B59. 如實施例B5至B4-58中任一例之藥物連接子化合物，其中D具有選自由以下組成之群的式：
Figure 02_image868
Figure 02_image870
， 其中R 7B為氫或-OH，R 3為低碳數烷基，且R 2B及R 2C獨立地為氫或低碳數烷基。 B60. 如實施例B50之藥物連接子化合物，其中藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image872
或其鹽，其中 下標a'為0，且A'不存在。 B61. 如實施例B50之藥物連接子化合物，其中藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image874
或其鹽，其中 下標a'為0，且A'不存在。 B62. 如實施例B5至B0-61中任一例之藥物連接子化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中肽可裂解單元為具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 B63. 如實施例B5至B0-62中任一例之藥物連接子化合物，其中P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 B64. 如實施例B5至B0-63中任一例之藥物連接子化合物，其中P2或P1胺基酸之一具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P2或P1胺基酸中的另一者在血漿生理pH下帶負電。 B65. 如實施例B5至B0-64中任一例之藥物連接子化合物，其中P2胺基酸具有疏水性不大於纈胺酸疏水性的脂族側鏈，且P1胺基酸在血漿生理pH下帶負電。 B66. 如實施例B5至B0-65中任一例之藥物連接子化合物，其中-P2-P1-為-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。 B67. 如實施例B5至B0-66中任一例之藥物連接子化合物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 B68. 如實施例B5至B0-64中任一例之藥物連接子化合物，其中P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 B69. 如實施例B50之藥物連接子化合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image876
， 或其鹽。 C1. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合GPNMB的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image878
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 C2. 如實施例C1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 C3. 如實施例C2或C3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 C4. 如實施例C1至C3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 C5. 如實施例C1至C4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 C6. 如實施例C1至C5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 C7. 如實施例C1至C6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 C8. 如實施例C1至C7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image880
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 C9.如實施例C1至C8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 894之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 895之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 897之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 898之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 899之胺基酸序列的HVR-L3。 C10.如實施例C1至C9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 892之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 893之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 C11.如實施例C1至C10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 892之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 893之胺基酸序列。 C12.如實施例C1至C11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 890之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 891之胺基酸序列的LC。 C13 .如實施例C1至C12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 C14.如實施例C1至C13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 C15.如實施例C1至C14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或為人類化抗體或其片段。 C16.如實施例C1至C15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 C17.一種醫藥組成物，其包含如實施例C1至C16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 C18.一種治療個體之表現GPNMB之癌症的方法，包含向有需要之個體投與有效量的如實施例C1至C16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例C17之醫藥組成物。 C19.如實施例C18之方法，其中表現GPNMB之該癌症為黑色素瘤、肺癌、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、肉瘤、間皮瘤或子宮頸癌。 D1. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合CD228的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image882
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 D2. 如實施例D1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 D3. 如實施例D2或D3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 D4. 如實施例D1至D3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 D5. 如實施例D1至D4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 D6. 如實施例D1至D5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 D7. 如實施例D1至D6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 D8. 如實施例D1至D7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image884
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 D9.如實施例D1至D8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 900之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 901之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 904之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列的HVR-L3。 D10.如實施例D1至D9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 906之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 907之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 D11.如實施例D1至D10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 907之胺基酸序列。 D12.如實施例D1至D11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 908之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 909之胺基酸序列的LC。 D13 .如實施例D1至D12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 D14.如實施例D1至D13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 D15.如實施例D1至D14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為人類化抗體或其片段。 D16.如實施例D1至D15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 D17.一種醫藥組成物，其包含如實施例D1至D16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 D18.一種治療個體之表現CD228之癌症的方法，包含向有需要之個體投與有效量的如實施例D1至D16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例D17之醫藥組成物。 D19.如實施例D18之方法，其中表現CD228之該癌症為慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B型急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。 E1.  一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合αvβ6的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image886
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 E2.  如實施例E1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 E3.  如實施例E2或E3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 E4.  如實施例E1至E3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 E5.  如實施例E1至E4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 E6.  如實施例E1至E5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 E7.  如實施例E1至E6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 E8.  如實施例E1至E7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image888
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 E9.如實施例E1至E8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 914之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 915之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 916之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 917之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 918之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 919之胺基酸序列的HVR-L3。 E10.如實施例E1至E9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 912之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 913之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 E11.如實施例E1至E10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 913之胺基酸序列。 E12.如實施例E1至E11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 910之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 911之胺基酸序列的LC。 E13 .如實施例E1至E12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 E14.如實施例E1至E13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 E15.如實施例E1至E14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為人類化抗體或其片段。 E16.如實施例E1至E15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 E17.一種醫藥組成物，其包含如實施例E1至E16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 E18.一種治療個體之表現αvβ6之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例E1至E16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例E17之醫藥組成物。 E19.如實施例E18之方法，其中表現αvβ6之該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌(SCC)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌及胰臟癌。 F1.  一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合CD30的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image890
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 F2.  如實施例F1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 F3.  如實施例F2或F3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 F4.  如實施例F1至F3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 F5.  如實施例F1至F4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 F6.  如實施例F1至F5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 F7.  如實施例F1至F6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 F8.  如實施例F1至F7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image892
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 F9.如實施例F1至F8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 920之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 921之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 922之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 923之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 924之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 925之胺基酸序列的HVR-L3。 F10.如實施例F1至F9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 926之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 927之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 F11.如實施例F1至F10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 926之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 927之胺基酸序列。 F12.如實施例F1至F11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 928或SEQ ID NO: 929之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 930之胺基酸序列的LC。 F13 .如實施例F1至F12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 F14.如實施例F1至F13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 F15.如實施例F1至F14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為人類化抗體或其片段。 F16.如實施例F1至F15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 F17.一種醫藥組成物，其包含如實施例F1至F16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 F18.一種治療個體之表現CD30之疾病或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例F1至F16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例F17之醫藥組成物。 F19.如實施例F18之方法，其中表現CD30之疾病或病狀為癌症。 F20.如實施例F19之方法，其中該癌症為霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤。 F21.如實施例F18之方法，其中表現CD30之疾病或病狀為自體免疫疾病。 F22.如實施例F18之方法，其中表現CD30之疾病或病狀為感染性疾病。 G1. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合LIV1的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image894
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 G2. 如實施例G1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 G3. 如實施例G2或G3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 G4. 如實施例G1至G3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 G5. 如實施例G1至G4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 G6. 如實施例G1至G5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 G7. 如實施例G1至G6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 G8. 如實施例G1至G7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image896
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 G9.如實施例G1至G8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 936之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 937之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 938之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 939之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 940之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 941之胺基酸序列的HVR-L3。 G10.如實施例G1至G9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 934之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 935之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 G11.如實施例G1至G10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 934之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 935之胺基酸序列。 G12.如實施例G1至G11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 932之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 933之胺基酸序列的LC。 G13 .如實施例G1至G12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 G14.如實施例G1至G13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 G15.如實施例G1至G14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為人類化抗體或其片段。 G16.如實施例G1至G15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 G17.一種醫藥組成物，其包含如實施例G1至G16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 G18.一種治療個體之表現LIV1之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例G1至G16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例G17之醫藥組成物。 G19.如實施例G18之方法，其中表現LIV1的癌症為乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、肝癌、胃癌、腎癌及鱗狀細胞癌、皮膚癌、小細胞肺癌或肺類癌。 G20.如實施例G19之方法，其中該乳癌為HER2陽性乳癌、激素反應性乳癌或三陰性乳癌。 G21.如實施例G19之方法，其中該鱗狀細胞癌為膀胱癌、肺癌或頭頸癌。 G22.如實施例G19之方法，其中該皮膚癌為黑色素瘤。 G23.如實施例G1之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段特異性結合至SEQ ID NO: 942。 G24.如實施例G1之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段特異性地與包含SEQ ID NO: 934之胺基酸序列的第二抗體競爭結合且包含SEQ ID NO: 935之胺基酸序列的VL結合至SEQ ID NO: 942。 H1. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合CD19的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image898
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為胺基酸，其中： 胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。 H2. 如實施例H1之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。 H3. 如實施例H2或H3之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。 H4. 如實施例H1至H3中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。 H5. 如實施例H1至H4中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。 H6. 如實施例H1至H5中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。 H7. 如實施例H1至H6中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。 H8. 如實施例H1至H7中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
Figure 02_image900
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。 H9.如實施例H1至H8中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 包含SEQ ID NO: 944之胺基酸序列的HVR-H1； 包含SEQ ID NO: 945之胺基酸序列的HVR-H2； 包含SEQ ID NO: 946之胺基酸序列的HVR-H3； 包含SEQ ID NO: 948之胺基酸序列的HVR-L1； 包含SEQ ID NO: 949之胺基酸序列的HVR-L2；及 包含SEQ ID NO: 950之胺基酸序列的HVR-L3。 H10.如實施例H1至H9中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH與SEQ ID NO: 943之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 947之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。 H11.如實施例H1至H10中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 943之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 947之胺基酸序列。 H12.如實施例H1至H11中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO: 951之胺基酸序列的HC及含有SEQ ID NO: 952之胺基酸序列的LC。 H13 .如實施例H1至H12中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為單株抗體或其片段。 H14.如實施例H1至H13中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為嵌合抗體或其片段。 H15.如實施例H1至H14中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為人類化抗體或其片段。 H16.如實施例H1至H15中任一例之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。 H17.一種醫藥組成物，其包含如實施例H1至H16中任一例之抗體-藥物偶聯物及醫藥學上可接受之載劑。 H18.一種治療個體之表現CD19之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例H1至H16中任一例之抗體-藥物偶聯物或如實施例H17之醫藥組成物。 H19.如實施例H18之方法，其中表現CD19之該癌症為慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B型急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。 實例 實例 1-19
一般資訊 .除非另外指示，否則以下資訊適用於實例1-19中所述的合成程序及實驗。所有市售無水溶劑不經進一步純化即使用。用於表徵基於三肽之藥物連接子化合物的UPLC-MS系統係由與Acquity超級效能LC介接的Waters SQ質量偵測器組成，該LC配備有Acquity UPLC BEH C18，130 Å，1.7 µm，2.1×50 mm，逆相管柱或Waters Cortecs UPLC C18，90 Å，1.6 µm，2.1×50 mm。酸性移動相(0.1%甲酸)由3%乙腈/97%水至100%乙腈之梯度組成(流量 = 0.5 mL/min)。UPLC-MS系統2係由與Waters Acquity H級超級效能LC介接的Waters Xevo G2 ToF質譜儀組成，該LC配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm，1.7 µm逆相管柱。在配有Waters 2998光電二極體陣列偵測器或Teledyne ISCO ACCQPrep HP150的Waters 2545二元梯度模組上執行製備型HPLC。在C12 Phenomenex Synergi TM4 µm Max-RP 80 Å，適當直徑的250 mm LC管柱上，藉由用0.1%三氟乙酸/水(溶劑A)及0.1%三氟乙酸/乙腈(溶劑B)溶離，對基於三肽的藥物連接子化合物進行純化。純化方法通常由溶劑A至溶劑B之線性梯度(自90%含水溶劑A緩慢變化至10%溶劑A)組成。根據管柱要求設定流量，在220 nm監測。在Varian Mercury 400 MHz頻譜儀上收集NMR頻譜資料。化學位移(δ)係相對於TMS、以ppm示出。耦合常數( J)係以赫茲報導。
活體外細胞毒性 .藉由細胞增殖分析、利用以下文獻中所述的方案量測基於三肽之抗體藥物偶聯物的細胞毒性：Promega公司技術公報TB288；以及Mendoza等人, 2002,《癌症研究( Cancer Res.)》62:5485-5488)，該等文獻的方法以引用的方式特別併入本文中。簡言之，將培養基中含有約400個細胞之40 µl細胞培養物等分試樣沈積於384孔不透明壁培養盤的各孔中。將游離藥物或配位體-藥物偶聯物的10 µL等分試樣添加至實驗孔中且培育96小時且接著相對於室溫平衡約30分鐘，隨後添加一定體積的CellTiter-Glo TM試劑，該體積等於存在於各孔中的細胞培養基體積。將內容物在定軌振盪器上混合2分鐘以誘導細胞溶解且培養盤在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號以便記錄。
螢光分析.向384孔盤中添加腫瘤或正常組織勻漿與檸檬酸鹽緩衝液(100 mM，pH 4.5；9 µL)之混合物，隨後添加經螢光標記之文庫化合物(1 µL；溶解於50% MeCN中)。在37℃下培育反應物且在6小時時段內偵測螢光(330 nm激發，450 nm發射)若干次。藉由將各時間點之螢光值除以不添加勻漿時的背景螢光來測定螢光變化倍數。
偶聯 .根據US 2005/0238649之程序，使用適當當量數的TCEP將抗體部分地還原，該文獻的程序以引用的方式特別併入本文中。簡言之，具有2 mM EDTA之磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中的抗體用2.1 eq.TCEP處理且接著在37℃下培育約45分鐘。藉由還原之抗體與化合物1反應且利用疏水相互作用層析測定負載量來檢查硫醇/Ab值。
利用US 2005/0238649的方法使基於三肽的奧瑞他汀藥物-連接子化合物與部分還原的抗體偶聯，該文獻的方法以引用的方式特別併入本文中。簡言之，將含有藥物-連接子化合物(50%過量)的DMSO連同額外的DMSO一起添加至具有EDTA之PBS中的還原抗體中，總反應共溶劑為10-20%。在環境溫度下30分鐘後，將過量的QuadraSil MP TM添加至混合物中以淬滅所有未反應的順丁烯二醯亞胺基。所得抗體藥物偶聯物接著加以純化，且在PBS緩衝液中進行緩衝液交換、使用Sephadex G25樹脂進行去鹽且在-80℃下保存直至進一步使用。在280 nm下測定所得ADC組成物之蛋白質濃度。利用疏水性相互作用層析(HIC)來測定偶聯物的藥物-抗體比率(DAR)。
活體內細胞毒性.  將癌細胞植入小鼠。腫瘤達到100 mm 3體積之後，經由腹膜內注射來投與由還原之抗體及基於三肽之藥物連接子化合物製備的ADC。接著一週量測腫瘤尺寸兩次，直至研究結束為止。
組織均質化.將正常組織或來自小鼠異種移植的腫瘤組織懸浮於緩衝液(50 mM Tris、150 mM KCl，pH 7.0)中且添加至含有基質D溶解珠粒(mpbio)的管中。使用Precellys TM24均質器將組織均質化。將均質化樣品以1000 xg離心10分鐘且收集所得上清液，接著在-80℃下冷凍直至進一步使用為止。
毒性測定 .使基於三肽的各種藥物連接子化合物與還原的非結合抗體反應以提供非結合對照ADC且以各種濃度靜脈內注射至雌性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rats)。給藥後第4天或第28天對動物實施安樂死。 實例 1 ：製備對疊氮基 - 苯甲醇 (Az-PABA)
向圓底燒瓶中添加懸浮於5 M HCl (5 mL/g PABA)中的對胺基-苯甲醇(100 mol%)。使燒瓶冷卻至4℃，隨後逐滴添加NaNO 2水溶液(150 mol%；20 mL/公克PABA)。接著添加NaN 3且使反應物升溫至室溫且培育16小時。反應物在飽和NaHCO 3中稀釋且用EtOAc萃取。萃取物經MgSO 4乾燥且濃縮。利用EtOAc/己烷梯度(6%-42%EtOAc)及SNAP-KP-Sil Biotage管柱純化產物，產生呈橙色物質形式的標題化合物(90%產率)。 1H-NMR (d 6-DMSO) δ 7.38-7.35 (C=CH, d, 2H), 7.11-7.07 (C=CH, d, 2H), 5.25-5.22 (OH, m, 1H), 4.50-4.46 (CH2, d, 2H) 實例 2：製備對疊氮基-苯甲基溴.
在氮氣氛圍下，向圓底燒瓶中添加溶解於氯仿中的Az-PABA (100 mol%)。向溶液中逐滴添加PBr 3(120 mol%)。培育反應物2小時，此時將其用CHCl 3稀釋且用1 M HCl洗滌，隨後用鹽水洗滌。萃取物經MgSO 4乾燥且濃縮。利用EtOAc/己烷梯度(6%-42% EtOAc)及SNAP-KP-Sil Biotage管柱純化產物，得到75%產率的標題化合物。 實例 3：製備(2-(7-羥基-2-側氧基-2H-色烯-4-基)乙醯基)甘胺酸甲酯(HO-Coum-Gly-OMe).
Figure 02_image902
向閃爍瓶中添加溶解於DMF及DIPEA (350 mol%)中之H-Gly-OMe (300 mol%)。向此小瓶中添加2-(6-羥基-2-側氧基-2 H-苯并哌喃-4-基)乙酸(100 mol%)。接著添加DMF，直至兩種試劑完全溶解為止。接著添加HATU (110 mol%)，隨後添加DIPEA (110 mol%)且攪拌反應物45分鐘。彼時，反應物用EtOAc稀釋且用200 mM HCl洗滌。水層用EtOAc反萃取3次。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮，得到標題化合物，其以80%產率自沸騰的異丙醇中純化。 實例 4：製備(2-(7-((4-疊氮基苯甲基)氧基)-2-側氧基-2 H-苯并哌喃-4-基)乙醯基)甘胺酸甲酯(Az-PABE-Coum-Gly-OMe)
Figure 02_image904
向圓底燒瓶中添加懸浮於DMF中的HO-Coum-Gly-OMe (300 mol%)、K 2CO 3(150 mol%)及18-冠-6醚(200 mol%)。劇烈攪拌15分鐘之後，以4個各別等分試樣緩慢添加根據實例2製備的Az-PAB-Br (100 mol%)。向所得溶液中添加碘化四丁銨(15 mol%)，接著攪拌16小時。彼時將反應物在EtOAc中稀釋且用200 mM HCl及鹽水洗滌。分離的有機層經MgSO 4乾燥且濃縮，得到呈粗物質形式的標題化合物，其不經進一步純化即使用。 實例 5：製備(2-(7-((4-疊氮基苯甲基)氧基)-2-側氧基-2H-苯并哌喃-4-基)乙醯基)甘胺酸(Az-PABE-Coum-Gly-OH)
Figure 02_image906
向圓底燒瓶中添加含粗Az-PABE-Coum-Gly-OMe (100 mol%)之THF (20 mL/500 mg)。向小瓶中添加MeOH (6 mL/500 mg)及H 2O (6 mL/500 mg)。彼時添加LiOH (200 mol%)且攪拌反應物1小時，之後用EtOAc稀釋反應物且用200 mM HCl洗滌兩次。分離的有機層經MgSO 4乾燥且濃縮，得到88%產率的標題化合物。 1H-NMR (d 7-DMF) δ 8.80 (NH, t, 1H), 8.03-8.01 (C=CH, d, 1H), 7.80-7.77 (C=CH, d, 2H), 7.38-7.36 (C=CH, d, 2H), 7.25 (C=CH, s, 1H), 7.24-7.20 (C=CH, d, 1H), 6.58 (C=CH, s, 1H), 5.47 (CH2, s, 2H), 4.14 (CH2, d, 2H), 4.08 (CH2, s, 2H)。 實例 6：製備P1-PABE-Coum-Gly-OH，其中P1 = Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Nal-OH、Fmoc-Tyr(All)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH，其中Cit為瓜胺酸，且Nal為丙胺酸，其中其甲基側鏈經萘-1-基取代。
Figure 02_image908
向無水DCM中溶脹的樹脂(2-氯-三苯甲基氯或林克酸(rink acid)；100 mol%)中添加溶解於無水DCM中的Az-PABE-Coum-Gly-OH (300 mol%)及DIPEA (310 mol%)。混合2小時之後，排出溶液且用DCM洗滌樹脂。向敞口的圓底燒瓶中添加DMF中溶脹之Az-PABE-Coum-Gly-O-連接之樹脂，隨後添加PBu 3(250 mol%)及DIPEA (250 mol%)。混合2小時之後，排出溶液且樹脂用DMF、DCM及Et 2O洗滌且在真空下乾燥隔夜。向小瓶中添加溶解於DMF中的Fmoc-P1-OH (600 mol%)及HATU (600 mol%)，隨後添加DIPEA (800 mol%)。將混合物渦旋1分鐘且接著添加至DMF中溶脹的先前合成之經PBu 3活化之Az-PABE-Coum-Gly-O-連接樹脂(林克酸樹脂用於Fmoc-Lys(Trt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH及Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)，2-氯-三苯甲基樹脂用於所有其他胺基酸)。混合2小時之後，排出溶液且用DMF及DCM洗滌樹脂。使用含0.2% TFA之DCM (用於林克酸樹脂)或含5% TFA之DCM (用於2-氯三苯甲基樹脂)使Fmoc-P1-PABE-Coum-Gly-OH自樹脂裂解且藉由RP-HPLC純化。 實例 7：三肽文庫的製備及篩選.
先前已開發的基於二肽之偶聯物經設計可藉由組織蛋白酶B裂解，相較於相同物種的正常細胞，該蛋白酶為在癌細胞中上調的溶酶體蛋白酶。基於二肽之例示性比較性偶聯物具有藥物連接子部分，其中藥物單元為具有以下結構之一之MMAE的殘基。
Figure 02_image910
mc-val-cit-PABC-MMAE
Figure 02_image912
mp-val-cit-PABC-MMAE 其中波浪線指示共價連接至來自配位體單元之硫原子的位點且箭頭指示假定的蛋白水解裂解位點。儘管組織蛋白酶B的特異性更大，但其他溶酶體蛋白酶仍能夠達成該鍵裂解。為了發現對癌組織中上調之蛋白酶之特異性更大(相較於正常組織之蛋白酶)的肽序列(其中針對該組織之正常細胞的非所需細胞毒性與當有效量的比較性偶聯物具有基於二肽之所示藥物連接子部分時的不良事件相關)，合成螢光淬滅之含三肽化合物文庫。該文庫之成員為偶聯物藥物連接子部分的模型，其中螢光標籤置換藥物單元且統一由以下結構表示：
Figure 02_image914
在上述結構中，偶聯的香豆素部分無螢光。所示醯胺鍵發生蛋白水解裂解後，釋放游離的含香豆素化合物，其現具有螢光。游離含香豆素化合物中的Gly-Gly-D-Lys-Gly部分為構築文庫之方法的偽訊，該方法在本文中隨後描述。疊氮化物為連接至配位體單元提供一種處理，其係藉由疊氮化物與引入配位體單元上之適合炔烴部分的偶極環加成來達成。
使用非芳族疏水性胺基酸Ala、Leu、Pro及D-Leu、帶電胺基酸Glu及Lys、不帶電親水性胺基酸Thr、Met及瓜胺酸以及疏水性芳族胺基酸Phe、Tyr (初始為經alloc保護之胺基酸)及Nal (萘基-1-基丙胺酸)構築文庫。因此，文庫含有1,728個不同成員。當Met處於P1位置時，其側鏈中的甲硫醚基團經歷自發氧化而變成亞碸，使得P1位置被Met(O)佔據。當Met處於P2或P3位置時，獲得含有Met及Met(O)之三肽的混合物。
根據以下文獻的方法，在纖維素載體上合成文庫成員，但其中存在一個重要修飾：Hilpert, K.等人,「纖維素載體上的肽陣列：SPOT合成，以並行及可定址方式合成大量肽的時間及成本效益方法(Peptide arrays on cellulose support: SPOT synthesis, a time and cost efficient method for synthesis of large numbers of peptides in a parallel and addressable fashion)」,《自然實驗手冊( Nature Protocols)》(2007) 2(6): 1333-1349，該方法以引用的方式特別併入本文中。該修飾使用雷射穿孔的纖維素紙，以便各文庫成員的合成在明確界定的圓形盤上發生。SPOT合成之後，藉由多注式吸液管將分別含有離散文庫成員的每個圓形區域衝壓成微量滴定盤之個別孔。接著將微量滴定盤置放於氨氣室中以使含有三肽的模型化合物自纖維素盤裂解。裂解的化合物在各自溶解於50%乙腈水溶液中之後，接著轉移至新的微量滴定盤。接著，藉由在與腫瘤或正常組織勻漿接觸之後量測文庫之各孔中所發現的螢光及將其除以含有二肽之比較性藥物連接子化合物在腫瘤或正常組織勻漿中裂解而發現的螢光來評估各孔的內容物在腫瘤組織勻漿中發生蛋白水解的敏感性(相較於基於肽之比較性藥物連接子化合物，其具有二肽val-cit，該二肽被藥物連接子化合物文庫中的-[P1]-[P2]-[P3]-三肽置換)。
工作假設為腫瘤組織相對於正常組織的蛋白水解比率大於比較性藥物連接子化合物所得的比率，此表明相較於含有二肽的藥物連接子化合物，文庫藥物連接子化合物在腫瘤組織中的裂解更快或在正常組織中的裂解更慢，說明腫瘤組織蛋白水解大於相同物種之正常組織勻漿蛋白水解的更大選擇性，其中以該化合物作為基於二肽之藥物連接子部分的比較性偶聯物針對正常組織細胞的細胞毒性負責與有效量的比較性偶聯物投與有需要的個體相關的不良事件。技術人員應瞭解，每個文庫成員可以不保持此類相關性，且針對含有三肽之藥物連接子化合物所觀測的蛋白水解增加不能簡單地歸因於三肽為組織蛋白酶B的優良識別位點，而實際上至少部分地歸因於針對腫瘤組織中亦上調之其他蛋白酶的反應性改良。
利用FMOC化學試劑製備與纖維素固體載體共價連接的Gly-D-Lys-Gly-Gly部分，其中首先將雷射穿孔之纖維素紙的纖維素羥基修飾為甘胺酸酯。接著移除FMOC基團以得到游離胺，此藉由pH敏感指示劑證實。添加下一個胺基酸，且重複該過程。為了與96孔微量滴定盤相容，雷射穿孔盤的直徑為6 mm，向其中添加經FMOC保護之胺基酸溶液的1 µL等分試樣。
接著使根據實例6製備的FMOC-P1-PABE-Coum-Gly-OH連接至NH 2-Gly-Lys-Gly-Gly- (SEQ ID NO: 953)殘基的自由胺基。實例6之反應順序中的關鍵步驟為樹脂結合之疊氮化物中間物的還原，得到穩定性足以防止自分解的亞胺基磷烷中間物，以便與最先輸入的FMOC-胺基酸發生偶合反應。接著藉由標準FMOC化學試劑添加P2及P3胺基酸，隨後使脫除保護基之P3殘基的自由胺基發生醯基化以得到樹脂結合的文庫化合物，使用氨氣室使該化合物自樹脂裂解。在流程1中，R P1、R P2及R P3分別為P1、P2及P3胺基酸殘基的胺基酸側鏈，且X表示使經螢光標記之三肽繫拴至纖維素固體載體之NH 2-Gly-Gly-D-Lys-Gly-Gly-五肽中的其他胺基酸。 流程1.製備經螢光標記之文庫化合物
Figure 02_image916
表1A中的結果為前20種三肽序列的結果，其中腫瘤勻漿蛋白水解相對於正常組織勻漿蛋白水解的標準化螢光比率大於2.5。
腫瘤勻漿蛋白水解的標準化螢光值為來源於四個小鼠異種移植模型之腫瘤組織勻漿的平均值。彼等標準化值的計算描述於下表1A中。
正常組織標準化螢光值來自正常人類骨髓的蛋白水解。選擇人類骨髓作為正常組織的原因在於其為與有效量之抗體藥物偶聯物投與有需要之人類個體相關之不良事件(嗜中性白血球減少症)的部位，該抗體藥物偶聯物具有衍生自藥物連接子化合物mc-val-cit-PABC-MMAE的藥物連接子部分。
Figure 02_image918
藉由將相對於組織勻漿添加之最終時間點(275-315分鐘)時的螢光值除以組織勻漿不添加時的螢光值來計算標準化螢光值。接著將各勻漿中之各種肽的該值藉由除以該勻漿的平均值來標準化。舉例而言，若一種三肽相較於無勻漿時之該肽增加2倍且該勻漿存在時的平均增加倍數亦為2倍，則該勻漿中之該三肽的標準化值為1。接著藉由對所測試之所有4個癌症勻漿中之各種肽的標準化螢光值取平均值來測定表1中的腫瘤組織標準化值。彼等腫瘤勻漿來源於HPAF-II (裸小鼠)、Ramos (SCID小鼠)、SK-Mel-5 (裸小鼠)及SU-DHL-4 (SCID小鼠)的異種移植模型。使用均質化骨髓，類似地計算表1中的正常組織標準化值。藉由將腫瘤組織標準化值除以正常組織標準化值來測定表1A中的腫瘤/正常比率。
鑒於表1A中的大部分三肽在P3位置具有非天然胺基酸或脯胺酸且P2位置更可變，因此選擇僅在P1位置變化的三種三肽序列以確定最接近於自分解型PABC間隔子單元的位置如何改變含有彼等三肽序列之藥物連接子化合物所衍生之配位體藥物偶聯物的活體內選擇性。彼等三肽為D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Met(O)及D-Leu-Leu-Lys。
基於表1A中之展現正常組織勻漿之標準化螢光小於或等於0.7、同時螢光比率為至少1.5的三肽，預先形成新類別。該類別中的前十種三肽顯示於表1B中。接著選擇表1B中的前三種三肽序列D-Leu-Leu-Met(O)、Pro-Nal-Lys及D-Leu-Ala-Glu測定含有彼等三肽序列之藥物連接子化合物所衍生之配位體藥物偶聯物的活體內選擇性。
Figure 02_image920
將選自表1A及1B的5種不同三肽序列併入配位體藥物偶聯物中，其中配位體單元來自選擇性地結合至優先被人類胰腺癌細胞株之細胞呈現的可內化抗原且在結構上對應於比較性偶聯物的抗體，該比較性偶聯物具有作為「配位體單元」的非結合對照抗體及其中藥物連接子部分為mc-val-cit-PABC-MMAE的二肽可裂解單元。彼等配位體藥物偶聯物的平均藥物負載量為4。 B 部分 .藥物連接子化合物的製備.
其中MMAE為藥物單元且用於製備A部分中所論述之配位體藥物偶聯物之所選子集的藥物連接子化合物由以下結構表示。
Figure 02_image922
實例 8：製備樹脂結合的MMAE：
使用DHP HM官能化樹脂，根據流程2A中的程序製備樹脂結合的MMAE。 流程2A.製備樹脂結合的MMAE
Figure 02_image924
Figure 02_image926
簡言之，為了合成樹脂上的MMAE，將FMOC-降麻黃鹼及吡錠對甲苯磺酸鹽(PPTS)溶解於二氯乙烷中，添加至DHP HM官能化樹脂中且在70℃下培育8小時。脫除保護基之後，FMOC-Dap隨後用HATU及DIPEA活化且接著添加至去甲腎上腺素-樹脂材料中。使用FMOC-N-MeVal-Val-Dil重複反應順序，脫除保護基之後，得到樹脂結合的MMAE。 實例 9：樹脂結合之MMAE的替代製法
樹脂結合之MMAE的替代製法顯示於流程2B中(以流程2A中的樹脂結合之Dap-Nor為起始物)。 流程2B.將樹脂結合的Dap-Nor逐步加工成MMAE
Figure 02_image928
Figure 02_image930
流程2B的反應順序(步驟7中使用FMOC保護的[ 14C]-纈胺酸)亦適用於製備放射性標記之MMAE。由樹脂結合的MMAE製成藥物連接子化合物顯示於流程3中。 實例 10 ：製備基於三肽的MMAE藥物連接子化合物.
基於三肽的藥物連接子化合物(其中藥物單元衍生自MMAE且三肽序列選自表1A及1B)係由樹脂結合的MMAE、根據流程3的程序製備，或由溶液相中的MMAE、根據流程3A的程序製備。 流程3.由樹脂結合的MMAE製備基於三肽的藥物連接子化合物
Figure 02_image932
簡言之，使NaN 3與來自對胺基苯甲醇及NaNO 2之重氮鹽在5M HCl中反應而製備的Az-PAB-OH與雙(五氟苯基)碳酸酯反應且添加至樹脂上的MMAE中。接著利用PPh 2Et將Az-PABC-MMAE的疊氮基還原成亞胺基磷烷，隨後添加FMOC-P1。脫除保護基之後，接著經由習知的FMOC肽化學試劑添加胺基酸P2及P3，隨後使活化酯3-(順丁烯二醯亞胺基)丙酸N-羥基丁二醯亞胺酯與末端P3胺基酸之脫除保護基之胺反應。使用含有TFA的DCM自樹脂之後，由此獲得的藥物連接子化合物藉由逆相HPLC純化。 流程3A.在溶液相中製備基於三肽之藥物連接子化合物
Figure 02_image934
Figure 02_image936
簡言之，將(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酸(1.00當量，50.00 g，141 mmol)饋入配備有磁性攪拌棒的2 L圓底燒瓶(RBF)中。將二氯甲烷(DCM)(500 ml)添加至容器中且在攪拌下冷卻至0℃，隨後添加乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl)(1.30 eq，35.26 g，184 mmol)且將N-羥基丁二醯亞胺(1.20 eq，19.54 g，170 mmol)饋入反應物中。在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著升溫至rt (室溫)且攪拌4小時。在反應完成後，將水添加至反應物(500 ml)中，分離有機層，用鹽水(500 ml)洗滌且分離。在減壓下蒸發DCM溶液，得到呈白色泡沫狀之(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(65.00 g，144 mmol，102%產率)。該物質無需進一步純化即使用。
在下一步驟中，將(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.00當量，30.0 g，66.6 mmol)及丙胺酸(1.5當量，8.90 g，99.9 mmol)饋入配有磁性攪拌棒的1000 ml RBF中。將乙腈(150 ml)及水(300 ml)饋入容器中且冷卻至0℃。將休尼格氏鹼(Hunig's base)一次性饋入反應物(2.0當量，17.2 g，133.2 ml)中。反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。完成後，藉由旋轉蒸發將溶劑換成乙酸乙酯(EtOAc)。藉由添加1 M HCl將pH調節至pH=2。分離有機層且用鹽水洗滌。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物，得到白色固體(31.29 g)。在配備有磁性攪拌棒的1000 ml RBF中，將固體溶解於EtOAc (120 ml)中。藉由經1小時逐滴添加庚烷(600 ml)而使固體沈澱。攪拌漿液隔夜。過濾固體且用庚烷(300 ml)洗滌，得到精細白色固體。固體在真空烘箱中、在45℃下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀的(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺醯基-L-丙胺酸(24.01 g，85%產率)。
將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸(50.0 g，1.00當量，117.5 mmol)、(4-胺基苯基)甲醇(21.7 g，1.5當量，176.3 mmol)及HATU (62.9 g，1.4當量，164.5 mmol)饋入配備有磁性攪拌棒的2000 ml RBF中。向容器中饋入二甲基甲醯胺(DMF) (250 ml)且攪拌直至固體溶解。將休尼格氏鹼(21.26 g，1.4當量，164.5 mmol)一次性饋入反應物中。在室溫下攪拌反應物兩小時。完成後，經30分鐘藉由逐滴添加來添加水(750 ml)。在室溫下再攪拌漿液1小時。過濾漿液且用水(500 ml)洗滌，得到橙色固體。將固體再溶解於DCM (500 ml)中且用水(500 ml)洗滌。將磁性攪拌棒添加至2000 ml RBF中的此溶液中。將二乙胺(25.64 g，3.0當量，350.54 mmol)饋入反應物中且在室溫下攪拌隔夜(反應物沈澱隔夜)。完成後，經1小時將庚烷(620 ml)添加至反應物中。攪拌漿液1小時。過濾漿液且用庚烷(620 ml)洗滌，得到粉紅色固體。固體在真空烘箱中、在45℃下乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀的(S)-4-胺基-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(35.2 g，98%產率)。
將(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺醯基-L-丙胺酸(8.1 g，1.00當量，19.08 mmol)、(S)-4-胺基-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(8.82 g，1.5當量，28.62 mmol)及HATU (10.21 g，1.4當量，26.71 mmol)饋入500 ml RBF中。將DMF (80 ml)及休尼格氏鹼饋入容器中且在室溫下攪拌2小時。完成後，經由1小時逐滴添加水(160 ml)而使反應物沈澱，得到黏附於攪拌棒的固體。傾析液體且用水(80 ml)洗滌固體。固體用DCM (80 ml)、在熱循環下再製成漿液，得到紅色溶液。經由30分鐘逐滴添加庚烷(80 ml)而使溶液沈澱。過濾固體，得到黃色固體，用庚烷(80 ml)洗滌。固體在真空烘箱中、在45℃下乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀的與4-胺基苯甲醇連接之D-Leu-Ala-Glu的經Fmoc保護之三肽(12 g，88%產率)。
為了脫除保護基Fmoc，將此三肽(1.00當量，26.8 g，37.49 mmol)饋入400 ml EasyMax反應器中。將MeCN (10 V，270 ml)饋入容器中且在25℃下以200 rpm攪拌(紅色溶液)。將二乙胺(2.0當量，5.48 g，74.98 mmol)一次性添加至反應物中。在室溫下攪拌反應物隔夜且在完成後，藉由旋轉蒸發將溶劑換成10 V EtOAc。將漿液加熱至回流，得到紅色溶液。將漿液冷卻至15℃且攪拌隔夜。過濾漿液且用MTBE (3×10 V，3×270 ml)洗滌，得到淺棕色固體。固體在真空烘箱中、在40℃下乾燥，得到呈粉紅色固體狀之(S)-4-((S)-2-((R)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(14.47 g，78%產率)。
將(S)-4-((S)-2-((R)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(1.00當量，9.51 g，19.31 mmol)及3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.0當量，5.14 g，19.31 mmol)饋入200 ml EasyMax反應器中。將MeCN (10 V，100 ml)添加至反應器中且在25℃下以200 rpm攪拌。將休尼格氏鹼(1.0當量，2.50 g，19.31 mmol)一次性添加至反應物中。在25℃下以200 rpm攪拌反應物一小時(紅色溶液)。完成後，藉由旋轉蒸發將溶劑換成10V EtOAc。經由30分鐘添加庚烷(10 V，100 ml)而使產物沈澱。過濾漿液且用MTBE (2×10 V，2×100 ml)洗滌。固體在真空烘箱中、在40℃下乾燥隔夜，得到呈淡棕色固體狀之(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(12.38 g，99%產率)。
將(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(2.7 g，1.00當量，4.19 mmol)及碳酸4-硝基苯酯(2.55 g，2.0當量，8.39 mmol)饋入配備有磁性攪拌棒的100 ml RBF中。在室溫下，在攪拌下，將DMF (2 V，5 ml)及2-MeTHF (8 V，20 ml)饋入反應物中。將休尼格氏鹼饋入容器中且在室溫下攪拌隔夜。完成後，用10V 2-MeTHF稀釋反應物。有機層依次用20V 5% LiCl、20V水洗滌且接著用10% NaCl洗滌。經15分鐘將有機溶液逐滴添加至10 V MTBE/10 V庚烷中。漿液在室溫下、在攪拌下老化1小時。過濾漿液且用5 V MTBE/5 V庚烷洗滌三次。固體在真空烘箱中、在35℃下乾燥隔夜，得到淡黃色固體(2.06 g，61%產率)。
將對硝基碳酸酯活化三肽(1當量，10 mg，0.01 mmol)、MMAE (1.1當量，9.7 mg，0.01 mmol)及HOBt (0.15當量，29 µl於DMA中的10 mg/ml溶液)饋入配備有磁性攪拌棒的1 dr小瓶中。饋入DMA (10 Vol，200 µl)且在40℃下攪拌反應物。完成後，將反應物冷卻至室溫。逐滴添加水，直至形成非晶形固體。傾析溶劑且將固體再溶解於10 V DCM中。有機溶液用20 V HCl (0.5 M)洗滌兩次且在真空下濃縮，得到三級丁基保護的化合物5。
將三級丁基保護的化合物5 (1.0 g，1.00當量，0.72 mmol)溶解於10 mL丙腈中。在室溫下，向反應混合物中緩慢添加10 mL H 3PO 4。攪拌反應混合物2小時。完成後，添加15 mL水及10 mL丙腈。分離有機層且用10 mL丙腈萃取水層。合併之有機層用30 mL水洗滌一次以上。濃縮反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到化合物 5。
表2及2A中顯示根據流程2A、流程3及流程3A之反應順序所製備之MMAE及MMAF藥物連接子化合物的UPLC-MS資料，其中若干化合物具有選自表1A及1B的三肽序列。
使用下文所示的UPLC方法(方法A-D)，在與Waters Acquity™ UPLC系統介接的Waters單四極偵測器質譜儀上進行UPLC-MS，其中溶劑A為0.1%甲酸水溶液且溶劑B為含有0.1%甲酸之乙腈。
方法A：管柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，130 Å，1.7 µm，2.1×50 mm，逆相管柱
Figure 02_image938
方法B：管柱-Waters CORTECS UPLC C18，90 Å，1.6 µm，2.1×50 mm，逆相管柱
Figure 02_image940
方法C：管柱-Waters CORTECS UPLC C18，90 Å，1.6 µm，2.1×50 mm，逆相管柱
Figure 02_image942
方法D：管柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，130 Å，1.7 µm，2.1×50 mm，逆相管柱
Figure 02_image944
方法E：管柱-Waters CORTECS UPLC C8，90 Å，1.6 µm，2.1×50 mm，逆相管柱
Figure 02_image946
Figure 02_image948
Figure 02_image950
Figure 02_image952
表2中之基於三肽之藥物連接子化合物 2-36 、 38-40及 45-70以及表2A中之化合物 42以及基於二肽之比較性藥物連接子化合物 1、化合物 7及化合物 41的結構如下：
Figure 02_image954
Figure 02_image956
Figure 02_image958
Figure 02_image960
Figure 02_image962
Figure 02_image964
Figure 02_image966
Figure 02_image968
Figure 02_image970
Figure 02_image972
Figure 02_image974
Figure 02_image976
Figure 02_image978
Figure 02_image980
Figure 02_image982
Figure 02_image984
實例 11 ：製備基於三肽之MMAF藥物連接子化合物.
其中MMAF為藥物單元且可用於製備A部分中所論述之配位體藥物偶聯物之類似子集的藥物連接子化合物係由以下結構表示且以聚合物所結合的市售L-苯丙胺酸-2-氯三苯甲酯為起始物、根據流程4之反應順序製備。
Figure 02_image986
流程4.製備樹脂結合的MMAF及由其衍生的基於三肽之藥物連接子化合物
Figure 02_image988
在流程3及4中，R P1、R P2及R P3分別為P1、P2及P3胺基酸殘基的側鏈。 實例 12：基於三肽之抗體藥物偶聯物的活體外細胞毒性.
由實例10之基於所選三肽的MMAE藥物-連接子化合物及人類化抗體、根據通用程序製備藥物抗體比率(DAR)為約4的抗體藥物偶聯物，該人類化抗體選擇性地結合至通常在各種實體腫瘤(包括胰臟癌、頭頸癌、肺癌及食道癌)中上調的上皮抗原(Ag1)。表3顯示基於三肽之ADC ( 2-6)及基於二肽之比較性偶聯物( 1)(其中-val-cit-置換三肽可裂解單元)針對胰腺癌細胞株(其中Ag1抗原上調)之細胞的IC 50值。表3a顯示基於三肽之ADC ( 8-10、 13、 16-21、 30、 31及 38)及基於二肽之比較性偶聯物( 1)(其中-val-cit-置換三肽可裂解單元)針對HPAFII細胞株(其中Ag1抗原上調)之細胞的IC 50值。表3b顯示基於三肽之ADC ( 7、 15、 22-29、 32-36、 39及 42)及基於二肽之比較性偶聯物( 1及 41)(其中-val-cit-置換三肽可裂解單元)針對HPAFII細胞株(其中Ag1抗原上調)之細胞的IC 50值。表3、3a及3b中的斜體值指示在添加最大濃度藥物的情況下培育96小時之後剩餘細胞的百分比。為方便起見，對於表3、3a及3b之ADC中所併入之相應藥物連接子化合物，保留表2及2A之文庫成員的編號。
Figure 02_image990
表3中的結果顯示基於三肽之ADC ( 2-6)與基於二肽之比較性ADC ( 1)具有等效力，該比較性ADC的耐受性藉由用所選三肽序列中之每一者置換其二肽可裂解單元而得到改善。
Figure 02_image992
表3a中的結果顯示基於三肽之ADC中的若干者(例如 8及 30)的細胞毒性低於基於二肽之比較性ADC ( 1)，但功效卻相似。表3a中的結果亦顯示基於三肽的一些ADC (例如 38)的細胞毒性及功效低於基於二肽之比較性ADC ( 1)，但對大鼠骨髓的毒性較小，相較於基於二肽之比較性ADC ( 1)，仍可提供增大的治療窗。
Figure 02_image994
表3b中的結果顯示一些基於三肽的ADC (例如 22 、 24及 26) 的細胞毒性低於比較性ADC ( 1)，但功效卻相似。 實例 13：基於三肽之抗體藥物偶聯物對活體內癌細胞的細胞毒性.
在實例12之胰腺癌細胞株細胞植入裸小鼠中的異種移植模型中測試表3中的ADC。為了明確區分功效差異，以關於基於二肽之比較性偶聯物所確定的相同亞治癒劑量(4 mg/Kg)投與基於三肽的各種ADC。如圖1A中所見，大部分基於三肽的ADC至少與基於二肽之比較性ADC同樣有效。
在實例12之HPAFII細胞株細胞植入裸小鼠中的異種移植模型中測試表3a中的ADC。為了明確區分功效差異，以關於基於二肽之比較性偶聯物所確定的相同亞治癒劑量(3 mg/Kg)投與基於三肽的各種ADC。如圖1B及1D中所見，大部分基於三肽的ADC通常至少與基於二肽的比較性ADC同樣有效。
在實例12之HPAFII細胞株細胞植入裸小鼠中的異種移植模型中測試表3b中的ADC。基於三肽的各種ADC皆以相同的亞治癒劑量(3 mg/Kg)投與，但其中基於三肽的ADC Ag1- 15與基於二肽的比較性ADC均以關於基於二肽之比較性偶聯物所確定的6 mg/Kg (圖1C)測試，以便明確區分功效差異。如圖1C及1D中所見，某些基於三肽的ADC至少與基於二肽的比較性ADC同樣有效。 實例 14：基於三肽之抗體藥物偶聯物對活體內骨髓的毒性。
在已證明大部分所選三肽序列置換二肽後至少保持ADC功效的情況下，藉由用非結合對照(h00)抗體置換靶向Ag1抗原的抗體來探究針對正常骨髓組織之活體內細胞毒性的差異。所得非靶向偶聯物接著各自以 10 mg/Kg投與大鼠，投藥後第5天分析其血液中的嗜中性白血球及網狀紅血球計數作為骨髓毒性的指示(相較於假處理動物)。如自圖2A所見，相較於基於二肽的比較性偶聯物(h00- 1)，表3、3a及3b中的一些基於三肽之h00偶聯物顯示改善的嗜中性白血球計數。關於嗜中性白血球計數，基於三肽的非結合偶聯物h00- 4及h00- 5顯示該骨髓細胞類型的保持類似於h00- 1。然而，在與表3中之靶向ADC類似的非結合偶聯物中，與表3中之基於三肽之靶向ADC (Ag1- 5)對應的僅D-Leu-Ala-Glu非結合對照偶聯物(h00- 5)在測試劑量下展現改善的網狀紅血球計數(相對於比較性偶聯物)。與表3a及3b中之靶向ADC類似的更多種非結合偶聯物相較於h00- 1展現嗜中性白血球計數的保持改善。圖2A與3A之間的比較似乎表明網狀紅血球比嗜中性白血球對MMAE非結合偶聯物更敏感，咸信此為與表3中之靶向ADC類似的其他基於三肽之h00非結合偶聯物之間的差異彼此無法區分或在測試劑量下與h00- 1無法區分的原因。與表3a及3b中之靶向ADC類似的更多種非結合偶聯物相較於h00- 1展現網狀紅血球計數的保持改善。
圖4中所示之對單核細胞使用IHC的骨髓組織病理學證實，與投與基於二肽的比較性h00- 1相比，基於三肽之h00- 4及h00- 5偶聯物使骨髓單核細胞保持，其中投與h00- 5偶聯物的結果與假處理組幾乎無法區分。
圖2A及3A中包括h00- 7的資料，其中三肽序列為Leu-Ala-Glu。該三肽與h00- 5相同，但其中P3胺基酸的立體化學組態已顛倒。h00- 5與h00- 7對骨髓的毒性似乎均低於其他非結合對照ADC，其中h00- 5就較敏感網狀紅血球的保持而言為優良的。
向大鼠投與較高劑量的非靶向偶聯物之子集，以確定對骨髓耗竭的影響。相較於假處理動物，在投藥後第8天及第22天分析給藥大鼠之血液中的嗜中性白血球(圖2C)及網狀紅血球(圖3C)計數作為骨髓毒性的指示。對於h00-23、h00-68及h00-69而言，動物耐受40 mg/kg單次劑量的ADC (n=1)。對於h00-25及h00-62而言，動物耐受50 mg/kg的最高測試劑量(n=1)。
圖14顯示非靶向ADC (h00- 37及h00- 5)所投與之大鼠之細胞外骨髓隔室中的抗體濃度。
圖16顯示h00- 5及h00- 7以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之網狀紅血球耗竭。圖17顯示h00- 5及h00- 7在以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之嗜中性白血球耗竭。
圖18顯示h00- 5及h00- 7在以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之骨骼組織學。 實例 15：基於三肽之ADC的活體內代謝
ADC非特異性釋放游離藥物為對正常細胞造成脫靶毒性的一種機制。為了確定關於h00- 4及h00- 5ADC所觀測之骨髓保持(相較於h00- 1ADC)是否歸因於基於三肽之ADC釋放的游離MMAE減少，藉由HPLC-MS分析來自實例14之毒性研究之血漿中的該代謝物。
如圖5A中所示，在毒性研究的整個過程中，h00-4或h00-5投與之後的游離MMAE濃度仍低於h00- 1投與之後所發現的游離MMAE濃度，就此而言，h00- 5偶聯物為優良的。另外，圖5B顯示D立體化學組態中具有P3胺基酸的h00- 5偶聯物非特異性釋放的MMAE低於h00- 7，而與h00- 5相同，但其中P3胺基酸呈相反的立體化學組態。因此，似乎是在P3處具有非天然組態的胺基酸賦予基於三肽之ADC改善的穩定性。
圖15顯示非靶向ADC (h00- 37及h00- 5)所投與之大鼠之骨髓細胞中的游離MMAE之量。 實例 16 ：基於三肽之抗體藥物偶聯物的嗜中性白血球彈性蛋白酶分析
向8重負載ADC (5 μg)、緩衝液(100 mM tris、75 mM NaCl，pH 7.5；最終濃度)及嗜中性白血球彈性蛋白酶(100 ng)的混合物中添加水直至20 μL。反應物在37℃下培育3小時且接著立即藉由QToF質譜儀分析。
如圖6A中所示，活體外藉由嗜中性白血球彈性蛋白酶自非靶向ADC 5之重鏈裂解的藥物百分比低於關於非靶向ADC 37所發現之該百分比。另外，圖6A顯示D立體化學組態中具有P3胺基酸之h00- 5偶聯物的重鏈藉由嗜中性白血球彈性蛋白酶裂解的程度顯著低於h00- 7，而與h00- 5相同，但其中P3胺基酸呈相反的立體化學組態。實際上，未觀測到嗜中性白血球彈性蛋白酶使h00-5發生蛋白水解。因此，似乎是在P3處具有非天然組態的胺基酸賦予基於三肽之ADC改善的穩定性。 實例 17：基於三肽之抗體藥物偶聯物的組織蛋白酶B分析
向8重負載ADC(5 μg)、緩衝液(50 mM檸檬酸鹽、75 mM NaCl，pH 4.5；最終濃度)、組織蛋白酶B (100 ng)及活化緩衝液(2 mM DTT/1.33 mM EDTA，最終濃度)的混合物中添加水直至20 μL。反應物在37℃下培育3小時且接著立即藉由QToF質譜儀分析。
如圖6B (批料1)及圖6C (批料2)中所示，活體外藉由組織蛋白酶B自非靶向ADC 5及7之重鏈裂解的藥物百分比類似於關於非靶向ADC 37所發現的該百分比，表明在溶酶體蛋白酶作用下，D-Leu-Ala-Glu非結合對照偶聯物(h00- 5)的裂解類似於Val-Cit非結合對照偶聯物(h00- 37)。
在人類化抗avβ6抗體2A2與mc-vc-MMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(h2A2-1006)或與mp-dLAE-MMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(h2A2-7092)的抗腫瘤活性研究中，展示了未偶聯MMAE在HPAFII腫瘤中的量(圖6D)。給藥後第3天自小鼠切除腫瘤，懸浮於60%/40% MeCN/MeOH中且用PrecellysTM 24均質器均質化。樣品以16.1k xg離心15分鐘且所得上清液用N2乾燥，用復原緩衝液復原且在Waters三重四極桿偵測器質譜儀上加以分析。 實例 18：基於三肽之抗體藥物偶聯物的活體外血漿聚集分析
ADC用Alexa Fluor 488 TFP酯(Molecular Probes)標記，脫鹽，在PBS pH 7.4 (Gibco)中進行緩衝液交換，且無菌過濾。所得ADC-AF488偶聯物在-80℃下冷凍之前，根據UV吸光度來測定其濃度及標記程度。實驗當天，AF488-ADC在血漿中稀釋且在37℃下培育。在指定時間點，藉由SEC-UPLC聯合螢光偵測來分析等分試樣。分析所得層析圖以測定高分子量物種%。
三肽MMAF的聚集似乎低於Val-Cit-MMAF。基於針對MMAE所觀測到的相關性，三肽MMAF的毒性較低。
圖7A及圖7B顯示非靶向ADC在大鼠血漿中培育96之後的聚集。
圖8顯示非靶向ADC在獼猴血漿中培育96之後的聚集。
圖9顯示非靶向ADC在人類血漿中培育96之後的聚集。
圖10顯示非靶向MMAF ADC (h00- 41及h00- 42)在大鼠血漿中培育之後的聚集。
圖11顯示非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之大鼠血漿中之ADC聚集的相關性。
圖12顯示非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之獼猴血漿中之ADC聚集的相關性。
圖13顯示非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之人類血漿中之ADC聚集的相關性。
在顯示大鼠血漿中之連接子cLogP與相應h00偶聯物之聚集之間之相關性的圖19中，r = 0.715的相關性表明HMW的存在與clogP正相關(亦即，cLogP值較低的連接子顯示的聚集低於clogP較高的連接子)。cLogP值低的連接子具有低疏水性，包括具有極性胺基酸的連接子。
在顯示非靶向ADC在大鼠中引起之網狀紅血球耗竭與大鼠血漿中之ADC聚集之間之相關性的圖20中，r = -0.748的相關性表明HMW的存在與網狀紅血球負相關(亦即，% HMW愈高，則網狀紅血球耗竭愈高)。
在顯示非靶向ADC在大鼠中引起之網狀紅血球耗竭與人類血漿中之ADC聚集之間之相關性的圖21中，r = -0.800的相關性表明HMW的存在與網狀紅血球負相關(亦即，% HMW愈高，則網狀紅血球耗竭愈高)。
在顯示非靶向ADC在大鼠中引起之網狀紅血球耗竭與獼猴血漿中之ADC聚集之間之相關性的圖22中，r = -0.755的相關性表明HMW的存在與網狀紅血球負相關(亦即，% HMW愈高，則網狀紅血球耗竭愈高)。 實例 19：MMAE藥物-連接子化合物的替代製法
Figure 02_image996
將546 g (2.85 mol，1.1 eq.) EDC x HCl懸浮於1.7 L THF及0.8 L DMF中且在室溫下添加688 g (2.59 mol，1.0 eq.) Z-D-Leu-OH及328 g (2.85 mol，1.1 eq.) NHS於1.7 L THF及0.8 L DMF中的溶液。稍微放熱的反應物(IT首先提高至30℃)在室溫下攪拌隔夜。由於在23小時之後，在反應混合物中偵測到仍有1.30%未反應的Z -D-LeuOH，添加另外25 g (0.13 mol，0.05 eq.) EDC x HCl且繼續攪拌30分鐘，在混合物中留下0.45% Z-D-Leu-OH。將所得稀懸浮液冷卻至IT = 4℃且添加至692 g (7.77 mol，3.0 eq.) H-Ala -OH、291 g (5.18 mol，2.0 eq.)氫氧化鉀及283 g (2.05 mol，0.79 eq.)碳酸鉀於2.8 L去離子水中的冷卻溶液(IT = 4℃)中。5分鐘之後，反應混合物的溫度升高至 19℃。藉由HPLC偵測到反應混合物中存在0.04% Z-D-Leu-OSu、91.7% Z-D-Leu-AlaOH及1.1% Z-D-Leu-OH。將6 L EtOAc添加至反應混合物中且使用2.5 L 18% HCl將其酸化至pH 1。丟棄水相且用1.2 L 1 N HCl洗滌有機相兩次，用1.2 L去離子水洗滌一次且用0.6 L去離子水洗滌三次。將60 mL及30 mL鹽水添加至使用去離子水的最後兩個萃取步驟以改良相分離。在40℃外部溫度下、在減壓(約160毫巴)下濃縮有機相至約1.5 L。接著添加6.0 L EtOAc且將所得溶液再次濃縮至約1.5 L。再次添加6.0 L EtOAc且將其濃縮，得到1975 g透明溶液。隨後，添加4.0 L環己烷且用8 g接種晶體接種所得溶液。攪拌2小時之後，獲得稠懸浮液，用2 x 2.3 L環己烷稀釋(在另外2小時之後第二次添加)。在室溫下經歷23小時結晶時間之後，沈澱物藉由過濾收集且隨後用5.0 L EtOAc/環己烷1:9及2 x 4.0 L環己烷洗滌。在35℃ (外部溫度)下、在減壓(＜5毫巴)下乾燥24小時之後，獲得780 g (2.32 mol)呈灰白色固體狀之Z-D-Leu-Ala-OH，92%產率及99.3% HPLC純度。體積產率：4.2%。
Figure 02_image998
將1012 g (3.00 mol，1.0 eq.) Z-Glu(OtBu)-OH、443 g (3.60 mol，1.2 eq.)4-胺基苯甲醇及890 g (3.60 mol，1.2 eq.) EEDQ置於反應器中且添加5.0 L EtOAc。溶解後，反應溫度自23℃下降至11℃。2小時反應時間之後，藉由HPLC發現反應混合物中存在85.7% Z-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺及1.16% Z-Glu(OtBu)-OH，且在2.5小時反應時間之後，添加2.1 L去離子水。藉由添加700 mL 18% HCl將pH調節至1且分離各層。用3×1.0 L 1 N HCl、3×2.0 L 5% Na2CO3/鹽水9:1及3×2.0 L去離子水/鹽水9:1 (最後一個水相的pH：6-7)洗滌有機相。所得有機層在40℃外部溫度及減壓(155毫巴)下蒸發。移除約3 L餾出物之後，添加5 L甲苯且繼續蒸發，快速形成稠懸浮液。再添加4.0 L甲苯且繼續蒸發直至獲得5.8 kg稠懸浮液為止。使其在室溫下結晶隔夜且藉由過濾收集殘餘物(過濾之前的含水量：0.03%)。緩慢過濾(初始過濾約2小時)且用2×4.0 L及1×5.0 L甲苯及1×5.0 L IPE/IPA洗滌殘餘物。在35℃下、在減壓(＜20毫巴)下獲得所需產物，44%產率(587 g)及95.7% HPLC純度(3.27%乙基碳酸4-胺基苯甲酯4為主要雜質)。將來自IPE/IPA洗滌的濾液在40℃外部溫度及減壓下濃縮至棕色油狀物且與2×2.0 L EtOAC一起蒸發而形成稠懸浮液，用400 mL EtOAc稀釋，得到1.5 kg懸浮液。接著添加2.5 L IPE且在室溫下進行結晶隔夜。接著藉由過濾收集沈澱物且用1×1.2 L EtOAc/IPE 1:3及2×1.2 L IPE洗滌。來自EtOAc/IPE 1:3之此晶體的過濾已證實顯著較快且以98.1% HPLC純度及36%產率得到所需產物。兩種溶離份的總體積產率為10.5%。合併兩種溶離份且脫除Cbz保護基。
Figure 02_image1000
在室溫下，將Z-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺(1057 g，2.39 mol)溶解於8.55 L IPA及0.35 L去離子水中。在添加42 g催化劑(10%鈀/碳、50%水；總計2.1 g Pd)於100 mL去離子水中的懸浮液之前，使氮氣鼓泡通過混合物以移除氧氣。再次用氮氣吹掃反應混合物，且接著使用移液管及燒結玻璃過濾器，使氫氣鼓泡通過反應混合物。藉由HPLC監測反應，且在80分鐘之後，在反應混合物中偵測到94.4%產物及＜0.1%剩餘起始物質。再次用氮氣吹掃反應混合物，且使用燒結玻璃過濾漏斗(孔徑約5-15 µm)濾出催化劑。使用480 mL 18% HCl酸化濾液直至約pH 3且在35℃外部溫度下、在減壓下濃縮至2.95 kg。添加5.0 L IPA及接種晶體且繼續蒸發直至獲得3.9 kg稠懸浮液為止。此懸浮液在室溫下用1.0 L IPA稀釋。30分鐘後，添加7.0 L IPE且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由過濾收集沈澱物且用4.0 L IPA/IPE 1:2洗滌，隨後用2×4.0 L IPE洗滌，接著在真空下乾燥，以96%產率(7.5%體積產率)及98.7% HPLC純度得到呈HCl鹽形式的所需產物。
Figure 02_image1002
在雙夾套式玻璃反應器中，將539 g (1.59 mol，1.00 eq.) Z-D-Leu-Ala-OH、588 g (1.59 mol，1.00 eq.，根據分析校正，[93%]) H-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺x HCl及226 g (1.59 mol，1.00 eq.) Oxyma懸浮於2.7 L ACN中。將所得稠懸浮液冷卻至IT = 0℃且添加545 mL (3.18 mol，2.00 eq.) DIPEA，隨後沈澱物緩慢溶解(剩餘未溶解的顆粒極少)。由於反應混合物之pH僅為6至7，因此使用另外29 mL (0.17 mol，0.10 eq.) DIPEA調節至pH=8。接著添加396 g (2.07 mol，1.30 eq.) EDC x HCl且在IT = 0℃下攪拌反應物且根據HPLC監測。4.5小時後，在反應混合物中偵測到剩餘2.58% Z -D-LEU-ALA-OH，且添加2.7 L EtOAc及去離子水與鹽水1:1之2.7 L混合物。分離各相之後，丟棄水相且有機相各用1.3 L 1 N HCl萃取三次，用2.7 L EtOAc稀釋且進一步用5% Na 2CO 3與鹽水(9:1)之各1.3 L混合物萃取三次。接著有機層用去離子水與鹽水(9:1)之各1.3 L混合物洗滌三次且在室溫下儲存隔夜。一部分(441 g)所得溶液用於另外的結晶實驗且剩餘5337 g在40℃(外部溫度)及160毫巴下濃縮至2843 g的重量。向所得溶液中添加0.7 g接種晶體及5.0 L EtOAc，且在40℃ (外部溫度)及150毫巴下濃縮至3640 g之重量。所得稠懸浮液用3.2 L IPE稀釋且在室溫下攪拌3.5小時。接著濾出沈澱物(具有11 µm孔徑的過濾器，過濾時間：＜20分鐘)且用2x 3.4 L EtOAc/IPE 1:1及1x 3.4 L IPE洗滌。在35℃下、在減壓 (＜20毫巴)下乾燥16小時之後，獲得778 g呈淺灰白色晶體狀的Z -D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺(84%產率，8.1%體積產率)。HPLC-純度：98.7%
Figure 02_image1004
在室溫下，在10 L 4頸燒瓶中，將755 g (1.20 mol) Z -D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺懸浮於6.04 L IPA及400 mL去離子水中且攪拌1小時，得到透明溶液。在此溶解期間，使氮氣流通過混合物以吹掃氧氣。使所得透明溶液冷卻至4℃，隨後添加75.5 g懸浮於355 mL去離子水中的鈀/碳(10%鈀/碳，50%水，總計3.78 g Pd)。再次用氮氣吹掃反應混合物10分鐘，且接著使用玻璃料、藉由將氫氣鼓泡通過反應混合物來開始氫化。藉由HPLC監測反應。60分鐘之後，偵測到剩餘0.85% Z -D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺(97.3% H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl)。84分鐘後，停止氫化且用氮氣吹掃反應混合物以移除剩餘氫氣。使用燒結玻璃過濾漏斗(孔徑約5-15 µm)濾出催化劑且用2×400 mL IPA洗滌。向合併之濾液中添加218 mL (1.20 mmol，1.00當量)18%鹽酸(溶液pH = 2-3)且所得溶液在40℃(外部溫度)及80毫巴下濃縮至約4 L。接著添加3.0 L IPA且再次濃縮溶液至約4 L。重複此程序兩次。第三次添加IPA之後，用25 mg H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl接種所得溶液且混合物在4℃下儲存隔夜，產生懸浮液。次日早晨，在40℃ (外部溫度)及80毫巴下將其濃縮至3.21 kg。歷時20分鐘向所得懸浮液中添加3.4 L IPE且在室溫下攪拌懸浮液21小時。接著濾出沈澱物(具有11 µm孔徑的過濾器，過濾時間：10分鐘)且用3.4 L IPA/IPE 1:1洗滌一次且用3.4 L IPE洗滌兩次。濾餅在減壓(＜20毫巴)下、在35℃下乾燥20小時，產生623 g呈白色晶體狀之H -D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl (84%產率，6.4%體積產率，均根據H -D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl之分析校正)。HPLC-純度：99.6%分析：86.6% (用AgNO3滴定) 85.6% (氮含量，元素分析)，鈀含量：9.1 ppm
Figure 02_image1006
在10 L雙夾套反應器中，在20℃ (夾套溫度)下，將597 g (982 mmol，1.00 eq.) H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl (87%分析)及166 g (982 mmol，1.00 eq.)3-順丁烯二醯亞胺基丙酸溶解於4.78 L MeTHF及1.20 L DMF中。冷卻至10℃ (內部溫度)後，添加347 g (1080 mmol，1.10 eq.) TBTU及266 g (2062 mmol，2.10 eq.) DIPEA (內部溫度升高至13℃)。在20℃ (夾套溫度)下攪拌反應物3小時，此時HPLC分析顯示94.3% 3-順丁烯二醯亞胺基-丙醯基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺、2.25% H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl。將反應混合物冷卻至5℃且在3-6℃內部溫度下進行水萃取處理(萃取之前，將鹽水、去離子水、1 N HCl、5% NaHCO3及MeTHF冷卻至5℃)。首先，反應混合物用1.8 L鹽水與1.8 L去離子水的溶液萃取(完全的相分離耗時7分鐘)，隨後用6 x 1.8 L 1 N HCl 萃取(2-3分鐘之後達成完全的相分離)。第一萃取步驟添加0.8 L MeTHF且後續萃取步驟各添加0.5 L MeTHF以使有機層體積保持恆定(HPLC：第六個HCl萃取步驟之後，在有機相中偵測到0.65% H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺 x HCl及95.1% 3-3-順丁烯二醯亞胺基-丙醯基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺)。接著用3×1.8 L 5% NaHCO 3萃取有機相。為了保持有機層體積恆定，第一萃取步驟添加1.0 L MeTHF且第二及第三萃取步驟各添加0.5 L MeTHF及5% NaHCO 3。由於使用5% NaHCO 3進行第二萃取步驟之後的相分離非常減緩，因此第二及第三萃取各添加540 mL鹽水及5% NaHCO 3(各層完全分離的時間：10分鐘、12分鐘及11分鐘)。有機相用1×1.8 L 1 N HCl及3×1.8 L去離子水萃取(各萃取步驟添加0.5 L MeTHF，完全相分離耗時4-5分鐘)。過濾所得有機層以移除固體(孔徑約5至15 µm)且在40℃ (外部溫度)及120毫巴下濃縮。向所得溶液(1.7 kg)中添加5.75 L MeTHF且繼續濃縮，得到2.504 kg棕黃色溶液。在室溫下歷時23分鐘將此溶液緩慢添加至4.3 L庚烷中，形成灰白色懸浮液。濃縮之後用200 mL MeTHF沖洗溶液之燒瓶且將沖洗溶液緩慢添加至懸浮液中。將懸浮液再攪拌4分鐘。接著濾出沈澱物(具有11 µm孔徑之過濾器，過濾時間：4分鐘)且用2x 2.1 L MeTHF/庚烷1:2洗滌。濾餅在旋轉蒸發器中、在35℃下、在減壓(＜20毫巴)下乾燥87小時，得到563 g淺灰白色固體(HPLC-純度：95.6%)。70 g所得產物用於再結晶實驗且剩餘部分(492 g)進一步在40℃及＜2毫巴(483 g產物)下乾燥19小時且在50℃及＜2毫巴下乾燥16小時，產生480 g呈灰白色固體狀的3-順丁烯二醯亞胺基-丙醯基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺(85%產率，4.9%體積產率，均根據3-順丁烯二醯亞胺基-丙醯基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺的分析校正)。HPLC-純度：95.7%
Figure 02_image1008
在1 L反應器中，向13.84 g (21.50 mmol，1.0 eq) 3-順丁烯二醯亞胺基-丙醯基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羥基甲基)-苯胺於10V MeTHF/DMF 8:2中的溶液中添加13.08 g (43.0 mmol，2.0 eq)碳酸雙(4-硝基苯基)酯。攪拌混合物5.0分鐘且接著添加7.5 mL DIPEA (43.0 mmol，2.0 eq)。所得混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至20℃且接著用MeTHF (10V)稀釋且用1×140 mL 10%NaCl水溶液及2×140 mL H2O洗滌。溶劑用MeTHF (3x 10V)沖洗3次直至10V (40℃-200毫巴)。所得溶液接著經45分鐘添加至40V MTBE/庚烷1:1中。漿液在室溫下老化80分鐘，接著過濾且洗滌3次(10V MTBE/庚烷1:1)。所得固體在真空烘箱中、在30℃下乾燥18小時，以87%產率及94.9%純度得到呈白色固體狀的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。
Figure 02_image1010
在2 L反應器中，將15.40 g (17.70 mmol，1.00 eq.) (S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)-丙醯胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(93%分析)、15.40 g (23.0 mmol，1.3 eq.) (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-側氧基庚-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺及0.306 g (2.66 mmol，0.15 eq.) NHS溶解於2V DMA中。接著向此混合物中添加20V DMA/MTBE 7:1。所得混合物在40℃下攪拌30小時以達到完成。接著將反應混合物冷卻至室溫，且用10V MeTHF及20V H 2O稀釋，且充分混合。分離兩個層。水相再次用MeTHF (1×20V)萃取。合併有機相且洗滌(1×20V 0.5M HCl，2×20V NaHCO 3，2×20V H 2O)。有機層接著用MeTHF (3×10V)沖洗且接著濃縮至乾燥。接著將殘餘物溶解於ACN/DCM 1:1 (6V)中。所得溶液接著送至下一步驟。
Figure 02_image1012
在2L反應器中，(S)-5-((4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-二級丁基)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5,8-二異丙基-4,10-二甲基-3,6,9-三側氧基-2,13-二氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷基)苯基)胺基)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺基)丙醯胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯在DCM/ACN 1:1 (6V)中用ACN (4V)稀釋且冷卻至5℃。將5V ACN添加至H 3PO 4(8V)中，充分混合混合物且冷卻至5℃。將H 3PO 4溶液緩慢添加至反應混合物中，同時保持溫度低於10℃。所得混合物在20℃下攪拌4小時以達到完成。
接著使反應混合物冷卻至10℃，且用DCM (10V)及水(15V)稀釋。充分混合反應混合物，且分離兩個層。用10 V DCM再次萃取水溶液。合併有機相且用H 2O洗滌直至pH 5 (4×20 V)。所得有機層用DCM (3x 10V)沖洗至10V且接著用10V DCM稀釋，以72%產率(兩個步驟)及78.0%純度獲得含有50 mg/mL所需產物的溶液。
隨後用正相管柱層析純化所得產物於DCM中之溶液，以71%產率(兩個步驟 + 純化)及98.6%純度獲得14.4 g呈白色固體狀之所需產物。 實例 20-26
材料及方法 .除非另外指示，否則以下材料及方法適用於實例20-26中所述之合成程序及實驗。所有市售無水溶劑不經進一步純化即使用。起始材料、試劑及溶劑購自商業供應商(SigmaAldrich及Fischer)。藉由急驟管柱層析、利用Biotage Isolera One flash純化系統(Charlotte, NC)純化產物。在與Waters Acquity UPLC系統介接的Waters單四極桿偵測器質譜儀上進行UPLC-MS。UPLC方法如下所述。製備型HPLC係在經組態具有Wasters 2998 PDA偵測器之Waters 2454二元梯度模組溶劑遞送系統上進行。除非另外說明，否則使用Phenomenex Max-RP 4 μm Synergi 80 Å 250 mm逆相管柱之適當直徑之管柱、用0.05%三氟乙酸/水及0.05%三氟乙酸/乙腈溶離來純化產物。 通用方法 .管柱-Waters CORTECS C18 1.6 μm, 2.1×50 mm，逆相管柱 溶劑A - 0.1%甲酸水溶液 溶劑B - 含有0.1%甲酸的乙腈
Figure 02_image1014
Figure 02_image1016
實例 20：製備喜樹鹼藥物-連接子
Figure 02_image1018
將Fmoc-麩胺酸5-三級丁酯(1.00 eq，2.00 g，4.701 mmmol)、對胺基苯甲醇(1.50 eq，868 mg，7.051 mmol)、HATU (1.40 eq，2.516 g，6.581 mmol)及磁性攪拌棒添加至200 ml RBF中。將DMF (10 mL)添加至燒瓶中，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(1.40 eq，1.1 mL，6.58 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。用15V水使反應物緩慢沈澱並攪拌1小時。過濾漿液並用水洗滌，得到橙色固體。在真空烘箱中、在45℃下乾燥固體隔夜，得到(4S)-4-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(2.50 g，4.70 mmol，100.03%產率)。RT = 2.12 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C31H35N2O6計算值531.25, 實驗值531.38。
Figure 02_image1020
將(4S)-4-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1.00 eq，0.60 g，1.13 mmol)溶解於含20%哌啶之DMF (3.7692 mL)中。將反應物攪拌10分鐘。藉由UPLC-MS觀測到完全轉化。真空濃縮反應物且藉由製備型HPLC 30×250 mm Synergi Max-RP 5-30-95% MeCN/H2O 0.05% TFA純化。真空濃縮含有所需產物之溶離份，得到無色固體(4S)-4-胺基-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(0.32 g，1.03 mmol，90.77%產率)。RT = 0.79 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C16H24N2O4計算值309.18, 實驗值309.43.
Figure 02_image1022
將(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(1.00 eq，12.67 g，28.1 mmol)及(2S)-2-胺基丙酸(1.70 eq，4260 mg，47.8 mmol)溶解於MeCN (126.7 mL)中。向反應物中添加碳酸氫鈉(2.50 eq，5907 mg，70.3 mmol)/水(63.4 mL)。將反應物攪拌18小時。反應物用2 M HCl酸化並真空濃縮以移除MeCN。水相用EtOAc萃取且合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色固體之所需產物(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙酸(7430 mg，17.5 mmol，62.23%產率)。RT = 1.89 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C24H29N2O5計算值425.21, 實驗值425.45.
Figure 02_image1024
將(4S)-4-胺基-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1.10 eq，4994 mg，16.2 mmol)溶解於DMF (50 mL)中。添加PPTS (1.10 eq，4070 mg，16.2 mmol)，隨後添加(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙酸(1.00 eq，6250 mg，14.7 mmol)。用冰-水浴將反應物冷卻至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.20 eq，3387 mg，17.7 mmol)且攪拌反應物隔夜。15小時後觀測到完全轉化。反應物用1:1:1 EtOAC:THF:2MeTHF (300 mL)稀釋，用11% K2CO3 (300 mL)洗滌，用19%檸檬酸(300 mL)洗滌，用22% K2CO3 (300 mL)洗滌，用18% NaCl (300 mL)洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色膠狀固體。藉由管柱層析20-80% EtOAc/Hex純化。真空濃縮含有所需產物之溶離份，得到無色固體(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(7416 mg，10.4 mmol，70.46%產率)。RT = 2.13 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C40H51N4O8計算值715.37, 實驗值715.50. PFP碳酸酯活化
Figure 02_image1026
將(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-(羥基甲基)苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1.00 eq，1719 mg，2.40 mmol)溶解於DMF (8.0157 mL)中。添加碳酸雙(五氟苯基)酯(2.00 eq，1895 mg，4.81 mmol)，隨後N,N-二異丙基乙胺(3.00 eq，1.3 mL，7.21 mmol)。攪拌反應物15分鐘，此時藉由UPLC-MS觀測到完全轉化。將反應物溶解於EtOAc (150 ml)中且有機物用2×150 ml 18% K2CO3洗滌，接著用1×150 ml飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(MgSO4)，隨後濃縮至乾燥。接著藉由急驟管柱層析、用10-80% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質。所需溶離份在真空中濃縮至乾燥，得到無色固體(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-側氧基-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸三級丁酯(1815 mg，1.96 mmol，81.61%產率)。RT = 2.38 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C47 H50F5N4O10計算值925.34, 實驗值925.41. 藥物連接子形成
Figure 02_image1028
AMDCPT的製備描述於國際公開案WO 2019/195665中。將(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015, 23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-6,10-二酮(AMDCPT)氫溴酸鹽(1.00 eq，878 mg，1.75 mmol)溶解於DMSO (2.9135 mL)及DMF (5.8269 mL)中。向反應物中添加(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-側氧基-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸三級丁酯(1.00 eq，1617 mg，1.75 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(1.00 eq，0.30 mL，1.75 mmol)。攪拌反應物15分鐘，此時藉由UPLC-MS觀測到完全轉化。將反應物逐滴添加至150 mL攪拌水中。攪拌褐色漿液15分鐘且藉由過濾收集且在真空下乾燥，得到褐色固體狀的所需產物(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1815 mg，1.56 mmol，89.33%產率)。RT = 2.16 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C63H68N7O15計算值1162.48, 實驗值1162.69. Fmoc保護基脫除
Figure 02_image1030
將(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02, 11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2, 4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1.00 eq，727 mg，0.625 mmol)溶解於中DMF (2.0848 mL)。添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00 eq，0.094 mL，0.625 mmol)且攪拌反應物60分鐘，此時觀測到完全轉化。將反應物逐滴添加至75 mL攪拌的甲苯中。藉由過濾收集棕色沈澱物且在真空下乾燥，得到所需產物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4 (9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯；4-甲基苯磺酸(664 mg，0.597 mmol，95.43%產率)。RT = 0.85 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C48H58N7O13計算值940.41, 實驗值940.84. MPOSu偶合
Figure 02_image1032
將(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳 -1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯；4-甲基苯磺酸(1.00 eq，664 mg，0.597 mmol)溶解於DMF (3.9789 mL)中。向反應物中添加3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.10 eq，175 mg，0.657 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(1.20 eq，0.12 mL，0.716 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，此時觀測到完全轉化。反應物用AcOH (0.2 mL)酸化且逐滴添加至75 mL攪拌水中。藉由過濾收集棕色沈澱物且在真空下乾燥，得到所需產物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜 -11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(519 mg，0.476 mmol，79.76%產率)。RT = 1.78 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C55H62N8O16計算值1091.44, 實驗值1091.58. 三級丁酯保護基脫除
Figure 02_image1034
將(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(1.00 eq，519 mg，0.476 mmol)溶解於MeCN (2 mL)及磷酸(40.0 eq，1.2 mL，19.0 mmol)中。攪拌反應物60分鐘，此時觀測到保護基完全脫除。將反應物逐滴添加至75 mL攪拌水中且將褐色漿液攪拌10分鐘。藉由過濾收集沈澱物，在含有1:1 MeOH:DCM的各別燒瓶中溶離且真空濃縮。再溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC 30x250 mm MaxRP、用20-45-95%聚焦梯度MeCN/H2O 0.05% TFA溶離來純化。將含有所需產物之溶離份真空濃縮，得到黃色固體(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]-4-甲基-戊醯基]胺基]丙醯基]胺基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4 (9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲醯基氧基甲基]苯胺基]-5-側氧基-戊酸(化合物43，276 mg，0.267 mmol，56.05%產率)。RT = 1.43 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H]+ C51H54N8O16計算值1035.37, 實驗值1035.42.
使用類似方法製備化合物43a、43b及43c。結果及特徵如表4a及4b所示。依昔替康(Exatecan)係購自Advanced ChemBlock (目錄#：10484)。
Figure 02_image1036
Figure 02_image1038
實例 21：AMDCPT之藥物連接子及Val-Cit連接子
Figure 02_image1040
順丁烯二醯亞胺基己醯基-L-纈胺酸-L-瓜胺酸-對胺基苯甲醇對硝基苯基碳酸酯(MC-Val-Cit-PABC-PNP)的製備描述於專利WO 2019108797中。
Figure 02_image1042
將AMDCPT及MC-Val-Cit-PABA-PNP溶解於DMF (0.5 mL)中。添加DIPEA (4.00 eq，0.026 mL，0.149 mmol)且攪拌反應物10分鐘。反應物用AcOH酸化且藉由製備型HPLC 21x250 mm Synergi Max-RP 10-95% MeCN/H 2O 0.05% TFA純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈黃色固體狀的所需產物(((S)-7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 02_image137
并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)胺基甲酸4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苯甲酯(化合物44，2.40 mg，2.35 µmol，6.30%產率)。RT = 1.59 min 通用方法UPLC.MS (m/z) [M+H] +C 51H 58N 9O 14計算值1020.41, 實驗值1020.09. 實例 22：配位體-藥物偶聯物的製備
在50%丙二醇(PG) IX PBS混合物中製備完全或部分還原的ADC。將一半的PG部分添加至還原的mAb中，且將一半PG添加至1 mM DMSO喜樹鹼藥物-連接子儲備液中。將PG/藥物-連接子混合物添加至占25%部分之還原mAb中。在藥物-連接子添加完成之後，藉由用活性木炭(1 mg木炭對1 mg mAb)處理來移除過量藥物-連接子。接著經由過濾來移除木炭，且使用NAP5或PD10管柱使所得ADC在1X PBS pH 7.4中進行緩衝交換。 實例 23 ：活體外 ADC 評價 .
評估針對多種癌細胞株的活體外效能。所有細胞株均在IDEXX Bioresearch藉由STR圖譜分析加以驗證且在復蘇之後培養不超過2個月。將處於對數生長期之所培養細胞在含有補充有20% FBS之150 pi RPMI 1640的96孔盤中接種24小時。以4×工作濃度製備抗體-藥物偶聯物於細胞培養基中之連續稀釋液，且向96孔盤中添加50 μL各稀釋液。在添加測試物之後，將細胞與測試物一起在37℃下培育4天。在96小時之後，藉由CellTiter-Glo® (Promega，Madison，WI)評估生長抑制且在讀盤儀上量測發光。重複三次測定的IC 50值在此定義為使得細胞生長相對於未處理對照組減少50%的濃度。
在表5中，ADC的IC 50值以ng/mL示出。暴露於ADC 96小時之後，藉由CellTiter-Glo染色來測定細胞存活率。ND = 未測定。使藥物-連接子化合物與cAC10或Ag2抗體偶聯，如表中所示。Ag2為靶向廣泛且容易內化之抗原的抗體。所測試的癌細胞株為腎癌細胞(786-0)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、(Calu1)、(DEL)、(DELBVR)、(Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤細胞(L540cy)、(Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)。
Figure 02_image1045
Figure 02_image1047
實例 24 ：聚集研究
測定喜樹鹼藥物-連接子(DAR = 8)的ADC聚集程度。藉由尺寸排阻層析(SEC)測定ADC聚集。結果顯示於表6中。
Figure 02_image1049
實例 25：血漿聚集研究
非結合h00 mAb用Alex Flour 488 (AF488)標記至約2-3的AF88/mAB比率。使喜樹鹼藥物-連接子與50% 丙二醇(PG) 1X PBS混合物中之AF88-h00的完全還原鏈間二硫鍵偶聯。使緩衝液與20 mM Glu pH 4.5交換且稀釋至2 mg/mL。將測試物在緩衝的大鼠血漿(100 mM KPhos，pH 7.2)中稀釋至50 μg/mL且在37℃下培育。在確定的時間點，自測試物獲取等分試樣，冷卻至2-8℃，且立即藉由尺寸排阻層析(SEC)及螢光偵測、用中性pH緩衝液(生理學離子強度)溶離、在缺乏有機溶劑的情況下加以分析。分析表示所聚集之ADC的高分子量物種百分比(% HMW)。由三肽D-Leu-Ala-Glu製備之喜樹鹼ADC (實例2.2)的聚集度似乎低於由Val-Cit製備的喜樹鹼ADC (實例2.3)。結果顯示於表7中。
Figure 02_image1051
亦監測化合物在血漿中隨時間發生的聚集(圖23)。 實例 26 ：活體內模型
所有實驗皆根據動物照護與使用委員會(Animal Care and Use Committee)在實驗動物照護評估及認證學會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)完全認可的機構中進行。在L428、KMH2、Karpas/Karpas-BVR、DelBVR及Caki-1異種移植模型中進行功效實驗。將腫瘤細胞的細胞懸浮液皮下植入免疫功能不全SCID或裸小鼠中。腫瘤植入後，當平均腫瘤體積達到約100 mm3時，將小鼠隨機分入研究組(每組5隻小鼠)。經由腹膜內注射給予ADC或對照物一次。與抗體連接之藥物-連接子的平均數目顯示於與ADC相鄰的括弧中(在本文中亦稱為藥物-抗體比率(DAR)數，例如DAR4、DAR8等)。使用式(L×W2)/2來測定隨時間變化之腫瘤體積。當腫瘤體積達到750 mm3時，對動物實施安樂死。在植入後10至12週之後，顯示持久消退之小鼠結束研究。
向動物植入L428細胞。10天之後，依100 mm3的平均腫瘤尺寸將動物分組，且接著用單次劑量的2或6 mg/kg之喜樹鹼ADC cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)加以治療。在研究過程中評價動物的腫瘤尺寸及生命徵象。結果顯示於圖24A及24B中。
將Del-本妥昔單抗維多汀(Del-brentuximab vedotin)抗性(DELBVR)細胞植入動物。第9天，依100 mm3的平均腫瘤尺寸將動物分組且接著用0.3或0.9 mg/kg單次劑量的喜樹鹼化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)或3 mg/kg本妥昔單抗維多汀加以治療。在研究過程中評價動物的腫瘤尺寸及生命徵象。結果顯示於圖25A-C中。
向動物植入CD30+ Karpas299與CD30-Karpas299-本妥昔單抗維多汀抗性(Karpas299-BVR)細胞之1:1混合物。5天後，依100mm3的平均腫瘤尺寸將動物分組，且接著用0.5及1.5 mg/kg單次劑量的喜樹鹼cAC10-化合物43(8)或1及3 mg/kg的cAC10-化合物43(4)加以治療。在研究過程中評價動物的腫瘤尺寸及生命徵象。結果顯示於圖26中。
向動物植入Caki-1細胞。第10天，依100mm3的平均腫瘤尺寸將動物分組，且接著用3或10 mg/kg單次劑量的喜樹鹼ADC h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8)加以治療。在研究過程中評價動物的腫瘤尺寸及生命徵象。結果顯示於圖27A及圖27B中。
圖24-27中的資料顯示cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)、cAC10-化合物43b(8)、h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8) ADC對所測試的模型皆呈現活體內抗腫瘤活性。 實例 27 ：合成微管溶素藥物 - 連接子 ( 化合物 71)
Figure 02_image1053
將化合物 71.1(1 mmol)、(4-胺基苯基)甲醇(1.5 mmol)及HATU (1.4 mmol)饋入配備有磁性攪拌棒的50 mL RBF中。向容器中饋入二甲基甲醯胺(DMF) (2 mL)且攪拌直至固體溶解為止。將DIPEA (245 μL，1.4 mmol)一次性饋入反應物中。在室溫下攪拌反應物兩小時。完成後，經30分鐘藉由逐滴添加來添加水(6 mL)。在室溫下再攪拌漿液1小時。過濾漿液且用水洗滌，得到橙色固體。將固體再溶解於DCM (5 mL)中且將二乙胺(309 µL，3.0 mmol)添加至溶液中且在室溫下攪拌隔夜(反應物沈澱隔夜)。完成後，將己烷添加至反應物中且攪拌1小時。過濾之後，在真空下乾燥固體隔夜，得到呈棕色固體狀之化合物 71.2(定量產率)。
Figure 02_image1055
將化合物 71.2(87 mg，0.28 mmol)、化合物 71.3(102 mg，0.34 mmol)及HATU (162 mg，0.42 mmol)饋入RBF中。將DMF (1 mL)及DIPEA (75 μL，0.42 mmol)饋入容器中且在室溫下攪拌。反應完成後，將水添加至燒瓶中且轉移至分液漏斗。水層用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在旋轉式蒸發器上濃縮。粗混合物藉由逆相管柱層析純化，產生呈白色固體狀之化合物 71.4(63%產率)。
Figure 02_image1057
向化合物 71.4(0.18 mmol)於THF (9 mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA (47 μL)，隨後經30分鐘逐滴添加三溴化磷(18.5 μL)。在0℃下攪拌反應物。完成後，反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且轉移至分液漏斗。水層用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在旋轉式蒸發器上濃縮。使用乙酸乙酯及己烷，藉由正相管柱層析純化粗混合物，產生呈白色固體狀的 71.5(71%產率)。分析型UPLC-MS, m/z (ES+)計算值656.6 [M+H] +; 實驗值656。
Figure 02_image1059
將化合物 71.5(11.3 mg，17.2 μmol)及化合物 71.6(12 mg，15.6 μmol)於無水2-丁酮(150 μL)中饋入壓力容器中。反應物用N2沖洗，密封且在80℃下攪拌12小時。使反應物升溫至室溫且接著濃縮。粗物質不經進一步純化即繼續使用。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1342.7 [M]+; 實驗值1343。
將粗固體再溶解於無水DCM (100 μL)中，隨後添加苯基矽烷(19.3 μL，156 μmol)及Pd(PPh3)4 (5.4 mg，4.6 μmol)。LCMS指示烯丙基酯在1小時之後完全移除。過濾反應物以移除催化劑且粗物質繼續使用。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1302.7 [M]+; 實驗值1303。
將粗固體(44 mg)溶解於無水DCM (380 μL)中且在攪拌下冷卻至0℃。逐滴添加TFA(125 μL)且使反應物升溫至室溫。LCMS顯示Boc基團在1.5小時之後完全移除，此時在減壓下濃縮反應物，藉由逆相管柱層析純化，產生化合物 71.7(12.9 mg，72%產率，經3個步驟)。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1046.63 [M]+; 實驗值1047.3。
Figure 02_image1061
將3-順丁烯二醯亞胺基丙酸 N-丁二醯亞胺酯(3.3 mg，12.3 μmol)溶解於DMF (0.3 mL)中且添加至含有化合物 71.7(12.9 mg，11.2 μmol)的燒瓶中。添加 N,N-二異丙基乙胺(12 μL，67 μmol)且在N2下攪拌反應物1小時。將反應物溶解於DMSO中且藉由製備型LC純化，產生化合物 71(11 mg，75%)。分析型UPLC-MS: m/z(ES+)計算值1298.6 [M]+; 實驗值1298.3, RT = 1.73 min。
使用以下文獻中先前所述的方法合成化合物 71.6：Hamilton J.Z.等人, 經由連接子化學試劑及位點特異性偶聯來改良抗體 -微管溶素偶聯物( Improving Antibody-Tubulysin Conjugates through Linker Chemistry and Site-Specific Conjugation)《藥物化學( ChemMedChem)》2020。 實例 28：基於三肽之抗體藥物偶聯物對活體內霍奇金氏淋巴瘤癌細胞的細胞毒性
根據通用程序，由實例27之化合物 71及抗體cAC10製備藥物抗體比率(DAR)為約4的抗體藥物偶聯物。在霍奇金氏淋巴瘤L540cy細胞株細胞植入SCID小鼠的異種移植模型中測試ADC。根據實例13中的程序，投與0.4 mg/kg劑量的ADC。如圖28中所見，化合物71與cAC10抗體混合的4重負載抗體藥物偶聯物至少與cAC10同樣有效。 實例 29 ：合成微管溶素藥物 - 連接子 ( 化合物 72)
以((S)-1-(((S)-1-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯為起始物，根據上文概述的相同通用程序及下述流程合成 化合物 72：
Figure 02_image1063
化合物 72.2:分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值456.15 (M+H)+ , 實驗值456.10； 化合物 72.4: 分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1004.32 (M)+ , 實驗值1004.83; 化合物 72: 分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1155.4 (M)+ , 實驗值1155.2, RT = 1.73 min。 實例 30 ：抗 GPNMB 活體內研究材料
以下實例中所述的WM266-4細胞株係根據美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)指定的條件培養維持，美國菌種保藏中心為獲得該等細胞之處。 活體內活性研究
在細胞株來源之異種移植物的治療實驗中，將2.5x10 6個WM266-4細胞(ATCC)於25%基質膠HC中皮下注射至5至8隻雌性裸( nu/nu)小鼠(Envigo)。小鼠隨機分入研究組且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。當腫瘤體積達到500至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 hCR011 ADC 的活體內抗癌活性
證明人類化抗GPNMB 抗體hCR011與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(hCR011-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(hCR011-7092)的活體內抗腫瘤活性(圖29)。相較於未治療之小鼠，觀測到hCR011-7092及hCR011-1006引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。與此形成對比的是，當非特異性IgG1抗體與vcMMAE偶聯(每個抗體平均4個藥物)(hIgG1-1006)或與dLAE-MMAE偶聯(hIgG1-7092)時，觀測到活體內抗腫瘤活性缺乏(圖29)。 實例 31 ：抗 CD228 活體內研究材料
以下實例中所述的A2058細胞株獲自美國菌種保藏中心(ATCC)且根據ATCC指定的條件培養維持。 活體內活性研究
在細胞株來源之異種移植物的治療實驗中，將2.5x10 5個細胞(ATCC)於25%基質膠HC中皮下注射至5至8隻雌性裸( nu/nu)小鼠(Envigo)。小鼠隨機分入研究組且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。當腫瘤體積達到500至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 hL49 ADC 的活體內抗癌活性
證明人類化抗CD228 抗體hL49與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(hL49-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(hL49-7092)的活體內抗腫瘤活性(圖30)。相較於未治療之小鼠，觀測到hL49-7092及hL49-1006引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。 實例 32 ：抗ανβ 6 活體內研究材料
以下實例中所述的細胞株係根據美國菌種保藏中心(ATCC)指定的條件培養維持。Detroit 562細胞株、HPAFII細胞株及BxPC3細胞株係獲自ATCC。 活體內活性研究
在細胞株來源之異種移植物的治療實驗中，將5x10 6個BxPC3、Detroit 562及HPAF-II研究細胞(ATCC)皮下注射至雌性裸( nu/nu)小鼠(Envigo)的右側腹中。小鼠隨機分入研究組(N=5至8)且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。對於BxPC3及Detroit 562研究而言，動物隔一週另外給藥兩次。當腫瘤體積達到750至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。植入後約40至65天，顯示持久消退之小鼠終止研究。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 h2A2 ADC 的活體內抗癌活性
證明人類化抗抗ανβ6抗體2A2與mc-vc-MMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(h2A2-1006)或與mp-dLAE-MMAE之偶聯物(h2A2-7092)的活體內抗腫瘤活性(圖31-33)。相較於未治療之小鼠，觀測到h2A2-mp-dLAE-MMAE及h2A2-mc-vc-MMAE引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。 實例 33 ：抗 LIV1 活體內研究材料
以下實例中所述之細胞株係根據美國菌種保藏中心(ATCC)、國家癌症研究所(NCI)或德國微生物菌種保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany；DMSZ)指定的條件培養維持。 活體內活性研究
在細胞株來源之異種移植物的治療實驗中，將5x10 6個MCF7、PC3及Hela-J研究細胞(ATCC)皮下注射至5至8隻雌性裸( nu/nu)小鼠(Envigo)中。小鼠隨機分入研究組且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。當腫瘤體積達到500至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。植入後約40至65天，顯示持久消退之小鼠終止研究。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 hLIV22 ADC 之活體內抗癌活性
證明人類化抗LIV1抗體hLIV22與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(hLIV22-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(hLIV22-7092)的活體內抗腫瘤活性(圖34-36)。相較於未治療之小鼠，觀測到hLIV22-7092及hLIV22-1006引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。 hLIV22 ADC 及骨髓毒性
hLIV22-1006或hLIV22-7092(4)分別以6或10 mg/kg之單次劑量投與中國原產天然食蟹獼猴(分別為n=5隻雄性/5隻雌性或n=雌性)。在整個研究過程中(給藥前至給藥後4週)，收集連續的血液樣品用於標準血液學評估。
圖37顯示當hLIV22-7092 (或LIV1-三肽，或hLIV22-dLAE-MMAE)以10 mg/kg單次劑量投與時，及當hLIV22-1006 (或LV，或hLIV22-vcMMAE)以6 mg/kg投與時，嗜中性白血球及網狀紅血球的產生減少。在此等各別劑量下，hLIV22-7092與hLIV22-1006引起的嗜中性白血球及網狀紅血球產生減少類似。 實例 34 ：抗 CD19 活體內研究材料
以下實例中所述之細胞株係根據美國菌種保藏中心(ATCC)、國家癌症研究所(NCI)或德國微生物菌種保藏中心(Braunschweig, Germany；DMSZ)指定的條件培養維持。Raji細胞株係獲自ATCC。 活體內活性研究
在細胞株來源之異種移植物的治療實驗中，將5x10 6個Raji研究細胞(ATCC)皮下注射至雌性SCID (CB17SC sp/sp)小鼠(Taconic)的右側腹中。小鼠隨機分入研究組(N=5至8)且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。當腫瘤體積達到750至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。植入後約40至65天，顯示持久消退之小鼠終止研究。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 hBU12 ADC 的活體內抗癌活性
證明人類化抗CD19抗體hBU12與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(hBU12-1006(4))或與dLAE-MMAE之偶聯物(hBU12-7092(4))的活體內抗腫瘤活性(圖38)。相較於未治療之小鼠，觀測到hBU12-7092(4)及hBU12-1006(4)引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。 實例35：抗CD30研究 材料
以下實例中所述之細胞株係根據美國菌種保藏中心(ATCC)、國家癌症研究所(NCI)或德國微生物菌種保藏中心(Braunschweig, Germany；DMSZ)指定的條件培養維持。L540cy細胞株獲自德克薩斯大學(University of Texas)。L428、DEL及KMH2細胞株係獲自DSMZ，且Karpas細胞株係經由歐洲認證細胞培養物保藏中心(European collection of Authenticated Cell Cultures)獲自Sigma Aldrich。Karpas BVR及DEL BVR細胞株係經由活體外暴露於本妥昔單抗維多汀而產生(https://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19_Supplement/688)。 實例35A. 活體外細胞毒性研究
將ALCL及HL細胞株(DEL、DELBVR8F9、Karpas、KMH2、L428，and L540cy)於150 μL完全生長培養基中接種於經組織培養物處理之透明底黑壁96孔盤(Corning)中。將細胞培養盤置放於37℃及5% CO 2下隔夜以允許細胞平衡。將ADC解凍，且在RPMI-1640 + 10%胎牛血清(FBS)中製備4x 8點連續稀釋液。接著將五十微升各稀釋液添加至各細胞培養盤中，重複三次。經處理的細胞在37℃及5% CO 2下培育96小時。使用CellTiter-Glo®試劑(Promega)分析細胞存活率。利用Graphpad Prism (San Diego, CA)，使用以下非線性4參數曲線擬合模型分析原始資料：[Y=谷值 + (峰值-谷值)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾斜率))]。 cAC10 vcMMAE 與 dLAE ADC 的活體外細胞毒性效能相似
活體外證明嵌合抗CD30抗體cAC10 (在本文中亦稱為本妥昔單抗)與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(cAC10-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(cAC10-7092)的細胞毒性活性與CD30表現相關。觀測到經cAC10-1006及cAC10-7092處理之CD30表現細胞株出現明顯的細胞死亡(圖39A-E)。另外，非靶向抗體(h00)與vcMMAE或dLAE-MMAE的偶聯物對此等細胞之存活率的影響最小(圖39A-E)。最後，對缺乏CD30表現之細胞株(經vAC10-1006或cAC10-7092處理的DELBVR)的存活率與經非靶向ADC處理之細胞的存活率進行比較(圖39F)。作為陽性對照，用游離的MMAE (SGN-1010)處理細胞，從而證明所有細胞株對釋放的藥物敏感。綜合而言，如圖39中所示，此等資料表明cAC10-dLAE對癌細胞株的CD30特異性效能與本妥昔單抗-維多汀(cAC10-1006)相似，表明其對患者的功效相似。 實例35B. 活體外人類骨髓 CFU-GM 分析
自ReachBio LLC獲得人類骨髓單核細胞樣品且在含有rhIL-3 (10 ng/mL)、rhSCF (50 ng/mL)及rhGM-CSF (10 ng/mL)的甲基纖維素培養基中維持。將人類骨髓單核細胞與ADC混合且直接添加至含有rhIL-3、rhSCF及rhGM-CSF的甲基纖維素培養基中。以100、30、10、3、1、0.1、0.01及0.001 µg/mL測試ADC，重複三次。在37℃、5% CO2下培育14至16天之後，測定各培養盤上的群落數目且用於測定IC 50值。 cAC10 ADC 對人類骨髓 CFU-GM 的活性
圖40中證明嵌合抗CD30抗體cAC10與vcMMAE之偶聯物(cAC10-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(cAC10-7092)對人類骨髓之骨髓祖細胞的活體外細胞毒性。相較於cAC10-1006，觀測到cAC10-7092的細胞毒性減小及IC 50值增加7.5倍(表8-1)。相較於非靶向vcMMAE ADC (h00-1006)，非靶向抗體與dLAE-MMAE的偶聯物(h00-7092)對骨髓祖細胞亦呈現減小的毒性，如圖40中所示。此表明相較於本妥昔單抗-維多汀(cAC10-1006)，dLAE-MMAE有效負載可使得骨髓毒性減小。
Figure 02_image1065
實例35C. 免疫原性細胞死亡分析標誌
在檢查免疫原性細胞死亡的實驗中，在暴露於ADC 24小時之後，量測經測試物處理之MIA-PaCa2細胞釋放的HMGB1及ATP。在此分析中，使MIA-PaCa2細胞在12孔組織培養盤中生長至約50%匯合度且接著用1 μg/mL測試物處理。24小時後，收集上清液且分離用於ATP及HMGB1分析。使用得自Promega的CellTiter-Glo試劑量測所收集之上清液中的ATP釋放。使用得自TECAN的HMGB1 express ELISA，根據製造商說明書量測所收集之上清液中的HMGB1釋放。 cAC10-7092 誘導免疫原性細胞死亡 (ICD)
由於MIA-PaCa2細胞不表現CD30，因此吾等使用靶向所表現之表面受體(受體-1 Ab)之抗體與vcMMAE (受體1-1006)或dLAE-MMAE (受體1-7092)的偶聯物，在各偶聯物中，每個Ab平均4個藥物。量測經受體1-1006、受體1-7092、或非靶向抗體與1006之偶聯物處理24小時之MIA-PaCa2細胞中之ATP及HMGB1 (與免疫原性細胞死亡相關的2種DAMP)的釋放。受體1-7092使ATP釋放相對於背景增加約4倍(圖41A)且使HMGB1釋放相對於背景增加約2倍(圖41B)。綜合而言，此等資料表明vcMMAE與dLAE-MMAE有效負載均誘導免疫原性細胞死亡且可引起患者的抗腫瘤免疫反應增加。 實例35D. 活體內抗腫瘤活性研究
評估針對細胞株來源之異種移植物的抗腫瘤活性，將5x10 6個L540cy及Karpas:Karpas BVR研究細胞皮下注射至雌性SCID ( CB17SC sp/sp)小鼠(Taconic)之右側腹中，且將L428及KMH2研究細胞皮下注射至雌性NSG (NOD scidγ)小鼠(JAX)之右側腹中。小鼠隨機分入研究組(N=5至8)且在腫瘤達到約100 mm 3後，經由腹膜內注射給予測試物。當腫瘤體積達到750至1000 mm 3時，對動物實施安樂死。根據式(體積＝ ½×長度×寬度×寬度)計算腫瘤體積。植入後約40至65天，顯示持久消退之小鼠終止研究。在所有異種移植研究中，未觀測到經任一種測試物治療的小鼠出現體重減輕或治療相關毒性。所有動物程序皆在實驗動物照護評估及認證學會認可的機構中、依據實驗動物照護及使用委員會批准的方案執行。 cAC10 ADC 的活體內抗癌活性
證明嵌合抗CD30抗體cAC10 (在本文中亦稱為本妥昔單抗)與vcMMAE之偶聯物(每個抗體平均4個藥物)(cAC10-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(cAC10-7092)的活體內抗腫瘤活性(圖42及43)。如圖42中所示，相較於未治療之小鼠，觀測到cAC10-7092及cAC10-1006引起明顯的腫瘤生長延遲或腫瘤消退。此等資料表明cAC10-7092在動物淋巴瘤模型中有效，功效與本妥昔單抗-維多汀(cAC10-1006)相似。 實例35E. 大鼠活體內器官毒性研究
在匹配的劑量研究中，史泊格-多利大白鼠給予媒劑對照物(鹽水)或10 mg/kg測試ADC的單次靜脈內注射。給藥後四天，進行完全的屍體解剖且使主要器官在福馬林中固定，包埋於石蠟中，在玻璃載片上切片，染色且由委員會認證的獸醫學病理學家用顯微鏡檢查。利用以下量表對顯微鏡下研究結果的嚴重程度評分：(0) = 無作用，(1) = 最小，(2) = 輕度，(3) = 中度，(4) = 重度。首先以MTD評價各種ADC，將媒劑對照物(鹽水)、15 mg/kg h00-1006或30 mg/kg h00-7092的單次靜脈內注射給予史泊格多利大白鼠。給藥後四天，進行完全的屍體解剖且對器官取樣且如上文所述檢查。 三肽 ADC 對大鼠活體內器官毒性的比較性評價
由於CD30靶向抗體cAC10不與嚙齒動物CD30交叉反應，因此使用非結合對照(h00)抗體作為大鼠非靶向毒性評估的合理替代物。進行研究，以比較非靶向ADC與vcMMAE之偶聯物(h00-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(h00-7092)分別在10 mg/kg之匹配劑量下或各在15 mg/kg或30 mg/kg之最大耐受劑量下的毒性。測試物誘導變化(亦即，不同於媒劑對照組)的器官顯示於表8-2中(匹配劑量下的大鼠毒性)。在10 mg/kg h00-7092投與後，測試物誘導之變化的嚴重程度及發生率相對於10 mg/kg h00-1006顯著減小。另外，藉由以最大耐受劑量(MTD，定義為可投與而不引起死亡的最高劑量)給予各ADC來比較h00-1006及h00-7092的劑量限制毒性。測試物誘導變化(亦即，不同於媒劑對照組)的器官顯示於表8-3中(MTD下的大鼠毒性)。在30 mg/kg h00-7092投與後，測試物誘導之變化的目標器官、嚴重程度及發生率與15 mg/kg h00-1006相似，證明耐受h00-7092的單次劑量為h00-1006劑量的兩倍。
Figure 02_image1067
Figure 02_image1069
實例35F. 活體外神經突收縮分析
在活體外神經突收縮分析中，在96孔盤中接種存在於人類神經元培養基(ScienCell Research #1521)中的每孔20,000-25,000個人類原代神經元細胞(ScienCell Research #1520)且允許生長4天。建立神經突培養物之後，測試物於普通培養基或100%血清(ATB biologics S11550H)中添加。接著將神經元培養物成像72小時，且收縮按照神經突長度相較於未處理之對照組減小來量度。使細胞在1%多聚甲醛中固定，用含有0.025% Triton-X的PBS洗滌，接著針對β-微管蛋白染色。 dLAE-MMAE 引起的神經突收縮相較於 vcMMAE 減小
經非靶向抗體與dLAE-MMAE之偶聯物(h00-7092)處理之神經突培養物的收縮相較於相同抗體與vcMMAE之偶聯物(h00-1006)減小(圖44A -C)。被認為使非特異性ADC攝入增加的50%血清添加在使用h00-1006的情況下引起收縮增加(圖44D)。相比之下，當分析培養基中包括血清時，h00-7092活性保持不變(圖44D)。此等資料表明cAC10-7092對原代神經突的毒性減小且表明cAC10-7092相對於本妥昔單抗-維多汀(cAC10-1006)，不大可能誘導患者的周邊神經病變。 非人類靈長類動物的活體內耐受性及器官毒性研究
進行研究以評價cAC10-7092(4)在每3週10 mg/kg之重複劑量(2次劑量)下、在食蟹獼猴中的毒性。研究第1天及第22天向動物給藥。向猴投與媒劑對照物(20 mM麩胺酸，pH 4.5)或ADC且第二次劑量後的第1週實施安樂死。進行完全的屍體解剖且使主要器官在福馬林中固定，包埋於石蠟中，在玻璃載片上切片，染色且由委員會認證的獸醫學病理學家用顯微鏡檢查。利用以下量表對顯微鏡下研究結果的嚴重程度評分：(-) = 無作用，(1) = 最小，(2) = 輕度，(3) = 中度，(4) = 重度。進行第二項研究以評價對接受單次劑量之測試物之動物中之嗜中性白血球的影響。 實例 35G. 評價 cAC10-7092 ADC 在非人類靈長類動物中的活體內耐受性及器官毒性
進行研究以評價每個抗體平均4個藥物的cAC10-7092的毒性。食蟹獼猴每3週給予10 mg/kg，在第1天及第22天2次劑量，且在第29天實施安樂死，測試物相關的解剖學病理學研究結果為骨髓中的成熟骨髓細胞出現中度減少、淋巴器官(淋巴結、脾臟及胸腺)中的淋巴球出現最少至中度減少，及卵巢囊泡出現最少至輕度減少/缺乏。因此，每三週給予10 mg/kg cAC10-7092(4) 2次劑量(q3wx2)的給藥為耐受的，血液學研究結果為輕度至中度。
在先前研究中，當每3週投與時，cAC10-1006在食蟹獼猴中的最高非重度毒性劑量(HNSTD)為3 mg/kg，更高劑量(6 mg/kg)導致不耐受的嗜中性球減少症。相比之下，cAC10-7092之10 mg/kg q3wx2的最高測試劑量為耐受的，僅出現輕度至中度的嗜中性球減少症。此表明相對於本妥昔單抗-維多汀(cAC10-1006)，cAC10-7092治療可減輕嗜中性球減少症且從而耐受性更好。 實例 36 ：四級鹽： mp- 三肽 -AE 及 mc-VC-AE
用於合成化合物73-77之基於四級銨鹽之連接子的通用程序遵循以下流程：
Figure 02_image1071
負載量為0.76 mmol/g的市購H-Glu(OtBu)-2-ClTrt樹脂用於合成。將樹脂(1068 mg，0.81 mmol)吸入燒結的針筒中且用無水DMF溶脹。向小瓶中添加HATU (3當量)、Fmoc-Ser(tBu)-OH (3當量)及DMF，隨後添加DIPEA (6當量)。將溶液渦旋1分鐘且添加至針筒中之樹脂中。在渦旋下振盪注射器。藉由獲取樹脂的等分試樣且用5% TFA/DCM裂解來監測反應。藉由LC-MS分析樣品。完成後，用DMF洗滌樹脂且用20%哌啶/DMF移除Fmoc (3×3 min)，且接著用6 X DMF洗滌。在此步驟，一半樹脂(0.4 mmol)繼續使用。為了添加下一個胺基酸，向小瓶中添加HATU (3當量)、Fmoc-Ala-OH (3當量)及DMF，隨後添加DIPEA (6當量)。將溶液渦旋1分鐘且添加至針筒中之樹脂中。在渦旋下振盪注射器。藉由獲取樹脂的等分試樣且用5% TFA/DCM裂解來監測反應。藉由LC-MS分析樣品。完成後，用DMF及DCM洗滌樹脂。使用20% HFIP/DCM使產物裂解三次，歷時30分鐘。每個30分鐘循環之後，將裂解的物質添加至冷乙醚中。物質不經進一步純化即繼續使用。
將(5S,8S,11S)-11-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-8-(三級丁氧基甲基)-1-(9H-茀-9-基)-5-甲基-3,6,9-三側氧基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十二烷-12-烷酸(0.4 mmol，粗物質)、(4-胺基苯基)甲醇(1.5 eq)及HATU (1.4 eq)饋入配備有磁性攪拌棒的20 mL小瓶中。向容器中饋入二甲基甲醯胺(DMF) (1.3 mL)且攪拌直至固體溶解為止。將DIPEA (3 eq)一次性饋入反應物中。在室溫下攪拌反應物兩小時。完成後，經30分鐘藉由逐滴添加來添加水(6 mL)。在室溫下再攪拌漿液1小時。過濾漿液並用水洗滌，得到固體。將固體再溶解於DCM (5 mL)中，且將二乙胺(124 µL，3 eq)添加至溶液中且在室溫下攪拌。在反應完成(如藉由LC-MS監測)後，在蒸發器上濃縮反應物。將粗物質溶解於最少量的DMSO中且接著在配備有C12 Phenomenex SynergiTM 4 µm Max-RP 80 Å, LC管柱21mmx250 mm的Teledyne ISCO ACCQPrep HP150上、用0.1%三氟乙酸/水(溶劑A)及0.1%三氟乙酸/乙腈(溶劑B)溶離、藉由逆相製備型LC純化。分離出呈固體狀的(S)-4-((S)-2-((S)-2-胺基丙醯胺基)-3-(三級丁氧基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(51.6 mg)。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值523.31 [M+1]+; 實驗值 = 523.6, 467.5 (- tBu基團), 411.4 (-2 tBu基團)。
將3-順丁烯二醯亞胺丙酸N-丁二醯亞胺酯(26.4 mg，0.1 mmol)溶解於DMF (0.3 mL)中且添加至含有(S)-4-((S)-2-((S)-2-胺基丙醯胺基)-3-(三級丁氧基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(52 mg，0.1 mmol)之小瓶中。添加N,N-二異丙基乙胺(173.3 μL，0.99 mmol)且在氬氣下攪拌反應物1小時。將反應物溶解於DMSO中且藉由製備型LC純化，產生(S)-4-((S)-3-(三級丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH (31.6 mg，47%)。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值674.34 [M+1]+; 實驗值674.6。
將mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH (31 mg，0.046 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，0.33 mL)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加SOCl 2(6.9 µL，0.09 mmol)於NMP (10 mL)中的溶液。在20℃下攪拌混合物2小時。將混合物傾入冰水中且用DCM萃取。合併之DCM層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。獲得呈固體狀之(S)-4-((S)-3-(三級丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-5-((4-(氯甲基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl (19.8 mg，產率62%)。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值692.31 [M+1]+; 實驗值692.8。
將奧瑞他汀E (12.4 mg，0.017 mmol)溶解於2-丁酮(0.6 mL)中且向小瓶中添加mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl (17.5 mg，0.025 mmol)、碘化鈉(5 mg，0.034 mmol)及DIPEA (6 µL，0.034 mmol)。在50℃下攪拌反應物隔夜。反應隔夜之後，將反應瓶在蒸發器上濃縮且粗物質繼續用於下一步驟。
向粗物質中添加磷酸水溶液與乙腈之1:1混合物。觀測到三級丁基保護基的脫除非常減緩。藉由LC-MS監測反應。完成後，反應混合物用乙腈稀釋且在配備有C12 Phenomenex SynergiTM 4 µm Max-RP 80 Å, 適當直徑之LC管柱250 mm的Teledyne ISCO ACCQPrep HP150上、用0.1%三氟乙酸/水(溶劑A)及0.1%三氟乙酸/乙腈(溶劑B)溶離、藉由逆相製備型LC純化。獲得呈白色固體狀之產物(10 mg，42.5%產率)。分析型UPLC-MS: m/z (ES+)計算值1276.5 [M]+; 實驗值1276.54.
Figure 02_image1073
化合物73-76:
Figure 02_image1075
化合物77:
Figure 02_image1077
Figure 02_image1079
Figure 02_image1081
Figure 02_image1083
Figure 02_image1085
Figure 02_image1087
Figure 02_image1089
Figure 02_image1091
Figure 02_image1093
Figure 02_image1095
Figure 02_image1097
Figure 02_image1099
Figure 02_image1101
Figure 02_image1103
Figure 02_image1105
Figure 02_image1107
Figure 02_image1109
Figure 02_image1111
Figure 02_image1113
Figure 02_image1115
Figure 02_image1117
Figure 02_image1119
Figure 02_image1121
Figure 02_image1123
Figure 02_image1125
Figure 02_image1127
Figure 02_image1129
Figure 02_image1131
Figure 02_image1133
Figure 02_image1135
Figure 02_image1137
Figure 02_image1139
Figure 02_image1141
Figure 02_image1143
Figure 02_image1145
Figure 02_image1147
Figure 02_image1149
Figure 02_image1151
Figure 02_image1153
Figure 02_image1155
Figure 02_image1157
Figure 02_image1159
Figure 02_image1161
Figure 02_image1163
Figure 02_image1165
Figure 02_image1167
Figure 02_image1169
Figure 02_image1171
Figure 02_image1173
Figure 02_image1175
Figure 02_image1177
Figure 02_image1179
Figure 02_image1181
Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
Figure 02_image1187
Figure 02_image1189
Figure 02_image1191
Figure 02_image1193
[圖1A、1B、1C及1D].經次治癒劑量之一系列4重負載ADC (該等ADC具有各種三肽序列作為肽可裂解單元及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分)治療之異種移植模型的腫瘤體積相對於植入後天數，與次治癒劑量之靶向相同癌細胞抗原且具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載ADC的比較情況。圖1A中的化合物係以4 mg/kg測試。圖1B及圖1D中的化合物係以3 mg/kg測試。圖1C中的化合物係以6 mg/kg測試。
[圖2A-2C].第4天投與10 mg/Kg (圖2A及2B)或第8天及第22天投與最高耐受劑量(圖2C)之一系列4重負載非結合性對照偶聯物(該等偶聯物具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分)之後的嗜中性白血球計數，與具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載非結合性偶聯物的比較情況。
[圖3A-3C].第4天向不帶腫瘤動物投與10 mg/Kg (圖3A及3B)或第8天及第22天向不帶腫瘤動物投與最高耐受劑量(圖3C)之一系列4重負載非結合性偶聯物(該等偶聯物具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分)之後的網狀紅血球計數，與具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載非結合性偶聯物的比較情況。
[圖4].第4天向不帶腫瘤動物投與媒劑或10 mg/Kg之4重負載非結合性偶聯物(該等偶聯物具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分)之後的大鼠骨髓組織病理學，與具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載非結合性偶聯物的比較情況。
[圖5A及5B].向不帶腫瘤動物投與媒劑及10 mg/Kg之4重負載非結合性偶聯物(該等偶聯物具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分)之後之不同時間點時的大鼠血漿游離MMAE，與具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載非結合性偶聯物的比較情況。
[圖6A-6D].具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分的4重負載非靶向偶聯物之重鏈在活體外被嗜中性白血球彈性蛋白酶(圖6A)或被組織蛋白酶B (圖6B及6C)或在胰臟癌異種移植物(圖6D)中裂解所得之藥物的百分比，與具有由式mp-val-cit-PABC-MMAE表示之藥物-連接子部分之4重負載非靶向偶聯物的比較情況。
[圖7A、7B、8及9].一系列4重負載非靶向偶聯物在大鼠血漿(圖7A及7B)、獼猴血漿(圖8)或人類血漿(圖9)中培育96小時之後的聚集，該等偶聯物具有各種三肽序列作為肽可裂解單元以及由式mp-P 3-P 2-P 1-PABC-MMAE表示的藥物-連接子部分。
[圖10].非靶向MMAF ADC在大鼠血漿中、在不同時間點的聚集。
[圖11].非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之大鼠血漿中之ADC聚集的相關性。
[圖12].非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之獼猴血漿中之ADC聚集的相關性。
[圖13].非靶向ADC在大鼠中使網狀紅血球發生的耗竭與培育96小時後之人類血漿中之ADC聚集的相關性。
[圖14].非靶向ADC所投與之大鼠之細胞外骨髓隔室中的抗體濃度。
[圖15].非靶向ADC所投與之大鼠之骨髓細胞中之游離MMAE的量。
[圖16].非靶向三肽ADC以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之網狀紅血球耗竭。
[圖17].非靶向三肽ADC以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之嗜中性白血球耗竭。
[圖18].非靶向三肽ADC以20 mg/kg投與大鼠之後的給藥後第5天及第8天之骨骼組織學。
[圖19].培育96小時之後，大鼠血漿中之連接子cLogP與相應h00偶聯物聚集之間的相關性(表示為HMW % = 高分子量物種%)。
[圖20].非靶向ADC在大鼠中所引起之網狀紅血球耗竭與培育96小時後之大鼠血漿中之ADC聚集之間的相關性(表示為% HMW = 高分子量物種%)。
[圖21].非靶向ADC在大鼠中所引起之網狀紅血球耗竭與培育96小時後之人類血漿中之ADC聚集之間的相關性(表示為HMW % = 高分子量物種%)。
[圖22].非靶向ADC在大鼠中所引起之網狀紅血球耗竭與培育96小時後之獼猴血漿中之ADC聚集之間的相關性(表示為HMW % = 高分子量物種%)。
[圖23].所選ADC化合物在血漿中隨時間聚集的結果。
[圖24A及24B].具有霍奇金氏淋巴瘤(L428)之小鼠經所選抗體藥物偶聯物化合物治療之後的腫瘤尺寸。
[圖25A、25B及25C].具有DELBVR (ALCL)之小鼠經所選抗體藥物偶聯物化合物治療之後的腫瘤尺寸。
[圖26].具有Karpas/KarpasBVR之小鼠經所選抗體藥物偶聯物化合物治療之後的存活情況。
[圖27A及27B].具有Caki-1 (腎細胞癌)之小鼠經所選抗體藥物偶聯物化合物治療之後的腫瘤尺寸。
[圖28].經一系列4重負載ADC (該等ADC具有三肽序列D-Leu-Ala-Glu作為肽可裂解單元以及由式mp -D-Leu-Ala-Glu-TubM表示的藥物-連接子部分)治療之異種移植模型的腫瘤體積相對於植入後天數，與cAC10的比較情況。
[圖29]顯示未治療及經以下治療之小鼠中隨時間變化的WM266-4 (一種黑色素瘤細胞衍生的異種移植模型)腫瘤體積：3mg/kg的IgG-mc-vc-PABC-MMAE (4)、3 mg/kg的hCR011-mc-vc-PABC-MMAE (4)、3 mg/kg的IgG-mp-dLAE-PABC-MMAE (4)及3 mg/kg的hCR011-mp-dLAE-PABC-MMAE (4)。
[圖30]顯示未治療及經以下治療之小鼠中隨時間變化的A2058 (一種黑色素瘤細胞衍生的異種移植模型)腫瘤體積：3 mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE (4)、1 mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE (4)、3 mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE (4)及1 mg/kg的hL49-mp-dLAE-PABC-MMAE (4)。
[圖31]顯示對Detroit562細胞株在裸小鼠中的異種移植研究結果。劑量及時程示於圖中。
[圖32]顯示對BxPC3細胞株在裸小鼠中的異種移植研究結果。劑量及時程示於圖中。
[圖33]顯示對HPAFII細胞株在裸小鼠中的異種移植研究結果。劑量及時程示於圖中。
[圖34A及34B]顯示使用乳癌模型細胞株MCF7nci之小鼠異種移植實驗的活體內結果。使hLIV22抗體與mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE偶聯且評估。
[圖35A及35B]顯示使用前列腺癌模型細胞株PC3dsmz之小鼠異種移植實驗的活體內結果。使hLIV22抗體與mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE偶聯且評估。
[圖36A及36B]顯示使用子宮頸癌模型細胞株HeLa-J之小鼠異種移植實驗的活體內結果。使hLIV22抗體與mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE偶聯且評估。
[圖37]顯示ADC投與後，嗜中性白血球及網狀紅血球的產生減少。使hLIV22抗體與mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE偶聯且評估。
[圖38]顯示對Raji細胞株在SCID (CB17SC sp/sp)小鼠中的異種移植研究結果。
[圖39A-39F]顯示相較於含有非靶向抗體之偶聯物(h00)及游離MMAE，cAC10-1006及cAC10-7092對L540cy (39A)、Karpas 299 (39B)、DEL (39C)、KMH2 (39D)、L428 (39E)及DELBVR8F9 (39F)細胞株的活體外效能結果。
[圖40]顯示相較於含有非靶向抗體的偶聯物(h00)，嵌合抗CD30抗體cAC10與vcMMAE之偶聯物(cAC10-1006)或與dLAE-MMAE之偶聯物(cAC10-7092)對人類骨髓之骨髓祖細胞的活體外細胞毒性。
[圖41A及41B]顯示經受體1-1006、受體1-7092或非靶向抗體與1006之偶聯物處理24小時之MIA-PaCa2細胞中所量測的ATP釋放(41A)及HMGB1釋放(41B)。
[圖42A-D]顯示對L540cy及L428細胞株在SCID (CB17SC sp/sp)小鼠(L540cy (42A及42B))及NSG (NOD scidγ)小鼠(L428 (42C)及KMH2 (42D))中的異種移植研究結果。
[圖43]顯示對Karpas:Karpas BVR細胞株在SCID (CB17SC sp/sp)小鼠中的異種移植研究結果。
[圖44A及44B]分別顯示經非靶向抗體與vcMMAE之偶聯物(h00-1006)及與dLAE-MMAE之偶聯物(h00-7092)處理的神經突培養物。圖44C及44D分別顯示在添加及不添加50%血清的情況下，非靶向抗體與vcMMAE之偶聯物(h00-1006)及與dLAE-MMAE之偶聯物(h00-7092)的資料比較。
 

          <![CDATA[<110> 美商西根公司(SEAGEN INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物]]>
          <![CDATA[<140> TW 111109955]]>
          <![CDATA[<141> 2022-03-17]]>
          <![CDATA[<150> US 63/221,295]]>
          <![CDATA[<151> 2021-07-13]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,786]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,781]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,776]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,773]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,660]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/162,653]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/163,012]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<150> US 63/163,017]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-18]]>
          <![CDATA[<160> 953]]>
          <![CDATA[<170> FastSEQ Windows 4.0 版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Asp Tyr Tyr Ile Thr
           1               5  
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala
                  115         
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 13]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 17]]&gt;
          <br/><![CDATA[Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Thr Ala Gly Met Gln
           1               5  
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合]]>成構造
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Ser Gln Asn Ile Tyr
           1               5  
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Tyr Ile Glu Pro Tyr Asn Val Val Pro Met Tyr Asn Pro Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Ser Gly Ser Ser Asn Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His Tyr Leu His
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Glu Pro Tyr Asn Val Val Pro Met Tyr Asn Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ser Ser Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asn Tyr Ala Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Gly Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Glu Gly Ser Gly His Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Gly Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Ser Gly His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Asn Tyr Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Asp Arg Arg His Tyr Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Leu Asn Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Asp Arg Arg His Tyr Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Ile Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Thr Tyr Ala Phe His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala Ile Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]> 
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Ser Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Leu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly His Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Thr Tyr Ala Phe His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<21]]>0> 68]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 7]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 68]]&gt;
          <br/><![CDATA[Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala Ile Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Ser Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Leu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly His Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Arg Tyr Thr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Ser Phe Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Glu Ile Phe Arg
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Phe Leu Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Tyr Thr Ser Lys Ile His Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構]]>造
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Lys Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Phe Leu Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Lys Ile His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Thr Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Gly Tyr Asp Ile Lys Ile Asn Ile Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ser Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gln Gly Tyr Asp Ile Lys Ile Asn Ile Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Ser Ser Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gly Tyr Leu Asp Pro Met Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Gln Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Tyr Thr Ser Gly Leu His Ala
           1               5          
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ile Leu Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Glu Gly Tyr Leu Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Gly Leu His Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ile Leu Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Ser Tyr Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Asp Met Gly
           1          
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 127]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Asn Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Val Gly Pro Ser Trp Glu Gln Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Gly Val His
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Ser Asp Thr Asn Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Gln Ser Tyr Asp Lys Gly Phe Gly His Arg Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Pro Ser Trp Glu Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115             
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 94]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Asp Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp
                          85                  90                  
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Gly Leu Leu Trp Asn Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223]]>> 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 124]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Ala Ser Thr Thr Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Ala Tyr Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Leu Trp Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Ile Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Thr Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Ala
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Phe Gly Asn Tyr Val Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Ile Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Gly Asn Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Lys Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Glu Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Phe Gly Ser Ala Val Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gln Met Ser Asn Arg Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Glu Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Gly Ser Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Leu Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Ser Gly Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
                      100                 105                 110         
          Arg
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Asp Tyr Ser Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Thr Ala Val Tyr
           1              
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Val Ser Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Ala Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ser
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Val Ser
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Arg Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Ser Phe Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Ser Tyr Arg Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Ser Tyr Trp Met
           1              
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Glu Ile Ile Pro Ile Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Ile Pro Ile Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Ser Tyr Trp Met
           1              
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Glu Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Arg Gln Gly Phe Leu Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Ser Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Arg Gln Gly Phe Leu Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Tyr Gly Met Asn
           1              
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Gly Pro Gly Met Asp Val
           1               5      
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Leu Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
                      20                  25                  30          
          Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Pro Ala
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp
                      100                 105                 110         
          Ile Lys
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212>]]> PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ser Gly Tyr Ser Trp His
           1               5      
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212>]]> PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<21]]>0> 232]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 5]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 232]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asn Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Met Met Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Val Gln
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> ]]>7
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Ile Asp Tyr Gly Asn Asp Tyr Ala Phe Thr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<22]]>3> 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 245]]&gt;
          <br/><![CDATA[Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Ile Thr Asn Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Val Gln Ile Asp Tyr Gly Asn Asp Tyr Ala Phe Thr Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Arg Tyr Thr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Ser Phe Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Met Arg Lys Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Arg Ser Ser Gln Ile Ile Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro His Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Met Arg Lys Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ile Ile Ile His Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Asn Tyr Gly Val Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]> 
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成]]>構造
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Ser Gln Ser Ser His Val Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 270]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Thr Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 274]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Tyr Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Trp Ile Asp Thr Thr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Arg Gly Pro Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Val Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Leu Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Thr Thr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ile Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Lys Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> ]]>合成構造
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 295]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 296]]>
          Ser Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 297]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 297]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          Arg Ala Ala Ala Tyr Tyr Ser Asn Pro Glu Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 299]]>
          Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe Tyr Leu His
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 301]]>
          His Gln Tyr His Arg Ser Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 302]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 302]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ala Ala Ala Tyr Tyr Ser Asn Pro Glu Trp Phe Ala Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 303]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 304]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 304]]>
          Ser Tyr Trp Met Gln
           1               5  
          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 305]]>
          Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 306]]>
          Tyr Asp Ala Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 307]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 307]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 308]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro
           1               5          
          <![CDATA[<210> 309]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 309]]>
          Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 310]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 310]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Cys Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Asp Ala Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 311]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 311]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 312]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 312]]>
          Arg Asp Phe Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<210> 313]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 313]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 315]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 317]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Arg Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Arg Asp Phe Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 16]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 321]]&gt;
          <br/><![CDATA[Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 322]]>
          Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 323]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 326]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 326]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Arg Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 327]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 327]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 328]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 328]]>
          Asn Tyr Gly Val His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 329]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 329]]>
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 330]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 331]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 331]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 332]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 332]]>
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 333]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 333]]>
          Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 334]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 334]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 
          <![CDATA[<210> 335]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 336]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 336]]>
          Gly Tyr Phe Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 337]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 337]]>
          Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 338]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 338]]>
          Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 339]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 339]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<21]]>0> 340]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 7]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 340]]&gt;
          <br/><![CDATA[Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala
           1               5          
          <![CDATA[<210> 341]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 341]]>
          Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 342]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 342]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 343]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 343]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 344]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 344]]>
          Gly Tyr Gly Leu Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 345]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400>]]> 345
          Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 346]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 346]]>
          His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 347]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 347]]>
          Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Asn Leu His
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 348]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 348]]>
          Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 349]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 349]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Met Tyr Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 350]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 350]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 351]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 351]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 352]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 352]]>
          Asn Tyr Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 353]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 353]]>
          Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser
           1               5                  10                  15      
          Val Lys Gly
          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 354]]>
          His Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 355]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Phe
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 356]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 356]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 357]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 357]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 358]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 358]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Thr Thr His Tyr Ala Glu
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Thr Arg His Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 359]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 359]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Asn Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Phe Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 360]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 360]]>
          Ser Tyr Trp Ile Gly
           1               5  
          <![CDATA[<210> 361]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>61
          Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 3]]>62
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 362]]>
          Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 363]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 363]]>
          Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 364]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 364]]>
          Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 365]]>
          Ser Ser Tyr Asp Ile Glu Ser Ala Thr Pro Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 366]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Gln Val Glu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 367]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成]]>構造
          <![CDATA[<400> 367]]>
          Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp Ile Glu
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Thr Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 368]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 368]]>
          Ala Tyr Asn Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 369]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 369]]>
          Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 370]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 370]]>
          Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 371]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 371]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 372]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 372]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 373]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 373]]>
          Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 374]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 374]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val
          65                  70                  75                  80  
          Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 375]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 375]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 376]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 376]]>
          Gly Ser Ile Lys Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 377]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 377]]>
          Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 378]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 378]]>
          Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Pro Asn Gln Phe Asp Pro
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 379]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 379]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 380]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 380]]>
          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 381]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 381]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 382]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Lys Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Pro Asn Gln Phe Asp Pro Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 383]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 383]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 384]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 384]]>
          Ser Phe Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 385]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 385]]>
          Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 386]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 386]]>
          Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 387]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 387]]&gt;
          <br/><![CDATA[Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 388]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223]]>> 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 388]]&gt;
          <br/><![CDATA[Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 389]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 389]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 390]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 390]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 391]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 391]]>
          Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 392]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 392]]>
          Ser Tyr Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 393]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 393]]>
          Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 394]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 394]]>
          Arg Gly Ile Pro Arg Leu Trp Tyr Phe Asp Val Met
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 395]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 395]]>
          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 396]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 396]]>
          Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 397]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 397]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Pro Phe Thr Gly Gly
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 398]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 398]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 399]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 399]]>
          Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 400]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 400]]>
          Ser Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 401]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 401]]>
          Ile Asn Ser Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 402]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 402]]>
          His Asp Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 403]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 403]]>
          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 404]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 404]]>
          Asn Thr Lys Thr Leu Pro Glu
           1               5          
          <![CDATA[<210> 405]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          His His Tyr Gly Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 406]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 407]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 407]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Pro Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 408]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 409]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          Ile Ser Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly
           1               5                  10                  15      
          Arg Phe Thr Ile
                      20  
          <![CDATA[<210> 410]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          His Gly Tyr Arg Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 411]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 412]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 413]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 414]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Gly Tyr Arg Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 415]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Asn Tyr Val Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 417]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 418]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 419]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 420]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 421]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 421]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 422]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 422]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Gln Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 423]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 423]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Thr Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 424]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          Asn Tyr Val Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 425]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 426]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 427]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 427]]>
          Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 428]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 428]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 429]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 429]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 430]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 430]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 431]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 432]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 432]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Thr Ile His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 433]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Arg Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 434]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 434]]>
          Tyr Ser Gly Ser Thr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 435]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 435]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 436]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 436]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 437]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 437]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 438]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 438]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Arg Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Ser Gly Ser Thr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 439]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 439]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 440]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 440]]>
          Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 441]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 441]]>
          Leu Ile His Pro Asp Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asn
          <![CDATA[<210> 442]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 442]]>
          Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 443]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 443]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Arg
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 444]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 444]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 445]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 445]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 446]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 446]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile His Pro Asp Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 447]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 447]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 448]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 448]]>
          Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 449]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 449]]>
          Leu Ile His Pro Glu Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asn
          <![CDATA[<210> 450]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 450]]>
          Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 451]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 451]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gln Asp Thr Tyr Leu Arg
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 452]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 452]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 453]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 453]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 454]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 454]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile His Pro Glu Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 455]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 455]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gln Asp Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Lys
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln
                          85                  90                  95      
          Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 456]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 456]]>
          Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser Trp His
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 457]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 457]]>
          Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 458]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 458]]>
          Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 459]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 459]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn Val Ala Trp
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 460]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 460]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 461]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 461]]>
          Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 462]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 462]]&gt;
          <br/><![CDATA[Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 463]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 463]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Gly Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 464]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 464]]>
          Asn Tyr Asp Ile Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 465]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 465]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Thr Gln Tyr Asn Glu
           1               5                  10                  15      
          Lys Phe Lys Gly
                      20  
          <![CDATA[<210> 466]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 466]]>
          Gln Thr Thr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 467]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 467]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 468]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 468]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 469]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 469]]>
          Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 470]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 470]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Thr Thr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 471]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 471]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 472]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 472]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Gly Ser Tyr His Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 473]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 473]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 474]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 474]]>
          Ile Tyr Asn Val His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 475]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 475]]>
          Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 476]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 476]]>
          Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 477]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 477]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 478]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 478]]>
          His Ala Lys Thr Leu Ala Glu
           1               5          
          <![CDATA[<210> 479]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 479]]>
          Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 480]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 480]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Lys Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 
          <![CDATA[<210> 481]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 481]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 482]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 482]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 483]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 483]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 484]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 484]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Thr Lys Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 485]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 485]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 486]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 486]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 487]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 487]]>
          Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 488]]>
          <![CDATA[<211> 445]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 488]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
              290                 295                 300                 
          Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 489]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 489]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Tyr Glu Val Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
                          85                  90                  95      
          Ser Ile Phe Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
                  115                 120                 125             
          Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
                          165                 170                 175     
          Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
                      180                 185                 190         
          His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 490]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 490]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Ser Gln Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Asp Glu Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 491]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 491]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 
          <![CDATA[<210> 492]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 492]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Ser Pro Ser Tyr Asn Gln Lys Leu
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Arg Asp Tyr Tyr Ser Asn Ser Leu Thr Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly
          <![CDATA[<210> 493]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 493]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 494]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 494]]>
          Thr Ser Asn Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 495]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 495]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 496]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 496]]>
          Ser Asn Tyr Gly Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 497]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 497]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Pro Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 498]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 498]]>
          Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 499]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 499]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 500]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<21]]>2> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 500]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Val Arg Ser Asn Tyr Gly Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 501]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 501]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Pro Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 502]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 502]]>
          Asp Tyr Ala Val His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 503]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 503]]>
          Val Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Tyr Thr Tyr Asn Asn Gln Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 504]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 504]]>
          Gly Asn Ser Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 505]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 505]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Lys Ser Phe Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 506]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 506]]>
          Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 507]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 507]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 508]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>08
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Tyr Thr Tyr Asn Asn Gln Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Asn Ser Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 509]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 509]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Lys Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 510]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 510]]>
          Arg Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 511]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 511]]>
          Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 512]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 512]]>
          Ile Thr Thr Leu Val Pro Tyr Thr Met Asp Phe
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 513]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 513]]>
          Ile Thr Asn Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 514]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 514]]>
          Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro
           1               5          
          <![CDATA[<210> 515]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 515]]>
          Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 516]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 516]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Ile Thr Thr Leu Val Pro Tyr Thr Met Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 517]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 517]]>
          Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Ile Thr Asn Thr Asp Ile Asp Asp Asp
                      20                  25                  30          
          Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Ser Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 518]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 518]]>
          Asp Tyr Tyr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 519]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 519]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 520]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 520]]>
          His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 521]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 521]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 522]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> ]]>PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 522]]>
          Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 523]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 523]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 524]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 524]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 525]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 525]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 526]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 526]]>
          Asp Tyr Asn Val Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 527]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 527]]>
          Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 528]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 528]]>
          Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 529]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 529]]>
          Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 530]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 530]]>
          Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 531]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 531]]>
          Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 532]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 532]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 533]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 533]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 534]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 534]]>
          Gly Tyr Phe Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 535]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 535]]>
          Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 536]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 536]]>
          Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 537]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 537]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 538]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 538]]>
          Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 539]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 539]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 540]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 540]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Gln Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 541]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 541]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 542]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 542]]>
          Asp Phe Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 543]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 543]]>
          Trp Ile Asn Thr Phe Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Gly Asn Val Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 544]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 544]]>
          Arg His Gly Asn Gly Asn Val Phe Asp Ser
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 545]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 545]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn Ile His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 546]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 546]]>
          Tyr Thr Ser Glu Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 547]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 547]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 548]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> ]]>548
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Phe Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Gly Asn Val Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Gly Asn Gly Asn Val Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 549]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 549]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Thr Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 550]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 550]]>
          Thr Ala Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 551]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 551]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 552]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 552]]>
          Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 553]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 553]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 554]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 554]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 555]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 555]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 556]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 556]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 557]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 557]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 558]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 558]]>
          Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 559]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 559]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 560]]>
          <![CDATA[<211>]]> 21
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 560]]>
          Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
          Tyr Tyr Met Asp Val
                      20      
          <![CDATA[<210> 561]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 561]]>
          Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 562]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 562]]>
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 563]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 563]]>
          Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His Leu Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 564]]>
          <![CDATA[<211> 130]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序]]>列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 564]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val
                  115                 120                 125             
          Ser Ser
              130 
          <![CDATA[<210> 565]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 565]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 566]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 566]]>
          Ser Tyr Trp Ile Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 567]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 567]]>
          Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 568]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 568]]>
          Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 569]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 569]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
          <![CDATA[<210> 570]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 570]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 571]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 571]]>
          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 572]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 572]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 573]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 573]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 574]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 574]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 575]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 575]]>
          Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 576]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 576]]>
          Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 577]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 577]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
          <![CDATA[<210> 578]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 578]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 579]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 579]]>
          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 580]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 580]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 581]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 581]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 582]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 582]]>
          Ser Tyr Asn Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 583]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 583]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 584]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 584]]>
          Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
           1               5              
          <![CDATA[<210> 585]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 585]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 586]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 586]]>
          Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 587]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 587]]>
          Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 588]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 588]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 589]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 589]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 590]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 590]]>
          Ser Tyr Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 591]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<21]]>3> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 591]]&gt;
          <br/><![CDATA[Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 592]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<22]]>0> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 592]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 593]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 593]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 594]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 594]]>
          Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 595]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 595]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Ile Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 596]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 596]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 597]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 597]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser
                      20                  25                  30          
          His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 598]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 598]]>
          Ser Gly Tyr Trp Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 599]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 599]]>
          Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 600]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 600]]>
          Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 601]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 601]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 602]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 602]]>
          Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 603]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 603]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 604]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 604]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 605]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 605]]>
          Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg
          <![CDATA[<210> 606]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 606]]>
          Asn Tyr Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 607]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 607]]>
          Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 608]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 608]]>
          Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 609]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 609]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 610]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 610]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 611]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 611]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 612]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 612]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 613]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 613]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 614]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 614]]>
          Asp His Ala Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 615]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 615]]>
          Tyr Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 616]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 616]]>
          Ser Leu Ser Thr Pro Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 617]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 617]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
          <![CDATA[<210> 618]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 618]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 619]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 619]]>
          Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 620]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 620]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 621]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 621]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg
                      20                  25                  30          
          Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 622]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 622]]>
          Ser Tyr Asn Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 623]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 623]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 624]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 624]]>
          Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 625]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 625]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 626]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 626]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 627]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 627]]>
          Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 628]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 628]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 629]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 629]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 630]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 630]]>
          Asp Thr Tyr Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 631]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 631]]>
          Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 632]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 632]]>
          Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 633]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 633]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 634]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 634]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 635]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 635]]>
          Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 636]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 636]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 637]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 637]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 638]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 638]]>
          Ser Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 639]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 639]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 640]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 640]]>
          Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 641]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 641]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 642]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 642]]>
          Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 643]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 643]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 644]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 644]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 645]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 645]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 646]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 646]]>
          Asp Phe Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 647]]>
          <![CDATA[<211> 1]]>7
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 647]]>
          Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 648]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 648]]>
          His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 649]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 649]]>
          Arg Ser Ser Glu Thr Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 650]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 650]]>
          Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 651]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 651]]>
          Phe Gln Gly Ser Phe Asn Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 652]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 652]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Phe
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 653]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 653]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Glu Thr Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 654]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 654]]>
          Asn Asp Tyr Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<21]]>0> 655]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 16]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 655]]&gt;
          <br/><![CDATA[Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 656]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 656]]>
          Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 657]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 657]]>
          Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 658]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<21]]>3> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 658]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 659]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 659]]>
          Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 660]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 660]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 661]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 661]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 662]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 662]]>
          Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<210> 663]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 663]]>
          Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 664]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 664]]>
          Glu Arg Asn Tyr Asp Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 665]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 665]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Arg Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 666]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工]]>序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 666]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 667]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223>]]> 合成構造
          <![CDATA[<400> 667]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 668]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 668]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Val Gly Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Arg Asn Tyr Asp Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 669]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 669]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Arg
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 670]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 670]]>
          Asn Tyr Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 671]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 671]]>
          Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 672]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 672]]>
          Gly Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 673]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 673]]>
          Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 674]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 674]]>
          Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 675]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 675]]>
          Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 676]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 676]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 677]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 677]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 678]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 678]]>
          Ala Tyr Thr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 679]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 679]]>
          Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 680]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 680]]>
          Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 681]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 681]]>
          Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Ala Asn Ser Phe Leu His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 682]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 682]]>
          Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 683]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 683]]>
          Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 684]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 684]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 685]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 685]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 686]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 686]]>
          Ser Asp Phe Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<210> 687]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 687]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 688]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 688]]>
          Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 689]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 689]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 690]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<22]]>0> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 690]]&gt;
          <br/><![CDATA[His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 691]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 691]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 692]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 692]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 693]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 693]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 694]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 694]]>
          Asp Tyr Tyr Met Ala
           1               5  
          <![CDATA[<210> 695]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 695]]>
          Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 696]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 696]]>
          Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 697]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 697]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 698]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 698]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 699]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 699]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 700]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 700]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 701]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 701]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 702]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 702]]>
          Ser Tyr Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 703]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人]]>工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 703]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 704]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 704]]>
          Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 705]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 705]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 706]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 706]]>
          Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 707]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 707]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Ile Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 708]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 708]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 709]]>
          <![CDATA[<211>]]> 112
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 709]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser
                      20                  25                  30          
          His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 710]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 710]]>
          Asn Ala Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 711]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 711]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 712]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 712]]>
          Glu Gly Leu Trp Ala Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 713]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 713]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 714]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 714]]>
          Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 715]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 715]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu Asn Gly Pro Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 716]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 716]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Trp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 717]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 717]]>
          Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Arg
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 718]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 718]]>
          Gly Tyr Tyr Trp Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 719]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 719]]>
          Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Asp Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 720]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 720]]>
          Glu Arg Gly Tyr Thr Tyr Gly Asn Phe Asp His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 721]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 721]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 722]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 722]]>
          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 723]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 723]]>
          Gln Gln Tyr Lys Thr Trp Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 724]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 724]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Phe Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Asp Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ala Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Arg Gly Tyr Thr Tyr Gly Asn Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 725]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 725]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Thr Trp Pro Arg
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 726]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 726]]>
          Ser Tyr Ala Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 727]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 727]]>
          Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 728]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 728]]>
          Ile Trp Ile Ala Phe Asp Ile
           1               5          
          <![CDATA[<210> 729]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 729]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 730]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 730]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 731]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 731]]>
          Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 732]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 732]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ile Trp Ile Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 733]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400]]>> 733]]&gt;
          <br/><![CDATA[Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 734]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>4
          Ser Phe Asn Tyr Tyr Trp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 735]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 735]]>
          Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 736]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 736]]>
          Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 737]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 737]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn Leu Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 738]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 738]]>
          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 739]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 739]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 740]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 740]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 741]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 741]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 742]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 742]]>
          Thr Tyr Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 743]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 743]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 744]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 744]]>
          Asn Gly Gly Leu Gly Pro Ala Trp Phe Ser Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 745]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 745]]>
          Lys Ala Ser Gln Tyr Val Gly Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 746]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 746]]>
          Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 747]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212>]]> PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 747]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 748]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<21]]>2> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 748]]&gt;
          <br/><![CDATA[Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Gly Gly Leu Gly Pro Ala Trp Phe Ser Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 749]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 749]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Tyr Val Gly Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Asp
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 750]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 750]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 751]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 751]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 752]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 752]]>
          Val Arg Tyr Asn Trp Asn His Gly Asp Trp Phe Asp Pro
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 753]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 753]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 754]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 754]]>
          Glu Asn Tyr Asn Arg Pro Ala
           1               5          
          <![CDATA[<210> 755]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 755]]&gt;
          <br/><![CDATA[Ser Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Tyr Trp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 756]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 756]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Arg Tyr Asn Trp Asn His Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 757]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 757]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Glu Asn Tyr Asn Arg Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Ser Leu
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 758]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 758]]>
          Ser Tyr Gly Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 759]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 759]]>
          Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 760]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 760]]>
          His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 761]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 761]]>
          Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 762]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 762]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 763]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 763]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 764]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 764]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 765]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 765]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 766]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 766]]>
          Ser Tyr Gly Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 767]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 767]]>
          Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 768]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 768]]>
          His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 769]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 769]]>
          Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 770]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 770]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 771]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 771]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 772]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 772]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 773]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 773]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ser Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp
                  35                  40                  45              
          Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr Phe
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 774]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 774]]>
          Ser Tyr Tyr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 775]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 775]]>
          Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 776]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 776]]>
          Asp Gly Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Leu Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 777]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工]]>序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 777]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 778]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 778]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 779]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 779]]>
          Gln Gln Arg Ala Asn Val Phe Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 780]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 780]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Leu Asp Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210> 781]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 781]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Val Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 782]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 782]]>
          Ser Tyr Tyr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 783]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 783]]>
          Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 784]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 784]]>
          Asp Ala Glu Leu Arg His Phe Asp His Leu Leu Asp Tyr His Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
          Met Asp Val
          <![CDATA[<210> 785]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 785]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 786]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 786]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 787]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 787]]>
          Gln Gln Arg Ala Gln Glu Phe Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 788]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 788]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ala Glu Leu Arg His Phe Asp His Leu Leu Asp Tyr His
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210> 789]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 789]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Gln Glu Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 790]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 790]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Asp Asn Tyr Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 791]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 791]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 792]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 792]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Pro Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Asp Asn Tyr Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 793]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 793]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 794]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 794]]>
          Asn Tyr Tyr Met Ala
           1               5  
          <![CDATA[<210> 795]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 795]]>
          Ser Ile Thr Lys Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 796]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 796]]>
          Gln Val Thr Ile Ala Ala Val Ser Thr Ser Tyr Phe Asp Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 797]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 797]]>
          Lys Thr Asn Gln Lys Val Asp Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Val Tyr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 798]]>
          <![CDATA[<211>]]> 7
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 798]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 799]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 799]]>
          Gln Gln Ser Arg Asn Leu Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 800]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 800]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Ser Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Lys Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Val Thr Ile Ala Ala Val Ser Thr Ser Tyr Phe Asp Ser
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 801]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 801]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Thr Asn Gln Lys Val Asp Tyr Tyr Gly
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
              50                  55                  60                  
          Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Ala Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 802]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 802]]>
          Asp Tyr Tyr Met Lys
           1               5  
          <![CDATA[<210> 803]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 803]]>
          Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 804]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 804]]>
          Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 805]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400>]]> 805
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
          <![CDATA[<210> 806]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 806]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 807]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 807]]>
          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 808]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 808]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 809]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 809]]>
          Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 810]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 810]]>
          Asp Tyr Glu Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 811]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 811]]>
          Trp Ile Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln
           1               5                  10                  15      
          Lys Phe Lys Gly
                      20  
          <![CDATA[<210> 812]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 812]]>
          Tyr Tyr Ser Phe Ala Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 813]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 813]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 814]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 814]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 815]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 815]]>
          Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 816]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 816]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Tyr Tyr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 817]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 817]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 818]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 818]]>
          Asp Tyr Asn Val Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 819]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 819]]>
          Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 820]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 820]]>
          Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 821]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 821]]>
          Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 822]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 822]]>
          Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 823]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 823]]>
          Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 824]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 824]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 825]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 825]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 826]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 826]]>
          Gly Tyr Phe Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 827]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 827]]>
          Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 828]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 828]]>
          Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 829]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 829]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 830]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 830]]>
          Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 831]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 831]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 832]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 832]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Gln Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 833]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 833]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 834]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 834]]>
          Thr Ala Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 835]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 835]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 836]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 836]]>
          Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 837]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 837]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 838]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 838]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 839]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 839]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 840]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 840]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 841]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 841]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 842]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<21]]>2> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 842]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 843]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 843]]>
          Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 844]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 844]]>
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe
           1               5                  10                  15      
          Asp Pro
          <![CDATA[<210> 845]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 845]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 846]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 846]]>
          Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 847]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 847]]>
          Met Gln Ala Arg Arg Ile Pro Ile Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 848]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 848]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 849]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 849]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Ile Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 850]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 850]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ala Ile His Trp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 851]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 851]]>
          Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 852]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 852]]>
          Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 853]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 853]]>
          Gln Ser Leu Leu Asn Arg Gly Asn His Lys Asn Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 854]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 854]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 855]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 855]]>
          Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 856]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 856]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 857]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 857]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg
                      20                  25                  30          
          Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 858]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構造]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 858]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asn Tyr Asp Ile Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 859]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 859]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 860]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 860]]>
          Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 861]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 861]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 862]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 862]]>
          Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 863]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 863]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 864]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 864]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 865]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 865]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 866]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 866]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 867]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 867]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 868]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 868]]>
          Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 869]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 869]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 870]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 870]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 871]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 871]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 872]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 872]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 873]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 873]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 874]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 874]]>
          Asp Tyr Tyr Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 875]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 875]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 876]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 876]]>
          Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 877]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 877]]>
          Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 878]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 878]]>
          Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 879]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 879]]>
          Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 880]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 880]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 881]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 881]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 882]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 882]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
           1               5              
          <![CDATA[<210> 883]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 883]]>
          Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 884]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 884]]>
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 885]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 885]]>
          Gln Gly Ile Ser Ser Arg
           1               5      
          <![CDATA[<210> 886]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 886]]>
          Ala Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 887]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 887]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 888]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 888]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 889]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 889]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 890]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 890]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445             
          Lys
          <![CDATA[<210> 891]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 891]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 892]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 892]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 893]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 893]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 894]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 894]]>
          Ser Phe Asn Tyr Tyr Trp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 895]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 895]]>
          Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 896]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 896]]>
          Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 897]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 897]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn Leu Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 898]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 898]]>
          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 899]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 899]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 900]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 900]]>
          Ser Gly Tyr Trp Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 901]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 901]]>
          Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 902]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 902]]>
          Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 903]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 903]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 904]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 904]]>
          Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 905]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 905]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 906]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 906]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 907]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 907]]>
          Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 908]]>
          <![CDATA[<211> 329]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 908]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                          325                 
          <![CDATA[<210> 909]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 909]]>
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
           1               5                  10                  15      
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
                      20                  25                  30          
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
          65                  70                  75                  80  
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                          85                  90                  95      
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 910]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 910]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 911]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 911]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 
          <![CDATA[<210> 912]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 912]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 913]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 913]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 914]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 914]]>
          Asp Tyr Asn Val Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 915]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 915]]>
          Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 916]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 916]]>
          Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 917]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 917]]>
          Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 918]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 918]]>
          Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 919]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 919]]>
          Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 920]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 920]]>
          Asp Tyr Tyr Ile Thr
           1               5  
          <![CDATA[<210> 921]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 921]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 922]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 922]]>
          Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 923]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 923]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 924]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 924]]>
          Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 925]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 925]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 926]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 926]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala
                  115         
          <![CDATA[<210> 927]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 927]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 928]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 928]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 929]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 929]]>
          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 930]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 930]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 931]]>
          <![CDATA[<211> 755]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 931]]>
          Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser
           1               5                  10                  15      
          Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
                      20                  25                  30          
          Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr
              50                  55                  60                  
          Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
                          85                  90                  95      
          Asp His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser
                      100                 105                 110         
          Asp His Glu His His Ser Glu His Glu His His Ser Asp His Asp His
                  115                 120                 125             
          His Ser His His Asn His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Cys Pro Asp His Asp Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Gly Lys Gly Ala His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg
                          165                 170                 175     
          Asn Val Lys Asp Ser Val Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr
                      180                 185                 190         
          Asn Thr Val Ser Glu Gly Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro
                  195                 200                 205             
          Arg Pro Gly Lys Leu Phe Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro
              210                 215                 220                 
          Ser Val Thr Ser Lys Ser Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr
          225                 230                 235                 240 
          Asn Glu Ser Val Ser Glu Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn
                          245                 250                 255     
          Thr Asn Glu Asn Pro Gln Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr
                      260                 265                 270         
          Ser His Gly Met Gly Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn
                  275                 280                 285             
          Tyr Leu Cys Pro Ala Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu
              290                 295                 300                 
          Ile His Thr Ser Glu Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser
          305                 310                 315                 320 
          Leu Gln Ile Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser
                          325                 330                 335     
          Phe Leu Ser Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val
                      340                 345                 350         
          Phe Phe Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser
              370                 375                 380                 
          His His His Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg
          385                 390                 395                 400 
          Gly Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala
                          405                 410                 415     
          Tyr Phe Asp Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr
                      420                 425                 430         
          Phe Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys
                  435                 440                 445             
          Asp Lys Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val
              450                 455                 460                 
          Glu Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn
          465                 470                 475                 480 
          Glu Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala
                          485                 490                 495     
          Asp Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Glu Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr
                  515                 520                 525             
          Asn Glu Tyr Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe
              530                 535                 540                 
          His Asp Thr Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp
          545                 550                 555                 560 
          Tyr His His Ile Leu His His His His His Gln Asn His His Pro His
                          565                 570                 575     
          Ser His Ser Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val
                      580                 585                 590         
          Ala Thr Leu Ala Trp Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe
                  595                 600                 605             
          Ser Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Ser Thr Ser Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu
          625                 630                 635                 640 
          Leu Gly Asp Phe Ala Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln
                          645                 650                 655     
          Ala Val Leu Tyr Asn Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met
                      660                 665                 670         
          Ala Thr Gly Ile Phe Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp
                  675                 680                 685             
          Ile Phe Ala Leu Thr Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp
              690                 695                 700                 
          Met Val Pro Glu Met Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser
          705                 710                 715                 720 
          Arg Trp Gly Tyr Phe Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe
                          725                 730                 735     
          Gly Ile Met Leu Leu Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg
                      740                 745                 750         
          Ile Asn Phe
                  755 
          <![CDATA[<210> 932]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 932]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly
          <![CDATA[<210> 933]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 933]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 934]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 934]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 935]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 935]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 936]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 936]]>
          Asp Tyr Tyr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 937]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 937]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 938]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 938]]>
          His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 939]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 939]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 940]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 940]]>
          Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 941]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 941]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 942]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 942]]>
          Lys Gly Ala His Arg Pro Glu His
           1               5              
          <![CDATA[<210> 943]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 943]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 944]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合]]>成構造
          <![CDATA[<400> 944]]>
          Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 945]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 945]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 946]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 946]]>
          Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 947]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 947]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 948]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 948]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 949]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 949]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 950]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 950]]>
          Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 951]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 951]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly Lys
              450 
          <![CDATA[<210> 952]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 952]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys
              210             
          <![CDATA[<210> 953]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構造]]>
          <![CDATA[<400> 953]]>
          Gly Lys Gly Gly
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186
Figure 12_A0101_SEQ_0187
Figure 12_A0101_SEQ_0188
Figure 12_A0101_SEQ_0189
Figure 12_A0101_SEQ_0190
Figure 12_A0101_SEQ_0191
Figure 12_A0101_SEQ_0192
Figure 12_A0101_SEQ_0193
Figure 12_A0101_SEQ_0194
Figure 12_A0101_SEQ_0195
Figure 12_A0101_SEQ_0196
Figure 12_A0101_SEQ_0197
Figure 12_A0101_SEQ_0198
Figure 12_A0101_SEQ_0199
Figure 12_A0101_SEQ_0200
Figure 12_A0101_SEQ_0201
Figure 12_A0101_SEQ_0202
Figure 12_A0101_SEQ_0203
Figure 12_A0101_SEQ_0204
Figure 12_A0101_SEQ_0205
Figure 12_A0101_SEQ_0206
Figure 12_A0101_SEQ_0207
Figure 12_A0101_SEQ_0208
Figure 12_A0101_SEQ_0209
Figure 12_A0101_SEQ_0210
Figure 12_A0101_SEQ_0211
Figure 12_A0101_SEQ_0212
Figure 12_A0101_SEQ_0213
Figure 12_A0101_SEQ_0214
Figure 12_A0101_SEQ_0215
Figure 12_A0101_SEQ_0216
Figure 12_A0101_SEQ_0217
Figure 12_A0101_SEQ_0218
Figure 12_A0101_SEQ_0219
Figure 12_A0101_SEQ_0220
Figure 12_A0101_SEQ_0221
Figure 12_A0101_SEQ_0222
Figure 12_A0101_SEQ_0223
Figure 12_A0101_SEQ_0224
Figure 12_A0101_SEQ_0225
Figure 12_A0101_SEQ_0226
Figure 12_A0101_SEQ_0227
Figure 12_A0101_SEQ_0228
Figure 12_A0101_SEQ_0229
Figure 12_A0101_SEQ_0230
Figure 12_A0101_SEQ_0231
Figure 12_A0101_SEQ_0232
Figure 12_A0101_SEQ_0233
Figure 12_A0101_SEQ_0234
Figure 12_A0101_SEQ_0235
Figure 12_A0101_SEQ_0236
Figure 12_A0101_SEQ_0237
Figure 12_A0101_SEQ_0238
Figure 12_A0101_SEQ_0239
Figure 12_A0101_SEQ_0240
Figure 12_A0101_SEQ_0241
Figure 12_A0101_SEQ_0242
Figure 12_A0101_SEQ_0243
Figure 12_A0101_SEQ_0244
Figure 12_A0101_SEQ_0245
Figure 12_A0101_SEQ_0246
Figure 12_A0101_SEQ_0247
Figure 12_A0101_SEQ_0248
Figure 12_A0101_SEQ_0249
Figure 12_A0101_SEQ_0250
Figure 12_A0101_SEQ_0251
Figure 12_A0101_SEQ_0252
Figure 12_A0101_SEQ_0253
Figure 12_A0101_SEQ_0254
Figure 12_A0101_SEQ_0255
Figure 12_A0101_SEQ_0256
Figure 12_A0101_SEQ_0257
Figure 12_A0101_SEQ_0258
Figure 12_A0101_SEQ_0259
Figure 12_A0101_SEQ_0260
Figure 12_A0101_SEQ_0261
Figure 12_A0101_SEQ_0262
Figure 12_A0101_SEQ_0263
Figure 12_A0101_SEQ_0264
Figure 12_A0101_SEQ_0265
Figure 12_A0101_SEQ_0266
Figure 12_A0101_SEQ_0267
Figure 12_A0101_SEQ_0268
Figure 12_A0101_SEQ_0269
Figure 12_A0101_SEQ_0270
Figure 12_A0101_SEQ_0271
Figure 12_A0101_SEQ_0272
Figure 12_A0101_SEQ_0273
Figure 12_A0101_SEQ_0274
Figure 12_A0101_SEQ_0275
Figure 12_A0101_SEQ_0276
Figure 12_A0101_SEQ_0277
Figure 12_A0101_SEQ_0278
Figure 12_A0101_SEQ_0279
Figure 12_A0101_SEQ_0280
Figure 12_A0101_SEQ_0281
Figure 12_A0101_SEQ_0282
Figure 12_A0101_SEQ_0283
Figure 12_A0101_SEQ_0284
Figure 12_A0101_SEQ_0285
Figure 12_A0101_SEQ_0286
Figure 12_A0101_SEQ_0287
Figure 12_A0101_SEQ_0288
Figure 12_A0101_SEQ_0289
Figure 12_A0101_SEQ_0290
Figure 12_A0101_SEQ_0291
Figure 12_A0101_SEQ_0292
Figure 12_A0101_SEQ_0293
Figure 12_A0101_SEQ_0294
Figure 12_A0101_SEQ_0295
Figure 12_A0101_SEQ_0296
Figure 12_A0101_SEQ_0297
Figure 12_A0101_SEQ_0298
Figure 12_A0101_SEQ_0299
Figure 12_A0101_SEQ_0300
Figure 12_A0101_SEQ_0301
Figure 12_A0101_SEQ_0302
Figure 12_A0101_SEQ_0303
Figure 12_A0101_SEQ_0304
Figure 12_A0101_SEQ_0305
Figure 12_A0101_SEQ_0306
Figure 12_A0101_SEQ_0307
Figure 12_A0101_SEQ_0308
Figure 12_A0101_SEQ_0309
Figure 12_A0101_SEQ_0310
Figure 12_A0101_SEQ_0311
Figure 12_A0101_SEQ_0312
Figure 12_A0101_SEQ_0313
Figure 12_A0101_SEQ_0314
Figure 12_A0101_SEQ_0315
Figure 12_A0101_SEQ_0316
Figure 12_A0101_SEQ_0317
Figure 12_A0101_SEQ_0318
Figure 12_A0101_SEQ_0319
Figure 12_A0101_SEQ_0320
Figure 12_A0101_SEQ_0321
Figure 12_A0101_SEQ_0322
Figure 12_A0101_SEQ_0323
Figure 12_A0101_SEQ_0324
Figure 12_A0101_SEQ_0325
Figure 12_A0101_SEQ_0326
Figure 12_A0101_SEQ_0327
Figure 12_A0101_SEQ_0328
Figure 12_A0101_SEQ_0329
Figure 12_A0101_SEQ_0330
Figure 12_A0101_SEQ_0331
Figure 12_A0101_SEQ_0332
Figure 12_A0101_SEQ_0333
Figure 12_A0101_SEQ_0334
Figure 12_A0101_SEQ_0335
Figure 12_A0101_SEQ_0336
Figure 12_A0101_SEQ_0337
Figure 12_A0101_SEQ_0338
Figure 12_A0101_SEQ_0339
Figure 111109955-A0101-11-0003-1

Claims (52)

  1. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含結合CD30的一抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  2. 如請求項1之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為cAC10。
  3. 如請求項1或2之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 920之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 921之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 922之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 923之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 924之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 925之胺基酸序列的HVR-L3。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 926之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 927之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 926之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 927之胺基酸序列。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 928或SEQ ID NO: 929之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 930之胺基酸序列的LC。
  7. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含一結合GPNMB的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image003
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  8. 如請求項7之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 894之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 895之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 897之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 898之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 899之胺基酸序列的HVR-L3。
  9. 如請求項7或8之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 892之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 893之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  10. 如請求項7至9中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 892之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 893之胺基酸序列。
  11. 如請求項7至10中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 890之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 891之胺基酸序列的LC。
  12. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含一結合CD228的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image005
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  13. 如請求項12之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 900之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 901之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 904之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列的HVR-L3。
  14. 如請求項12或13之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 906之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 907之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  15. 如請求項12至14中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 907之胺基酸序列。
  16. 如請求項12至15中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 908之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 909之胺基酸序列的LC。
  17. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含一結合αvβ6的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image007
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  18. 如請求項17之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 914之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 915之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 916之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 917之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 918之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 919之胺基酸序列的HVR-L3。
  19. 如請求項17或18之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 912之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 913之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  20. 如請求項17至19中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 913之胺基酸序列。
  21. 如請求項17至20中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 910之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 911之胺基酸序列的LC。
  22. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含一結合LIV1的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image009
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  23. 如請求項22之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 936之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 937之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 938之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 939之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 940之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 941之胺基酸序列的HVR-L3。
  24. 如請求項22或23之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 934之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 935之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  25. 如請求項22至24中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 934之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 935之胺基酸序列。
  26. 如請求項22至25中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 932之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 933之胺基酸序列的LC。
  27. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含一結合CD19的抗原結合蛋白或其片段，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image011
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12； 下標nn為數字1至5； 下標a'為0，且A'不存在； P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸之疏水性的脂族側鏈；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
  28. 如請求項27之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含以下6個HVR： 一包含SEQ ID NO: 944之胺基酸序列的HVR-H1； 一包含SEQ ID NO: 945之胺基酸序列的HVR-H2； 一包含SEQ ID NO: 946之胺基酸序列的HVR-H3； 一包含SEQ ID NO: 948之胺基酸序列的HVR-L1； 一包含SEQ ID NO: 949之胺基酸序列的HVR-L2；及 一包含SEQ ID NO: 950之胺基酸序列的HVR-L3。
  29. 如請求項27或28之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH與SEQ ID NO: 943之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性且該VL與SEQ ID NO: 947之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%胺基酸序列一致性。
  30. 如請求項27至29中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一VH及一VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 943之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 947之胺基酸序列。
  31. 如請求項27至30中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段包含一含有SEQ ID NO: 951之胺基酸序列的HC或一含有SEQ ID NO: 952之胺基酸序列的LC。
  32. 如請求項1至31中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中下標nn為2。
  33. 如請求項1至32中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中： 該三肽中的該P3胺基酸呈D-胺基酸組態； 該P2及P1胺基酸之一具有疏水性低於白胺酸疏水性的脂族側鏈；且 該P2及P1胺基酸中的另一者帶負電。
  34. 如請求項1至33中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala。
  35. 如請求項1至34中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該P3胺基酸為D-Leu或D-Ala，該P2胺基酸為Ala、Glu或Asp，且該P1胺基酸為Ala、Glu或Asp。
  36. 如請求項1至35中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
  37. 如請求項1至36中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中-P3-P2-P1-為-D-Leu-Ala-Glu-。
  38. 如請求項1至37中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗體-藥物偶聯物由以下結構表示：
    Figure 03_image013
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ab為該抗原結合蛋白或其片段且p表示數字1至12。
  39. 如請求項1至38中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為一單株抗體或其片段。
  40. 如請求項1至39中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為一嵌合抗體或其片段。
  41. 如請求項1至40中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該抗原結合蛋白或片段為一人類化抗體或其片段。
  42. 如請求項1至41中任一項之抗體-藥物偶聯物，其中該片段選自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab') 2片段。
  43. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至42中任一項之抗體-藥物偶聯物及一醫藥學上可接受之載劑。
  44. 一種治療一個體之表現CD30之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至6中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  45. 一種治療一個體之表現GPNMB之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項7至11中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  46. 一種治療一個體之表現CD228之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項12至16中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  47. 一種治療一個體之表現αvβ6之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項17至21中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  48. 一種治療一個體之表現LIV1之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項22至26中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  49. 一種治療一個體之表現CD19之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項27至31中任一項之抗體-藥物偶聯物。
  50. 一種由式1表示的配位體藥物偶聯物組成物： L-[LU-D'] p( 1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為一配位體單元； LU為一連接子單元； D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中的1至4個藥物單元(D)；且 下標p為數字1至12、1至10或1至8或為約4或約8， 其中該配位體單元來自一抗體或一抗體的一抗原結合片段，其中該抗體或該抗原結合片段能夠選擇性地結合至腫瘤組織中的一抗原以便隨後釋放呈游離藥物形式的藥物單元， 其中該組成物之該等配位體藥物偶聯物化合物中之每一者中之式-LU-D'的該藥物連接子部分具有式 1A結構：
    Figure 03_image015
    或其鹽， 其中波浪線指示共價連接至L； D為該藥物單元； L B為一配位體共價結合部分； A為一第一任選延伸單元； 下標a為0或1，其分別指示缺乏或存在A； B為一任選分支單元； 下標b為0或1，其分別指示缺乏或存在B； L O為一二級連接子部分，其中該二級連接子具有下式：
    Figure 03_image017
    ， 其中鄰接於Y的波浪線指示L O共價連接至該藥物單元的位點，且鄰接於A'的波浪線指示L O共價連接至該藥物連接子部分之剩餘部分的位點； A'為一第二任選延伸單元，其當存在時且在缺乏B的情況下變成A的亞單元， 下標a'為0或1，其分別指示缺乏或存在A'， W為一肽可裂解單元，其中該肽可裂解單元包含一具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2及P3各自為一胺基酸，其中： 該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者帶負電或為絲胺酸； 該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者具有疏水性不大於白胺酸疏水性的脂族側鏈，或為甘胺酸或絲胺酸或脯胺酸；且 該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者具有低於白胺酸疏水性的疏水性，或為脯胺酸， 其中該等胺基酸P1、P2或P3中之第一者對應於P1、P2或P3中之任一者，該等胺基酸P1、P2或P3中之第二者對應於P1、P2或P3剩餘兩種胺基酸之一，且該等胺基酸P1、P2或P3中之第三者對應於P1、P2或P3剩餘最後一種胺基酸， 限制條件為-P3-P2-P1-不為-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-； 各Y當存在時為一自分解型間隔子單元； 下標y為0、1或2，其分別指示缺乏或存在1或2個Y；且 下標q為1至3範圍內的整數，且 限制條件為當下標b為0時，下標q為1，且當下標b為1時，下標q為2或3；且 其中該組成物中之該等配位體藥物偶聯物化合物具有式A 1之結構，其中下標p被下標p'置換，其中下標p'為整數1至12、1至10或1至8或為4或8。
  51. 如請求項50之配位體藥物偶聯物組成物，其中D併有選自由以下組成之群之喜樹鹼的結構：
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    ， 其中 R B係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-C 1-C 4烷基、苯基及苯基-C 1-C 4烷基； R C選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群；且 各R F及R F'獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-，或 R F及R F'與其各自所連接之氮原子組合而形成具有0至3個選自由以下組成之群之取代基的5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2；且 其中R B、R C、R F及R F'中之該環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
  52. 一種製備具有以下結構之化合物的方法
    Figure 03_image023
    ， 或其鹽，該方法包括 a)使
    Figure 03_image025
    或其鹽與4-胺基苯甲醇反應，隨後進行還原以形成
    Figure 03_image027
    或其鹽； b)使
    Figure 03_image029
    或其鹽與
    Figure 03_image031
    或其鹽反應，隨後進行還原以形成
    Figure 03_image033
    或其鹽； c)使
    Figure 03_image035
    或其鹽與3-順丁烯二醯亞胺基丙酸反應以形成
    Figure 03_image037
    或其鹽；及 d)使
    Figure 03_image039
    或其鹽轉化成該化合物
    Figure 03_image041
    或其鹽。
TW111109955A 2021-03-18 2022-03-17 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物 TW202300178A (zh)

Applications Claiming Priority (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163162781P 2021-03-18 2021-03-18
US202163162773P 2021-03-18 2021-03-18
US202163162653P 2021-03-18 2021-03-18
US202163162660P 2021-03-18 2021-03-18
US202163163012P 2021-03-18 2021-03-18
US202163162786P 2021-03-18 2021-03-18
US202163162776P 2021-03-18 2021-03-18
US202163163017P 2021-03-18 2021-03-18
US63/162,653 2021-03-18
US63/162,786 2021-03-18
US63/162,776 2021-03-18
US63/162,660 2021-03-18
US63/163,017 2021-03-18
US63/162,781 2021-03-18
US63/163,012 2021-03-18
US63/162,773 2021-03-18
US202163221295P 2021-07-13 2021-07-13
US63/221,295 2021-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202300178A true TW202300178A (zh) 2023-01-01

Family

ID=81327542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111109955A TW202300178A (zh) 2021-03-18 2022-03-17 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230091653A1 (zh)
EP (1) EP4308170A1 (zh)
JP (1) JP2024510435A (zh)
KR (1) KR20230158005A (zh)
AU (1) AU2022238571A1 (zh)
BR (1) BR112023018676A2 (zh)
CA (1) CA3213636A1 (zh)
IL (1) IL305883A (zh)
TW (1) TW202300178A (zh)
WO (1) WO2022198231A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117794954A (zh) * 2021-08-03 2024-03-29 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 生物药物组合物和稳定同位素标记肽图谱方法
US20230381321A1 (en) * 2022-03-17 2023-11-30 Seagan Inc., Camptothecin conjugates
WO2024065056A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Zymeworks Bc Inc. Antibody drug conjugates targeting c-met and methods of use
WO2024078586A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Antibody-drug conjugate binding to human ptk7 and method for preparation and use thereof

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
DE69731289D1 (de) 1996-03-18 2004-11-25 Univ Texas Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
JP2002510481A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7771951B2 (en) 2001-12-03 2010-08-10 Amgen Fremont Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
EP1545613B9 (en) 2002-07-31 2012-01-25 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
SG195524A1 (en) 2003-11-06 2013-12-30 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
WO2007008603A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
WO2007011968A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
US7923538B2 (en) 2005-07-22 2011-04-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Recombinant antibody composition
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
PL1813614T3 (pl) 2006-01-25 2012-03-30 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne zawierające nowe pochodne tomaymycyny
ES2538990T3 (es) 2007-01-24 2015-06-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Composición de anticuerpo genéticamente recombinante que tiene una actividad efectora mejorada
NO2842575T3 (zh) 2008-03-18 2018-02-24
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011028811A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102666875A (zh) 2009-10-15 2012-09-12 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CN103298834A (zh) 2010-08-03 2013-09-11 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CA2815363C (en) * 2010-10-22 2020-07-14 Seattle Genetics, Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway
ES2717657T3 (es) 2011-02-15 2019-06-24 Immunogen Inc Métodos para la preparación de conjugados
KR102645430B1 (ko) 2013-10-15 2024-03-11 씨젠 인크. 개선된 리간드-약물 컨쥬게이트 약물동력학을 위한 peg화된 약물-링커
US9775914B2 (en) * 2014-11-20 2017-10-03 Pharosgen Co., Ltd. Prodrugs activated by caspase
KR20180078329A (ko) * 2015-11-25 2018-07-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 분지된 링커를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 제조방법
KR20190091497A (ko) * 2016-12-02 2019-08-06 루비우스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 고형 종양으로의 침투를 위한 세포 시스템과 관련된 조성물 및 방법
US20230158141A1 (en) * 2017-11-08 2023-05-25 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technolog Co., Ltd Conjugates of Biomolecule and Use Thereof
TW202126334A (zh) * 2019-09-19 2021-07-16 美商西雅圖遺傳學股份有限公司 從生物活性化合物的內化共軛物選擇性釋出藥物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3213636A1 (en) 2022-09-22
EP4308170A1 (en) 2024-01-24
BR112023018676A2 (pt) 2023-10-10
US20230091653A1 (en) 2023-03-23
JP2024510435A (ja) 2024-03-07
AU2022238571A1 (en) 2023-09-14
IL305883A (en) 2023-11-01
KR20230158005A (ko) 2023-11-17
WO2022198231A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210163620A1 (en) Trispecific binding molecules against cancers and uses thereof
US20230091653A1 (en) Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
KR102556826B1 (ko) 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 항체 약물 접합체 (adc)
US11617798B2 (en) Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
JP2018509908A (ja) Ｃｄ４８抗体及びその複合体
US20210061916A1 (en) Anti-prlr antibody-drug conjugates (adc) and uses thereof
TW202203978A (zh) 電荷可變連接子
TW202300179A (zh) 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物
US20230381321A1 (en) Camptothecin conjugates
JP2017513898A (ja) Ｉｇｆ−１ｒ抗体および癌処置のためのアドレッシングビヒクルとしてのその使用
US20200023071A1 (en) Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
CA3093477A1 (en) Anti-her2 biparatopic antibody-drug conjugates and methods of use
CN117120097A (zh) 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
CN117120098A (zh) 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
US20220023438A1 (en) Sulfomaleimide-based linkers and corresponding conjugates
RU2815199C2 (ru) Линкеры на основе сульфомалеимида и соответствующие конъюгаты
TW202313123A (zh) 蒽環黴素抗體結合物