JP2023036929A - 改変された免疫細胞およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】腫瘍浸潤リンパ球(TIL)またはB細胞を含む改変された免疫細胞、免疫細胞を含む組成物、および免疫細胞を対象に投与することを含む新生物性またはがん性の症状を処置する方法を提供する。【解決手段】ネオアンチゲンに特異的に結合する改変されたT細胞であって、改変されたT細胞は、スイッチ分子を含み、ここで、スイッチ分子は、そのリガンドへの結合時に改変されていないT細胞中で免疫細胞活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み、ここで、ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、スイッチ分子のリガンドへの結合が、改変されたT細胞中で免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらし、T細胞が、末梢血単核球から得られる内因性のPD-1を発現している細胞である、改変されたT細胞を提供する。【選択図】図10
Description
[関連出願の相互参照]
本出願は、2017年11月10日に出願された中国特許出願第201711101450.X号明細書、2018年1月9日に出願された中国特許出願第201810017770.5号明細書、2018年1月16日に出願された中国特許出願第201810037682.1号明細書、2018年6月11日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/090638、2018年7月2日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/094126、および2018年11月9日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/114897、の利益および優先権を主張するものであり、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
本出願は、2017年11月10日に出願された中国特許出願第201711101450.X号明細書、2018年1月9日に出願された中国特許出願第201810017770.5号明細書、2018年1月16日に出願された中国特許出願第201810037682.1号明細書、2018年6月11日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/090638、2018年7月2日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/094126、および2018年11月9日に出願されたPCT国際出願PCT/CN2018/114897、の利益および優先権を主張するものであり、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
免疫療法は、標的である細胞、例えばがん細胞へ細胞毒性を向け直すために患者自身の免疫細胞を改変することを含む。キメラ抗原レセプター(CAR)を発現している、改変された例えばT細胞などの免疫細胞は、免疫細胞毒性のために内在性免疫細胞シグナリングを利用することができる。
従来の免疫療法は、様々な欠陥に悩まされている。このような欠陥としては、治療効果のための持続的および/または適切な免疫応答のための共刺激性レセプターからの不十分なシグナリング、例えばがん細胞などの疾患細胞のための改変された免疫細胞の不十分な特異性(例えば、on-target off-tumor効果および毒性など)、および免疫抑制機構の活性化などが挙げられ、これらの全てが免疫応答の効果を最小にしてしまい得る。
上記に鑑みて、免疫療法を行うための代替的なシステムおよび方法に関する顕著な必要性が存在する。本開示の組成物および方法は、この必要性を扱うものであり、そして、追加の優位性をもまた提供する。特には、本開示の様々な態様は、通常、免疫細胞不活性化シグナルを誘発するであろうリガンドへの結合を通じたシグナリングによって免疫細胞活性化シグナルを誘発するための組成物および方法を提供する。組成物および方法はまた、B細胞表面タンパク質への結合を通じた免疫細胞活性化シグナルをもまた誘発し得る。
一態様において、本開示は、腫瘍抗原に特異的に結合する改変された免疫細胞を提供し、改変された免疫細胞はキメラ刺激分子を含み、ここで、キメラ刺激分子は、そのリガンドへの結合時に改変されていない免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み、ここで、ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、キメラ刺激分子のリガンドへの結合は、改変された免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらす。
いくつかの実施形態において、改変された免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)であり、ここで、任意には、TILは、PD-1、CD137、およびTIM-3の少なくとも一つを発現していてもよい。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変されたT細胞を提供し、ここで、改変されたT細胞は、スイッチ分子を含み、ここで、スイッチ分子は、そのリガンドへの結合時に改変されていないT細胞中で免疫細胞活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み、ここで、ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、スイッチ分子のリガンドへの結合は、改変された免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらす。
いくつかの実施形態において、T細胞は、ネオアンチゲンに対して特異的な結合を示すT細胞レセプター(TCR)複合体を含み得る。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、内在性TCR複合体であってもよい。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、外因性TCR複合体であってもよい。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、変異遺伝子によってエンコードされたタンパク質のペプチドフラグメントを含んでいてもよく、ここで、遺伝子は、ABL1、ACOl 1997、ACVR2A、AFP、AKT1、ALK、ALPPL2、ANAPC1、APC、ARID1A、AR、AR-v7、ASCL2、β2M、BRAF、BTK、C15ORF40、CDH1、CLDN6、CNOT1、CT45A5、CTAG1B、DCT、DKK4、EEF1B2、EEF1DP3、EGFR、EIF2B3、env、EPHB2、ERBB3、ESR1、ESRP1、FAM11 IB、FGFR3、FRG1B、GAGE1、GAGE 10、GATA3、GBP3、HER2、IDH1、JAK1、KIT、KRAS、LMAN1、MABEB 16、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA4、MAGEA8、MAGEB 17、MAGEB4、MAGEC1、MEK、MLANA、MLL2、MMP13、MSH3、MSH6、MYC、NDUFC2、NRAS、PAGE2、PAGE5、PDGFRa、PIK3CA、PMEL、polタンパク質、POLE、PTEN、RAC1、RBM27、RNF43、RPL22、RUNX1、SEC31A、SEC63、SF3B 1、SLC35F5、SLC45A2、SMAP1、SMAP1、SPOP、TFAM、TGFBR2、THAP5、TP53、TTK、TYR、UBR5、VHL、およびXPOTから選択される。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、変異遺伝子によってエンコードされたタンパク質のペプチドフラグメントを含んでいてもよく、ここで、遺伝子は、JAK2、KRAS、BRAF、TP53、PIK3CA、EGFR、IDH1、NRAS、CTNNB1、NPM1、CALR、FGFR3、CDKN2A、KIT、MYD88、APC、HRAS、MED12、DNMT3A、GNAS、IDH2、KCNJ5、PTEN、NOTCH1、SF3B1、FLT3、ASXL1、SRSF2、FOXL2、PTPN11、GNAQ、RET、HLA-A、MPL、IKZF1、KMT2C、TET2、PDGFRA、FBXW7、H3F3A、ALK、CEBPA、ESR1、AKT1、RUNX1、GNA11、VHL、WT1、U2AF1、ABL1、ERBB2、DICER1、NOTCH4、EZH2、HNF1A、SMARCB1、CXCR4、PLCG1、TSHR、PRKACA、RHOA、STAT3、POLE、SETBP1、MET、AR、STK11、NF2、CBL、HLA-B、PRKCB、ATR、PPP2R1A、CASC5、CD79B、PBRM1、PTK2B、GATA2、KMT2D、SULT1A1、FLNB、PRPF8、RNF43、MSH6、FGFR2、SMAD4、JAK3、USP8、DLC1、ESRP1、LRP1B、MYH11、BRCA1、CARD11、HSP90AB1、MAP3K9、ADAMTSL3、PDGFRB、RPTOR、ROS1、NFKBIE、AMER1、KLF4、RAC1、TERT、MYOD1、ATP1A1、CSF3R、NOTCH2、CCR4、PAX5、SPTAN1、MLH1、CUBN、RNF213、SMO、ABCC4、AXIN2、CSF1R、PER1、PKHD1、IL7R、RB1、ARID1A、ATM、FES、MTHFR、PTCH2、FANCI、CDH5、CIC、IL6ST、MYH9、NF1、TGFBR2、INSR、PTPN12、TNFAIP3、MEN1、NSD1、SLITRK6、SYT1、TNKS、CCND3、PSMD13、CYP2D6、HELQ、LPHN3、PRAME、STAT5B、BCL6、CCDC6、CCND1、FLCN、LMO2、MUC1、NFKBIZ、NRP2、CTCF、HIST1H3B、KEAP1、SLC22A2、ABCC2、EED、GATA1、GLI3、IKZF3、PIK3CG、XPO1、CHRNA3、MAP2K1、SETD2、ZNF668、CCND2、FLT4、NT5C2、RECQL4、SSX1、ALOX12B、CDKN1B、ELF3、INPP4B、MARVELD3、MLLT4、MLPH、NTRK3、SPOP、BCL2、EPHB1、ERCC4、ERCC6、ETNK1、JAK1、LRP2、MUTYH、NFKBIA、ARNT、BRCA2およびCDH2から選択される。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの遺伝子プロファイルをもとに選択され得る。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの体細胞突然変異プロファイルをもとに選択され得る。
いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、シグナリングレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITからなる群より選択され得る。
いくつかの実施形態において、共刺激分子は、インターロイキン-2レセプター(IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40であってもよい。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性シグナルは、活性化因子によって媒介され得る。いくつかの実施形態において、活性化因子は、可溶性サイトカイン、可溶性ケモカイン、または成長因子である。いくつかの実施形態において、活性化因子は、可溶性サイトカインであり、およびここで、可溶性サイトカインは、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、TNF、TGF、IFN、またはそれらの機能性フラグメントもしくはバリアントである。いくつかの実施形態において、免疫細胞活性化シグナルは、改変されたTILまたは改変されたT細胞のクローン性増殖拡大、改変されたTILまたは改変されたT細胞によるサイトカイン放出、改変されたTILまたは改変されたT細胞の細胞毒性、改変されたTILまたは改変されたT細胞の増殖、改変されたTILまたは改変されたT細胞の分化、脱分化、分化転換、改変されたTILまたは改変されたT細胞の移動および/または輸送、改変されたTILまたは改変されたT細胞の疲弊および/または再活性化、および改変されたTILまたは改変されたT細胞による他の細胞間分子、代謝物、化合物、またはそれらの組み合わせの放出であり得る。
いくつかの実施形態において、リガンドへのスイッチ分子の結合時に、改変されたTILまたは改変されたT細胞は、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞と比較して、増強されたネオアンチゲン結合を示し得る。
いくつかの実施形態において、改変されたTILまたは改変されたT細胞は、スイッチ分子がリガンドに結合し、そして改変されたTILまたは改変されたT細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞と比較して、標的細胞に対する増大された細胞毒性を示し得る。
いくつかの実施形態において、改変されたTILまたは改変されたT細胞は、スイッチ分子がリガンドに結合し、そして改変されたTILまたは改変されたT細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞と比較して、増大されたサイトカイン分泌を示し得る。いくつかの実施形態において、サイトカインは、IFN-γまたはIL-2であり得る。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに対する特異的な結合を示すキメラ抗原レセプター(CAR)およびT細胞レセプター(TCR)複合体を含む改変された免疫細胞を提供し、ここで、CARは、(a)B細胞表面タンパク質を結合させることのできる抗原相互作用ドメイン、(b)膜貫通ドメイン、および(c)細胞内シグナルドメインを含む。
いくつかの実施形態において、免疫細胞は、腫瘍湿潤リンパ球(TIL)であり得る。いくつかの実施形態において、TILは、PD-1、CD137およびTIM-3を発現しているトリプルポジティブT細胞であってもよい。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンに対して特異的結合を示すTCR複合体は、内在性TCR複合体であってもよい。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンに対して特異的結合を示すTCR複合体は、外因性TCR複合体であってもよい。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、変異遺伝子によってエンコードされているタンパク質のペプチドフラグメントを含み、ここで該遺伝子は、ABL1、ACOl 1997、ACVR2A、AFP、AKT1、ALK、ALPPL2、ANAPC1、APC、ARID1A、AR、AR-v7、ASCL2、β2M、BRAF、BTK、C15ORF40、CDH1、CLDN6、CNOT1、CT45A5、CTAG1B、DCT、DKK4、EEF1B2、EEF1DP3、EGFR、EIF2B3、env、EPHB2、ERBB3、ESR1、ESRP1、FAM11 IB、FGFR3、FRG1B、GAGE1、GAGE 10、GATA3、GBP3、HER2、IDH1、JAK1、KIT、KRAS、LMAN1、MABEB 16、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA4、MAGEA8、MAGEB 17、MAGEB4、MAGEC1、MEK、MLANA、MLL2、MMP13、MSH3、MSH6、MYC、NDUFC2、NRAS、PAGE2、PAGE5、PDGFRa、PIK3CA、PMEL、polタンパク質、POLE、PTEN、RAC1、RBM27、RNF43、RPL22、RUNX1、SEC31A、SEC63、SF3B 1、SLC35F5、SLC45A2、SMAP1、SMAP1、SPOP、TFAM、Tgfbr2、THAP5、TP53、TTK、TYR、UBR5、VHL、およびXPOTから選択される。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの遺伝子プロファイルをもとに選択され得る。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの体細胞突然変異プロファイルをもとに選択され得る。
いくつかの実施形態において、B細胞表面タンパク質は、CD19、CD20およびCD22から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫受容抑制性チロシンモチーフを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、Fcγレセプター(FcγR)、Fcεレセプター(FcεR)、FCαレセプター(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L(CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとも称される)、CD247 ζ、CD247 η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70から選択される分子の細胞内ドメインを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、CD3 ζの細胞内ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、CARは、さらに、共刺激ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、MHCクラスI分子、TNFレセプタータンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカインレセプター、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞レセプター、またはトールリガンドレセプターのシグナリングを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1 (CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、免疫細胞のB細胞表面タンパク質への接触によって、免疫細胞は、改変されていない免疫細胞と比較して、増強された増殖を示し得る。いくつかの実施形態において、増強された増殖は、in vitroで確認されてもよい。いくつかの実施形態において、増強された増殖は、in vivoで確認されてもよい。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、改変されていない免疫細胞と比較して、接触から少なくとも約24、48、または96時間後の増殖において、少なくとも2倍の増大を示し得る。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する、改変された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を提供し、ここで、改変されたTILは、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていないTIL細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、および、リガンドへのスイッチ分子の結合が、改変されたTILにおいて免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらすスイッチ分子、および(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプターを含む。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する、改変された免疫細胞を提供し、ここで、改変された免疫細胞は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、および、リガンドへのスイッチ分子の結合が、改変された免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらすスイッチ分子、および(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプターを含む。
いくつかの実施形態において、免疫細胞は、ネオアンチゲンに対して特異的な結合を示すT細胞レセプター(TCR)複合体を含み得る。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、内在性TCR複合体であってもよい。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、外因性TCR複合体であってもよい。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、変異遺伝子によってエンコードされたタンパク質のペプチドフラグメントを含み、ここで、遺伝子は、ABL1、ACOl 1997、ACVR2A、AFP、AKT1、ALK、ALPPL2、ANAPC1、APC、ARID1A、AR、AR-v7、ASCL2、β2M、BRAF、BTK、C15ORF40、CDH1、CLDN6、CNOT1、CT45A5、CTAG1B、DCT、DKK4、EEF1B2、EEF1DP3、EGFR、EIF2B3、env、EPHB2、ERBB3、ESR1、ESRP1、FAM11 IB、FGFR3、FRG1B、GAGE1、GAGE 10、GATA3、GBP3、HER2、IDH1、JAK1、KIT、KRAS、LMAN1、MABEB 16、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA4、MAGEA8、MAGEB 17、MAGEB4、MAGEC1、MEK、MLANA、MLL2、MMP13、MSH3、MSH6、MYC、NDUFC2、NRAS、PAGE2、PAGE5、PDGFRa、PIK3CA、PMEL、polタンパク質、POLE、PTEN、RAC1、RBM27、RNF43、RPL22、RUNX1、SEC31A、SEC63、SF3B 1、SLC35F5、SLC45A2、SMAP1、SMAP1、SPOP、TFAM、TGFBR2、THAP5、TP53、TTK、TYR、UBR5、VHL、およびXPOTから選択される。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの遺伝子プロファイルをもとに選択され得る。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの体細胞突然変異プロファイルをもとに選択され得る。
いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていない免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、シグナリングレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていない免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていない免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITから選択され得る。
いくつかの実施形態において、共刺激分子は、インターロイキン-2レセプター)IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40であってもよい。
免疫細胞活性シグナルは、活性化因子によって媒介され得る。いくつかの実施形態において、活性化因子は、可溶性サイトカイン、可溶性ケモカイン、または成長因子であり得る。いくつかの実施形態において、活性化因子は、可溶性サイトカインであり、およびここで、可溶性サイトカインは、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、TNF、TGF、IFN、またはそれらの機能性フラグメントもしくはバリアントであり得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性化シグナルは、改変されたTILまたは改変された免疫細胞のクローン性増殖拡大、改変されたTILまたは改変された免疫細胞によるサイトカイン放出、改変されたTILまたは改変された免疫細胞の細胞毒性、改変されたTILまたは改変された免疫細胞の増殖、改変されたTILまたは改変された免疫細胞の分化、脱分化、分化転換、改変されたTILまたは改変された免疫細胞の移動および/または輸送、改変されたTILまたは改変された免疫細胞の疲弊および/または再活性化、および改変されたTILまたは改変された免疫細胞による他の細胞間分子、代謝物、化合物、またはそれらの組み合わせの放出を含み得る。
いくつかの実施形態において、B細胞表面タンパク質は、CD19、CD20およびCD22から選択され得る。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、Fcγレセプター(FcγR)、Fcεレセプター(FcεR)、FCαレセプター(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L (CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとも称される)、CD247 ζ、CD247 η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70から選択される分子の細胞内ドメインを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、CD3 ζの細胞内ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、CD3 ζの細胞内ドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいてもよい。CARは、さらに、共刺激ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、MHCクラスI分子、TNFレセプタータンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカインレセプター、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞レセプター、またはトールリガンドレセプターのシグナリングを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1 (CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、リガンドへのスイッチ分子の結合時に、改変されたTILまたは改変された免疫細胞は、改変されていないTILまたは改変されていない免疫細胞と比較して、増強されたネオアンチゲン結合を示し得る。
いくつかの実施形態において、改変されたTILまたは改変されたT細胞は、スイッチ分子がリガンドに結合し、そして改変されたTILまたは改変された免疫細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞と比較して、標的細胞に対する増大された細胞毒性を示し得る。
いくつかの実施形態において、改変されたTILまたは改変された免疫細胞は、スイッチ分子がリガンドに結合し、そして改変されたTILまたは改変された免疫細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する時に、改変されていないTILまたは改変されていない免疫細胞と比較して、増大されたサイトカイン分泌を示し得る。いくつかの実施形態において、サイトカインは、IFN-γまたはIL-2であり得る。
一態様において、本開示は、(a)被験体に、任意の請求項のいずれか一つに記載された改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞を投与すること、(b)がんである標的細胞に対して改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞の細胞毒性を誘導し、それによってがんである標的細胞の死を誘導する条件下で、改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞に、ネオアンチゲンを発現しているがんである標的細胞を接触させること、を含む被験体のがんを処置する方法を提供する。
一態様において、本開示は、T細胞集団を増やすための方法を提供し、該方法は、(a)請求項21~40のいずれか一項に記載の少なくとも一つの改変された免疫細胞を含むT細胞集団を提供すること、(b)T細胞の集団を、T細胞の集団の増加に効果を与えるように、B細胞表面タンパク質に暴露すること、を含む。いくつかの実施形態において、T細胞の集団は、B細胞表面タンパク質を含むB細胞に暴露されてもよい。
一態様において、本開示は、(a)T細胞集団にキメラ抗原レセプター(CAR)をエンコードする核酸を導入し、それによって第一CAR発現細胞集団を作製する工程であって、CARが(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む工程、(b)第一CAR発現細胞集団をB細胞表面タンパク質に接触させ、それによって増加されたおよび/または活性化された免疫細胞集団を作製する工程、を含むT細胞集団を増やすための方法を提供する。
一態様において、本開示は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、および(b)抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分の一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
本開示の別の一態様は、(a)抗原特異的T細胞レセプター複合体またはそれらの一またはそれ以上の成分、および(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプター、の一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、変異遺伝子によってエンコードされたタンパク質のペプチドフラグメントを含んでいてもよく、ここで、遺伝子は、ABL1、ACOl 1997、ACVR2A、AFP、AKT1、ALK、ALPPL2、ANAPC1、APC、ARID1A、AR、AR-v7、ASCL2、β2M、BRAF、BTK、C15ORF40、CDH1、CLDN6、CNOT1、CT45A5、CTAG1B、DCT、DKK4、EEF1B2、EEF1DP3、EGFR、EIF2B3、env、EPHB2、ERBB3、ESR1、ESRP1、FAM11 IB、FGFR3、FRG1B、GAGE1、GAGE 10、GATA3、GBP3、HER2、IDH1、JAK1、KIT、KRAS、LMAN1、MABEB 16、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA4、MAGEA8、MAGEB 17、MAGEB4、MAGEC1、MEK、MLANA、MLL2、MMP13、MSH3、MSH6、MYC、NDUFC2、NRAS、PAGE2、PAGE5、PDGFRa、PIK3CA、PMEL、polタンパク質、POLE、PTEN、RAC1、RBM27、RNF43、RPL22、RUNX1、SEC31A、SEC63、SF3B 1、SLC35F5、SLC45A2、SMAP1、SMAP1、SPOP、TFAM、TGFBR2、THAP5、TP53、TTK、TYR、UBR5、VHL、およびXPOTから選択される。
いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に、改変されていないTILまたは改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質は、シグナリングレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、該タンパク質は、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、該タンパク質は、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITからなる群より選択され得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子は、インターロイキン-2レセプター)IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40であってもよい。
いくつかの実施形態において、B細胞表面タンパク質は、CD19、CD20およびCD22から選択され得る。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫受容抑制性チロシンモチーフを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、Fcγレセプター(FcγR)、Fcεレセプター(FcεR)、FCαレセプター(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L (CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとも称される)、CD247 ζ、CD247 η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70から選択される分子の細胞内ドメインを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原レセプターは、さらに、共刺激ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1 (CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含んでいてもよい。
一態様において、本開示は、(a)スイッチ分子であって、該スイッチ分子が、そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み、該ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激タンパク質の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、(b)抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分、および(c)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメイン、を含むキメラ抗原レセプターの一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)であって、キメラ刺激分子を含む改変されたTILを提供し、ここで、キメラ刺激分子は、ネオアンチゲンに結合するポリペプチド細胞外ドメイン(PED)を含み、ここで、PEDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、ネオアンチゲンへのキメラ刺激分子の結合は、改変されたTILにおいて免疫細胞活性化シグナルをもたらす。
一態様において、本開示は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、該ECDが、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、スイッチ分子のリガンドへの結合が、改変された免疫細胞において、免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらすスイッチ分子、および、(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメイン、を含むキメラ抗原レセプター(CAR)を含む改変された免疫細胞を提供する。
いくつかの実施形態において、改変された免疫細胞は、PD1、CD137、およびTIM-3の少なくとも一つを発現していてもよい。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、腫瘍から得られ得る。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、単核細胞の末梢血から得られてもよい。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、外因性TCR複合体を含み得る。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、腫瘍細胞に結合し得る。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、ネオアンチゲンに結合してもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に改変されていない免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質はシグナリングレセプターであり得る。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に改変されていない免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルを誘発する該タンパク質は、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターであってもよい。いくつかの実施形態において、そのリガンドへの結合時に改変されていない免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルを誘発する該タンパク質は、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、該共刺激分子は、インターロイキン-2レセプター(IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40であってもよい。いくつかの実施形態において、該免疫細胞活性シグナルは、活性化因子によって媒介され得る。いくつかの実施形態において、該活性化因子は、可溶性サイトカイン、可溶性ケモカイン、または成長因子であり得る。いくつかの実施形態において、該活性化因子は、可溶性サイトカインであり、およびここで、該可溶性サイトカインは、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、TNF、TGF、IFN、またはそれらの機能性フラグメントもしくはバリアントであり得る。いくつかの実施形態において、該免疫細胞活性化シグナルは、改変された免疫細胞のクローン性増殖拡大、改変された免疫細胞によるサイトカイン放出、改変された免疫細胞の細胞毒性、改変された免疫細胞の増殖、改変された免疫細胞の分化、脱分化、分化転換、改変された免疫細胞の移動および/または輸送、改変された免疫細胞の疲弊および/または再活性化、および改変された免疫細胞による他の細胞間分子、代謝物、化合物、またはそれらの組み合わせの放出を含み得る。いくつかの実施形態において、該B細胞表面タンパク質は、CD19、CD20およびCD22から選択され得る。いくつかの実施形態において、該細胞内シグナリングドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、該細胞内シグナリングドメインは、免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、該細胞内シグナリングドメインは、Fcγレセプター(FcγR)、Fcεレセプター(FcεR)、FCαレセプター(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L (CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとも称される)、CD247 ζ、CD247 η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70から選択される分子の細胞内ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、該細胞内シグナリングドメインは、CD3 ζの細胞内ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、該CD3 ζの細胞内ドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含んでいてもよい。該CARは、さらに、共刺激ドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、MHCクラスI分子、TNFレセプタータンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカインレセプター、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞レセプター、またはトールリガンドレセプターのシグナリングを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1 (CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、該免疫細胞の該B細胞表面タンパク質への接触によって、該免疫細胞は、改変されていない免疫細胞と比較して、増強された増殖を示し得る。いくつかの実施形態において、該増強された増殖は、in vitroで確認されてもよい。いくつかの実施形態において、該増強された増殖は、in vivoで確認されてもよい。いくつかの実施形態において、該免疫細胞は、改変されていない免疫細胞と比較して、接触から少なくとも約24、48、または96時間後の増殖において、少なくとも2倍の増大を示し得る。
[参照による組み入れ]
本明細書において参照されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的および個々に参照によって組み入れられることが示されているかのごとく、同じ程度に参照によって本明細書中に組み込まれる。
本明細書において参照されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的および個々に参照によって組み入れられることが示されているかのごとく、同じ程度に参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、添付のクレームにおいて具体的に示される。本発明の特徴および優位点のより良い理解が、発明の原則が利用される例示的な実施形態を記載している以下の詳細な説明、および、以下の添付の図面を参照することにより得られるであろう。
本明細書中に開示されている方法の実行は、他に示されない限り、当該技術分野における技術に範囲内である、免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノミクス、組み換えDNAを利用する。例えば、Sambrook and Green, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th Edition (2012)、the series Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al. eds.)、 the series Methods In Enzymology (Academic Press, Inc.), PCR 2、A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Culture of Animal Cells、A Manual of Basic Technique and Specialized Applications, 6th Edition (R.I. Freshney, ed. (2010))等を参照のこと。
明細書およびクレームで使用されるように、単数形である「一つの(a)」、「一つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明らかにそうではないことを規定していないかぎり、複数系も含む。例えば、用語「一つのスイッチ分子(a switch molecule)」は、複数のスイッチ分子を含んでいる。
用語「約(about)」または「およそ(approximately)」は、当業者によって決められる特定の値のための許容され得る誤差範囲内を意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定され、または決定さているか、すなわち測定システムの限界に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術における一回の実行あたりの標準偏差が1または1より大きいことを意味し得る。代替的には、「約」は、ある値の20%まで、10%まで、5%まで、または1%までの範囲を意味する。代替的には、とりわけ生物学的システムまたはプロセスに関して、該用語は、一つの桁内、好ましくは値の5倍内、およびさらに好ましくは値の2倍内であることを意味し得る。明細書およびクレーム中に具体的な値が記載されている場合、他に記載されていない限り、用語「約」は特定の値の許容され得る誤差範囲内にあることを意味していると推定されるべきである。
本明細書中で使用される、「細胞(cell)」は一般的には生物学的細胞を意味する。細胞は、生き物の基本的な構造的、機能的および/または生物学的ユニットであり得る。細胞は、一またはそれ以上の細胞をもつ任意の生物由来であり得る。いくつかの比限定的な例としては、原核細胞。真核細胞、バクテリア細胞、古細菌細胞、単細胞真核生物の細胞、プロトゾア細胞、植物由来の細胞(例えば、作物、フルーツ、野菜、穀物、ダイズ、コーン、トウモロコシ、小麦、種、トマト、コメ、キャッサバ、サトウキビ、カボチャ、干し草、ジャガイモ、綿、アサ、たばこ、花き植物、球果植物、裸子植物、シダ、ヒカゲノカズラ類、ツノゴケ類、苔類、コケなどの植物からの細胞など)、藻類細胞(例えばボツリオコッカス ブラウニー、緑藻、ナンノクロロプシス ガディタナ、クロレラ ピレノイドサ、ヤツマタモクなど)、海藻(例えばケルプなど)、真菌細胞(例えば、酵母菌細胞、キノコ由来の細部など)、動物細胞、無脊椎動物由来(例えば、ミバエ、刺胞動物、棘皮動物、線虫など)の細胞、脊椎動物由来(例えば魚類、両生類、爬虫類、鳥類、ほ乳類)の細胞、ほ乳類由来(例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、げっ歯類、ラット、マウス、非人類霊長類、ヒトなど)の細胞などが挙げられる。しばしば、細胞は、天然生物由来ではない(例えば、細胞は、合成的に作製されていてもよく、これは時に人工細胞と称される)。
本明細書中で使用される用語「抗原(antigen)」は、選択的な結合剤によって結合されることのできる分子またはそのフラグメントを意味する。例えば、抗原は、例えばレセプターなどの選択的な結合剤によって結合され得るリガンドであり得る。別の例としては、抗原は、例えば免疫学的タンパク質(例えば抗体など)などの選択的結合剤によって結合され得る抗原性分子であり得る。抗原はまた物において、その抗原に結合することのできる抗体を産生させるために使用されることのできる分子またはそのフラグメントを意味し得る。
本明細書中で使用される用語「ネオアンチゲン(neoantigen)」は、一般的に、遺伝子の変異から生じる腫瘍特異的抗原を意味する。結果として得られる変異タンパク質、またはそれらのフラグメントは、抗腫瘍性T細胞応答をトリガーすることができる。
本明細書中で使用される用語「遺伝子(gene)」はRNA転写物をエンコードすることにかかわる核酸(例えばゲノムDNAなどのDNAおよびcDNAなど)およびその対応するヌクレオチド配列を意味する。ゲノムDNAに関連して本明細書中で使用される用語は、介在性の非翻訳領域と共に制御領域を含み、そして、5’および3’末端を含み得る。いくつかのケースでは、該用語は、5’および3’非翻訳領域(5’-UTRおよび3’-UTR)、エクソンおよびイントロンを含む転写領域を含む。いくつかの遺伝子においては、転写領域は、ポリペプチドをエンコードする「オープンリーディングフレーム」を含むであろう。該用語のいくつかの使用では、「遺伝子」は、ポリペプチドをエンコードするために必要であるコード配列(例えば「オープンリーディングフレーム」または「コード領域」など)のみを含む。いくつかの場合において、遺伝子は、ポリペプチドをエンコードしておらず、例えば、リボソームRNA遺伝子(rRNA)および転移RNA(tRNA)遺伝子などである。いくつかの場合において、用語「遺伝子」は、転写配列を含むだけでなく、追加で、上方および下方の制御配列、エンハンサーおよびプロモーターを含む非転写領域をも含む。遺伝子は、「内在性遺伝子」または生物のゲノム中の自然な位置にある天然の遺伝子を意味し得る。遺伝子は「外在性遺伝子」または非天然遺伝子を意味し得る。非天然遺伝子は、宿主生物中で通常は見られない遺伝子であるが、遺伝子導入によって宿主生物中に導入される遺伝子を意味し得る。非天然遺伝子はまた、生物のゲノム中の天然の位置にない遺伝子も意味し得る。非天然遺伝子はまた、自然起源の核酸、または、変異、挿入および/または欠失を含むポリペプチド(例えば非天然配列)を意味し得る。
本明細書中で使用される用語「抗体(antibody)」は、イムノグロブリン様機能を有するタンパク質性結合分子を意味する。用語抗体は、複数の抗体(例えばモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体など)、および、それらの誘導体、バリアントおよびフラグメントを含む。抗体は、これらに限定されるわけではないが、例えば、種々のクラス(すなわちIgA、IgG、IgM、IgDおよびIgE)およびサブクラス(例えば、IgG1、IgG2など)のイムノグロブリン(IG’s)である。それらの誘導体、バリアントおよびフラグメントとは、対応する抗体の結合特異性(例えば完全なおよび/または部分的な)を保持している機能的誘導体またはフラグメントを意味し得る。抗原結合性フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、可変フラグメント(Fv)、単鎖可変フラグメ後エバント(scFv)、ミニボディ、二重特異性抗体、およびシングルドメイン抗体(「sdAb」または「ナノボディ」または「camelids」)を含む。用語抗体は、抗体、および、最適化された、操作されたまたは化学的に結合された抗体の抗原結合性フラグメントを含む。最適化された抗体の例としては、親和性成熟抗体が挙げられる。操作された抗体の例としては、Fc最適化抗体(例えば、結晶性断片領域において最適化された抗体など)および多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体など)が挙げられる。
本明細書中で使用される用語「ヌクレオチド(nucleotide)」は、一般的に、塩基-糖-リン酸の組み合わせを意味する。ヌクレオチドは、合成のヌクレオチドを含む、ヌクレオチドは、合成のヌクレオチドアナログを含む。ヌクレオチドは、核酸配列(例えばデオキシリボ核酸(DNA)およびリボ核酸(RNA)など)のモノマーユニットであり得る。用語ヌクレオチドは、リボヌクレオシド三リン酸、アデノシン三リン酸(ATP)、ウリジン三リン酸(UTP)、シトシン三リン酸(CTP)、グアノシン三リン酸(GTP)、および、dATP、dCTP、dITP、dUTP、dGTP、dTTPなどのデオキシリボヌクレオシド三リン酸、ならびにそれらの誘導体を含み得る。このような誘導体としては、例えば、「αS」dATP、7-デアサ-dGTPおよぎ7-デアザ-dATP、ヌクレアーゼ抵抗性をそれらを含む核酸分子に与えるヌクレオチド誘導体などを含む。本明細書中で使用される用語ヌクレオチドは、ジデオキシリボヌクレオシド三リン酸(ddNTPs)およびそれらの誘導体を意味し得る。ジデオキシリボヌクレオシド三リン酸の例示的な例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ddATP、ddCTP、ddGTP、ddITP、およびddTTPなどが挙げられる。ヌクレオチドは、ラベルされていなくてもよいし、または公知の方法により検出可能にラベルされていてもよい。ラベリングは、量子ドットを用いて行われてもよい。検出可能なラベルとしては、例えば、放射性同位体、蛍光ラベル、化学発光性ラベル、バイオ発光性ラベル、および酵素ラベルなどが挙げられる。
用語「ポリヌクレオチド(polynucleotide)」、「オリゴヌクレオチド(oligonucleotide)」および「核酸(nucleic acid)」は、交換可能に、任意の長さのヌクレオチドの重合した形態、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのどちらか、またはそれらのアナログ、一重鎖、二重鎖、または多重鎖の形態のどれか、を意味するように使用される。ポリヌクレオチドは、細胞に対し内因性または外因性であり得る。ポリヌクレオチドは、セルフリー環境に存在していてもよい。ポリヌクレオチドは、遺伝子またはそのフラグメントであってもよい。ポリヌクレオチドは、DNAであってもよい。ポリヌクレオチドは、RNAであってもよい。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造をもち得、および、公知のまたは公知ではない、任意の機能を果たし得る。ポリヌクレオチドは、一またはそれ以上のアナログ(例えば変化した骨格、糖、または塩基など)を含んでいてもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する改変は、ポリマーの会合の前または後に与えられ得る。アナログの非限定的ないくつかの例としては、5-ブロモウラシル、ペプチド核酸、異種核酸、モルフォリノ、架橋型核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、ジデオキシヌクレオチド、コーディセピン、7-デアザ-GTP、フルオロフォア(例えばローダミンまたはフルオレセイン結合糖など)、チオール含有ヌクレオチド、バイオチン結合ヌクレオチド、蛍光塩基アナログ、CpGアイランド、メチル-7-グアノシン、メチル化されたヌクレオチド、イノシン、チオウリジン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、キューオシン、およびワイオシンなどが挙げられる。非限定なポリヌクレオチドの例としては、遺伝子または遺伝子フラグメントのコーディングまたは非コーディング領域、連鎖解析により規定される遺伝子座(loci、locus)、エクソン、イントロン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソームRNA(rRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分岐鎖ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列をもつ単離されたDNA、任意の配列をもつ単離されたRNA、セルフリーDNA(cfDNA)およびセルフリーRNA(cfRNA)などのセルフリーポリヌクレオチド、核酸プローブ、およびプライマーなどが挙げられる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド化合物によって中断されていてもよい。
用語「発現(expression)」は、それによってポリヌクレオチドがDNAテンプレートから(例えばmRNAまたはほかのRNA転写物に)転写される一またはそれ以上のプロセス、および/または、それによって転写されたmRNAが続いてペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質へと翻訳されるプロセスを意味する。転写物およびエンコードされたポリペプチドは、まとめて「遺伝子産物(gene product)」と称され得る。ポリヌクレオチドがゲノムDNA由来である場合、発現は、真核細胞内でのmRNAのスプライシングを含み得る。発現に関して、「上方制御される(up-regulated)」とは、一般的に、野生型状態でのその発現レベルに対して、ポリヌクレオチド(例えばmRNAなどのRNAなど)および/またはポリペプチドの増大された発現レベルを意味し、一方、「下方制御される(down-regulated)」は、一般的に、野生型状態でのその発現レベルに対して、ポリヌクレオチド(例えばmRNAなどのRNAなど)および/またはポリペプチドの低減された発現レベルを意味する。
本明細書中で使用される、発現または活性に関連する用語「制御(regulating)」は、発現または活性のレベルを変化させることを意味する。制御は、転写レベルおよび/または翻訳レベルで起こり得る。
用語「ペプチド(peptide)」、「ポリペプチド(polypeptide)」、および「タンパク質(protein)」は、ペプチド結合(複数のペプチド結合)によって結びつけられた少なくとも2つのアミノ酸慚愧のポリマーを意味するように本明細書において交換可能に使用される。この用語は、ポリマーの具体的な長さを暗示するものではなく、また、ペプチドが組換え技術、化学的もしくは酵素的合成を用いて作製されたかどうか、または自然起源であるかどうかを暗示するまたは区別することを意図するものでもない。用語は、自然起源のアミノ酸ポリマーに対して、同様に少なくとも一つの改変されたアミノ酸を含むアミノ酸ポリマーに対しても適用される。用語は、全長のタンパク質を含む任意の長さのアミノ酸鎖、または二次構造および/または三次構造をもつ、またはもたないタンパク質(例えばドメインなど)を含む。用語はまた、例えばジスルフィド結合形成、糖鎖付加、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、酸化、および、例えばラベル化成分との協約などの他の任意の操作によって改変されているアミノ酸ポリマーを含む。本明細書中で使用される、用語「アミノ酸(amino acid)」および「アミノ酸(amino acids)」は、一般的に、天然のまたは非天然のアミノ酸を意味し、例えばこれらに限定されるわけではないが、改変されたアミノ酸およびアミノ酸アナログなどを含む。改変されたアミノ酸は、天然のアミノ酸、および、アミノ酸に天然には存在しない基または化学的部位を含むように化学的に改変された非天然のアミノ酸を含み得る。アミノ酸アナログは、アミノ酸誘導体を意味し得る。用語「アミノ酸」は、D-アミノ酸およびL-アミノ酸の両方を含む。
ポリペプチドに関して本明細書中で使用される場合、用語「誘導体(derivative)」、「バリアント(variant)」および「フラグメント(fragment)」は、アミノ酸配列、構造(例えば二次および/または三次)、活性(例えば酵素活性)、および/または機能のどれかによって野生型ポリペプチドに関連するポリペプチドを意味する。ポリペプチドの誘導体、バリアントおよびフラグメントは、野生型ポリペプチドと比較して、一またはそれ以上の、差異(例えば変異、挿入、および欠失など)、トランケーション、修飾、またはそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書中で使用される「融合(fusion)」は、一またはそれ以上の非天然配列(例えば部位など)を含むタンパク質および/または核酸を意味し得る。融合は、一またはそれ以上の同一の非天然配列を含んでいてもよい。融合は、一またはそれ以上の異なる非天然配列を含んでいてもよい。融合はキメラであり得る。融合は、核酸アフィニティータグを含み得る。融合はバーコードを含み得る。融合はペプチドアフィニティータグを含み得る。融合は、部位特異的なポリペプチドの細胞内局在(例えば、核を標的とする核移行シグナル(NLS)、ミトコンドリアを標的とするミトコンドリア局在化シグナル、葉緑体を標的とする葉緑体局在化シグナル、小胞体(ER)保留シグナル、など)を提供する。融合は、追跡または精製に使用され得る非天然配列(例えばアフィニティータグなど)を提供し得る。融合は、バイオチン、または、Alexa fluor(登録商標)色素、シアニン3色素、シアニン5色素などの色素などの低分子であり得る。
本明細書中で使用される「外因性T細胞レセプター(TCR)複合体(exogenous T cell receptor (TCR) complex)」または「外因性TCR複合体(exogenous TCR complex)」とのフレーズは、TCRの一またはそれ以上の鎖が、TCRを内因的に発現するかもしれないまたはしないかもしれない免疫細胞のゲノムに導入されているTCR複合体を意味する。いくつかの場合において、外因性TCR複合体は、内因性TCR複合体の一またはそれ以上の鎖が、例えば核酸レベルまたはアミノ酸レベルのどちらかで、一またはそれ以上の変異された配列を有するTCR複合体を意味し得る。免疫細胞での外因性TCRの発現は、エピトープまたは抗原(例えば、がん細胞または他の病因細胞または粒子の表面に優先的に存在しているエピトープまたは抗原など)に対する結合の特異性を与え得る。外因性TCR複合体は、ゲノム中に導入されるTCR-α、TCR-β鎖、CD3-γ鎖、CD3-δ鎖、CD3-ζ鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの場合において、ゲノム中に導入される鎖は、内因的に発生する鎖を置き換えてもよい。
用語「被験者(subject)」、「個体(individual)」および「患者(patient)」は、本明細書において、脊椎動物、好ましくは例えばヒトなどのほ乳類を意味するように使用される。ほ乳類としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、マウス、サル、ヒト、家畜、競技用動物、およびペットなどが挙げられる。組織、細胞、および、in vivoで得られたまたはin vitroで培養された生物学的実体の子孫もまた含まれる。
本明細書中で使用される用語「処置(treatment)」および「処置すること(treating)」は、これらに限定されるわけではないが、治療的利益および/または予防的な利益を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。例えば、処置は、本明細書中に開示されるシステムまたは細胞集団を投与することを含み得る。治療的な利益とは、処置下における、一またはそれ以上の疾患、健康状態、または症状における任意の治療に関連する改善または効果を意味する。予防的な利益のため、組成物は、特定の疾患、健康状態、または症状を発症する恐れのある被験者、または、疾患、健康状態、または症状がまだ健在化していないが疾患の一またはそれ以上の生理学的症状が報告されている被験者に投与され得る。
用語「効果的な量(effective amount)」または「治療的に有効な量(therapeutically effective amount)」は、例えば本開示のリンパ球(例えばTリンパ球および/またはNK細胞など)などの免疫細胞を含む組成物などの組成物の、それを必要とする被験者への投与に際し所望の活性を結果としてもたらすために十分な量である量を意味している。本開示の文脈内において、用語「治療的に有効(therapeutically effective)」は、徴候を遅延させる、憎悪を停止する、本開示の方法によって処置される疾患の少なくとも一つの症状を緩和するまたは軽減するために十分な量である組成物の量を意味している。
本明細書中で使用される用語「遺伝子プロファイル(genetic profile)」は、多様性および個体におけるまたはある種の組織における遺伝子発現を含む特定の遺伝子に関する情報を意味している。本明細書中で使用される用語「体細胞突然変異プロファイル(somatic mutation profile)」は、これらに限定されるわけではないが、例えば体細胞突然変異によってもたらされる特定の遺伝子などの体細胞突然変異に関連付けられる特定の遺伝子に関する情報を意味する。体細胞突然変異プロファイルは、ネオアンチゲン選択に使用され得る。
一態様において、本開示は、これらに限定されるわけではないが、例えばネオアンチゲンなどの腫瘍関連抗原に特異的に結合する、改変された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を提供する。改変されたTILは、キメラ刺激分子を含む。キメラ刺激分子は、ネオアンチゲンに結合するポリペプチド細胞外ドメイン(PED)を含む。PEDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合し得る。ネオアンチゲンへのキメラ刺激分子の結合は、改変されたTILにおいて免疫細胞活性化シグナルをもたらし得る。いくつかの実施形態において、PEDは、改変されてないTILの表面タンパク質の細部外ドメインであり得る。いくつかの実施形態において、PEDの例として、抗体、ならびに、それらの誘導体、バリアントおよびフラグメントなどが挙げられる。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を提供し、ここで改変されたTILは、スイッチ分子を含む。スイッチ分子は、そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み得る。ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合し得る。スイッチ分子のリガンドへの結合は、改変された免疫細胞において、免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらし得る。
TILは腫瘍から得られる任意の細胞であり得る。例えば、TILは、腫瘍に遊走した細胞であってもよい。TILは、腫瘍に湿潤した細胞であってもよい。いくつかの実施形態において、TILは、被験体の血流から腫瘍へと遊走した白血球細胞である。TILは、例えば、T細胞、B細胞、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞であり得る。いくつかの場合において、改変されたTILは、CD8+細胞障害性T細胞(リンパ球)、Th1およびTh17 CD4+T細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはM1マクロファージを含む。TILを含む免疫細胞集団は、細胞の混合集団であり得る。TILの集団は、種々の表現型の細胞、分化の程度の異なる細胞、種々の細胞系譜を有する細胞、またはそれらの組み合わせを含み得る。TILは、一般的に、細胞表面のマーカーを用いて生化学てきに、または、腫瘍に湿潤して処置に効果を及ぼすそれらの能力に応じて機能的に、のどちらかによって規定され得る。TILは、一またはそれ以上の以下のバイオマーカーの発現をもとに分類され得る:CD4、CD8、TCR αβ、CD25、CD27、CD28、CD56、CD137、CCR7、CD45Ra、CD95、PD-1、およびTIM-3。いくつかの実施形態において、改変されたTILは、PD-1、CD137、およびTIM-3のうちの少なくとも一つを発現する。いくつかの場合において、TILは、患者への再導入に際して固形腫瘍に湿潤するその能力によって機能的に規定され得る。いくつかの場合において、改変されたTILは、患者の組織サンプルから得られたTILを意味する「初代TIL(primary TIL)」を含む。いくつかの場合において、改変されたTILは、増やされたまたは増殖されたTILを意味する、「二次TIL(secondary TILs)」を含む。TILは、ネオアンチゲンへの特異的な結合を示し得る。いくつかの場合において、TILのTCR複合体は、抗原結合特異性(例えばネオアンチゲン結合)を与える。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変されたT細胞を提供し、ここで、改変されたT細胞は、スイッチ分子を含む。スイッチ分子は、そのリガンドへの結合時に改変されていないT細胞中で免疫細胞活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み得る。ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合していてもよい。スイッチ分子のリガンドへの結合は、改変された免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらし得る。
改変されたT細胞は、ネオアンチゲンに対して特異的な結合を示すT細胞レセプター(TCR)複合体を含み得る。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、内在性TCR複合体である。いくつかの実施形態において、TCR複合体は、外因性TCR複合体である。改変された免疫細胞の例えば内在性または外因性のTCR複合体は、免疫細胞の抗原結合特異性(例えばネオアンチゲン結合)を与え得る。いくつかの実施形態において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する内因性TCR複合体を含む改変されたT細胞を提供し、該改変されたT細胞は、キメラ刺激分子を含み、ここで、該キメラ刺激分子は、これに限定されるわけではないが、腫瘍細胞などを含む細胞の膜タンパク質に結合するポリペプチド細胞外ドメイン(PED)を含み、ここで、PEDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、該キメラ刺激分子の該膜タンパク質への結合は、該改変されたT細胞において該免疫細胞活性化シグナルをもたらす。
本明細書中において提供される例えば改変されたT細胞または改変されたTILなどの改変された免疫細胞の、ネオアンチゲンへの結合は、免疫細胞を活性化し得る。改変された細胞のスイッチ分子は、例えばこれらに限定されるわけではないが免疫細胞活性化および増殖などの免疫細胞活性のさらなる制御を提供するために使用され得る。例えば改変されたT細胞または改変されたTILなどの改変された免疫細胞におけるスイッチ分子のリガンドへの結合は、改変された免疫細胞中で免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらし得る。免疫細胞不活性化シグナルの代わりに改変された免疫細胞中で免疫細胞活性化シグナルを誘発することは、免疫細胞中の免疫抑制効果を最小化し得る。免疫細胞中で免疫抑制効果を最小化することは、免疫応答における免疫細胞の効果を、例えば標的細胞、例えば腫瘍細胞などに対する免疫細胞毒性を増大させることによって、増加させ得る。
スイッチ分子は、そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み得る。タンパク質は、シグナリングレセプターまたはその任意の機能的フラグメント、誘導体、またはバリアントであり得る。いくつかの場合において、シグナリングレセプターは、膜結合レセプターであり得る。シグナリングレセプターは、リガンドの結合に応答して、細胞中で一またはそれ以上のシグナリング経路を誘導し得る。いくつかの場合において、シグナリングレセプターは、非膜結合レセプターであり得る。スイッチ分子は、Gタンパク質共役レセプター(GPCR);インテグリンレセプター;カドヘリンレセプター;触媒的レセプター(例えばキナーゼなど);デスレセプター;チェックポイントレセプター;サイトカインレセプター;ケモカインレセプター;成長因子レセプター;ホルモンレセプター;および免疫レセプターから選択されるレセプターの例えば細胞外ドメインなどのフラグメントを含み得る。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、免疫システムの制御に関与し得る、免疫チェックポイントレセプターのフラグメントを含む。このようなレセプターの非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)、およびIgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター(TIGIT)などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、少なくとも、標的細胞のネオアンチゲン(例えばがん細胞抗原または腫瘍抗原)を認識することに関与し得るTCRの細胞外フラグメントを含む。いくつかの例において、スイッチ分子は、TCR αおよび/またはβ鎖の細胞外可変領域を含み得る。
免疫チェックポイントレセプター、または、その任意の誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含むスイッチ分子は、任意の適切な免疫チェックポイントレセプターリガンドまたはその誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む抗原に結合することができる。そのようなリガンドの非限定的な例としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、B7-1、B7-H3、B7-H4、HVEM (Herpesvirus Entry Mediator)、AP2M1、CD80、CD86、SHP-2、PPP2R5A、MHC(例えばクラス I、クラス II)、PD-L1、およびPD-L2などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、サイトカインレセプターのフラグメントを含む。サイトカインレセプターは、様々な機能を果たし得るが、非限定的な例としては例えば、免疫細胞調節および炎症媒介などが挙げられる。いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、サイトカインレセプター、例えばタイプIサイトカインレセプターまたはタイプIIサイトカインレセプター、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、インターロイキンレセプター(例えば、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12R、IL-13R、IL-15R、IL-21R、IL-23R、IL-27R、and IL-31R)、コロニー刺激因子レセプター(例えばエリスロポエチン受容体、CSF-1R、CSF-2R、GM-CSFR、およびG-CSFR)、ホルモンレセプター/神経ペプチドレセプター(例えば成長ホルモンレセプター、タンパク質レセプター、およびレプチンレセプター)、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントなどを含む。いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、タイプIIサイトカインレセプター、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、インターフェロンレセプター(例えばおよびIFNGR)、インターロイキンレセプター(例えばIL-10R、IL-20R、IL-22R、およびIL-28R)、組織因子レセプター(血小板組織因子とも称される)、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のような触媒的レセプターの細胞外領域(例えばリガンド結合ドメインなど)、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを少なくとも含む。いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、クラスI RTK(例えば、EGFRを含む上皮増殖因子(EGF)レセプターファミリー;ErbB-2、ErbB-3、and ErbB-4を含むErbBファミリー)、クラスII RTK(例えば、INSR、IGF-1R、and IRRを含むインシュリンレセプターファミリー、クラスIII RTK(例えば、DGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、KIT/SCFR、およびFLK2/FLT3を含む血小板由来因子(PDGF)レセプターファミリー、クラスIV RTK(例えば、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、およびFGFR-4を含む線維芽細胞増殖因子(FGF)レセプターファミリー)、クラスV RTK(例えば、を含むVEGFR1、VEGFR2、およびVEGFR3を含む血管内皮増殖因子(VEGF)レセプターファミリー)、クラスVI RTK(例えば、肝細胞増殖因子レセプター(HGFR/MET)およびRONを含む肝細胞増殖因子(HGF)レセプターファミリー)、クラスVII RTK(例えば、TRKA、TRKB、およびTRKCを含むトロポミオシンレセプターキナーゼ(Trk)レセプターファミリー)、クラスVIII RTK(例えば、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、およびEPHB6を含むエフリン(Eph)レセプターファミリー)、クラスIX RTK(例えば、AXL、MER、およびTRYO3などのAXLレセプターファミリー)、クラスX RTK(例えば、TKおよびALKなどのLTKレセプターファミリー)、クラスXI RTK(例えば、TIEおよびTEKなどのTIEレセプターファミリー)、クラスXII RTK(例えば、RORレセプターファミリー ROR1およびROR2)、クラスXIII RTK(例えば、DDR1およびDDR2などのジスコイジンドメインレセプター(DDR)ファミリー)、クラスXIV RTK(例えば、RETなどのRETレセプターファミリー)、クラスXV RTK(例えば、PTK7を含むKLGレセプターファミリー)、クラスXVI RTK(例えば、Rykを含むRYKレセプターファミリー)、クラスXVII RTK(例えば、MuSKなどのMuSKレセプターファミリー)、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。
RTK、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含むスイッチ分子は、任意の適切なRTKリガンド、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む抗原に結合し得る。RTKリガンドの非限定的な例としては、成長因子、サイトカイン、およびホルモンなどが挙げられる。成長因子は、例えば、上皮増殖因子ファミリーのメンバー(例えば、上皮増殖因子またはEGF、ヘパリン結合性EGF様増殖因子またはHB-EGF、トランスフォーミング増殖因子αまたはTGF-α、アンフィレグリンまたはAR、エピレギュリンまたはEPR、エピジェン、ベータセルリンまたはBTC、ニューレグリン-1またはNRG1、ニューレグリン-2またはNRG2、ニューレグリン-3またはNRG3、およびニューレグリン-4またはNRG4)、線維芽細胞増殖因子(例えば、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF15/19、FGF16、FGF17、FGF18、FGF20、FGF21、およびFGF23)、血管内皮増殖因子ファミリー(例えば、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、およびPIGF)、および血小板由来増殖因子ファミリー(例えば、PDGFA、PDGFB、PDGFC、およびPDGFD)を含む。ホルモンは、例えば、インシュリン/IGF/リラキシンファミリーのメンバー(例えば、インシュリン、インシュリン様成長因子、リラキシン1、リラキシン2、リラキシン3を含むリラキシンファミリーペプチド、ライディッヒ細胞特異的インシュリン様ペプチド(遺伝子INSL3)、初期胎盤インシュリン様ペプチド(ELIP)(遺伝子INSL4)、インシュリン様ペプチド5(遺伝子INSL5)、およびインシュリン様ペプチド6)を含む。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子は、受容体型スレオニン/セリンキナーゼ(RTSK)のような触媒的レセプターの細胞外領域(例えばリガンド結合ドメインなど)、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを少なくとも含む。スイッチ分子は、タイプI RTSK、タイプII RTSK、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含み得る。スイッチ分子は、ALK1(ACVRL1)、ALK2(ACVR1A)、ALK3(BMPR1A)、ALK4(ACVR1B)、ALK5(TGFβR1)、ALK6(BMPR1B)、およびALK7(ACVR1C)からなる群より選択されるタイプIレセプター、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。スイッチ分子は、TGFβR2、BMPR2、ACVR2A、ACVR2B、およびAMHR2(AMHR)からなる群より選択されるタイプIIレセプター、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。
RTSK、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントスイッチ分子は、任意の適切なRTSKリガンド、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む抗原に結合し得る。
スイッチ分子は、免疫細胞活性化シグナルを誘発する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)を含み得る。共刺激分子は、リガンドに結合してもよい。いくつかの場合において、共刺激分子は、リガンド応答性タンパク質によって活性化され得る。いくつかの実施形態において、共刺激分子は、免疫細胞において、増殖シグナルおよび/または生存シグナルを調節するように作動され得る。いくつかの実施形態において、ICDは、MHCクラスIタンパク質、MHCクラスIIタンパク質、TNFレセプタータンパク質、イムノグロブリン様タンパク質、サイトカインレセプター、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞レセプター、BTLA、またはトールリガンドレセプターから選択される共刺激分子の細胞内ドメインである。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1 (CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、IR-12R、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含む。
共刺激分子のECDおよびICDは、膜貫通ドメインによって、例えば、膜貫通セグメントによって結合されていてもよい。いくつかの実施形態において、膜貫通セグメントは、ポリペプチドを含む。膜貫通ポリペプチドは、任意の適切なポリペプチド配列を有し得る。いくつかの場合において、膜貫通ポリペプチドは、内因性または野生型膜貫通タンパク質の膜貫通部位のポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドは、内因性または野生型膜貫通タンパク質の膜貫通部位と比較して、少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、またはそれ以上)のアミノ酸置換、欠失、および挿入を有するポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドは、例えばポリペプチドリンカーの配列などの、非天然のポリペプチド配列を含む。ポリペプチドリンカーは、可動性であってもよく、また硬性であってもよい。ポリペプチドリンカーは、構造化されていてもよく、また構造化されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドは、ECDからICDへのシグナル、例えばリガンド結合を示すシグナルなどを伝達する。
リガンドのスイッチ分子への結合は、改変された免疫細胞において免疫細胞活性化シグナルをもたらし得る。いくつかの実施形態において、免疫細胞活性化シグナルは、活性化因子によって媒介される。活性化因子は、免疫調節性の分子であってもよい。活性化因子は、T細胞または他の免疫細胞を、それらの活性を調節するために結合、活性化、または刺激し得る。いくつかの実施形態において、活性化因子は、免疫細胞から分泌され得る。活性化因子は、例えば、可溶性サイトカイン、可溶性ケモカイン、または成長因子分子であり得る。免疫細胞活性化を媒介し得る活性化因子の非限定的な例としては、例えば、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、腫瘍壊死因子(TNF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)、インターフェロン(IFN)などの可溶性サイトカイン、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントが挙げられる。
免疫細胞活性化シグナルは、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)のクローン増殖、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)によるサイトカイン放出、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)の細胞毒性、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)の増殖、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)の分化、脱分化、または分化転換、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)の移動および/または輸送、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)の疲弊および/または再活性化、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞)による他の細胞間分子、代謝物、化合物、またはそれらの組み合わせの放出を含むまたはそれをもたらし得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性は、免疫細胞のクローン増殖を含む、または結果として生じる。クローン増殖は、免疫細胞から生じる娘細胞の生成を含む。クローン増殖から得られる娘細胞は、スイッチ分子を含んでいてもよい。改変された免疫細胞のクローン増殖は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞のものよりも大きいものであり得る。改変された免疫細胞のクローン増殖は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞の、約5倍~約10倍、約10倍~約20倍、約20倍~約30倍、約30倍~約40倍、約40倍~約50倍、約50倍~約60倍、約60倍~約70倍、約70倍~約80倍、約80倍~約90倍、約90倍~約100倍、約100倍~約200倍、約200倍~約300倍、約300倍~400倍、約400倍~約500倍、約500倍~約600倍、約600倍~約700倍であり得る。いくつかの実施形態において、クローン増殖の測定は、例えば、スイッチ分子を含むおよび含まない、ならびに、スイッチ分子へのリガンド結合の後に、免疫細胞の数を定量することを含み得る。免疫細胞の数の定量化は、様々な手法によって行われ得、例えばその非限定的な例としては、フローサイトメトリー、トリパンブルー色素排除試験法、および血球算定法などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性は、免疫細胞によるサイトカイン放出を含む、または結果として生じる。いくつかの実施形態において、免疫細胞活性は、細胞間分子、代謝物、化合物、またはそれらの組み合わせの放出を含むまたはそれを結果として生じる。改変された免疫細胞によるサイトカイン放出は、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、IFNγ、TNFアルファ、CSF、TGFβ、グランザイムなどの放出を含み得る。いくつかの実施形態において、サイトカイン放出は、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、フローサイトメトリー、ウェスタンブロットなどを用いて定量化されてもよい。改変された免疫細胞によるサイトカイン放出は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞のものよりも多いものであり得る。本明細書おいて提供される改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して、約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍、または、300倍以上多いサイトカイン放出を生じ得る。改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞(例えば改変されていない)と比較して、スイッチ分子がリガンドへと結合し、そして、改変された免疫細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する際に、増加されたサイトカイン分泌を示し得る。いくつかの実施形態において、分泌されたサイトカインは、IFNγまたはIL-2である。いくつかの実施形態において、サイトカイン放出は、in vitroまたはin vivoで定量化され得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性の細胞毒性を含む、または結果として生じる。いくつかの場合において、本明細書において提供される改変された免疫細胞の細胞毒性は、標的細胞を死滅させるために使用され得る。スイッチ分子を発現している免疫細胞または免疫細胞集団は、標的細胞に死を誘導し得る。標的細胞の死滅は、様々な応用に用いられ得、例えば、これらに限定されるわけではないが、細胞集団が除去されることが望ましい、または細胞の増殖が抑制されることが望ましい疾患または障害を処置することなどに用いられ得る。細胞毒性はまた、細胞障害性のサイトカイン、例えばIFNγまたはグランザイムなどの免疫細胞による放出を意味し得る。いくつかの場合において、本明細書において提供される改変された免疫細胞は、変化された(i)例えばパーフォリン、グランザイム、およびグラニュライシンなどの細胞毒の放出、および/または(ii)T細胞と標的細胞とのあいだのFas-Fasリガンド相互作用を介したアポトーシスの誘導、を有していてもよい。いくつかの実施形態において、細胞毒性は、共培養アッセイ、ELISPOT、クロム放出細胞特性アッセイなどを含む細胞毒性アッセイによって定量化され得る。本明細書において提供される改変された免疫細胞の毒性は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞のものよりも高いものであり得る。改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない(例えば改変されていない)免疫細胞と比較して、スイッチ分子がリガンドへと結合し、そして、改変された免疫細胞が標的細胞上に存在するネオアンチゲンに結合する際に、標的細胞に対する増大された細胞毒性を示し得る。本開示の改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して、標的細胞に対して、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、または200%以上、細胞障害性であり得る。本開示の改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞より、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、または200%多い標的細胞の死を誘導し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される免疫細胞は、それらの表面に標的エピトープ(例えばネオアンチゲンなど)を提示している標的細胞においてアポトーシスを誘導し得る。いくつかの実施形態において、細胞毒性は、in vitroまたはin vivoで測定され得る。いくつかの実施形態において、細胞毒性の測定は、本明細書において提供される改変された免疫細胞の投与後の疾患のレベルを投与前の疾患のレベルと比較して測定することを含み得る。いくつかの実施形態において、細胞毒性の測定は、本明細書において提供される改変された免疫細胞の投与後の疾患のレベルおよびスイッチ分子をもたない同等の免疫細胞の投与後の疾患のレベルを測定することを含み得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性は、免疫細胞の増殖を含む、または結果として生じる。免疫細胞の増殖は、免疫細胞の増大を意味していてもよい。免疫細胞の増殖は、免疫細胞の表現型の変化を意味していてもよい。本開示の改変された免疫細胞の増殖は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞のものよりも増加され得る。本開示の改変された免疫細胞の増殖は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞の増殖より、約5倍~約10倍、約10倍~約20倍、約20倍~約30倍、約30倍~約40倍、約40倍~約50倍、約50倍~約60倍、約60倍~約70倍、約70倍~約80倍、約80倍~約90倍、約90倍~約100倍、約100倍~約200倍、約200倍~約300倍、約300倍~400倍、約400倍~約500倍、約500倍~約600倍、約600倍~約700倍であり得る。いくつかの実施形態において、増殖は、免疫細胞の数を定量することによって測定され得る。免疫細胞の数の定量化することは、フローサイトメトリー、トリパンブルー色素排除試験法、および血球算定法を含み得る。増殖はまた、免疫細胞の表現型分析によって決定されてもよい。
いくつかの実施形態において、免疫細胞の活性は、免疫細胞の分化、脱分化、または分化転換を含む、または結果として生じる。免疫細胞の分化、脱分化、または分化転換は、フローサイトメトリーによって、細胞表面上の分化、脱分化、または分化転換のマーカーの表現型発現を評価することによって決定され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して亢進された分化能力を有している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して亢進された脱分化能力を有している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される改変された免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較してより高い分化転換能力を有している。
いくつかの実施形態において、免疫細胞の活性は、免疫細胞の移動および/または輸送を含む、または結果として生じる。いくつかの実施形態において、移動は、免疫細胞の標的サイトへの局在化を定量化することによって決定され得る。例えば、本明細書において提供される改変された免疫細胞は、投与後に標的サイトで、例えば、標的サイトではないサイトで定量化され得る。定量化は、病変を隔離することによって、およびスイッチ分子を含む免疫細胞、例えば腫瘍浸潤リンパ球などの数を定量することによって行われ得る。スイッチ分子を含む免疫細胞の移動および/または輸送は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞のそれよりも多い。いくつかの実施形態において、標的サイト、例えば病変領域などにおけるスイッチ分子を含む免疫細胞の数は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞の数×約5、×10、×15、×20、×25、×30、×35、または×40であり得る。輸送もまた、トランスウェル移行アッセイを利用してin vitroで決定され得る。いくつかの実施形態において、例えばトランスウェル移行アッセイにおいて標的サイトにおけるスイッチ分子を含む免疫細胞の数は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞の数×約5、×10、×15、×20、×25、×30、×35、または×40であり得る。
いくつかの実施形態において、免疫細胞活性は、免疫細胞の疲弊および/または再活性化を含む、または結果として生じる。免疫細胞の疲弊および/または再活性化は、フローサイトメトリーまたは顕微鏡的分析による表現型分析によって測定され得る。例えば、疲弊のマーカー、例えばプログラム細胞死タンパク質1(PD1)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、2B4、CD160、Tim3、およびイムノグロブリンおよびITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター(TIGIT)などの発現レベルは、定量的および/または定性的に測定され得る。いくつかの場合において、例えばT細胞などの免疫細胞は、階層的な様式でエフェクター機能を失い、疲弊状態となり得る。疲弊の結果として、例えばIL-2産生およびサイトカイン発現など、および高い増殖能などの機能が失われ得る。疲弊はまた、IFNγ、TNFおよびケモカインの産生ならびに脱顆粒の欠損を伴い得る。本明細書において提供される改変された免疫細胞の疲弊または活性化は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞よりも大きい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して、疲弊または活性化において、少なくとも約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍、または、300倍以上の増加を起こす。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される免疫細胞は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して、疲弊または活性化において、少なくとも約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍、または、300倍以上の減少を起こす。
いくつかの実施形態において、スイッチ分子のリガンドへの結合によって、改変された免疫細胞(例えば改変されたTILまたは改変されたT細胞など)は、スイッチ分子をもたない同等の免疫細胞と比較して増強されたネオアンチゲン結合を示す。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに対する特異的な結合を示すキメラ抗原レセプター(CAR)およびT細胞レセプター(TCR)複合体を含む改変された免疫細胞を提供する。CARは、B細胞表面タンパク質を結合させることのできる抗原相互作用ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナルドメインを含み得る。
ネオアンチゲンに対する特異的な結合を示すT細胞レセプター(TCR)複合体は、内因性TCR複合体または外因性TCR複合体であり得る。改変された免疫細胞の例えば内因性または外因性などであるTCR複合体は、免疫細胞の抗原結合特異性(例えばネオアンチゲン結合)を与える。
いくつかの実施形態において、免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)である。TILは、例えば、T細胞、B細胞、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞であり得る。いくつかの場合において、TILは、CD8+細胞障害性T細胞(リンパ球)、Th1およびTh17 CD4+T細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはM1マクロファージを含む。いくつかの実施形態において、TILは、PD-1、CD137、およびTIM-3のうちの少なくとも一つを発現し得る。いくつかの場合において、改変されたTILは、増やされたまたは増殖されたTILを意味する、「二次TIL」を含む。
CARは、B細胞表面タンパク質を結合させることのできる抗原相互作用ドメインを含む。B細胞表面タンパク質は、B細胞の表面上に見出され得る任意のタンパク質であってよい。非限定的な例としては、CD1d、CD5、CD10、CD11a、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD27、CD28、CD29、CD34、CD37、CD38、CD40、CD44、CD45、CD49b、CD69、CD72、CD74、CD80、CD83、CD84、CD86、CD93、CD95、CD117、CD127、CD138、CD147、CD148、CD185、CD270、CD284、およびCD360などが挙げられる。いくつかの実施形態において、CARの抗原相互作用ドメインは、表面タンパク質への結合が宿主の健康全般または免疫システムに顕著に危うくさせない限り、非B細胞上の表面タンパク質を結合させることができる。いくつかの実施形態において、表面タンパク質は、免疫細胞上の表面タンパク質である。いくつかの実施形態において、免疫細胞以外の細胞上の表面タンパク質である。いくつかの実施形態において、表面タンパク質は、その表面タンパク質への結合が宿主の健康全般または免疫システムに顕著に危うくさせないという条件で、CD31、CD32、A、B、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、a、b、c、d、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49(a、b、c、d、e、f)、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD61、CD62(E、L、P)、CD63、CD64(A、B、C)、CD66 (a、b、c、d、e、f)、CD68、CD69、CD70、CD71、CD72、CD73、CD74、CD78、CD79 (a、b)、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85(a、d、e、h、j、k)、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD92、CD93、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD100、CD1(a-c)、1A、1D、1E、CD2、CD3(γ、δ、ε)、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、a、CD9、CD10、CD11 (a、b、c、d)、CD13、CD14、CD15、CD16、A、B、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107 (a、b)、CD108、CD109、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD115、CD116、CD117、CD118、CD119、CD120 (a、b)、CD121 (a、b)、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD129、CD130、CD131、CD132、CD133、CD134、CD135、CD136、CD137、CD138、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CD146、CD147、CD148、CD150、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD200、CD201、CD202b、CD204、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CDw210(a、b)、CD212、CD213a(1、2)、CD217、CD218、(a、b)、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD233、CD234、CD235(a、b)、CD236、CD238、CD239、CD240CE、CD240D、CD241、CD243、CD244、CD246、CD247、CD248、CD249、CD252、CD253、CD254、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD266、CD267、CD268、CD269、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD278、CD279、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD286、CD288、CD289、CD290、CD292、CDw293、CD294、CD295、CD297、CD298、CD299、CD300A、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD306、CD307、CD309、CD312、CD314、CD315、CD316、CD317、CD318、CD320、CD321、CD322、CD324、CD325、CD326、CD328、CD329、CD331、CD332、CD333、CD334、CD335、CD336、CD337、CD338、CD339、CD340、CD344、CD349、CD350、CD151、CD152、CD153、CD154、CD155、CD156 (a、b、c)、CD157、CD158、(a、d、e、i、k)、CD159(a、c)、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD166、CD167 (a、b)、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172 (a、b、g)、CD174、CD177、CD178、CD179 (a、b)、CD180、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、およびCD186から選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、CARの抗原相互作用ドメインは、死B細胞上のB細胞表面タンパク質またはそのフラグメントを結合させることができ得る。B細胞アポトーシスは、免疫応答(例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答など)の発生の前または後に起こり得る。したがって、死B細胞またはそのデブリは依然として、その表面上に提示されているB細胞表面タンパク質またはそのフラグメントを有し得る。生きたおよび死B細胞の両方を標的とするCARの能力は、CARを含む免疫細胞の、(i)B細胞表面タンパク質への結合および(i)細胞内シグナルドメインのシグナル伝達の開始の機会を増大させ得る。いくつかの場合において、細胞内シグナルドメインのシグナル伝達は、CARを含む免疫細胞の増大(増殖)を促進し得る。
いくつかの実施形態において、CARの抗原相互作用ドメインは、粒子(例えばナノ粒子)の表面に(例えば共役結合を介しておよび/または非共役結合を介して)結合しているB細胞表面タンパク質またはそのフラグメントを結合させることができ得る。粒子は、有機および/または無機の材料を含む任意の粒子状材料であり得る。粒子は、少なくとも一つの寸法において、約1ナノメートル(nm)~約50マイクロメートル(μm)であり得る。粒子は、少なくとも一つの寸法において、少なくとも約1nm、5nm、10nm、50nm、100nm、500nm、1μm、5μm、10μm、50μm、またはそれ以上であり得る。粒子は、少なくとも一つの寸法において、最大でも50μm、10μm、5μm、1μm、500nm、100nm、50nm、10nm、5nm、1nm、またはそれ以下であり得る。粒子は、例えば、ナノ粒子、マイクロ粒子、ナノ球体、マイクロ球体、ナノロッド、マイクロロッド、ナノファイバー、ナノリボンなどであってもよい。粒子の例としては、例えば、金属ナノ粒子(例えば、金ナノ粒子、銀ナノ粒子、および鉄ナノ粒子など)、金属間化合物ナノ半導体ナノ粒子、コアシェルナノ粒子、無機コアおよびポリマーシェルを有する粒子、有機コアおよびポリマーシェルを有する粒子、またはそれらの混合物が挙げられる。代替的には、粒子は、例えば、架橋したポリマー、ハイドロゲルポリマー、生分解性ポリマー、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、コポリマー、多糖、スターチ、セルロース、キトサン、ポリヒドロキシアルカン酸(PHA)、PHB、PHV、脂質、ペプチド、ペプチド両親媒質、ポリペプチド(例えばタンパク質など)、またはそれらの組み合わせであり得る。その表面にB細胞表面タンパク質を提示している粒子は、B細胞表面タンパク質に結合するCARを含む免疫細胞へとin vitroで導入されてもよい。代替的には、または、追加で、B細胞表面タンパク質を提示している粒子は、CARを含む免疫細胞と共にin vivoで(例えば局在的な注入または全身注入によって)導入されてもよい。このような粒子は、in vitroまたはin vivoで、CARを含む免疫細胞の集団を増大させるために使用され得る。
抗原結合ドメインは、抗原、例えばB細胞表面タンパク質などに結合することのできる任意のタンパク質または分子を含み得る。抗原結合ドメインの非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、またはそれらの機能的誘導体、バリアント、またはフラグメント、が挙げられ、これらは限定されるわけではないが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、単鎖Fv(scFv)、ミニボディ、二重特異性抗体、およびシングルドメイン抗体、例えばラクダ由来ナノボディの重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、および可変領域(VHH)などが挙げられる。いくつかの実施形態において、第一の抗原結合ドメインは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFvの少なくとも一つを含む。いくつかの実施形態において、抗原結合ドメインは、抗体模倣物を含む。抗体摸倣物は、抗体と同等の親和性で標的分子に結合することのできる分子を意味し、例えば、一本鎖結合性分子、シトクローム b562ベースの結合性分子、フィブロネクチンまたはフィブロネクチン様タンパク質骨格(例えばアドネクチンなど)、リポカイン骨格、カリックスアレーン骨格、A-ドメインおよび他の骨格などが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗原結合ドメインは、膜貫通レセプター、または任意のその誘導体、バリアント、またはフラグメントを含む。例えば、抗原結合ドメインは、膜貫通レセプターのリガンド結合ドメインを少なくとも含み得る。
いくつかの実施形態において、抗原結合ドメインは、scFVを含み得る。scFVは、可変領域の配列が公知である抗体由来であり得る。いくつかの実施形態において、scFVは、入手可能なマウスハイブリドーマから入手される抗体配列由来であり得る。scFVは、腫瘍細胞または初代細胞の全エクソームシーケンスから得られてもよい。いくつかの実施形態において、scFVは、変異され得、それによってscFVは、その標的へのより高い親和性を有し得る。いくつかの場合において、その標的へのscFVの親和性は、正常組織において低いレベルで発現されている標的に最適化され得る。この最適化は、例えば高サイトカイン血症などの潜在的な毒性を最小化するように行われ得る。他の場合において、細胞膜結合性の形態の標的のためのより高い親和性を有するscFVのクローニングは、可溶性の形態であるその対応物よりも好ましいかもしれない。この改変は、いくつかの標的がまた、種々のレベルで可溶性の形態で検出され得、およびそれらの標的化が、例えば高サイトカイン血症などの意図しない毒性を引き起こし得る場合に、行われ得る。
対象のシステムのCARの抗原結合ドメインは、細胞膜貫通ドメインを介して細胞内シグナリングドメインに結合され得る。細胞膜貫通ドメインは膜貫通セグメントであってもよい。対象のCARの膜貫通ドメインは、細胞、例えば免疫細胞の細胞膜へとCARを固定し得る。いくつかの実施形態において、膜貫通セグメントは、ポリペプチドを含む。CARの抗原結合ドメインおよび細胞内シグナルドメインを結合している膜貫通ポリペプチドは、任意の適切なポリペプチド配列を有し得る。いくつかの場合において、膜貫通ポリペプチドは、内因性または野生型の細胞膜貫通タンパク質の膜貫通部位のポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態において、細胞膜貫通ポリペプチドは、内因性または野生型膜貫通タンパク質の膜貫通タンパク質と比較して、少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、またはそれ以上)のアミノ酸置換、欠失、および挿入を有するポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドは、例えばポリペプチドリンカーの配列などの、非天然のポリペプチド配列を含む。ポリペプチドリンカーは、可動性であってもよく、また硬性であってもよい。ポリペプチドリンカーは、構造化されていてもよく、また構造化されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドは、細胞の細胞外領域から細胞内領域へのシグナルを、例えば抗原結合ドメインを介して、伝達する。CD28の天然の膜貫通部位がCARにおいて使用され得る。他の場合において、CD8 アルファの天然の膜貫通部位がCARにおいて使用され得る。
本開示のCARは、免疫細胞シグナリングに関与するシグナリングドメイン、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含み得る。CARの細胞内シグナリングドメインは、CARを含む免疫細胞の活性を誘導し得る。細胞内シグナリングドメインは、エフェクター機能シグナルを伝達し、そして、特定の機能を実行するように細胞に指示し得る。シグナリングドメインは、他の分子のシグナリングドメインを含んでいてもよい。いくつかの場合において、シグナリングドメインの切断された部位がCARにおいて使用される。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、免疫細胞シグナリングに関与される複数のシグナリングドメイン、またはそれらの誘導体、バリアント、もしくはフラグメントを含む。例えば、細胞内シグナリングドメインは、少なくとも2つの免疫細胞シグナリングドメイン、例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個の免疫細胞シグナリングドメインなどを含む。免疫細胞シグナリングドメインは、刺激する方向で、または抑制する方向のいずれかで、TCR複合体の初期活性化に関与し得る。細胞内シグナリングドメインは、T細胞レセプター(TCR)複合体の細胞内シグナリングドメインであってもよい。対象のCARの細胞内シグナリングドメインは、Fcγレセプター(FcγR)、Fcεレセプター(FcεR)、FCαレセプター(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L(CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとも称される)、CD247 ζ、CD247 η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70のシグナリングドメインを含み得る。いくつかの実施形態において、シグナリングドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはITAMを含んでいてもよい。ITAMを含むシグナリングドメインは、6~8個のアミノ酸で隔てられている、アミノ酸配列YxxL/Iの2つの繰り返しを含んでいてもよく、ここで、xは、独立して任意のアミノ酸であり、保存モチーフYxxL/Ix(6~8)YxxL/Iを形成する。ITAM含むシグナリングドメインは、例えば抗原結合ドメインがエピトープへと結合したときにリン酸化反応によって、改変され得る。リン酸化されたITAMは、他のタンパク質、例えば様々なシグナリング経路に関与するタンパク質などにとってのドッキングサイトとして機能し得る。いくつかの実施形態において、一次シグナリングドメインは、例えば、変異された、切断された、および/または、最適化されたITAMドメインなどの改変されたITAMドメインであって、天然のITAMドメインと比較して変えられた(例えば増加されたまたは低減された)活性を有する改変されたITAMドメインを含む。
いくつかの実施形態において、対象のCARの細胞内シグナリングドメインは、FcγRシグナリングドメイン(例えばITAM)を含む。FcγRシグナリングドメインは、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、およびFcγRIIIB(CD16b)から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、FcεRシグナリングドメイン(例えばITAM)を含む。FcεRシグナリングドメインは、FcεRIおよびFcεRII(CD23)から選択され得る。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、FcαRシグナリングドメイン(例えばITAM)を含む。FcαRシグナリングドメインは、FcεRI(CD89)およびFcα/μRから選択され得る。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、CD3 ζシグナリングドメインを含む。いくつかの実施形態において、一次シグナリングドメインは、CD3 ζのITAMを含む。
いくつかの実施形態において、対象のCARの細胞内シグナリングドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはITAMを含む。ITIMを含むシグナリングドメインは、免疫システムのいくつかの抑制性レセプターの細胞質側末端に見られる保存されたアミノ酸配列(S/I/V/LxYxxI/V/L)を含む。ITIMを含む一次シグナリングドメインは、例えばSrcキナーゼファミリーメンバー(例えばLckなど)などの酵素によって、例えばリン酸化など改変され得る。リン酸化に続いて、酵素などを含む他のタンパク質がITIMに補充され得る。これらの他のタンパク質としては、これらに限定されるわけではないが、リン酸化チロシンホスファターゼ SHP-1およびSHP-2、SHIPと称されるイノシトール一リン酸分解酵素、および一またはそれ以上のSH2ドメイン(例えばZAP70など)を有するタンパク質などの酵素が挙げられる。細胞内シグナリングドメインは、BTLA、CD5、CD31、CD66a、CD72、CMRF35H、DCIR、EPO-R、FcγRIIB (CD32)、Fcレセプター様タンパク質 2(FCRL2)、Fcレセプター様タンパク質 3(FCRL3)、Fcレセプター様タンパク質4(FCRL4)、Fcレセプター様タンパク質 5(FCRL5)、Fcレセプター様タンパク質 6(FCRL6)、タンパク質 G6b(G6B)、インターロイキン 4 レセプター(IL4R)、イムノグロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連 1(IRTA1)、イムノグロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連 2(IRTA2)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 2DL1(KIR2DL1)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 2DL2(KIR2DL2)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 2DL3(KIR2DL3)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 2DL4(KIR2DL4)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 2DL5(KIR2DL5)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 3DL1(KIR3DL1)、キラー細胞 イムノグロブリン様レセプター 3DL2(KIR3DL2)、白血球 イムノグロブリン様レセプタースーパーファミリー B メンバー 1(LIR1)、白血球 イムノグロブリン様レセプタースーパーファミリー B メンバー 2(LIR2)、白血球 イムノグロブリン様レセプタースーパーファミリー B メンバー 3(LIR3)、白血球 イムノグロブリン様レセプタースーパーファミリー B メンバー 5(LIR5)、白血球 イムノグロブリン様レセプタースーパーファミリー B メンバー 8(LIR8)、白血球関連 イムノグロブリン様レセプター 1(LAIR-1)、マスト細胞機能関連抗原(MAFA)、NKG2A、天然の細胞毒性トリガーレセプター 2(NKp44)、NTB-A、 プログラム細胞死タンパク質 1(PD-1)、PILR、SIGLECL1、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン 2(SIGLEC2またはCD22)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチンn 3(SIGLEC3またはCD33)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン 5(SIGLEC5またはCD170)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン 6(SIGLEC6)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン 7(SIGLEC7)、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン 10(SIGLEC10)、シアル酸結合Ig様レクチン 11(SIGLEC11)、シアル酸結合Ig様レクチン 4(SIGLEC4)、シアル酸結合Ig様レクチン 8(SIGLEC8)、シアル酸結合Ig様レクチン 9(SIGLEC9)、血小板および内皮細胞接着分子 1(PECAM-1)、シグナル制御タンパク質(SIRP 2)、およびシグナル閾値制御膜貫通型アダプター 1(SIT)のシグナリングドメイン(例えばITIM)を含み得る。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、例えば、変異された、切断された、および/または、最適化されたITAMドメインなどの改変されたITAMドメインであって、天然のITAMドメインと比較して変えられた(例えば増加されたまたは低減された)活性を有する改変されたITAMドメインを含む。
いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、少なくとも2つのITAMドメイン、(例えば、少なくとも3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個のITAMドメイン)を含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、少なくとも2つのITIMドメイン、(例えば、少なくとも3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個のITIMドメイン)(例えば少なくとも2つの一次シグナリングドメイン)を含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、ITAMドメインおよびITIMをドメインの両方を含む。
いくつかの場合において、対象のCARの細胞内シグナリングドメインは、共刺激ドメインを含み得る。いくつかの実施形態において、例えば共刺激分子からの共刺激ドメインは、例えばITAMおよび/またはITIMドメインからのシグナリングなどの免疫細胞シグナリングのための、例えば免疫細胞活性の活性化および/または不活性化のための、共刺激シグナルを提供し得る。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、免疫細胞中で増殖および/または生存シグナルを調節するように作動可能である。いくつかの実施形態において、共刺激シグナリングドメインは、MHCクラス Iタンパク質、MHCクラス IIタンパク質、TNFレセプタータンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカインレセプター、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞レセプター、BTLA、またはトールリガンドレセプターのシグナリングドメインを含む。いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27 リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30 リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40 リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8 α、CD8 β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、Dectin-1/CLEC7A、DNAM1(CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITR リガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、Ikaros、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、インテグリン α4/CD49d、インテグリン α4β1、インテグリン α4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9 (CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンホトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40 リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG (CD162)、SLAM (SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4 (CD244)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナリングドメインを含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナリングドメインは、複数の共刺激ドメイン、例えば少なくとも2つの、例えば、少なくとも3つ、4つ、または5つの共刺激ドメインを含む。共刺激シグナリング領域は、一次エフェクター活性化シグナルと相乗的なシグナルを提供し得、および、T細胞の活性化のための要件を満たし得る。いくつかの実施形態において、CARへの共刺激ドメインの付加は、本明細書において提供される免疫細胞の効果および持続性を増強し得る。
CARのB細胞表面タンパク質への結合は、CARをもたない免疫細胞と比較して免疫細胞の増殖を増強し得る。免疫細胞の増殖は、免疫細胞の増大を意味し得る。免疫細胞の増殖は、免疫細胞の表現型の変化を意味していてもよい。本明細書において提供されるCARを含む免疫細胞の増殖は、B細胞表面タンパク質への結合性を示すCARをもたない同等の免疫細胞のものよりも、増加され得る。CARを含む免疫細胞の増殖は、CARをもたない同等の免疫細胞の増殖より、約5倍~約10倍、約10倍~約20倍、約20倍~約30倍、約30倍~約40倍、約40倍~約50倍、約50倍~約60倍、約60倍~約70倍、約70倍~約80倍、約80倍~約90倍、約90倍~約100倍、約100倍~約200倍、約200倍~約300倍、約300倍~400倍、約400倍~約500倍、約500倍~約600倍、約600倍~約700倍増大されたもの得る。CARを含む免疫細胞の増殖は、CARをもたない同等の免疫細胞の増殖より、約5倍~約10倍、約10倍~約20倍、約20倍~約30倍、約30倍~約40倍、約40倍~約50倍、約50倍~約60倍、約60倍~約70倍、約70倍~約80倍、約80倍~約90倍、約90倍~約100倍、約100倍~約200倍、約200倍~約300倍、約300倍~400倍、約400倍~約500倍、約500倍~約600倍、約600倍~約700倍増大されたもの得、そして、増殖は、B細胞のB細胞表面タンパク質への接触の後、少なくとも約12、24、36、48、60、72、84、または96時間確認される。増大された増殖は、in vitroまたはin vivoのどちらかで確認され得る。いくつかの実施形態において、増殖は免疫細胞の数を定量化することを含む。免疫細胞の数の定量化することは、フローサイトメトリー、トリパンブルー色素排除試験法、および血球算定法を含み得る。増殖はまた、免疫細胞の表現型分析によって決定されてもよい。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変された免疫細胞を提供し、ここで、該改変された免疫細胞は、(a)ネオアンチゲンに結合するポリペプチド細胞外ドメイン(PED)を含むキメラ刺激分子、ここで、PEDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、該キメラ刺激分子のネオアンチゲンへの結合は、該改変された免疫細胞において該免疫細胞活性化シグナルをもたらすキメラ刺激分子、および、(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプターを含む。いくつかの実施形態において、PEDの例としては、抗体、ならびに、それらの誘導体、バリアントおよびフラグメントを含む。
一態様において、本開示は、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変された免疫細胞を提供し、ここで、該改変された免疫細胞は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、該ECDが、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、スイッチ分子のリガンドへの結合が、改変された免疫細胞において、免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらすスイッチ分子、ならびに、(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメイン、を含むキメラ抗原レセプターを含む。
一態様において、本開示は、ネオアンチゲンに特異的に結合する改変された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を提供し、ここで、改変された免疫細胞は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、および、リガンドへのスイッチ分子の結合が、改変されたTILにおいて免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらすスイッチ分子、ならびに、(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプターを含む。
一態様において、本開示は、サイトカイン、例えばケモカインなどを過剰発現している改変された免疫細胞を提供し、ここで、免疫細胞は、(i)腫瘍浸潤リンパ球(TIL);(ii)間質腫瘍浸潤リンパ球(sTIL);または(iii)抗原への特異的な結合を示すT細胞、である。ケモカインを過剰発現している改変された免疫細胞は、本明細書において提供される任意の改変された免疫細胞であり得る。
サイトカインは、細胞によって放出され、細胞の挙動に影響を与え得るタンパク質(例えば、ケモカイン、インターフェロン、リンホカイン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子など)を意味する。サイトカインは、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、およびマスト細胞、ならびに、内皮細胞、線維芽細胞、および、種々の間質細胞などの免疫細胞を含む、広範な範囲の細胞によって産生される。サイトカインは、全身性または局在性の免疫調節効果に関与し得る。
ある種のサイトカインは、炎症促進性のサイトカインとして機能し得る。炎症促進性サイトカインは、炎症反応を誘導するまたは増幅することに関与しているサイトカインを意味する。炎症促進性サイトカインは、免疫応答を発生させるために、免疫システムの様々な細胞、例えば好中球および白血球などを共に働き得る。ある種のサイトカインは、抗炎症性のサイトカインとして機能し得る。抗炎症性のサイトカインは、炎症反応を低下させることに関与するサイトカインを意味する。いくつかの場合において、抗炎症性のサイトカインは、炎症促進性のサイトカイン応答を調節し得る。いくつかのサイトカインは、炎症促進性および抗炎症性のサイトカインの両方として機能し得る。ある種のサイトカイン、例えばケモカインは、化学遊走において機能し得る。ケモカインは、近くの応答性細胞において定方向の化学遊走を誘導し得る。
いくつかの実施形態において、炎症促進性および/または化学遊走機能を有するサイトカインの発現は、免疫細胞において上方調節され得る。炎症促進性および/または化学遊走機能を有するサイトカインの発現の上方調節は、例えば、免疫療法において標的細胞に対する免疫応答を刺激するために有益であり得る。
本明細書において提供される免疫細胞によって過剰発現され得るサイトカインの例としては、これらに限定されるわけではないが、リンホカイン、モノカイン、および通常のポリペプチドホルモンが挙げられる。含まれるサイトカインは、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インシュリン;プロインシュリン;リラキシン;プロリラキシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体ホルモン(LH)などの糖タンパク質ホルモン;肝臓増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子-α;ミュラー管抑制因子;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);NGF-αなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGF-α、TGF-β、TGF-β1、TGF-β2、およびTGF-β3などのトランスフォーミング増殖因子(TGFs);インスリン様増殖因子-Iおよび-II;エリスロポエチン(EPO);Flt-3L;幹細胞因子(SCF);骨誘導因子;IFN-α、IFN-β、IFN-γなどのインターフェロン(IFNs);マクロファージ-CSF(M-CSF)などのコロニー刺激因子(CSFs);顆粒球マクロファージ-CSF(GM-CSF);顆粒球-CSF(G-CSF);マクロファージ刺激因子(MSP);IL-1、IL-1a、IL-1b、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-20などのインターロイキン(ILs);CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCEなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIF、oncostatin M(OSM)およびKitリガンド(KL)を含む他のポリペプチド因子である。サイトカインレセプターは、サイトカインに結合するレセプタータンパク質を意味する。サイトカインレセプターは、膜結合型および可溶性の両方であり得る。
いくつかの実施形態において、過剰発現したサイトカインは、インターロイキン(IL-1)ファミリーメンバー(例えばリガンドなど)、IL-1レセプターファミリーメンバー、インターロイキン-6(IL-6)ファミリーメンバー(例えばリガンドなど)、IL-6レセプター、インターロイキン-10(IL-10)ファミリーメンバー(例えばリガンドなど)、IL-10レセプター、インターロイキン-12(IL-12)ファミリーメンバー(例えばリガンドなど)、IL-12レセプター、インターロイキン-17(IL-17)ファミリーメンバー(例えばリガンドなど)、またはIL-17レセプターである。
いくつかの実施形態において、過剰発現したサイトカインは、インターロイキン(IL-1)ファミリーメンバーまたは関連タンパク質;腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーメンバーまたは関連タンパク質;インターフェロン(IFN)ファミリーメンバーまたは関連タンパク質;インターロイキン-6(IL-6)ファミリーメンバーまたは関連タンパク質;またはケモカインまたは関連タンパク質である。いくつかの実施形態において、サイトカインは、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1RL2、IL1F9、IL33、BAFF/BLyS/TNFSF138、4-1BBL、CD153/CD30L/TNFSF8、CD40LG、CD70、Fas Ligand/FASLG/CD95L/CD178、EDA-A1、TNFSF14/LIGHT/CD258、TNFA、LTA/TNFB/TNFSF1、LTB/TNFC、CD70/CD27L/TNFSF7、TNFSF10/TRAIL/APO-2L(CD253)、RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254)、TNFSF12、TNF-α/TNFA,TNFSF13、TL1A/TNFSF15、OX-40L/TNFSF4/CD252、CD40L/CD154/TNFSF5、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA7、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNA8、IFNA5/IFNaG、IFNω/IFNW1、CLCF1、CNTF、IL11、IL31、IL6、レプチン、LIF、OSM、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、IL8/CXCL8、XCL1、XCL2、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、および、FAM19A5から選択される。
サイトカイン発現は、様々な方法を用いて評価され得る。サイトカイン発現は、一またはそれ以上のサイトカインの存在に関して、改変された免疫細胞が増殖されている細胞培養液をアッセイする(例えばin vitro産生)ことによって、または、改変された免疫細胞をもつ被験者から得られる血清をアッセイする(例えばin vivo産生)ことによって評価され得る。サイトカインレベルは、濃度などの様々な適切な単位で、任意の適切なアッセイを用いて、定量化され得る。いくつかの実施形態において、サイトカインタンパク質が検出される。いくつかの実施形態において、サイトカインのmRNA転写物が検出される。サイトカインアッセイの例としては、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫ブロット、免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、サンプル中の様々なサイトカインを同時に検出することを可能にする抗体アレイ、ビーズベースのアレイ、定量的PCR、マイクロアレイ、などが挙げられる。他の適切な方法としては、プロテオミクスアプローチ(2-Dゲル、MS分析など)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される改変された免疫細胞によって過剰発現されるサイトカインは、ケモカインである。ケモカインは、例えば、CCケモカイン、CXCケモカイン、Cケモカイン、およびCX3Cケモカインであり得る。いくつかの実施形態において、改変された免疫細胞によって過剰発現されるケモカインは、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、およびCCL28から選択されるCCケモカインである。該ケモカインは、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、およびCXCL17から選択されるCXCケモカインである。いくつかの実施形態において、改変された免疫細胞によって過剰発現されるケモカインは、XCL1およびXCL2から選択されるCケモカインである。いくつかの実施形態において、免疫細胞によって過剰発現されるケモカインは、CX3Cケモカインであり、そして、該CX3Cケモカインは、CX3CL1である。
一態様において、本開示は、(a)被験体に、本明細書中の態様の様々な実施形態の任意のひとつの改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞を投与すること、(b)がんである標的細胞に対して改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞の細胞毒性を誘導し、それによってがんである標的細胞の死を誘導する条件下で、改変されたTIL、改変されたT細胞、または改変された免疫細胞に、ネオアンチゲンを発現しているがんである標的細胞を接触させること、を含む被験者のがんを処置する方法を提供する。
一態様において、本開示は、T細胞集団を増やすための方法を提供し、該方法は、(a)少なくとも、本明細書中の態様の様々な実施形態の任意のひとつの改変された免疫細胞を含むT細胞集団を提供すること、(b)T細胞の集団を、T細胞の集団の増加に効果を与えるように、B細胞表面タンパク質に暴露すること、を含む。いくつかの実施形態において、(b)において、T細胞の集団は、B細胞表面タンパク質を含むB細胞に暴露される。
一態様において、本開示は、(a)T細胞集団にキメラ抗原レセプター(CAR)をエンコードする核酸を導入し、それによって第一CAR発現細胞集団を作製する工程であって、CARが(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む工程、(b)第一CAR発現細胞集団をB細胞表面タンパク質に接触させ、それによって増加されたおよび/または活性化された免疫細胞集団を作製する工程、を含むT細胞集団を増やすための方法を提供する。
一態様において、本開示は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、および(b)抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分、の一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
一態様において、本開示は、(a)抗原特異的T細胞レセプター複合体またはそれらの一またはそれ以上の成分、および(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプター、の一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
一態様において、本開示は、(a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、(b)抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分、および(c)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプター、の一つまたはそれ以上をエンコードする一またはそれ以上ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
本明細書中の態様の様々な実施形態において、プロモーターが本開示の組成物と共に用いられ得る。プロモーターの例としては、真核細胞、ほ乳類細胞、非ヒトほ乳類細胞、またはヒト細胞において活性であるものが挙げられる。プロモーターは、誘導性または構成的活性型のプロモーターであり得る。代替的に、または追加で、プロモーターは、組織または細胞特異的であってもよい。
適切な真核細胞プロモーター(すなわち真核細胞中で機能性であるプロモーター)の非限定的な例としては、サイトメガロウイルス(CMV)最初期、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、初期および後期SV40、レトロウイルス由来末端反復配列(LTRs)、ヒト伸長因子1プロモーター(EF1)、トリβ-アクチンプロモーター(CAG)に融合されたサイトメガロウイルス(CMV)エンハンサーを含むハイブリッド構成物、マウス幹細胞ウイルスプロモーター(MSCV)、ホスホグリセリン酸キナーゼ-1遺伝子座プロモーター(PGK)、およびマウスメタロチオネイン-I由来のものが挙げられる。プロモーターは、真菌のプロモーターであってもよい。プロモーターは、植物のプロモーターであってもよい。植物のプロモーターのデータベースは、例えばPllantPromなどで見つけられ得る。発現ベクターはまた、翻訳開始のためのリボソーム結合部位および転写終結コドンを含んでいてもよい。発現ベクターはまた、発現を増幅するための適切な配列を含んでいてもよい。
本明細書中の態様の様々な実施形態において、改変された免疫細胞は、特異的にはネオアンチゲンおよび/またはネオエピトープに結合し得る。ネオアンチゲンおよびネオエピトープは、一般的に、いくつかの場合において抗腫瘍性のT細胞応答をトリガーする腫瘍特異的変異を意味する。例えば、これらの内在性変異は、全エクソームシーケンスアプローチを用いて同定され得る。Tran Eら、“Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer”、Science 344: 641-644 (2014)を参照のこと。スイッチ分子を含む改変された免疫細胞(例えば、改変されたTILまたは改変されたT細胞)は、腫瘍特異的ネオアンチゲンへの特異的な結合を示す。免疫細胞によって結合されたネオアンチゲンは、標的細胞上に発現され得、そして、例えば内在性遺伝子中に変異としてエンコードされる。いくつかの場合において、免疫細胞によって特異的に結合されているネオアンチゲンまたはネオエピトープは、突然変異遺伝子によってエンコードされ得る。遺伝子は、ABL1、ACOl 1997、ACVR2A、AFP、AKT1、ALK、ALPPL2、ANAPC1、APC、ARID1A、AR、AR-v7、ASCL2、β2M、BRAF、BTK、C15ORF40、CDH1、CLDN6、CNOT1、CT45A5、CTAG1B (NY-ESO-1をエンコードする)、DCT、DKK4,EEF1B2、EEF1DP3、EGFR、EIF2B3、env、EPHB2、ERBB3、ESR1、ESRP1、FAM11 IB、FGFR3、FRG1B,GAGE1、GAGE 10、GATA3、GBP3、HER2、IDH1、JAK1、KIT、KRAS、LMAN1、MABEB 16、MAGEA1,MAGEA10、MAGEA4、MAGEA8、MAGEB 17、MAGEB4、MAGEC1、MEK、MLANA、MLL2、MMP13,MSH3、MSH6、MYC、NDUFC2、NRAS、NY-ESO、PAGE2、PAGE5、PDGFRa、PIK3CA、PMEL、polタンパク質、POLE,PTEN、RAC1、RBM27、RNF43、RPL22、RUNX1、SEC31A、SEC63、SF3B 1、SLC35F5、SLC45A2、SMAP1、SMAP1、SPOP、TFAM、TGFBR2、THAP5、TP53、TTK、TYR、UBR5、VHL、およびXPOTからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの遺伝子プロファイルに基づいて選択され得る。いくつかの実施形態において、ネオアンチゲンは、個体からの腫瘍サンプルの体細胞突然変異プロファイルに基づいて選択され得る。
本明細書中の態様の様々な実施形態において、改変された免疫細胞は、さらに、キルスイッチを含んでいてもよい。キルスイッチは、例えば、高サイトカイン血症などの深刻な毒性の場合に、免疫細胞を除去するために活性化され得る。これは、免疫システムが多くの炎症性サイトカインが放出される強力な応答をもっている場合に起こり得、発熱、頭痛、発疹、速い心拍、低血圧および呼吸障害などの軽度から重症の症状を引き起こす。キルスイッチは、薬剤誘導性キルスイッチであり得る。キルスイッチは、誘導性カスパーゼ9を含んでいてもよい。
本明細書中の態様の様々な実施形態は、細胞、例えば改変された免疫細胞などを含む。細胞、例えば免疫細胞(例えばT細胞およびNK細胞などのリンパ球など)などは、被験者から得られ得る。被験者の非限定的な例としては、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらの遺伝子導入種などが挙げられる。細胞の由来とされる被験者からのサンプルの例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、
皮膚、心臓、肺、腎臓、骨髄、乳房、膵臓、肝臓、筋肉、平滑筋、膀胱、胆嚢、結腸、腸、脳、前立腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿、胃液および消化液、涙、便、精液、膣液、腫瘍性組織由来の間質液、眼内液、汗、粘液、耳垢、オイル、腺分泌物、髄液、髪の毛、爪、血漿、鼻腔スワブまたは鼻咽頭洗浄、髄液、脳脊髄液、組織、咽喉スワブ、生検、胎盤液、羊水、臍帯血、emphatic fluids、窩洞液、痰、膿、細菌叢、胎便、母乳、および/または、他の排出物または体組織などが挙げられ得る。
皮膚、心臓、肺、腎臓、骨髄、乳房、膵臓、肝臓、筋肉、平滑筋、膀胱、胆嚢、結腸、腸、脳、前立腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿、胃液および消化液、涙、便、精液、膣液、腫瘍性組織由来の間質液、眼内液、汗、粘液、耳垢、オイル、腺分泌物、髄液、髪の毛、爪、血漿、鼻腔スワブまたは鼻咽頭洗浄、髄液、脳脊髄液、組織、咽喉スワブ、生検、胎盤液、羊水、臍帯血、emphatic fluids、窩洞液、痰、膿、細菌叢、胎便、母乳、および/または、他の排出物または体組織などが挙げられ得る。
いくつかの場合において、細胞は、被験者から得られる、T細胞、NK細胞、B細胞などの集団であり得る。T細胞は、PBMCs、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、および、感染部位からの組織、復水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含む多数の供給源から得られ得る。いくつかの実施形態において、T細胞は、例えばFicoll(登録商標)分離などの任意の多くの技術を用いて、被験者から採取される血液のユニットから得られ得る。ある実施形態において、個体の循環血からの細胞はアフェレーシスによって得られる。アフェレーシスによる産物は典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞などを含むリンパ球、他の有核の白血球、赤血球、および血小板を含む。アフェレーシスによって収集された細胞は、血漿留分を除去するため、および、続く処理工程に適切な細胞を適切なバッファーまたは溶媒に配置するため、洗浄されてもよい。
任意の様々な免疫細胞が本明細書中の態様において利用され得る。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、好塩基球、好酸球および好中球などの顆粒球;マスト細胞;マクロファージへと発達し得る単球;樹状細胞などの抗原提示細胞;およびナチュラルキラー細胞(NK細胞)、B細胞およびT細胞などのリンパ球を含む。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、免疫エフェクター細胞である。免疫エフェクター細胞は、刺激に応答して特異的な機能を果たし得る免疫細胞を意味する。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、細胞死を誘導することのできる免疫エフェクター細胞である。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、リンパ球である。いくつかの実施形態において、リンパ球は、NK細胞である。いくつかの実施形態において、リンパ球は、T細胞である。いくつかの実施形態において、T細胞は、活性化されたT細胞である。T細胞は、無感作の細胞および免疫記憶(例えばセントラルメモリーまたはTCM、エフェクターメモリーまたはTEMおよびエフェクターメモリーRAまたはTEMRA)細胞の両方、エフェクター細胞(例えば細胞障害性T細胞またはCTLsまたはTc細胞)、ヘルパー細胞(例えばTh1、Th2、Th3、Th9、Th7、TFH)、調節細胞(例えばTreg、およびTrl細胞)、ナチュラルキラー細胞(NKT細胞)、腫瘍浸潤リンパ球(TILs)、リンパ球活性化キラー細胞(LAKs)、αβT細胞、γδT細胞、および同様な特有のクラスのT細胞系統を含む。T細胞は、細胞表面にどのようなタンパク質が存在するかに基づいて、CD8+T細胞およびCD4+T細胞の2つの大きなカテゴリーに分類され得る。対象のシステムを発現しているT細胞は、感染した細胞をキリングすることおよび他の免疫細胞を活性化するまたは補充することを含む複数の機能を果たし得る。CD8+T細胞は、細胞障害性T細胞または細胞障害性Tリンパ球(CTLs)とも称される。対象のシステムを発現しているCTLsは、ウイルス感染した細胞およびがん細胞を認識し、そして除去することに関与し得る。CTLsは、アポトーシス、例えばプログラムされた細胞死を引き起こす細胞毒を含む特定の区画または顆粒を備える。CD4+T細胞は、追加のサブセットもあるかもしれないが、4つのサブセット Th1、Th2、Th17およびTregに細分され、ここで、ThはヘルパーT細胞(T helper cell)を意味している。Th1細胞は、細胞内微生物、特にはバクテリアに対する免疫応答をコーディネートし得る。それらは、バクテリアを貪食するマクロファージなどの他の免疫細胞に警告を送りおよびそれらを活性化する分子を産生および分泌する。Th2細胞は、B細胞、顆粒、およびマスト細胞に警告することによって蠕虫類(寄生虫)などの細胞外病原体に対する免疫応答をコーディネートすることに関与する。Th17細胞は、免疫および非免疫細胞を活性化するシグナリング分子であるインターロイキン17(IL-17)を産生することができる。Th17細胞は、好中球を補充するために重要である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される免疫細胞集団は、不均一であってもよい。いくつかの実施形態において、使用される細胞は、CD4およびCD8T細胞の不均一な混合物で構成されていてもよい。CD4およびCD8細胞は、循環エフェクターT細胞の表現型特徴を有し得る。いくつかの実施形態において、細胞は、セントラルメモリー細胞であってもよい。
いくつかの実施形態において、細胞は、末梢血単核球(PBMC)、末梢血リンパ球(PBLs)、および、他の血液細胞サブセットであって、これらに限定されるわけではないが、T細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、ナチュラルキラーT細胞、単球前駆細胞、造血幹細胞、または非多能性幹細胞などを含む。いくつかの場合において、細胞は、任意の免疫細胞であり得、例えば、腫瘍浸潤リンパ球(TILs)などの、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞などのT細胞、または任意のタイプのT細胞であり得る。T細胞はまた、メモリーT細胞、メモリー幹T細胞または他のエフェクターT細胞などを含む。T細胞はまた、例えば、全血からのT細胞の選択など、混合集団から選択され得る。T細胞はまた、混合集団から増殖されてもよい。T細胞はまた、特定の集団および表現型へと歪められ得る。例えば、T細胞は、表現型的に、CD45RO(-)、CCR7(+)、CD45RA(+)、CD62L(+)、CD27(+)、CD28(+)および/またはIL-7Rα(+)を含むように歪められ得る。CD45RO(-)、CCR7(+)、CD45RA(+)、CD62L(+)、CD27(+)、CD28(+)および/またはIL-7Rα(+)を含むリストから選択される一またはそれ以上のマーカーを含む適切な細胞が選択され得る。細胞はまた、例えば例示として挙げられる、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞、造血幹細胞、ニューロン幹細胞、および間葉系幹細胞のような幹細胞を含む。細胞は、例えばヒト細胞、非ヒト細胞、および/またはマウス細胞などの、任意の数の初代細胞を含み得る。細胞は、前駆細胞であってもよい。細胞は、処置される被験体(例えば患者)由来であってもよい。細胞は、ヒトドナー由来であり得る。宿主細胞は、CD45RO(-)、CCR7(+)、CD45RA(+)、CD62L(+)、CD27(+)、CD28(+)および/またはIL-7Rα(+)から構成されTSCMメモリー幹細胞であってもよく、メモリー幹細胞はまた、CD95、IL-2Rβ、CXCR3、およびLFA-1を発現していてもよく、該メモリー幹細胞に特徴的な数々の機能的特徴を示していてもよい。宿主細胞は、L-セレクチンおよびCCR7を含むセントラルメモリーTCM細胞であってもよく、該セントラルメモリー細胞は、例えばIL-2を分泌し得るが、IFNαまたはIL-4は分泌しない。細胞はまた、L-セレクチンおよびCCR7を含むエフェクターメモリーTEM細胞であってよく、例えば、IFNγおよびIL-4などのエフェクターサイトカインを産生し得る。
本明細書中の態様の様々な実施形態において、免疫細胞は、リンパ球を含む。いくつかの実施形態において、リンパ球は、ナチュラルキラー細胞である。いくつかの実施形態において、リンパ球は、T細胞である。T細胞は、末梢血単核球骨髄、リンパ節組織、脾臓組織、臍帯血、および腫瘍を含む多数の供給源から得られ得る。いくつかの実施形態において、入手可能な任意の数のT細胞株が使用され得る。リンパ球(例えば細胞障害性リンパ球など)などの免疫細胞は、好ましくは、自己細胞であり得、しかしながら、異種細胞もまた使用され得る。T細胞は、例えばFicoll(登録商標)分離などの任意の多くの技術を用いて、被験者から採取される血液のユニットから得られ得る。個体の循環血からの細胞はアフェレーシスまたは白血球除去によって得られ得る。アフェレーシスによる産物は典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞などを含むリンパ球、他の有核の白血球、赤血球、および血小板を含む。アフェレーシスによって収集された細胞は、血漿留分を除去するため、および、続く処理工程に適細胞を、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの適切なバッファーまたは溶媒に配置するため、洗浄されてもよい。洗浄後、細胞は、例えばCaを含まない、Mgを含まないPBSなどの様々な生体適合性のバッファーに再懸濁され得る。代替的には、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分は、除去され得、そして、細胞は、直接培養溶液中に再懸濁され得る。サンプルは、被験者によって直接的に、または、一またはそれ以上の中間者、例えばサンプル収集サービスプロバイダーまたは医療提供者(例えば医師または看護師)を介して間接的に提供され得る。いくつかの実施形態において、T細胞を末梢血白血球から分離することは、赤血球を溶解すること、および、末梢血白血球を単球から、例えばPERCOLグラディエントなどを介して遠心分離によって分離することを含む。
CD4またはCD8などの特定のT細胞のサブ集団は、さらに、正または負の選択技術によって分離され得る。T細胞集団の負の選択は、例えば、負に選択される細胞に固有の表面マーカーに配向される抗体の組み合わせによって達成され得る。適切な技術の一つとしては、負に選択される細胞上の細胞表面マーカーへと配向されるモノクローナル抗体のカクテルを利用する、負の磁性的免疫付着反応を介する細胞ソーティングが挙げられる。例えば、CD4+細胞を分離するためには、モノクローナル抗体カクテルは、CD14、CD20、CD1 lb、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含み得る。負の選択のプロセスは、主として均一な所望のT細胞集団を作製するために使用され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、2またはそれ以上の(例えば、2、3、4、5またはそれ以上の)種々の種類のT細胞の混合物を含む。
いくつかの実施形態において、免疫細胞は、富化された細胞集団のメンバーである。一またはそれ以上の所望の細胞タイプが任意の適切な方法によって富化され得、このような方法の非限定的な例としては、細胞集団を所望の細胞タイプへの増殖および/または分化をトリガーするように処置すること、所望しない細胞タイプの成長を停止するような処置、所望しない細胞タイプをキリングまたは溶解させるための処置、所望の細胞タイプの精製(例えば、一またはそれ以上の細胞表面マーカーに基づく、所望のまたは所望しない細胞タイプを保持するようなアフィニティーカラム上での精製など)が挙げられる。いくつかの実施形態において、細胞の富化された集団は、細胞障害性T細胞(細胞障害性リンパ球、CTLs、Tキラー細胞、細胞障害性T細胞、CD8+T細胞、およびキラーT細胞としても様々に知られている)ナチュラルキラー(NK)細胞、およびリンホカイン活性化キラー(LAK)細胞から選択される細胞障害性リンパ球中で富化された細胞集団である。
正または負の選択による所望の細胞集団の分離のために、細胞および表面(例えばビーズのような粒子など)の濃度が変化される。ある実施形態において、細胞とビーズの最大の接触を確かにするために、ビーズと細胞とが一緒に混合される体積を顕著に減らす(すなわち細胞の濃度を上昇させる)ことが好ましいかもしれない。例えば、20億個の細胞/mLの濃度が使用され得る。いくつかの実施形態において、10億個の細胞/mLの濃度が使用され得る。いくつかの実施形態において、1億個の細胞/mLの濃度が使用され得る。1000万、1500万、2000万、2500万、3000万、3500万、4000万、4500万、または5000万個の細胞/mLの濃度が使用されてもよい。さらに別の実施形態において、7500万、8000万、8500万、9000万、9500万、または1億個の細胞/mLの濃度が使用されてもよい。さらなる実施形態において、1億2500万、または1億5000万個の細胞/mLの濃度が使用されてもよい。高い濃度を使用することは、増大された細胞収率、細胞活性化、および細胞増殖を結果としてもたらし得る。
様々な標的細胞が本開示の対象のシステムおよび方法を用いてキリングされ得る。この方法が適用され得る標的細胞は、様々な広範な細胞タイプを含み得る。標的細胞はin vitroであってもよい。標的細胞は、in vivoであってもよい。標的細胞は、ex vivoであってもよい。標的細胞は、分離された細胞であり得る。標的細胞は、器官内部の細胞であってもよい。標的細胞は、器官であってもよい。標的細胞は、ほ乳類細胞またはほ乳類細胞由来であってもよい。標的細胞は、ヒト細胞、またはヒト細胞由来であってもよい。標的細胞は、原核細胞であっても、原核細胞由来であってもよい。標的細胞は、バクテリア細胞であってもよく、バクテリア細胞由来であってもよい。標的細胞は、古細菌細胞であって、古細菌細胞由来であってもよい。標的細胞は、真核細胞であっても、真核細胞由来であってもよい。標的細胞は、多能性幹細胞であってもよい。標的細胞は、植物細胞であっても、植物細胞由来であってもよい。標的細胞は、動物細胞であっても、動物細胞由来であってもよい。標的細胞は、無脊椎動物細胞であっても、無脊椎動物細胞由来であってもよい。標的細胞は、脊椎動物細胞であっても、脊椎動物細胞由来であってもよい。標的細胞は、微生物細胞であっても、微生物細胞由来であってもよい。標的細胞は、真菌細胞であっても、真菌細胞由来であってもよい。標的細胞は、特定の器官または組織由来であってもよい。
標的細胞は、幹細胞であっても、前駆細胞由来であってもよい。標的細胞は、幹細胞(例えば、成体幹細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹(iPS)細胞など)、および前駆細胞(例えば、心筋前駆細胞、神経前駆細胞など)を含み得る。標的細胞は、例えばげっ歯類幹細胞、げっ歯類前駆細胞、ヒト幹細胞、ヒト前駆細胞、などのほ乳類幹細胞および前駆細胞を含み得る。クローン細胞は、後代の細胞を含み得る。標的細胞は、標的核酸を含み得る。標的細胞は、生物内であってもよい。標的細胞は、遺伝的に改変された細胞であり得る。標的細胞は、宿主細胞であってもよい。
標的細胞は、初代細胞であってもよい。例えば、初代細胞の培養は、0回、1回、2回、4回、5回、10回、15回またはそれ以上継体され得る。細胞は、単細胞生物であってもよい。細胞は培養液中で増殖され得る。
標的細胞は、疾患細胞であってもよい。疾患細胞は、代謝、遺伝子発現、および/または形態的特徴を変え得る。疾患細胞は、がん細胞、糖尿病性細胞、およびアポトーシス性細胞であり得る。疾患細胞は、疾患を患う被験者由来の細胞であり得る。例示的な疾患としては、血管障害、がん、代謝異常、眼疾患、器官障害、筋骨格障害、心臓病などが挙げられ得る。
標的細胞が初代細胞である場合、それらは、任意の方法によって個体から得られ得る。例えば、白血球は、アフェレーシス、白血球アフェレーシス、密度勾配分離などによって得られ得る。例えば皮膚、筋肉、骨髄、脾臓、肝臓、腎臓、肺、腸、胃などの組織からの細胞は、生検によって得られ得る。得られた細胞の分散または懸濁のために適切な溶液が使用され得る。このような溶液としては、一般的には、低濃度の許容され得るバッファーと併せた、ウシ胎仔血清または他の天然の因子で適宜補充された、平衡塩類溶液、(例えば、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、Hank’s平衡塩類溶液など)、であり得る。バッファーとしては、HEPES、リン酸バッファー、乳酸バッファーなどが挙げられ得る。細胞は、直ちに使用されてもよく、または保管(例えば凍結によって)されてもよい。凍結された細胞は、融解され得、そして、再利用されることが可能であり得る。細胞は、DMSO、血清、溶媒バッファー(例えば、10%DMSO、50%血清、40%緩衝溶媒など)中、および/または、凍結温度で細胞を保存するために使用される他の公知の溶液中で凍結され得る。
標的細胞となり得る細胞の非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、例えばB細胞、T細胞(細胞障害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、制御性T細胞、ヘルパーT細胞)、ナチュラルキラー細胞、サイトカイン誘導性キラー(CIK)細胞(例えば米国特許第20080241194号明細書を参照のこと)などのリンパ球系細胞;例えば、顆粒球(好塩基性顆粒球、好酸性顆粒球、好中球顆粒球/過分葉の好中球)、単球/マクロファージ、赤血球(網状赤血球)、マスト細胞、血小板/巨核球、樹状細胞などの骨髄系細胞;甲状腺(甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞)、副甲状腺(上皮小体主細胞、好酸性細胞)、副腎性(クロム親和性細胞)、松果体(松果体細胞)の細胞を含む内分泌系システム由来の細胞;グリア細胞(アストロサイト、ミクログリア)、巨大細胞神経分泌細胞、星状細胞、ベッチェル細胞、および下垂体(性腺刺激ホルモン分泌細胞、副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン分泌細胞)などの神経システムの細胞;肺細胞(タイプI肺細胞、タイプII肺細胞)、クララ細胞、杯細胞、塵埃細胞などの呼吸性システムの細胞;心筋細胞、周皮細胞などの呼吸性システムの細胞;胃(胃主細胞、壁細胞)、ゴブレット細胞、パネート細胞、G細胞、D細胞、ECL細胞、I細胞、K細胞、S細胞などの消化システムの細胞;腸クロム親和細胞、APUD細胞、肝臓(肝細胞、クッパー細胞)、軟骨/骨/筋肉などの腸内分泌細胞;骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、歯(セメント芽細胞、エナメル芽細胞)などの骨細胞;軟骨芽細胞、軟骨細胞などの軟骨細胞;糸胞、ケラチノサイト、メラニン形成細胞(母斑細胞)などの皮膚細胞;筋細胞などの筋肉細胞;ポドサイト、傍糸球体細胞、糸球体内メサンギウム細胞/糸球体外メサンギウム細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、緻密斑細胞などの尿システムの細胞;精子、セルトリ細胞、ライディッヒ細胞、卵子などの生殖性システムの細胞;および、脂肪細胞、線維芽細胞、腱細胞、表皮角化細胞(分化上皮細胞)、上皮基底細胞(幹細胞)、爪および趾爪のケラチノサイト、爪床基底細胞(幹細胞)、髄様毛幹細胞、皮質毛幹細胞、角質毛幹細胞、角質毛根鞘細胞、ハクスリ層の毛根鞘細胞、ヘンレ層の毛根鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞(幹細胞)、湿潤層状障壁上皮細胞、角膜、舌、口腔、食道、肛門菅、尿路および膣末端の重層扁平上皮の表皮細胞、角膜、舌、口腔、食道、肛門菅、尿路および膣末端の上皮の基底細胞(幹細胞)、尿路上皮細胞(膀胱および尿管内側)、外分泌性上皮細胞、唾液腺粘膜細胞(多糖類に富んだ分泌)、唾液腺漿液性細胞(糖タンパク質酵素に富んだ分泌)、舌のフォン・エブネル腺細胞(味蕾を洗い流す)、乳腺細胞(乳分泌)、涙腺細胞(涙分泌)、耳内の耳道腺(ワックス分泌)、エクリン汗腺暗細胞(糖タンパク質分泌)、エクリン汗腺明細胞(低分子分泌)、アポクリン汗腺細胞(芳香性分泌、性ホルモン感受性)、まぶたの腺の細胞(特殊な汗腺)、皮脂腺の細胞(脂質豊富な皮脂分泌)、鼻のボーマン腺細胞(嗅上皮を洗浄)、十二指腸のブルナー腺細胞(酵素とアルカリ性粘液)、精嚢細胞(遊泳精子の果糖を含む精液成分を分泌する)、前立腺細胞(精液成分を分泌する)、尿道腺細胞(粘液分泌)、バルトリン腺細胞(膣潤滑液分泌)、リトル細胞腺(粘液分泌)、子宮内膜細胞(炭水化物分泌)、呼吸器および消化管の分離杯細胞(粘液分泌)、胃の内側の粘膜細胞(粘液分泌)、胃腺酵素原細胞(ペプシノーゲン分泌)、胃腺酸分泌細胞(塩酸分泌)、膵腺房細胞(重炭酸塩と消化酵素分泌)、小腸のパネート細胞(リゾチーム分泌)、タイプII肺の肺細胞(サーファクタント分泌)、肺のクララ細胞、ホルモン分泌細胞、下垂体前葉細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン分泌細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、生殖腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管および気道細胞、甲状腺細胞 、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸球細胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、精巣のレイディグ細胞、卵胞のテカ内細胞、破裂した卵胞の黄体細胞、顆粒膜ルテイン細胞、テカルテイン細胞、傍糸球体細胞(レニン分泌)、腎臓の黄斑部細胞、代謝および貯蔵細胞、バリア機能細胞(肺、腸、外分泌腺および泌尿生殖器)、腎臓、I型肺細胞(肺の気腔内側)、膵管細胞(中心腺房細胞)、非線条管細胞(汗腺、唾液腺、乳腺など)、管細胞(精嚢、前立腺など)、閉じた内部の体腔を覆う上皮細胞、推進機能を持つ繊毛細胞、細胞外マトリックス分泌細胞、収縮細胞;骨格筋細胞、幹細胞、心筋細胞、血液および免疫系細胞、赤血球(赤血球)、巨核球(血小板前駆細胞)、単球、結合組織マクロファージ(さまざまなタイプ)、表皮ランゲルハンス細胞、破骨細胞(骨内)、樹状細胞(リンパ系組織中)、ミクログリア細胞(中枢神経系中)、好中球顆粒球、好酸球顆粒球、好塩基球顆粒球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、網状赤血球、幹細胞および血液と免疫系(さまざまな種類)の前駆細胞、多能性幹細胞、全能性幹細胞、人工多能性幹細胞、成体幹細胞、感覚トランスデューサー細胞、自律神経細胞、感覚器および末梢神経支持細胞、中枢神経系ニューロンおよびグリア細胞、水晶体細胞、色素細胞、メラノサイト、網膜色素上皮細胞、生殖細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞(精母細胞の幹細胞)、精子、ナース細胞、卵巣濾胞細胞、セルトリ細胞(精巣内)、胸腺上皮細胞、間質細胞、間質性腎細胞、などを含む他の細胞;が挙げられる。
がん細胞は、具体的な興味の対象である。いくつかの実施形態において、標的細胞は、がん細胞である。がん細胞の非限定的な例としては、例えば、アカントーマ、腺房細胞癌、聴神経腫、先端部黒子黒色腫、先天性肺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、成熟単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、進行性NK細胞白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽腫肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形横紋筋腫、基底細胞癌、基底様癌、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、気管支肺胞上皮癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌、上皮内癌、陰茎癌、癌原発不明、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚性腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、白血球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、デゴス病、皮膚線維肉腫、結節性嚢胞、線維形成性小細胞B細胞大細胞腫瘍リンパ腫、赤芽球性神経上皮腫瘍、胚性癌、内胚葉性洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、類内膜腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道腫瘍、食道腫瘍、食道腫瘍ユーイング家族肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外パジェット病、卵管がん、胎児の胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、胆嚢がん、神経節神経膠腫、神経節神経腫、胃がん、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚芽腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、膵島細胞癌、膵島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫(Kaposi Sarcoma)、カポジ肉腫(Kaposi's sarcoma)、腎臓腫瘍、クラツキン腫瘍、クルケンベルグ腫瘍、喉頭がん(Laryngeal Cancer)、喉頭がん(Laryngeal cancer)、悪性黒子由来黒色腫、白血病、白血病、口唇がんおよび口腔がん、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、潜在性転移性頚部扁平がん、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口内がん、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病内科疾患、粘液腫、鼻腔がん、上咽頭がん、上咽頭がん、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚がん、非小細胞肺、眼腫瘍、オリゴ星細胞腫、乏突起神経膠腫、腫瘍細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣腫瘍乳房の病気、パンコースト腫瘍、膵臓がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭がん、褐色細胞腫、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、プレウ肺芽腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞がん、原発性肝がん、原発性腹膜がん、原発性神経外胚葉性腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞がん、15番染色体上のNUT遺伝子が関与する呼吸器癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾骨奇形腫、唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫、皮脂腺がん、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質細胞腫瘍、セザリー症候群がん、皮膚がん、小青い円形細胞腫瘍、小細胞がん、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、すすいぼ、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ性白血病、奇形腫、末期リンパ癌、精巣癌、昏睡、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮がん、移行上皮がん、尿膜管がん、尿道がん、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣がん、バーナーモリソン症候群、疣贅がん、視覚経路神経膠腫、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、およびそれらの組み合わせなどのがんの細胞挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化されたがん細胞は、がん幹細胞などのがん細胞集団内の亜集団を表す。いくつかの実施形態において、がんは、リンパ腫などの造血系統のものである。抗原は、腫瘍関連抗原であってもよい。
いくつかの実施形態において、標的細胞は腫瘍を形成する。本明細書中の方法を用いて処置される腫瘍は、安定化された腫瘍増殖(例えば、一またはそれ以上の腫瘍は、サイズにおいて1%、5%、10%、15%、または20%より大きくは増大せず、および/または、転移しない)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12,またはそれ以上の週にわたって安定化される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12,またはそれ以上の月にわたって安定化される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,またはそれ以上の年にわたって安定化される。いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズまたは腫瘍細胞の数は、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上現象される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、完全に排除、または検出レベル以下まで低下される。いくつかの実施形態において、被験者は、処置後、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはそれ以上の週にわたって腫瘍がない状態を維持する(例えば寛解状態にある)。いくつかの実施形態において、被験者は、処置後、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはそれ以上の月にわたって腫瘍がない状態を維持する。いくつかの実施形態において、被験者は、処置後、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の年にわたって腫瘍がない状態を維持する。
標的細胞の死は、任意の適切な方法によって、例えば、これらに限定されるわけではないが、処置の前後における細胞の計測、または、生細胞または死細胞(例えば、生または死標的細胞)に関連付けられるマーカーのレベルを測定することによって検出され得る。細胞死の程度は、任意の適切な方法によって測定され得る。いくつかの実施形態において、細胞死の程度は、初期条件に関連して測定される。例えば、個体は、公知のサイズの初期の細胞マスまたは公知の濃度の循環標的細胞などの、標的細胞の公知の初期量を有する。このような場合、細胞死の程度は、処置後の生存細胞の、初期の細胞集団に対する比として表され得る。いくつかの実施形態において、細胞死の程度は、適切な細胞死アッセイによって測定され得る。様々な細胞死アッセイが利用可能であり、そして、様々な検出方法論を利用できる。検出方法論の例としては、例えば、非限定的に、細胞染色、顕微鏡法、フローサイトメトリー、細胞ソーティング、およびこれらの組み合わせの使用が挙げられる。
腫瘍が、治療期間の完了に続いて外科的切除に付される場合、腫瘍サイズを現象させる処置の効果は、壊死性である(すなわち死んでいる)切除された組織の割合を測定することによって測定され得る。いくつかの実施形態において、処置は、切除された組織の壊死割合が約20%(例えば、少なくとも約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%)より大きい場合に治療的に効果的である。いくつかの実施形態において、切除された組織の壊死割合は100%であり、これはすなわち、生きている腫瘍組織が存在しないまたは検出可能ではない。
標的細胞を、本明細書中に開示されている免疫細胞または免疫細胞集団に暴露することは、in vitroまたはin vivoのどちらかで行われ得る。標的細胞を、免疫細胞または免疫細胞集団に暴露することは、標的細胞の抗原(例えば細胞膜結合性または非結合性)が免疫細胞に発現されているスイッチ分子に結合できるように、標的細胞を免疫細胞に、および/または、その十分近傍に、接触させることを意味する。標的細胞を、免疫細胞または免疫細胞集団に暴露することはまた、一般的に、標的細胞の抗原(例えば細胞膜結合性または非結合性)が免疫細胞に発現されているCARに結合できるように、標的細胞を免疫細胞に、および/または、その十分近傍に、接触させることを意味する。標的細胞を、in vitroで免疫細胞または免疫細胞集団に暴露することは、標的細胞と免疫細胞とを共培養することによって達成され得る。標的細胞と免疫細胞とは、例えば、接着細胞として、または代替的には、懸濁液中で、共培養され得る。標的細胞および免疫細胞は、例えば補助剤、成長因子、イオンなどと共に、様々な適切な種類の細胞培養溶媒中で共培養され得る。標的細胞を、in vivoで免疫細胞または免疫細胞集団に暴露することは、いくつかの場合において、免疫細胞を被験体、例えばヒト被験者に投与し、免疫細胞が循環システムを介して標的細胞に局在化できるようにすることによって達成され得る。いくつかの場合において、免疫細胞は、標的細胞が局在化されている領域に即時、例えば直接注入などによって送達され得る。
暴露は、任意の適切な時間のあいだ、例えば少なくとも1分間、少なくとも5分間、少なくとも10分間、少なくとも30分間、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも16時間、少なくとも20時間、少なくとも24時間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1か月、またはそれ以上のあいだ行われ得る。
本明細書中で提供されるスイッチ分子およびCARの様々なドメインは、例えばアミド結合またはジスルフィド結合などの化学的結合;低分子の有機分子(例えば炭化水素鎖);ペプチドリンカーなどのアミノ酸配列(例えば約3~200アミノ酸の長さのアミノ酸配列)、または低分子の有機分子とペプチドリンカーとの組み合わせによって、結合され得る。ペプチドリンカーは、キメラのポリペプチドの所望の発現、活性および/または立体位置を可能にする所望の柔軟性を提供し得る。ペプチドリンカーは、少なくとも2つの対象のドメインを結合させるために適切な任意の長さのものであり得、そして、好ましくは、十分に柔軟であって、結合しているドメインの片方または両方の適切なフォールディングおよび/または機能および/または活性を可能とするようにデザインされる。ペプチドリンカーは、少なくとも3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100個のアミノ酸の長さを有し得る。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、約0~200個のアミノ酸長、約10~190個のアミノ酸長、約20~180個のアミノ酸長、約30~170個のアミノ酸長、約40~160個のアミノ酸長、約50~150個のアミノ酸長、約60~140個のアミノ酸長、約70~130個のアミノ酸長、約80~120個のアミノ酸長、約90~110個のアミノ酸長を有する。いくつかの実施形態において、リンカー配列は、内在性タンパク質配列を含み得る。いくつかの実施形態において、リンカー配列は、グリシン、アラニン、および/またはセリンアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、GS、GGS、GGGGS、GGSG、またはSGGGなどの複数のまたは反復のモチーフなどのモチーフを含んでいてもよい。リンカー配列は、任意の天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。
任意の適切な送達方法が、本開示の組成物および分子(例えばポリペプチドおよび/またはポリペプチドをエンコードしている核酸など)を、例えば免疫細胞などの宿主細胞に導入するために使用され得る。様々な成分が同時に、または一時的に別個に送達され得る。方法の選択は、形質転換されている細胞のタイプ、または、形質転換が起こる条件(例えば、in vitro、ex vivo、または in vivo)に依存し得る。
送達の方法は、本開示の組成物をエンコードしているヌクレオチド配列を含む一またはそれ以上の核酸を、標的のポリヌクレオチドに接触させる、または細胞(または、免疫細胞などの細胞集団)内に導入することを含む。本開示の組成物をエンコードしているヌクレオチド配列を含む適切な核酸は、発現ベクターを含んでいてもよく、ここで、本開示の一またはそれ以上の組成物をエンコードしているヌクレオチド配列を含む発現ベクターは、組換え発現ベクターである。
送達方法または形質転換の非限定的な例としては、例えば、ウイルスまたはバクテリオファージ感染、遺伝子導入、結合、原形質融合、リポフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ポリエチレンイミン(PEI)トランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介トランスフェクション、リポソーム媒介トランスフェクション、パーティクル・ガン法、リン酸カルシウム沈殿、直接的マイクロインジェクション、ナノ粒子媒介核酸送達などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、一またはそれ以上のポリヌクレオチド、または一またはそれ以上の本明細書中に記載されるベクター、または一またはそれ以上のそれらの転写物、および/またはそれらから翻訳されたタンパク質、を宿主細胞へと送達することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、本開示はさらに、そのような方法によって製造された細胞、そのような細胞を含むまたはそれらから製造された生物(例えば動物、植物、真菌など)を提供する。
慣用のウイルスおよび非ウイルスベースの遺伝子導入方法が、ほ乳類細胞または標的組織へと核酸を導入するために使用され得る。このような方法は、本開示の組成物をエンコードしている核酸を培養中の細胞または宿主生物に投与するために使用され得る。非ウイルスベクター送達システムは、DNAプラスミド、RNA(例えば本明細書中で記載されるベクターの転写物)、ネイキッド核酸、および例えばリポソームなどの送達ビヒクルとの複合体である核酸を含み得る。ウイルスベクター送達システムは、DNAおよびRNAウイルスを含み、これらは、細胞への送達後にエピソーム性かまたは組み込まれるどちらかのゲノムを有し得る。
非ウイルス性の核酸送達方法は、リポフェクション、ヌクレオフェクション、マイクロインジェクション、微粒子銃、ビロソーム、リポソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン、または脂質:核酸複合体、ネイキッドDNA、人工ウイルス粒子、および、薬剤増強DNA取り込みを含み得る。効果的なポリヌクレオチドのレセプター認識リポフェクションに適切であるカチオン性および中性の脂質が使用され得る。送達は、細胞へ(例えばin vitroまたはex vivo投与)または標的組織へ(例えばin vivo投与)であり得る。例えば免疫脂質などの標的とされるリポソームを含む、脂質:核酸複合体の調製が使用され得る。
RNAまたはDNAウイルスベースのシステムが、身体の特定の細胞を標的とするために、および、細胞核へとウイルスのペイロードを輸送するために使用され得る。ウイルスベクターは、直接的に(in vivoで)投与されてもよく、または、それらは、in vitroで細胞を処置するために使用されてもよく、そして、改変された細胞が、任意には、投与されても(ex vivoで)よい。ウイルスベースのシステムは、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、遺伝子導入のためのアデノ関連および単純ヘルペスウイルスベクターなどを含み得る。宿主ゲノムへの組み込みは、レトロウイルス、レンチウイルス、およびアデノ関連ウイルス遺伝子導入法で起こり得、これは、インサートされた導入遺伝子の長期にわたる発現をもたらし得る。高い形質転換効率が多くの異なる細胞型および標的組織において観察され得る。
レトロウイルスの親和性は、外来エンベロープタンパク質を組み入れることによって改変され、標的細胞の潜在的な標的集団を拡大する。レンチウイルスベクターは、非分裂細胞を形質転換させるまたは感染させることができ、および、高いウイルス力価を産生することのできるレトロウイルスベクターである。レトロウイルス遺伝子導入の選択は、標的組織に依存し得る。レトロウイルスベクターは、6~10kbまでの外来性配列のパッケージング能力を有するシス作用性の末端反復配列を含み得る。最小シス作用性LTRがベクターの複製およびパッケージングに十分であり、これは、永続的な導入遺伝子発現を提供するための標的細胞への治療遺伝子の組み入れに使用され得る。レトロウイルスベクターは、マウス白血病ウイルス(MuLV)、テナガザル白血病ウイルス(GaLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、およびそれらの組み合わせに基づくものを含み得る。
アデノウイルスベースのシステムが使用され得る。アデノウイルスベースのシステムは、導入遺伝子の一過性の発現を導き得る。アデノウイルスベースのベクターは、細胞中で高い形質導入効率を有し得、そして、細胞分裂を必要としないかもしれない。発現の高い力価およびレベルがアデノウイルスベースのベクターにおいて得られ得る。アデノ関連ウイルス(「AAV」)ベクターは、例えば核酸およびペプチドのin vitro産生において、および、in vivoまたはex vivo遺伝子治療方法のために、標的核酸をもつ細胞を形質導入するために使用され得る。
パッケージング細胞が、宿主細胞を感染させることのできるウイルス粒子を形成するために使用され得る。このような細胞としては、293細胞(例えば、アデノウイルスのパッケージングのため)、および、Psi2細胞またはPA317細胞(例えば、レトロウイルスのパッケージングのため)などが挙げられる。ウイルスベクターは、核酸をウイルス粒子へとパッケージングする細胞株を製造することによって作成され得る。ベクターは、パッケージングおよびその後の宿主への組込みに必要な最小限のウイルス配列を含み得る。ベクターは、発現されるポリヌクレオチド(複数のポリヌクレオチド)のための発現かセットによって置き換えられ得る他のウイルス配列を含んでいてもよい。欠損しているウイルス機能は、パッケージング細胞株によってトランスで供給され得る。例えば、AAVベクターは、パッケージングおよび宿主ゲノムへの組込みに必要であるAAVゲノムからのITR配列を含み得る。ウイルスDNAは、細胞株中にパッケージングされ得、これは、他のAAV遺伝子、すなわちrepおよびcapをエンコードしているがITR配列をもっていないヘルパープラスミドを含み得る。細胞株はまた、ヘルパーとしてアデノウイルスで感染され得る。ヘルパーウイルスはAAVベクターの複製およびヘルパープラスミドからのAAV遺伝子の発現を促進し得る。アデノウイルスによる汚染は、例えばアデノウイルスがAAVよりもより感受性である加熱処理などによって、低減され得る。例えば米国特許出願20030087817明細書に記載のような細胞への核酸の送達のための追加の方法が用いられてもよく、これらは参照によって本明細書中に組み込まれる。
宿主細胞は、本明細書中に記載の一またはそれ以上のベクターで一過性にまたは非一過性に遺伝子導入される。細胞は、対象において自然に起こるように遺伝子導入され得る。細胞は、対象から採取されまたは対象由来であり得、そして、遺伝子導入される。細胞は、対象から採取された細胞由来、すなわち細胞株であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される一またはそれ以上のベクターで遺伝子導入された細胞は、一またはそれ以上のベクター由来の配列を含む新しい細胞株を確立させるために使用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物で一過性に遺伝子導入された細胞(例えば一またはそれ以上のベクターの一過性の遺伝子導入またはRNAによる遺伝子導入)は、改変を含むが他の外来性配列を含まない細胞を含む新しい細胞株を確立するために使用される。
宿主細胞に適合可能な任意の適切なベクターが本開示の方法に使用され得る。真核生物宿主細胞のためのベクターの非限定的な例としては、例えば、pXT1、pSG5(Stratagene(登録商標))、pSVK3、pBPV、pMSG、およびpSVLSV40(Pharmacia(登録商標))などが挙げられる。
細胞の本開示の組成物との接触は、細胞の生存を促進する任意の培養液中および任意の培養条件下で行われ得る。例えば、細胞は、Iscove’s modified DMEMまたはRPMI 1640、ウシ胎仔血清で補充された、または熱失活されたヤギ血清(約5~19%)、L-グルタミン、チオール、特には2-メルカプトエタノール、および、例えばペニシリンおよびストレプトマイシンなどの抗生物質などの好都合な適切な栄養性溶媒中に懸濁され得る。培養液は、細胞がそれに対して応答性である成長因子を含んでいてもよい。本明細書中で規定される成長因子は、培養液中または無処置の組織中で、膜貫通レセプターへの特定の効果を介して、細胞の生存、成長、および/または分化を促進することのできる分子である。成長因子は、ポリヌクレオチド因子および非ポリヌクレオチド因子を含み得る。
多くの実施形態において、選択されるシステムは、特定の組織または細胞種を標的としている。いくつかの場合において、送達システムの組織または細胞標的化は、送達システムの組織または細胞特異的マーカー、例えば細胞表面タンパク質への結合によって達成される。ウイルスまたは非ウイルス送達システムは、興味の対象である標的組織または細胞種に対してカスタマイズされ得る。
本明細書中で記載される分子(例えばポリペプチドおよび/またはポリペプチドをエンコードしている核酸)または免疫細胞を含む医薬組成物は、予防的処置および/または治療的処置のために投与され得る。治療的適用において、組成物は、疾患または病状を既に患っている被験者に対して、疾患または病状の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に停止させるため、または病状を治癒(cure)、治癒(heal)、改善、寛解させるために十分な量で、投与され得る。この使用のために効果的な量は、疾患または病状の深刻度および経過、それ以前の治療法、被験者の健康状態、体重、および薬剤への応答性、ならびに、処置を行う意思の判断に基づいて変わり得る。
複数の治療剤が任意の順番または同時に投与され得る。同時に行われる場合、複数の治療剤は、単一の、一体化された形状で、または、例えば複数の別個のピルなどの複数の形状で提供され得る。分子は、一緒に、または別個に、単一のパッケージ中に、または複数のパッケージ中に、充填され得る。同時ではない場合、複数の用量のタイミングは、長くて約月単位で変えられ得る。
本明細書中で記載される分子は、疾患または病状の発生の前、あいだ、または後に投与され得、そして化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変わり得る。例えば、医薬組成物は、予防薬として使用され得、そして、疾患または病状の発生を防ぐために、病状または疾患の傾向がある被験者へと継続的に投与され得る。分子および医薬組成物は、症状の発症のあいだまたはその後できるだけ速やかに、被験者に投与され得る。分子の投与は、症状の発生の最初の48時間以内に、症状の発生の最初の24時間以内に、症状の発生の最初の6時間以内に、症状の発生の最初の3時間以内に、開始され得る。最初の投与は、本明細書中で記載される任意の製剤を用いて、例えば本明細書中で記載される任意のルートによってなど、任意の実用的なルートを介し得る。分子は、疾患または病状の発生が検出された、または疑われた後、実用的にできるだけ速やかに、および、疾患の処置に必要な長さの時間のあいだ(例えば、約1か月~約3か月)、投与され得る。処置の長さは、各被験者によって異なり得る。
分子は、生物学的コンパートメント中にパッケージングされ得る。分子を含む生物学的コンパートメントが被験者へと投与され得る。生物学的コンパートメントとしては、これらに限定されるわけではないが、ウイルス(レンチウイルス、アデノウイルス)、ナノ球体、リポソーム、量子ドット、ナノ粒子、マイクロ粒子、ナノカプセル、ビヒクル、ポリエチレングリコール粒子、ハイドロゲル、およびミセルなどが挙げられ得る。
例えば、生物学的コンパートメントはリポソームを含み得る。リポソームは、一またはそれ以上の脂質二重層を含む自己集合構造であり得、それぞれの層は、対向して配向されている両親媒性の脂質分子を含む2つの単層を含み得る。両親媒性の脂質は、2つまたはそれ以上の非極性(疎水性)のアシルまたはアルキル鎖に共役結合している極性(親水性)の頭部を含み得る。疎水性のアシル鎖と周囲の水性溶媒とのあいだのエネルギー的に好ましくない接触が、両親媒性脂質分子を、極性頭部が二重層の表面に向いて配向し得、およびアシル鎖が二重層の内部に向かって配向され、アシル鎖を水性環境との接触から効果的に遮蔽するように分子自身に配列させる。
リポソーム内において使用される好ましい両親媒性化合物の例としては、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質が挙げられ、代表的な例としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジリノレオイルホスファチジルコリン、および卵黄スフィンゴミエリン、またはそれらの任意の組みあわせが挙げられる。
生化学的コンパートメントは、ナノ粒子を含んでいてもよい。ナノ粒子は、約40nm~約1.5μm、約50nm~約1.2μm、約60nm~約1μm、約70nm~約800nm、約80nm~約600nm、約90nm~約400nm、約100nm~約200nmの直径を含み得る。
いくつか場合において、ナノ粒子のサイズが大きくなるにつれて、放出速度は、低下また長くなり得、そして、ナノ粒子のサイズが小さくなるにつれて、放出速度は、増大し得る。
ナノ粒子中のアルブミンの量は、約5%~約85%アルブミン(v/v)、約10%~約80%、約15%~約80%、約20%~約70%アルブミン(v/v)、約25%~約60%、約30%~約50%、または約35%~約40%の範囲であり得る。医薬組成物は、30、40、50、60、70、80%までまたはそれ以上のナノ粒子を含み得る。いくつかの場合において、本開示の核酸分子は、ナノ粒子の表面に結合され得る。
生化学的コンパートメントは、ウイルスを含んでいてもよい。ウイルスは、本開示の医薬組成物のための送達システムであり得る。例示的なウイルスとしては、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルスIまたはII、パルボウイルス、細網内皮症ウイルス、およびアデノ関連ウイルス(AAV)などが挙げられる。本開示の医薬組成物は、ウイルスを使用して細胞へと送達され得る。ウイルスは、in vivo、ex vivo、またはin vitroで感染および形質導入させ得る。ex vivoおよびin vitro送達において、形質導入された細胞は、治療を必要とする被験者へと投与され得る。
医薬組成物は、ウイルス送達システム中に封入されてもよい。例えば、組成物は、HSV-1ヘルパーウイルス非含有パッケージングシステム中に封入されてもよい。
ウイルス送達システム(例えば、本開示の医薬組成物を含むウイルスなど)は、直接的な注入、定位注入によって、脳室内、ミニポンプ注入システムによって、対流によって、カテーテル、静脈内、非経口的、腹腔内、および/または皮下注射によって、必要としている被験者の細胞、組織、器官へと投与され得る。いくつかの場合において、細胞は、ウイルス送達システムを用いて、in vitroまたはex vivoで形質導入され得る。形質導入された細胞は、疾患を患っている被験者へと投与され得る。例えば、幹細胞が医薬組成物を含むウイルス送達システムを用いて形質導入され得、そして、幹細胞は、疾患を処置するために患者に移植され得る。いくつかの例において、被験者に与えられる形質導入された細胞の用量は、一回用量当たり、約1×105細胞/kg、約5×105細胞/kg、約1×106細胞/kg、約2×106細胞/kg、約3×106細胞/kg、約5×106細胞/kg、約5×106細胞/kg、約6×106細胞/kg、約7×106細胞/kg、約8×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約1×107細胞/kg、約5×106細胞/kg、および約1×108細胞/kg、またはそれ以上であり得る。
生化学的コンパートメントの細胞への導入は、ウイルスまたはバクテリオファージ感染、遺伝子導入、結合、プロトプラスト融合、リポフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ポリエチレンイミン(PEI)トランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介トランスフェクション、リポソーム媒介トランスフェクション、パーティクル・ガン法、リン酸カルシウム沈殿、直接的マイクロインジェクション、ナノ粒子媒介核酸送達などによって起こり得る。
いくつかの実施形態において、対象のシステムを発現している免疫細胞が投与される。対象のシステムを発現している免疫細胞は、疾患または病状の発生の前、あいだ、または後に投与され得、そして化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変わり得る。例えば、対象のシステムを発現している免疫細胞は、予防薬として使用され得、そして、疾患または病状の発生を防ぐために、病状または疾患の傾向がある被験者へと継続的に投与され得る。免疫細胞は、症状の発症のあいだまたはその後できるだけ速やかに、被験者に投与され得る。投与は、症状の発生の最初の48時間以内に、症状の発生の最初の24時間以内に、症状の発生の最初の6時間以内に、症状の発生の最初の3時間以内に、開始され得る。最初の投与は、本明細書中で記載される任意の製剤を用いて、例えば本明細書中で記載される任意のルートによってなど、任意の実用的なルートを介し得る。免疫細胞は、疾患または病状の発生が検出された、または疑われた後、実用的にできるだけ速やかに、および、疾患の処置に必要な長さの時間のあいだ(例えば、約1か月~約3か月)、投与され得る。処置の長さは、各被験者によって異なり得る。
本明細書中に記載の分子(例えばポリペプチドおよび/または核酸など)は、約1mg~約2000mg、約5mg~約1000mg、約10mg~約25mg~500mg、約50mg~約250mg、約100mg~約200mg、約1mg~約50mg、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約300mg~約350mg、約350mg~約400mg、約400mg~約450mg、約450mg~約500mg、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600m~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1000mgの範囲の組成物中に存在し得る。
本明細書中に記載されている分子(例えばポリペプチドおよび/または核酸など)は、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900、mg、約1950、または約2000mgの量である組成物中に存在し得る。
本明細書中に記載されている分子(例えばポリペプチドおよび/または核酸など)は、少なくとも0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、5.6、6、6.5、10、またはそれ以上の活性ユニット/mg分子を提供する組成物中に存在し得る。活性は、遺伝子発現の調節であり得る。いくつかの実施形態において、被験者に送達される分子の活性ユニットの総計は、少なくとも25000、30000、35000、40000、45000、50000、60000、70000、80000、90000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000、210000、220000、230000、または250000またはそれ以上のユニットである。いくつかの実施形態において、被験者に送達される分子の活性ユニットの総計は、多くとも、25000、30000、35000、40000、45000、50000、60000、70000、80000、90000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000、210000、220000、230000、または250000またはそれ以上のユニットである。
本開示の様々な様態が以下の非限定的な例によってさらに説明される。
実施例1:NY-ESO-1標的TCR T細胞
アフェレーシスからの腫瘍細胞は、NY-ESO-1陽性であり、そして、被験者はHLA-A:0201白血球をもっている。末梢血単核球(PBMCs)がフィコールリンパ球分離を用いて分離された。2時間の接着培養の後、T細胞が除去された。NY-ESO-1 TCRレンチウイルスが、1の感染効率(MOI)で加えられた。T細胞はその後、培養され、そして増殖された。TCR発現がフローサイトメトリーによって測定された。図1において、左側のパネルは、T細胞中のRCR発現を示しており、右側パネルは、形質導入されたT細胞中での発現を示している。図1のヒストグラムプロットは、NY-ESO-1 TCR遺伝で形質導入されたT細胞中でのより多くのTCR発現を示している。
アフェレーシスからの腫瘍細胞は、NY-ESO-1陽性であり、そして、被験者はHLA-A:0201白血球をもっている。末梢血単核球(PBMCs)がフィコールリンパ球分離を用いて分離された。2時間の接着培養の後、T細胞が除去された。NY-ESO-1 TCRレンチウイルスが、1の感染効率(MOI)で加えられた。T細胞はその後、培養され、そして増殖された。TCR発現がフローサイトメトリーによって測定された。図1において、左側のパネルは、T細胞中のRCR発現を示しており、右側パネルは、形質導入されたT細胞中での発現を示している。図1のヒストグラムプロットは、NY-ESO-1 TCR遺伝で形質導入されたT細胞中でのより多くのTCR発現を示している。
実施例2:トリプルポジティブT細胞の調製
10gまたはそれ以上の量の腫瘍組織が患者より除去された。細胞が酵素消化により分離された。CD3陽性T細胞がCD3マグネティックビーズを用いて分離された。他の細胞は、患者からの腫瘍細胞を提供するために接着培養で増殖された。T細胞は、その後、マグネティックビーズを用いて分離された。PD-1、CD137およびTIM-3のトリプルポジティブT細胞がフローサイトメトリーを介してソートされ、そして、さらに培養および増殖された。
10gまたはそれ以上の量の腫瘍組織が患者より除去された。細胞が酵素消化により分離された。CD3陽性T細胞がCD3マグネティックビーズを用いて分離された。他の細胞は、患者からの腫瘍細胞を提供するために接着培養で増殖された。T細胞は、その後、マグネティックビーズを用いて分離された。PD-1、CD137およびTIM-3のトリプルポジティブT細胞がフローサイトメトリーを介してソートされ、そして、さらに培養および増殖された。
実施例3:ネオアンチゲン活性T細胞
調製は図2に示されている。外科手術からのPBMCまたは腫瘍細胞が、全エクソームシーケンスまたはRNAトランスクリプトームシーケンシングに付された。そして20個の変異が、患者のHLAタイピングの観点から親和性予想をもとに選択された。ネオアンチゲンをエンコードしている遺伝子が合成され、そして、RNAに転写された。PBMCが分離され、そして、2時間接着培養に付された。接着性単球が回収された。サイトカインが樹状細胞分化および成熟を促進するために添加された。RNAがエレクトロポレーションによって樹状細胞に遺伝子導入された。懸濁細胞は主にT細胞として得られ、そして、樹状細胞と一緒に培養された。CD137+の陽性細胞がその後、ネオアンチゲン反応性(例えば認識性)T細胞(「neoT」)を提供するために分離された。neoTはその後、増やされた。
調製は図2に示されている。外科手術からのPBMCまたは腫瘍細胞が、全エクソームシーケンスまたはRNAトランスクリプトームシーケンシングに付された。そして20個の変異が、患者のHLAタイピングの観点から親和性予想をもとに選択された。ネオアンチゲンをエンコードしている遺伝子が合成され、そして、RNAに転写された。PBMCが分離され、そして、2時間接着培養に付された。接着性単球が回収された。サイトカインが樹状細胞分化および成熟を促進するために添加された。RNAがエレクトロポレーションによって樹状細胞に遺伝子導入された。懸濁細胞は主にT細胞として得られ、そして、樹状細胞と一緒に培養された。CD137+の陽性細胞がその後、ネオアンチゲン反応性(例えば認識性)T細胞(「neoT」)を提供するために分離された。neoTはその後、増やされた。
実施例4:PD1/CD28スイッチ分子(PD1sw、配列番号:2)のためのレンチウイルスの調製
第4世代のレンチウイルスベクターシステムが使用された。PD1/CD28ベクター、パッケージングベクター pMDL-gag、Rev、およびエンベロープベクター pMD2.Gが、リン酸カルシウムまたはリポソーム-PEIを用いてHEK293T細胞中に同時導入された。上澄みが48時間後に回収され、そして、レンチウイルスを濃縮するために遠心分離された。
第4世代のレンチウイルスベクターシステムが使用された。PD1/CD28ベクター、パッケージングベクター pMDL-gag、Rev、およびエンベロープベクター pMD2.Gが、リン酸カルシウムまたはリポソーム-PEIを用いてHEK293T細胞中に同時導入された。上澄みが48時間後に回収され、そして、レンチウイルスを濃縮するために遠心分離された。
レンチウイルスのタイトレーションが、3倍段階希釈で行われた。48~72時間、50μLのレンチウイルスで形質導入された後のHEK293T細胞が回収され、そしてその後、PD-1で染色された。PD-1陽性率(PD-1+%)がフローサイトメトリーによって分析され、そして、力価が以下に基づき算出された。
力価(TU/mL)=40000~45000(これは開始時のHEK293T細胞数である)×PD1+%×希釈倍率×20(初めのPD1+%<20%)
力価(TU/mL)=40000~45000(これは開始時のHEK293T細胞数である)×PD1+%×希釈倍率×20(初めのPD1+%<20%)
図3Aおよび3Bは、PD1/CD28レンチウイルス力価の算出を示している。3×107より大きい力価がさらなる使用ができる。
実施例5:PD1/CD28のネオアンチゲン活性T細胞への形質導入
3つのタイプのT細胞、Switch-NY-ESO-1-TCR-T、Swich-TIL、およびSwitch-neoTが得られた。Switch-NY-ESO-1-TCR-T細胞は、実施例1のESO-1-TCR-T細胞中にスイッチ分子を発現させることによって得られた。Swich-TIL細胞は、実施例2のトリプルポジティブT細胞にスイッチ分子を発現させることによって得られた。Switch-neoT細胞は、実施例3のneoT細胞にスイッチ分子を発現させることによって得られた。フローサイトメトリーは、全ての3つのタイプのT細胞において、約60%であるSwitchの発現率を示している。図4を参照のこと。
3つのタイプのT細胞、Switch-NY-ESO-1-TCR-T、Swich-TIL、およびSwitch-neoTが得られた。Switch-NY-ESO-1-TCR-T細胞は、実施例1のESO-1-TCR-T細胞中にスイッチ分子を発現させることによって得られた。Swich-TIL細胞は、実施例2のトリプルポジティブT細胞にスイッチ分子を発現させることによって得られた。Switch-neoT細胞は、実施例3のneoT細胞にスイッチ分子を発現させることによって得られた。フローサイトメトリーは、全ての3つのタイプのT細胞において、約60%であるSwitchの発現率を示している。図4を参照のこと。
実施例6:PD1/CD28スイッチ分子を発現しているNY-ESO-1標的TCR-T細胞のin vitroアッセイ
HLAタイピングは、A:0201である、J82-NY-ESO-1-PD-L1腫瘍細胞が構築された。レンチウイルスベクターが、PD-L1およびNY-ESO-1導入遺伝子を形質導入するために、J82(膀胱、移行上皮がん)へと感染効率MOI=5で添加された。G418およびピューロマイシンが、陽性細胞をスクリーニングするために72時間後に添加された。フローサイトメトリーが、約2週間後にPD-L1およびNY-ESO-1の発現を測定するために行われた(図5)。図5に示されているように、形質導入されたJ82細胞の95%より多くが、同時にPDL1およびNY-ESO-1を発現しており、これは細胞構築の成功を確証している。図6A~6Cは、in vitroでの細胞キリングアッセイからのデータを示しており、ここで、J82またはJ82-NY-ESO-1-PD-L1膀胱がん細胞が、T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞と接触された。T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞は、CD8およびCD107aの発現によってゲートされた。脱顆粒マーカーであって、通常はT細胞の顆粒内部で見出されるCD107a(LAMP-1としても知られる)の表面局在性は、標的細胞をキリングするためにT細胞が顆粒からパーフォリンおよびグランザイムを放出する際の、細胞障害性活性のサインである。図6Aに示されているように、データは、NY-ESO1-TCR T細胞と比較した場合の、Switch-NY-ESO1-TCR T細胞のより大きな細胞キリング活性を示している。図6Bおよび6Cは、J82膀胱がん細胞への暴露が、T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞内において、IFN-γおよびIL-2の分泌を誘導しないことを示している。一方、J82-NY-ESO1-PDL1膀胱がん細胞への暴露は、NY-ESO1-TCR T細胞およびSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞の両方において、IFN-γおよびIL-2の分泌を誘導し、IFN-γおよびIL-2の分泌レベルは、Switch-NY-ESO1-TCR T細胞においてより高い。
HLAタイピングは、A:0201である、J82-NY-ESO-1-PD-L1腫瘍細胞が構築された。レンチウイルスベクターが、PD-L1およびNY-ESO-1導入遺伝子を形質導入するために、J82(膀胱、移行上皮がん)へと感染効率MOI=5で添加された。G418およびピューロマイシンが、陽性細胞をスクリーニングするために72時間後に添加された。フローサイトメトリーが、約2週間後にPD-L1およびNY-ESO-1の発現を測定するために行われた(図5)。図5に示されているように、形質導入されたJ82細胞の95%より多くが、同時にPDL1およびNY-ESO-1を発現しており、これは細胞構築の成功を確証している。図6A~6Cは、in vitroでの細胞キリングアッセイからのデータを示しており、ここで、J82またはJ82-NY-ESO-1-PD-L1膀胱がん細胞が、T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞と接触された。T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞は、CD8およびCD107aの発現によってゲートされた。脱顆粒マーカーであって、通常はT細胞の顆粒内部で見出されるCD107a(LAMP-1としても知られる)の表面局在性は、標的細胞をキリングするためにT細胞が顆粒からパーフォリンおよびグランザイムを放出する際の、細胞障害性活性のサインである。図6Aに示されているように、データは、NY-ESO1-TCR T細胞と比較した場合の、Switch-NY-ESO1-TCR T細胞のより大きな細胞キリング活性を示している。図6Bおよび6Cは、J82膀胱がん細胞への暴露が、T細胞、NY-ESO1-TCR T細胞、またはSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞内において、IFN-γおよびIL-2の分泌を誘導しないことを示している。一方、J82-NY-ESO1-PDL1膀胱がん細胞への暴露は、NY-ESO1-TCR T細胞およびSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞の両方において、IFN-γおよびIL-2の分泌を誘導し、IFN-γおよびIL-2の分泌レベルは、Switch-NY-ESO1-TCR T細胞においてより高い。
実施例7:PD1/CD28分子を発現しているTILのin vitro効果アッセイ
図7Aおよび7Bは、腫瘍細胞とともに培養された場合のTIL(およびPD1/CD28スイッチ分子を発現しているTIL(Switch-TIL))におけるIFN-γおよびIL-2の放出を示している。データは、腫瘍細胞への暴露が、PD1/CD28スイッチ分子なしのTIL細胞によるものと比較して、PD1/CD28スイッチ分子を発現しているSwitch-TIL細胞によるIFN-γおよびIL-2の、より高い分泌を誘導することを示している。
図7Aおよび7Bは、腫瘍細胞とともに培養された場合のTIL(およびPD1/CD28スイッチ分子を発現しているTIL(Switch-TIL))におけるIFN-γおよびIL-2の放出を示している。データは、腫瘍細胞への暴露が、PD1/CD28スイッチ分子なしのTIL細胞によるものと比較して、PD1/CD28スイッチ分子を発現しているSwitch-TIL細胞によるIFN-γおよびIL-2の、より高い分泌を誘導することを示している。
実施例8:PD1/CD28スイッチ分子を発現しているneoTのin vitroアッセイ
図8Aおよび8Bは、腫瘍細胞と共に培養された場合の、ネオアンチゲン活性T細胞(neoT)およびPD1/CD28スイッチ分子を発現しているneoT細胞におけるIFN-γおよびIL-2の放出を示している。データは、腫瘍細胞への暴露が、PD1/CD28スイッチ分子なしのneoT細胞によるものと比較して、PD1/CD28スイッチ分子を発現しているSwitch-neoT細胞によるIFN-γおよびIL-2の、より高い分泌を誘導することを示している。
図8Aおよび8Bは、腫瘍細胞と共に培養された場合の、ネオアンチゲン活性T細胞(neoT)およびPD1/CD28スイッチ分子を発現しているneoT細胞におけるIFN-γおよびIL-2の放出を示している。データは、腫瘍細胞への暴露が、PD1/CD28スイッチ分子なしのneoT細胞によるものと比較して、PD1/CD28スイッチ分子を発現しているSwitch-neoT細胞によるIFN-γおよびIL-2の、より高い分泌を誘導することを示している。
実施例9:PD1/CD28スイッチ分子を発現しているNY-ESO1-TCR T細胞の動物実験
1×106個の腫瘍細胞、J82-NY-ESO1-PDL1、がNSGマウスの皮下に接種される。腫瘍が約2週間後に発達されることが予期される。腫瘍サイズは、23週で測定され、および30匹のマウスが使用される。
1×106個の腫瘍細胞、J82-NY-ESO1-PDL1、がNSGマウスの皮下に接種される。腫瘍が約2週間後に発達されることが予期される。腫瘍サイズは、23週で測定され、および30匹のマウスが使用される。
対照群のマウスが、皮下注射のPBSで処置される(A0)。5つの処置群があり、それらは、未処置群PBS(A1)、T細胞(A2)、switch-T細胞(A3)、NY-ESO1-TCR-T細胞群(A4)、およびSwitch-NY-ESO1-TCR T細胞群である。細胞は、尾静脈中への1×107個の細胞の静脈内注射によって与えられる。
腫瘍サイズは、30日間、2~3日毎に測定され、そして、マウスの全身状態が観察される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される。
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
実験は、グループA1~A3と比較して、グループA5の腫瘍サイズが減少するか、またはほぼ一定に維持されるか、または少なくとも増加速度が減少することを示すことが予想される。
処置後の腫瘍部位でのT細胞の量が分析される。マウスは投与後、10日目に処置群A3~A5のそれぞれからランダムに選択され、そして、TILを得るために腫瘍細胞が分離される。フローサイトメトリーが腫瘍部位に存在する総計のT細胞の量を測定するために行われる。Switch-NY-ESO1-TCR T細胞を用いた処置(A5)が、腫瘍部位におけるT細胞のより大きな存在をもたらすことが期待される。
実施例10:B細胞表面タンパク質(BCAR)を標的とするレンチウイルスCARの調製
CD19がB-CAR標的として選択され、そして、配列番号:1で示される配列を有する抗CD19 scFvが、B-CARを構築するために使用された。第4世代のレンチウイルスベクターシステムが使用された。CA19 CARベクター、パッケージングベクターpMDL-gag、Rev、およびエンベロープベクターpMd2.Gが、リン酸カルシウムまたはリポソーム-PEIを用いてHEK293T細胞中に同時導入された。上澄みが48時間後に回収され、そして、レンチウイルスを濃縮するために超遠心分離された。
CD19がB-CAR標的として選択され、そして、配列番号:1で示される配列を有する抗CD19 scFvが、B-CARを構築するために使用された。第4世代のレンチウイルスベクターシステムが使用された。CA19 CARベクター、パッケージングベクターpMDL-gag、Rev、およびエンベロープベクターpMd2.Gが、リン酸カルシウムまたはリポソーム-PEIを用いてHEK293T細胞中に同時導入された。上澄みが48時間後に回収され、そして、レンチウイルスを濃縮するために超遠心分離された。
レンチウイルスのタイトレーションが、3倍段階希釈で行われた。48~72時間、50μLのレンチウイルスで形質導入された後の293T細胞が回収され、そしてその後、CAR発現のために染色された。
CAR陽性率(CAR%)がフローサイトメトリーによって分析され、そして、力価が以下に基づき算出された。
力価(TU/mL)=開始時の293T細胞数×CAR+%×希釈倍率×20(初めのCAR+%<20%)
CAR陽性率(CAR%)がフローサイトメトリーによって分析され、そして、力価が以下に基づき算出された。
力価(TU/mL)=開始時の293T細胞数×CAR+%×希釈倍率×20(初めのCAR+%<20%)
レンチウイルス力価が算出された。3×107より大きい力価がさらなる使用に適当であると考えられた。
実施例11:BCARの腫瘍認識性T細胞への形質導入
3つのタイプのT細胞、NY-ESO-1-TCR-T、TIL、およびneoTが、BCARレンチウイルスで形質導入することによって得られた(BCAR-NY-ESO-1-TCR-T、BCAR-TIL、およびBCAR-neoT)。フローサイトメトリーは、全ての3つのタイプのT細胞において、約60%であるB-CARの発現率を示している。図9を参照のこと。3つのタイプのT細胞は、別個に増殖された。
3つのタイプのT細胞、NY-ESO-1-TCR-T、TIL、およびneoTが、BCARレンチウイルスで形質導入することによって得られた(BCAR-NY-ESO-1-TCR-T、BCAR-TIL、およびBCAR-neoT)。フローサイトメトリーは、全ての3つのタイプのT細胞において、約60%であるB-CARの発現率を示している。図9を参照のこと。3つのタイプのT細胞は、別個に増殖された。
実施例12:BCARを発現しているNY-ESO-1 TCR-T細胞のin vitroアッセイ
NY-ESO-1標的TCR-T細胞におけるBCARの機能を確認するために、HLAタイピング A:0201をもつJ82-NY-ESO-1-Luc腫瘍細胞株が構築された。BCAR-NY ESO1-TCR-T細胞の二重標的機能を確認するために、1×105個のJ82-NY-ESO-1-Luc細胞が24ウェルプレートに播種され、そして接着させるために終夜培養された。細胞は、4つの群、A、B、CおよびDに分けられ、そして、それぞれのウェルはまた、5×104個のB細胞を含んでいた。グループAは、2×105個のT細胞と共培養された。グループBは、2×105個のBCAR-T細胞(CAR陽性率60%)と共培養された。グループCは、2×105個のNY-ESO1-TCR-T細胞と共培養された。グループDは、2×105個のBCAR-NY-ESO1-TCR-T細胞と共培養された。以下のアッセイが行われた。
NY-ESO-1標的TCR-T細胞におけるBCARの機能を確認するために、HLAタイピング A:0201をもつJ82-NY-ESO-1-Luc腫瘍細胞株が構築された。BCAR-NY ESO1-TCR-T細胞の二重標的機能を確認するために、1×105個のJ82-NY-ESO-1-Luc細胞が24ウェルプレートに播種され、そして接着させるために終夜培養された。細胞は、4つの群、A、B、CおよびDに分けられ、そして、それぞれのウェルはまた、5×104個のB細胞を含んでいた。グループAは、2×105個のT細胞と共培養された。グループBは、2×105個のBCAR-T細胞(CAR陽性率60%)と共培養された。グループCは、2×105個のNY-ESO1-TCR-T細胞と共培養された。グループDは、2×105個のBCAR-NY-ESO1-TCR-T細胞と共培養された。以下のアッセイが行われた。
T細胞の増加。T細胞数が、48時間および96時間の培養後に計測された。図10に示されているように、培養4日後、グループAのT細胞は、約3倍に増加され、グループBのBCAR-T細胞は12倍に増加され、グループCのNY-ESO1-TCR-T細胞は約10倍に増加され、そして、BCAR-NY-ESO1-TCR-T細胞は約27倍に増加されていた。
腫瘍細胞の増殖。48時間および96時間後にグループA~Dの培養物から上澄みが回収された。そして培養物はPBSで3回洗浄された。接着性の腫瘍細胞が溶解され、そして、腫瘍細胞の生存割合の指標としてルシフェラーゼ活性が測定された。図11を参照のこと。データは48時間の培養後、腫瘍細胞からのタンパク質の平均量(したがって、存在する腫瘍細胞の数)は、他の処置と比較して、BCAR-NY-ESO1-TCR-T細胞での処置において最も低いことを示している。
実施例13:BCARを発現しているTILのin vitroアッセイ
TILにおけるCD19 CAR(BCAR)の機能を確認するために、ヒト被験者の新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、24ウェルプレートに播種された。細胞は、接着させるために終夜培養された。ウェル中に、TILおよびBCAR-TILが添加された。同じ量のB細胞がウェルに添加され、そして以下のアッセイが行われた。
TILにおけるCD19 CAR(BCAR)の機能を確認するために、ヒト被験者の新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、24ウェルプレートに播種された。細胞は、接着させるために終夜培養された。ウェル中に、TILおよびBCAR-TILが添加された。同じ量のB細胞がウェルに添加され、そして以下のアッセイが行われた。
T細胞の増加。腫瘍細胞との共培養96時間後、図12Aに示されるように、TILは、約10倍に増加され、BCAR-TILは約25倍に増加された。結果は、B細胞および腫瘍細胞と共培養された場合、BCARを含まないTILと比較してBCAR-TILの増加が大きかったことを示す。
腫瘍細胞の増殖。96時間後に培養混合物から上澄みが回収された。そして培養物はPBSで3回洗浄された。接着性の腫瘍細胞が溶解され、そして、腫瘍細胞の生存割合の指標としてルシフェラーゼ活性が測定された。ルシフェラーゼレベルが図12Bに示されている。データは96時間の培養後、腫瘍細胞からのタンパク質の平均量(したがって、存在する腫瘍細胞の数)は、BCARを含まないTILで処置した場合と比較して、BCAR-TIL細胞での処置をした場合により低いことを示している。
実施例14:BCARを発現しているネオアンチゲン反応性T細胞のin vitroアッセイ
neoT細胞におけるCD19 CAR(例えばBCAR)の機能を確認するために、ヒト被験者の新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、24ウェルプレートに播種された。細胞は、接着させるために終夜培養された。培養液中に、neoTおよびBCAR-neoT細胞が添加された。同じ量のB細胞がウェルに添加され、そして以下のアッセイが行われた。
neoT細胞におけるCD19 CAR(例えばBCAR)の機能を確認するために、ヒト被験者の新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、24ウェルプレートに播種された。細胞は、接着させるために終夜培養された。培養液中に、neoTおよびBCAR-neoT細胞が添加された。同じ量のB細胞がウェルに添加され、そして以下のアッセイが行われた。
T細胞の増加。腫瘍細胞との共培養96時間後、図13Aに示されるように、neoTは、約9倍に増加され、BCAR-neoTは約23倍に増加された。結果は、B細胞および腫瘍細胞と共培養された場合、BCARを含まないneoTと比較してBCAR-neoTの増加が大きかったことを示す。
腫瘍細胞の増殖。96時間後に培養混合物から上澄みが回収された。そして培養物はPBSで3回洗浄された。接着性の腫瘍細胞が溶解され、そして、腫瘍細胞の生存割合の指標としてルシフェラーゼ活性が測定された。ルシフェラーゼレベルが図13Bに示されている。データは96時間の培養後、腫瘍細胞からのタンパク質の平均量(したがって、存在する腫瘍細胞の数)は、BCARを含まないneoTで処置した場合と比較して、BCAR-neoT細胞での処置をした場合により低いことを示している。
実施例15:BCARを発現しているNY-ESO-1 TCR-T細胞の動物実験
動物モデル:1×106個の腫瘍細胞(J82-NY-ESO-1)がNSGマウスの皮下に接種される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、23日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
動物モデル:1×106個の腫瘍細胞(J82-NY-ESO-1)がNSGマウスの皮下に接種される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、23日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
投与:ブランクコントロール(A0)群の動物が、尾静脈からPBSを注入される。腫瘍形成群は6つの群に分けられ、それらは、PBS群(A1)、T細胞群(A2)、BCAR-T群(A3)、NY-ESO1 TCR-T群(A4)、BCAR&NY-ESO-1 TCR-T二重標的T細胞群(A5)、および、高い用量のNY-ESO-1 TCR-T群(A6)である。A1~A5のグループの動物は、尾静脈を介して1×104個の細胞を注入され、グループA6は、1×107個の細胞を注入される。全ての群は、1×107個のB細胞を注入により与えられる。
腫瘍サイズおよびマウスの全身状態は、投与後28日間、2~3日毎に測定される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍量の変化
本実験は、全てのグループの中でグループ5のマウスがもっとも小さい腫瘍サイズを示すことを示すことが予期される。
注入されたT細胞の総量の変化
末梢血が投与10日後にグループA2~A5の動物から抽出される。CD3+T細胞の総数がフローサイトメトリーを用いて計測され、BCARをもつグループA3~A5のT細胞数がグループA4の細胞数よりも多いことが示されることが予期される。BCAR T細胞および二重標的T細胞の両方が、in vivoにおいて増加することが予期される。
実施例16:BCARを発現しているTILの動物実験
動物モデル:新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、動物当たり1×106個の量でNSGマウスの皮下に注入される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
動物モデル:新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、動物当たり1×106個の量でNSGマウスの皮下に注入される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
投与:ブランクコントロール(A0)群の動物が、尾静脈からPBSを注入される。腫瘍形成群は5つの群に分けられ、それらは、PBS群(A1)、T細胞群(A2)、BCAR-T群(A3)、TIL群(A4)、BCAR TIL細胞群(A5)である。A1~A5のグループの動物は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を注入され、そして、全ての群は、1×107個のB細胞を注入により与えられる。
腫瘍サイズおよびマウスの全身状態は、投与後28日間、2~3日毎に測定される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍量の変化
本実験は、全てのグループの中でグループ5のマウスがもっとも小さい腫瘍サイズを示すことを示すことが予期される。
注入されたT細胞の総量の変化
末梢血が投与10日後にグループA2~A5の動物から抽出される。CD3+T細胞の総数がフローサイトメトリーを用いて計測され、BCARをもつグループA3~A5のT細胞数がグループA4の細胞数よりも多いことが示されることが予期される。BCAR T細胞および二重標的T細胞の両方が、in vivoにおいて増加することが予期される。
実施例17:BCARを発現しているneoTの動物実験
動物モデル:新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、動物当たり1×106個の量でNSGマウスの皮下に注入される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
動物モデル:新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、動物当たり1×106個の量でNSGマウスの皮下に注入される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。30匹のマウスが選択される。
投与:ブランクコントロール(A0)群の動物が、尾静脈からPBSを注入される。腫瘍形成群は6つの群に分けられ、それらは、PBS群(A1)、T細胞群(A2)、BCAR-T群(A3)、ノーマルneoT群(A4)、BCAR neoT群(A5)、および、高い用量のノーマルneoT細胞群(A6)である。A1~A5のグループの動物は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を注入され、グループA6は、1×107個のT細胞を注入される。そして、全ての群は、1×107個のB細胞を注入により与えられる。
腫瘍サイズおよびマウスの全身状態は、投与後28日間、2~3日毎に測定される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される。
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍量の変化
本実験は、コントロールのA1、A2および/またはA3グループの腫瘍サイズと比較して、A4、A5および/またはA6グループの腫瘍サイズがより小さいことがしめされることが予期される。
注入されたT細胞の総量の変化
末梢血が投与10日後にグループA2~A5の動物から抽出される。CD3+T細胞の総数がフローサイトメトリーを用いて計測され、BCARをもつグループA3~A5のT細胞数がグループA4のT細胞数よりも多いことが示されることが予期される。BCAR T細胞および二重標的T細胞の両方が、in vivoにおいて増加することを示している。
実施例18:3つのスイッチ分子のためのレンチウイルスの調製
3つのスイッチ分子PD1/CD28(以下、PD1swと称される、配列番号:2)、TIM3/CD28(以下、PD1swと称される、配列番号:2)、およびTGFBR2/CD28(以下、TGFBR2swと称される、配列番号:4)が構築された。PD1、TIM3およびTGFBR2の細胞外ドメインが、それぞれのスイッチ分子の免疫阻害タンパク質として使用され、CD28が共刺激シグナリングタンパク質として使用された。
3つのスイッチ分子PD1/CD28(以下、PD1swと称される、配列番号:2)、TIM3/CD28(以下、PD1swと称される、配列番号:2)、およびTGFBR2/CD28(以下、TGFBR2swと称される、配列番号:4)が構築された。PD1、TIM3およびTGFBR2の細胞外ドメインが、それぞれのスイッチ分子の免疫阻害タンパク質として使用され、CD28が共刺激シグナリングタンパク質として使用された。
PD1swを例として、第4世代のレンチウイルスベクターシステムが使用された。PD1/CD28ベクター、パッケージングベクター pMDL-gag、Rev、およびエンベロープベクター pMD2.Gが、リン酸カルシウムまたはリポソーム-PEIを用いてHEK293T細胞中に同時導入された。上澄みが48時間後に回収され、そして、レンチウイルスを濃縮するために遠心分離された。
PD1swレンチウイルスの力価が、3倍段階希釈で測定された。48~72時間、50μLのレンチウイルスで形質導入された後のHEK293T細胞が回収され、そしてその後、PD-1で染色された。PD-1+(CAR+%)細胞がフローサイトメトリーによって分析され、そして、力価が以下に基づき算出された。
力価(TU/mL)=開始時の293T細胞数×PD1+%×希釈倍率×20(初めのPD1+%<20%)。
力価(TU/mL)=開始時の293T細胞数×PD1+%×希釈倍率×20(初めのPD1+%<20%)。
レンチウイルス力価が算出された。3×107より大きい力価がさらなる使用に適当であると考えられた。
TIM3swおよびTGFBR2swが同様の方法で調製された。
実施例19:Switch+BCARとロードされたレンチウイルスの調製
PD1sw-2A-CD19 CAR(以下、「PD1sw-BCAR」)、TIM3sw-2A-CD19 CAR(以下、「TIM3sw-BCAR」)、TGFBR2sw-2A-CD19 CAR(以下、TGFBR2sw-BCAR))のために、レンチウイルスが、それぞれ実施例18の方法にしたがって構築された。
PD1sw-2A-CD19 CAR(以下、「PD1sw-BCAR」)、TIM3sw-2A-CD19 CAR(以下、「TIM3sw-BCAR」)、TGFBR2sw-2A-CD19 CAR(以下、TGFBR2sw-BCAR))のために、レンチウイルスが、それぞれ実施例18の方法にしたがって構築された。
実施例20:TILおよびpTILへのSwitchおよびBCARのベクターの形質導入
実施例19のスイッチよびBCARのためのレンチウイルスならびにそれらの組み合わせが、TILおよび抹消TILへと形質導入された。以下の細胞が作製された。
(1)TILs
1.PD1sw-TIL(TILに形質導入されるPD1swレンチウイルス)
2.TIM3sw-TIL(TILに形質導入されるTIM3swレンチウイルス)
3.TGFBR2sw-TIL(TILに形質導入されるTGFBR2swレンチウイルス)
4.BCAR-TIL(TILに形質導入されるCD19 CARレンチウイルス)
5.PD1sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるPD1sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「PD1-STILs」)
6.TIM3sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるTIM3sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TIM3-STIL」)
7.TGFBR2sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるTGFBR2sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TGFBR2-STIL」)
8.PD1-STIL、TIM3-STILおよびTGFBR2-STILが、「XSTIL」を提供するために一緒に混合された。
(2)pTILs
1.PD1sw-pTIL(pTILに形質導入されるPD1swレンチウイルス)
2.TIM3sw-pTIL(pTILに形質導入されるTIM3swレンチウイルス)
3.TGFBR2sw-pTIL(pTILに形質導入されるTGFBR2swレンチウイルス)
4.BCAR-pTIL(pTILに形質導入されるCD19 CARレンチウイルス)
5.PD1sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるPD1sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「PD1-SpTILs」)
6.TIM3sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるTIM3sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TIM3-SpTIL」)
7.TGFBR2sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるTGFBR2sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TGFBR2-SpTIL」)
8.PD1-SpTIL、TIM3-SpTILおよびTGFBR2-SpTILが、「XSpTIL」を提供するために一緒に混合された。
実施例19のスイッチよびBCARのためのレンチウイルスならびにそれらの組み合わせが、TILおよび抹消TILへと形質導入された。以下の細胞が作製された。
(1)TILs
1.PD1sw-TIL(TILに形質導入されるPD1swレンチウイルス)
2.TIM3sw-TIL(TILに形質導入されるTIM3swレンチウイルス)
3.TGFBR2sw-TIL(TILに形質導入されるTGFBR2swレンチウイルス)
4.BCAR-TIL(TILに形質導入されるCD19 CARレンチウイルス)
5.PD1sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるPD1sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「PD1-STILs」)
6.TIM3sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるTIM3sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TIM3-STIL」)
7.TGFBR2sw-BCAR-TIL(SuperTILを提供するためのTILに形質導入されるTGFBR2sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TGFBR2-STIL」)
8.PD1-STIL、TIM3-STILおよびTGFBR2-STILが、「XSTIL」を提供するために一緒に混合された。
(2)pTILs
1.PD1sw-pTIL(pTILに形質導入されるPD1swレンチウイルス)
2.TIM3sw-pTIL(pTILに形質導入されるTIM3swレンチウイルス)
3.TGFBR2sw-pTIL(pTILに形質導入されるTGFBR2swレンチウイルス)
4.BCAR-pTIL(pTILに形質導入されるCD19 CARレンチウイルス)
5.PD1sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるPD1sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「PD1-SpTILs」)
6.TIM3sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるTIM3sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TIM3-SpTIL」)
7.TGFBR2sw-BCAR-pTIL(Super-pTILを提供するためのpTILに形質導入されるTGFBR2sw-CD19 CARレンチウイルス、以下、「TGFBR2-SpTIL」)
8.PD1-SpTIL、TIM3-SpTILおよびTGFBR2-SpTILが、「XSpTIL」を提供するために一緒に混合された。
Super-pTILはまた、SuperTILであることが理解されるべきである。Super-pTILは、異なる細胞起源を特定するために特に名付けられた。
(1)PD1sw-TILs/pTILsの調製
PD1swレンチウイルスの力価に基づき、レンチウイルスがMOI=5でTILs/pTILsへ添加された。フローサイトメトリーアッセイが、PD1sw-TILs/pTILsを約60%のPD1の発現割合をもつようにソートするために行われた。
TIM3sw-TIL/pTIL、TGFBR2sw-TIL/pTIL、およびBCAR-TIL/pTILが同様の方法で調製された。
(2)PD1-STIL/SpTILsの調製
PD1sw-CD19 CARレンチウイルスの力価に基づき、レンチウイルスがMOI=5でTILs/pTILsへ添加された。フローサイトメトリーアッセイが、約30%のPD1およびCD19 CARの発現割合をもつPD1+細胞をソートするために行われた。
TIM3-STIL/SpTIL、およびTGFBR2-STIL/SpTILがPD1-STIL/SpTILと同様の方法で調製された。
(3)XSTIL/XsTILの調製
PD1-STIL/SpTIL、TIM3-STIL/SpTIL、およびTGFBR2-STIL/SpTILが、それぞれが0~100%で含まれるように特定の割合にしたがって混合された。本実施例においては、割合は、1:1:1である。
実施例21:SuperTIL効果のin vitroアッセイ
SuperTILの効果を確認するため、B細胞が添加されない場合とB細胞が添加された場合とで別々に効果が観察される。
SuperTILの効果を確認するため、B細胞が添加されない場合とB細胞が添加された場合とで別々に効果が観察される。
(1)B細胞が添加されない場合の細胞キリング効果の比較
患者の新しい腫瘍組織から腫瘍細胞が分離され、そして、ルシフェラーゼマーカーと供に24ウェルプレート中に播種される。細胞は、接着させるために終夜培養された。細胞は、10個のグループに分けられ、そして、コントロールと、または以下のT細胞と共培養される:
T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループA1);ノーマルTIL(グループA2);BCAR-TIL(グループA3);PD1sw-TIL(グループA4);TIM3sw-TIL(グループA5);TGFBR2sw-TIL(グループA6);PD1-STIL(グループA7);TIM3-STIL(グループA8);TGFBR2-STIL(グループA9);およびXSTIL(グループA10)。以下のアッセイが行われる。
T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループA1);ノーマルTIL(グループA2);BCAR-TIL(グループA3);PD1sw-TIL(グループA4);TIM3sw-TIL(グループA5);TGFBR2sw-TIL(グループA6);PD1-STIL(グループA7);TIM3-STIL(グループA8);TGFBR2-STIL(グループA9);およびXSTIL(グループA10)。以下のアッセイが行われる。
1.T細胞によるサイトカイン分泌。IFN-γおよびIL-2の分泌が、24時間腫瘍細胞と共に共培養した後に、ELISAを用いて、それぞれのグループに対して測定される。図16Aおよび16Bに示されるように、コントロールのA1グループではIFN-γおよびIL-2の分泌はみられず、他の全てのグループ(グループA2~A10)においてはIFN-γおよびIL-2の分泌がみられる。すべてのグループのなかで、Switchをもつもの(グループA4~A10)が、Switchを有さないグループ(グループA2およびA3)よりも、より高いIFN-γおよびIL-2の分泌を示す。
2.腫瘍細胞の増殖。48時間および96時間後に培養物から上澄みが回収された。そして培養物はPBSで3回洗浄された。接着性の腫瘍細胞が溶解され、そして、腫瘍細胞の生存割合の指標としてタンパク質の量を測定するためにルシフェラーゼ活性が測定された。図17Aに示されるように、それぞれのグループ(グループA2~A10)における腫瘍細胞の数は、コントロールのグループ(グループA1)と比較して、減少しており、そして、Switchを有するグループ(グループA4~A10)は、腫瘍細胞の数において、Switchをもたないグループ(グループA2およびA3)よりも、さらに顕著な減少を示す。
3.T細胞の増加。48時間の培養後、T細胞の数が計測される。図17Bに示されるように、Switchをもたないグループ(グループA2およびA3)のT細胞は、少しの増加を示し、一方、Switchを有するグループ(グループA4~A10)は顕著な増加を示す。
(2)B細胞存在下の細胞キリングの比較
腫瘍細胞およびTILが患者の新しい腫瘍組織から分離され、そして、接着させるために終夜培養される前に、ルシフェラーゼマーカーと供に24ウェルプレート中に播種される。それぞれのウェルに、同じ量のB細胞が添加される。培養された細胞は、10個のグループに分けられ、そして、コントロールと、または以下のT細胞と共培養される:
T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループB1);ノーマルTIL(グループB2);BCAR-TIL(グループB3);PD1sw-TIL(グループB4);TIM3sw-TIL(グループB5);TGFBR2sw-TIL(グループB6);PD1-STIL(グループB7);TIM3-STIL(グループB8);TGFBR2-STIL(グループB9);およびXSTIL(グループB10)。以下のアッセイが行われる。
T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループB1);ノーマルTIL(グループB2);BCAR-TIL(グループB3);PD1sw-TIL(グループB4);TIM3sw-TIL(グループB5);TGFBR2sw-TIL(グループB6);PD1-STIL(グループB7);TIM3-STIL(グループB8);TGFBR2-STIL(グループB9);およびXSTIL(グループB10)。以下のアッセイが行われる。
1.腫瘍細胞の増殖。48時間および96時間後に培養物から上澄みが回収された。そして培養物はPBSで3回洗浄された。接着性の腫瘍細胞が溶解され、そして、腫瘍細胞の生存割合の指標としてルシフェラーゼ活性が測定された。図17Aに示されるように、それぞれのグループ(グループB2~B10)における腫瘍細胞の数は、コントロールのグループ(グループB1)と比較して、減少しており、そして、ノーマルTILグループ(グループB2)は、他の全てのグループ(グループB3~B10)によって達成される顕著な減少と比較して、最も少ない腫瘍細胞減少を示す。
2.T細胞の増加。48時間の培養後、T細胞の数が計測される。図17Bに示されるように、ノーマルTILグループ(グループB2)は、少しの増加を示し、一方、Switchを有するグループ(グループB4~B10)は顕著な増加を示し、さらにBCARを有するグループ(グループB3およびB7~B10)はさらにより多い増加を示す。
in vitroアッセイによって示されるように、TILsの腫瘍キリング効果は、スイッチ分子と共に形質導入された後に向上される。SuperTILを提供するためSwitchおよびBCAR分子の両方で形質導入された場合、SuperTILは、さらに増強された増加およびB細胞の存在下での腫瘍細胞キリング効果を示す。
実施例22:Super-pTIL効果のin vitroアッセイ
Super-pTILの効果を確認するため、Super-TILと同様な実験が行われる(実施例21を参照のこと)。
Super-pTILの効果を確認するため、Super-TILと同様な実験が行われる(実施例21を参照のこと)。
(1)B細胞が添加されない場合の細胞キリング効果の比較
グループは:T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループA1);ノーマルpTIL(グループA2);BCAR-pTIL(グループA3);PD1sw-pTIL(グループA4);TIM3sw-pTIL(グループA5);TGFBR2sw-pTIL(グループA6);PD1-SpTIL(グループA7);TIM3-SpTIL(グループA8);TGFBR2-SpTIL(グループA9);およびXSpTIL(グループA10)である。以下のアッセイが行われる。
1.T細胞によるサイトカイン分泌。図18Aおよび18Bに示されるように、コントロールのA1グループではIFN-γおよびIL-2の分泌はみられず、他の全てのグループ(グループA2~A10)においてはIFN-γおよびIL-2の分泌がみられる。すべてのグループのなかで、Switchをもつもの(グループA4~A10)が、Switchを有さないグループ(グループA2およびA3)よりも、より高いIFN-γおよびIL-2の分泌を示す。
2.腫瘍細胞の増殖。図19Aに示されるように、それぞれのグループ(グループA2~A10)における腫瘍細胞の数は、コントロールのグループ(グループA1)と比較して、減少しており、そして、Switchを有するグループ(グループA4~A10)は、腫瘍細胞の数において、さらに顕著な減少を示す。
3.T細胞の増加。48時間の培養後、T細胞の数が計測される。図19Bに示されるように、Switchをもたないグループ(グループA2およびA3)のT細胞は、少しの増加を示し、一方、Switchを有するグループ(グループA4~A10)は顕著な増加を示す。
(2)B細胞存在下の細胞キリングの比較
グループは:T細胞-CKの添加なしの、コントロールグループ(グループB1);ノーマルpTIL(グループB2);BCAR-pTIL(グループB3);PD1sw-pTIL(グループB4);TIM3sw-pTIL(グループB5);TGFBR2sw-pTIL(グループB6);PD1-SpTIL(グループB7);TIM3-SpTIL(グループB8);TGFBR2-SpTIL(グループB9);およびXpSTIL(グループB10)。それぞれのウェルに同じ量のB細胞が添加される。以下のアッセイが行われる。
1.腫瘍細胞の増殖。図19Aに示されるように、それぞれのグループ(グループB2~B10)における腫瘍細胞の数は、コントロールのグループ(グループB1)と比較して、減少しており、そして、ノーマルpTILグループ(グループB2)は、他の全てのグループ(グループB3~B10)によって達成される顕著な減少と比較して、最も少ない腫瘍細胞減少を示す。
2.T細胞の増加。図19Bに示されるように、ノーマルpTILグループ(グループB2)は、少しの増加を示し、一方、Switchを有するグループ(グループB4~B10)は顕著な増加を示し、さらにBCARを有するグループ(グループB3およびB7~B10)はさらにより多い増加を示す。
in vitroアッセイによって示されるように、pTILsの腫瘍キリング効果は、スイッチ分子と共に形質導入された後に向上される。SuperTILを提供するためSwitchおよびBCAR分子の両方で形質導入された場合、SuperTILは、さらに増強された増加およびB細胞の存在下での腫瘍細胞キリング効果を示す。
実施例23:Super-TILの動物実験
動物モデル:新しい腫瘍細胞からの1×106個の腫瘍細胞がNSGマウスの皮下に接種される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。132匹のマウスが選択され、B細胞なしのグループA(11サブグループ)およびB細胞ありのグループB(11サブグループ)に(計22グループ)、以下にしたがって分けられた。
動物モデル:新しい腫瘍細胞からの1×106個の腫瘍細胞がNSGマウスの皮下に接種される。ブランクコントロールとして、グループA0の動物が、PBSを皮下注射された。腫瘍細胞の注入後約2週間で腫瘍は動物に形成される。腫瘍サイズは、25日後に測定される。132匹のマウスが選択され、B細胞なしのグループA(11サブグループ)およびB細胞ありのグループB(11サブグループ)に(計22グループ)、以下にしたがって分けられた。
グループAは、尾静脈からPBSを注入されるブランクコントロール群(A0)、および、腫瘍細胞が播種される10グループのマウス:未処理-PBS群(グループA1)、ノーマルTIL(グループA2)、BCAR-TIL群(グループA3)、PD1sw-TIL群(グループA4)、TIM3sw-TIL(グループA5)、TGFBR2sw-TIL(グループA6)、PD1-STIL群(グループA7)、TIM3-STIL(グループA8)、TGFBR2-STIL(グループA9)、およびXSTIL(グループA10)からなる。グループA2~A10は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を与えられる。
グループBは、尾静脈からPBSを注入されるブランクコントロール群(B0)、および、腫瘍細胞が播種される10グループのマウス:未処理-PBS群(グループB1)、ノーマルTIL(グループB2)、BCAR-TIL群(グループB3)、PD1sw-TIL群(グループB4)、TIM3sw-TIL(グループB5)、TGFBR2sw-TIL(グループB6)、PD1-STIL群(グループB7)、TIM3-STIL(グループB8)、TGFBR2-STIL(グループB9)、およびXSTIL(グループB10)からなる。グループB2~B10は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を与えられ、全てのグループは、1×107個のB細胞を注入により与えられる。
腫瘍サイズおよびマウスの全身状態は、投与後28日間、2~3日毎に測定される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される。
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
(1)腫瘍量の変化
本実験は、Switchを有するTILを注入されたマウス(グループA4~A10およびB4~B6)が腫瘍成長の遅延を示すことが示されることが予期される。
(3)腫瘍細胞におけるPD1、TIM3、およびTFGBR2の発現
グループB7~B9からの腫瘍組織が、腫瘍が再び増大し始める前および後にアッセイされる。結果は、(i)グループB7(PD1-STIL)腫瘍はPD1を発現していないが、TIM3およびTGFBR2を発現している;(ii)グループB8(TIM3-STIL)腫瘍はTIM3を発現していないが、PD1およびTGFBR2を発現している;および(iii)グループB9(TGFBR2-STIL)腫瘍はTGFBR2を発現していないが、PD1およびTIM3を発現している、ことを示すことが予期される。いくつかの場合において、腫瘍の微小環境マーカーがエスケープすることが可能であり、これは、対応するSwitchの無効性を結果としてもたらす。
実施例24:Super-pTILの動物実験
Super-pTILのin vivo効果を確認するため、SuperTILと同様の動物実験がデザインされる。動物はまた、グループA(B細胞の非存在下)およびグループB(B細胞の存在下)、合計で22グループを含むグループに分けられた。
Super-pTILのin vivo効果を確認するため、SuperTILと同様の動物実験がデザインされる。動物はまた、グループA(B細胞の非存在下)およびグループB(B細胞の存在下)、合計で22グループを含むグループに分けられた。
グループAは、尾静脈からPBSを注入されるブランクコントロール群(A0)、および、腫瘍細胞が播種されるマウスの10グループ:未処理-PBS群(グループA1)、ノーマルpTIL(グループA2)、BCAR-pTIL群(グループA3)、PD1sw-pTIL群(グループA4)、TIM3sw-pTIL(グループA5)、TGFBR2sw-pTIL(グループA6)、PD1-pSTIL群(グループA7)、TIM3-pSTIL(グループA8)、TGFBR2-SpTIL(グループA9)、およびXSpTIL(グループA10)からなる。グループA2~A10は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を与えられる。
グループBは、尾静脈からPBSを注入されるブランクコントロール群(B0)、および、腫瘍細胞が播種されるマウスの10グループ:未処理-PBS群(グループB1)、ノーマルTIL(グループB2)、BCAR-pTIL群(グループB3)、PD1sw-pTIL群(グループB4)、TIM3sw-pTIL(グループB5)、TGFBR2sw-pTIL(グループB6)、PD1-pSTIL群(グループB7)、TIM3-SpTIL(グループB8)、TGFBR2-SpTIL(グループB9)、およびXSpTIL(グループB10)からなる。グループB2~B10は、尾静脈を介して1×104個のT細胞を与えられ、全てのグループは、1×107個のB細胞を注入により与えられる。
腫瘍サイズおよびマウスの全身状態は、投与後28日間、2~3日毎に測定される。腫瘍サイズは、以下の式にしたがって測定される。
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
腫瘍サイズ=1/2×長径×短径×短径
実験は、本開示のSuperTIL/pTILが特異的な腫瘍認識性および複数の標的を介するキリング効果(TILまたはpTILから)を有していることを示すことが予期される。SuperTIL/pTILはまた、キリングを向上させるために腫瘍環境を克服する(一またはそれ以上のSwitchから)能力およびBCARの自己増大能力を示し得る。これらの改変された免疫細胞は、腫瘍免疫細胞治療法に含まれる様々な問題に対処する効果的な腫瘍治療のツールを提供する。
実施例25:NY ESO1腫瘍細胞へのin vitroでのBCAR-TCR Tのキリング効果
TCR T法的NY-ESO-1におけるBCARの機能を確認するため、A:0201であるHLAゲノタイピングのJ82-NY-ESO1腫瘍細胞株が、BCAR-TCR T細胞のキリング効果を測定するために標的として使用された。
TCR T法的NY-ESO-1におけるBCARの機能を確認するため、A:0201であるHLAゲノタイピングのJ82-NY-ESO1腫瘍細胞株が、BCAR-TCR T細胞のキリング効果を測定するために標的として使用された。
1×105個のJ82-NY-ESO1腫瘍細胞が、RTCA(リアルタイム細胞分析(Real Time Cell Analysis))電極プレート上に播種され、そして接着させるために終夜培養された。細胞は、3つの群、A、BおよびCに分けられた。グループAでは、1×105個、1×104個、1×103個、1×102個のBCAR-TCR Tが、それぞれ、J82-NY-ESO1細胞と共培養された。グループBでは、1×105個、1×104個、1×103個、1×102個のBCAR-TCR Tと1×105個のB細胞とが、J82-NY-ESO1細胞と共培養された。グループCは、ブランクコントロールであった。RTCAシステムは、24時間のあいだ10分毎に「Cell Index」を記録するために用いられた。
図20にしめされるように、B細胞が存在しないグループAにおいては、最も高用量の1×105個BCAR-TCR TのみがJ82-NY-ESO1腫瘍細胞に対する顕著なキリング効果を示し、一方、グループBでは、B細胞の存在下、1×102個BCAR-TCR Tである最も低用量ですら、グループAの1×105個BCAR-TCR T用量に匹敵するJ82-NY-ESO1腫瘍細胞に対する顕著なキリング効果を示しており、これは約1000倍の効果の増大を示している。
実施例26:STILおよびSpTILの臨床的抗腫瘍効果
(表1に示されるように)5人の被験者が臨床試験に登録し、そして、STILまたはSpTILを注入された。
(表1に示されるように)5人の被験者が臨床試験に登録し、そして、STILまたはSpTILを注入された。
表1に示されるように、登録された被験者は、種々の固形腫瘍を患っているが、全者が後期で、抵抗性、3以上の遠隔転移病変をもつ高い進行性である。5名の被験者のうちの3名(60%)が、標的治療に抵抗性であり、そして予後の悪いTP53変異を発症している。TMB評価およびHLA多型は、これらの被験者の全てがPD1/PDL1モノクローナル抗体治療または従来のネオアンチゲン療法から利益を受けにくかったことを示していた。
処置の前の細胞調製
(1)TIL/pTILの分離
被験者3、4、5番のために、CD3陽性TILが、新しく切り出された腫瘍組織から、酵素消化の後、CD3磁気ビーズを用いて分離された。被験者1および2番のために、PBMCが患者から分離され、ここで、PD1+T細胞の量は、それぞれ、T細胞の総計の19%および5%であった。このような高いPD1+T細胞の割合は、腫瘍組織由来の末梢血中のTIL(pTIL)と考えられ、そして、PD1+T細胞、すなわちpTILを提供するためにPR1ビーズを用いてさらに濃縮された。
(1)TIL/pTILの分離
被験者3、4、5番のために、CD3陽性TILが、新しく切り出された腫瘍組織から、酵素消化の後、CD3磁気ビーズを用いて分離された。被験者1および2番のために、PBMCが患者から分離され、ここで、PD1+T細胞の量は、それぞれ、T細胞の総計の19%および5%であった。このような高いPD1+T細胞の割合は、腫瘍組織由来の末梢血中のTIL(pTIL)と考えられ、そして、PD1+T細胞、すなわちpTILを提供するためにPR1ビーズを用いてさらに濃縮された。
STIL/SpTILの調製
PD1sw-CD19 CARがロードされているレンチウイルスベクターが導入効率2~15%で、TIL/pTIL中に遺伝子導入された。細胞は、増大させることなしに注入バッグに封入された。全てのプロセスは、(T細胞認識ネオアンチゲンの同定プロセスを除いて)3~10日間かかった。
PD1sw-CD19 CARがロードされているレンチウイルスベクターが導入効率2~15%で、TIL/pTIL中に遺伝子導入された。細胞は、増大させることなしに注入バッグに封入された。全てのプロセスは、(T細胞認識ネオアンチゲンの同定プロセスを除いて)3~10日間かかった。
5名全ての被験者に対する、得られた細胞を用いた、108~109個細胞/kgという報告されている用量よりもはるかに低い用量である105~106個細胞/kgの大きさの用量での処置が、表2に示されている。
安全性評価
5名の被験者のうち、3名に、高熱によって証明されるグレード1のサイトカイン放出症候群(CRS)が見られた(発生率60%、3/5)。3名全てが回復し、1名は介入なし、および他の2名は、トシリズマブによる処置であった。CRSの発生率およびグレードの両方ともに、CD19 CAR-T処置のものよりはるかに低かった。処置後の自己免疫疾患は見られなかった。
5名の被験者のうち、3名に、高熱によって証明されるグレード1のサイトカイン放出症候群(CRS)が見られた(発生率60%、3/5)。3名全てが回復し、1名は介入なし、および他の2名は、トシリズマブによる処置であった。CRSの発生率およびグレードの両方ともに、CD19 CAR-T処置のものよりはるかに低かった。処置後の自己免疫疾患は見られなかった。
効果の評価
細胞注入処置の効果が腫瘍イメージングによって確かめられた(被験者1~4に関してそれぞれ、図21~24)。結果が以下の表3に示されている。
細胞注入処置の効果が腫瘍イメージングによって確かめられた(被験者1~4に関してそれぞれ、図21~24)。結果が以下の表3に示されている。
STIL/SpTILのin vivoでの増加におけるCARの効果
被験者の末梢血中のCAR+T細胞の割合がモニタリングされた。末梢血中で増加されたSTIL(またはSpTIL)の倍率が、以下の式にしたがって算出された。
増加率=リンパ球 数/L×循環末梢血の体積×リンパ球中のT細胞割合×T細胞中のSTIL割合
ここで、リンパ球 数/Lは、既定の血液試験から得られ、リンパ球中のT細胞割合は、CD3+細胞の割合としてフローサイトメトリーによって決定され、T細胞中のSTIL割合は、CD3+細胞中のCAR+細胞の割合としてフローサイトメトリーによって決定された。
被験者の末梢血中のCAR+T細胞の割合がモニタリングされた。末梢血中で増加されたSTIL(またはSpTIL)の倍率が、以下の式にしたがって算出された。
増加率=リンパ球 数/L×循環末梢血の体積×リンパ球中のT細胞割合×T細胞中のSTIL割合
ここで、リンパ球 数/Lは、既定の血液試験から得られ、リンパ球中のT細胞割合は、CD3+細胞の割合としてフローサイトメトリーによって決定され、T細胞中のSTIL割合は、CD3+細胞中のCAR+細胞の割合としてフローサイトメトリーによって決定された。
第14日に、STIL/SpTILの増加が算出され、そして、B細胞減少が測定された。結果が表4に示されている。
外来性のイムノグロブリンは、観察中に投与されず、また、どの被験者においても免疫不全は見られなかった。
STILおよびSpTILの二重特異的認識
被験者1、2、4は、末梢血中での循環腫瘍細胞(CTC)を観察された。細胞注入の2か月後のCTC数が、注入日であるベースラインと比較された。結果は以下の表5および図25に示されており、顕著なCTC数の低下を示している。
被験者1、2、4は、末梢血中での循環腫瘍細胞(CTC)を観察された。細胞注入の2か月後のCTC数が、注入日であるベースラインと比較された。結果は以下の表5および図25に示されており、顕著なCTC数の低下を示している。
スイッチ分子によるキリング効果の向上
3名の被験者(1、2、および5番)が、第14日~第28日のあいだ、減少された抹消血T細胞、および持続的な胸水または腹水を示していたことが観察された。胸膜転移を患う被験者4番は、胸水を発症し、腹膜転移を患う被験者1番および2番は、腹水を発症した。胸水および腹水の両方において、末梢血中よりも高濃度であるIL6と共にT細胞が発見された。この観察は、表6にまとめられており、STIL/SpTILのキリング効果がスイッチ分子によって増強されたことを示している。
3名の被験者(1、2、および5番)が、第14日~第28日のあいだ、減少された抹消血T細胞、および持続的な胸水または腹水を示していたことが観察された。胸膜転移を患う被験者4番は、胸水を発症し、腹膜転移を患う被験者1番および2番は、腹水を発症した。胸水および腹水の両方において、末梢血中よりも高濃度であるIL6と共にT細胞が発見された。この観察は、表6にまとめられており、STIL/SpTILのキリング効果がスイッチ分子によって増強されたことを示している。
本発明の好ましい実施形態は、本明細書中に示され、および記載されているが、当該技術分野における当業者にとって、このような実施形態は、例示のみを目的として提供されていることは明らかであろう。多くのバリエーション、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当該技術分野における当業者は考えることができるであろう。本明細書中で記載されている本発明の実施形態の様々な代替が本発明を実施する場合に適用され得ることが理解されるべきである。以下のクレームは本発明の範囲を規定すること、および、これらのクレームおよびそれらの投下物の範囲内である方法および構造がそれによって保護されることが意図されている。
Claims (26)
- ネオアンチゲンに特異的に結合する改変されたT細胞であって、前記改変されたT細胞は、スイッチ分子を含み、ここで、前記スイッチ分子は、
そのリガンドへの結合時に改変されていないT細胞中で免疫細胞活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含み、ここで、前記ECDは、免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激分子の細胞内ドメイン(ICD)に融合しており、
前記スイッチ分子のリガンドへの結合が、前記改変されたT細胞中で前記免疫細胞不活性化シグナルの代わりに免疫細胞活性化シグナルをもたらし、
前記T細胞が、末梢血単核球から得られる内因性のPD-1を発現している細胞である、改変されたT細胞。 - 前記T細胞が、前記ネオアンチゲンに対して特異的な結合を示すT細胞レセプター(TCR)複合体を含む請求項1記載の改変されたT細胞。
- 前記TCR複合体が、内在性TCR複合体である請求項2記載の改変されたT細胞。
- 前記TCR複合体が、外因性TCR複合体である請求項2記載の改変されたT細胞。
- そのリガンドへの結合時に、改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質が、シグナリングレセプターである請求項1~4のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。
- そのリガンドへの結合時に、改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質が、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターである請求項1~5のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。
- そのリガンドへの結合時に、改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発するタンパク質が、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITからなる群より選択される請求項1~6のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。
- 前記共刺激分子が、インターロイキン-2レセプター(IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40である請求項1~7のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。
- (a)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン、
(b)膜貫通ドメイン、および
(c)細胞内シグナリングドメイン
を含むキメラ抗原レセプター(CAR)をさらに含む請求項1~8のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。 - 前記B細胞表面タンパク質が、CD19、CD20およびCD22から選択される請求項9記載の改変されたT細胞。
- 前記免疫細胞の前記B細胞表面タンパク質への接触によって、前記免疫細胞が、改変されていない免疫細胞と比較して、増強された増殖を示す請求項9または10記載の改変されたT細胞。
- 前記増強された増殖が、in vitroまたはin vivoで確認される請求項11記載の改変されたT細胞。
- (a)被験体に、前記改変されたT細胞を投与すること、
(b)がんである標的細胞に対して前記改変されたT細胞の細胞毒性を誘導する条件下で、前記改変されたT細胞にネオアンチゲンを発現している前記がんである標的細胞を接触させ、それによって前記がんである標的細胞の死を誘導すること、
を含む被験体のがんの処置における使用のための請求項1~12のいずれか1項に記載の改変されたT細胞。 - (a)請求項9~12のいずれか一項に記載の少なくとも一つの改変された免疫細胞を含むT細胞集団を提供すること、
(b)前記T細胞の集団を、前記T細胞の集団の増加に効果を与えるように、前記B細胞表面タンパク質に暴露すること、
を含むT細胞集団を増やすための方法。 - 前記(b)において、前記T細胞の集団が、前記B細胞表面タンパク質を含むB細胞に暴露される請求項14記載の方法。
- (a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激タンパク質の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、
(b)ネオアンチゲンに結合する抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分、ならびに
(c)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプター
をエンコードする一またはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物。 - (a)そのリガンドへの結合時に、改変されていない免疫細胞において免疫不活性化シグナルを誘発するタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を含むスイッチ分子であって、前記ECDが免疫細胞活性化シグナルを媒介する共刺激タンパク質の細胞内ドメイン(ICD)に融合しているスイッチ分子、および
(b)ネオアンチゲンに結合する抗原特異的T細胞レセプター複合体、またはそれらの一またはそれ以上の成分
をエンコードするポリヌクレオチドを含む請求項16記載の組成物。 - (a)ネオアンチゲンに結合する抗原特異的T細胞レセプター複合体またはそれらの一またはそれ以上の成分、および
(b)(i)B細胞表面タンパク質に結合する能力のある抗原相互作用ドメイン;(ii)膜貫通ドメイン;および(iii)細胞内シグナリングドメインを含む、キメラ抗原レセプター
をエンコードするポリヌクレオチドを含む請求項16記載の組成物。 - そのリガンドへの結合時に、改変されていないT細胞において免疫細胞不活性化シグナルを誘発する前記タンパク質が、シグナリングレセプターである請求項16記載の組成物。
- 前記タンパク質が、チェックポイントレセプター、サイトカインレセプター、ケモカインレセプター、成長因子レセプター、またはホルモンレセプターである請求項19記載の組成物。
- 前記タンパク質が、トランスフォーミング増殖因子-βレセプター(TGF-β-R)、プログラム細胞死1(PD-1)、T細胞の補助刺激受容体4(CTLA-4)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)およびTIGITからなる群より選択される請求項20記載の組成物。
- 免疫細胞活性化シグナルを媒介する前記共刺激タンパク質が、インターロイキン-2レセプター)IL-2R)、インターロイキン-12レセプター(IL-12R)、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD27、CD28、CD30、CD40、4-1BB/CD137、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、LIGHT、NKG2C、またはOX40である請求項16記載の組成物。
- 前記B細胞表面タンパク質が、CD19、CD20およびCD22から選択される請求項16記載の組成物。
- 前記キメラ抗原レセプターが、さらに、共刺激ドメインを含む請求項16記載の組成物。
- 予防的処置および/または治療的処置における使用のための請求項16~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが生物学的コンパートメント中にパッケージングされている請求項16~25のいずれか1項に記載の組成物。
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