JP2023514566A - 卵巣癌におけるネオ抗原の発現及びその使用 - Google Patents
卵巣癌におけるネオ抗原の発現及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、卵巣癌ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、組換えウイルス粒子、当該ネオ抗原を含むワクチン、当該卵巣癌ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、「NEOANTIGENS EXPRESSED IN OVARIAN CANCER AND THEIR USES」と題された2020年2月14日に出願の米国仮特許出願第62/976,384号に対して優先権を主張する。
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、「NEOANTIGENS EXPRESSED IN OVARIAN CANCER AND THEIR USES」と題された2020年2月14日に出願の米国仮特許出願第62/976,384号に対して優先権を主張する。
(配列表)
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。上記ASCIIコピーは、2021年1月22日に作成され、名称はJBI6238WOPCT1_SL.txtであり、サイズは165,739バイトである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。上記ASCIIコピーは、2021年1月22日に作成され、名称はJBI6238WOPCT1_SL.txtであり、サイズは165,739バイトである。
(発明の分野)
本開示は、卵巣癌ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、当該ネオ抗原を含むワクチン、当該卵巣癌ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。
本開示は、卵巣癌ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、当該ネオ抗原を含むワクチン、当該卵巣癌ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。
卵巣癌は、女性の癌関連死の5番目に多い原因である。女性が生涯で卵巣癌になるリスクは、約78人に1人である。アメリカ癌協会(American Cancer Society)は、2020年、米国では約21,750人の卵巣癌の新規患者が発生し、13,940人が卵巣癌で死亡すると予測している。
卵巣癌は、卵巣の内側、近く、又は外側の層で異常な細胞が制御されずに成長することによって発生する。癌性成長を除去する手術は、卵巣癌の最も一般的な治療である。外科的処置としては、腹式子宮全摘出術、両側付属器切除術、大網切除術、全腹膜面の可視化、及びランダムな腹膜生検と腹膜洗浄が挙げられ得る。手術後、アジュバント化学療法は、準最適減量(1cm以上の残存病変)、進行期、又は再発のリスクが高い初期段階の場合に必須である。2000年代初頭から、プラチナ-パクリタキセル化学療法の併用は、アジュバント及び第一選択の設定における標準的なケアであった。
プラチナ-パクリタキセル化学療法の併用を用いた第一選択治療は、進行性卵巣癌の患者において80%超の奏効率を有することが示されているが、ほとんどの患者は最終的に再発し、無増悪生存の中央値は18か月である。プラチナ系化学療法への抵抗性は、卵巣癌に関連する全生存率の低下の主な原因である。リポソーマルドキソルビシン、ゲムシタビン、又はトポテカンなどの第二選択薬剤への奏効率は、化学抵抗性に起因するその後の各再発により減少し、5年全生存率は30~40%になる。
したがって、再発性、難治性、及び/又はプラチナ抵抗性卵巣癌を含む卵巣癌に対する治療法が、依然として必要とされている。
本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片のアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチドを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、単離異種ポリペプチドを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片の配列を含む、単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本開示はまた、本開示のベクターを含むウイルス又は組換えウイルスを提供する。
本開示はまた、本開示のベクターを含む自己複製RNA分子を提供する。
本開示はまた、本開示のベクター若しくは本開示の組換えウイルスを含むか又は本開示のベクター若しくは本開示の組換えウイルスが形質導入された細胞を提供する。
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチドを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のポリペプチドを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のベクターを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示の組換えウイルスを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示の自己複製RNA分子を含むワクチンを提供する。
本開示はまた、対象における卵巣癌を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本開示の1つ以上のワクチン、本開示の1つ以上ウイルス若しくは組換えウイルス、又は本開示の1つ以上の医薬組成物を、当該対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、対象における配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、又は405のうち1つ以上のアミノ酸配列に対する免疫応答を誘導する方法であって、組換えウイルスがAd26、GAd20、MVAである、本開示のポリヌクレオチドを含む本開示の1つ以上の組換えウイルスを当該対象に投与すること、及び/又は本開示のポリペプチドをコードする自己複製RNA分子を投与することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、対象における卵巣癌を治療又は予防する方法であって、
組換えウイルスを含む治療有効量の組成物、及び/又は配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、又は203個のポリペプチドを含む、異種ポリペプチドをコードする自己複製RNA分子を含む治療有効量の組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組換えウイルスは、Ad26、GAd20、又はMVAウイルスである。いくつかの実施形態では、投与は、1回以上の投与を含む。
組換えウイルスを含む治療有効量の組成物、及び/又は配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、又は203個のポリペプチドを含む、異種ポリペプチドをコードする自己複製RNA分子を含む治療有効量の組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組換えウイルスは、Ad26、GAd20、又はMVAウイルスである。いくつかの実施形態では、投与は、1回以上の投与を含む。
本開示はまた、対象における卵巣癌を治療又は予防する方法であって、
第1の異種ポリペプチドをコードする第1の異種ポリヌクレオチドを含む、第1の組成物であって、第1の異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1の組成物と、
第2の異種ポリペプチドをコードする第2の異種ポリヌクレオチドを含む、第2の組成物であって、第2の異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2の組成物と、
を対象に投与することを含み、当該第1の異種ポリペプチド及び当該第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
第1の異種ポリペプチドをコードする第1の異種ポリヌクレオチドを含む、第1の組成物であって、第1の異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1の組成物と、
第2の異種ポリペプチドをコードする第2の異種ポリヌクレオチドを含む、第2の組成物であって、第2の異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2の組成物と、
を対象に投与することを含み、当該第1の異種ポリペプチド及び当該第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
本開示はまた、対象における卵巣癌を治療又は予防する方法であって、組換えウイルスを含む治療有効量の組成物、及び/又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにそれらの断片から選択される異種ポリペプチドをコードする、自己複製RNA分子を含む治療有効量の組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、若しくはウイルスを含む組成物のいずれかと組み合わせて、抗CTLA-4抗体、抗PD-1、又は抗PD-L1抗体を投与することを提供する。
本発明の上記の実施形態は、具体的に列挙されたポリペプチド及びその断片に加えて、具体的に列挙されたものとは異なる1つ以上のポリペプチドを含む追加のポリペプチド配列も含むポリペプチドを包含することを理解されたい。同様に、本発明の上記の実施形態は、具体的に列挙されたポリヌクレオチド及びその断片に加えて、具体的に列挙されたものとは異なる1つ以上のポリヌクレオチドを含む追加のポリヌクレオチド配列も含むポリヌクレオチドを包含する。
定義
本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む(但しそれらに限定されない)全ての刊行物は、完全に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。
本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む(但しそれらに限定されない)全ての刊行物は、完全に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけに使用され、限定することを意図するものではないと理解すべきである。特に断らない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料を、本開示の試験を実施するために使用することができるが、例示となる材料及び方法を本明細書に記載する。本開示を説明及び特許請求する上で以下の用語が使用される。
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用されるとき、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「細胞(a cell)」という言及には、2つ又は3つ以上の細胞の組合せ、及びこれに類するものなどが含まれる。
移行句「備える/含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、及び「からなる(consisting)」は、特許用語において全般的に受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、(i)「備える/含む(comprising)」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、(ii)「からなる(consisting of)」は、特許請求の範囲において指定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、そして、(iii)「から本質的になる(consisting essentially of)」は、指定の材料又は工程、及び特許請求される開示の「基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えないもの」に、特許請求の範囲の範囲を制限する。句「備える/含む(comprising)」(又はその同等語)に関して記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」に関して独立して記載されるものを提供する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、語句「並びにこれらの断片」は、リストに付け加えられている場合、関連するリストの全メンバーを含む。リストは、一例として、語句「ペプチドA、B、及びC、並びにこれらの断片からなる群」は、A、B、C、Aの断片、Bの断片、及びCの断片を含むマーカッシュ群を指定又は列挙するように、マーカッシュ群を含んでいてもよい。
「単離/単離された」とは、組換え細胞などにおける分子が産生される系の他の成分から離して実質的に分離及び/又は精製された分子の均質な集団(例えば、合成ポリヌクレオチド又はポリペプチド)に加えて、少なくとも1つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離/単離された」とは、他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まない分子を指し、より高い純度、例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の純度まで単離された分子を包含する。
「ポリヌクレオチド」は、糖-リン酸骨格鎖又は他の同等の共有結合化学によって共有結合されたヌクレオチド鎖を含む合成分子を指す。
「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、ペプチド結合によって連結されてポリペプチドを形成する少なくとも2つのアミノ酸残基を含む分子を指す。
「免疫原性断片」は、断片がMHCクラスI又はMHCクラスII分子との複合体であるとき、細胞傷害性Tリンパ球、ヘルパーTリンパ球、又はB細胞によって認識されるポリペプチドを指す。
「インフレーム」は、第1のポリヌクレオチドにおけるコドンのリーティングフレームが、互いに接合して異種ポリヌクレオチドを形成する第2のポリヌクレオチドにおけるコドンのリーティングフレームと同じであることを指す。インフレーム異種ポリヌクレオチドは、第1のポリヌクレオチド及び第2のポリヌクレオチドの両方によってコードされている異種ポリペプチドをコードしている。
「免疫原性」は、1つ以上の免疫原性断片を含むポリペプチドを指す。
「異種」は、自然界では互いに対して同じ関係で見出されることのない、2つ以上のポリヌクレオチド又は2つ以上のポリペプチドを指す。
「異種ポリヌクレオチド」は、本明細書に記載の2つ以上のネオ抗原をコードしている天然には存在しないポリヌクレオチドを指す。
「異種ポリペプチド」は、本明細書に記載の2つ以上のネオ抗原ポリペプチドを含む天然には存在しないポリペプチドを指す。
「天然には存在しない」とは、自然界に存在しない分子を指す。
「ベクター」は、生物系内で複製可能な、又はそのような系間を移動することができる、ポリヌクレオチドを指す。ベクターポリヌクレオチドは、典型的には、生物系内でこれらのポリヌクレオチドの複製又は維持を促進するように機能する複製起点、ポリアデニル化シグナル又は選択マーカーなどの要素を含んでいる。このような生物系の例としては、細胞、ウイルス、動物、植物、及びベクターを複製することができる生物学的成分を利用する再構成生物系を挙げることができる。ベクターを構成するポリヌクレオチドは、DNA若しくはRNA分子又はこれらのハイブリッド分子であり得る。
「発現ベクター」は、発現ベクター中に存在するポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドの翻訳を指令するために、生物系又は再構成された生物系において利用できるベクターを指す。
「ウイルスベクター」とは、ウイルス起源の少なくとも1つのポリヌクレオチドエレメントを含み、ウイルスベクター粒子にパッケージングされる能力を有するベクターコンストラクトを指す。
「ネオ抗原」とは、例えば、腫瘍細胞内の変異又は腫瘍細胞に特異的な翻訳後修飾を介して、非悪性組織中に存在する対応する野生型ポリペプチドとは異ならしめる少なくとも1つの変化を有する、卵巣腫瘍組織内に存在するポリペプチドを指す。変異は、フレームシフト又は非フレームシフト挿入又は欠失、ミスセンス又はナンセンス置換、スプライス部位変化、異常スプライスバリアント、ゲノム再編成若しくは遺伝子融合、又はネオ抗原を生じさせる任意のゲノム若しくは発現の変化を含み得る。
「有病率」とは、卵巣ネオ抗原を保有している、研究された集団の割合を指す。
「組換え体」は、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、ウイルス、及び他の巨大分子を指す。
「ワクチン」は、レシピエント(例えば、対象)において獲得免疫を誘導するために意図的に投与される、1つ以上の免疫原性ポリペプチド、免疫原性ポリヌクレオチド若しくは断片、又はこれらの任意の組合せを含む組成物を指す。
癌などの疾患又は障害を「治療する」、「治療している」、又はこれらの「治療」は、以下、障害の重篤度及び/若しくは期間を低減する、治療される障害に特徴的な症状の悪化を阻害する、以前に障害を有していた対象における障害の再発を制限若しくは予防する、又は以前に障害について症候性であった対象における症状の再発を制限若しくは予防する、のうちの1つ以上を達成することを指す。
疾患若しくは障害を「予防する」、「予防すること」、「予防(prevention)」、又は「予防(prophylaxis)」は、障害が対象に発生することを予防することを意味する。
「治療に有効な量」とは、必要な用量及び期間で所望の治療結果を得るための有効量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す1つの治療薬又は治療薬の組合せの能力によって様々であってよい。有効な1つの治療薬、又は治療薬の組合せの例示的な指標としては、例えば、患者の改善された健康が挙げられる。
「再発性」とは、治療薬による前治療後の改善期間後に疾患又は疾患の徴候及び症状が再開することを指す。
「難治性」とは、治療に応答しない疾患を指す。難治性疾患は、治療前又は治療開始時に治療に抵抗性であり得るか、又は難治性疾患は、治療中に抵抗性疾患となり得る。
「レプリコン」とは、それ自体のコピーの生成を指示することができ、RNA及びDNAを含むウイルス核酸を指す。例えば、アルテリウイルスゲノムの二本鎖DNAバージョンを使用して、アルテリウイルスレプリコンを構成する一本鎖RNA転写物を生成することができる。一般に、ウイルスレプリコンは、ウイルスの完全なゲノムを含有する。「サブゲノムレプリコン」とは、ウイルスゲノムの遺伝子及び他の機構の完全相補体よりも少ないものを含有するが、それでもなお、それ自体のコピーの生成を指示することができるウイルス核酸を指す。例えば、アルテリウイルスのサブゲノムレプリコンは、ウイルスの非構造タンパク質については遺伝子の大部分を含有し得るが、構造タンパク質をコードしている遺伝子の大部分を欠いている。サブゲノムレプリコンは、ウイルス粒子を生成することなく、ウイルスサブゲノムの複製(サブゲノムレプリコンの複製)に必要なウイルス遺伝子の全ての発現を指示することができる。
「RNAレプリコン」(又は「自己複製RNA分子」)とは、許容細胞内でそれ自体の増幅又は自己複製を指示するために必要とされる遺伝情報の全てを含有するRNAを指す。それ自体の複製を指示するために、RNA分子は、1)ポリメラーゼ、レプリカーゼ、又はRNA増幅プロセスを触媒するためにウイルス若しくは宿主細胞に由来するタンパク質、核酸、若しくはリボ核タンパク質と相互作用し得る他のタンパク質をコードしており、かつ2)レプリコンをコードしているRNAの複製及び転写に必要なシス作用性RNA配列を含有する。自己複製RNAは、典型的には、プラス鎖RNAウイルスのゲノムに由来し、構造若しくは非構造遺伝子をコードしているウイルス配列を置換することにより、又は構造若しくは非構造遺伝子をコードしている配列の5’若しくは3’に外来配列を挿入することによって、宿主細胞への外来配列の導入の基礎として使用することができる。外来配列はまた、アルファウイルスのサブゲノム領域に導入されてもよい。自己複製RNAは、組換えアルファウイルス粒子などの組換えウイルス粒子にパッケージングされてもよく、あるいは脂質ナノ粒子(LNP)を使用して宿主に送達されてもよい。自己複製RNAは、少なくとも1kb、又は少なくとも2kb、又は少なくとも3kb、又は少なくとも4kb、又は少なくとも5kb、又は少なくとも6kb、又は少なくとも7kb、又は少なくとも8kb、又は少なくとも10kb、又は少なくとも12kb、又は少なくとも15kb、又は少なくとも17kb、又は少なくとも19kb、又は少なくとも20kbのサイズであってもよく、100bp~8kb、又は500bp~8kb、又は500bp~7kb、又は1~7kb、又は1~8kb、又は2~15kb、又は2~20kb、又は5~15kb、又は5~20kb、又は7~15kb、又は7~18kb、又は7~20kbのサイズであってもよい。自己複製RNAは、例えば、国際公開第2017/180770号、同第2018/075235号、同第2019143949(A2)号に記載されている。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などが挙げられる。用語「対象」及び「患者」は、本明細書で互換的に使用することができる。
「~と組み合わせて」は、2つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に又は単剤として任意の順序で順次、対象に投与することを意味する。
「強化する」又は「誘導する」は、免疫応答に関する場合、免疫応答のスケール及び/若しくは効率を増大させること、又は免疫応答の持続時間を延長することを指す。これらの用語は、「増強する」と互換的に使用される。
「免疫応答」とは、脊椎動物対象の免疫系による免疫原性ポリペプチド又はポリヌクレオチド又は断片に対する任意の応答を指す。例示的な免疫応答としては、局所及び全身の細胞性及び体液性免疫、例えば、CD8+細胞傷害性Tリンパ球(cytotoxic T lymphocyte、CTL)の抗原特異的誘導を含むCTL応答、T細胞増殖応答及びサイトカイン放出を含むヘルパーT細胞応答、並びに抗体応答を含むB細胞応答が挙げられる。
「特異的に結合する」、「特異的結合」、「特異的に結合している」、又は「結合する」とは、タンパク質性分子が、抗原又は当該抗原内のエピトープ(例えば、卵巣ネオ抗原)に、他の抗原に対する親和性よりも高い親和性で結合することを指す。典型的には、タンパク質性分子は、約1×10-7M以下、例えば約5×10-8M以下、約1×10-8M以下、約1×10-9M以下、約1×10-10M以下、約1×10-11M以下、又は約1×10-12M以下の平衡解離定数(KD)で抗原又は当該抗原内のエピトープに結合し、典型的には、KDは、非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)への結合についてのKDよりも少なくとも100倍小さい。本明細書に記載の卵巣ネオ抗原の文脈において、「特異的結合」とは、タンパク質性分子が、卵巣ネオ抗原がそのバリアントである野生型タンパク質に検出可能には結合することなく、卵巣ネオ抗原に結合することを指す。
「変異体」、「突然変異」又は「変化した」とは、1つ以上の改変、例えば、1つ以上の置換、挿入、又は欠失によって参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
「抗体」とは、ネズミ、ヒト、ヒト化及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体又は多量体抗体、単鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む任意の他の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子を含む、免疫グロブリン分子を指す。
「選択的スカフォールド」は、立体構造の許容度が高い可変ドメインに会合する構造化コアを含有する単鎖タンパク質フレームワークを指す。可変ドメインは、スカフォールドの完全性を損なうことなく導入される多型を許容するため、可変ドメインは、特異的抗原に結合するように遺伝子操作及び選択され得る。
「キメラ抗原受容体」又は「CAR」は、T細胞上にリガンド又は抗原特異性を移植する遺伝子操作されたT細胞受容体(例えば、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞又はこれらの組合せ)を指す。CARはまた、人工T細胞受容体、キメラT細胞受容体、又はキメラ免疫受容体としても知られている。CARは、抗原、膜貫通ドメイン、及び少なくとも1つの細胞内ドメインに結合することができる細胞外ドメインを含む。CAR細胞内ドメインは、細胞内の生物学的プロセスの活性化又は阻害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが知られているポリペプチドを含む。膜貫通ドメインは、細胞膜に及ぶことが知られており、細胞外ドメイン及びシグナル伝達ドメインを結合するように機能し得る任意のペプチド又はポリペプチドを含む。キメラ抗原受容体は、任意で、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーとして機能するヒンジドメインを含んでもよい。
「T細胞受容体」又は「TCR」は、MHC分子によって提示されたときにペプチドを認識することができる分子を指す。天然に存在するTCRヘテロ二量体は、T細胞の約95%においてはアルファ(α)鎖及びベータ(β)鎖からなり、一方、T細胞の約5%は、ガンマ(γ)鎖及びデルタ(δ)鎖からなるTCRを有する。天然TCRの各鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、1つのN末端免疫グロブリン(Ig)可変(V)ドメイン、1つのIg定常(C)ドメイン、膜横断/細胞膜貫通領域、及びC末端に短い細胞質側末端を有する。TCRのα鎖及びβ鎖の両方の可変ドメインは、MHC上に提示されるプロセシングされた抗原を認識する役割を担う、3つの超可変又は相補性決定領域(CDR)、CDR1、CDR2、及びCDR3を有する。
TCRは、完全長α/β又はγ/δヘテロ二量体であってもよく、又はペプチド/MHC複合体の結合を保持するTCRの細胞外ドメインの一部を含む可溶性分子であってもよい。TCRは、単鎖TCRに遺伝子操作されてもよい。
「T細胞受容体複合体」又は「TCR複合体」とは、TCRα及びTCRβ鎖、CD3ε、CD3γ、CD3δ並びにCD3ζ分子から構成される、公知のTCR複合体を指す。いくつかの例において、TCRα及びTCRβ鎖は、TCRγ及びTCRδ鎖によって置換される。TCR複合体を形成する様々なタンパク質のアミノ酸配列は周知である。
「T細胞」及び「Tリンパ球」は交換可能であり、本明細書では同義的に使用される。T細胞は、胸腺細胞、ナイーブTリンパ球、メモリT細胞、未成熟Tリンパ球、成熟Tリンパ球、静止Tリンパ球、又は活性化Tリンパ球を含む。T細胞は、Tヘルパー(Th)細胞、例えば、Tヘルパー1(Th1)又はTヘルパー2(Th2)細胞であってよい。T細胞は、ヘルパーT細胞(HTL、CD4+T細胞)、CD4+T細胞、細胞傷害性T細胞(cytotoxic T cell:CTL、CD8+T細胞)、腫瘍浸潤細胞傷害性T細胞(TIL、CD8+T細胞)、CD4+CD8+T細胞、又はT細胞の任意の他のサブセットであってもよい。また、「NKT細胞」も含まれ、これは、半不変αβT細胞受容体を発現するだけでなく、NK1.1などの通常NK細胞に関連する様々な分子マーカーも発現するT細胞の特殊な集団を指す。NKT細胞としては、NK1.1+及びNK1.1-、並びにCD4+、CD4-、CD8+及びCD8-細胞が挙げられる。NKT細胞のTCRは、MHC I様分子CD Idによって提示される糖脂質抗原を認識するという点で独特である。NKT細胞は、炎症又は免疫寛容のいずれかを促進するサイトカインを産生する能力により、保護効果又は有害効果のいずれかを有し得る。また、「ガンマデルタT細胞(γδ T細胞)」も含まれ、これは、表面に異なるTCRを有するT細胞の小さなサブセットの特殊な集団を指し、TCRがα及びβ-TCR鎖と呼ばれる2つの糖タンパク質鎖で構成されるT細胞の大部分とは異なり、γδ T細胞におけるTCRは、γ鎖及びδ鎖で構成される。γδ T細胞は、免疫監視及び免疫調節において役割を果たすことができ、IL-17の重要な供給源であること、及び強力なCD8+細胞傷害性T細胞応答を誘導することが見出された。また、異常又は過剰な免疫応答を抑制し、免疫寛容における役割を果たすT細胞を指す「調節性T細胞」又は「Treg」も含まれる。Tregは、典型的には、転写因子Foxp3陽性CD4+T細胞であり、また、IL-10産生CD4+T細胞である転写因子Foxp3陰性調節性T細胞も含み得る。
「ナチュラルキラー細胞」又は「NK細胞」は、CD16+CD56+及び/又はCD57+TCR-表現型を有する、分化リンパ球を指す。NKは、特定の細胞溶解性酵素の活性化によって「自己」MHC/HLA抗原を発現できない細胞に結合し、殺傷する能力、腫瘍細胞又はNK活性化受容体のリガンドを発現する他の疾患細胞を殺傷する能力、及び免疫応答を刺激又は阻害するサイトカインと呼ばれるタンパク質分子を放出する能力を特徴とする。
「約」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち、測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う1つの標準偏差又は5%までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。
「抗原提示細胞」(antigen presenting cell、APC)とは、MHCクラスI若しくはMHCクラスII分子のいずれか又は両方の主要組織適合性複合体分子と会合してその表面上に抗原を提示する任意の細胞を指す。
「プライム-ブースト」又は「プライム-ブーストレジメン」とは、第1のワクチンでT細胞応答を初回免疫し、続いて、第2のワクチンで免疫応答を追加免疫することを含む、対象を治療する方法を指す。第1のワクチン及び第2のワクチンは、典型的には異なる。これらのプライム-ブースト免疫は、同じワクチンで初回免疫及び追加免疫することによって達成され得るよりも大きくかつ広い免疫応答を惹起する。初回免疫工程は、メモリ細胞を開始させ、追加免疫工程は、メモリ応答を拡大する。追加免疫は、1回又は複数回行われ得る。
「促進エレメント」は、ポリヌクレオチド又はポリペプチドに操作可能に連結された任意のポリヌクレオチド又はポリペプチドエレメントを指し、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、終止コドン、ヒスチジンタグなどのタンパク質タグなどを含む。本明細書における促進エレメントは、調節エレメントを含む。
ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列の文脈における「異なる」は、同一ではないポリペプチド又はポリヌクレオチド配列を指す。
物質の組成
本開示は、卵巣癌ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、ネオ抗原又はネオ抗原をコードしているポリヌクレオチドを含むワクチン、卵巣ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。本開示はまた、卵巣癌患者の集団において有病率の高い本開示の卵巣癌ネオ抗原を含むワクチンを提供し、それによって、限局性又は転移性卵巣癌などの卵巣癌の様々なステージであると診断された患者の広範な集団を治療するのに有用であり得る汎ワクチンを提供する。
本開示は、卵巣癌ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、ネオ抗原又はネオ抗原をコードしているポリヌクレオチドを含むワクチン、卵巣ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。本開示はまた、卵巣癌患者の集団において有病率の高い本開示の卵巣癌ネオ抗原を含むワクチンを提供し、それによって、限局性又は転移性卵巣癌などの卵巣癌の様々なステージであると診断された患者の広範な集団を治療するのに有用であり得る汎ワクチンを提供する。
癌細胞は、ゲノム変化及び異常な転写プログラムから生じるネオ抗原を産生する。患者におけるネオ抗原負荷は、免疫療法に対する応答に関連している(Snyder et al.,N Engl J Med.2014 Dec 4;371(23):2189-2199;Le et al.,N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20;Rizvi et al.,Science.2015 Apr 3;348(6230):124-8;Van Allen et al.,Science.2015 Oct 9;350(6257):207-211。本開示は、卵巣癌患者に共通する卵巣癌ネオ抗原の同定に少なくとも部分的に基づいており、したがって、広範囲の卵巣癌患者の治療に受け入れられる治療法を開発するために利用することができる。本開示のネオ抗原をコードしている1つ以上のネオ抗原又はポリヌクレオチドは、診断又は予後診断の目的のために使用することもできる。
ポリペプチド
対象の免疫応答を誘発し得る卵巣癌ネオ抗原配列を含むポリペプチドが本明細書で開示される。
対象の免疫応答を誘発し得る卵巣癌ネオ抗原配列を含むポリペプチドが本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片のアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、少なくとも2つ以上の卵巣癌ネオ抗原配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む単離異種ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される2つ以上のポリペプチドは、任意の順序でタンデム反復で存在し得る。
本開示は、また、配列番号1のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号3のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号5のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号7のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
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本開示は、また、配列番号371のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
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本開示は、また、配列番号381のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
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本開示は、また、配列番号385のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号387のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号389のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号391のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号393のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号395のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号397のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号399のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号401のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号403のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
本開示は、また、配列番号405のアミノ酸配列又はその断片を含む単離ポリペプチドを提供する。
いくつかの実施形態では、断片は、約6~24アミノ酸長を含む。
いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも6アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも7アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも8アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも9アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも10アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも11アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも12アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも13アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも14アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも15アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも16アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも17アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも18アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも19アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも20アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも21アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも22アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも23アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも24アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも25アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約6アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約7アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約10アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約11アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約12アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約13アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約14アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約15アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約16アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約17アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約18アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約19アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約20アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約21アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約22アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約23アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約25アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約6~25アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約7~25アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~25アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~24アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~23アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~22アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~21アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~20アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~19アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~18アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~17アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~16アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~15アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約8~14アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9~14アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9~13アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9~12アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9~11アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、断片は、約9~10アミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、断片は、免疫原性断片である。
免疫原性断片は、一般に、T細胞を活性化するペプチド、例えば、MHC上に提示されたときに細胞傷害性T細胞を誘導するものである。T細胞の活性化及び/又は細胞傷害性Tリンパ球の誘導を評価するための方法は周知である。例示的なアッセイでは、卵巣癌患者から単離されたPBMCは、試験ネオ抗原又はその断片及びIL-25の存在下においてインビトロで培養される。培養物にIL-15及びIL-2を定期的に補給し、更に12日間培養してよい。12日目に、培養物を試験ネオ抗原又はその断片で再刺激し、次の日、対照培養物と比較してIFNγ+TNAα+CD8+細胞の割合を測定することによって、T細胞の活性化を評価することができる。
本開示のポリペプチド及び異種ポリペプチドは、本開示の組換えウイルス、細胞、及びワクチン、並びに本開示の1つ以上の卵巣ネオ抗原に特異的に結合するタンパク質性分子を作製するのに有用であるか、又は様々な技術を用いて卵巣癌を有する対象に送達することによって治療剤として直接使用されてもよい。標準的なクローニング方法を使用して、2つ以上のネオ抗原(例えば、ポリペプチド)を任意の順序でワクチンに組み込んでよい。
検証プロセスを通じて、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375の95個のネオ抗原ポリペプチドは、その発現プロファイル、有病率、及びインビトロ免疫原性に基づいて、卵巣癌ワクチンに含めるのに特に有用であると同定された。95個のネオ抗原うち2つ以上の任意の組合せを利用して、任意の利用可能な送達ビヒクル及び任意の利用可能な形態、例えば、ペプチド、DNA、RNA、レプリコンを利用して又はウイルス送達を使用して対象に送達され得る卵巣癌ワクチンを生成することができると予想される。標準的なクローニング方法を使用して、2つ以上のネオ抗原(例えば、ポリペプチド)を任意の順序でワクチンに組み込んでよい。
95個のポリペプチドのうち2つ以上は、任意の順序で異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドに組み立ててもよく、ポリペプチドの順序は、様々な送達の選択肢間で異なっていてよい。一般に、特定の順序でのポリペプチドの組み立ては、既知のアルゴリズムを利用した最小数の接合エピトープの生成に基づいていてよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドを含む、ポリペプチドを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片の2つ以上のタンデム反復を含む、ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、本開示のポリペプチドの2、3、4、5個の反復、又は5個超の反復を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、先頭部と尾部とが接合されている。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、リンカーによって分離され得る。
例示的なリンカー配列には、AAY、RR、DPP、HHAA、HHA、HHL、RKSYL、RKSY、SSL、又はREKRが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるリンカーは、異種ポリペプチドが、対象のインビボでネオ抗原配列を含むペプチド断片に切断され得、免疫応答の改善をもたらすように、プロテアーゼ切断部位を含み得る。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、リンカーを含まずにリンカーなしで互いに直接接合される。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、N末端にリーダー配列又はT細胞エンハンサー配列(T-cell enhancer sequence、TCE)を更に含み得る。リーダー配列は、発現を増加させ、かつ/又は免疫学的応答を増加させることができる。例示的なリーダー配列としては、T2リンパ球のTCR受容体のα鎖(HAVT20)(MACPGFLWALVISTC LEFSMA;)、配列番号419)、ユビキチンシグナル配列(Ubiq)(MQIFVKTLTGKTITLEVEP SDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGVR;配列番号420)、又はニシキテグリ不変鎖からの28aa長のペプチド断片などの、T細胞エンハンサー(TCE)配列(MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAV;配列番号421)が挙げられる。リーダー配列は、本明細書に開示されるエピトープに対する免疫応答を増加させるのに役立ち得ると考えられている。
ポリヌクレオチド
本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかをコードする、ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかをコードする、ポリヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片のポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片のポリペプチドと少なくとも90%同一であるポリペプチドをコードする、単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片のポリヌクレオチド配列を含む、単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片のポリヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む、単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、及び406、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む、単離異種ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードする、単離異種ポリヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも18ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも21ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも24ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも27ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも30ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも33ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも36ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも39ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも42ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも45ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも48ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも51ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも54ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも57ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも60ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも63ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも66ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも69ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも72ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも75ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約18ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約21ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約30ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約33ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約36ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約39ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約42ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約45ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約48ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約51ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約54ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約57ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約60ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約63ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約66ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約69ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約72ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約75ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約18~75ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約21~75ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~75ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~72ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~69ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~66ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~63ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~60ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~57ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~54ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~51ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~48ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~45ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約24~42ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27~42ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27~39ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27~36ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27~33ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、断片は、約27~30ヌクレオチドを含む。
本開示のポリヌクレオチド及び異種ポリヌクレオチドは、卵巣ネオ抗原及び本明細書に記載の2つ以上の卵巣ネオ抗原を含む異種ポリペプチドをコードしている。本開示のポリヌクレオチド及び異種ポリヌクレオチドは、本開示のポリペプチド、異種ポリペプチド、ベクター、組換えウイルス、細胞、及びワクチンを作製するのに有用である。本開示のポリヌクレオチド及び異種ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のウイルスベクター又は同様に本明細書に記載されている他の送達技術を含む様々な技術を用いて、卵巣癌を有する対象に送達することによって治療薬として利用することができる。
本開示はまた、配列番号1のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号1のポリペプチド又はその断片は、配列番号2のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号3のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号3のポリペプチド又はその断片は、配列番号4のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号5のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号5のポリペプチド又はその断片は、配列番号6のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号7のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号7のポリペプチド又はその断片は、配列番号8のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号9のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号9のポリペプチド又はその断片は、配列番号10のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号11のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号11のポリペプチド又はその断片は、配列番号12のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号13のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号13のポリペプチド又はその断片は、配列番号14のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号15のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号15のポリペプチド又はその断片は、配列番号16のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号17のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号17のポリペプチド又はその断片は、配列番号18のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号19のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号19のポリペプチド又はその断片は、配列番号20のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号21のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号21のポリペプチド又はその断片は、配列番号22のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号23のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号23のポリペプチド又はその断片は、配列番号24のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号25のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号25のポリペプチド又はその断片は、配列番号26のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号27のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号27のポリペプチド又はその断片は、配列番号28のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号29のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号29のポリペプチド又はその断片は、配列番号30のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号31のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号31のポリペプチド又はその断片は、配列番号32のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号33のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号33のポリペプチド又はその断片は、配列番号34のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号35のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号35のポリペプチド又はその断片は、配列番号36のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号37のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号37のポリペプチド又はその断片は、配列番号38のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号39のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号39のポリペプチド又はその断片は、配列番号40のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号41のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号41のポリペプチド又はその断片は、配列番号42のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号43のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号43のポリペプチド又はその断片は、配列番号44のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号45のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号45のポリペプチド又はその断片は、配列番号46のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号47のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号47のポリペプチド又はその断片は、配列番号48のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号49のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号49のポリペプチド又はその断片は、配列番号50のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号51のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号51のポリペプチド又はその断片は、配列番号52のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号53のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号53のポリペプチド又はその断片は、配列番号54のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号55のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号55のポリペプチド又はその断片は、配列番号56のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号57のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号57のポリペプチド又はその断片は、配列番号58のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号59のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号59のポリペプチド又はその断片は、配列番号60のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号61のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号61のポリペプチド又はその断片は、配列番号62のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号63のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号63のポリペプチド又はその断片は、配列番号64のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号65のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号65のポリペプチド又はその断片は、配列番号66のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号67のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号67のポリペプチド又はその断片は、配列番号68のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号69のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号69のポリペプチド又はその断片は、配列番号70のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号71のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号71のポリペプチド又はその断片は、配列番号72のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号73のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号73のポリペプチド又はその断片は、配列番号74のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号75のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号75のポリペプチド又はその断片は、配列番号76のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号77のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号77のポリペプチド又はその断片は、配列番号78のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号79のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号79のポリペプチド又はその断片は、配列番号80のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号81のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号81のポリペプチド又はその断片は、配列番号82のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号83のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号83のポリペプチド又はその断片は、配列番号84のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号85のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号85のポリペプチド又はその断片は、配列番号86のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号87のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号87のポリペプチド又はその断片は、配列番号88のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号89のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号89のポリペプチド又はその断片は、配列番号90のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号91のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号91のポリペプチド又はその断片は、配列番号92のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号93のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号93のポリペプチド又はその断片は、配列番号94のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号95のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号95のポリペプチド又はその断片は、配列番号96のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号97のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号97のポリペプチド又はその断片は、配列番号98のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号99のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号99のポリペプチド又はその断片は、配列番号100のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号101のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号101のポリペプチド又はその断片は、配列番号102のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号103のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号103のポリペプチド又はその断片は、配列番号104のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号105のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号105のポリペプチド又はその断片は、配列番号106のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号107のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号107のポリペプチド又はその断片は、配列番号108のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号109のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号109のポリペプチド又はその断片は、配列番号110のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号111のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号111のポリペプチド又はその断片は、配列番号112のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号113のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号113のポリペプチド又はその断片は、配列番号114のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号115のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号115のポリペプチド又はその断片は、配列番号116のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号117のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号117のポリペプチド又はその断片は、配列番号118のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号119のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号119のポリペプチド又はその断片は、配列番号120のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号121のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号121のポリペプチド又はその断片は、配列番号122のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号123のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号123のポリペプチド又はその断片は、配列番号124のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号125のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号125のポリペプチド又はその断片は、配列番号126のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号127のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号127のポリペプチド又はその断片は、配列番号128のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号129のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号129のポリペプチド又はその断片は、配列番号130のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号131のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号131のポリペプチド又はその断片は、配列番号132のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号133のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号133のポリペプチド又はその断片は、配列番号134のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号135のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号135のポリペプチド又はその断片は、配列番号136のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号137のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号137のポリペプチド又はその断片は、配列番号138のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号139のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号139のポリペプチド又はその断片は、配列番号140のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号141のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号141のポリペプチド又はその断片は、配列番号142のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号143のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号143のポリペプチド又はその断片は、配列番号144のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号145のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号145のポリペプチド又はその断片は、配列番号146のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号147のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号147のポリペプチド又はその断片は、配列番号148のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号149のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号149のポリペプチド又はその断片は、配列番号150のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号151のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号151のポリペプチド又はその断片は、配列番号152のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号153のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号153のポリペプチド又はその断片は、配列番号154のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号155のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号155のポリペプチド又はその断片は、配列番号156のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号157のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号157のポリペプチド又はその断片は、配列番号158のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号159のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号159のポリペプチド又はその断片は、配列番号160のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号161のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号161のポリペプチド又はその断片は、配列番号162のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号163のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号163のポリペプチド又はその断片は、配列番号164のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号165のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号165のポリペプチド又はその断片は、配列番号166のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号167のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号167のポリペプチド又はその断片は、配列番号168のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号169のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号169のポリペプチド又はその断片は、配列番号170のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号171のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号171のポリペプチド又はその断片は、配列番号172のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号173のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号173のポリペプチド又はその断片は、配列番号174のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号175のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号175のポリペプチド又はその断片は、配列番号176のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号177のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号177のポリペプチド又はその断片は、配列番号178のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号179のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号179のポリペプチド又はその断片は、配列番号180のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号181のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号181のポリペプチド又はその断片は、配列番号182のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号183のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号183のポリペプチド又はその断片は、配列番号184のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号185のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号185のポリペプチド又はその断片は、配列番号186のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号187のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号187のポリペプチド又はその断片は、配列番号188のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号189のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号189のポリペプチド又はその断片は、配列番号190のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号191のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号191のポリペプチド又はその断片は、配列番号192のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号193のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号193のポリペプチド又はその断片は、配列番号194のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号195のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号195のポリペプチド又はその断片は、配列番号196のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号197のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号197のポリペプチド又はその断片は、配列番号198のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号199のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号199のポリペプチド又はその断片は、配列番号200のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号201のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号201のポリペプチド又はその断片は、配列番号202のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号203のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号203のポリペプチド又はその断片は、配列番号204のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号205のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号205のポリペプチド又はその断片は、配列番号206のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号207のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号207のポリペプチド又はその断片は、配列番号208のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号209のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号209のポリペプチド又はその断片は、配列番号210のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号211のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号211のポリペプチド又はその断片は、配列番号212のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号213のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号213のポリペプチド又はその断片は、配列番号214のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号215のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号215のポリペプチド又はその断片は、配列番号216のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号217のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号217のポリペプチド又はその断片は、配列番号218のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号219のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号219のポリペプチド又はその断片は、配列番号220のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号221のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号221のポリペプチド又はその断片は、配列番号222のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号223のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号223のポリペプチド又はその断片は、配列番号224のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号225のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号225のポリペプチド又はその断片は、配列番号226のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号227のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号227のポリペプチド又はその断片は、配列番号228のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号229のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号229のポリペプチド又はその断片は、配列番号230のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号231のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号231のポリペプチド又はその断片は、配列番号232のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号233のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号233のポリペプチド又はその断片は、配列番号234のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号235のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号235のポリペプチド又はその断片は、配列番号236のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号237のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号237のポリペプチド又はその断片は、配列番号238のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号239のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号239のポリペプチド又はその断片は、配列番号240のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号241のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号241のポリペプチド又はその断片は、配列番号242のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号243のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号243のポリペプチド又はその断片は、配列番号244のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号245のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号245のポリペプチド又はその断片は、配列番号246のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号247のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号247のポリペプチド又はその断片は、配列番号248のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号249のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号249のポリペプチド又はその断片は、配列番号250のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号251のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号251のポリペプチド又はその断片は、配列番号252のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号253のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号253のポリペプチド又はその断片は、配列番号254のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号255のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号255のポリペプチド又はその断片は、配列番号256のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号257のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号257のポリペプチド又はその断片は、配列番号258のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号259のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号259のポリペプチド又はその断片は、配列番号260のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号261のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号261のポリペプチド又はその断片は、配列番号262のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号263のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号263のポリペプチド又はその断片は、配列番号264のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号265のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号265のポリペプチド又はその断片は、配列番号266のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号267のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号267のポリペプチド又はその断片は、配列番号268のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号269のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号269のポリペプチド又はその断片は、配列番号270のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号271のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号271のポリペプチド又はその断片は、配列番号272のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号273のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号273のポリペプチド又はその断片は、配列番号274のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号275のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号275のポリペプチド又はその断片は、配列番号276のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号277のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号277のポリペプチド又はその断片は、配列番号278のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号279のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号279のポリペプチド又はその断片は、配列番号280のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号281のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号281のポリペプチド又はその断片は、配列番号282のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号283のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号283のポリペプチド又はその断片は、配列番号284のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号285のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号285のポリペプチド又はその断片は、配列番号286のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号287のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号287のポリペプチド又はその断片は、配列番号288のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号289のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号289のポリペプチド又はその断片は、配列番号290のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号291のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号291のポリペプチド又はその断片は、配列番号292のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号293のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号293のポリペプチド又はその断片は、配列番号294のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号295のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号295のポリペプチド又はその断片は、配列番号296のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号297のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号297のポリペプチド又はその断片は、配列番号298のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号299のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号299のポリペプチド又はその断片は、配列番号300のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号301のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号301のポリペプチド又はその断片は、配列番号302のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号303のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号303のポリペプチド又はその断片は、配列番号304のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号305のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号305のポリペプチド又はその断片は、配列番号306のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号307のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号307のポリペプチド又はその断片は、配列番号308のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号309のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号309のポリペプチド又はその断片は、配列番号310のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号311のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号311のポリペプチド又はその断片は、配列番号312のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号313のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号313のポリペプチド又はその断片は、配列番号314のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号315のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号315のポリペプチド又はその断片は、配列番号316のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号317のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号317のポリペプチド又はその断片は、配列番号318のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号319のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号319のポリペプチド又はその断片は、配列番号320のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号321のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号321のポリペプチド又はその断片は、配列番号322のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号323のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号323のポリペプチド又はその断片は、配列番号324のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号325のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号325のポリペプチド又はその断片は、配列番号326のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号327のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号327のポリペプチド又はその断片は、配列番号328のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号329のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号329のポリペプチド又はその断片は、配列番号330のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号331のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号331のポリペプチド又はその断片は、配列番号332のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号333のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号333のポリペプチド又はその断片は、配列番号334のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号335のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号335のポリペプチド又はその断片は、配列番号336のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号337のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号337のポリペプチド又はその断片は、配列番号338のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
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本開示はまた、配列番号341のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号341のポリペプチド又はその断片は、配列番号342のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号343のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号343のポリペプチド又はその断片は、配列番号344のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号345のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号345のポリペプチド又はその断片は、配列番号346のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号347のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号347のポリペプチド又はその断片は、配列番号348のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
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本開示はまた、配列番号351のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号351のポリペプチド又はその断片は、配列番号352のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
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本開示はまた、配列番号355のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号355のポリペプチド又はその断片は、配列番号356のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号357のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号357のポリペプチド又はその断片は、配列番号358のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号359のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号359のポリペプチド又はその断片は、配列番号360のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
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本開示はまた、配列番号363のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号363のポリペプチド又はその断片は、配列番号364のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号365のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号365のポリペプチド又はその断片は、配列番号366のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号367のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号367のポリペプチド又はその断片は、配列番号368のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号369のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号369のポリペプチド又はその断片は、配列番号370のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号371のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号371のポリペプチド又はその断片は、配列番号372のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号373のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号373のポリペプチド又はその断片は、配列番号374のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号375のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号375のポリペプチド又はその断片は、配列番号376のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号377のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号377のポリペプチド又はその断片は、配列番号378のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号379のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号379のポリペプチド又はその断片は、配列番号380のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号381のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号381のポリペプチド又はその断片は、配列番号382のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号383のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号383のポリペプチド又はその断片は、配列番号384のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号385のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号385のポリペプチド又はその断片は、配列番号386のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号387のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号387のポリペプチド又はその断片は、配列番号388のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号389のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号389のポリペプチド又はその断片は、配列番号390のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号391のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号391のポリペプチド又はその断片は、配列番号392のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号393のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号393のポリペプチド又はその断片は、配列番号394のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号395のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号395のポリペプチド又はその断片は、配列番号396のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号397のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号397のポリペプチド又はその断片は、配列番号398のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号399のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号399のポリペプチド又はその断片は、配列番号400のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号401のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号401のポリペプチド又はその断片は、配列番号402のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号403のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号403のポリペプチド又はその断片は、配列番号404のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
本開示はまた、配列番号405のポリペプチド又はその断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列番号405のポリペプチド又はその断片は、配列番号406のポリヌクレオチド又はその断片によってコードされている。
いくつかの実施形態では、異種ポリヌクレオチドは、インフレーム異種ポリヌクレオチドである。
様々な宿主において発現させるために、既知の方法を利用してポリヌクレオチドをコドン最適化してもよい。
いくつかの実施形態では、単離異種ポリヌクレオチドは、インフレーム異種ポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、DNA又はRNAを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、RNAを含む。
いくつかの実施形態では、RNAは、mRNAである。
本開示の遺伝子操作されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリヌクレオチド、及び異種ポリペプチドのバリアント及び
ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリヌクレオチド、及び異種ポリペプチドのバリアント、又はこれらの断片は、本開示の範囲内である。例えば、バリアントは、親と比較したときにバリアントが改善された特徴(免疫原性又は安定性など)を保持しているか又は有している限り、1つ以上の置換、欠失、又は挿入を含んでいてよい。いくつかの実施形態では、配列同一性は、親とバリアントとの間で約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であってよい。いくつかの実施形態では、バリアントは保存的置換により生成される。
ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリヌクレオチド、及び異種ポリペプチドのバリアント、又はこれらの断片は、本開示の範囲内である。例えば、バリアントは、親と比較したときにバリアントが改善された特徴(免疫原性又は安定性など)を保持しているか又は有している限り、1つ以上の置換、欠失、又は挿入を含んでいてよい。いくつかの実施形態では、配列同一性は、親とバリアントとの間で約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であってよい。いくつかの実施形態では、バリアントは保存的置換により生成される。
いくつかの実施形態では、同一性は、約80%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約85%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約90%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約91%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約91%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約92%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約93%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約94%である。いくつかの実施形態では、同一性は、94%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約95%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約96%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約97%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約98%である。いくつかの実施形態では、同一性は、約99%である。
2つの配列間の同一性パーセントは、2つの配列の最適なアライメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列により共有される同一の位置の数の関数である(即ち、同一性%=同一の位置の数/位置の総数×100)。2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ALIGNプログラム(version2.0)に組み込まれているE.Meyers及びW.Miller(「Comput Appl Biosci、第4巻、第11~17頁(1988年))のアルゴリズムを使用して、PAM120重み付き残基表を使用してギャップ長ペナルティ12及びギャップペナルティ4で、決定することができる。更に、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://_www_gcg_comで入手可能)のGAPプログラムに組み込まれているNeedleman及びWunschのアルゴリズム(J Mol Biol 48:444-453 (1970))を使用して、Blossum 62マトリクス又はPAM250マトリクスのいずれか、ギャップ重み付け(gap weight)16、14、12、10、8、6、又は4、長さ重み付け(length weight)1、2、3、4、5、又は6を使用して決定することもできる。
1つのアミノ酸変化を含有するポリペプチド若しくは異種ポリペプチドのバリアント又はこれらの断片は、一般に、親に対して同様の三次構造及び抗原性を保持している。場合によっては、バリアントはまた、バリアントの抗原性を増大させる、TCR若しくは抗体、又は両方に対する結合親和性を増大させる少なくとも1つのアミノ酸変化を含有していてもよい。ポリペプチド又は異種ポリペプチドのバリアントはまた、HLA分子に結合する能力が改善されていてもよい。
本開示のバリアントは、保存的置換を含有するように遺伝子操作することができる。保存的置換は、本明細書では、以下の5つのグループのうちの1つ内での交換として定義される:グループ1-小さな脂肪族の非極性又はわずかに極性の残基(Ala、Ser、Thr、Pro、Gly);グループ2-極性の負に帯電した残基及びそのアミド(Asp、Asn、Glu、Gin);グループ3-極性の正に帯電した残基(His、Arg、Lys);グループ4-大きな脂肪族の非極性残基(Met、Leu、lie、Val、Cys);並びにグループ5-大きな芳香族残基(Phe、Tyr、Trp)。
本開示のバリアントは、それほど保存的ではない置換、例えば、アラニンのイソロイシン残基による置換など、あるアミノ酸の、類似の特徴を有するが大きさが若干異なる別のアミノ酸による置換を含有するように遺伝子操作されていてもよい。本開示のバリアントはまた、極性である、又は更には塩基性の特徴であるものを酸性アミノ酸で置換することを含み得る、高度に非保存的な置換を含有するように遺伝子操作されていてもよい。
本開示のバリアントを作製するために行うことができる更なる置換としては、共通のL-アミノ酸以外の構造を伴い得る置換が挙げられる。したがって、D-アミノ及び非標準アミノ酸(すなわち、一般的な天然に存在するタンパク質原性アミノ酸以外)も、親と比較したときに強化された免疫原性を有するバリアントを生成するために置換目的で使用することができる。
1ヶ所超で置換がみられ、その結果、実質的に等価又はより高い免疫原性を有するポリペプチド又は異種ポリペプチドが得られた場合、これらの置換の組合せについて試験して、組み合わされた置換がバリアントの免疫原性に対して相加効果又は相乗効果をもたらすかどうかを判定することができる。
TCRとの相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基は、組み込まれてもT細胞応答性に実質的に影響を及ぼさず、関連するMHCへの結合を排除しない他のアミノ酸で置換することによって改変され得る。TCRとの相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基はまた、T細胞応答性に実質的に影響を及ぼさず、関連するMHCへの結合を排除しない限り、欠失させてもよい。
加えて、ポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はバリアントは、より強力な免疫応答を惹起するために、安定性及び/又はMHC分子に対する結合を改善するように更に改変されてもよい。ペプチド配列をこのように最適化する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、逆ペプチド結合又は非ペプチド結合の導入が挙げられる。逆ペプチド結合では、アミノ酸残基は、ペプチド(-CO-NH-)結合によって接合されるのではなく、ペプチド結合が逆である。そのようなレトロインベルソ(retro-inverso)ペプチド模倣体は、例えば、Meziereら(1997年)(Meziereら、1997年)に記載されているものなど、当該技術分野で既知の方法を用いて作製され得る。このアプローチは、側鎖の配向ではなく、主鎖に関与する変化を含有する疑ペプチドを作製することを伴う。Meziereら(Meziereら、1997年)は、MHC結合及びTヘルパー細胞応答のために、これらの偽ペプチドが有用であることを示す。CO-NHペプチド結合の代わりにNH-CO結合を含有するレトロインベルソ型ペプチドは、タンパク質分解に対する抵抗性がはるかに強い。使用され得る追加の非ペプチド結合は、例えば、-CH2-NH、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、及び-CH2SO-であり得る。
ペプチドの安定性、生物学的利用能、及び/又は親和性を強化するために、アミノ及び/又はカルボキシ末端に追加の化学基が存在する本開示のポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はバリアントを合成してもよい。例えば、カルボベンゾキシル、ダンシル、又はt-ブチルオキシカルボニル基などの疎水性基をアミノ末端に付加してもよい。同様に、アセチル基又は9-フルオレニルメトキシ-カルボニル基をアミノ末端に配置してもよい。更に、疎水基、t-ブチルオキシカルボニル、又はアミド基をカルボキシ末端に付加してもよい。
更に、本開示のポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はバリアントは、その立体配置を変化させるように合成されてもよい。例えば、通常のL-異性体ではなく、ペプチドのアミノ酸残基のうちの1つ以上のD-異性体を使用することができる。
同様に、本開示のポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はバリアントは、本開示のポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はバリアントを合成する前又は後のいずれかに特定のアミノ酸を反応させることによって化学的に修飾してもよい。このような修飾の例は、当該技術分野において周知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、R.Lundblad,Chemical Reagents for Protein Modification,3rd ed.CRC Press,2004(Lundblad,2004)にまとめられている。アミノ酸の化学修飾としては、限定するものではないが、アシル化による修飾、アミド化、リジンのピリドキシル化、還元的アルキル化、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)によるアミノ基のトリニトロベンジル化、カルボキシル基のアミド修飾及びシステインのシステイン酸への過ギ酸酸化によるスルフヒドリル修飾、水銀誘導体の形成、他のチオール化合物との混合ジスルフィドの形成、マレイミドとの反応、ヨード酢酸又はヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、並びにアルカリpHでのシアン酸によるカルバモイル化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関して、当業者は、タンパク質の化学修飾に関するより広範な方法論についてCurrent Protocols In Protein Science,Eds.Coligan et al.(John Wiley and Sons NY 1995-2000)(Coligan et a l.,1995)のChapter15を参照する。
簡潔に述べると、例えば、タンパク質中のアルギニン残基の修飾は、多くの場合、付加体を形成するための、フェニルグリオキサール、2,3-ブタンジオン、及び1,2-シクロヘキサンジオンなどの近接するジカルボニル化合物の反応に基づく。別の例は、メチルグリオキサールとアルギニン残基との反応である。システインは、リジン及びヒスチジンなどの他の求核部位を同時に修飾することなく修飾することができる。その結果、システインを修飾するために多数の試薬が利用可能である。Sigma-Aldrichなどの企業のウェブサイト(http_://www.sigma-aldrich.com)が、特定の試薬に関する情報を提供している。タンパク質中のジスルフィド結合の選択的還元も一般的である。ジスルフィド結合は、バイオ医薬品の熱処理中に形成され、酸化され得る。ウッドワード試薬Kを使用して、特定のグルタミン酸残基を修飾することもできる。N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミドを使用して、リジン残基とグルタミン酸残基との間に分子内架橋を形成することができる。例えば、ジエチルピロカーボネートは、タンパク質中のヒスチジル残基を修飾するための試薬である。ヒスチジンは、4-ヒドロキシ-2-ノネナールを使用して修飾することもできる。リジン残基及び他のα-アミノ基の反応は、例えば、ペプチドの表面への結合又はタンパク質/ペプチドの架橋に有用である。リジンは、ポリ(エチレン)グリコールの結合部位、及びタンパク質のグリコシル化における修飾の主要部位である。タンパク質中のメチオニン残基は、例えば、ヨードアセトアミド、ブロモエチルアミン、及びクロルアミンTで修飾することができる。チロシン残基の修飾には、テトラニトロメタン及びN-アセチルイミダゾールを使用することができる。ジチロシンの形成を介した架橋は、過酸化水素/銅イオンで達成することができる。トリプトファンの修飾に関する最近の研究では、N-ブロモスクシンイミド、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジルブロミド、又は3-ブロモ-3-メチル-2-(2-ニトロフェニルメルカプト)-3H-インドール(BPNS-スカトール)が使用されている。治療用タンパク質及びペプチドのPEGによる修飾の成功は、多くの場合、循環半減期の延長に関連するが、ヒドロゲルの調製にはタンパク質とグルタルアルデヒド、ポリエチレングリコールジアクリレート、及びホルムアルデヒドとの架橋が使用される。免疫療法のためのアレルゲンの化学修飾は、多くの場合、シアン酸カリウムによるカルバミン化によって達成される。
本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、又は405のポリペプチドと、約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である単離ポリペプチドを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、又は406のポリヌクレオチドと約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一である単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、又は405、及びこれらの断片のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであって、ポリペプチドが1つ以上の逆ペプチド結合を含む、単離ポリペプチドを提供する。
いくつかの実施形態では、逆ペプチド結合は、NH-CO結合を含む。
いくつかの実施形態では、逆ペプチド結合は、CH2-NH、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、又は-CH2SO-結合を含む。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、又は405のアミノ酸配列含む単離ポリペプチドであって、ポリペプチドが1つ以上の化学修飾を含む、単離ポリペプチドを提供する。
いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾は、カルボベンゾキシル、ダンシル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシ-カルボニル、又はアミノ酸のD-異性体による修飾を含む。
本開示のポリヌクレオチド及びポリペプチドの作製方法
本開示のポリヌクレオチド又はバリアントは、クローニングによって得られる又は合成的に生成される、RNAの形態又はDNAの形態であってよい。DNAは、二本鎖であっても一本鎖であってもよい。
本開示のポリヌクレオチド又はバリアントは、クローニングによって得られる又は合成的に生成される、RNAの形態又はDNAの形態であってよい。DNAは、二本鎖であっても一本鎖であってもよい。
本開示のポリヌクレオチド及び異種ポリヌクレオチド又はバリアントを生成する方法は、当該技術分野において既知であり、化学合成、酵素合成(例えば、インビトロ転写)、より長い前駆体の酵素的又は化学的切断、ポリヌクレオチドのより小さな断片を化学合成した後に断片をライゲーションする、又は既知のPCR方法が挙げられる。合成されるポリヌクレオチド配列は、所望のアミノ酸配列に適切なコドンを用いて設計することができる。一般に、好ましいコドンは、その配列が発現のために使用される、意図する宿主のために選択してよい。
本開示のポリペプチド及び異種ポリペプチドを作製する方法は、当該技術分野において既知であり、ポリペプチドのクローニング及び発現、並びにポリペプチドの化学合成のための標準的な分子生物学的技術が挙げられる。
ペプチドは、Lukasら(Lukas et al.,1981)及び本明細書に引用されている参照文献によって開示される固相ペプチド合成のFmoc-ポリアミドモードによって合成され得る。9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基によって、一時的なN-アミノ基保護が与えられる。この高度に塩基不安定性である保護基の反復開裂は、N,N-ジメチルホルムアミド中20%ピペリジンを用いて行われる。側鎖官能基は、そのブチルエーテル(セリントレオニン及びチロシンの場合)、ブチルエステル(グルタミン酸及びアスパラギン酸の場合)、ブチルオキシカルボニル誘導体(リジン及びヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(システインの場合)、及び4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体(アルギニンの場合)として保護され得る。グルタミン又はアスパラギンがC末端残基である場合、側鎖アミド官能基を保護するために4,4’-ジメトキシベンズヒドリル基が使用される。固相支持体は、3つのモノマー、ジメチルアクリルアミド(主鎖モノマー)、ビスアクリロイルエチレンジアミン(架橋剤)、及びアクリロイルサルコシンメチルエステル(官能化剤)から構成されるポリジメチル-アクリルアミドポリマーに基づく。使用されるペプチド-樹脂開裂可能連結剤は、酸不安定性の4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。全てのアミノ酸誘導体は、アスパラギン及びグルタミンを除いて、その予め形成された対称無水物誘導体として付加され、これは、逆N,N-ジシクロヘキシル-カルボジイミド/1ヒドロキシベンゾトリアゾール介在カップリング手順を用いて付加される。全てのカップリング及び脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸、又はイソチン(isotin)試験手順を使用してモニタリングされる。合成が完了すると、50%スカベンジャーミックスを含有する95%トリフルオロ酢酸で処理することにより側鎖保護基を除去すると同時に、ペプチドを樹脂支持体から切断する。一般に使用されるスカベンジャーとしては、エタンジチオール、フェノール、アニソール、及び水が挙げられ、的確な選択は、合成されるペプチドの構成アミノ酸に依存する。また、ペプチドを合成するための固相及び液相方法の組合せも可能である(例えば、(Bruckdorfer et al.,2004)及びその中に引用されている参照文献を参照されたい)。
米国特許第4,897,445号は、標準的な手順によって合成されるポリペプチド含むポリペプチド鎖中の非ペプチド結合(-CH2-NH)、及びNaCNBH3の存在下でアミノアルデヒドとアミノ酸とを反応させることによって合成される非ペプチド結合の固相合成方法を提供している。
本開示のベクター及び組換えウイルス
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチド若しくは異種ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。本開示はまた、本明細書に開示される1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチド若しくは異種ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。本開示はまた、本明細書に開示される1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片の1つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、及び406、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、又は203個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。
本開示はまた、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、及び406、並びにこれらの断片からなる群から選択される、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、又は203個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。
いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。
いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。ベクターは、細菌、酵母、又は哺乳類などの任意の宿主における本開示のポリヌクレオチド又は異種ポリヌクレオチドの発現を意図するベクターであってよい。好適な発現ベクターは、典型的には、エピソームとして、又は宿主染色体DNAの不可欠な部分として、宿主生物において複製可能である。通常、発現ベクターは、所望のDNA配列で形質転換若しくは形質導入された細胞の検出を可能にするため、アンピシリン抵抗性、ヒグロマイシン抵抗性、テトラサイクリン抵抗性、カナマイシン抵抗性、又はネオマイシン抵抗性などの選択マーカーを含有する。例示的なベクターは、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスベクター、トランスポゾン、又は人工染色体である。
好適なベクターは既知であり、多くが、組換えコンストラクトを生成するために市販されている。例えば以下のベクターが提供されている。細菌系:pBs、phagescript、PsiX174、pBluescript SK、pBs KS、pNH8a、pNH16a、pNH18a、pNH46a(Stratagene,La Jolla,Calif.,USA);pTrc99A、pKK223-3、pKK233-3、pDR540、及びpRIT5(Pharmacia,Uppsala,Sweden)である。真核生物:pWLneo、pSV2cat、pOG44、PXR1、pSG(Stratagene)、pSVK3、pBPV、pMSG、及びpSVL(Pharmacia)。トランスポストンベクター:Sleep Beautyトランスポゾン及びPiggyBacトランスポゾン。
いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。本開示のベクターを利用して、本開示のベクターを含む組換えウイルスを作製する、又は本開示のポリペプチドを発現させることができる。ウイルスベクターは、天然に存在するウイルスゲノムに由来し、典型的には複製不全、例えば、非複製性になるように改変される。非複製ウイルスは、複製のためにトランスにタンパク質を提供することを必要とする。典型的には、これらのタンパク質は、ウイルス生成細胞株において安定的に又は一過的に発現し、それによってウイルスの複製を可能にする。したがって、ウイルスベクターは、典型的には感染性及び非複製性である。ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター(例えば、AAV5型及び2型)、アルファウイルスベクター(例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、シンドビスウイルス(SIN)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、及びVEE-SINキメラ)、ヘルペスウイルスベクター(例えば、アカゲザルサイトメガロウイルス(RhCMV)のようなサイトメガロウイルスに由来するベクター)、アレナウイルスベクター(例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)ベクター)、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアウイルアンカラ(MVA)、NYVAC(ワクシニアのコペンハーゲン株に由来)、及びトリポックスベクター:カナリアポックス(ALVAC)及び鶏痘(FPV)ベクター)、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ウイルス様粒子、バキュロウイルスベクター、及び細菌胞子であってよい。
本開示のベクターは、既知の技術を使用して作製することができる。本開示はまた、本開示のベクターを含む組換えウイルスを提供する。
アデノウイルスベクター
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ベクターを含む組換えウイルスは、アデノウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ベクターを含む組換えウイルスは、アデノウイルスに由来する。
アデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス(Ad)由来だけでなく、ウシアデノウイルス(例えば、ウシアデノウイルス3、BAdV3)、イヌアデノウイルス(例えばCAdV2)、ブタアデノウイルス(例えば、PAdV3又は5)、又はチンパンジー(Pan)、ゴリラ(Gorilla)、オランウータン(Pongo)、ボノボ(Pan paniscus)、及びナミチンパンジー(Pan troglodytes)などの大型類人猿などの他の種に感染するアデノウイルス由来であってもよい。典型的には、天然に存在する大型類人猿アデノウイルスは、それぞれの大型類人猿の糞便サンプルから単離される。
ヒトアデノウイルスベクターは、様々なアデノウイルス血清型、例えば、ヒトアデノウイルス血清型hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、又はhAd50(血清型は、Ad5、Ad7、Ad11、Ad26、Ad34、Ad35、Ad48、Ad49、又はAd50とも称される)に由来していてよい。
大型類人猿アデノウイルスベクターは、様々なアデノウイルス血清型、例えば、大型類人猿アデノウイルス血清型GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAdI7、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、又はPanAd3に由来していてよい。
アデノウイルスベクターは、当該技術分野において既知である。ヒト及び非ヒトアデノウイルスの大部分の配列は既知であり、その他については、常法を用いて得ることができる。Ad26の例示的なゲノム配列は、GenBankアクセッション番号EF153474及び国際公開第2007/104792号の配列番号1に見出される。Ad35の例示的なゲノム配列は、国際公開第2000/70071号の図6に見出される。Ad26に基づくベクターは、例えば、国際公開第2007/104792号に記載されている。Ad35に基づくベクターは、例えば、米国特許第7,270,811号及び国際公開第2000/70071号に記載されている。ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd63、及びChAd82に基づくベクターは、国際公開第2005/071093号に記載されている。PanAd1、PanAd2、PanAd3、ChAd55、ChAd73、ChAd83、ChAd146、及びChAd147に基づくベクターは、国際公開第2010/086189号に記載されている。
アデノウイルスベクターは、アデノウイルス領域E1、E2、及びE4のうちの1つ以上などのウイルス複製に必須である遺伝子産物の少なくとも1つが機能的に欠失するか又は完全に除去され、それによって、アデノウイルスが複製できなくなるように遺伝子操作される。El領域の欠失は、EIA、EIB 55K、若しくはEIB 21Kの欠失、又はこれらの任意の組合せを含んでいてよい。複製欠損アデノウイルスは、ヘルパープラスミドを利用して欠失領域にコードされているタンパク質を生成細胞によりトランスに提供することによって、又は生成細胞を遺伝子操作して必要なタンパク質を発現させることによって増殖する。アデノウイルスベクターはまた、複製に不要であるE3領域に欠失を有していてもよく、したがって、このような欠失は、相補される必要はない。本開示のアデノウイルスベクターは、E1領域、及びE3領域の少なくとも一部が機能的に欠失しているか又は完全に除去されていてもよい。本開示のアデノウイルスベクターは、更に、E4領域及び/又はE2領域が機能的に欠失しているか又は完全に除去されていてもよい。利用することができる好適な生成細胞は、Elによって不死化したヒト網膜細胞、例えば、911又はPER.C6細胞(例えば、米国特許第5,994,128号を参照されたい)、El-形質転換羊膜細胞(例えば、欧州特許第1230354号を参照されたい)、E1-形質転換A549細胞(例えば、国際公開第1998/39411号、米国特許第5,891,690号を参照されたい)である。使用することができる例示的なベクターは、E4オープンリーディングフレーム6/7が欠失していない限り、ウイルス複製に十分な機能的E1コード領域を含み、E3コード領域が欠失しており、かつE4コード領域が欠失しているAd26である(例えば、米国特許第9,750,801号を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、アデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス(Ad)ベクターである。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad5に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad11に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad26に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad34に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad35に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad48に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad49に由来する。いくつかの実施形態では、Adベクターは、Ad50に由来する。
いくつかの実施形態では、アデノウイルスベクターは、大型類人猿アデノウイルス(GAd)ベクターである。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd20に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd19に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd21に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd25に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd26に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd27に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd28に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd29に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd30に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、GAd31に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd4に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd5に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd6に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd7に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd8に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd9に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd20に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd22に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd24に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd26に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd30に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd31に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd32に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd33に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd37に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd38に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd44に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd55に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd63に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd68に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd73に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd82に由来する。いくつかの実施形態では、GAdベクターは、ChAd83に由来する。
本開示のポリペプチド又は異種ポリペプチドは、得られる組換えウイルスのウイルス生存能力に影響を及ぼさないベクター内の部位又は領域(挿入領域)に挿入することができる。本開示のポリペプチド又は異種ポリペプチドは、欠失したE1領域に平行に(5’→3’に転写)又は逆平行(ベクター主鎖に対して3’→5’方向に転写)の配向で挿入され得る。加えて、使用のためにベクターが調製される哺乳類宿主細胞において本開示のポリペプチド又は異種ポリペプチドの発現を指示することができる適切な転写調節エレメントは、本開示のポリペプチド又は異種ポリペプチドに操作可能に連結され得る。「操作可能に連結された」配列は、この配列が調節する核酸配列に隣接する発現制御配列と、トランスに作用するか又は調節される核酸配列を制御するための距離にある調節配列とを両方含む。
組換えアデノウイルス粒子は、ウイルス複製に必要な欠損ウイルス遺伝子をトランスに供給する相補細胞株又はヘルパーウイルスを使用して、当該技術分野における任意の従来技術(例えば、国際公開第1996/17070号)に従って調製し、増殖させることができる。細胞株293(Graham et al.,1977,J.Gen.Virol.36:59-72)、PER.C6(例えば、米国特許第5,994,128号を参照されたい)、E1 A549、及び911は、El欠失を相補するために一般的に使用される。他の細胞株は、欠陥ベクターを相補するように遺伝子操作されている(Yeh,et al.,1996,J.Virol.70:559-565;Kroughak and Graham,1995,Human Gene Ther.6:1575-1586;Wang,et al.,1995,Gene Ther.2:775-783;Lusky,et al.,1998,J.Virol.72:2022-203;欧州特許第919627号、及び国際公開第1997/04119号)。アデノウイルス粒子は、培養上清からだけでなく、溶解後の細胞からも回収することができ、任意選択で、標準的な技術に従って更に精製してよい(例えば、国際公開第1996/27677号、国際公開第1998/00524号、国際公開第1998/26048号、及び国際公開第2000/50573号に記載されているようなクロマトグラフィー、超遠心分離)。アデノウイルスベクターの構築及び増殖方法は、例えば、米国特許第5,559,099号、同第5,837,511号、同第5,846,782号、同第5,851,806号、同第5,994,106号、同第5,994,128号、同第5,965,541号、同第5,981,225号、同第6,040,174号、同第6,020,191号及び同第6,113,913号に記載されている。
本開示は、本開示のベクターを含む組換えアデノウイルスを提供する。本開示はまた、本開示のベクターを含む組換えヒトアデノウイルス(rAd)を提供する。本開示はまた、本開示のベクターを含む血清型26に由来する組換えヒトアデノウイルス(rAd26)を提供する。
本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターが、本明細書で提供され、ベクターは、hAd26に由来する(Ad26を有するとも呼ばれる)。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号7の、又は配列番号7と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号9の、又は配列番号9と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号13の、又は配列番号13と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは配列番号19と少なくとも99%の配列同一性を有する、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号21のポリペプチド、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号23のポリペプチド、又は配列番号23と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号27の、又は配列番号27と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号35の、又は配列番号35と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号37の、又は配列番号37と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号41の、又は配列番号41と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号47の、又は配列番号47と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号51の、又は配列番号51と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号55の、又は配列番号55と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号57の、又は配列番号57と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号61の、又は配列番号61と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号69の、又は配列番号69と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号71の、又は配列番号71と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号73の、又は配列番号73と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号75の、又は配列番号75と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号77の、又は配列番号77と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号79の、又は配列番号79と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号83の、又は配列番号83と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号93の、又は配列番号93と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号99の、又は配列番号99と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号101の、又は配列番号101と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号103の、又は配列番号103と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号105の、又は配列番号105と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号107の、又は配列番号107と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号109の、又は配列番号109と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号117の、又は配列番号117と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号121の、又は配列番号121と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号125の、又は配列番号125と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号131の、又は配列番号131と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号133の、又は配列番号133と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号135の、又は配列番号135と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号137の、又は配列番号137と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号139の、又は配列番号139と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号141の、又は配列番号141と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号143の、又は配列番号143と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号147の、又は配列番号147と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号149の、又は配列番号149と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号151の、又は配列番号151と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号153の、又は配列番号153と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号155の、又は配列番号155と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号157の、又は配列番号157と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号159の、又は配列番号159と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号161の、又は配列番号161と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号163の、又は配列番号163と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号165の、又は配列番号165と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号167の、又は配列番号167と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号169の、又は配列番号169と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号171の、又は配列番号171と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号173の、又は配列番号173と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号175の、又は配列番号175と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号183の、又は配列番号183と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号189の、又は配列番号189と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号213の、又は配列番号213と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号217の、又は配列番号217と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号225の、又は配列番号225と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号227の、又は配列番号227と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号229の、又は配列番号229と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号231の、又は配列番号231と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号233の、又は配列番号233と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号249の、又は配列番号249と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号253の、又は配列番号253と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号265の、又は配列番号265と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号269の、又は配列番号269と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号273の、又は配列番号273と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号275の、又は配列番号275と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号277の、又は配列番号277と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号283の、又は配列番号283と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号287の、又は配列番号287と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号289の、又は配列番号289と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号291の、又は配列番号291と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号299の、又は配列番号299と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号303の、又は配列番号303と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号311の、又は配列番号311と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号313の、又は配列番号313と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号315の、又は配列番号315と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号317の、又は配列番号317と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号321の、又は配列番号321と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号327の、又は配列番号327と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号329の、又は配列番号329と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号331の、又は配列番号331と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号333の、又は配列番号333と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号335の、又は配列番号335と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号341の、又は配列番号341と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号347の、又は配列番号347と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号351の、又は配列番号351と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号353の、又は配列番号353と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号355の、又は配列番号355と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号357の、又は配列番号357と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号359の、又は配列番号359と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号361の、又は配列番号361と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号363の、又は配列番号363と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号365の、又は配列番号365と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号367の、又は配列番号367と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号369の、又は配列番号369と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号373の、又は配列番号373と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号377の、又は配列番号377と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号379の、又は配列番号379と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号381の、又は配列番号381と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号383の、又は配列番号383と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号385の、又は配列番号385と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号387の、又は配列番号387と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号389の、又は配列番号389と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号391の、又は配列番号391と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号393の、又は配列番号393と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号395の、又は配列番号395と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号397の、又は配列番号397と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号399の、又は配列番号399と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号401の、又は配列番号401と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号403の、又は配列番号403と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号405の、又は配列番号405と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、Ad26ベクターは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片から選択されるポリペプチドの2つ以上のアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本開示のベクターを含む組換え大型類人猿アデノウイルス(rGAd)を提供する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd20に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd19に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd21に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd25に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd26に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd27に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd28に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd29に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd30に由来する。いくつかの実施形態では、rGAdは、GAd31に由来する。GAd19-21及びGAd25-31は、国際公開第2019/008111号に記載されており、一般的なヒト集団において高い免疫原性を有し、既存の免疫は有しない株を表す。GAd20ゲノムのポリヌクレオチド配列は、国際公開第2019/008111号に開示されている。
本明細書はまた、本開示のベクターを含む血清型20に由来する組換えチンパンジーアデノウイルス(rChAd20)を提供する。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターは、GAd20に由来するベクターである。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号7の、又は配列番号7と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号9の、又は配列番号9と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号13の、又は配列番号13と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは配列番号19と少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号21の、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号23の、又は配列番号23と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号27の、又は配列番号27と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号35の、又は配列番号35と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号37の、又は配列番号37と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号41の、又は配列番号41と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号47の、又は配列番号47と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号51の、又は配列番号51と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号55の、又は配列番号55と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号57の、又は配列番号57と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号61の、又は配列番号61と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号69の、又は配列番号69と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号71の、又は配列番号71と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号73の、又は配列番号73と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号75の、又は配列番号75と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号77の、又は配列番号77と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号79の、又は配列番号79と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号83の、又は配列番号83と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号93の、又は配列番号93と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号99の、又は配列番号99と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号101の、又は配列番号101と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号103の、又は配列番号103と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号105の、又は配列番号105と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号107の、又は配列番号107と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号109の、又は配列番号109と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号117の、又は配列番号117と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号121の、又は配列番号121と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号125の、又は配列番号125と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号131の、又は配列番号131と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号133の、又は配列番号133と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号135の、又は配列番号135と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号137の、又は配列番号137と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号139の、又は配列番号139と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号141の、又は配列番号141と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号143の、又は配列番号143と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号147の、又は配列番号147と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号149の、又は配列番号149と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号151の、又は配列番号151と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号153の、又は配列番号153と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号155の、又は配列番号155と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号157の、又は配列番号157と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号159の、又は配列番号159と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号161の、又は配列番号161と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号163の、又は配列番号163と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号165の、又は配列番号165と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号167の、又は配列番号167と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号169の、又は配列番号169と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号171の、又は配列番号171と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号173の、又は配列番号173と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号175の、又は配列番号175と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号183の、又は配列番号183と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号189の、又は配列番号189と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号213の、又は配列番号213と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号217の、又は配列番号217と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号225の、又は配列番号225と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号227の、又は配列番号227と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号229の、又は配列番号229と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号231の、又は配列番号231と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号233の、又は配列番号233と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号249の、又は配列番号249と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号253の、又は配列番号253と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号265の、又は配列番号265と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号269の、又は配列番号269と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号273の、又は配列番号273と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号275の、又は配列番号275と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号277の、又は配列番号277と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号283の、又は配列番号283と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号287の、又は配列番号287と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号289の、又は配列番号289と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号291の、又は配列番号291と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号299の、又は配列番号299と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号303の、又は配列番号303と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号311の、又は配列番号311と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号313の、又は配列番号313と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号315の、又は配列番号315と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号317の、又は配列番号317と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号321の、又は配列番号321と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号327の、又は配列番号327と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号329の、又は配列番号329と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号331の、又は配列番号331と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号333の、又は配列番号333と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号335の、又は配列番号335と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号341の、又は配列番号341と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号347の、又は配列番号347と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号351の、又は配列番号351と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号353の、又は配列番号353と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号355の、又は配列番号355と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号357の、又は配列番号357と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号359の、又は配列番号359と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号361の、又は配列番号361と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号363の、又は配列番号363と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号365の、又は配列番号365と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号367の、又は配列番号367と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号369の、又は配列番号369と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号373の、又は配列番号373と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号377の、又は配列番号377と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号379の、又は配列番号379と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号381の、又は配列番号381と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号383の、又は配列番号383と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号385の、又は配列番号385と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号387の、又は配列番号387と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号389の、又は配列番号389と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号391の、又は配列番号391と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号393の、又は配列番号393と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号395の、又は配列番号395と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号397の、又は配列番号397と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号399の、又は配列番号399と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号401の、又は配列番号401と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号403の、又は配列番号403と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号405の、又は配列番号405と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、GAd20ベクターは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片から選択されるポリペプチドの2つ以上のアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む。
ポックスウイルスベクター
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ポックスウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ベクターを含む組換えウイルスは、ポックスウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ポックスウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ベクターを含む組換えウイルスは、ポックスウイルスに由来する。
ポックスウイルス(ポックスウイルス科)ベクターは、天然痘ウイルス(痘瘡)、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、又はサル痘ウイルスに由来していてよい。例示的なワクシニアウウイルスは、コペンハーゲンワクシニアウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、及び改変ワクシニアウイルス(MVA)である。
MVAは、Vaccination Institute(Ankara, Turkey)において長年維持され、ヒトのワクチン接種の基礎として使用されてきた皮膚ワクシニア株アンカラ(アンカラ絨毛尿膜ワクシニア(CVA)ウイルス)を起源とする。しかしながら、ワクシニアウイルス(VACV)に関連する重度のワクチン後合併症が多いことから、より弱毒化された、より安全な天然痘ワクチンを作製するいくつかの試みが行われた。
MVAは、CVAウイルスのニワトリ胚線維芽細胞を516回連続継代することによって生成されている(Meyer et al.,J.Gen.Virol.,72:1031-1038(1991)、及び米国特許第10,035,832号を参照されたい)。これらの長期継代の結果として、得られたMVAウイルスは、そのゲノム配列の約31キロベースが欠失しており、したがって、高度にトリ細胞に限定された宿主細胞として記載されていた(Meyer,H.et al.,Mapping of deletions in the genome of the highly attenuated vaccinia virus MVA and their influence on virulence,J.Gen.Virol.72,1031-1038,1991;Meisinger-Henschel et al.,Genomic sequence of chorioallantois vaccinia virus Ankara,the ancestor of modified vaccinia virus Ankara,J.Gen.Virol.88,3249-3259,2007)。MVAゲノムをその親CVAと比較すると、合計31,000塩基対のゲノムDNAの6つの主要な欠失(欠失I、II、III、IV、V、及びVI)が明らかになった。(Meyer et al.,J.Gen.Virol.72:1031-8(1991))。得られたMVAは著しく弱毒性であることが、様々な動物モデルで示された(Mayr,A.& Danner,K.Vaccination against pox diseases under immunosuppressive conditions,Dev.Biol.Stand.41:225-34,1978)。多くの継代を使用してMVAを弱毒化させることで、MVA 476 MG/14/78、MVA-571、MVA-572、MVA-574、MVA-575、及びMVA-BNなどの、CEF細胞における継代数に応じて多数の異なる株又は単離株が存在する。MVA 476 MG/14/78は、例えば国際公開第2019/115816(A1)号に記載されている。MVA-572株は、1994年1月27日に寄託番号ECACC 94012707でEuropean Collection of Animal Cell Cultures(「ECACC」),Health Protection Agency,Microbiology Services(Porton Down,Salisbury SP4 0JG,United Kingdom(「UK」))に寄託された。MVA-575株は、2000年12月7日に寄託番号ECACC 00120707でECACCに寄託された。MVA-Bavarian Nordic(「MVA-BN」)株は、2000年8月30日に寄託番号V00080038でECACCに寄託された。MVA-BN及びMVA-572のゲノム配列は、GenBank(それぞれ、アクセッション番号DQ983238及びDQ983237)で入手可能である。他のMVA株のゲノム配列は、標準的なシーケンシング法を用いて得ることができる。
本開示のベクター及びウイルスは、任意のMVA株又はMVA株の更なる誘導体に由来し得る。更なる例示的なMVA株は、American Type Culture collection(ATCC)(Manassas,Va.20108,USA)に寄託された寄託物VR-1508である。
MVAの「誘導体」とは、親MVAと本質的に同一の特徴を呈するが、そのゲノムの1つ以上の部分において相違を呈するウイルスを指す。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA476MG/14/78に由来する。いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA-571に由来する。いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA-572に由来する。いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA-574に由来する。いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA-575に由来する。いくつかの実施形態では、MVAベクターは、MVA-BNに由来する。
本開示のポリヌクレオチド又は異種ポリヌクレオチドは、得られる組換えウイルスのウイルス生存能力に影響を及ぼさないMVAベクター内の部位又は領域(挿入領域)に挿入することができる。このような領域は、組換えウイルスのウイルス生存能力に深刻な影響を及ぼすことなく組換え体形成を可能にする領域について、ウイルスDNAのセグメントを試験することによって容易に同定することができる。チミジンキナーゼ(TK)遺伝子は、使用することができる挿入領域であり、例えば、全ての調べられたポックスウイルスゲノム中など、多くのウイルスに存在する。更に、MVAは、6つの天然欠失部位を含有し、これらはそれぞれ、挿入部位として使用され得る(例えば、欠失I、II、III、IV、V、及びVI;例えば、米国特許第5,185,146号及び米国特許第6.440,442号を参照されたい)。MVAの1つ以上の遺伝子間領域(IGR)、例えば、IGR IGR07/08、IGR 44/45、IGR 64/65、IGR 88/89、IGR 136/137、及びIGR 148/149を挿入部位として使用してもよい(例えば、米国特許出願公開第2018/0064803号を参照されたい)。更なる好適な挿入部位は、国際公開第2005/048957号に記載されている。
rMVAなどの組換えポックスウイルス粒子は、当該技術分野において記載されているように調製される(Piccini,et al.,1987,Methods of Enzymology 153:545-563;米国特許第4,769,330号、米国特許第4,772,848号、米国特許第4,603,112号、米国特許第5,100,587号、及び米国特許第5,179,993号を参照されたい)。例示的な方法では、ウイルスに挿入されるDNA配列を、MVAのDNAの一部に対して相同なDNAが挿入されている大腸菌プラスミドコンストラクトに入れることができる。別々に、挿入されるDNA配列をプロモーターにライゲーションすることができる。プロモーター遺伝子連結は、非必須遺伝子座を含有するMVA DNA領域に隣接するDNA配列に相同なDNAに両末端が隣接するように、プラスミドコンストラクト内に位置していてよい。得られたプラスミドコンストラクトは、大腸菌細菌内で増殖することによって増幅され、単離され得る。挿入されるDNA遺伝子配列を含有する単離プラスミドを、例えばニワトリ胚線維芽細胞(CEF)の細胞培養物にトランスフェクトしてよく、同時に培養物にMVAを感染させる。それぞれプラスミド及びウイルスゲノムにおける相同MVA DNA間の組換えによって、外来DNA配列の存在によって改変されたMVAを作製することができる。rMVA粒子は、溶解工程(例えば、化学溶解、凍結/解凍、浸透性ショック、超音波処理など)後に培養上清又は培養細胞から回収することができる。溶菌斑の連続精製ラウンドを使用して、夾雑野生型ウイルスを除去することができる。次いで、当該技術分野において既知の技術(例えば、クロマトグラフィー法、又は塩化セシウム若しくはスクロース勾配における超遠心分離)を使用して、ウイルス粒子を精製することができる。
本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターが、本明細書で提供され、ベクターは、MVAに由来する。本開示はまた、本開示のベクターを含む組換え改変ワクシニアアンカラ(rMVA)を提供する。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号7の、又は配列番号7と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号9の、又は配列番号9と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号13の、又は配列番号13と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは配列番号19と少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号21の、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号23の、又は配列番号23と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号27の、又は配列番号27と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号35の、又は配列番号35と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号37の、又は配列番号37と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号41の、又は配列番号41と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号47の、又は配列番号47と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号51の、又は配列番号51と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号55の、又は配列番号55と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号57の、又は配列番号57と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号61の、又は配列番号61と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号69の、又は配列番号69と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号71の、又は配列番号71と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号73の、又は配列番号73と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号75の、又は配列番号75と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号77の、又は配列番号77と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号79の、又は配列番号79と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号83の、又は配列番号83と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号93の、又は配列番号93と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号99の、又は配列番号99と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号101の、又は配列番号101と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号103の、又は配列番号103と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号105の、又は配列番号105と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号107の、又は配列番号107と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号109の、又は配列番号109と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号117の、又は配列番号117と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号121の、又は配列番号121と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号125の、又は配列番号125と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号131の、又は配列番号131と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号133の、又は配列番号133と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号135の、又は配列番号135と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号137の、又は配列番号137と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号139の、又は配列番号139と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号141の、又は配列番号141と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号143の、又は配列番号143と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号147の、又は配列番号147と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号149の、又は配列番号149と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号151の、又は配列番号151と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号153の、又は配列番号153と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号155の、又は配列番号155と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号157の、又は配列番号157と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号159の、又は配列番号159と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号161の、又は配列番号161と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号163の、又は配列番号163と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号165の、又は配列番号165と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号167の、又は配列番号167と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号169の、又は配列番号169と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号171の、又は配列番号171と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号173の、又は配列番号173と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号175の、又は配列番号175と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号183の、又は配列番号183と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号189の、又は配列番号189と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号213の、又は配列番号213と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号217の、又は配列番号217と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号225の、又は配列番号225と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号227の、又は配列番号227と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号229の、又は配列番号229と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号231の、又は配列番号231と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号233の、又は配列番号233と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号249の、又は配列番号249と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号253の、又は配列番号253と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号265の、又は配列番号265と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号269の、又は配列番号269と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号273の、又は配列番号273と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号275の、又は配列番号275と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号277の、又は配列番号277と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号283の、又は配列番号283と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号287の、又は配列番号287と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号289の、又は配列番号289と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号291の、又は配列番号291と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号299の、又は配列番号299と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号303の、又は配列番号303と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号311の、又は配列番号311と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号313の、又は配列番号313と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号315の、又は配列番号315と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号317の、又は配列番号317と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号321の、又は配列番号321と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号327の、又は配列番号327と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号329の、又は配列番号329と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号331の、又は配列番号331と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号333の、又は配列番号333と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号335の、又は配列番号335と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号341の、又は配列番号341と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号347の、又は配列番号347と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号351の、又は配列番号351と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号353の、又は配列番号353と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号355の、又は配列番号355と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号357の、又は配列番号357と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号359の、又は配列番号359と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号361の、又は配列番号361と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号363の、又は配列番号363と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号365の、又は配列番号365と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号367の、又は配列番号367と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号369の、又は配列番号369と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号373の、又は配列番号373と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号377の、又は配列番号377と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号379の、又は配列番号379と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号381の、又は配列番号381と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号383の、又は配列番号383と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号385の、又は配列番号385と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号387の、又は配列番号387と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号389の、又は配列番号389と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号391の、又は配列番号391と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号393の、又は配列番号393と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号395の、又は配列番号395と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号397の、又は配列番号397と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号399の、又は配列番号399と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号401の、又は配列番号401と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号403の、又は配列番号403と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号405の、又は配列番号405と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、MVAベクターは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片から選択されるポリペプチドの2つ以上のアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む。
自己複製RNA分子
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、αウイルスに由来する自己複製RMA分子である。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、αウイルスに由来する自己複製RMA分子である。
自己複製RNA分子は、αウイルスに由来し得る。αウイルスは、VEEV/EEEV群、又はSF群、又はSIN群に属し得る。SF群αウイルスの非限定的な例としては、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、ミドルバーグウイルス、チクングニアウイルス、バーマ森林ウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、サギヤマウイルス、ベバルウイルス、及びウナウイルスが挙げられる。SIN群αウイルスの非限定的な例としては、シンドビスウイルス、ガードウッドS.A.ウイルス、南アフリカアルボウイルスNo.86、オケルボウイルス、アウラウイルス、ババンキウイルス、ワタロアウイルス、及びキジラガウイルスが挙げられる。VEEV/EEEV群αウイルスの非限定的な例としては、東部ウマ脳炎ウイルス(Eastern equine encephalitis virus、EEEV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus、VEEV)、エバーグレーズウイルス(Everglades virus、EVEV)、ムカンボウイルス(Mucambo virus、MUCV)、ピクスナウイルス(Pixuna virus、PIXV)、ミドルバーグウイルス(Middleburg virus、MIDV)、チクングニアウイルス(Chikungunya virus、CHIKV)、オニョンニョンウイルス(O'Nyong-Nyong virus、ONNV)、ロスリバーウイルス(Ross River virus、RRV)、バーマ森林ウイルス(Barmah Forest virus、BF)、ゲタウイルス(Getah virus、GET)、サギヤマウイルス(Sagiyama virus、SAGV)、ベバルウイルス(Bebaru virus、BEBV)、マヤロウイルス(Mayaro virus、MAYV)、及びウナウイルス(Una virus、UNAV)が挙げられる。
自己複製RNA分子は、αウイルスゲノムに由来し得、これは、それらがαウイルスゲノムの構造的特徴のいくつかを有するか、又はそれらと同様であることを意味する。自己複製RNA分子は、改変αウイルスゲノムに由来し得る。
自己複製RNA分子は、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、エバーグレーズウイルス(EVEV)、ムカンボウイルス(MUCV)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、ピクスナウイルス(PIXV)、ミドルバーグウイルス(MIDV)、チクングニアウイルス(CHIKV)、オニョンニョンウイルス(ONNV)、ロスリバーウイルス(RRV)、バーマ森林ウイルス(BF)、ゲタウイルス(GET)、サギヤマウイルス(SAGV)、ベバルウイルス(BEBV)、マヤロウイルス(MAYV)、ウナウイルス(UNAV)、シンドビスウイルス(Sindbis virus、SINV)、アウラウイルス(Aura virus、AURAV)、ワタロアウイルス(Whataroa virus、WHAV)、ババンキウイルス(Babanki virus、BABV)、キジラガウイルス(Kyzylagach virus、KYZV)、西部ウマ脳炎ウイルス(Western equine encephalitis virus、WEEV)、ハイランドJウイルス(Highland J virus、HJV)、フォートモーガンウイルス(Fort Morgan virus、FMV)、ヌドゥムウイルス(Ndumu、NDUV)、及びバギークリークウイルスに由来し得る。病原性及び非病原性αウイルス株は、両方とも適切である。いくつかの実施形態では、αウイルスRNAレプリコンは、シンドビスウイルス(SIN)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、ロスリバーウイルス(RRV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、又は東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)のものである。
いくつかの実施形態では、αウイルス由来の自己複製RNA分子は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)である。
自己複製RNA分子は、野生型新世界型又は旧世界型αウイルスゲノム(又は、それによってコードされるアミノ酸配列)からのRNA配列を含有することができる。本明細書に開示される自己複製RNA分子のいずれかは、野生型αウイルスゲノム配列に「由来する」又は「基づく」RNA配列を含むことができ、これは、それが、新世界型又は旧世界型αウイルスゲノムであり得る、野生型RNAαウイルスゲノム由来のRNA配列(対応するRNA配列であり得る)と、少なくとも60%、若しくは少なくとも65%、若しくは少なくとも68%、若しくは少なくとも70%、若しくは少なくとも80%、若しくは少なくとも85%、若しくは少なくとも90%、若しくは少なくとも95%、若しくは少なくとも97%、若しくは少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、若しくは100%、又は80~99%、若しくは90~100%、若しくは95~99%、若しくは95~100%、若しくは97~99%、若しくは98~99%同一の配列を有することを意味する。
自己複製RNA分子は、許容細胞内でそれら自体の増幅又は自己複製を指示するために必要な全ての遺伝情報を含有する。それら自体の複製を指示するために、自己複製RNA分子は、ポリメラーゼ、レプリカーゼ、又はRNA増幅プロセスを触媒するためにウイルス若しくは宿主細胞に由来するタンパク質、核酸、若しくはリボ核タンパク質と相互作用し得る他のタンパク質をコードしており、レプリコンをコードしているRNAの複製及び転写に必要なシス作用性RNA配列を含有する。したがって、RNA複製は、複数の娘RNAの生成につながる。これらの娘RNA、及び同一線上のサブゲノム転写物は、目的の遺伝子のin situ発現を提供するように翻訳され得るか、又は目的の遺伝子のin situ発現を提供するように翻訳される、送達されたRNAと同じセンスの転写物を更に提供するように転写され得る。この転写の配列の全体的な結果として、導入されたレプリコンRNAの数が大きく増幅されるため、目的のコード化遺伝子は、細胞の主要なポリペプチド産物になる。
αウイルス、非構造(ns)及び構造遺伝子のゲノムには、2つのオープンリーディングフレーム(open reading frame、ORF)がある。nsORFは、ウイルスRNAの転写及び複製に必要なタンパク質(nsP1-nsP4)をコードし、ポリタンパク質として生成され、ウイルス複製機構である。構造ORFは、コアヌクレオカプシドタンパク質C、並びにヘテロ二量体として会合するエンベロープタンパク質P62及びElの3つの構造タンパク質をコードする。ウイルス膜アンカード表面糖タンパク質は、受容体認識を担い、膜融合によって標的細胞内に入る。4つのnsタンパク質遺伝子は、ゲノムの5’2/3の遺伝子によってコードされ、3つの構造タンパク質は、ゲノムの3’1/3で同一線上のサブゲノムmRNAから翻訳される。
自己複製RNA分子は、構造遺伝子をコードしているウイルス配列を置換することにより、又は構造遺伝子をコードしている配列の5’若しくは3’に外来配列を挿入することによって、宿主細胞への外来配列の導入の基礎として使用することができる。それらは、サブゲノムプロモーターの制御下にあるレプリカーゼの下流にあるウイルス構造遺伝子を、目的の遺伝子(genes of interest:GOI)によって、例えば、本開示のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドのいずれかを置き換えるように遺伝子操作され得る。トランスフェクションにより、直ちに翻訳されたレプリカーゼは、ゲノムRNAの5’及び3’末端と相互作用し、相補的ゲノムRNAコピーを合成する。これらは、新規のプラス鎖キャップ化かつポリアデニル化ゲノムコピー、及びサブゲノム転写物の合成のためのテンプレートとして機能する。増幅は最終的に、細胞あたり最大2×105個のコピーの非常に多いRNAコピー数をもたらす。その結果、ワクチンの有効性又は治療の治療的影響に影響を及ぼし得る、GOI(例えば、本開示のポリペプチドの1つ以上をコードするポリヌクレオチド)の均一なかつ/又は増強された発現が生じる。したがって、自己複製RNA分子に基づくワクチンは、従来のウイルスベクターと比較して、生成されたRNAの非常に多いコピーに起因して、非常に低いレベルで投与され得る。
本開示の卵巣癌ネオ抗原ポリペプチドの1つ以上をコードするRNAを含む、本開示の自己複製RNA分子は、本明細書に記載のウイルスベクター又は本明細書にまた記載の他の送達技術を含む、様々な技術を用いて、卵巣癌を有する対象又は卵巣(ovararian)癌のリスクを有する対象にそれらを送達することによって、治療薬として利用され得る。
本開示の卵巣癌ネオ抗原ポリヌクレオチドはサブゲノムプロモーターの制御下において発現し得る。特定の実施形態では、天然サブゲノムプロモーターの代わりに、サブゲノムRNAは、脳性心筋炎ウイルス(encephalomyocarditis virus、EMCV)、ウシウイルス性下痢症ウイルス(Bovine Viral Diarrhea Virus、BVDV)、ポリオウイルス、口蹄疫ウイルス(FMD)、エンテロウイルス71、又はC型肝炎ウイルスに由来する配列内リボソーム進入部位(internal ribosome entry site、IRES)の制御下に置かれ得る。サブゲノムプロモーターは、24ヌクレオチド(シンドビスウイルス)から100ヌクレオチド超(ビート壊疽性葉脈黄化ウイルス)の範囲であり、通常、転写開始の上流に見られる。
本開示は、許容細胞内でそれ自体の増幅又は自己複製を指示するために必要な全ての遺伝情報を含有する、自己複製RNA分子を提供する。
本開示はまた、構造遺伝子をコードするウイルス配列を置き換えることによって、宿主細胞に外来配列(例えば、本開示の卵巣ネオ抗原ポリペプチド)を導入することの基礎として使用することができる、自己複製RNA分子を提供する。
本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターが、本明細書で提供され、ベクターは、自己複製RNA分子に由来する。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするRNA配列を含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号7の、又は配列番号7と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号9の、又は配列番号9と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号13の、又は配列番号13と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号21の、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号23の、又は配列番号23と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号27の、又は配列番号27と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号35の、又は配列番号35と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号37の、又は配列番号37と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号41の、又は配列番号41と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号47の、又は配列番号47と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号51の、又は配列番号51と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号55の、又は配列番号55と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号57の、又は配列番号57と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号61の、又は配列番号61と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号69の、又は配列番号69と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号71の、又は配列番号71と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号73の、又は配列番号73と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号75の、又は配列番号75と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号77の、又は配列番号77と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号79の、又は配列番号79と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号83の、又は配列番号83と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号93の、又は配列番号93と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号99の、又は配列番号99と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号101の、又は配列番号101と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号103の、又は配列番号103と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号105の、又は配列番号105と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号107の、又は配列番号107と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号109の、又は配列番号109と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号117の、又は配列番号117と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号121の、又は配列番号121と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号125の、又は配列番号125と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号131の、又は配列番号131と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号133の、又は配列番号133と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号135の、又は配列番号135と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号137の、又は配列番号137と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号139の、又は配列番号139と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号141の、又は配列番号141と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号143の、又は配列番号143と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号147の、又は配列番号147と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号149の、又は配列番号149と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号151の、又は配列番号151と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号153の、又は配列番号153と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号155の、又は配列番号155と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号157の、又は配列番号157と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号159の、又は配列番号159と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号161の、又は配列番号161と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号163の、又は配列番号163と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号165の、又は配列番号165と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号167の、又は配列番号167と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号169の、又は配列番号169と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号171の、又は配列番号171と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号173の、又は配列番号173と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号175の、又は配列番号175と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号183の、又は配列番号183と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号189の、又は配列番号189と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号213の、又は配列番号213と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号217の、又は配列番号217と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号225の、又は配列番号225と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号227の、又は配列番号227と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号229の、又は配列番号229と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号231の、又は配列番号231と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号233の、又は配列番号233と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号249の、又は配列番号249と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号253の、又は配列番号253と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号265の、又は配列番号265と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号269の、又は配列番号269と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号273の、又は配列番号273と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号275の、又は配列番号275と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号277の、又は配列番号277と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号283の、又は配列番号283と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号287の、又は配列番号287と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号289の、又は配列番号289と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号291の、又は配列番号291と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号299の、又は配列番号299と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号303の、又は配列番号303と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号311の、又は配列番号311と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号313の、又は配列番号313と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号315の、又は配列番号315と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号317の、又は配列番号317と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号321の、又は配列番号321と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号327の、又は配列番号327と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号329の、又は配列番号329と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号331の、又は配列番号331と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号333の、又は配列番号333と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号335の、又は配列番号335と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号341の、又は配列番号341と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号347の、又は配列番号347と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号351の、又は配列番号351と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号353の、又は配列番号353と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号355の、又は配列番号355と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号357の、又は配列番号357と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号359の、又は配列番号359と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号361の、又は配列番号361と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号363の、又は配列番号363と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号365の、又は配列番号365と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号367の、又は配列番号367と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号369の、又は配列番号369と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号373の、又は配列番号373と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号377の、又は配列番号377と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号379の、又は配列番号379と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号381の、又は配列番号381と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号383の、又は配列番号383と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号385の、又は配列番号385と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号387の、又は配列番号387と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号389の、又は配列番号389と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号391の、又は配列番号391と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号393の、又は配列番号393と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号395の、又は配列番号395と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号397の、又は配列番号397と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号399の、又は配列番号399と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号401の、又は配列番号401と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号403の、又は配列番号403と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号405の、又は配列番号405と少なくとも90%の配列同一性、若しくは少なくとも95%の配列同一性、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有する、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片から選択されるポリペプチドの2つ以上のアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む。
上記の自己複製RNA分子のうちのいずれかは、
・ 1つ以上の非構造遺伝子、nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4、
・ DLPモチーフ、5’UTR、3’UTR、及びポリAのうちの少なくとも1つ、並びに
・ サブゲノムプロモーター、のうち1つ以上を更に含み得る。
・ 1つ以上の非構造遺伝子、nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4、
・ DLPモチーフ、5’UTR、3’UTR、及びポリAのうちの少なくとも1つ、並びに
・ サブゲノムプロモーター、のうち1つ以上を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、例えば、自己複製RNA分子は、
・ 1つ以上の非構造遺伝子、nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4、
・ DLPモチーフ、5’UTR、3’UTR、及びポリAのうちの少なくとも1つ、及び
・ サブゲノムプロモーター、並びに
・ 本開示のポリペプチドのうちいずれかをコードするRNA、及びサブゲノムプロモーターに操作可能に連結されたRNA、のうち1つ以上を含み得る。
・ 1つ以上の非構造遺伝子、nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4、
・ DLPモチーフ、5’UTR、3’UTR、及びポリAのうちの少なくとも1つ、及び
・ サブゲノムプロモーター、並びに
・ 本開示のポリペプチドのうちいずれかをコードするRNA、及びサブゲノムプロモーターに操作可能に連結されたRNA、のうち1つ以上を含み得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、タンパク質又はペプチドをコードするRNA配列、5’及び3’αウイルス非翻訳領域、新世界型αウイルスVEEV非構造タンパク質nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4に由来するアミノ酸配列をコードするRNA配列、タンパク質をコードするRNA配列に操作可能に連結され、その翻訳を調節するサブゲノムプロモーター、5’キャップ及び3’ポリA尾部、プラス鎖一本鎖RNA、非構造タンパク質1(nsP1)の上流のシンドビスウイルスウイルスからのDLP、2Aリボソームスキッピングエレメント、並びに5’-UTRの下流及びDLPの上流でのnsp1ヌクレオチド反復を含む。
いくつかの実施形態で、自己複製RNA分子は、少なくとも1kb、又は少なくとも2kb、又は少なくとも3kb、又は少なくとも4kb、又は少なくとも5kb、又は少なくとも6kb、又は少なくとも7kb、又は少なくとも8kb、又は少なくとも10kb、又は少なくとも12kb、又は少なくとも15kb、又は少なくとも17kb、又は少なくとも19kb、又は少なくとも20kbのサイズであってもよく、100bp~8kb、又は500bp~8kb、又は500bp~7kb、又は1~7kb、又は1~8kb、又は2~15kb、又は2~20kb、又は5~15kb、又は5~20kb、又は7~15kb、又は7~18kb、又は7~20kbのサイズであってもよい。
上で開示した自己複製RNA分子のいずれかは、自己プロテアーゼペプチド(例えば、自己触媒的自己切断ペプチド)のコード配列を更に含むことができ、自己プロテアーゼのコード配列は、任意選択で第2の核酸配列の上流に操作可能に連結される。
一般に、当該技術分野で既知の任意のタンパク質分解切断部位は、本開示の核酸分子内に組み込まれることができ、例えば、プロテアーゼによる生産後に切断される、タンパク質分解切断配列であり得る。更に好適なタンパク質分解切断部位には、外部プロテアーゼの添加後に切断され得る、タンパク質分解切断配列も含まれる。本明細書で使用する場合、「自己プロテアーゼ」という用語は、自己タンパク質分解活性を有し、それ自体をより大きなポリペプチド部分から切断することができる「自己切断」ペプチドを指す。口蹄疫ウイルス(foot-and-mouth disease virus、FMDV)で初めて同定され、ピコルナウイルス群のメンバーであるウマ鼻炎Aウイルス(Equine Rhinitis A Virus、E2A)、ブタテッショウウイルス-1(P2A)、Thosea asignaウイルス(T2A)からの「2A様」ペプチドのようないくつかの自己プロテアーゼがその後同定され、タンパク質分解切断でのそれらの活性は、様々なex vitro及びin vivo真核生物系にて示されている。したがって、多くの天然に存在する自己プロテアーゼ系が同定されているので、自己プロテアーゼの概念は、当業者に利用可能である。十分に研究された自己プロテアーゼ系は、例えば、ウイルスプロテアーゼ、発生タンパク質(例えば、HetR、ヘッジホッグタンパク質)、RumA自己プロテアーゼドメイン、UmuDなど)である。本開示の組成物及び方法に好適な自己プロテアーゼペプチドの非限定的な例としては、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、口蹄疫ウイルス(FMDV)2A(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(Equine Rhinitis A Virus、ERAV)2A(E2A)、Thosea asignaウイルス2A(T2A)、細胞質多角体病ウイルス2A(BmCPV2A)、軟化病ウイルス2A(BmIFV2A)、又はこれらの組合せからのペプチド配列が挙げられる。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドのコード配列は、DLPモチーフの下流、並びに第1及び第2のポリヌクレオチドの上流に操作可能に連結される。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、口蹄疫ウイルス(FMDV)2A(F2A)、ウマ鼻炎Aウイルス(ERAV)2A(E2A)、Thosea asignaウイルス2A(T2A)、細胞質多角体病ウイルス2A(BmCPV2A)、軟化病ウイルス2A(BmIFV2A)、及びこれらの組合せからなる群から選択される、ペプチド配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)のペプチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)である。
本開示の改変ウイルスRNAレプリコンにおけるP2Aペプチドの組み込みは、カプシド-GOI融合からのGOIによってコードされるタンパク質(例えば、本開示の卵巣(ovararian)ネオ抗原ポリペプチド)の放出を可能にする。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)ペプチド配列は、DLP配列の直後にインフレームで操作され、全てのGOIのすぐ上流にインフレームで操作される。
上に開示される自己複製RNA分子のいずれかは、コード配列下流ループ(downstream Loop、DLP)モチーフを更に含み得る。
いくつかのウイルスは、カプシド遺伝子発現を調節する、例えば増加させる、1つ以上のステムループ構造を形成することができる、配列を有する。本明細書で使用されるウイルスカプシド増強剤は、そのようなステムループ構造を形成することができる配列を含む、調節エレメントを指す。いくつかの例では、ステムループ構造は、カプシドタンパク質のコード配列内の配列によって形成され、下流ループ(DLP)配列と呼ばれる。本明細書に開示されるように、これらのステムループ構造又はその変異体は、例えば、目的の遺伝子の発現レベルを調節する、例えば増加させる、ために使用することができる。例えば、これらのステムループ構造又はその変異体は、その下流に操作可能に連結されたコード配列の転写及び/又は翻訳を増強するために、組換えベクター(例えば、異種ウイルスゲノム中)で使用することができる。
宿主細胞でのαウイルス複製は、二本鎖RNA依存性タンパク質キナーゼ(PKR)を誘導することが知られている。PKRは、真核生物翻訳開始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α、eIF2α)をリン酸化する。eIF2αのリン酸化は、mRNAの翻訳開始を阻害し、そうすることで、ウイルスが生産的複製サイクルを完了できないようにする。αウイルス属のメンバーは、ウイルス26S転写物内に存在する下流ループ(DLP)による抗ウイルスRNA活性化タンパク質キナーゼ(PKR)の活性化に抵抗し得、これにより、これらのmRNAのeIF2非依存性翻訳開始が可能になる。DLP構造は、野生型AUG上でリボソームを停止させることができ、これは、機能的eIF2αを必要とせずに、サブゲノムmRNAの翻訳をサポートする。DLP構造は、最初にシンドビスウイルス(SINV)26SmRNAで特徴付けられ、セムリキ森林ウイルス(SFV)でも検出された。同様のDLP構造は、新世界(例えば、MAYV、UNAV、EEEV(NA)、EEEV(SA)、AURAV)及び旧世界(SV、SFV、BEBV、RRV、SAG、GETV、MIDV、CHIKV及びONNV)メンバーを含む、αウイルス属の少なくとも14個の他のメンバーに存在することが報告されている。DLPは、SINV 26S mRNA及びαウイルス属の他のメンバーにて、AUGの下流に位置する。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、DLPモチーフ(複数可)及び/又はDLPモチーフのコード配列に操作可能に連結された、目的の遺伝子(GOI)のコード配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子のDLPは、Sindbisウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、下流ループ(DLP)は、少なくとも1つのRNA-ステムループを含む。
場合によっては、DLP活性は、DLPモチーフと開始コドンAUG(AUGi)との間の距離に依存する。αウイルス26SmRNAのAUG-DLP間隔は、DLPによって停止した40SサブユニットのP部位にAUGiを配置し、eIF2の関与なしにMet-tRNAの組み込みを可能にする方法で、リボソーム18SrRNAのES6S領域のトポロジーに調整される。シンドビスウイルスの場合、DLPモチーフは、シンドビスサブゲノムRNAの最初の約150ntに見られる。ヘアピンは、シンドビスカプシドAUG開始コドンの下流に位置し(シンドビスサブゲノムRNAのnt50にあるAUG)、その結果、正しいカプシド遺伝子AUGを使用して翻訳を開始するように、リボソームを停止させる。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、任意のGOIのコード配列の上流にDLPモチーフを配置すると、通常、ヘアピン領域でコードされるN末端キャプシドアミノ酸とGOIコード化タンパク質との融合タンパク質が生成されると考えられており、なぜなら、開始は、GOI AUGではなく、カプシドAUGで起こるからである。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、非構造タンパク質1(nsP1)の上流に配置された、下流ループを含む。
いくつかの実施形態では、下流ループは、非構造タンパク質1(nsP1)の上流に配置され、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)リボソームスキッピングエレメントによってnsP1に結合される。
本開示のDLP含有自己複製RNAはまた、対象における自然免疫系に対する抵抗性を付与するのに有用であり得る。非改変RNAレプリコンは、それらが導入される、細胞の初期自然免疫系状態に感受性である。細胞/個体が高度に活性な自然免疫系状態にある場合、RNAレプリコンの性能(例えば、GOIの複製及び発現)が悪影響を受ける可能性がある。DLPを操作して、特に非構造タンパク質のタンパク質翻訳の開始を制御することによって、自然免疫系の既存の活性化状態が、効率的なRNAレプリコン複製に及ぼす影響を除去又は軽減させる。その結果、ワクチンの有効性又は治療の治療的影響に影響を及ぼし得る、GOIのより均一なかつ/又は増強された発現が生じる。
本開示の自己複製RNAのDLPモチーフは、細胞mRNA翻訳が阻害される細胞環境において、効率的なmRNA翻訳を付与することができる。DLPがレプリコンベクターの非構造タンパク質遺伝子の翻訳と連結している場合、レプリカーゼ及び転写酵素タンパク質は、PKR活性化細胞環境で機能的複製を開始することができる。DLPがサブゲノムmRNAの翻訳と連結している場合、自然免疫活性化により細胞内mRNAが制限されても、強固なGOI発現が可能である。したがって、非構造タンパク質遺伝子及びサブゲノムmRNAの両方の翻訳を駆動するのを助けるためにDLP構造を含有する、自己複製RNAを操作することは、自然免疫活性化を克服する強力な方法を提供する。
DLPモチーフを含む自己複製RNAベクターの例は、米国特許出願公開第2018/0171340号、及び国際公開第2018106615号に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
上に開示した自己複製RNA分子のいずれかは、非構造遺伝子nsP1、nsP2、nsP3、及び/又はnsP4を更に含み得る。
αウイルスゲノムは、非構造タンパク質nsP1、nsP2、nsP3及びnsP4をコードし、これは、P1234(又はnsP1-4若しくはnsP1234)と呼ばれることもある、単一のポリプロテイン前駆体として生成され、タンパク質分解によって成熟タンパク質に切断される。nsP1は約60kDaの大きさで、メチルトランスフェラーゼ活性を持ち得、ウイルスのキャッピング反応に関与し得る。nsP2は約90kDaの大きさで、ヘリカーゼ及びプロテアーゼ活性を有し得、nsP3は約60kDaで、マクロドメイン、中心(又はαウイルス固有)ドメイン、及び超可変ドメイン(HVD)の3つのドメインを含有する。nsP4は約70kDaの大きさで、コアRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)触媒ドメインを含有する。感染後、αウイルスゲノムRNAを翻訳して、P1234ポリタンパク質を得る。これは、個々のタンパク質に切断される。
αウイルスゲノムはまた、コアヌクレオカプシドタンパク質C、並びにヘテロ二量体として会合するエンベロープタンパク質P62及びE1の3つの構造タンパク質をコードする。構造タンパク質は、サブゲノムプロモーターの制御下にあり、目的の遺伝子(GIO)によって置き換えることができる。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、機能的ウイルス構造タンパク質をコードしない。
本開示のいくつかの実施形態で、自己複製RNAは、構造ウイルスタンパク質(例えば、ヌクレオカプシドタンパク質C、エンベロープタンパク質P62、6K、及びE1)のうちの少なくとも1つ(又は、全て)の配列を欠く(又は、含まない)ことができる。これらの実施形態では、1つ以上の構造遺伝子をコードする配列は、例えば、少なくとも1つのタンパク質又はペプチド(又は、他の目的の遺伝子(GOI))のコード配列、例えば、本開示の卵巣癌ネオ抗原ポリペプチドなどの、1つ以上の配列で置換され得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNAは、αウイルス構造タンパク質をコードする配列を欠くか、又はαウイルス(又は、任意選択で他の任意の)構造タンパク質をコードしない。いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、1つ以上のウイルス構造タンパク質の一部又は全コード領域を更に欠く。例えば、αウイルス発現系は、ウイルスカプシドタンパク質C、E1糖タンパク質、E2糖タンパク質、E3タンパク質、及び6Kタンパク質のうちの1つ以上のコード配列の一部、又は全体を欠いていてもよい。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、構造的ウイルスタンパク質のうちの少なくとも1つのコード配列を含有しない。これらの例において、構造遺伝子をコードする配列は、例えば、本開示の卵巣ネオ抗原ポリヌクレオチドのコード配列など、1つ以上の配列で置換され得る。
本開示はまた、非構造遺伝子nsP1、nsP2、nsP3及びnsP4を含む自己複製RNA分子を提供し、自己複製RNA分子は、機能的ウイルス構造タンパク質をコードしない。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、1つ以上の非構造ウイルス構造タンパク質を含み得る。特定の実施形態では、1つ以上の非構造ウイルスタンパク質は、同じウイルスに由来する。他の実施形態では、1つ以上の非構造タンパク質は、異なるウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、又は少なくとも4つの非構造ウイルスタンパク質(例えば、nsP1、nsP2、nsP3、nsP4)のコード配列を含む、自己複製RNA分子を提供する。レプリコンによってコードされるnsP1、nsP2、nsP3及びnsP4タンパク質は、機能的又は生物学的活性タンパク質である。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、少なくとも1つの非構造ウイルスタンパク質の一部のコード配列を含む。例えば、自己複製RNA分子は、少なくとも1つの非構造ウイルスタンパク質のコード配列の約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、100%、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲を含み得る。いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、少なくとも1つの非構造ウイルスタンパク質の実質的な部分のコード配列を含むことができる。本明細書で使用する場合、非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列の「実質的な部分」とは、当業者による配列の手動評価、又はBLASTなどのアルゴリズムを用いたコンピュータによる自動配列比較及び同定のいずれかによって、そのタンパク質の推定上の識別を可能にするのに十分な非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列を含む(例えば、「Basic Local Alignment Search Tool」;Altschul S F et al.,J.Mol.Biol.215:403-410,1993を参照)。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、少なくとも1つの非構造タンパク質のコード配列全体を含み得る。いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、天然のウイルス非構造タンパク質の実質的に全てのコード配列を含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)由来のnsP1、nsP2、nsP3及びnsP4配列、並びにシンドビスウイルス(SIN)由来のDLPモチーフを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子はまた、αウイルスnsP3マクロドメインに由来するアミノ酸配列をコードするRNAサブ配列、及びαウイルスnsP3中央ドメインに由来するアミノ酸配列をコードするRNAサブ配列を有する。様々な実施形態では、マクロドメイン及び中央ドメイン(複数可)は、両方とも新世界型野生型αウイルスnsP3に由来し得るか、又は両方とも旧世界型野生型αウイルスnsP3タンパク質に由来し得る。他の実施形態では、マクロドメインは、新世界型野生型αウイルスマクロドメインに由来し得、中央ドメインは、旧世界型野生型αウイルス中央ドメインに由来し得るか、又はその逆であり得る。様々なドメインは、本明細書に記載の任意の配列のものであり得る。自己複製RNA分子はまた、旧世界型αウイルスnsP3超可変ドメインに完全に由来する、アミノ酸配列をコードするRNAサブ配列を有し得、又は、新世界型αウイルスnsP3超可変ドメインに由来する部分と、旧世界型αウイルスnsP3超可変ドメインに由来する部分と、を有するアミノ酸配列を有することができ、すなわち、超可変ドメイン(hyper variable domain、HVD)は、ハイブリッド又はキメラ新世界型/旧世界型配列であり得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、野生型新世界型αウイルスnsP1、nsP2、nsP3及びnsP4タンパク質配列に由来するアミノ酸配列をコードする、RNA配列を有することができる。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、非VEEV非構造タンパク質nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4を含有する。
蓄積された実験的証拠により、VEEV及び他のαウイルスゲノムの複製/増幅が示され、それらの欠陥干渉(defective interfering、DI)RNAは、3つのプロモーターエレメント、(i)保存3’末端配列エレメント(3’CSE)及びそれに続くポリ(A)尾部と、(ii)マイナス鎖及びプラス鎖両方のRNA合成のための重要なプロモーターエレメントとして機能する5’UTRと、(iii)nsP1コード配列に存在し、αウイルスゲノム複製のエンハンサーとして機能する、51-nt保存配列エレメント(51-ntCSE)とによって決定される(Kim et al.,PNAS,2014,111:10708-10713)。
5’及び3’非翻訳領域は、レプリコンによってコードされる他の配列のいずれかに操作可能に連結され得る。UTRは、他のコード化配列の認識及び転写に必要な配列及び間隔を提供することによって、タンパク質若しくはペプチドをコードする、プロモーター及び/又は配列に操作可能に連結され得る。
上に開示した自己複製RNA分子のいずれかは、非改変5’非翻訳領域(5'untranslated region、5’UTR)を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、改変5’非翻訳領域(5’-UTR)を含む。例えば、改変5’-UTRは、1位、2位、4位、又はこれらの組合せで1つ以上のヌクレオチド置換を含み得る。好ましくは、改変5’-UTRは、2位にヌクレオチド置換を含み、より好ましくは、改変5’-UTRは、2位にU->G置換を有する。そのような自己複製RNA分子の例は、米国特許出願公開第2018/0104359号、及び国際公開第20181075235号に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、UTRは、野生型新世界型又は旧世界型αウイルスUTR配列、又はそれらのいずれかに由来する配列であり得る。5’UTRは、約60nt、又は50~70nt、又は40~80ntなどの任意の好適な長さであり得る。いくつかの実施形態では、5’UTRはまた、保存された一次又は二次構造(例えば、1つ以上のステムループ(複数可))を有し得、αウイルス又はレプリコンRNAの複製に関与し得る。3’UTRは、最大数百個のヌクレオチドであり得、例えば、50~900、又は100~900、又は50~800、又は100~700、又は200nt~700ntであり得る。3’UTRはまた、二次構造、例えばステップループを有することができ、その後にポリアデニル化域又はポリA尾部が続くことができる。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、3’ポリA尾部を有することができる。それはまた、その3’末端近くにポリAポリメラーゼ認識配列(例えば、AAUAAA)を含むことができる。
自己複製RNA分子が組換えαウイルス粒子内にパッケージングされる場合、それは、粒子形成につながるαウイルス構造タンパク質との相互作用を開始する役割を果たす、いわゆるパッケージングシグナルと呼ばれる、1つ以上の配列を含有し得る。いくつかの実施形態では、αウイルス粒子は、1つ以上のαウイルスに由来するRNA、及び構造タンパク質のうちの少なくとも1つが2つ以上のαウイルスに由来する、当該構造タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、構造ウイルスタンパク質(例えば、ヌクレオカプシドタンパク質C、及びエンベロープタンパク質P62、6K、及びE1)が除去され、本開示の卵巣ネオ抗原ポリヌクレオチドのコード配列によって置き換えられる、VEEV由来ベクターを含む。
これまでの研究で、VEEV及びシンドビスウイルス感染時には、ウイルスの非構造タンパク質(nonstructural protein、nsP)のごく一部だけがdsRNA複製中間体に共在化することが明らかにされている。したがって、nsPの大部分はRNA複製に関与していない(Gorchakov R,et al.(2008)A new role for ns polyprotein cleavage in Sindbis virus replication.J Virol82(13):6218~6231)。これは、通常、サブゲノムプロモーターから転写され、更に増幅されない、目的のタンパク質をコードするサブゲノムRNAの増幅に十分に使用されていないnsタンパク質を利用する機会を提供している。
いくつかの実施形態では、本開示の自己複製RNA分子のnsP1の断片は、5’-UTRの下流及びDLPの上流に複製される。いくつかの実施形態では、nsP1の最初の193個のヌクレオチドは、5’UTRの下流及びDLPの上流に複製される。
他のウイルスベクター及び組換えウイルス
本開示のポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、AAV-2(adeno-associated virus type 2、アデノ随伴ウイルス2型)などのヒトアデノ随伴ウイルスに由来するベクターを含む、プザー(pther)ウイルスベクターに由来し得る。AAVベクターの魅力的な特徴は、
いかなるウイルス遺伝子も発現しないことである。AAVベクターに含まれる唯一のウイルスDNA配列は、145bpの逆位末端反復(ITR)である。したがって、ネイキッドDNAによる免疫においてみられるように、発現する唯一の遺伝子は、抗原又は抗原キメラのものである。加えて、AAVベクターは、ヒト末梢血単球由来樹状細胞などの分裂及び非分裂細胞の両方を、持続的に導入遺伝子が発現するように、並びに粘膜免疫を生じさせるための経口及び鼻腔内送達が可能であるように形質導入することが知られている。更に、必要とされるDNAの量は、数桁とはるかに少ないと考えられ、50μg又は約1015個のコピーのネイキッドDNAの用量とは対照的に、1010~1011個の粒子又はDNAのコピーの用量で応答が最大になる。AAVベクターは、AAV ITRキメラタンパク質をコードしているコンストラクトに含まれるDNAと、ITRを含まずにAAVコード領域(AAV rep及びcap遺伝子)を含有するAAVヘルパープラスミドACG2とを好適な細胞株(例えば、ヒト293細胞)にコトランスフェクションすることによってパッケージングされる。続いて、細胞にアデノウイルスAd5を感染させる。ベクターは、当該技術分野において既知の方法(例えば、塩化セシウム密度勾配超遠心分離など)を使用して細胞溶解物から精製することができ、(例えば、細胞変性効果バイオアッセイによって)検出可能な複製可能AAV又はアデノウイルスを確実に含まないことが検証される。
本開示のポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、AAV-2(adeno-associated virus type 2、アデノ随伴ウイルス2型)などのヒトアデノ随伴ウイルスに由来するベクターを含む、プザー(pther)ウイルスベクターに由来し得る。AAVベクターの魅力的な特徴は、
いかなるウイルス遺伝子も発現しないことである。AAVベクターに含まれる唯一のウイルスDNA配列は、145bpの逆位末端反復(ITR)である。したがって、ネイキッドDNAによる免疫においてみられるように、発現する唯一の遺伝子は、抗原又は抗原キメラのものである。加えて、AAVベクターは、ヒト末梢血単球由来樹状細胞などの分裂及び非分裂細胞の両方を、持続的に導入遺伝子が発現するように、並びに粘膜免疫を生じさせるための経口及び鼻腔内送達が可能であるように形質導入することが知られている。更に、必要とされるDNAの量は、数桁とはるかに少ないと考えられ、50μg又は約1015個のコピーのネイキッドDNAの用量とは対照的に、1010~1011個の粒子又はDNAのコピーの用量で応答が最大になる。AAVベクターは、AAV ITRキメラタンパク質をコードしているコンストラクトに含まれるDNAと、ITRを含まずにAAVコード領域(AAV rep及びcap遺伝子)を含有するAAVヘルパープラスミドACG2とを好適な細胞株(例えば、ヒト293細胞)にコトランスフェクションすることによってパッケージングされる。続いて、細胞にアデノウイルスAd5を感染させる。ベクターは、当該技術分野において既知の方法(例えば、塩化セシウム密度勾配超遠心分離など)を使用して細胞溶解物から精製することができ、(例えば、細胞変性効果バイオアッセイによって)検出可能な複製可能AAV又はアデノウイルスを確実に含まないことが検証される。
レトロウイルスベクターを用いてもよい。レトロウイルスは、ウイルスRNAゲノムを複製して、感染細胞(例えば、標的細胞)の染色体DNAに組み込まれる二本鎖DNAにするために、ウイルスにコードされている逆転写酵素を使用して複製する統合ウイルスの分類である。このようなベクターとしては、マウス白血病ウイルス、特にモロニー(Gilboa,et al.,1988,Adv.Exp.Med.BiBiol 241:29)又はフレンドFB29株(国際公開第1995/01447号)に由来するものが挙げられる。一般に、レトロウイルスベクターは、ウイルス遺伝子gag、pol、及びenvの全て又は一部が欠失しており、5’及び3’LTR並びにキャプシド形成配列は保持している。これらのエレメントは、レトロウイルスベクターの発現レベル又は安定性を増大させるように改変され得る。このような改変としては、VL30などのレトロトランスポゾンのうちの1つによるレトロウイルスキャプシド形成配列の置換が挙げられる(例えば、米国特許第5,747,323号を参照されたい)。
本開示のポリヌクレオチドは、レトロウイルスゲノムに対して反対方向など、キャプシド形成配列の下流に挿入されてもよい。レトロウイルス粒子は、ヘルパーウイルスの存在下で、又はレトロウイルスベクターが欠いているレトロウイルス遺伝子(例えば、gag/pol及びenv)がゲノムに組み込まれている、適切な相補(パッケージング)細胞株において調製される。このような細胞株は、先行技術に記載されている(Miller and Rosman,1989,BioTechniques 7:980;Danos and Mulligan,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:6460;Markowitz,et al.,1988,Virol.167:400)。env遺伝子の生成物は、標的細胞の表面上に存在するウイルス受容体へのウイルス粒子の結合に関与し、したがって、レトロウイルス粒子の宿主範囲を決定する。したがって、広宿主性エンベロープタンパク質を含有するPA317細胞(ATCC CRL 9078)又は293EI6(国際公開第97/35996号)などのパッケージング細胞株を使用して、ヒト及び他の種の標的細胞に感染させられるようにすることができる。レトロウイルス粒子は、培養上清から回収され、任意選択で、標準的な技術(例えば、クロマトグラフィー、超遠心分離)に従って更に精製され得る。
調節エレメント
本開示のポリヌクレオチド又は異種ポリヌクレオチドは、ベクター内の1つ以上の調節エレメントに操作可能に連結され得る。調節エレメントは、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、リプレッサーなどを含んでいてよい。本明細書で使用する場合、「操作可能に連結された」という用語は、その最も広い妥当な文脈で解釈されるべきであり、機能的な関係にあるポリヌクレオチド要素の連結を指す。ポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチドと機能的関係に置かれるときに「操作可能に連結されて」いる。例えば、プロモーターは、コード配列の転写に影響する場合、コード配列に操作可能に連結している。
本開示のポリヌクレオチド又は異種ポリヌクレオチドは、ベクター内の1つ以上の調節エレメントに操作可能に連結され得る。調節エレメントは、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、リプレッサーなどを含んでいてよい。本明細書で使用する場合、「操作可能に連結された」という用語は、その最も広い妥当な文脈で解釈されるべきであり、機能的な関係にあるポリヌクレオチド要素の連結を指す。ポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチドと機能的関係に置かれるときに「操作可能に連結されて」いる。例えば、プロモーターは、コード配列の転写に影響する場合、コード配列に操作可能に連結している。
発現ベクター及びウイルスベクターで一般的に使用されるエンハンサー及びプロモーター配列の一部は、例えば、ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)、ワクシニアP7.5初期/後期プロモーター、CAG、SV40、マウスCMV(mCMV)、EF-l、及びhPGKプロモーターである。その高い効力及び約0.8kBの中程度の大きさから、hCMVプロモーターが、これらのプロモーターのうちで最も一般的に使用されているものの1つである。hPGKプロモーターは、小さなサイズ(約0.4kB)を特徴とするが、hCMVプロモーターよりも効力が低い。他方、サイトメガロウイルス初期エンハンサーエレメント、プロモーター、ニワトリベータ-アクチン遺伝子の第1エキソン及びイントロン、並びにウサギベータグロビン遺伝子のスプライス受容体からなるCAGプロモーターは、hCMVプロモーターに匹敵する非常に強力な遺伝子発現を指示することができるが、サイズが大きいことから、例えば、アデノウイルスベクター(AdV)、アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)、又はレンチウイルスベクター(LV)において、空間的制約が重大な懸念となり得るウイルスベクターにはあまり適していない。
使用することができる追加のプロモーターは、国際公開第2018/146205号に記載されているヨザルヘルペスウイルス1主要最初期プロモーター(AoHV-1プロモーター)である。プロモーターは、リプレッサータンパク質の存在下でプロモーターの発現を抑制するために、リプレッサータンパク質が結合することができるリプレッサー作動配列に操作可能に結合され得る。特定の実施形態では、リプレッサー作動配列は、TetO配列又はCuO配列である(例えば、米国特許第9790256号を参照されたい)。
特定の場合では、同じベクターから少なくとも2つの別個のポリペプチドを発現させることが望ましい場合がある。この場合、各ポリヌクレオチドは、同じ又は異なるプロモーター及び/若しくはエンハンサー配列に操作可能に連結されてもよく、又は例えば脳性心筋炎ウイルスからの配列内リボソーム進入部位(IRES)を利用することによって周知のバイシストロニックな発現系を使用してもよい。あるいは、hCMV-rhCMVプロモーター及び国際公開第2017/220499号に記載の他のプロモーターなどの双方向合成プロモーターを使用してもよい。ポリアデニル化シグナルは、SV40又はウシ成長ホルモン(BGH)に由来していてよい。
本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNAベクターは、ベクターのポリヌクレオチド配列によってコードされる、本開示のポリペプチドの複製及び発現を含むが、これらに限定されない、ベクターの従来の機能(複数可)を確立するための任意の調節エレメントを更に含み得る。調節エレメントとしては、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、翻訳終止コドン、リボソーム結合エレメント、転写ターミネーター、選択マーカー、複製起点などが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、1つ以上の発現カセットを含むことができる。「発現カセット」は、RNA及びタンパク質を作製するための細胞機構を指向するベクターの一部である。発現カセットは、通常、プロモーター配列と、オープンリーディングフレームと、任意選択でポリアデニル化シグナルを含む3’非翻訳領域(UTR)と、の3つの構成要素を含む。オープンリーディングフレーム(ORF)は、開始コドンから終止コドンへの目的のタンパク質(例えば、本開示のポリペプチド)のコード配列を含むリーディングフレームである。発現カセットの調節エレメントは、目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列に操作可能に連結され得る。本明細書に記載の発現カセットでの使用に好適な任意の構成要素は、本出願のベクターを調製するために任意の組合せで、かつ任意の順序で使用することができる。
ベクターは、本開示のポリペプチドの発現を制御するために、好ましくは発現カセット内にプロモーター配列を含むことができる。
自己複製RNAでは、ベクターは、発現転写物を安定化させ、RNA転写物の核輸送を向上させ、かつ/又は転写翻訳カップリングを改善する、追加のポリヌクレオチド配列を更に含むことができる。そのような配列の例としては、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサー配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルは、通常、ベクターの発現カセット内の目的のタンパク質(例えば、本開示のポリペプチド)のコード配列の下流に位置する。エンハンサー配列は、転写因子によって結合したときに関連する遺伝子の転写を向上させる調節DNA配列である。エンハンサー配列は、好ましくは、本開示のポリペプチドをコードするが、ベクターの発現カセット内のプロモーター配列の下流にある、ポリヌクレオチド配列の上流に位置する。
本開示を考慮して当業者に既知の任意のエンハンサー配列を使用することができる。
本開示の自己複製RNAベクターの構成要素又は配列のいずれかは、構成要素又は配列のうちの他の任意のものに機能的又は操作可能に連結され得る。
コード配列に機能的に連結しているプロモーター又はUTRは、適当な酵素が存在しているとき、コード配列の転写及び発現に影響を及ぼすことができる。プロモーターは、その発現を導くように機能する限り、コード配列に隣接している必要はない。したがって、タンパク質又はペプチドをコードするRNA配列と調節配列(例えば、プロモーター又はUTR)との間の操作可能な連結は、目的のポリヌクレオチドの発現を可能にする機能的連結である。操作可能に連結されているとは、また、RdRp(例えば、nsP4)、nsP1-4、UTR、プロモーターをコードする配列、及びRNAレプリコンでコードする他の配列が、ポリペプチドの転写及び翻訳、並びに/又はレプリコンの複製を可能にするように連結されているような配列を指すことができる。UTRは、他のコード化配列のリボソームによる認識及び翻訳に必要な配列及び間隔を提供することによって、操作可能に連結することができる。
分子は、天然(又は野生型)対応分子と同じ活性の少なくとも50%を実行する場合、機能的又は生物学的活性であるが、機能的分子は、その天然(又は野生型)対応分子と同じ活性の少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は100%を実行することもできる。自己複製RNA分子はまた、野生型αウイルスアミノ酸配列に由来する、又はそれに基づくアミノ酸配列をコードすることができ、これは、新世界型又は旧世界型αウイルスゲノムであり得る、野生型RNAαウイルスゲノムによってコードされるアミノ酸配列(対応する配列であり得る)と少なくとも60%、又は少なくとも65%、又は少なくとも68%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は少なくとも97%、又は少なくとも98%、又は少なくとも99%、又は100%、又は80~99%、又は90~100%、又は95~99%、又は95~100%、又は97~99%、又は98~99%同一の配列を有することを意味する。他の配列に由来する配列は、元の配列よりも最大5%、若しくは最大10%、若しくは最大20%、若しくは最大30%長くてもよく又は短くてもよい。実施形態のいずれかにおいて、配列同一性は、上にG3BP又はFXR結合部位(又はG3BP又はFXR結合部位を有するアミノ酸配列)をコードする任意のヌクレオチド配列について、少なくとも95%、又は少なくとも97%、又は少なくとも98%、又は少なくとも99%、又は100%であり得る。これらの配列はまた、元の配列よりも最大5%、若しくは最大10%、若しくは最大20%、若しくは最大30%長くてもよく又は短くてもよい。
本開示の細胞
本開示はまた、本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組換えウイルスを含むか又は本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組換えウイルスが形質導入された細胞を提供する。
本開示はまた、本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組換えウイルスを含むか又は本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組換えウイルスが形質導入された細胞を提供する。
好適な細胞としては、原核細胞及び真核細胞、例えば、Hek293、CHO、PER.C6、又はニワトリ胚線維芽細胞(CEF)細胞などの哺乳類細胞、酵母、真菌、及び細菌(例えば、大腸菌(E.coli))が挙げられる。細胞は、例えば研究のため、若しくはポリペプチド若しくはウイルスを産生するためにインビトロで使用することができるか、又は細胞は、インビボで使用することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、筋肉細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、抗原提示細胞(APC)である。好適な抗原提示細胞としては、樹状細胞、Bリンパ球、単球、及びマクロファージが挙げられる。
本開示のポリヌクレオチド又はベクターでトランスフェクトされた細胞は、典型的には、ATCCなどの細胞培養リポジトリを介して得ることができる。APCは、白血球フェレーシス及び「フィコール/ハイパック」密度勾配遠心分離(フィコール及び不連続なパーコール密度勾配による段階的遠心分離)を使用して末梢血から得ることができる。APCは、既知の方法を用いて単離、培養、及び遺伝子操作することができる。例えば、未成熟及び成熟樹状細胞は、既知の方法を使用して末梢血単核細胞(PBMC)から生成され得る。例示的な方法では、単離したPBMCを前処理して、免疫磁気技術によってT細胞及びB細胞を枯渇させる。次いで、リンパ球が枯渇したPBMCを、ヒト血漿(好ましくは自家血漿)及びGM-CSF/IL-4を補給したRPMI培地9中で培養(例えば、約7日間)して樹状細胞を生成する。樹状細胞は、その単球前駆細胞と比較して非接着性である。したがって、約7日目に、更なる処理のために非接着細胞を収集する。GM-CSF及びIL-4の存在下でPBMCから誘導された樹状細胞は、非接着特性を失い、サイトカイン刺激が培養から除去された場合にマクロファージ細胞運命に戻ることができるという点で、未成熟である。未成熟状態の樹状細胞は、MHCクラスII制限経路のネイティブタンパク質抗原のプロセシングにおいて有効である(Romani,et al.,J.Exp.Med.169:1169,1989)。培養樹状細胞の更なる成熟は、必要な成熟因子を含有するマクロファージ馴化培地(CM)中で3日間培養することによって達成される。成熟樹状細胞は、提示のために新たなタンパク質を捕捉することはあまりできないが、成長及び分化のための静止T細胞(CD4及びCD8の両方)の刺激についてははるかに優れている。成熟樹状細胞は、より多くの運動性細胞質突起の形成などの形態の変化によって、その非接着性によって、以下のマーカー:CD83、CD68、HLA-DR、若しくはCD86のうちの少なくとも1つの存在によって、又はCD115などのFc受容体の喪失によって、同定することができる(Steinman,Annu.Rev.Immunol.9:271,1991に概説されている)。成熟樹状細胞は、FACScan及びFACStarなどの典型的な細胞蛍光法並びに細胞選別技術及び装置を使用して回収及び分析することができる。フローサイトメトリーに使用される一次抗体は、成熟樹状細胞の細胞表面抗原に特異的なものであり、市販されている。二次抗体は、ビオチン化されたIg、続いて、FITC又はPEコンジュゲートストレプトアビジンであってよい。本開示のベクター及び組換えウイルスは、トランスフェクション、エレクトロポレーション、融合、マイクロインジェクション、ウイルスベースの送達、又は細胞ベースの送達を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知の方法を用いて、APCを含む細胞に導入することができる。
ワクチン及び医薬組成物
本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのうちのいずれか、ポリペプチドのうちのいずれか、及びベクターのうちのいずれかを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるヌクレオチドのうちのいずれかを含むベクターを含み得、ベクターは、Ad26、GAd20、MVA、又は自己複製RNA分子から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるポリペプチド又はネオ抗原のいずれかを発現する組換えウイルス又は自己複製RNA分子を含み得る。いくつかの実施形態では、組換えウイルスは、Ad26ウイルス、GAd20ウイルス、又はMVAウイルスであり得る。
本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのうちのいずれか、ポリペプチドのうちのいずれか、及びベクターのうちのいずれかを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるヌクレオチドのうちのいずれかを含むベクターを含み得、ベクターは、Ad26、GAd20、MVA、又は自己複製RNA分子から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるポリペプチド又はネオ抗原のいずれかを発現する組換えウイルス又は自己複製RNA分子を含み得る。いくつかの実施形態では、組換えウイルスは、Ad26ウイルス、GAd20ウイルス、又はMVAウイルスであり得る。
上述の組成物のうちのいずれかは、組成物及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含んでいてもよく、又は医薬組成物内に製剤化されてもよい。
ポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はこれらをコードしているポリヌクレオチドは、対象に投与するのに好適な任意の既知の送達ビヒクルを利用して対象に送達されてもよい。ポリペプチド、異種ポリペプチド、又はこれらの断片は、使用される送達ビヒクルにかかわらず、対象において免疫原性であることが予想される。ポリヌクレオチドは、DNA若しくはRNA、又はこれらの誘導体であってよい。RNAは、オリゴヌクレオチドRNA、tRNA(トランスファーRNA)、snRNA(核内低分子RNA)、rRNA(リボソームRNA)、mRNA(メッセンジャーRNA)、アンチセンスRNA、siRNA(低分子干渉RNA)、自己複製RNA、リボザイム、キメラ配列、又はこれらの群の誘導体の形態であってよい。
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチドを含むワクチンを提供する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、DNAである。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、RNAである。
いくつかの実施形態では、RNAは、mRNAである。
本開示はまた、本開示のベクターを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のrAd26を含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のrMVAを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のrGAdを含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のrGAd20を含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示のChAd20を含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示の自己複製RNA分子を含むワクチンを提供する。
本開示はまた、本開示の細胞を含むワクチンを提供する。
ワクチン組成物の調製は周知である。ワクチンは、ワクチン及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含んでいてもよく、又は当該医薬組成物に製剤化されてもよい。
「医薬的に許容される」とは、使用される投与量及び濃度で、投与される対象において望ましくない効果も有害な効果も引き起こさず、担体、バッファ、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含む賦形剤を指す。担体又は他の材料の厳密な性質は、投与経路、例えば、筋肉内、皮下、経口、静脈内、皮膚、粘膜内(例えば、腸内)、鼻腔内、又は腹腔内経路に依存し得る。水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体担体が含まれていてよい。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれていてもよい。例示的なウイルス処方は、アデノウイルス世界標準(Hoganson et al,2002):20mM Tris pH8、25mM NaCl、2.5%グリセロール;又は20mM Tris、2mM MgCl2、25mM NaCl、スクロース10% w/v、ポリソルベート80 0.02%w/v、又は10~25mMクエン酸バッファpH5.9~6.2、4~6%(w/w)ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HBCD)、70~100mM NaCl、0.018~0.035%(w/w)ポリソルベート-80、及び任意選択で0.3~0.45%(w/w)エタノールである。多くの他のバッファを使用することができ、精製された医薬製剤の保管及び医薬投与のための好適な処方の例が知られている。
アジュバント
医薬組成物は、1つ以上のアジュバントを含み得る。そのようなアジュバントの例としては、無機アジュバント(例えば、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウムなどの無機金属塩)、有機アジュバント(例えば、サポニン又はスクアレン)、油性アジュバント(フロイント完全アジュバント及びフロイント不完全アジュバント)、リポソーム、又は生分解性微小球)、ビロソーム、細菌アジュバント(例えば、モノホスホリル脂質A、又はムラミルペプチド)、合成アジュバント(例えば、非イオン性ブロックコポリマー、ムラミルペプチド類似体、又は合成脂質A)、又は合成ポリヌクレオチドアジュバント(例えば、ポリアルギニン又はポリリジン)が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアジュバントとしては、QS-21、Detox-PC、MPL-SE、MoGM-CSF、TiterMax-G、CRL-1005、GERBU、TERamide、PSC97B、Adjumer、PG-026、GSK-I、GcMAF、B-アレチン、MPC-026、Adjuvax、CpG ODN、ベータフェクチン、アラム、及びMF59が挙げられる。使用することができる他のアジュバントとしては、レクチン、成長因子、サイトカイン及びリンホカイン、例えば、アルファインターフェロン、ガンマインターフェロン、血小板由来成長因子(platelet derived growth factor、PDGF)、顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor、gMCSF))、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor、gCSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮成長因子(EGF)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、又はTLRアゴニスト、及び粒子状アジュバント(例えば、免疫刺激性複合体(immuno-stimulatory complex、ISCOM))が挙げられる。
医薬組成物は、1つ以上のアジュバントを含み得る。そのようなアジュバントの例としては、無機アジュバント(例えば、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウムなどの無機金属塩)、有機アジュバント(例えば、サポニン又はスクアレン)、油性アジュバント(フロイント完全アジュバント及びフロイント不完全アジュバント)、リポソーム、又は生分解性微小球)、ビロソーム、細菌アジュバント(例えば、モノホスホリル脂質A、又はムラミルペプチド)、合成アジュバント(例えば、非イオン性ブロックコポリマー、ムラミルペプチド類似体、又は合成脂質A)、又は合成ポリヌクレオチドアジュバント(例えば、ポリアルギニン又はポリリジン)が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアジュバントとしては、QS-21、Detox-PC、MPL-SE、MoGM-CSF、TiterMax-G、CRL-1005、GERBU、TERamide、PSC97B、Adjumer、PG-026、GSK-I、GcMAF、B-アレチン、MPC-026、Adjuvax、CpG ODN、ベータフェクチン、アラム、及びMF59が挙げられる。使用することができる他のアジュバントとしては、レクチン、成長因子、サイトカイン及びリンホカイン、例えば、アルファインターフェロン、ガンマインターフェロン、血小板由来成長因子(platelet derived growth factor、PDGF)、顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor、gMCSF))、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor、gCSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮成長因子(EGF)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、又はTLRアゴニスト、及び粒子状アジュバント(例えば、免疫刺激性複合体(immuno-stimulatory complex、ISCOM))が挙げられる。
「アジュバント」及び「免疫刺激剤」は、本明細書において互換的に使用され、免疫系の刺激を引き起こす1つ以上の物質として定義される。この文脈において、アジュバントは、本明細書に記載のワクチン又はウイルスベクターに対する免疫応答を強化するために使用される。
本開示による医薬組成物は、特定の実施形態では、本開示のワクチンであり得る。
同様に、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び異種ポリペプチドは、ポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び異種ポリペプチド、並びに医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に製剤化してもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを欠いていてもよい。
ナノ粒子
いくつかの実施形態では、組成物はナノ粒子を含んでもよい。本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかは、対象への送達のためにナノ粒子に結合するか、又はそれと接触し得る。ナノ粒子を使用する本開示のポリヌクレオチド又はポリペプチドのうちのいずれかの送達は、ワクチン組成物中にウイルス又はアジュバントを含む必要性を排除し得る。ナノ粒子は、ペプチドに対する免疫応答を有効に誘導するのに役立つ免疫危険シグナルを含有し得る。ナノ粒子は、ロバストな免疫応答に必要な樹状細胞(DC)の活性化及び成熟を誘導し得る。ナノ粒子は、細胞、例えば、抗原提示細胞によるナノ粒子、ひいては、ペプチドの取り込みを改善する非自己成分を含有していてもよい。
いくつかの実施形態では、組成物はナノ粒子を含んでもよい。本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかは、対象への送達のためにナノ粒子に結合するか、又はそれと接触し得る。ナノ粒子を使用する本開示のポリヌクレオチド又はポリペプチドのうちのいずれかの送達は、ワクチン組成物中にウイルス又はアジュバントを含む必要性を排除し得る。ナノ粒子は、ペプチドに対する免疫応答を有効に誘導するのに役立つ免疫危険シグナルを含有し得る。ナノ粒子は、ロバストな免疫応答に必要な樹状細胞(DC)の活性化及び成熟を誘導し得る。ナノ粒子は、細胞、例えば、抗原提示細胞によるナノ粒子、ひいては、ペプチドの取り込みを改善する非自己成分を含有していてもよい。
ナノ粒子は、典型的には、直径約1nm~約100nm、例えば約20nm~約40nmである。20~40nmの平均直径を有するナノ粒子は、ナノ粒子のサイトゾルへの取り込みを促進し得る(例えば、国際公開第2019/135086号を参照されたい)。例示的なナノ粒子は、ポリマーナノ粒子、無機ナノ粒子、リポソーム、脂質ナノ粒子(LNP)、免疫刺激複合体(ISCOM)、ウイルス様粒子(VLP)、又は自己集合タンパク質である。
ナノ粒子は、リン酸カルシウムナノ粒子、シリコンナノ粒子、又は金ナノ粒子であり得る。ポリマーナノ粒子は、ポリ(d,l-ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)、ポリ(d,l-乳酸-コグリコール酸)(PLGA)、ポリ(g-グルタミン酸)(g-PGA)mポリ(エチレングリコール)(PEG)、若しくはポリスチレンなどの1つ以上の合成ポリマー、又は多糖類、例えば、プルラン、アルギネート、イヌリン、及びキトサンなどの1つ以上の天然ポリマーを含んでいてよい。ポリマーナノ粒子の使用は、ナノ粒子中に含まれ得るポリマーの特性に起因して有利であり得る。例えば、上に列挙した天然ポリマー及び合成ポリマーは、良好な生体適合性及び生分解性、非毒性の性質、並びに/又は所望の形状及びサイズに加工される能力を有し得る。ポリマーナノ粒子はまた、可撓性メッシュサイズ、多価コンジュゲーションのための大きな表面積、高い含水量、及び抗原についての高い負荷容量を含む好ましい特性を有する、ヒドロゲルナノ粒子、親水性三次元ポリマーネットワークを形成することができる。ポリ(L-乳酸)(PLA)、PLGA、PEG、及び多糖類などのポリマーは、ヒドロゲルナノ粒子を形成するのに好適である。無機ナノ粒子は、典型的には、強固な構造を有し、抗原が封入されるシェル、又は抗原が共有結合し得るコアを含む。コアは、金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)原子、Au/Ag、Au/Cu、Au/Ag/Cu、Au/Pt、Au/Pd、又はAu/Ag/Cu/Pd、又はリン酸カルシウム(CaP)などの1つ以上の原子を含んでいてよい。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームであってもよい。リポソームは、典型的には、生分解性の非毒性リン脂質から形成され、水性コアを有する自己集合リン脂質二重層シェルを含む。リポソームは、単一のリン脂質二重層を含む単層ベシクル、又は水層によって分離されているいくつかの同心性リン脂質シェルを含む多層ベシクルであってもよい。結果として、リポソームは、リン脂質二重層内の水性コア又は疎水性分子に親水性分子を組み込むように調整され得る。リポソームは、本開示のポリヌクレオチド、又はポリペプチド、又はこれらの断片を、送達のためにコア内に封入し得る。リポソーム及びリポソーム製剤は、標準的な方法に従って調製することができ、当該技術分野において周知であり、例えば、Remington’s;Akimaru,1995,Cytokines Mol.Ther.1:197-210;Alving,1995,Immunol.Rev.145:5-31;Szoka,1980,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467;米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号、及び同第4,837,028号を参照されたい。リポソームは、リポソーム複合体に特定の細胞型を標的とさせるための標的分子を含み得る。標的分子は、血管又は標的組織にみられる細胞の表面上の生体分子(例えば、受容体又はリガンド)の結合パートナー(例えば、リガンド又は受容体)を含んでいてよい。リポソームの電荷は、血液からのリポソームクリアランスにおける重要な決定因子であり、負に帯電したリポソームは、細網内皮系によってより急速に取り込まれ(Juliano,1975,Biochem.Biophys.Res.Commun.63:651)、したがって、血流中でより短い半減期を有する。ホスファチジルエタノールアミン誘導体が組み込まれると、リポソームの凝集を防止することにより循環時間が延長される。例えば、N-(ω-カルボキシ)アシルアミドホスファチジルエタノールアミンをL-α-ジステアロイルホスファチジルコリンの大きな単層ベシクルに組み込むと、in vivoにおけるリポソーム循環寿命が劇的に増加する(例えば、Ahl,1997,Biochim.Biophys.Acta 1329:370-382を参照されたい)。典型的には、リポソームは、約5~15モルパーセントの負に帯電したリン脂質、例えば、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、又はホスファチジルイノシトールを用いて調製される。また、ホスファチジルグリセロールなどの負に帯電したリン脂質の添加は、自発的なリポソーム凝集を防止する機能を有し、したがって、小ぶりのリポソーム凝集体形成のリスクが最小限に抑えられる。少なくとも約50モルパーセントの濃度のスフィンゴミエリン又は飽和中性リン脂質及び5~15モルパーセントのモノシアリルガングリオシドなどの膜硬化剤はまた、望ましくは、剛性などのリポソーム特性を付与し得る(例えば、米国特許第4,837,028号を参照されたい)。加えて、リポソーム懸濁液は、保管時に脂質を遊離ラジカル及び脂質過酸化的損傷から保護する脂質保護剤を含んでいてよい。α-トコフェロールなどの親油性フリーラジカルクエンチャー及びフェリオキシアニンなどの水溶性鉄特異的キレート剤が好ましい。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、不均一なサイズの多層膜小胞を含み得る。例えば、ベシクル形成脂質を好適な有機溶媒又は溶媒系に溶解させ、真空下又は不活性ガス下で乾燥させて、薄い脂質膜を形成することができる。必要に応じて、膜を三級ブタノールなどの好適な溶媒に再溶解させ、次いで凍結乾燥して、より容易に水和する粉末状の形態であるより均質な脂質混合物を形成することができる。この膜を、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの水溶液で被覆し、典型的には撹拌しながら15~60分間にわたって水和させる。
得られた多層ベシクルのサイズ分布は、より激しい撹拌条件下で脂質を水和させることによって、又はデオキシコール酸塩などの可溶化洗剤を添加することによって、より小さいサイズにシフトさせることができる。水和培地は、最終的なリポソーム懸濁液中のリポソームの内部容積において望ましい濃度の核酸を含み得る。多層ベシクルを形成するために使用され得る好適な脂質としては、DOTMA、DOGS又はTransfectain(商標)、DNERIE又はDORIE、DC-CHOL、DOTAP(商標)、Lipofectamine(商標)、及びグリセロ脂質化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態で、ナノ粒子は、免疫刺激複合体(ISCOM)であってもよい。ISCOMは、典型的にはコロイド状サポニン含有ミセルから形成される、かご様粒子である。ISCOMは、コレステロール、リン脂質(ホスファチジルエタノールアミン又はホスファチジルコリンなど)、及びサポニン(tree Quillaia saponaria製のQuil Aなど)を含み得る。
いくつかの実施形態で、ナノ粒子は、ウイルス様粒子(virus-like particle、VLP)であってもよい。VLPは、生体適合性カプシドタンパク質の自己集合によって形成される、感染性核酸を有しない自己集合性ナノ粒子である。VLPの直径は、典型的には約20~約l50nm、例えば、約20~約40nm、約30~約l40nm、約40~約l30nm、約50~約l20nm、約60~約110nm、約70~約100nm、又は約80~約90nmである。VLPは、有利には、免疫系との相互作用のために天然に最適化されている、進化したウイルス構造の力を利用する。天然に最適化されたナノ粒子サイズ及び反復構造秩序とは、アジュバントの非存在下であってもVLPが強力な免疫応答を誘導することを意味する。
カプセル化自己複製RNA分子
自己複製RNA分子及び/又はそれを含む組成物はまた、これらに限定されないが、リン酸カルシウム、ポリマーなどのポリマー、脂質、及び/又は他の生分解性薬剤の組合せを使用して、ナノ粒子として製剤化することができる。構成成分は、本開示の分子及び/又は組成物の送達を向上させることができるように、コアシェル、ハイブリッド、及び/又は多層構造で組み合わせて、ナノ粒子の微調整を可能にすることができる。
自己複製RNA分子及び/又はそれを含む組成物はまた、これらに限定されないが、リン酸カルシウム、ポリマーなどのポリマー、脂質、及び/又は他の生分解性薬剤の組合せを使用して、ナノ粒子として製剤化することができる。構成成分は、本開示の分子及び/又は組成物の送達を向上させることができるように、コアシェル、ハイブリッド、及び/又は多層構造で組み合わせて、ナノ粒子の微調整を可能にすることができる。
開示された自己複製RNA分子及び/又は本開示のポリペプチドのうちのいずれかをコードする自己複製RNA分子を含む組成物は、1つ以上のリポソーム、リポプレックス、及び/又は脂質ナノ粒子を使用してカプセル化され得る。リポソームは、主に脂質二重層からなり得、ポリヌクレオチド及び自己複製RNA分子の投与のための送達ビヒクルとして使用され得る、人工的に調製された小胞である。リポソームは、これに限定されないが、直径数百ナノメートルであり得る多層膜小胞(multilamellar vesicle、MLV)などの異なるサイズのものであり得、狭い水性区画によって分離された一連の同心二層、直径50nm未満であり得る小さな単細胞小胞(small unicellular vesicle、SUV)、及び直径50nm~500nmであり得る大きな単層小胞(large unilamellar vesicle、LUV)を含有し得る。リポソーム設計には、不健康な組織へのリポソームの付着を改善するため、又はエンドサイトーシスなどであるがこれらに限定されないイベントを活性化するために、オプソニン又はリガンドが含まれ得るが、これらに限定されない。リポソームは、本明細書に開示されるポリヌクレオチド及び自己複製RNA分子の送達を改善するために、低pH又は高pHを含有し得る。
リポソームの形成は、限定するものではないが、封入される医薬製剤及びリポソーム成分、脂質小胞が分散される媒質の性質、封入される物質の有効濃度及びその潜在的毒性などの物理化学的特徴、小胞の適用及び/又は送達に関与する任意の追加プロセス、意図する用途に対する小胞の最適化サイズ、多分散性及び保存期間、並びに安全かつ効率的なリポソーム製品のバッチ間の再現性及び大規模生産の可能性に依存し得る。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、又はこれらの組合せにカプセル化、結合、又は吸着され、好ましくは、自己複製RNA分子は、脂質ナノ粒子中にカプセル化される。
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドのうちのいずれかをコードする自己複製RNA分子は、粒子の脂質部分内に完全にカプセル化され得、それによってRNAをヌクレアーゼ分解から保護する。「完全にカプセル化される」とは、血清又は遊離RNAを著しく分解するヌクレアーゼアッセイに暴露した後、RNAが著しく分解されないことを意味する。完全にカプセル化されると、通常、遊離核酸を100%分解する処理で、好ましくは粒子中の核酸の25%未満、より好ましくは10%未満、最も好ましくは粒子中の核酸の5%未満が分解される。「完全にカプセル化される」とはまた、in vivo投与の際に、核酸-脂質粒子が、それらの構成成分部分に急速に分解されないことを意味する。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子及び/又はそれを含む本開示の組成物は、機能化脂質二層間に架橋を有し得る脂質小胞中に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本開示の自己複製RNA分子及び/又は組成物は、脂質-ポリカチオン複合体中に製剤化することができる。脂質-ポリカチオン複合体の形成は、当該技術分野で既知の方法によって達成することができる。非限定的な例として、ポリカチオンは、ポリリジン、ポリオルニチン及び/又はポリアルギニン並びにカチオン性ペプチドなどであるが、これらに限定されない、カチオン性ペプチド又はポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される自己複製RNA分子及び/又は組成物は、これらに限定されないが、コレステロール又はジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)などの中性脂質を更に含み得る、脂質-ポリカチオン複合体中に製剤化され得る。脂質ナノ粒子製剤は、限定するものではないが、カチオン性脂質成分の選択、カチオン性脂質飽和度、PEG化の性質、全ての成分の比率、及びサイズなどの生物物理学的パラメータによって影響され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される自己複製RNA分子は、脂質ナノ粒子(LNP)にカプセル化される。脂質ナノ粒子は、通常、4つの異なる脂質-イオン化可能な脂質、中性ヘルパー脂質、コレステロール、及び拡散性ポリエチレングリコール(PEG)脂質を含む。LNPは、リポソームと類似しているが、わずかに異なる機能及び組成を有する。LNPは、DNA、mRNA、siRNA、及びsRNAなどのポリヌクレオチドを封入するように設計される。従来のリポソームは、1つ以上の脂質二重層によって取り囲まれた水性コアを含有する。LNPは、非水性コア内にポリヌクレオチドを封入するミセル様構造を想定し得る。LNPは、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、及び粒子の凝集を防止する脂質(例えば、PEG-脂質コンジュゲート)を含有する。静脈内(i.e.)注射後に長期にわたる循環寿命を呈し、遠位部位(すなわち、投与部位から物理的に離れている部位)に蓄積するので、LNPは全身用途に有用である。LNPは、約50nm~約150nm、例えば、約60nm~約130nm、又は約70nm~約110nm、又は約70nm~約90nmの平均直径を有し得、実質的に非毒性である。ポリヌクレオチドがロードされたLNPの調製は、例えば、米国特許第5,976,567号、同第5,981,501号;同第6,534,484号;同第6,586,410号;同第6,815,432号、及び国際公開第96/40964号に開示されている。ポリヌクレオチド含有LNPは、例えば、国際公開第2019/191780号に記載されている。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質(例えば、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質又はその塩)、リン脂質、及び粒子の凝集を阻害するコンジュゲート化脂質(例えば、1つ以上のPEG-脂質コンジュゲート)を含む。脂質粒子はまた、コレステロールを含み得る。脂質粒子は、1つ以上のポリペプチドをコードする、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、又はそれ以上の自己複製RNA分子をカプセル化し得る。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン性組成物を含むLNP製剤は、in vivo及び/又はex vitroで本明細書に記載の自己複製RNA分子の送達に使用することができる。本開示は、カチオン性脂質を含むLNP製剤を更に提供する。
「カチオン性脂質」及び「アミノ脂質」という用語は、1、2、3、又はそれ以上の脂肪酸又は脂肪アルキル鎖、及びpH調整可能なアミノ先頭基(例えば、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ先頭基)を有する、それらの脂質並びにその塩を含むように、互換的に使用される。カチオン性脂質は、通常、カチオン性脂質のpKa未満のpHでプロトン化(すなわち、正に帯電)され、pKa超のpHで実質的に中性である。カチオン性脂質はまた、滴定可能なカチオン性脂質とも呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、プロトン化可能な3級アミン(例えば、pH滴定可能な)先頭基と、各アルキル鎖が独立して0~3個(例えば、0、1、2、又は3個)の二重結合を有するC18アルキル鎖と、先頭基とアルキル鎖との間のエーテル、エステル又はケタール結合と、を含む。そのようなカチオン性脂質には、DSDMA、DODMA、DLinDMA、DLenDMA、γ-DLenDMA、DLin-K-DMA、DLin-K-C2-DMA(DLin-C2K-DMA、XTC2、及びC2Kとしても知られる)、DLin-K-C3-DMA、DLin-K-C4-DMA、DLen-C2K-DMA、y-DLen-C2K-DMA、DLin-M-C2-DMA(MC2としても知られる)、DLin-M-C3-DMA(MC3としても知られる)、及び(DLin-MP-DMA)(1-B1 1としても知られる)が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はまた、カチオン性脂質がプロトン化可能な3級アミンを含む、カプセル化された自己複製RNA分子を提供する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、ジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)8,8’-((((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)カルボニル)アザンジイル)ジオクタノエートである。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質化合物は、相対的に非細胞毒性である。カチオン性脂質化合物は、生体適合性及び生分解性であり得る。カチオン性脂質は、約5.5~約7.5の範囲、より好ましくは約6.0~約7.0の範囲のpKaを有し得る。
本明細書に記載のカチオン性脂質化合物は、いくつかの理由のための薬物送達にとって特に魅力的である。それらの理由は、DNA、RNA、他のポリヌクレオチド及び他の負に帯電した物質と相互作用するため、pHの緩衝化のため、エンド-オスモライシスを生じさせるため、送達される自己複製RNA分子の保護のためのアミノ基を包含している、市販の出発材料から合成され得る、及び/又はpH応答性があり、所望のpKaで設計することができる、である。
カチオン性脂質を、急速に排除される脂質ナノ粒子(reLNP)として知られている生分解性カチオン性脂質と置き換えることによって、脂質ナノ粒子製剤を改善することができる。これらに限定されないが、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、及びDLin-MC3-DMAなどのイオン化可能なカチオン性脂質は、経時的に血漿及び組織に蓄積され、潜在的な毒性源であり得ることが示されている。急速に排除される脂質の迅速な代謝は、ラットの1mg/kg投与から10mg/kg投与まで、脂質ナノ粒子の忍容性及び治療指数を1桁改善することができる。酵素分解されたエステル結合を含めることにより、reLNP製剤の活性を維持したまま、カチオン性成分の分解及び代謝プロファイルを改善することができる。エステル結合は、脂質鎖内に内部配置されるか、又は脂質鎖の末端に末端配置されることができる。内部エステル結合は、脂質鎖中の任意の炭素を置き換えることができる。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子は、ポリアミドアミン、樹状ポリリジン、ポリエチレンイリニン(polyethylene irinine)又はポリプロピレンh-9、ポリリジン、キトサン、DNA-ゼラチンのコアルセルベート(coarcervate)若しくはDEAEデキストラン、デンドリマー、又はポリエチレンイミン(PEI)などのカチオン性分子中にパッケージング又はカプセル化され得る。
いくつかの実施形態では、脂質粒子は、脂質コンジュゲートを含み得る。コンジュゲート化脂質は、粒子の凝集を防止するという点で有用である。好適なコンジュゲート化脂質には、PEG-脂質コンジュゲート、カチオン性ポリマー-脂質コンジュゲート、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
PEGは、2つの末端ヒドロキシル基を有するエチレンPEG反復単位の直鎖水溶性ポリマーである。PEGは、それらの分子量によって分類され、以下のモノメトキシポリエチレングリコール(MePEG-OH)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシナート(MePEG-S)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシンイミジルスクシナート(MePEG-S-NHS)、モノメトキシポリエチレングリコール-アミン(MePEG-NH2)、モノメトキシポリエチレングリコール-トレシラート(MePEG-TRES)、モノメトキシポリエチレングリコール-イミダゾリル-カルボニル(MePEG-IM)、及び末端メトキシ基の代わりに末端水酸基を含有するような化合物(例えば、HO-PEG-S、HO-PEG-S-NHS、HO-PEG-NH2)を含む。
本明細書に記載のPEG-脂質コンジュゲートのPEG部分は、550ダルトン~10,000ダルトンの範囲の平均分子量を含み得る。PEG-脂質の例としては、ジアルキルオキシプロピルに結合したPEG(PEG-DAA)、ジアシルグリセロールに結合したPEG(PEG-DAG)、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質に結合したPEG(PEG-PE)、セラミドにコンジュゲートしたPEG、コレステロールにコンジュゲートしたPEG、又はそれらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、PEGコンジュゲート化脂質は、DMG-PEG-2000である。
自己複製RNA分子はまた、非カチオン性脂質を含む粒子中に製剤化することができる。好適な非カチオン性脂質としては、例えば、安定した複合体を生成することができる、中性非荷電性、双性イオン性、又はアニオン性脂質が挙げられる。非カチオン性脂質の非限定的な例としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン(egg sphingomyelin、ESM)、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ジステアロイルホスファチジルコリン(distearoylphosphatidylcholine、DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(dioleoylphosphatidylcholine、DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(dipalmitoylphosphatidylcholine、DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(dioleoylphosphatidylglycerol、DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(dipalmitoylphosphatidylglycerol、DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(dioleoylphosphatidylethanolamine、DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(palmitoyloleoyl-phosphatidylcholine、POPC)、パルミトイルオ-レオイル-ホスファチジルエタノールアミン(palmitoylo-leoyl-phosphatidylethanolamine、POPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルグリセロール(palmitoyloleyol-phosphatidylglycerol、POPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(DOPE-mal)、ホスファチジルエタノールアミン ホスファチジルエタノールアミン ホスファチジルエタノールアミン ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミンジパルミトイル- ジミリストイル- ジステアロイル- モノメチル- ジメチル- ジエライドイル- ステアロイルオレオイル- ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、リゾホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、及びそれらの混合物などのリン脂質が挙げられる。他のジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミンリン脂質も使用することができる。これらの脂質中のアシル基は、好ましくは、C10~C24炭素鎖を有する脂肪酸、例えば、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、又はオレオイルに由来するアシル基である。
非カチオン性脂質の追加の例としては、コレステロール及びその誘導体などのステロールが挙げられる。コレステロール誘導体の非限定的な例としては、5a-コレスタノール、5a-コプロスタノール、コレステリル-(2’-ヒドロキシ)-エチルエーテル、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテル、及び6-ケトコレスタノールなどの極性類似体;5a-コレスタン、コレステノン、5a-コレスタノン、5a-コレスタノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体;並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテルなどの極性類似体である。いくつかの実施形態では、リン脂質は、DSPCである。いくつかの実施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、1つ以上のリン脂質、及びコレステロール若しくはその誘導体の混合物を含むか、又はそれからなる。脂質粒子が、リン脂質、及びコレステロール又はその誘導体の混合物を含有するいくつかの実施形態では、混合物は、粒子中に存在する全脂質の最大40モル%、45モル%、50モル%、55モル%、又は60モル%を含み得る。
いくつかの実施形態では、LNPは、30~70%のカチオン性脂質化合物、0~60%のコレステロール、0~30%のリン脂質、及び1~10%のポリエチレングリコール(PEG)を含み得る。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質、双性イオン脂質、コレステロール、及びコンジュゲート化脂質は、それぞれ、脂質ナノ粒子中に50:7:40:3のモル比で組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のLNP製剤は、透過性エンハンサー分子を更に含むことができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子製剤は、炭水化物担体及び自己複製RNA分子を含む、炭水化物ナノ粒子であり得る。非限定的な例として、炭水化物担体は、無水変性フィトグリコーゲン又はグリコーゲン型材料、フィトグリコーゲンオクテニルスクシナート、フィトグリコーゲンβ-デキストリン、及び無水変性フィトグリコーゲンβ-デキストリンを含むことができるが、これらに限定されない。
キット
本開示はまた、本開示の1つ以上の組成物、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のポリペプチド、又は1つ以上のベクターを含む、キットを提供する。本開示はまた、本開示の1つ以上の組換えウイルスを含むキットを提供する。キットは、本明細書に記載の方法の実施を容易にするために使用することができる。いくつかの実施形態では、キットは、脂質ベースの製剤又はウイルスパッケージング材料などの、本開示のワクチンの細胞への進入を容易にするための試薬を更に含む。
本開示はまた、本開示の1つ以上の組成物、1つ以上のポリヌクレオチド、1つ以上のポリペプチド、又は1つ以上のベクターを含む、キットを提供する。本開示はまた、本開示の1つ以上の組換えウイルスを含むキットを提供する。キットは、本明細書に記載の方法の実施を容易にするために使用することができる。いくつかの実施形態では、キットは、脂質ベースの製剤又はウイルスパッケージング材料などの、本開示のワクチンの細胞への進入を容易にするための試薬を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、本開示のポリヌクレオチドのいずれかを含む、1つ以上のAd26ベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示のポリヌクレオチドのいずれかを含む、1つ以上のMVAベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示のポリヌクレオチドのいずれかを含む、1つ以上のGAd20ベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示のポリヌクレオチドのいずれかを含む、1つ以上の自己複製RNA分子を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、本開示のAd26ベクター、及び本開示のMVAベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示のGAd20ベクター、及び本開示のMVAベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示のAd26ベクター、及び本開示のGad20ベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の自己複製RNA分子、及び本開示のGad20ベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の自己複製RNA分子、及び本開示のMVAベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の自己複製RNA分子、及び本開示のAd26ベクターを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の1つ以上のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の1つ以上の細胞を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、
Ad26、GAd20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第1のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1のワクチンと、
Ad26、Gad20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第2のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2のワクチンと、
を含む。
Ad26、GAd20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第1のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1のワクチンと、
Ad26、Gad20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第2のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2のワクチンと、
を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、
Ad26、GAd20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第1のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1のワクチンと、
Ad26、Gad20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第2のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2のワクチンと、
を含む。
Ad26、GAd20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第1のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第1のワクチンと、
Ad26、Gad20、若しくはMVAに由来する組換えウイルス、又は異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む、第2のワクチンであって、異種ポリペプチドは、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、第2のワクチンと、
を含む。
他の分子
卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体
本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAの断片を含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAのバリアントを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAの断片のバリアントを含むタンパク質複合体を提供する。
卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体
本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAの断片を含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAのバリアントを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、卵巣癌ネオ抗原及びHLAの断片のバリアントを含むタンパク質複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、卵巣癌ネオ抗原は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、及び405、並びにこれらの断片の群から選択されるポリペプチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、HLAは、クラスI HLAである。いくつかの実施形態では、HLAは、クラスII HLAである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-Aである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-Bである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-Cである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-DPである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-DQである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-DRである。いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-A*01:01、A*02:01、A*03:01、A*24:02、B*07:02、又はB*08:01である。いくつかの実施形態では、タンパク質複合体は、検出剤又は細胞毒性物質とコンジュゲートしている。
卵巣癌ネオ抗原とHLAとの複合体は、例えば、インビトロ又はインビボで同種T細胞を単離するために使用してもよい。卵巣癌ネオ抗原とHLAとの複合体はまた、検出可能な標識にコンジュゲートさせ、同種TCR又は同種TCRを発現しているT細胞を検出、可視化、又は単離するための検出剤として使用してもよい。卵巣癌ネオ抗原とHLAとの複合体はまた、細胞傷害性剤にコンジュゲートさせ、同種TCRを発現する細胞を枯渇させるか又は数を減少させるために使用してもよい。複合体は、そのネイティブな構成であってもよく、あるいは、卵巣癌ネオ抗原及び/又はHLAを遺伝子操作してもよい。
遺伝子操作の概念は、例えば、切断可能であり得る共有結合性リンカーを使用することによって、ペプチドをHLAに共有結合させることを含む。卵巣癌ネオ抗原及びHLA複合体は、単量体であっても多量体であってもよい。卵巣癌ネオ抗原及びHLA複合体は、毒素又は検出剤に結合させてもよい。様々な遺伝子操作の概念には、共有結合性卵巣癌ネオ抗原β2-α2-α1-β1鎖又は卵巣癌ネオ抗原β鎖として、例えば可溶性複合体として、複合体を発現させることが含まれる。少なくとも15アミノ酸長であるリンカーを、卵巣癌ネオ抗原とHLAとの間で使用することができる。あるいは、複合体は、共有結合した卵巣癌ネオ抗原単鎖β1-α1として発現させてもよい。卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体はまた、卵巣癌ネオ抗原がα鎖のN末端に共有結合している完全長HLAαβ鎖として発現させてもよく、あるいは、卵巣癌ネオ抗原は、非共有結合性相互作用を介してαβ鎖に会合する。様々な発現フォーマットが、米国特許第5976551号、同第5734023号、同第5820866号、同第7141656(B2)号、同第6270772(B1)号、及び同第7074905(B2)号に開示されている。加えて、HLAは、米国特許第8377447(B2)号及び同第8828379(B2)号に記載されているように、α1鎖が変異しているか、又はα2及びβ2ドメインを介したジスルフィド結合を介して安定化されている単鎖コンストラクトとして発現させてもよい。卵巣癌ネオ抗原又はその断片は、米国特許第9079941(B2)号に記載の通り、感光性又は過ヨウ素酸感受性の切断可能なリンカーを介して、HLAに結合し得る。卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体は、多量体フォーマットに遺伝子操作されてもよい。米国特許第7074904(B2)号に記載の通り、2つ以上の卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体の架橋を促進するために、HLAのα又はβ鎖のC末端に反応性側鎖を組み込むことによって、多量体フォーマットを生成することができる。あるいは、米国特許第563536号に記載の通り、ビオチン化認識配列BirAを、後でビオチン化されるHLAのα又はβ鎖のC末端に組み込んでもよく、アビジン/ストレプトアビジンに結合することよって多量体が形成される。多量体卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体は、更に、米国特許第6197302(B1号)、同第6268411(B1号)、米国特許出願公開第20150329617(A1)号、欧州特許第1670823(B1号)、欧州特許第1882700(B1号)、同第2061807(B1号)、米国特許出願公開第20120093934(A1)号、同第20130289253(A1)号、同第20170095544(A1)号、同第20170003288(A1)号、及び国際公開第2017015064(A1)号に記載されているように、Fc融合を利用して、卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体をデキストラン担体に結合させて、コイルドコイルドメインを介してオリゴマー化して、追加のビオチン化ペプチドを利用して、又は卵巣癌ネオ抗原/HLA複合体をナノ粒子又はキレート担体にコンジュゲートして、生成され得る。
本開示はまた、ヒト白血球抗原(HLA)、並びに配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、又はこれらの断片のアミノ酸配列を含む本開示のポリペプチドを含む、タンパク質複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、HLAは、クラスI又はクラスIIを含み得る。
いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-A、HLA-B、又はHLA-Cを含み得る。
いくつかの実施形態では、HLAは、HLA-DP、HLA-DQ、又はHLA-DRを含み得る。
いくつかの実施形態では、HLAは、クラスI対立遺伝子HLA-A*01:01、A*02:01、A*03:01、A*24:02、B*07:02、又はB*08:01を含み得る。
タンパク質性分子
本開示はまた、本開示のポリペプチド、又はHLAとポリペプチドの複合体に特異的に結合する、単離されたタンパク質性分子を提供する。
本開示はまた、本開示のポリペプチド、又はHLAとポリペプチドの複合体に特異的に結合する、単離されたタンパク質性分子を提供する。
いくつかの実施形態で、タンパク質性分子は、抗体、選択的スカフォールド、キメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor、CAR)、又はT細胞受容体(T cell receptor、TCR)である。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、抗体の抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、多重特異的分子である。いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、二重特異的分子である。いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、三重特異的分子である。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、2つ以上の異なる卵巣ネオ抗原に結合する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、卵巣ネオ抗原及びT細胞受容体(TCR)複合体に結合する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、2つ以上の異なる卵巣ネオ抗原及びT細胞受容体(TCR)複合体に結合する。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、抗体である。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、多重特異的抗体である。いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、二重特異的抗体である。いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、三重特異的抗体である。いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、T細胞リダイレクティング分子である。
本開示の卵巣ネオ抗原がタンパク質の細胞外ドメインの一部である場合、卵巣ネオ抗原は、腫瘍細胞上の卵巣ネオ抗原に選択的に結合する抗原結合ドメインを利用して、T細胞を腫瘍に動員するか、又はCAR-T及び他の細胞療法に腫瘍を標的とさせるための腫瘍関連抗原として使用することができる。
卵巣ネオ抗原が細胞内ドメインの一部である場合、細胞傷害性剤又は治療剤にコンジュゲートした細胞内区画に送達される能力を有する抗原結合ドメインを治療薬として使用することができる。あるいは、卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合する同種TCRを発現するように遺伝子操作された細胞を治療薬として使用してもよい。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、選択的スカフォールドである。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、キメラ抗原受容体(CAR)である。
いくつかの実施形態では、タンパク質性分子は、T細胞受容体(TCR)である。
本開示の卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体へのタンパク質性分子の結合は、任意の好適な方法を用いて実験的に決定され得る。このような方法では、ProteOn XPR36、Biacore3000、若しくはKinExA装置、ELISA、又は当業者に公知の競合的結合アッセイを利用することができる。測定される結合は、異なる条件(例えば、オスモル濃度、pH)下で測定した場合に異なり得る。したがって、親和性及びその他の結合パラメータ(例えば、KD、Kon、Koff)の測定は、典型的には、標準的な条件、及び例えば本明細書に記載の緩衝液などの標準化緩衝液を用いて行われる。例えばBiacore 3000又はProteOnを用いた親和性測定での内部誤差(標準偏差(SD)として測定されるもの)は通常、典型的な検出範囲内で測定した場合、5~33%の範囲内であり得ることが当業者には分かるであろう。「ごくわずかな(insubstantial)」とは、本開示の卵巣ネオ抗原に対するタンパク質性分子の測定された結合と比較して100倍未満である結合を指す。本開示のタンパク質性分子は、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体を発現している細胞を殺傷するタンパク質性分子の能力など、既知の方法及び本明細書に記載されているものを使用して、その活性及び機能を更に特性評価することができる。
抗体及び抗原結合ドメイン
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体及び抗原結合ドメインは、既知の方法を使用して生成され得る。このような抗体は、任意の種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、又はサブクラスの免疫グロブリン分子を含み得る。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体及び抗原結合ドメインは、既知の方法を使用して生成され得る。このような抗体は、任意の種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、又はサブクラスの免疫グロブリン分子を含み得る。
例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495,1975のハイブリドーマ法を使用してモノクローナル抗体を作製することができる。ハイブリドーマ法では、マウス又は他の宿主動物、例えばハムスター、ラット、若しくはサルを、1つ以上の卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体で免疫した後、標準的な方法を用いて免疫させた動物からの脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding、「Monoclonal Antibodies:Principles and Practice」、第59~103頁(Academic Press、1986年))。単一の不死化したハイブリドーマ細胞から発生したコロニーを、本開示の卵巣ネオ抗原に対する結合特異性及び親和性などの所望の特性を有する抗体の産生についてスクリーニングする。
様々な宿主動物を使用して、抗体を生成することができる。例えば、Balb/cマウス、ラット、又はニワトリを使用して、VH/VL対を含有する抗体を作製することができ、ラマ及びアルパカを使用して、標準的な免疫化プロトコルを用いて重鎖のみ(VHH)抗体を生成することができる。非ヒト動物において作製された抗体を、よりヒトに近い配列を作製するための様々な技術を使用してヒト化してもよい。
ヒト受容体フレームワークの選択を含む代表的なヒト化技術は既知であり、CDR移植(米国特許第5,225,539号)、SDR移植(米国特許第6,818,749号)、リサーフェシング(Padlan,(1991)Mol Immunol 28:489-499)、特異性決定残基リサーフェシング(米国特許出願公開第2010/0261620号)、ヒトフレームワーク適合(米国特許第8,748,356号)及び超ヒト化(米国特許第7,709,226号)が挙げられる。これらの方法では、親フレームワークに対する全体的な相同性に基づいて、CDRの長さの類似性若しくはカノニカル構造の同一性に基づいて、又はこれらの任意の組合せで選択され得るヒトフレームワークに親抗体のCDRを移植する。
ヒト化抗体は、国際公開第1090/007861号及び同第1992/22653号に記載されているものなどの技術によって、結合親和性を保存するように変化させたフレームワーク支持残基を組み込むことによって(復帰変異)、又は任意のCDRに変異を導入して、例えば抗体の親和性を改善することによって、所望の抗原に対するその選択性又は親和性を改善するように更に最適化させてもよい。
ゲノム中にヒト免疫グロブリン(Ig)遺伝子座を有するマウス又はラットなどのトランスジェニック動物を使用して、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に対するヒト抗体を生成することができ、これは、例えば、以下に記載されている:米国特許第6,150,584号、国際公開第99/45962号、同第2002/066630号、同第2002/43478号、同第2002/043478号、及び同第1990/04036号、Lonberg et al(1994)Nature 368:856-9;Green et al(1994)Nature Genet.7:13-21;7:13-21;Green & Jakobovits(1998)Exp.Med.188:483-95;Lonberg and Huszar(1995)Int Rev Immunol 13:65-93;Bruggemann et al.,(1991)Eur J Immunol 21:1323- 1326;Fishwild et al.,(1996)Nat Biotechnol 14:845-851;Mendez et al.,(1997)Nat Genet 15:146-156;Green(1999)J Immunol Methods 231:11-23;Yang et al.,(1999)Cancer Res 59:1236-1243;Bruggemann and Taussig(1997)Curr Opin Biotechnol 8:455-458。このような動物の内在的な免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させてもよく、相同又は非相同組換えを使用して、導入染色体(transchromosome)を使用して、又はミニ遺伝子を使用して、少なくとも1つの完全な又は部分的なヒト免疫グロブリン遺伝子座を動物のゲノムに挿入してもよい。Regeneron(http://_www_regeneron_com)、Harbour Antibodies(http://_www_harbourantibodies_com)、Open Monoclonal Technology,Inc.(OMT)(http://_www_omtinc_net)、KyMab(http://_www_kymab_com)、Trianni(http://_www.trianni_com)、及びAblexis(http://_www_ablexis_com)などの企業は、上記の技術を使用して、選択抗原を標的としたヒト抗体を提供するべく取り組んでいる場合がある。
ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリから選択することができ、この場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部、例えば、Fab、単鎖抗体(scFv)、ドメイン抗体、又は不対若しくは対合抗体の可変領域を発現するように遺伝子操作されている(Knappik et al.,(2000)J Mol Biol 296:57-86;Krebs et al.,(2001)J Immunol Meth 254:67-84;Vaughan et al.,(1996)Nature Biotechnology 14:309-314;Sheets et al.,(1998)PITAS(USA)95:6157-6162;Hoogenboom and Winter(1991)J Mol Biol 227:381;Marks et al.,(1991)J Mol Biol 222:581)。本開示の抗体は、例えば、Shiら、(2010)J Mol Biol 397:385-96、及び国際公開第09/085462号)に記載の通り、バクテリオファージpIXコートタンパク質を含む異種ポリペプチドとして抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現しているファージディスプレイライブラリから単離され得る。卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合するファージについてライブラリをスクリーニングしてよく、得られた陽性クローンを更に特性評価してよく、クローン溶解物からFabを単離し、完全長IgGとして発現させる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、例えば、米国特許第5,223,409号、同第5,403,484号、同第5,571,698号、同第5,427,908号、同第5,580,717号、同第5,969,108号、同第6,172,197号、同第5,885,793号、同第6,521,404号;同第6,544,731号;同第6,555,313号;同第6,582,915号、及び同第6,593,081号に記載されている。HLA/ネオ抗原複合体又はネオ抗原単独への結合について、抗体を更に試験してもよい。
免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、組換えタンパク質生成又はペプチドの化学合成などの任意の好適な技術を使用して実施することができる。免疫原性抗原は、精製タンパク質、あるいは全細胞又は細胞若しくは組織抽出物を含むタンパク質混合物の形態で動物に投与されてもよく、抗原は、当該抗原又はその一部分をコードしている核酸から動物の体内で新規に(de novo)形成されてもよい。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインは、本明細書に記載の抗体に由来していてもよい。抗原結合ドメインとしては、単鎖抗体、Fab断片、Fv断片、単鎖Fv断片(scFv)、VHHドメイン、VH、VL、選択的スカフォールド(例えば、非抗体抗原結合ドメイン)、二価抗体断片、例えば、(Fab)2’-断片、F(ab’)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、イントラボディ、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、及びデカボディが挙げられる。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体及び第2の抗原に特異的に結合する二重特異性及び多重特異性抗体は、既知の方法を使用して生成することができる。第2の抗原は、T細胞受容体複合体(TCR複合体)であってよい。第2の抗原は、TCR複合体内のCD3であってもよい。本開示の卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体及び第2の抗原に特異的に結合する二重特異性及び多重特異性抗体は、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体及び第2抗原に特異的に結合する任意の既知の抗原結合ドメインフォーマットを使用して任意の多価フォーマットに遺伝子操作することができる。卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインは、1つ以上のFcドメイン若しくはその断片に、又は任意選択でアルブミン、PEG、若しくはトランスフェリンを含む半減期延長部分などの他のスカフォールドにコンジュゲートさせてもよい。
2つ以上の卵巣ネオ抗原に特異的に結合する多重特異性抗体は、卵巣ネオ抗原を発現している腫瘍細胞の標的化における特異性の改善という観点から利益をもたらし得る。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインは、Fabアーム交換を用いて生成され、インビトロでFabアーム交換を促進するIg定常領域CH3ドメイン内の2つの単一特異性二価抗体に置換が導入されている完全長多重特異性抗体に遺伝子操作されてもよい。この方法では、ヘテロ二量体の安定性を促進する特定の置換をCH3ドメインに有するように、2つの単一特異性二価抗体を遺伝子操作する。これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合を異性化させるために十分な還元条件下において共にインキュベーションされ、それにより、Fabアーム交換により二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻され得る。使用され得る代表的な還元剤は、2-メルカプトエチルアミン(2-MEA)、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、グルタチオン、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、L-システイン、及びβ-メルカプトエタノールであり、好ましくは、2-メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも20℃の温度で、少なくとも25mMの2-MEAの存在下又は少なくとも0.5mMのジチオスレイトールの存在下で、pH5~8、例えばpH7.0又はpH7.4で、少なくとも90分間のインキュベートを用いることができる。
使用され得るCH3変異としては、ノブインホール変異(Genentech)、静電的マッチ変異(Chugai、Amgen、NovoNordisk、Oncomed)、鎖交換遺伝子操作ドメインボディ(SEEDbody)(EMD Serono)、Duobody(登録商標)変異(Genmab)、及び他の非対称変異(例えば、Zymeworks)などの技術が挙げられる。
ノブインホール変異は、例えば、国際公開第1996/027011号に開示されており、小さい側鎖(ホール)を有するアミノ酸が第1のCH3領域に導入され、大きな側鎖(ノブ)を有するアミノ酸が第2のCH3領域に導入され、第1のCH3領域と第2のCH3領域との間に優先的な相互作用をもたらす、CH3領域の界面上の変異が含まれる。ノブ及びホールを形成する例示的なCH3領域変異は、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S、及びT366W/T366S_L368A_Y407Vである。
重鎖ヘテロ二量体形成は、米国特許出願公開第2010/0015133号、同第2009/0182127号、同第2010/028637号、又は同第2011/0123532号に記載のように、第1のCH3領域上の正に荷電した残基及び第2のCH3領域上の負に荷電した残基を置換することにより、静電相互作用を使用することによって促進され得る。
重鎖ヘテロ二量体化を促進するために使用することができる他の非対称変異は、米国特許出願公開第2012/0149876号又は同第2013/0195849号(Zymeworks)に記載のL351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、又はT350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394Wである。
SEEDボディ変異は、米国特許出願公開第2007/0287170号に記載のように、選択されたIgG残基をIgA残基と置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進することを伴う。
使用され得る他の例示的な変異は、国際公開第2007/147901号、国際公開第2011/143545号、国際公開第2013/157954号、国際公開第2013/096291号、及び米国特許出願公開第2018/0118849号に記載のR409D_K370E/D399K_E357K、S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V、Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V、T366K/L351D、L351K/Y349E、L351K/Y349D、L351K/L368E、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、K392D/D399K、K392D/E356K、K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D、K392D_K409D/D356K_D399Kである。
Duobody(登録商標)変異(Genmab)は、例えば、米国特許第9150663号及び米国特許出願公開第2014/0303356号に開示されており、F405L/K409R、野生型/F405L_R409K、T350I_K370T_F405L/K409R、K370W/K409R、D399AFGHILMNRSTVWY/K409R、T366ADEFGHILMQVY/K409R、L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH、D399FHKRQ/K409AGRH、F405IKLSTVW/K409AGRH、及びY407LWQ/K409AGRHの変異が含まれる。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインを組み込むことができる、更なる二重特異性又は多重特異性構造としては、二重可変ドメイン免疫グロブリン(Variable Domain Immunoglobulin:DVD)(国際公開第2009/134776号が挙げられ;DVDは、VH1-リンカー-VH2-CH構造を有する重鎖と、VL1-リンカー-VL2-CL構造を有する軽鎖とを含む完全長抗体であり、リンカーは任意である)、ロイシンジッパー又はコラーゲン二量化ドメインなどの、異なる特異性を有する2つの抗体アームを結合するための様々な二量化ドメインを含む構造(国際公開第2012/022811号、米国特許第5,932,448号、米国特許第6,833,441号)、一緒にコンジュゲートされた2つ以上のドメイン抗体(dAb)、ダイアボディ、ラクダ類抗体及び遺伝子操作されたラクダ類抗体などの重鎖のみ抗体、二重標的(DT)-Ig(GSK/Domantis)、2in1抗体(Genentech)、架橋Mab(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)、及びCovXボディ(CovX/Pfizer)、IgG様二重特異性(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)、及びBsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)、及びTvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)、二重親和性再標的技術(Fc-DART)(MacroGenics)、及び二重(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine--China)、二重活性又はBis-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、二価二重特異性(Biotecnol)、及びFab-Fv(UCB-Celltech)が含まれる。ScFv抗体、ダイアボディに基づく抗体、及びドメイン抗体には、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)(Micromet)、タンデムダイアボディ(Tandab)(Affimed)、二重親和性再標的技術(DART)(MacroGenics)、一本鎖ダイアボディ(Academic)、TCR様抗体(AIT、ReceptorLogics)、ヒト血清アルブミンScFv融合体(Merrimack)、及びCOMBODY(Epigen Biotech)、二重標的ナノボディ(Ablynx)、二重標的重鎖のみドメイン抗体が含まれるが、これらに限定されない。
選択的スカフォールド
当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている様々なスカフォールドを用いて、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する選択的スカフォールド(抗体模倣物質とも称される)を生成することができる。選択的スカフォールドは、タンパク質スカフォールドとしてのフィブロネクチン若しくはテネイシンのフィブロネクチンIII型ドメイン(Fn3)(米国特許第6,673,901号;同第6,348,584号)、又は米国特許出願公開第2010/0216708及び米国特許公開第2010/0255056号に記載されているテンコンなどの合成FN3ドメインを組み込むように設計されたモノボディであってもよい。追加の選択的スカフォールドは、Adnectin(商標)、iMab、Anticalin(登録商標)、EETTI II/AGRP、クニッツドメイン、チオレドキシンペプチドアプタマー、Affibody(登録商標)、DARPin、Affilin、Tetranectin、Fynomer、及びAvimerを含む。選択的スカフォールドは、可変ドメイン内の挿入、欠失、又は他の置換を許容する立体構造許容性の高い可変ドメインに会合する高度に構造化されたコアを含有する単鎖ポリペプチドフレームワークである。多様性を1つ以上の可変ドメインに、場合によっては構造化コアに導入するライブラリは、既知のプロトコルを使用して作製することができ、得られたライブラリは、本開示のネオ抗原への結合についてスクリーニングすることができ、同定された結合剤は、既知の方法を使用して、その特異性について更に特性評価することができる。選択的スカフォールドは、プロテインA、特にそのZドメイン(アフィボディ)、ImmE7(免疫タンパク質)、BPTI/APPI(クニッツドメイン)、Ras結合タンパク質AF-6(PDZ-ドメイン)、カリブドトキシン(サソリ毒)、CTLA-4、Min-23(ノッチン)、リポカリン(アンチカリン)、ネオカリジノスタチン、フィブロネクチンドメイン、アンキリンコンセンサスリピートドメイン、又はチオレドキシン(Skerra,A.,「Alternative Non-Antibody Scaffolds for Molecular Recognition,」Curr.Opin.Biotechnol.18:295-304(2005);Hosse et al.,「A New Generation of Protein Display Scaffolds for Molecular Recognition,」Protein Sci.15:14-27(2006);Nicaise et al.,「Affinity Transfer by CDR Grafting on a Nonimmunoglobulin Scaffold,」Protein Sci.13:1882-1891(2004);Nygren and Uhlen,「Scaffolds for Engineering Novel Binding Sites in Proteins,」Curr.Opin.Struc.Biol.7:463-469(1997)を参照のこと)から導出され得る。
当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている様々なスカフォールドを用いて、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する選択的スカフォールド(抗体模倣物質とも称される)を生成することができる。選択的スカフォールドは、タンパク質スカフォールドとしてのフィブロネクチン若しくはテネイシンのフィブロネクチンIII型ドメイン(Fn3)(米国特許第6,673,901号;同第6,348,584号)、又は米国特許出願公開第2010/0216708及び米国特許公開第2010/0255056号に記載されているテンコンなどの合成FN3ドメインを組み込むように設計されたモノボディであってもよい。追加の選択的スカフォールドは、Adnectin(商標)、iMab、Anticalin(登録商標)、EETTI II/AGRP、クニッツドメイン、チオレドキシンペプチドアプタマー、Affibody(登録商標)、DARPin、Affilin、Tetranectin、Fynomer、及びAvimerを含む。選択的スカフォールドは、可変ドメイン内の挿入、欠失、又は他の置換を許容する立体構造許容性の高い可変ドメインに会合する高度に構造化されたコアを含有する単鎖ポリペプチドフレームワークである。多様性を1つ以上の可変ドメインに、場合によっては構造化コアに導入するライブラリは、既知のプロトコルを使用して作製することができ、得られたライブラリは、本開示のネオ抗原への結合についてスクリーニングすることができ、同定された結合剤は、既知の方法を使用して、その特異性について更に特性評価することができる。選択的スカフォールドは、プロテインA、特にそのZドメイン(アフィボディ)、ImmE7(免疫タンパク質)、BPTI/APPI(クニッツドメイン)、Ras結合タンパク質AF-6(PDZ-ドメイン)、カリブドトキシン(サソリ毒)、CTLA-4、Min-23(ノッチン)、リポカリン(アンチカリン)、ネオカリジノスタチン、フィブロネクチンドメイン、アンキリンコンセンサスリピートドメイン、又はチオレドキシン(Skerra,A.,「Alternative Non-Antibody Scaffolds for Molecular Recognition,」Curr.Opin.Biotechnol.18:295-304(2005);Hosse et al.,「A New Generation of Protein Display Scaffolds for Molecular Recognition,」Protein Sci.15:14-27(2006);Nicaise et al.,「Affinity Transfer by CDR Grafting on a Nonimmunoglobulin Scaffold,」Protein Sci.13:1882-1891(2004);Nygren and Uhlen,「Scaffolds for Engineering Novel Binding Sites in Proteins,」Curr.Opin.Struc.Biol.7:463-469(1997)を参照のこと)から導出され得る。
キメラ抗原受容体(CAR)
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインをCARの細胞外ドメインに組み込むことにより、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合するCARを生成することができる。CARは、遺伝的に操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、T細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。CARによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。
卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインをCARの細胞外ドメインに組み込むことにより、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合するCARを生成することができる。CARは、遺伝的に操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、T細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。CARによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。
CARは、典型的には、抗原(例えば、卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体)に結合する細胞外ドメイン、任意選択のリンカー、膜貫通ドメイン、並びに共刺激ドメイン及び/又はシグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインを含む。
CARの細胞外ドメインは、所望の抗原(例えば、卵巣ネオ抗原)に特異的に結合する任意のポリペプチドを含有してもよい。細胞外ドメインは、抗体の一部分又は代替的な足場であるscFvを含み得る。CARはまた、タンデムに配置され、リンカー配列によって分離され得る2つ以上の所望の抗原に結合するように遺伝子操作されてもよい。例えば、1つ又は2つ以上のドメイン抗体、scFv、ラマVHH抗体、又は他のVHのみ抗体断片を、リンカーを介してタンデムに構成して、CARに二重特異性又は多重特異性を提供してもよい。
CARの膜貫通ドメインは、CD8の膜貫通ドメイン、T細胞受容体のアルファ、ベータ、若しくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CDI la、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、4-1BBL、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD19、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDI Id、ITGAE、CD103、ITGAL、CDI la、LFA-1、ITGAM、CDI lb、ITGAX、CDI lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及び/又はNKG2Cに由来し得る。
CARの細胞内共刺激ドメインは、1つ又は2つ以上の共刺激分子の細胞内ドメインに由来し得る。共刺激分子は、抗原への結合時にTリンパ球の効率的な活性化及び機能に必要な第2のシグナルを提供する、抗原受容体又はFc受容体以外の周知の細胞表面分子である。CARにおいて使用され得る例示的な共刺激ドメインは、4-1BB、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、BTLA、GITR、CD226、HVEM、及びZAP70の細胞内ドメインである。
CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、CD3ζ、CD3ε、CD22、CD79a、CD66d、CD39 DAP10、DAP12、Fc ε受容体Iガンマ鎖(FCER1G)、FcR β、CD3δ、CD3γ、CD5、CD226、又はCD79Bのシグナル伝達ドメインに由来し得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター細胞機能を誘発するために、標的抗原への有効なCAR結合のメッセージの、免疫エフェクター細胞の内部への形質導入に関与して、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、及び細胞傷害性活性(細胞傷害性因子のCAR結合標的細胞への放出、又は細胞外CARドメインへの抗原結合後に引き出される他の細胞応答を含む)を引き出すCARポリペプチドの一部を指す。
細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するCARの任意選択のリンカーは、約2~100アミノ酸長のポリペプチドであってよい。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンなどの柔軟性残基を含み得るか、又は残基で構成され得る。2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、開裂可能であっても開裂不可能であってもよい。開裂可能なリンカーの例には、2Aリンカー(例えば、T2A)、2A様リンカー、又はこれらの機能的等価物及びこれらの組合せが含まれる。リンカーはまた、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域又はヒンジ領域の一部分に由来し得る。リンカーの非限定的な例としては、ヒトCD8α鎖の一部、CD28の部分的細胞外ドメイン、FcyRllla受容体、IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、Igヒンジ、又はこれらの機能断片が挙げられる。
使用することができる例示的なCARは、例えば、本開示の卵巣ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、及びCD3ζシグナル伝達ドメインを含有するCARである。他の例示的なCARは、本開示の卵巣ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、CD8又はCD28膜貫通ドメイン、CD28、41BB、又はOX40共刺激ドメイン、及びCD3ζシグナル伝達ドメインを含有する。
CARは、標準的な分子生物学的技術によって作製される。所望の抗原に結合する細胞外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体又はそれらの抗原結合断片に由来し得る。
T細胞受容体(TCR)
卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合するTCRを生成することができる。TCRは、卵巣ネオ抗原/HLA複合体へのT細胞結合、T細胞の単離、及びT細胞で発現したTCRのシーケンシングに基づいて同定することができる。同定されたTCRは、αβT細胞又はγδT細胞から同定することができる。同定されたTCRは、その親和性、安定性、溶解度などを改善するために更に遺伝子操作されてもよい。TCRは、免疫グロブリンを親和性成熟させるために利用されるのと同じ技術を利用して親和性成熟させることができる。TCRは、システイン安定化された可溶性TCRとして発現させてもよく、これらは、遺伝子操作してα/β相互作用表面における変異、例えば、α鎖上のG192R及びβ鎖上のR208Gを導入することによって安定化され得る。TCRは、米国特許第7329731号、同第7871817(B2)号、同第7569664号、同第9133264号、同第9624292号、米国特許出願公開第20120252742(A1)号、同第2016/0130319号、欧州特許第3215164(A1)号、同第3286210(A1)号、国際公開第2017091905(A1)号、又は米国特許第9884075号に記載の通り、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を遺伝子操作してTCR定常ドメインに導入することによって、α鎖の11、13、19、21、53、76、89、91又は94位などの疎水性コアに変異を導入することによって、α及びβ鎖Vドメイン、膜貫通ドメイン又は定常ドメインの間の交換を含むドメイン交換を利用して、安定化することもできる。
卵巣ネオ抗原/HLA複合体に結合するTCRを生成することができる。TCRは、卵巣ネオ抗原/HLA複合体へのT細胞結合、T細胞の単離、及びT細胞で発現したTCRのシーケンシングに基づいて同定することができる。同定されたTCRは、αβT細胞又はγδT細胞から同定することができる。同定されたTCRは、その親和性、安定性、溶解度などを改善するために更に遺伝子操作されてもよい。TCRは、免疫グロブリンを親和性成熟させるために利用されるのと同じ技術を利用して親和性成熟させることができる。TCRは、システイン安定化された可溶性TCRとして発現させてもよく、これらは、遺伝子操作してα/β相互作用表面における変異、例えば、α鎖上のG192R及びβ鎖上のR208Gを導入することによって安定化され得る。TCRは、米国特許第7329731号、同第7871817(B2)号、同第7569664号、同第9133264号、同第9624292号、米国特許出願公開第20120252742(A1)号、同第2016/0130319号、欧州特許第3215164(A1)号、同第3286210(A1)号、国際公開第2017091905(A1)号、又は米国特許第9884075号に記載の通り、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を遺伝子操作してTCR定常ドメインに導入することによって、α鎖の11、13、19、21、53、76、89、91又は94位などの疎水性コアに変異を導入することによって、α及びβ鎖Vドメイン、膜貫通ドメイン又は定常ドメインの間の交換を含むドメイン交換を利用して、安定化することもできる。
本開示のCAR又はTCRを発現する細胞
本開示の卵巣ネオ抗原/HLA複合体の本開示の卵巣ネオ抗原に特異的に結合するCAR又はTCRを発現する細胞は、本開示の範囲内である。本開示はまた、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞を提供する。いくつかの実施形態では、単離細胞に本開示のCAR又はTCRを形質導入し、その結果、本開示のCAR又はTCRが細胞表面上で構成的に発現する。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、1つ以上の共刺激分子を発現するように更に遺伝子操作してもよい。例示的な共刺激分子は、CD28、ICOS、LIGHT、GITR、4-1BB、及びOX40である。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、更に、TNFα、IFNγ、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、又はIL-21などの1つ以上のサイトカイン又はケモカイン又は炎症促進性メディエータを産生するよう遺伝子操作してもよい。細胞は、既知の遺伝子編集技術を使用して不活性化された内因性TCR遺伝子座及び/又はHLA遺伝子座を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示のCAR又はTCRを含む細胞は、リンパ系細胞を分化させることができるT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞(Treg)、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆細胞、T細胞前駆細胞、又は多能性幹細胞若しくは誘導多能性幹細胞(iPSC)である。
本開示の卵巣ネオ抗原/HLA複合体の本開示の卵巣ネオ抗原に特異的に結合するCAR又はTCRを発現する細胞は、本開示の範囲内である。本開示はまた、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞を提供する。いくつかの実施形態では、単離細胞に本開示のCAR又はTCRを形質導入し、その結果、本開示のCAR又はTCRが細胞表面上で構成的に発現する。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、1つ以上の共刺激分子を発現するように更に遺伝子操作してもよい。例示的な共刺激分子は、CD28、ICOS、LIGHT、GITR、4-1BB、及びOX40である。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、更に、TNFα、IFNγ、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、又はIL-21などの1つ以上のサイトカイン又はケモカイン又は炎症促進性メディエータを産生するよう遺伝子操作してもよい。細胞は、既知の遺伝子編集技術を使用して不活性化された内因性TCR遺伝子座及び/又はHLA遺伝子座を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示のCAR又はTCRを含む細胞は、リンパ系細胞を分化させることができるT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞(Treg)、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆細胞、T細胞前駆細胞、又は多能性幹細胞若しくは誘導多能性幹細胞(iPSC)である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又はTCRを含む単離細胞は、T細胞である。T細胞は、例えば初代T細胞などの培養T細胞、又は例えばJurkat、SupT1などの培養T細胞株からのT細胞、又は哺乳類から得られるT細胞などの任意のT細胞であってよい。哺乳類から得られる場合、T細胞は、骨髄、血液、リンパ節、胸腺、又は他の組織若しくは体液を含む任意の供給源から得ることができる。T細胞はまた、富化又は精製されてもよい。T細胞は、ヒトT細胞であり得る。T細胞は、ヒトから単離されたT細胞であり得る。T細胞は、任意のタイプのT細胞であり得、任意の発達段階のものであってもよく、CD4+CD8+二重陽性T細胞、CD8+T細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)、例えばTh1及びTh2細胞などのCD4+ヘルパーT細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、末梢血白血球(PBL)、腫瘍浸潤細胞、メモリT細胞、及びナイーブT細胞などを含む。T細胞は、CD8+T細胞又はCD4+T細胞であり得る。T細胞は、αβT細胞又はγδT細胞であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、NK細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、αβT細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、γδT細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、CTLである。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、ヒト胚性幹細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、リンパ球前駆細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、多能性幹細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞は、誘導多能性幹細胞(iPSC)である。
本開示の細胞は、既知の方法を使用して、所望のCAR又はTCRを含むレンチウイルスベクターを細胞に導入することによって作製することができる。本開示の細胞は、インビボで複製することができ、その結果、持続的な腫瘍制御をもたらし得る長期持続性が得られる。
細胞傷害性剤、薬物、検出可能な標識などとのコンジュゲート
ポリペプチド、異種ポリペプチド、及びこれらに結合するタンパク質性分子は、細胞傷害性剤、治療薬、検出可能な標識などにコンジュゲートさせてもよい。これらの分子は、本明細書では免疫複合体と称される。卵巣ネオ抗原を含む免疫複合体を使用して、卵巣ネオ抗原に結合するHLA分子を発現している細胞を検出し、ペイロードを送達するか又は殺傷することができる。卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体、抗原結合断片、又は選択的スカフォールドを含む免疫複合体を使用して、より大きなタンパク質の状況で若しくはHLAとの複合体で表面上に卵巣ネオ抗原を発現する細胞を検出し、ペイロードを送達するか若しくは殺傷することができる、又は細胞の溶解後に細胞内卵巣ネオ抗原を検出することができる。
ポリペプチド、異種ポリペプチド、及びこれらに結合するタンパク質性分子は、細胞傷害性剤、治療薬、検出可能な標識などにコンジュゲートさせてもよい。これらの分子は、本明細書では免疫複合体と称される。卵巣ネオ抗原を含む免疫複合体を使用して、卵巣ネオ抗原に結合するHLA分子を発現している細胞を検出し、ペイロードを送達するか又は殺傷することができる。卵巣ネオ抗原又は卵巣ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体、抗原結合断片、又は選択的スカフォールドを含む免疫複合体を使用して、より大きなタンパク質の状況で若しくはHLAとの複合体で表面上に卵巣ネオ抗原を発現する細胞を検出し、ペイロードを送達するか若しくは殺傷することができる、又は細胞の溶解後に細胞内卵巣ネオ抗原を検出することができる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、検出可能な標識を含む。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、細胞傷害性剤を含む。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、治療薬を含む。
検出可能な標識としては、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、又は化学的手段を介して可視化することができる組成物が挙げられる。検出可能な標識はまた、細胞傷害性剤を含んでいてもよく、細胞傷害性剤は検出可能な標識を含んでいてもよい。
例示的な検出可能な標識としては、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光染料、電子密度試薬、酵素(例えば、一般的にELISAにおいて使用される)、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテン、発光分子、化学発光分子、蛍光色素、フルオロフォア、蛍光消光剤、有色分子、放射性同位体、シンシレート(scintillates)、アビジン、ストレプトアビジン、プロテインA、プロテインG、抗体又はその断片、ポリヒスチジン、Ni2+、Flagタグ、mycタグ、重金属、酵素、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、電子供与体/受容体、アクリジニウムエステル、及び比色基質が挙げられる。
検出可能な標識は、例えば、検出可能な標識が放射性同位体であるときなど、自発的にシグナルを発し得る。他の場合、検出可能な標識は、外部場によって刺激された結果として、シグナルを発する。
例示的な放射性同位体は、γ放出、オージェ放出、β放出、アルファ放出、又はポジトロン放出性の放射性同位体であり得る。例示的な放射性同位体としては、3H、11C、13C、15N、18F、19F、55Co、57Co、60Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、68Ga、72As、75Br、86Y、89Zr、90Sr、94mTc、99mTc、115In、1231、1241、125I、1311、211At、212Bi、213Bi、223Ra、226Ra、225Ac、及び227Acが挙げられる。
例示的な金属原子は、20超の原子番号を有する金属、例えば、カルシウム原子、スカンジウム原子、チタン原子、バナジウム原子、クロム原子、マンガン原子、鉄原子、コバルト原子、ニッケル原子、銅原子、亜鉛原子、ガリウム原子、ゲルマニウム原子、ヒ素原子、セレン原子、臭素原子、クリプトン原子、ルビジウム原子、ストロンチウム原子、イットリウム原子、ジルコニウム原子、ニオブ原子、モリブデン原子、テクネチウム原子、ルテニウム原子、ロジウム原子、パラジウム原子、銀原子、カドミウム原子、インジウム原子、スズ原子、アンチモン原子、テルル原子、ヨウ素原子、キセノン原子、セシウム原子、バリウム原子、ランタン原子、ハフニウム原子、タンタル原子、タングステン原子、レニウム原子、オスミウム原子、イリジウム原子、白金原子、金原子、水銀原子、タリウム原子、鉛原子、ビスマス原子、フランシウム原子、ラジウム原子、アクチニウム原子、セリウム原子、プラセオジム原子、ネオジム原子、プロメチウム原子、サマリウム原子、ユウロピウム原子、ガドリニウム原子、テルビウム原子、ジスプロシウム原子、ホルミウム原子、エルビウム原子、ツリウム原子、イッテルビウム原子、ルテチウム原子、トリウム原子、プロトアクチニウム原子、ウラン原子、ネプツニウム原子、プルトニウム原子、アメリシウム原子、キュリウム原子、バーケリウム原子、カリホルニウム原子、アインスタイニウム原子、フェルミウム原子、メンデレビウム原子、ノーベリウム原子、又はローレンシウム原子である。
いくつかの実施形態では、金属原子は、20超の原子番号を有するアルカリ土類金属であり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、ランタニドであり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、アクチニドであり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、遷移金属であり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、卑金属であり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、金原子、ビスマス原子、タンタル原子、及びガドリニウム原子であり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、53(すなわち、ヨウ素)~83(すなわち、ビスマス)の原子番号を有する金属であり得る。
いくつかの実施形態では、金属原子は、磁気共鳴映像法に好適な原子であり得る。
金属原子は、Ba2+、Bi3+、Cs+、Ca2+、Cr2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Co3+、Cu+、Cu2+、Cu3+、Ga3+、Gd3+、Au+、Au3+、Fe2+、Fe3+、F3+、Pb2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn7+、Hg2+、Ni2+、Ni3+、Ag+、Sr2+、Sn2+、Sn4+、及びZn2+などの+1、+2、又は+3の酸化状態の形態である金属イオンであってもよい。金属原子は、金属酸化物、例えば、酸化鉄、酸化マンガン、又は酸化ガドリニウムを含み得る。
好適な色素としては、例えば、5(6)-カルボキシフルオレセイン、IRDye 680RDマレイミド、又はIRDye 800CW、ルテニウムポリピリジル色素などの任意の市販の色素が挙げられる。
好適なフルオロフォアは、フルオレセインイソチオシアネート(fluorescein isothiocyante、FITC)、フルオレセインチオセミカルバジド、ローダミン、テキサスレッド、CyDye(例えば、Cy3、Cy5、Cy5.5)、Alexa Fluors(例えば、Alexa488、Alexa555、Alexa594、Alexa647)、近赤外(near infrared、NIR)(700~900nm)蛍光染料、並びにカルボシアニン及びアミノスチリル染料である。
検出可能な標識を含む免疫複合体は、造影剤として使用することもできる。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性剤は、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、若しくは動物由来の酵素活性を有する毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(即ち、放射性コンジュゲート)である。
いくつかの実施形態では、細胞毒性剤は、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、ジフテリア毒素などの細菌毒素、リシン、ゲルダナマイシン、マイタンシノイド、又はカリケアマイシンである。細胞毒性剤は、チューブリン結合、DNA結合、又はトポイソメラーゼ阻害を含む機構によってその細胞毒性又は細胞増殖抑制作用を引き起こし得る。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性剤は、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の未結合活性断片、エキソトキシンA鎖(シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、ニガウリ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サボン草(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、マイトジェリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、並びにトリコテセン(tricothecenes)などの、酵素活性毒素である。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性剤は、212Bi、131I、131In、90Y、及び186Reなどの放射性核種である。
いくつかの実施形態では、細胞毒性剤は、ドラスタチン又はドラスタチンのペプチド類似体及び誘導体、アウリスタチン又はモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである。例示的な分子は、米国特許第5,635,483号及び同第5,780,588号に開示されている。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTPの加水分解、並びに核及び細胞の分裂に干渉し(Woyke et al(2001)Antimicrob Agents and Chemother.45(12):3580~3584)、抗癌及び抗真菌活性を有することが示されている。ドラスタチン及びアウリスタチン薬剤部位は、ペプチド薬剤部位のN(アミノ)末端若しくはC(カルボキシル)末端を介して(国際公開第02/088172号)、又は抗体内に遺伝子操作された任意のシステインを介して、本発明の抗体に結合することができる。
免疫複合体は、既知の方法を用いて作製することができる。
いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、キレート剤と複合体を形成している。
検出可能な標識、細胞傷害性剤、又は治療薬は、ポリペプチド、異種ポリペプチド、又は当該ポリペプチド若しくは異種ポリペプチドに結合するタンパク質性分子に直接又はリンカーを介して間接的に連結し得る。好適なリンカーは、当該技術分野において既知であり、例えば、補欠分子族、非フェノールリンカー(N-スクシミジル-ベンゾエートの誘導体、ドデカボラート)、大環状及び非環式の両キレート剤のキレート部分、例えば、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10,四酢酸(DOTA)の誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)の誘導体、S-2-(4-イソチオシアナトベンジル)-1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)の誘導体、及び1,4,8,11-テトラアザシクロドデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)の誘導体、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオール)プロピオナート(SPDP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、ジメチルアジピミダートHCl)、活性エステル(例えば、ジスクシンイミジルスベラート)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビスアジド化合物(例えば、ビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアナート(例えば、トルエン2,6-ジイソシアナート)、及びビス-活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)、並びに他のキレート部分が挙げられる。好適なペプチドリンカーは周知である。
本明細書の組成物のいずれかの治療、使用、及び投与の方法
本明細書に開示される組成物を用いて対象を治療するための方法が、本明細書に提供される。本明細書で提供される方法は、本開示のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、及び組換えウイルスのいずれかを含む組成物を投与することを含む。本開示のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、組換えウイルスを含む組成物、及び投与レジメンは、臨床状態のリスクを治療、予防、又は低減するために使用されてもよい。
本明細書に開示される組成物を用いて対象を治療するための方法が、本明細書に提供される。本明細書で提供される方法は、本開示のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、及び組換えウイルスのいずれかを含む組成物を投与することを含む。本開示のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、組換えウイルスを含む組成物、及び投与レジメンは、臨床状態のリスクを治療、予防、又は低減するために使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、臨床状態は、卵巣癌である。
「卵巣癌」は、病理学的な種類又は侵襲性の段階に関係なく、卵巣内における全ての種類の癌性成長又は発癌プロセス、転移性組織又は悪性腫瘍形質転換細胞、組織、又は器官を含むことを意味する。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、腺癌である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、転移性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、骨盤、卵管、膀胱、直腸、子宮、腹部内層、腹部、リンパ節、肝臓、肺、脾臓、皮膚、脳、若しくは骨、又はこれらの任意の組合せへと転移している。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮卵巣癌、生殖細胞卵巣癌、間質細胞卵巣癌、若しくは小細胞癌、又はこれらの組合せである。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、ステージ1卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、ステージ2卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、ステージ3卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、ステージ4卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、再発性又は難治性卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、プラチナ抵抗性卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、化学療法に対して感受性である。
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、化学療法に対して非感受性である。
いくつかの実施形態では、対象は、治療未経験である。
いくつかの実施形態では、対象は、手術を受けたことがある。
いくつかの実施形態では、対象は、上昇したレベルの癌抗原125(CA125)を有する。CA125は、レベルが典型的には約≧35U/mLである場合に、対象において上昇する。CA125レベルはまた、手術後のレベルと比較してもよい。
本明細書では、対象における卵巣癌を治療する、予防する、そのリスクを低減させる方法であって、当該対象に本開示の卵巣癌ネオ抗原を導入するために使用することができる本開示の様々な組成物、例えば、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリペプチド、ベクター、組換えウイルス、及びワクチンを投与することを含む、方法が提供される。加えて、本開示の卵巣癌ネオ抗原に結合するタンパク質性分子は、本開示の方法で使用することができる。
本開示はまた、対象における免疫応答を誘導する方法であって、当該対象に本開示の卵巣癌ネオ抗原を導入するために使用することができる本開示の様々な組成物、例えば、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリペプチド、ベクター、組換えウイルス、及びワクチンを投与することを含む、方法も提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で同定される卵巣癌ネオ抗原は、卵巣癌を有する対象集団において、少なくとも約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約16%以上、約17%以上、約18%以上、約19%以上、約20%以上、約21%以上、約22%以上、約23%以上、約24%以上、約25%以上、約26%以上、約27%以上、約28%以上、約29%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、又は約70%以上の頻度で存在する。
いくつかの実施形態では、対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法は、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、本明細書に開示される組成物のいずれかを投与することを含み、投与は、組成物の1回以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮卵巣癌、生殖細胞卵巣癌、間質細胞卵巣癌、小細胞卵巣癌、再発性若しくは難治性卵巣癌、プラチナ抵抗性卵巣癌、ステージ1卵巣癌、ステージ2卵巣癌、ステージ3卵巣癌、及びステージ4卵巣癌から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫応答を誘導する方法は、免疫応答を誘導する方法を必要とする対象に、本明細書に開示される組成物のいずれかを投与することを含み、投与は、組成物の1回以上の投与を含む。
本明細書に開示される方法のいずれかでは、対象に投与される組成物は、アデノウイルス、αウイルス、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスから選択される組換えウイルスを含んでもよく、又は自己複製RNA分子若しくはその組合せを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、組換えウイルスは、本開示の卵巣癌ネオ抗原、例えば、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリペプチド、及びベクターを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス又は組換えウイルスは、Ad26、MVA、GAd20、及びこれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、組成物(conposition)は、本開示のrAd26を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示のrMVAを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示のrGAdを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示のrGAd20を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示のrCh20を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示の自己複製RNAを含む。
第2の投与
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本開示で提供される組成物の1回以上の投与を含む。例えば、方法は、第1の投与、その後、2回の投与の間の期間を伴う、第2の投与を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本開示で提供される組成物の1回以上の投与を含む。例えば、方法は、第1の投与、その後、2回の投与の間の期間を伴う、第2の投与を含む。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、同じ又は異なる組成物を含み得る。例えば、第1の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は本開示のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む、組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、第2の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は本開示のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む、組成物を含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、対象の寿命中に1回投与される。いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、対象の寿命中に2回以上投与される。いくつかの実施形態では、第1の投与と第2の投与との間の期間は、約1週間~約2週間、約1週間~約4週間、約1週間~約6週間、約1週間~約8週間、約1週間~約12週間、約1週間~約20週間、約1週間~約24週間、又は約1週間~約52週間である。いくつかの実施形態では、第1の投与と第2の投与との間の期間は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約16週間、約17週間、約18週間、約19週間、約20週間、約21週間、約22週間、約23週間、約24週間、約25週間、約26週間、約27週間、約28週間、約29週間、約30週間、約31週間、約32週間、約33週間、約34週間、約35週間、約36週間、約37週間、約38週間、約39週間、約40週間、約41週間、約42週間、約43週間、約44週間、約45週間、約46週間、約47週間、約48週間、約49週間、約50週間、約51週間、又は約52週間である。
いくつかの実施形態では、第1の投与と第2の投与との間の期間は、約2週間である。
いくつかの実施形態では、第1の投与と第2の投与との間の期間は、約4週間である。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、サイクルを構成し、治療レジメンは、2つ以上のサイクルを含むことができ、各サイクルは、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、又は約12か月間離間される。
本明細書に開示された実施形態の一部を更に記載するために、以下の実施例が提供される。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、組換えウイルスの任意の組合せ、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む表1に提示される自己複製RNA分子、又はこれらの任意の組合せを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、本開示の任意のポリペプチド又はその組合せをコードするポリヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの組合せからなる群から選択される任意のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、本開示の任意のポリペプチドの2つ以上のタンデム反復をコードするポリヌクレオチドを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、異なる組換えウイルスを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与及び第2の投与は、異なるアミノ酸配列のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、組換えウイルスを含む。
いくつかの実施形態では、対象において、免疫応答を誘導する方法、又は卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、若しくはその発症を遅延させる方法は、治療サイクルを含み、各サイクルは、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、ウイルス又は組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の任意のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
を含む。
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、ウイルス又は組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の任意のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
を含む。
第3の投与
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第3の投与を更に含み得る。例えば、方法は、各投与の間の期間を伴う、第1の投与、第2の投与、その後の第3の投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第3の投与を更に含み得る。例えば、方法は、各投与の間の期間を伴う、第1の投与、第2の投与、その後の第3の投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与及び第3の投与は、同じ又は異なる組成物を含み得る。例えば、第1の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルスを含む組成物、又は組成物のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、第2の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は組成物のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、第3の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルスを含む組成物、又は組成物のポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、又はこれらの組合せを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、及び第3の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子、並びにこれらの組合せを含む組成物を含む。
いくつかの実施形態では、第1、第2、又は第3の投与は、本開示の任意のポリペプチドの2つ以上のタンデム反復をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、第1、第2、又は第3の投与は、異なる組換えウイルスを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1、第2、又は第3の投与は、異なるアミノ酸配列のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、組換えウイルスを含み得る。
例えば、第1の投与は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの組合せからなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第2の投与は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの組合せからなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第3の投与は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375、並びにこれらの組合せからなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチドを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与及び第3の投与は、対象の寿命中に1回投与される。いくつかの実施形態では、第1、第2、及び第3の投与は、対象の寿命中に2回以上投与される。いくつかの実施形態では、第2の投与と第3の投与との間の期間は、約1週間~約2週間、約1週間~約4週間、約1週間~約6週間、約1週間~約8週間、約1週間~約12週間、約1週間~約20週間、約1週間~約24週間、又は約1週間~約52週間である。
いくつかの実施形態では、第2の投与と第3の投与との間の期間は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約16週間、約17週間、約18週間、約19週間、約20週間、約21週間、約22週間、約23週間、約24週間、約25週間、約26週間、約27週間。約28週間、約29週間、約30週間、約31週間、約32週間、約33週間、約34週間、約35週間、約36週間、約37週間、約38週間、約39週間、約40週間、約41週間、約42週間、約43週間、約44週間、約45週間、約46週間、約47週間、約48週間、約49週間、約50週間、約51週間、又は約52週間である。
いくつかの実施形態では、第2の投与と第3の投与との間の期間は、約6週間である。
いくつかの実施形態では、第2の投与と第3の投与との間の期間は、約8週間である。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、及び第3の投与は、一緒にサイクルを構成し、治療レジメンは、2つ以上のサイクルを含むことができ、各サイクルは、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、又は約12か月間隔てられる。
本明細書にて開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。本明細書に開示される方法で使用される第1、第2、及び第3の投与は、以下の表2に提示されるエピトープ及び組成物の任意の組合せを含み得る。
いくつかの実施形態では、対象において、免疫応答を誘導する方法、又は卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、若しくはその発症を遅延させる方法は、治療サイクルを含み、各サイクルは、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
を含む。
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
を含む。
第4の投与
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第4の投与を更に含み得る。例えば、方法は、各投与の間の期間を伴う、第1の投与、第2の投与、第3の投与、その後の第4の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、第3の投与、及び第4の投与は、同じ又は異なる組成物を含み得る。例えば、第4の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードする自己複製RNA分子を含む組成物を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第4の投与を更に含み得る。例えば、方法は、各投与の間の期間を伴う、第1の投与、第2の投与、第3の投与、その後の第4の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、第3の投与、及び第4の投与は、同じ又は異なる組成物を含み得る。例えば、第4の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードする自己複製RNA分子を含む組成物を含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、第3の投与、及び第4の投与は、Ad26、GAd20、若しくはMVAから選択される組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、及び375からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする自己複製RNA分子、並びにこれらの組合せを含む、組成物を含む。
いくつかの実施形態では、第1、第2、第3、又は第4の投与は、本開示の任意のポリペプチドの2つ以上のタンデム反復をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、第1、第2、第3、又は第4の投与は、異なる組換えウイルスを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1、第2、第3、又は第4の投与は、異なるアミノ酸配列のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、組換えウイルスを含み得る。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、第3の投与、及び第4の投与は、対象の寿命中に1回投与される。いくつかの実施形態では、第1、第2、第3、及び第4の投与は、対象の寿命中に2回以上投与される。
いくつかの実施形態では、第3の投与と第4の投与との間の期間は、約1週間~約2週間、約1週間~約4週間、約1週間~約6週間、約1週間~約8週間、約1週間~約12週間、約1週間~約20週間、約1週間~約24週間、又は約1週間~約52週間である。いくつかの実施形態では、第3の投与と第4の投与との間の期間は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約16週間、約17週間、約18週間、約19週間、約20週間、約21週間、約22週間、約23週間、約24週間、約25週間、約26週間、約27週間。約28週間、約29週間、約30週間、約31週間、約32週間、約33週間、約34週間、約35週間、約36週間、約37週間、約38週間、約39週間、約40週間、約41週間、約42週間、約43週間、約44週間、約45週間、約46週間、約47週間、約48週間、約49週間、約50週間、約51週間、又は約52週間である。
いくつかの実施形態では、第3の投与と第4の投与との間の期間は、約4週間である。
いくつかの実施形態では、第3の投与と第4の投与との間の期間は、約8週間である。
いくつかの実施形態では、第1の投与、第2の投与、第3の投与、及び第4の投与は、一緒にサイクルを構成し、治療レジメンは、2つ以上のサイクルを含むことができ、各サイクルは、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、又は約12か月間隔てられる。
いくつかの実施形態では、対象において、免疫応答を誘導する方法、又は卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、若しくはその発症を遅延させる方法は、治療サイクルを含み、各サイクルは、
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、GAd20、又は自己複製RNA分子から選択される、第3の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第4の組成物を含む、第4の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第4の投与)と、
を含む。
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、GAd20、又は自己複製RNA分子から選択される、第3の投与と;
組換えウイルス、又は本開示の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第4の組成物を含む、第4の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第4の投与)と、
を含む。
維持投与
いくつかの実施形態では、方法は、治療サイクル中に一定間隔で組成物を対象に投与することを更に含み、治療サイクルが終了した後でも継続し得る。例えば、組成物は、治療レジメン中に毎月対象に投与され得、更に6か月間継続され得る。いくつかの実施形態では、組成物を2つの治療サイクルの間に投与できる。いくつかの実施形態では、組成物は、エピトープ配列をコードするAd26ベクター、GAd20ベクター、MVAベクター、又は自己複製RNA分子から選択される、ベクターを含む組成物など、本明細書に開示される組成物のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、方法は、治療サイクル中に一定間隔で組成物を対象に投与することを更に含み、治療サイクルが終了した後でも継続し得る。例えば、組成物は、治療レジメン中に毎月対象に投与され得、更に6か月間継続され得る。いくつかの実施形態では、組成物を2つの治療サイクルの間に投与できる。いくつかの実施形態では、組成物は、エピトープ配列をコードするAd26ベクター、GAd20ベクター、MVAベクター、又は自己複製RNA分子から選択される、ベクターを含む組成物など、本明細書に開示される組成物のいずれかであり得る。
投与量及び投与経路
本開示の組成物は、皮下、局所、経口、及び筋肉内などの様々な経路によって対象へ投与してもよい。組成物の投与は、経口的又は非経口的に達成され得る。非経口送達の方法としては、局所、動脈内(組織へ直接)、筋肉内、真皮内、皮下、髄内、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、又は鼻腔内投与が挙げられる。本開示はまた、予防及び治療方法で使用するための好適な局所、経口、全身及び非経口製剤を提供する目的を有する。
本開示の組成物は、皮下、局所、経口、及び筋肉内などの様々な経路によって対象へ投与してもよい。組成物の投与は、経口的又は非経口的に達成され得る。非経口送達の方法としては、局所、動脈内(組織へ直接)、筋肉内、真皮内、皮下、髄内、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、又は鼻腔内投与が挙げられる。本開示はまた、予防及び治療方法で使用するための好適な局所、経口、全身及び非経口製剤を提供する目的を有する。
いくつかの実施形態で、ワクチン組成物の筋肉内投与は、針を使用することによって達成することができる。代替案は、組成物を投与するための無針注射装置(例えば、Biojector(商標)の使用)又はワクチンを含有する凍結乾燥粉末の使用である。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射では、ワクチン組成物は、パイロジェンフリーであり、好適なpH、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、乳酸リンゲル注射剤などの等張性ビヒクルを使用して好適な溶液を調製することが可能である。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び/又は他の添加剤を含めることができる。徐放性製剤を使用することもできる。
典型的には、投与は、卵巣癌の症状の発症前に卵巣ネオ抗原に対する免疫応答を生じさせる予防的目的を有する。
本開示の組成物は、対象に投与されて、対象における免疫応答を引き起こす。検出可能な免疫応答を誘導するためのワクチン又は組成物の量は、「免疫学的に有効な用量」であると定義される。本開示の組成物は、体液性及び細胞性免疫応答を誘導し得る。典型的な実施形態では、免疫応答は、保護免疫応答である。
いくつかの実施形態では、対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法は、治療有効量である本開示の1つ以上のワクチンを対象へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法は、治療有効量である本開示の1つ以上の組成物を対象へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における免疫(immunre)応答を生成する方法は、免疫学的治療有効量である本開示の1つ以上の組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法は、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片の1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含む、治療有効量のワクチン又は組成物を対象に投与し、それにより、対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを含み、ここで、投与は、組成物の1回以上の投与を含む。
本明細書に開示される方法のいずれかでは、対象に投与される組成物は、アデノウイルス、αウイルス、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスから選択される組換えウイルスを含んでもよく、又は自己複製RNA分子若しくはその組合せを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、対象は、卵巣癌を有すると疑われるか又は発症すると疑われる。
実際の投与量、並びに投与速度及び時間経過は、治療対象の性質及び重篤度によって決まる。治療の処方、例えば、投与量などの決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内であり、典型的には、治療される障害、個々の患者の状態、送達部位、投与の方法、及び開業医に既知の他の要因を考慮する。
いくつかの実施形態では、組換えアデノウイルスを含む組成物は、約1×104IFU(Infectious Unit、感染単位)~約1×1012IFU/用量、約1×104IFU~約1×1011IFU/用量、約1×104IFU~約1×1010IFU/用量、約1×104IFU~約1×109IFU/用量、約1×104IFU~約1×108IFU/用量、又は約1×104IFU~約1×106IFU/用量の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、組換えアデノウイルスを含む組成物は、約1×106VP(ウイルス粒子)~約1×1014VP/用量、約1×106VP~約1×1012VP/用量、約1×106VP~約1×1010VP/用量、約1×106VP~約1×108VP/用量、又は約1×106VP~約1×107VP/用量の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、組換えAd26ウイルスを含む組成物は、約1×1010IFU/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えAd26ウイルスを含む組成物は、約1×1011IFU/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えAd26ウイルスを含む組成物は、約1×1010VP/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えAd26ウイルスを含む組成物は、約1×1011VP/用量で投与される。
いくつかの実施形態では、組換えGAd20ウイルスを含む組成物は、約1×108IFU/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えGAd20ウイルスを含む組成物は、約1×1010IFU/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えGAd20ウイルスを含む組成物は、約1×1010VP/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えGAd20ウイルスを含む組成物は、約1×1011VP/用量で投与される。
いくつかの実施形態では、組換えポックスウイルスを含む組成物は、約1×104IFU(感染単位)~約1×1012IFU/用量、約1×104IFU~約1×1011IFU/用量、約1×104IFU~約1×1010IFU/用量、約1×104IFU~約1×109IFU/用量、約1×104IFU~約1×108IFU/用量、又は約1×104IFU~約1×106IFU/用量の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、組換えMVAウイルスを含む組成物は、約1×108IFU/用量で投与される。いくつかの実施形態では、組換えMVAウイルスを含む組成物は、約1×1010IFU/用量で投与される。
いくつかの実施形態では、自己複製RNA分子を含む組成物は、約1マイクログラム~約100マイクログラム、約1マイクログラム~約90マイクログラム、約1マイクログラム~約80マイクログラム、約1マイクログラム~約70マイクログラム、約1マイクログラム~約60マイクログラム、約1マイクログラム~約50マイクログラム、約1マイクログラム~約40マイクログラム、約1マイクログラム~約30マイクログラム、約1マイクログラム~約20マイクログラム、約1マイクログラム~約10マイクログラム、又は約1マイクログラム~約5マイクログラムの自己複製RNA分子の投与量で投与される。
1つの例示的なレジメンでは、アデノウイルスを含む組成物を、約104~1012個のウイルス粒子/mLの濃度を含有する、約100μL~約10mLの範囲の体積で(例えば、筋肉内に)投与する。アデノウイルスベクターは、0.25~1.0mLの範囲の体積、例えば0.5mLの体積で投与してよい。
アデノウイルスは、1回の投与中に、約109~約1012個のウイルス粒子(vp)の量で、より典型的には約1010~約1012個のvp量で、ヒト対象に投与され得る。
1つの例示的なレジメンでは、本開示のrMVAウイルスを含む組成物を、約1×107TCID50~1×109TCID50(50%組織培養感染量)又はInf.U.(感染単位)の用量を含有する、約100μL~約10mLの範囲の体積の生理食塩水で(例えば、筋肉内に)投与する。rMVAウイルスは0.25~1.0mLの範囲の体積で投与してもよい。組成物は、第1の組成物の第1の投与の数週間又は数か月後、例えば、第1の免疫組成物の投与の約1又は2週間、又は3週間、又は4週間、又は6週間、又は8週間、又は12週間、又は16週間、又は20週間、又は24週間、又は28週間、又は32週間、又は1~2年間後に2回以上投与してよい。組成物の追加投与を、追加免疫工程(b)の6週間~5年間後、例えば、最初の追加免疫接種の6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、若しくは25週間、又は7、8、9、10、11、若しくは12か月、又は2、3、4、若しくは5年後に投与してもよい。任意選択で、更なる投与工程(c)を必要に応じて1回以上繰り返すことができる。
併用療法
本開示のワクチン及び組成物は、卵巣癌を治療するための少なくとも1つの追加の癌治療剤と組み合わせて使用してもよい。
本開示のワクチン及び組成物は、卵巣癌を治療するための少なくとも1つの追加の癌治療剤と組み合わせて使用してもよい。
追加の癌治療剤は、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、標的療法、チェックポイント阻害剤、抗生物質、免疫刺激剤、若しくは細胞療法、又はこれらの任意の組合せであり得る。
手術としては、腹式子宮全摘出術、両側付属器切除術、大網切除術、全腹膜面の可視化、及びランダムな腹膜生検と腹膜洗浄、又はこれらの組合せが挙げられ得る。
例示的な化学療法剤としては、プラチナ剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、アルキル化剤;ニトロソウレア;代謝拮抗薬;抗腫瘍性抗生物質;植物アルキロイド;タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル);ホルモン剤、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、塩酸メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C及びミトキサントロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、アルブミン結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル、Abraxane(登録商標))、アルトレタミン(Hexalen(登録商標))、エトポシド(VP-16)、イリノテカン(CPT-11、Camptosar(登録商標))、リポソーマルドキソルビシン(Doxil(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、並びにトポテカン、又はこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なホルモン療法としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤FEMARA(登録商標)(レトロゾール)、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、及びAROMASIN(登録商標)(エキセメスタン)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、プラチナ剤及びタキサンを含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、カルボプラチン及びパクリタキセルを含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン及びパクリタキセルを含む。
いくつかの実施形態では、化学療法は、静脈内(IV)化学療法及び/又は腹腔内(IP)化学療法を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法は、ドースデンス化学療法を含む。非限定的な例として、化学療法は、3週間毎にIVカルボプラチンと併用して、毎週のIVドーズデンスパクリタキセル(例えば、80mg/m2)を含み得る。
放射線療法は、外部照射療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永久的又は一時的な間質近接照射療法を含む、様々な方法を使用して投与され得る。外部照射療法は、照射野が設計されている三次元原体照射療法、局所放射線(例えば、予め選択された標的又は器官を対象とする放射線)、又は集束放射線を含む。集中放射線は、定位放射線手術、分割定位放射線手術、又は強度変調放射線療法から選択され得る。集束放射線は、放射線源として、粒子ビーム(プロトン)、コバルト-60(光子)直線加速器(X線)を有し得る(例えば、国際公開第2012/177624号を参照されたい)。「近接照射療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性材料によって送達される放射線療法を指し、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLu放射性同位体)への曝露を含む。細胞コンディショナとして使用するのに好適な放射線源は、固体と液体との両方を含む。放射線源は、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体源としてのI-125などの放射性核種、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線、若しくは他の治療用光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性材料はまた、放射性核種の任意の溶液、例えばI-125若しくはI-131の溶液から作製された流体であってもよく、又はAu-198、Y-90などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して、放射性流体を生成することができる。放射性核種は、ゲル又は放射性ミクロスフィア中で具現化されてもよい。放射性流体は腹膜に導入され得る。
標的療法としては、ベバシズマブ(AVASTIN)(登録商標)、ペンブロリズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブなどのモノクローナル抗体療法;スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、セジラニブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びニンテダニブ(BIBF1120)などのチロシンキナーゼ阻害剤;オラパリブ(Lynparza)、ルカパリブ(Rubraca)、及びニラパリブ(Zejula)などのポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤;並びに、アフリベルセプト及びトレバナニブ(AMG386)などの他のアンジオンジェネシス(angiongenesis)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の癌治療剤はまた、BRCA1標的化マイクロRNAなどの遺伝療法も含み得る。
例示的なチェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、PD-L2、VISTA、BTNL2、B7-H3、B7-H4、HVEM、HHLA2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、BTLA、CD160、CEACAM-1、LAIR1、TGFβ、IL-10、Siglecファミリータンパク質、KIR、CD96、TIGIT、NKG2A、CD112、CD47、SIRPA、又はCD244のアンタゴニストである。「アンタゴニスト」とは、細胞タンパク質に結合したとき、該タンパク質の天然のリガンドによって誘導される少なくとも1つの反応又は活性を抑制する分子を指す。少なくとも1つの反応若しくは活性が、アンタゴニストの非存在下(例えば、陰性対照)で抑制される少なくとも1つの反応若しくは活性よりも少なくとも約30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは100%多く抑制された場合、又はアンタゴニストの非存在下における抑制と比較して抑制が統計的に有意である場合、その分子はアンタゴニストである。アンタゴニストは、抗体、可溶性リガンド、低分子、DNA、又はsiRNAなどのRNAであってよい。チェックポイント阻害剤の例示的なアンタゴニストは、米国特許出願公開第2017/0121409号に記載されている。
いくつかの実施形態では、本開示の1つ以上のワクチン又は組成物は、CTLA-4抗体、CTLA4リガンド、PD-1軸阻害剤、PD-L1軸阻害剤、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、STINGアゴニスト、RIG-1アゴニスト、TCR-T療法、CAR-T療法、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、CD3リダイレクション分子、ポマリミブ、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、若しくはGPRC5D抗体、又はこれらの任意の組合せと併用して投与される。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、セトレリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドストラリマブ、スパルタリズマブ、プロルゴリマブ、AK-105、HLX-10、バルスチリマブ、MEDI-0680、HX-008、GLS-010、BI-754091、ゲノリムズマブ、AK-104、MGA-012、F-520、609A、LY-3434172、AMG-404、SL-279252、SCT-I10A、RO-7121661、ICTCAR-014、MEDI-5752、CS-1003、XmAb-23104、Sym-021、LZM-009、hAB21、BAT-1306、MGD-019、JTX-4014、ブジガリマブ、XmAb-20717、AK-103、MGD-013、IBI-318、ササンリマブ、CC-90006、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、CS-1001、ビントラフスプアルファ、エンバホリマブ、CX-072、GEN-1046、GS-4224、KL-A167、BGB-A333、SHR-1316、CBT-502、IL-103、KN-046、ZKAB-001、CA-170、TG_1501、LP-002、INCB-86550、ADG-104、SHR-1701、BCD-135、IMC-001、MSB-2311、FPT-155、FAZ-053、HLX-20、ヨーダポリマブ、FS-118、BMS-986189、AK-106、MCLA-145、IBI-318、若しくはCK-301、又はこれらの任意の組合せである。
いくつかの実施形態では、本開示の1つ以上のワクチン又は組成物は、イピリムマブ、セトレリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ.セミプリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドストラリマブ、スパルタリズマブ、プロルゴリマブ、バルスチリマブ、ブジガリマブ、ササンリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、エンバホリマブ、若しくはヨーダポリマブ、又はこれらの任意の組合せと併用して投与される。
いくつかの実施形態では、第2の治療剤は、第1の投与の第1の組成物、又は第2の投与の第2の組成物、又は第3の投与の第3の組成物、又は第4の投与の第4の組成物と併用して投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、本開示の組成物の第1、又は第2、又は第3、又は第4の投与のいずれかと組み合わされる。いくつかの実施形態では、抗PD-1又は抗PD-L1抗体は、本開示の組成物の第1、又は第2、又は第3、又は第4の投与のいずれかと組み合わされる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約0.5~約5mg/kg、約5~約10mg/kg、約10~約15mg/kg、約15~約20mg/kg、約20~約25mg/kg、約20~約50mg/kg、約25~約50mg/kg、約50~約75mg/kg、約50~約100mg/kg、約75~約100mg/kg、約100~約125mg/kg、約125~約150mg/kg、約150~約175mg/kg、約175~約200mg/kg、約200~約225mg/kg、約225~約250mg/kg、又は約250~約300mg/kgの用量で投与される。
本明細書にて開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
実施例1:バイオインフォマティクスによるネオ抗原の同定
新規ペプチド配列の生成、イントロン保持、選択的にスプライシングされたバリアント、発生的にサイレンシングされた遺伝子の異常発現、又は点変異をもたらす遺伝子融合事象から生じた共通の癌ネオ抗原を同定するために、バイオインフォマティクス手段によって様々な癌RNA-seqデータセットを分析するためのコンピュテーショナルフレームワークを開発した。
検索したデータセットは、以下の通りであった:
・ Genotype-Tissue Expression(GTEx)Consortium。このデータセットは、49個の正常組織からの6137個のRNA-seqデータセットを包含し、正常組織におけるRNAのフィーチャーをアノテーションし、正常組織における潜在的な卵巣癌ネオ抗原候補の頻度を評価するために使用した。
・ 免疫細胞型特異的RNA-seqデータセット。この内部研究は、5体の健康なドナーに由来する20種の免疫細胞型(T細胞、B細胞、NK細胞、及び骨髄細胞型)から得られた110の個RNA-seqデータセットからなる。
・ TCGA卵巣癌。この研究は、局所的卵巣癌を有する治療未経験患者から得られた330個のRNA-seqデータセットからなる。
・ 内部卵巣癌研究。この研究は、局所的卵巣癌を有する患者から得られた43個のRNA-seqデータセットからなる。
新規ペプチド配列の生成、イントロン保持、選択的にスプライシングされたバリアント、発生的にサイレンシングされた遺伝子の異常発現、又は点変異をもたらす遺伝子融合事象から生じた共通の癌ネオ抗原を同定するために、バイオインフォマティクス手段によって様々な癌RNA-seqデータセットを分析するためのコンピュテーショナルフレームワークを開発した。
検索したデータセットは、以下の通りであった:
・ Genotype-Tissue Expression(GTEx)Consortium。このデータセットは、49個の正常組織からの6137個のRNA-seqデータセットを包含し、正常組織におけるRNAのフィーチャーをアノテーションし、正常組織における潜在的な卵巣癌ネオ抗原候補の頻度を評価するために使用した。
・ 免疫細胞型特異的RNA-seqデータセット。この内部研究は、5体の健康なドナーに由来する20種の免疫細胞型(T細胞、B細胞、NK細胞、及び骨髄細胞型)から得られた110の個RNA-seqデータセットからなる。
・ TCGA卵巣癌。この研究は、局所的卵巣癌を有する治療未経験患者から得られた330個のRNA-seqデータセットからなる。
・ 内部卵巣癌研究。この研究は、局所的卵巣癌を有する患者から得られた43個のRNA-seqデータセットからなる。
分析前に生データのクオリティコントロール(QC)を実施した。まず、シーケンシングリードをトリミングしてIlluminaのアダプター配列を除去し、ヒトtRNA及びrRNAにマッピングされたリードを、下流分析から除去した。リードでは、両端の低品質なベースコール(Phredクオリティスコア10未満;10分の1の塩基が誤っていることを示す)もトリミングした。25塩基対(bp)未満のトリミングされたリードをデータセットから除去した。加えて、続くQC工程は、クオリティの低いリードを除去すると見なされた:最高塩基クオリティスコアが15未満であるリードを除去し、平均塩基クオリティスコアが10未満であるリードを除去し、polyATCGレートが80%超であるリードを除去し、2つのリードのうちの1つが失敗したRNA配列を除去する。
リードは後ほど、ArrayStudio((https_//www_omicsoft_com/array-studio/)プラットフォームを用いてHuman Genome Build 38にマッピングした。NCBIのRefseq遺伝子モデル(2017年6月6日リリース)を使用して、リードをヒトゲノムの既知のエキソン領域にマッピングした。
遺伝子融合事象の同定
FusionMapアルゴリズムを使用して、上記の癌データセットにおける遺伝子融合事象を同定した。Ge H et al.,Bioinformatics.2011;27(14):1922-8.を参照されたく、全ての目的のためその全体は参照により本明細書に援用される。FusionMapは、シーケンシングリードの中央領域に融合位置を含むリードに基づいて融合接合部を検出した。これに続いて、シードリードのコンセンサスから可能な融合接合部を検索した。FusionMapは疑似融合ライブラリに基づいて参照インデックスを構築し、この疑似参照にマッピングされていない潜在的な融合リードをアラインメントさせる。この工程中にマッピングされたリードはレスキューリードと見なされた。
FusionMapアルゴリズムを使用して、上記の癌データセットにおける遺伝子融合事象を同定した。Ge H et al.,Bioinformatics.2011;27(14):1922-8.を参照されたく、全ての目的のためその全体は参照により本明細書に援用される。FusionMapは、シーケンシングリードの中央領域に融合位置を含むリードに基づいて融合接合部を検出した。これに続いて、シードリードのコンセンサスから可能な融合接合部を検索した。FusionMapは疑似融合ライブラリに基づいて参照インデックスを構築し、この疑似参照にマッピングされていない潜在的な融合リードをアラインメントさせる。この工程中にマッピングされたリードはレスキューリードと見なされた。
このアルゴリズムは、図1に示されるようなキメラリードスルー融合体と、図2に示されるような染色体転座から生じる遺伝子融合事象との両方を同定した。以下の基準を満たした場合、遺伝子融合事象をRNA-seqデータセットで呼び出した:ゲノムにおけるマッピング位置が異なる少なくとも2つのシードリード、融合接合部をサポートする少なくとも4つのシード及びレスキューリード、並びにリード対にまたがる少なくとも1つの接合部。高い配列類似性を共有する遺伝子対に由来する遺伝子融合事象(オルソログ及びタンパク質ファミリー)は、下流分析から無視された。
遺伝子融合事象に由来する共有ネオ抗原は、以下の基準を用いて同定された:疾患コホートにおける遺伝子融合事象の発生率は5%超(内部卵巣癌データセットについて10%)であるべきであり、遺伝子融合事象の発生は、寛大な基準(少なくとも2つのシードリード及びリードにまたがる1つの接合部)を用いてGTEx全体で1%未満とし、遺伝子融合事象の発生は、正常な免疫細胞型に由来する2個以下のRNA-seqデータセットであるとした。遺伝子A(図1及び図2)からのオープンリーディングフレームを使用して、同定された新規接合部に由来するタンパク質配列を得た。
スプライスバリアントの同定
ペアエンドRNA-seqデータを分析して選択的スプライシング事象から生じる潜在的なネオ抗原を同定するために、カスタムバイオインフォマティックプロセスを開発した。開発されたプロセスを利用して、図3に示す通り、選択的5’又は3’スプライス部位、保持されたイントロン、除外されたエキソン、選択的終止、又は新規カセットの挿入を有するスプライスバリアントを同定した。プロセスは、次の2つの主要な機能を介してNCBIのRefSeq遺伝子モデルには存在しなかったスプライスバリアントを同定した:(1)5塩基対を超えるアラインメントギャップ及びギャップの各側にアラインメントされた15塩基対を超える以上のアラインメントギャップを有するシーケンシングリードに基づく、新規接合部の同定(以後スプリットマッピングされたリードと称される)。各RNA-seqデータセットについて、新規接合部は、それらが少なくとも5個のスプリットマッピングされたリード及び、1対の接合部にわたるリードによってサポートされていた場合に呼び出された:(2)アラインメントされたリードのアイランドの同定(以後、カバレッジアイランドと称される)。図4は、アプローチの模式図を示す。
ペアエンドRNA-seqデータを分析して選択的スプライシング事象から生じる潜在的なネオ抗原を同定するために、カスタムバイオインフォマティックプロセスを開発した。開発されたプロセスを利用して、図3に示す通り、選択的5’又は3’スプライス部位、保持されたイントロン、除外されたエキソン、選択的終止、又は新規カセットの挿入を有するスプライスバリアントを同定した。プロセスは、次の2つの主要な機能を介してNCBIのRefSeq遺伝子モデルには存在しなかったスプライスバリアントを同定した:(1)5塩基対を超えるアラインメントギャップ及びギャップの各側にアラインメントされた15塩基対を超える以上のアラインメントギャップを有するシーケンシングリードに基づく、新規接合部の同定(以後スプリットマッピングされたリードと称される)。各RNA-seqデータセットについて、新規接合部は、それらが少なくとも5個のスプリットマッピングされたリード及び、1対の接合部にわたるリードによってサポートされていた場合に呼び出された:(2)アラインメントされたリードのアイランドの同定(以後、カバレッジアイランドと称される)。図4は、アプローチの模式図を示す。
ゲノムDNA及びプレmRNAがノイズに対する潜在的な寄与である、各試料におけるシグナル対ノイズ比を評価するために、200個の高度に発現したハウスキーピング遺伝子のセットから2つのパラメータを計算した。
1.イントロンのカバレッジ深度(IDC):全ハウスキーピングイントロン塩基についての90パーセンタイルのカバレッジ深度。特定の領域のカバレッジがこの値を下回った場合、これが生じた第1の塩基をカバレッジアイランド境界として定義した。
2.イントロン/エキソンカバレッジ比率(IECR):イントロンカバレッジの中央値と、全ハウスキーピング遺伝子イントロンの最近接上流エキソンのカバレッジの中央値との比の90パーセンタイル
2.イントロン/エキソンカバレッジ比率(IECR):イントロンカバレッジの中央値と、全ハウスキーピング遺伝子イントロンの最近接上流エキソンのカバレッジの中央値との比の90パーセンタイル
以下の基準を使用して様々なスプライスバリアントを分類した。
選択的3’/5’スプライス部位の同定:
- 新規スプライス部位境界はスプリットマッピングされたリードにより定義した。
- スプライス部位を用いて得られたイントロン領域(適用可能な場合)はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
選択的3’/5’スプライス部位の同定:
- 新規スプライス部位境界はスプリットマッピングされたリードにより定義した。
- スプライス部位を用いて得られたイントロン領域(適用可能な場合)はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
新規カセットの同定:
- スプリットマッピングされたリードによって定義されるイントロン領域内の2つの新規スプライス部位。
- 2つのスプライス部位間の領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- スプリットマッピングされたリードによって定義されるイントロン領域内の2つの新規スプライス部位。
- 2つのスプライス部位間の領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
イントロン保持の同定:
- イントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- 少なくとも5つのリードが、イントロン-エキソン境界の両方にまたがり、境界の各側に少なくとも15bpがアラインメントされる。
- イントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- 少なくとも5つのリードが、イントロン-エキソン境界の両方にまたがり、境界の各側に少なくとも15bpがアラインメントされる。
選択的終止の同定:
- 3’境界は、カノニカルエキソンの3’末端の60bp以内に収まらなかったカバレッジアイランドの縁部として定義される。
- カノニカルエキソンの5’末端と3’境界との間の任意のイントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- 3’境界は、カノニカルエキソンの3’末端の60bp以内に収まらなかったカバレッジアイランドの縁部として定義される。
- カノニカルエキソンの5’末端と3’境界との間の任意のイントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
エキソン排除の同定:
- 1つ以上のカノニカルエキソンがスキップされた、スプリットマッピングされたリードによって定義された新規接合部
- 1つ以上のカノニカルエキソンがスキップされた、スプリットマッピングされたリードによって定義された新規接合部
異常なスプライシング事象に由来する共有ネオ抗原は、以下の基準を用いて同定された:疾患コホートにおけるスプライシング事象の発生率は5%超(内部卵巣癌データセットについて10%)であり、スプライシング事象の発生は、寛大な基準(少なくとも2つのスプリットマッピングされたリード)を用いてGTEx全体で1%未満とし、スプライシング事象は、正常な免疫細胞型に由来する2個以下のRNA-seqデータセットで存在するとした。エキソン排除、新規カセット、及び選択的3’/5’スプライス部位について、事象は、マッピングリード100万当たりのスプリットマッピングされたリード数(CPM)の中央値≧0.05、及びスプライスインパーセント(PSI)の中央値≧0.1を有し、以下の式を用いて計算された:
アイソフォーム予測及び翻訳:
選択的にスプライシングされたネオ抗原を含有するアイソフォームを組み立てるために、新規のスプライシングされた特徴に隣接するカノニカルエキソンを、スプリットマッピングされたリードを用いて同定した。予測ネオエピトープを潜在的に含有し得た最も高度に発現されたアイソフォームは、適切なオープンリーディングフレームの選択により、対応するタンパク質への翻訳のために選択された。タンパク質配列のネオ抗原部分を抽出し、最初の変化したアミノ酸の上流に追加の8個のアミノ酸残基により連結した。次いで、このタンパク質配列を、その後の検証研究に使用した。
選択的にスプライシングされたネオ抗原を含有するアイソフォームを組み立てるために、新規のスプライシングされた特徴に隣接するカノニカルエキソンを、スプリットマッピングされたリードを用いて同定した。予測ネオエピトープを潜在的に含有し得た最も高度に発現されたアイソフォームは、適切なオープンリーディングフレームの選択により、対応するタンパク質への翻訳のために選択された。タンパク質配列のネオ抗原部分を抽出し、最初の変化したアミノ酸の上流に追加の8個のアミノ酸残基により連結した。次いで、このタンパク質配列を、その後の検証研究に使用した。
DNA変異及びフレームシフトベースのネオ抗原の同定
卵巣癌の患者からエキソームシーケンシングデータを含有する癌ゲノムアトラス(The Cancer Genome Atlas:TCGA)コンソーシアムによって生成されたデータセットを調べた。Berger A.C.et.al.Cancer Cell 2018,;33(4)690-705を参照されたく、全ての目的のためその全体は参照により本明細書に援用される。このデータセットを生成したコンソーシアムによって公開された変異コールをダウンロードし、患者集団の10%超に又は癌の決定的なドライバであることが知られている遺伝子内に存在していた遺伝子変異を同定した。選択された各単一点変異について、その中心に変異したアミノ酸を有する17merペプチドを、更なる検証研究のために同定した。
卵巣癌の患者からエキソームシーケンシングデータを含有する癌ゲノムアトラス(The Cancer Genome Atlas:TCGA)コンソーシアムによって生成されたデータセットを調べた。Berger A.C.et.al.Cancer Cell 2018,;33(4)690-705を参照されたく、全ての目的のためその全体は参照により本明細書に援用される。このデータセットを生成したコンソーシアムによって公開された変異コールをダウンロードし、患者集団の10%超に又は癌の決定的なドライバであることが知られている遺伝子内に存在していた遺伝子変異を同定した。選択された各単一点変異について、その中心に変異したアミノ酸を有する17merペプチドを、更なる検証研究のために同定した。
表3は、遺伝子の起源、及び遺伝子融合(FUS)事象から生じた、同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を示す。表3では、太字は遺伝子1のカノニカルアミノ酸を示す。イタリック体は、インフレーム遺伝子融合事象に対する遺伝子2からのカノニカルアミノ酸を示す。太字でない文字は、アウト・オブ・フレームの遺伝子融合事象から生成された新規アミノ酸配列を示す。表4は、これらに対応するポリヌクレオチド配列を示す。表5は、各遺伝子融合を形成するために融合した遺伝子の長い形式の名前を列挙する。
表6は、遺伝子の起源、及び選択的スプライシング(AS)事象から生じた、同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を示す。太字は野生型タンパク質の配列を表し、通常の文字は選択的スプライシング事象に起因する突然変異配列を表す。表7は、これらに対応するポリヌクレオチド配列を示す。表8は、各遺伝子の長い形式の名前及び選択的スプライシング事象のゲノム座標を示す。
表9は、遺伝子の起源、遺伝子フルネーム、突然変異、及び点変異事象(M)から生じた、同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を示す。点変異は太字で示されている。表10は、これらに対応するポリヌクレオチド配列を示す。点変異は太字で示され、変異残基のコドンには下線が引かれている。
実施例2:腫瘍及び正常組織における卵巣癌ネオ抗原の定量的PCR分析
卵巣癌(OV)ネオ抗原候補を、以下の試料におけるそれらの発現について試験した:
・ 卵巣癌患者からの80個の原発性腫瘍切除。
・ 3体の健康なドナー由来の選別された免疫細胞(B細胞、プラズマ細胞、T細胞、PBMC、及び単球)並びに
・ 17体の健康なドナー由来の組織(肝臓、腎臓、膵臓、乳腺、結腸、胃、骨格筋、肺、卵巣、胎盤、小腸、脊髄、子宮、脾臓、脳、心臓、及び膀胱)。
卵巣癌(OV)ネオ抗原候補を、以下の試料におけるそれらの発現について試験した:
・ 卵巣癌患者からの80個の原発性腫瘍切除。
・ 3体の健康なドナー由来の選別された免疫細胞(B細胞、プラズマ細胞、T細胞、PBMC、及び単球)並びに
・ 17体の健康なドナー由来の組織(肝臓、腎臓、膵臓、乳腺、結腸、胃、骨格筋、肺、卵巣、胎盤、小腸、脊髄、子宮、脾臓、脳、心臓、及び膀胱)。
定量的PCRプライマは、Primer Expressソフトウェア(バージョン3.0.1)を用いてブレイクポイント接合部配列にまたがるように設計された。60℃がTm、GC含有量が30~80%、及び安定な二次構造を形成する可能性が低いプライマを発現分析のために選択した。
これらの試料からのRNAを、製造元のプロトコルに従ってQiagen RNA単離キット(#430098094)を用いて単離した。相補的DNAライブラリは、高容量cDNA逆転写キット(Invitrogenパート#11904018)で提供されるオリゴdTプライマを用いて、200ngの全RNAから調製した。次に、TaqMan事前増幅キット(ThermoFisher Scientific、#4384267)を用いて、15μLの事前増幅混合物中において、10回のPCRサイクルで3~10ngのcDNAを事前増幅した。各試料について、入力cDNAは、13~15Ct値の範囲内の内因性対照(RPL19、RPL13A、GAPDH、GUSB、PGK1)のCt値を維持するために予測された。試験対照遺伝子の中で、RPL19は、健康な組織間で最も一貫した発現を示した。最後に、事前増幅されたcDNAを5回希釈し、Fluidigm Biomarkthe(商標)HDにロードし、40サイクルのPCR増幅を行った。
ネオ抗原候補(Ct値)の発現は、内因性対照であるRPL19に対して正規化した。ΔCt<15のカットオフ値(約32,000の倍率変化)を使用して、生体試料中のネオ抗原候補の発現を決定した。全ての腫瘍制限ネオ抗原候補についての発現プロファイルの結果を、図5A、図5B、図5D、及び図5Dの図に示す。対照試料及び腫瘍試料の両方で発現を有する抗原を、図6A、図6B、図6C、及び図6Dに示す。
実施例3:ネオ抗原のインビトロ免疫原性評価
ネオ抗原の免疫原性を、外因性自家正常ドナー再刺激アッセイを用いて評価した。80%を超える純度のGenScriptによってペプチドを合成した。凍結乾燥させたペプチドを100% DMSOに可溶化した。
ネオ抗原の免疫原性を、外因性自家正常ドナー再刺激アッセイを用いて評価した。80%を超える純度のGenScriptによってペプチドを合成した。凍結乾燥させたペプチドを100% DMSOに可溶化した。
ヒト健康PBMCから単離されたCD1c+樹状細胞(CD1c+DC)を、培地(グルタミン、HEPES、5%ヒト血清(Sigma)、及び1×Pen-Strepを補給したIMDM(Gibco))を使用して解凍した。IL-4(Peprotech、20ng/mL)及びGM-CSF(Gibco、20ng/mL)を補給した培地にDC細胞を再懸濁させ、6ウェルマイクロプレートにプレーティングし、37℃及び5%のCO2インキュベータで一晩静置した。次の日、DC細胞を計数し、30,000生細胞/ウェルの濃度で96ウェル丸底マイクロプレートにプレーティングした。凍結乾燥したネオ抗原ペプチドプール(8mer重複ペプチド配列を有する15merペプチド)を、20mg/mLのNeo抗原ペプチドプールのストック濃度である100%DMSO中に可溶化した。ネオ抗原ペプチドプールを10μg/mLの最終濃度でDCに添加し、37℃及び5%のCO2インキュベータで2時間静置した。CEFペプチドプール「Plus」(Cellular Technologies,Ltd.)を陽性対照(各ウイルスペプチドの最終濃度は4ug/mL)として利用し、実験ペプチドと同じ最終濃度(0.05%)のDMSOを陰性対照として利用した。2時間後、DC細胞に50グレイの電離放射線を照射した。ヒト正常PBMCから単離された自家CD3+汎T細胞を、培地を使用して解凍した。照射後、1ウェル当たり300,000個の生細胞で、照射されたDCに自家汎T細胞を添加した。ヒトIL-15(Peprotech)を最終濃度10ng/mLで全てのウェルに添加した。プレートを37℃及び5%のCO2インキュベータで合計12日間インキュベートした。IL-15(R&D System、最終濃度10ng/mL)及びIL-2(R&D systems、最終濃度10IU/mL)を用いて、2~3日毎に培地を新しくした。
11日目に、1日目のペプチド刺激と同じ濃度の同一の実験ペプチドプール又は対照で細胞を再刺激した。Protein Inhibitor Cocktail(eBioscience)を全てのウェルに添加し、プレートを37℃及び5%のCO2インキュベータで14~16時間、一晩インキュベートした。12日目に、表面及び細胞内フローサイトメトリー分析のために細胞を染色した。細胞をPBSで洗浄し、Live/Dead Fixable Aqua Dead Cell stain(Thermo Fisher)で染色した。生/死染色に続いて、Biotin-Free Fc Receptor Blocker(Accurate Chemical & Scientific Corp)を使用して細胞をブロッキングした。細胞外細胞流パネル(50μL中1ウェル当たり1μL/抗体)は、CD3 PerCP-Cy5.5(Biolegend)、CD4 BV421(Biolegend)、及びCD8APC-Cy7(Biolegend)からなっていた。細胞外染色後、細胞を、Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set(eBioscience)を用いて固定及び透過処理し、
TNFα FITC(R&D Systems)及びIFNγ BV785(Biolegend)を用いて細胞内タンパク質(1:50希釈)について染色した。細胞を洗浄し、染色緩衝液に再懸濁させ、BD Celestaフローサイトメーターを使用して分析し、記録した。
TNFα FITC(R&D Systems)及びIFNγ BV785(Biolegend)を用いて細胞内タンパク質(1:50希釈)について染色した。細胞を洗浄し、染色緩衝液に再懸濁させ、BD Celestaフローサイトメーターを使用して分析し、記録した。
フローサイトメトリー分析は、FlowJo v10.6ソフトウェアで行った。細胞を、生細胞、シングレット細胞、CD3+、CD4+、及びCD8+ T細胞でゲーティングした。CD8+及びCD4+T細胞をTNFα及びIFNγ発現について分析した。
以下の基準が満たされた場合、免疫原性応答は、ペプチドプールについて陽性と見なされた:
・ 実験用ペプチドプールで刺激した際の二重陽性TNFα/IFNγ CD8+及び/又はTNFα/IFNγ CD4+ T細胞の頻度は、DMSO対照の3倍以上であった。
・ 二重陽性TNFα/IFNγ CD8+及び/又は二重陽性TNFα/IFNγ CD4+ T細胞の頻度は、少なくとも0.01%であった。
・ 実験用ペプチドプールで刺激した際の二重陽性TNFα/IFNγ CD8+及び/又はTNFα/IFNγ CD4+ T細胞の頻度は、DMSO対照の3倍以上であった。
・ 二重陽性TNFα/IFNγ CD8+及び/又は二重陽性TNFα/IFNγ CD4+ T細胞の頻度は、少なくとも0.01%であった。
ネオ抗原の免疫原性は、最初に9~16体の健康なドナーで調査した。非反応性ネオ抗原は、7体の健康なドナーの新規コホートで更に試験された。ネオ抗原についての免疫原性データを表11に要約する。図7A及び図7Bは、ゲーティング戦略と、いくつかのネオ抗原について達成された免疫原性応答とを示す、代表的なドットプロットを示す。興味深いことに、ネオ抗原の大部分は、複数のドナーにおいて免疫原性応答を示した(図8、図9A、及び図9B)。
実施例4:HLA結合予測
実施例1に記載の様々なアプローチを用いて同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を、全ての可能な固有の連続する9merアミノ酸断片へと分割し、netMHCpan4.0を用いてこれら9merの各々について、6つの共通HLA対立遺伝子(HLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、HLA-B*08:01)に対するHLAの結合予測を実施する。試験したHLA対立遺伝子のうちの1つ以上に結合する可能性及び卵巣癌患者における有病率によるランキングに基づいて、更なる分析のためにいくつかの9mer断片を選択する。
実施例1に記載の様々なアプローチを用いて同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を、全ての可能な固有の連続する9merアミノ酸断片へと分割し、netMHCpan4.0を用いてこれら9merの各々について、6つの共通HLA対立遺伝子(HLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、HLA-B*08:01)に対するHLAの結合予測を実施する。試験したHLA対立遺伝子のうちの1つ以上に結合する可能性及び卵巣癌患者における有病率によるランキングに基づいて、更なる分析のためにいくつかの9mer断片を選択する。
実施例5:クラスI MHCへのネオ抗原のインビトロ結合
その断片の選択されたネオ抗原の、HLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、及びHLA-B*08:01、又は任意の他のHLAへの結合は、既知の方法を用いて評価される。
その断片の選択されたネオ抗原の、HLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、及びHLA-B*08:01、又は任意の他のHLAへの結合は、既知の方法を用いて評価される。
バイオインフォマティクス分析により同定された9merペプチドを、6つの共通HLAクラスI対立遺伝子(HLA-A*01:01、A*02:01、A*03:01、A*24:02、B*07:02、B*08:01)に対する結合の性質について分析する。方法の原理については以下に簡潔に記載するが、2つの部分からなっており、1つは、紫外線(UV)放射によって誘導される陽性対照へのペプチドの交換を伴い、2つ目は、安定なHLA-ペプチド及び空のHLA複合体を検出するための酵素イムノアッセイである。
HLA結合ペプチドは、HLA複合体の安定性にとって重要である。コンディショナルHLAクラスI複合体は、各HLA(Pos:HLA-A*01:01:CTELKLSDY(配列番号407)、HLA-A*02:01:NLVPMVATV(配列番号408),HLA-A*03:01:LIYRRRLMK(配列番号409)、HLA-A*24:02:LYSACFWWL(配列番号410)、HLA-B*07:02:NPKASLLSL(配列番号411)、HLA-B*08:01:ELRSRYWAI(配列番号412))について、異なるペプチド(Pos)を利用するUV不安定性ペプチドによって安定化される。これは、HLA分子に結合した場合、UV照射によって切断される可能性があった。切断時に、得られたペプチド断片はHLAクラスI複合体から解離するが、その理由は、安定的にHLAに結合するのに不十分な長さになるためである。ペプチド切断を実施する条件(中性pH、溶けかけの氷上)下において、ペプチドを含まないHLA複合体は安定したままである。したがって、選択した別のHLAクラスIペプチドの存在下において切断を実施する場合、この反応により、切断されたUV不安定性ペプチドPosと選択されたペプチドとの正味の交換が生じる(Rodenko,B et al.(2006)Nature Protocols 1:1120-32,Toebes,M et al.(2006)Nat Med 12:246-51,Bakker,AH et al.(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105:3825-30)。
目的のペプチドとPosとの間の交換効率を、HLAクラスI ELISAを用いて分析する。技術を組み合わせることにより、潜在的に免疫原性である、目的のHLA分子のリガンドを同定することが可能になる。
交換対照ペプチドPosは、関連するHLAクラスI対立遺伝子に対する高親和性結合剤であり、一方で、交換対照ペプチドNegは非結合剤である。UV対照は、レスキューペプチドの非存在下におけるコンディショナルHLAクラスI複合体の紫外線照射を表している。交換対照ペプチドNeg(HLA-A*01:01:NPKASLLSL(配列番号413)、HLA-A*02-01:IVTDFSVIK(配列番号414)、HLA-A*03:01:NPKASLLSL(配列番号415)、HLA-A*24:02:NLVPMVATV(配列番号416)、HLA-B*07:02:LIYRRRLMK(配列番号417)、HLA-B*08:01:NLVPMVATV(配列番号418))、及び全ての実験ペプチドの結合を、交換対照ペプチドPosと比較して評価する。後者のペプチドの吸収は100%に設定する。この手順により、使用したHLA対立遺伝子毎に異なる実験ペプチドの親和性を反映した様々な異なる交換率が得られる。
HLAクラスI ELISAは、(ペプチド安定化)HLAクラスI複合体のβ2-ミクログロブリン(B2M)の検出に基づく酵素イムノアッセイである。この目的のために、ストレプトアビジンをポリスチレンマイクロタイターウェルに結合させる。洗浄及びブロッキング後、交換反応混合物又はELISA対照中に存在するHLA複合体を、そのビオチン化重鎖を介してマイクロタイタープレート上のストレプトアビジンによって捕捉する。非結合材料を洗浄により除去する。続いて、ヒトB2Mに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート抗体を添加する。HRPコンジュゲート抗体は、マイクロタイターウェル中に存在するインタクトなHLA複合体にのみ結合するが、その理由は、ペプチド交換が不成功であった結果、UV照射時に元のUV感受性HLA複合体が崩壊するためである。後者の場合、洗浄工程中にB2Mが除去される。洗浄により非結合HRPコンジュゲートを除去した後、基質溶液をウェルに添加する。試料中に存在するインタクトなHLA複合体の量に比例して、着色生成物が形成される。停止溶液の添加によって反応を終了させた後、マイクロタイタープレートリーダーで吸光度を測定する。交換対照ペプチドの吸光度(100%を表す)に対して吸光度を正規化する。HLAクラスI分子に対して中~低の親和性を有するペプチドの準最適HLA結合もまた、このELISA技術(Rodenko,B et al.(2006)Nature Protocols 1:1120-32)により検出することができる。
試験したHLA対立遺伝子は、目的のペプチドが交換された対応する陽性対照(Pos)及び陰性対照(Neg)ペプチドを有する。Posとの交換率が100%であることは、目的のペプチドのHLA対立遺伝子に対する結合親和性が、陽性対照ペプチドと同じであることを意味する。更なる評価のために検討した6つのHLA対立遺伝子のうちの少なくとも1つについて、対応するPosペプチドと少なくとも10%の交換率を有するペプチド。より高い百分率は、HLA対立遺伝子に対するより強力な結合に対応する。
実施形態
以下の実施形態のリストは、前述の説明に置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図している。
実施形態1. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のペプチドを含む、ポリペプチド。
実施形態2. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のペプチド配列を含む、ポリペプチド。
実施形態3. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片の2つ以上のタンデム反復を含む、ポリペプチド。
実施形態4. ポリペプチド配列が、任意の順序で互いに結合している、実施形態1~3のいずれか1つに記載のポリペプチド。
実施形態5. ポリペプチドが、
配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号21の、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
並びにこれらの組合せから選択される、実施例2に記載のポリペプチド。
実施形態6. 実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
実施形態7. ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片からなる群から選択される、実施形態6に記載のポリヌクレオチド。
実施形態8. 実施形態6又は実施形態7に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
実施形態9. ベクターが、アデノウイルスベクター、αウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、自己複製RNA分子、及びこれらの組合せから選択される、実施形態8に記載のベクター。
実施形態10. アデノウイルスベクターが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAdI7、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、及びPanAd3から選択される、実施形態9に記載のベクター。
実施形態11. ポックスウイルスベクターが、天然痘ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、牛痘ウイルスベクター、サル痘ウイルスベクター、コペンハーゲンワクシニアウイルス(W)ベクター、ニューヨーク弱毒化ワクシニアウイルス(NYVAC)ベクター、及び改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクターから選択される、実施形態9に記載のベクター。
実施形態12. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである、実施形態9に記載のベクター。
実施形態13. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含むポックスウイルスベクターである、実施形態9に記載のベクター。
実施形態14. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子である、実施形態9に記載のベクター。
実施形態15. 実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドを含む、医薬組成物。
実施形態16. 実施形態6及び7のいずれか1つに記載のポリヌクレオチドを含む、医薬組成物。
実施形態17. 実施形態8~14のいずれか1つに記載のベクターを含む、医薬組成物。
実施形態18. ベクターが、Ad26ベクター、MVAベクター、GAd20ベクター、自己複製RNA分子、及びこれらの組合せから選択される、実施形態17に記載の医薬組成物。
実施形態19. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含むAd26ベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態20. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含むGAd20ベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態21. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含むMVAベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態22. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含む自己複製RNA分子である、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態23. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、当該免疫応答を誘導することを必要とする当該対象に、実施形態15~22のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態24. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、当該免疫応答を誘導することを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含む、方法。
実施形態25. 当該対象が、請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドを発現する、又は発現すると疑われる、実施形態23又は24に記載の方法。
実施形態26. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、実施形態15~22のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態27. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含む、方法。
実施形態28. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含み、当該投与が、当該組成物の1回以上の投与を含む、方法。
実施形態29. ウイルス又は組換えウイルスが、Ad26、MVA、GAd20、及びこれらの組合せから選択される、実施形態23~28のいずれか1つに記載の方法。
実施形態30. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むAd26ウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態31. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むGAd20ウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態32. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むMVAウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態33. 配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子である、実施形態29に記載の方法。
実施形態34. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択され、第2の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第4の組成物を含む、第4の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第4の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態37. 第1、第2、第3、又は第4の投与が、異なる組換えウイルスを含む、実施形態34~36の方法。
実施形態38. 第1、第2、第3、又は第4の投与が、異なるアミノ酸配列のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルスを含む、実施形態34~37に記載の方法。
実施形態39. CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、JAK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、GPRC5D抗体、及びこれらの組合せから選択される、第2の治療剤を投与することを更に含む、実施形態26~38のいずれか1つに記載の方法。
実施形態40. 卵巣癌が、上皮卵巣癌、生殖細胞卵巣癌、間質細胞卵巣癌、若しくは小細胞癌、又はこれらの組合せである、実施形態25~39に記載の方法。
実施形態41. 請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドが、当該卵巣癌を有する対象集団において、少なくとも約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約16%以上、約17%以上、約18%以上、約19%以上、約20%以上、約21%以上、約22%以上、約23%以上、約24%以上、約25%以上、約26%以上、約27%以上、約28%以上、約29%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、又は約70%以上の頻度で存在する、実施形態23~40に記載の方法。
以下の実施形態のリストは、前述の説明に置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図している。
実施形態1. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のペプチドを含む、ポリペプチド。
実施形態2. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のペプチド配列を含む、ポリペプチド。
実施形態3. ポリペプチドであって、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片の2つ以上のタンデム反復を含む、ポリペプチド。
実施形態4. ポリペプチド配列が、任意の順序で互いに結合している、実施形態1~3のいずれか1つに記載のポリペプチド。
実施形態5. ポリペプチドが、
配列番号1の、又は配列番号1と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号3の、又は配列番号3と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号5の、又は配列番号5と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号11の、又は配列番号11と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号15の、又は配列番号15と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号17の、又は配列番号17と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号19の、又は配列番号19と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号21の、又は配列番号21と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号25の、又は配列番号25と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号29の、又は配列番号29と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号31の、又は配列番号31と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号33の、又は配列番号33と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号39の、又は配列番号39と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号43の、又は配列番号43と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号45の、又は配列番号45と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号49の、又は配列番号49と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号53の、又は配列番号53と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号59の、又は配列番号59と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号63の、又は配列番号63と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号65の、又は配列番号65と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号67の、又は配列番号67と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号81の、又は配列番号81と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号85の、又は配列番号85と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号87の、又は配列番号87と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号89の、又は配列番号89と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号91の、又は配列番号91と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号95の、又は配列番号95と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号97の、又は配列番号97と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号111の、又は配列番号111と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号113の、又は配列番号113と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号115の、又は配列番号115と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号119の、又は配列番号119と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号123の、又は配列番号123と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号127の、又は配列番号127と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号129の、又は配列番号129と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号145の、又は配列番号145と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号177の、又は配列番号177と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号179の、又は配列番号179と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号181の、又は配列番号181と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号185の、又は配列番号185と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号187の、又は配列番号187と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号191の、又は配列番号191と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号193の、又は配列番号193と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号195の、又は配列番号195と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号197の、又は配列番号197と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号199の、又は配列番号199と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号201の、又は配列番号201と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号203の、又は配列番号203と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号205の、又は配列番号205と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号207の、又は配列番号207と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号209の、又は配列番号209と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号211の、又は配列番号211と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号215の、又は配列番号215と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号219の、又は配列番号219と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号221の、又は配列番号221と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号223の、又は配列番号223と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号235の、又は配列番号235と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号237の、又は配列番号237と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号239の、又は配列番号239と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号241の、又は配列番号241と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号243の、又は配列番号243と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号245の、又は配列番号245と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号247の、又は配列番号247と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号251の、又は配列番号251と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号255の、又は配列番号255と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号257の、又は配列番号257と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号259の、又は配列番号259と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号261の、又は配列番号261と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号263の、又は配列番号263と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号267の、又は配列番号267と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号271の、又は配列番号271と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号279の、又は配列番号279と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号281の、又は配列番号281と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号285の、又は配列番号285と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号293の、又は配列番号293と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号295の、又は配列番号295と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号297の、又は配列番号297と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号301の、又は配列番号301と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号305の、又は配列番号305と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号307の、又は配列番号307と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号309の、又は配列番号309と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号319の、又は配列番号319と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号323の、又は配列番号323と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号325の、又は配列番号325と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号337の、又は配列番号337と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号339の、又は配列番号339と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号343の、又は配列番号343と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号345の、又は配列番号345と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号349の、又は配列番号349と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号371の、又は配列番号371と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
配列番号375の、又は配列番号375と少なくとも90%の配列同一性を有する、アミノ酸配列;
並びにこれらの組合せから選択される、実施例2に記載のポリペプチド。
実施形態6. 実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
実施形態7. ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片からなる群から選択される、実施形態6に記載のポリヌクレオチド。
実施形態8. 実施形態6又は実施形態7に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
実施形態9. ベクターが、アデノウイルスベクター、αウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、自己複製RNA分子、及びこれらの組合せから選択される、実施形態8に記載のベクター。
実施形態10. アデノウイルスベクターが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAdI7、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、及びPanAd3から選択される、実施形態9に記載のベクター。
実施形態11. ポックスウイルスベクターが、天然痘ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、牛痘ウイルスベクター、サル痘ウイルスベクター、コペンハーゲンワクシニアウイルス(W)ベクター、ニューヨーク弱毒化ワクシニアウイルス(NYVAC)ベクター、及び改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクターから選択される、実施形態9に記載のベクター。
実施形態12. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである、実施形態9に記載のベクター。
実施形態13. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含むポックスウイルスベクターである、実施形態9に記載のベクター。
実施形態14. ベクターが、実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子である、実施形態9に記載のベクター。
実施形態15. 実施形態1~5のいずれか1つに記載のポリペプチドを含む、医薬組成物。
実施形態16. 実施形態6及び7のいずれか1つに記載のポリヌクレオチドを含む、医薬組成物。
実施形態17. 実施形態8~14のいずれか1つに記載のベクターを含む、医薬組成物。
実施形態18. ベクターが、Ad26ベクター、MVAベクター、GAd20ベクター、自己複製RNA分子、及びこれらの組合せから選択される、実施形態17に記載の医薬組成物。
実施形態19. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含むAd26ベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態20. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含むGAd20ベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態21. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含むMVAベクターである、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態22. ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含む自己複製RNA分子である、実施形態18に記載の医薬(pharmceutical)組成物。
実施形態23. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、当該免疫応答を誘導することを必要とする当該対象に、実施形態15~22のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態24. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、当該免疫応答を誘導することを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含む、方法。
実施形態25. 当該対象が、請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドを発現する、又は発現すると疑われる、実施形態23又は24に記載の方法。
実施形態26. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、実施形態15~22のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態27. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含む、方法。
実施形態28. 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、当該卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする当該対象に、組換えウイルスを含む組成物及び/又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、当該組換えウイルス又は当該自己複製RNA分子が、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド含み、当該投与が、当該組成物の1回以上の投与を含む、方法。
実施形態29. ウイルス又は組換えウイルスが、Ad26、MVA、GAd20、及びこれらの組合せから選択される、実施形態23~28のいずれか1つに記載の方法。
実施形態30. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むAd26ウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態31. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むGAd20ウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態32. 組換えウイルスが、配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むMVAウイルスである、実施形態29に記載の方法。
実施形態33. 配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子である、実施形態29に記載の方法。
実施形態34. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第2の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36. 1つ以上の治療サイクルを含み、各サイクルが、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第1の組成物を含む、第1の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第1の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子を含む第2の組成物を含む、第2の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択され、第2の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第3の組成物を含む、第3の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第3の投与と、
組換えウイルス、又は配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群からの1つ以上のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、自己複製RNA分子を含む第4の組成物を含む、第4の投与であって、組換えウイルスは、Ad26、MVA、又はGAd20から選択される、第4の投与と、
を含む、実施形態22~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態37. 第1、第2、第3、又は第4の投与が、異なる組換えウイルスを含む、実施形態34~36の方法。
実施形態38. 第1、第2、第3、又は第4の投与が、異なるアミノ酸配列のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルスを含む、実施形態34~37に記載の方法。
実施形態39. CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、JAK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、GPRC5D抗体、及びこれらの組合せから選択される、第2の治療剤を投与することを更に含む、実施形態26~38のいずれか1つに記載の方法。
実施形態40. 卵巣癌が、上皮卵巣癌、生殖細胞卵巣癌、間質細胞卵巣癌、若しくは小細胞癌、又はこれらの組合せである、実施形態25~39に記載の方法。
実施形態41. 請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドが、当該卵巣癌を有する対象集団において、少なくとも約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約16%以上、約17%以上、約18%以上、約19%以上、約20%以上、約21%以上、約22%以上、約23%以上、約24%以上、約25%以上、約26%以上、約27%以上、約28%以上、約29%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、又は約70%以上の頻度で存在する、実施形態23~40に記載の方法。
Claims (37)
- ポリペプチドであって、
(a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸配列、
(b)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、若しくは405、又はこれらの断片からなる群から選択される前記アミノ酸配列と少なくとも90%同一である、1つ以上のアミノ酸配列、
(c)配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸配列、又は
(d)配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される前記アミノ酸配列と少なくとも90%同一である、1つ以上のアミノ酸配列、
を含む、ポリペプチド。 - 前記1つ以上のアミノ酸配列が、任意の順序で互いに結合している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記1つ以上のアミノ酸配列が、リンカーを含まない任意の順序で互いに結合している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、1つ以上の逆ペプチド結合、アミノ酸のD-異性体、若しくは化学修飾、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- (a)前記ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片からなる群から選択される、
(b)前記ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、12、16、18、20、22、26、30、32、34、40、44、46、50、54、60、64、64、68、82、86、88、90、92、96、98、112、114、116、120、124、128、130、146、178、180、182、184、186、188、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、216、220、222、224、230、234、236、238、240、242、244、246、248、252、256、258、260、262、264、268、272、280、282、286、294、296、298、302、304、306、308、310、320、324、326、338、340、344、346、350、372、若しくは376、又はこれらの断片からなる群から選択される、
(c)前記ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、若しくは406、又はこれらの断片の前記ポリヌクレオチドと少なくとも90%同一である、又は
(d)前記ポリヌクレオチドが、配列番号2、4、6、12、16、18、20、22、26、30、32、34、40、44、46、50、54、60、64、64、68、82、86、88、90、92、96、98、112、114、116、120、124、128、130、146、178、180、182、184、186、188、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、216、220、222、224、230、234、236、238、240、242、244、246、248、252、256、258、260、262、264、268、272、280、282、286、294、296、298、302、304、306、308、310、320、324、326、338、340、344、346、350、372、若しくは376、又はこれらの断片の前記ポリヌクレオチドと少なくとも90%同一である、
請求項5に記載のポリヌクレオチド。 - 前記ポリヌクレオチドが、DNA又はRNAを含む、請求項6に記載の単離ポリヌクレオチド。
- RNAが、mRNAである、請求項7に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項5~8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 前記ベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、自己複製RNA分子、及びこれらの組合せから選択される、請求項9に記載のベクター。
- 前記アデノウイルスベクターが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAdI6、ChAdI7、ChAdI9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、又はPanAd3に由来する、請求項10に記載のベクター。
- 前記ポックスウイルスベクターが、天然痘ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、牛痘ウイルスベクター、サル痘ウイルスベクター、コペンハーゲンワクシニアウイルス(W)ベクター、ニューヨーク弱毒化ワクシニアウイルス(NYVAC)ベクター、及び改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクターから選択される、請求項10に記載のベクター。
- 前記ベクターが、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含む前記アデノウイルスベクターである、請求項10に記載のベクター。
- 前記ベクターが、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドのうちいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含む前記ポックスウイルスベクターである、請求項10に記載のベクター。
- 前記ベクターが、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチドのうちのいずれか1つをコードするポリヌクレオチドを含む自己複製RNA分子である、請求項10に記載のベクター。
- 前記ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含むAd26ベクターである、請求項11に記載のベクター。 - 前記ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含むGAd20ベクターである、請求項11に記載のベクター。 - 前記ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含むMVAベクターである、請求項11に記載のベクター。 - 前記ベクターが、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片からなる群から選択される1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド
、を含む自己複製RNA分子である、請求項11に記載のベクター。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
- 請求項5~7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 請求項9~18のいずれか一項に記載のベクターを含む組換えウイルスを含む医薬組成物。
- 前記組換えウイルスが、Ad26ウイルス、MVAウイルス、又はGAd20ウイルス、及びこれらの組合せから選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、前記免疫応答を誘導することを必要とする前記対象に、請求項20~23のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における免疫応答を誘導する方法であって、前記免疫応答を誘導することを必要とする前記対象に、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、若しくは375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含む組換えウイルス又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、
前記組換えウイルスが、Ad26、MVA、又はGAd20から選択され、
前記投与が、前記組成物の1回以上の投与を含む、
方法。 - 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、前記卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする前記対象に、請求項20~23のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させる方法であって、前記卵巣癌を治療する、予防する、その発症のリスクを低減させる、又はその発症を遅延させることを必要とする前記対象に、
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、又は
配列番号1、3、5、11、15、17、19、21、25、29、31、33、39、43、45、49、53、59、63、65、67、81、85、87、89、91、95、97、111、113、115、119、123、127、129、145、177、179、181、183、185、187、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、215、219、221、223、229、233、235、237、239、241、243、245、247、251、255、257、259、261、263、267、271、279、281、285、293、295、297、301、303、305、307、309、319、323、325、337、339、343、345、349、371、375、又はこれらの断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
を含む組換えウイルス又は自己複製RNA分子を含む組成物を投与することを含み、
前記組換えウイルスが、Ad26、MVA、又はGAd20から選択され、
前記投与が、前記組成物の1回以上の投与を含む、
方法。 - 前記対象が、請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドを発現する、又は発現すると疑われる、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載の1つ以上のポリペプチドが、前記卵巣癌を有する対象集団において、少なくとも約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約16%以上、約17%以上、約18%以上、約19%以上、約20%以上、約21%以上、約22%以上、約23%以上、約24%以上、約25%以上、約26%以上、約27%以上、約28%以上、約29%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、又は約70%以上の頻度で存在する、請求項28に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、再発性卵巣癌、難治性卵巣癌、転移性卵巣癌、若しくはプラチナ抵抗性卵巣癌、又はこれらの任意の組合せである、請求項26又は27に記載の方法。
- 前記対象が、治療未経験である、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記対象が、手術を受けたことがある、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記対象が、上昇したレベルの癌抗原125(CA125)を有する、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記対象に追加の癌治療剤を投与することを更に含む、請求項27~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の癌治療剤が、手術、化学療法、放射線、チェックポイント阻害剤、標的療法、又はこれらの任意の組合せである、請求項34に記載の方法。
- 前記追加の癌治療剤が、CTLA-4抗体、CTLA4リガンド、PD-1軸阻害剤、PD-L1軸阻害剤、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、STINGアンタゴニスト、RIG-1アンタゴニスト、TCR-T療法、CAR-T療法、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、CD3リダイレクション分子、ポマリミブ、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、若しくはGPRC5D抗体、又はこれらの任意の組合せである、請求項35に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、セトレリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ.セミプリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドストラリマブ、スパルタリズマブ、プロルゴリマブ、バルスチリマブ、ブジガリマブ、ササンリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、エンバホリマブ、若しくはヨーダポリマブ、又はこれらの任意の組合せである、請求項35に記載の方法。
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