JP2023068051A - フェニルケトン尿症を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月3日に出願された“COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PHENYLKETONURIA”と題する米国仮特許出願番号第62/480,962号、および2017年4月27日に出願された“COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PHENYLKETONURIA,”と題する米国仮特許出願番号第62/491,118号に基づく優先権を主張しており、これら仮特許出願の開示は、参考として本明細書中に援用される。
本発明の態様は、フェニルケトン尿症(PKU)を処置するための遺伝子医学に関する。より具体的には、本発明の態様は、PAH含有レンチウイルスベクターなどのレンチウイルスベクターを使用して、PKUを処置することに関する。
フェニルケトン尿症(PKU)は、血液中のフェニルアラニンの濃度の増加、または高フェニルアラニン血症に繋がり得る異種の障害の群を指す。高フェニルアラニン血症は、処置されないままであると、罹患した子供において知的障害、発作、行動の問題、ならびに成長および発育不全を惹起し得る。高フェニルアラニン血症が知的障害を生じさせる機序は、高用量フェニルアラニンの驚くべき毒性を反映し、白質形成不全または神経系組織の脱髄に関与する。PKUは、北米において12,000人に1人の平均発生率が報告されており、男性および女性に等しく影響する。障害は、欧州またはネイティブアメリカンの家系の人々において最も一般的であり、東地中海地域においてはるかにより高いレベルに達する。
一態様では、ウイルスベクターが開示される。ウイルスベクターは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)またはそのバリアントのうちの少なくとも1つを発現するためのPAH配列を含み、PAH配列は切断されている。実施形態では、PAH配列は、配列の3’非翻訳領域(UTR)で切断されている。実施形態では、PAH配列は、配列番号2、配列番号3、または配列番号4のうちの少なくとも1つとの80%、85%、90%、95%、または100%の同一性のうちの少なくとも1つを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)またはそのバリアントのうちの少なくとも1つを発現するためのPAH配列
を含むウイルスベクターであって、前記PAH配列が切断されている、ウイルスベクター。
(項目2)
前記PAH配列が、前記配列の3’非翻訳領域(UTR)で切断されている、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目3)
前記PAH配列が、配列番号2、配列番号3、または配列番号4のうちの少なくとも1つとの80%、85%、90%、95%、または100%の同一性のうちの少なくとも1つを含む、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目4)
少なくとも1つの予め定められた相補的mRNA配列に結合できる少なくとも1つのスモールRNA配列をさらに含む、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目5)
前記少なくとも1つの予め定められた相補的mRNA配列が、全長3’非翻訳領域(UTR)を含む、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目6)
前記少なくとも1つの予め定められた相補的mRNA配列が、PAH mRNA配列である、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目7)
前記少なくとも1つのスモールRNA配列が、shRNAを含む、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目8)
前記少なくとも1つのスモールRNA配列が、配列番号5または配列番号6のうちの少なくとも1つとの80%、85%、90%、95%、または100%の同一性のうちの少なくとも1つを有する配列を含む、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目9)
前記少なくとも1つのスモールRNA配列が、第1のプロモーターの制御下にあり、前記PAH配列が、第2のプロモーターの制御下にある、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目10)
前記第1のプロモーターが、H1プロモーターを含む、項目9に記載のウイルスベクター。
(項目11)
前記第2のプロモーターが、肝臓特異的プロモーターを含む、項目9に記載のウイルスベクター。
(項目12)
前記肝臓特異的プロモーターが、hAATプロモーターを含む、項目11に記載のウイルスベクター。
(項目13)
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)またはそのバリアントのうちの少なくとも1つを発現するためのPAH配列、および
少なくとも1つの予め定められた相補的mRNA配列に結合できる少なくとも1つのスモールRNA配列
を含む、ウイルスベクター。
(項目14)
前記PAH配列が、配列番号1との80%、85%、90%、95%、または100%の同一性のうちの少なくとも1つを含む、項目13に記載のウイルスベクター。
(項目15)
パッケージング細胞により産生され標的細胞に感染できるレンチウイルス粒子であって、
標的細胞に感染できるエンベロープタンパク質、および
項目4に記載のウイルスベクター
を含む、レンチウイルス粒子。
(項目16)
前記標的細胞が、肝細胞、筋肉細胞、上皮細胞、内皮細胞、神経細胞、神経内分泌細胞、内分泌細胞、リンパ球、骨髄細胞、実質臓器内に存在する細胞、または造血系列の細胞、造血幹細胞、もしくは前駆造血幹細胞のうちの少なくとも1つである、項目15に記載のレンチウイルス粒子。
(項目17)
被験体においてフェニルケトン尿症(PKU)を処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の項目15に記載のレンチウイルス粒子を投与することを含む、方法。
(項目18)
前記治療有効量の前記レンチウイルス粒子が、複数の単回用量の前記レンチウイルス粒子を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記治療有効量の前記レンチウイルス粒子が、単回用量の前記レンチウイルス粒子を含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記被験体が子宮内にある、項目17に記載の方法。
(項目21)
PKU表現型と相関する前記被験体におけるPKU遺伝子型を診断することをさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目22)
前記診断することが、前記被験体の出生前スクリーニングの間に行われる、項目21に記載の方法。
本開示は、治療ベクター、および細胞へのその送達に関する。実施形態では、治療ベクターは、PAH配列またはそのバリアントを含む。実施形態では、治療ベクターはまた、宿主(内因性)PAHの発現を標的化するスモールRNAを含む。
本明細書中で別様に定義しない限り、本開示との関連で使用する科学技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。さらに、文脈上別様に要求されない限り、単数の語は複数を包含し、複数の語は単数を包含する。一般に、本明細書中に記載する細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学およびハイブリダイゼーションとの関連で使用する学術用語およびそれらの技術は周知であり、当該技術分野において一般に使用されている。本開示の方法および技術は、別段の記載がなければ、当該技術分野において周知の、本明細書全体で引用し議論する様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載される従来の方法にしたがって一般に行われる。例えば、Sambrook J.およびRussell D.、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(2000年);Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology、Wiley, John&Sons, Inc.(2002年);HarlowおよびLane、Using Antibodies: A Laboratory Manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1998年);およびColiganら、Short Protocols in Protein Science、Wiley, John&Sons, Inc.(2003年)を参照。あらゆる酵素反応または精製技術は、当該技術分野において一般に遂行されるように、または本明細書中に記載するように、製造業者の仕様にしたがって行われる。本明細書中に記載する分析化学、合成有機化学、医薬品化学、および製薬化学との関連で使用する学術用語、ならびに実験の手順および技術は、当該技術分野において周知であり一般に使用されるものである。
本開示の一態様では、ウイルスベクターが開示される。ウイルスベクターは治療カーゴ部分を含み、治療カーゴ部分は、PAH配列またはそのバリアントを含む。実施形態では、PAH配列またはそのバリアントは切断されている。実施形態では、切断されたPAH配列またはそのバリアントの部分は、PAH配列またはそのバリアントの3’非翻訳領域(UTR)である。実施形態では、PAH配列またはそのバリアントは、
PKUは、PAHの変異および/またはPAH補因子(すなわち、BH4)の合成もしくは再生の欠陥により惹起されると考えられている。顕著なことに、いくつものPAH変異が、小胞体におけるタンパク質フォールディングに影響して、酵素触媒活性を減弱または概ね棄損させるタンパク質構造におけるミスセンス変異(63%)および小さい欠失(13%)に起因して分解および/または凝集の加速を生じさせることが示されている。PAHの機能性に影響し得る多数の変異が存在するので、PKUを処置するための効果的な治療アプローチは、異常なPAHおよび/または置換PAHが投与され得る様式に対処し得る。
遺伝子医学は、疾患の治療または予防の目的で遺伝子構築物を宿主細胞に送達するために使用されるウイルスベクターへの言及を含む。
本明細書における様々な態様および実施形態によるレンチウイルスのビリオン(粒子)は、ビリオン(ウイルス粒子)を産生するために必要なウイルスタンパク質をコードするベクター系により発現される。様々な実施形態では、プロモーターに作動可能に連結された、レンチウイルスのpolタンパク質をコードする核酸配列を含有する1つのベクターが、逆転写および組込みのために提供される。別の実施形態では、polタンパク質は、複数のベクターによって発現される。その他の実施形態では、プロモーターに作動可能に連結された、ウイルスカプシドを形成するためのレンチウイルスのGagタンパク質をコードする核酸配列を含有するベクターが提供される。実施形態では、このgagの核酸配列は、polの核酸配列の少なくとも一部とは別のベクター上にある。その他の実施形態では、gagの核酸は、polタンパク質をコードする全てのpolの核酸配列とは別のベクター上にある。
本開示のベクター組成物は、目的の遺伝子または配列の短期、中期、または長期の発現、ならびに本開示のベクターのエピソームの維持を可能とする。したがって、投薬レジメンは、処置されている状態および投与方法に基づいて変化し得る。
図1に要約するように、レンチウイルスベクター系を開発した(環状形態)。治療ベクター、エンベローププラスミド、およびヘルパープラスミドのトランスフェクション後に、293T/17 HEK細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VAより購入)中でレンチウイルス粒子を生産した。293T/17 HEK細胞のトランスフェクションにより、機能的なウイルス粒子が生産された。このトランスフェクションには、プラスミドDNAの取込み効率を増加させるために試薬ポリ(エチレンイミン)(PEI)を用いた。最初に、血清を含まない培養培地中にプラスミドおよびDNAを3:1の比(DNAに対するPEIの質量比)で別々に加えた。2~3日後、細胞培地を回収し、高速遠心分離および/または濾過とその後の陰イオン交換クロマトグラフィーによってレンチウイルス粒子を精製した。レンチウイルス粒子の濃度は、形質導入単位/ml(TU/ml)で表すことができる。TUの決定は、培養液中のHIV p24レベルの測定(p24タンパク質はレンチウイルス粒子中に組み込まれる)、定量PCRによる形質導入された細胞あたりのウイルスDNAコピー数の測定、または細胞の感染および光の使用(ベクターがルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質マーカーをコードする場合)によって達成した。
ヘルパープラスミドの構築:Gag、Pol、およびインテグラーゼ遺伝子を含有するpNL4-3 HIVプラスミド(NIH Aids Reagent Program)由来のDNA断片の初期PCR増幅によってヘルパープラスミドを構築した。pCDNA3プラスミド(Invitrogen)中の同じ部位に挿入するために使用され得るEcoRIおよびNotI制限部位を有する断片を増幅するためのプライマーを設計した。フォワードプライマーは(5’-TAAGCAGAATTCATGAATTTGCCAGGAAGAT-3’)(配列番号28)であり、リバースプライマーは(5’-CCATACAATGAATGGACACTAGGCGGCCGCACGAAT-3’)(配列番号29)であった。
Revを含まないヘルパープラスミドの構築:
RSVプロモーターおよびHIV Rev配列は、隣接MfeIおよびXbaI制限部位を用いて、Eurofins Genomicsによって単一のDNA断片として合成された。次いで、CMVプロモーターがRSVプロモーターで置換されたMfeIおよびXbaI制限部位において、DNA断片をpCDNA3.1プラスミド(Invitrogen)に挿入した。DNA配列は以下の通りであった:
例えば図4に示すように、例示的な治療ベクターを設計し、開発した。
全長5’および3’UTRを含むフェニルアラニンヒドロキシラーゼオープンリーディングフレーム
Hepa1-6マウスヘパトーマ細胞を、図5に示すように、その全長5プライム非翻訳領域およびその全長3プライム非翻訳領域(配列番号3)を含むPAH遺伝子(配列番号1)を含有するレンチウイルスベクターに感染させた。図5は、ヒトPAHのcDNA発現構築物の全長DNA配列(配列番号57)を提供する。このバージョンは、インタクトな5’UTR領域(太字で示す)、hPAHのコーディング領域、および全長3’UTR(太字で示す)を含む。これらの感染の結果を本明細書におけるさらなる実施例において詳述する。
全長5’UTRおよび切断型3’UTRを含むフェニルアラニンヒドロキシラーゼオープンリーディングフレーム
Hepa1-6マウスヘパトーマ細胞を、図6に示すように、その全長5プライム非翻訳領域および切断型3プライム非翻訳領域(配列番号4)を含むPAH遺伝子(配列番号1)を含有するレンチウイルスベクターに感染させた。図6は、5’UTR(897ヌクレオチド)(太字で示す)、hPAHのコーディング領域、および切断型3’UTR(289ヌクレオチド)(太字で示す)(配列番号58)を含むヒトPAHのcDNA配列を提供する。
PAHの材料および方法
ホモサピエンスフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(hPAH)mRNAの配列(Gen Bank:NM_000277.1)を遺伝子の遠位末端および近位末端に位置するEcoRIおよびSalI制限酵素部位と共に化学合成した。EcoRIおよびSalI制限酵素を用いて処理してhPAHを切断し、ApoE(NM_000001.11、U35114.1)およびhAAT(HG98385.1)遺伝子座制御領域の部分を含むハイブリッドプロモーターの制御下でpCDHプラスミドにライゲートした。同様に、マウスPAH遺伝子(mPAH)(NM_008777.3)を合成し、同じハイブリッドプロモーターの制御下でpCDHに挿入した。さらに、3’非翻訳領域(UTR)を含むようにヒトPAHを合成した。
hPAH配列のいくつもの改変を組み込んで、細胞発現レベルを向上させた。最初に、通常のhPAH 3’非翻訳領域(UTR)をPAHコーディング領域の後ろおよびmRNAの末端の前に挿入した。これはLV-hAAT-hPAH-UTRを生成させた。3’UTRを加えることによってhPAHの発現レベルは増加したが、類似のベクター中で発現されるmPAHのレベルに達しなかった。
ヒトおよびマウスのPAH遺伝子について発現のレベルを比較するイムノブロット解析
ヒトおよびマウスのPAH遺伝子について発現のレベルを比較するイムノブロット解析を図7に要約するように実行した。この実施例は、Hepa1-6マウス肝臓がん細胞(Hepa1-6)におけるマウスPAHの発現は、Hepa1-6におけるヒトPAHのほぼ検出不可能な発現と比較してより高いことを説明する。
Hepa1-6細胞における3’UTR領域を有するまたは有しないhPAHのレンチウイルスで送達された発現
この実施例は、図8に示すように、レンチウイルスベクターが5’UTRおよび3’UTRの両方を含むhPAHを発現する時にPAHの発現がHepa1-6癌腫細胞において実質的に増加することを説明する。この実施例はまた、hPAHのコーディング領域のみを発現するレンチウイルスベクターはHepa1-6細胞においてPAHタンパク質のレベルを増加させないことを説明する。
Hepa1-6細胞において切断型3’UTRを有するhPAHを発現するレンチウイルスベクター
この実施例は、図9に示すように、切断型3’UTRを有するhPAH(hPAH-3’UTR)を発現するレンチウイルスベクターが、全長3’UTR配列を含有する構築物と比較してhPAHの実質的に増加した発現を実証することを説明する。
マウスHepa1-6細胞におけるWPREを有するまたは有しないコドン最適化hPAHの発現
この実施例は、図10に示すように、hAAT-hPAH-3’UTR289を含有するレンチウイルスベクターからのWPREエレメントの除去はhPAHの発現を有意に低減させ、WPREは最適なタンパク質発現のために必要とされることを説明する。この実施例はまた、好ましいヒトコドンバイアスに基づくコドン選択の最適化(PAH-OPT)はhPAHの発現レベルを増加させなかったことを説明する。
shPAH-1およびshPAH-2はヒトHep3B細胞においてhPAHの発現を低減させる
この実施例は、図11に示すように、レンチウイルスで送達されたPAH shRNAはヒトHep3B細胞においてhPAHの発現を低減させることを実証する。
Hep3B細胞における内因性hPAHおよびhAAT-hPAH-3’UTR289のshPAH-1抑制
この実施例は、図12に示すように、shPAH-1がHep3B細胞において内因性PAHおよび切断型hPAH 3’UTR(hAAT-hPAH-3’UTR289)の発現を抑制することを実証する。
shPAH-2はHepG2細胞において内因性hPAHを抑制するがhAAT-hPAH-3’UTR289を抑制しない
この実施例は、図13に示すように、shPAH-2はHepG2細胞において内因性PAHの発現を抑制するが、hAAT-hPAH-3’UTR289の発現を抑制しないことを説明する。
Pah(enu2)マウスにおけるhAAT-PAH-UTRの予備試験
図14は、PKUに関する実験研究のための標準モデルであるPah(enu2)マウス(Shedlovsky, McDonaldら、1993年、Fang, Eisensmithら、1994年、Mochizuki、Mizukamiら、2004年、Oh, Parkら、2004年)におけるhAAT-PAH-UTRの予備試験からの結果を要約する。パネルAは、新生Pah(enu2)マウスの肝臓に直接的に注射したレンチウイルスベクターhAAT-PAHは、PAHを発現しない対照レンチウイルスベクターのみを与えたマウスにおいて見られる成長異常を実質的に矯正することを示す。パネルBは、パネルAにおけるデータのクラスタープロット表示を提供し、これは、正常マウスとLV-hAAT-PAHを用いて処置したPah(enu2)との間での体重増加曲線の明確な重なりを示す。パネルCは、LV-hAAT-PAHは雌マウスにおいて効果的であったことを示す。雌におけるPAHの欠陥は雄マウスと比較して矯正がより困難であるため、これは重要である。パネルDは、対照(正常)マウス、LV-hAAT-PAHを用いて処置したPah(enu2)マウスおよびPAHを発現しない対照レンチウイルスベクターを用いて処置したPah(enu2)マウスについての血漿フェニルアラニンレベルをプロットしたものである。
1~2日齢の新生マウスを各4匹の新生マウスの3つの群に分けた。新生マウスの第1の群は、正常なPAH発現活性を有する対照群を含む。新生マウスの第2および第3の群は、変異PAH(enu2)を含有し、これは、PAHの酵素活性を阻害するPAH遺伝子における化学的に誘導された変異である。
Hepa1-6マウスヘパトーマ細胞におけるhAATおよびCMVプロモーターを使用したヒトPAH遺伝子のレンチウイルスで送達された発現
この実施例は、図15に示すように、CMV最初期プロモーターの制御下のhPAH発現構築物の利用は、3’UTRの存在または非存在にかかわらず、3’UTRが切断されているか否かにかかわらず、高レベルの発現を提供することを説明する。
hPAHを発現するレンチウイルスベクター(レーン2)、hAATプロモーターの制御下の切断型3’UTR hPAHを発現するレンチウイルスベクター(レーン3)、およびCMVプロモーターの制御下の切断型3’UTR hPAHを発現するレンチウイルスベクターを有する群。この実施例は、CMV最初期プロモーターの制御下のhPAHの発現は、UTRの存在または非存在にかかわらず、UTRが切断されているか否かにかかわらず、高レベルの発現を生じさせることを説明する。これは、hPAHの高レベル産生を依然として達成しつつ肝臓組織における特異的な発現のための構築物の生成を可能とする。顕著なことに、導入遺伝子の発現の肝細胞への制限は、フェニルケトン尿症のための遺伝子医学におけるベクターの安全性および標的特異性のための重要な検討事項である。
マウスHepa1-6細胞におけるhAATプロモーターおよび肝臓特異的エンハンサーエレメントApoE(1)、ApoE(2)、またはプロトロンビンを有する発現構築物を使用したhPAHのレンチウイルスで送達された発現
この実施例は、マウスHepa1-6細胞におけるPAHの発現を増加させるためにApoE(1)、ApoE(2)、およびプロトロンビンエンハンサーを利用し得ることを説明する。
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- 明細書に記載の発明。
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