JP2022550435A - 組換えａａｖの改善された治療的使用のための方法 - Google Patents

組換えａａｖの改善された治療的使用のための方法 Download PDF

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Abstract

アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法が本明細書に提供される。かかる方法は、ＣＤ１９阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体の投与後に組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与することを含む。本明細書に記載される方法は、導入遺伝子発現の改善を容易にし、既存のＮＡｂを克服するのを助け、かつ／または同じもしくは実質的に類似するｒＡＡＶもしくは導入遺伝子による再投与を可能にし得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，７９０号の利益および優先権を主張し、その開示全体は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年９月３日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名称はＵＬＰ－００６ＷＯ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは２３，７６５バイトである。
発明の技術分野
本開示は、一般に、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法に関する。
発明の背景
ＡＡＶ媒介遺伝子治療を成功させるための主な課題は、ＡＡＶカプシド、ベクターＤＮＡおよび導入遺伝子産物（Ｃｏｒｔｉら、２０１４，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ １，１４０３３参照）に対する自然免疫応答および適応免疫応答の誘導である。遺伝子治療産物（例えば、組換えＡＡＶ、すなわちｒＡＡＶ）に対する自然免疫応答は、産物およびトランスフェクト細胞を排除し、導入遺伝子発現の強度および持続時間の両方を減少させ得る（Ｂｅｓｓｉｓら、２００４，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１，Ｓ１０－Ｓ１７参照）。適応免疫応答は後に発生し、重要な役割を果たす－適応免疫応答としては、カプシドまたは発現された導入遺伝子に特異的な中和抗体（ＮＡｂ）の産生を特徴とする体液性応答と、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む細胞媒介性応答とが挙げられる（同文献参照）。適応免疫は、ＡＡＶ産物およびトランスフェクト細胞を身体から排除することに寄与するだけでなく、同じｒＡＡＶまたは導入遺伝子の送達を妨げる記憶応答ももたらす（同文献参照）。最後に、一部の個体は、人生の早い時期にＡＡＶに自然に曝露され、ＡＡＶ ＮＡｂが誘導される場合があり、これにより、これらの患者におけるＡＡＶに基づく遺伝子治療が使用できなくなる可能性がある。
前述の理由から、導入遺伝子発現の改善を促進するために、既存のＮＡｂを克服するために、および／または同じｒＡＡＶもしくは導入遺伝子による再投与を可能にするために、宿主免疫応答を管理する必要がある。本発明は、ＣＤ１９阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体を使用する体液性免疫応答の薬理学的モジュレーションを介してこの必要性に対処する。
Ｃｏｒｔｉら、２０１４，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ １，１４０３３ Ｂｅｓｓｉｓら、２００４，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１，Ｓ１０－Ｓ１７
発明の概要
本発明は、ＡＡＶ遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。より具体的には、ＡＡＶ遺伝子治療産物の投与前にＣＤ１９阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
第１の態様では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後にｒＡＡＶを上記対象に投与することを含む。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約１２時間前に対象に投与される。別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約２４時間前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約２日前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約３、４、５、６、７日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約７、１４、２１日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の７日前または約７日前（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ ７ ｄａｙｓ ｂｅｆｏｒｅ）に対象に投与される。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に１回投与される。別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に２回投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に３、４、５回またはそれを超える回数投与される。例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に１回投与される。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ１９単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＣＤ１９アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＣＤ１９低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、およびＣＤ１９の小分子阻害剤から選択される。例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。
本明細書に記載される様々な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択され得る。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はイネビリズマブである。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で投与され得る。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約３００ｍｇの用量で投与され得る。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与され得る。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はイネビリズマブであり、３００ｍｇの用量で投与される。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、抗ＣＤ１９抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与される。例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、ＣＤ１９阻害剤の投与と同時、またはＣＤ１９阻害剤の投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは別々に投与され得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは６０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾロンは、ｒＡＡＶの投与の約５日前に投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、６０ｍｇ／日で４週間投与され、初回投与はｒＡＡＶの投与の５日前に行われる。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、ＣＤ１９阻害剤の投与と同時、またはＣＤ１９阻害剤の投与後に薬剤を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は別々に投与され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、プロテアソーム阻害剤、ＴＬＲアンタゴニスト、免疫抑制性大環状分子、代謝拮抗物質、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＩＬ－２、ＩＬ－２ムテイン、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）薬剤、抗ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）抗体、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、ＳＥＬ－２１２、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター、抗Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、もしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３Ｂとしても知られる）阻害剤、またはＩｇＧ分解プロテアーゼから選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブおよびマリゾミブから選択される。例示的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ分解プロテアーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓのＩｄｅＳまたはその操作されたバリアントである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ分解プロテアーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉのＩｄｅＺまたはその操作されたバリアントである。
いくつかの実施形態では、本出願の方法に従って投与される組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）は、ＡＡＶカプシドおよびその中にパッケージングされたベクターゲノムを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、ｒｈ１０、ｈｕ３７のＡＡＶ（すなわち、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｈｕ３７）またはその操作されたバリアントに由来する。例示的な実施形態では、ＡＡＶカプシドは、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）カプシド、ＡＡＶ９バリアントカプシド、ＡＡＶ血清型８（ＡＡＶ８）カプシド、ＡＡＶ８バリアントカプシド、ＡＡＶ血清型２（ＡＡＶ２）カプシド、またはＡＡＶ血清型ｈｕ３７（ＡＡＶｈｕ３７）カプシドである。
いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶにパッケージングされたベクターゲノムは、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含む。一実施形態では、コード配列は天然のコード配列である。別の実施形態では、コード配列はコドン最適化コード配列である。いくつかの実施形態では、コード配列は、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＡＴＰ７Ｂ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）およびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）、イズロン酸－２－スルファターゼ（ＩＤＳ）、α－１－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、ミオチューブラリン１、酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）、Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）、線維芽細胞成長因子－４（ＦＧＦ－４）、ｒａｂエスコートタンパク質１（ＲＥＰ１）、カルバモイルシンテターゼ１（ＣＰＳ１）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α－１アンチトリプシン、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物（例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン）を発現する。
いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与される。例示的な実施形態では、ｒＡＡＶは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、約１×１０１１～約１×１０１４個のゲノムコピー（ＧＣ）／ｋｇの用量で投与される。更なる実施形態では、ｒＡＡＶは、約１×１０１２～約１×１０１３個のゲノムコピー（ＧＣ）／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは単回用量が投与される。他の実施形態では、ｒＡＡＶは複数回用量が投与される。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒト対象は、成人対象、すなわち１８歳を超えるヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児対象、すなわち０歳～１８歳（両端を含む）のヒト対象である。
第２の態様では、本開示は、少なくとも２用量の組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法であって、上記方法は、
（ａ）第１の用量のＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、第１のｒＡＡＶを上記対象に投与することと、
（ｂ）第２の用量のＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、第２のｒＡＡＶを上記対象に投与することと
を含む。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量のＣＤ１９阻害剤は同じＣＤ１９阻害剤である。あるいは第１の用量のＣＤ１９阻害剤は、第２の用量と比較して異なるＣＤ１９阻害剤であってもよい。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じｒＡＡＶである。あるいはいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なる。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じベクターカプシドを含む。別の実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なるベクターカプシドを含む。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じ導入遺伝子を発現する。別の実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なる導入遺伝子を発現する。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤の投与は、第２の用量のＣＤ１９阻害剤の投与の１２ヶ月超前に行われる。一実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤の投与は、第２の用量のＣＤ１９阻害剤の投与の２年超前に行われる。別の実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤の投与は、第２の用量のＣＤ１９阻害剤の投与の３、４、５、６、７、８、９、１０、１５年または２０年超前に行われる。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第２の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択される。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はイネビリズマブである。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は同じである。あるいは第１の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は、第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量と異なり得る。例示的な実施形態では、第１および第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は同じである。別の例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤はイネビリズマブであり、第１の用量は３００ｍｇであり、第２の用量は３００ｍｇである。
本発明のこれらならびに他の態様および特徴は、本出願の以下のセクションに記載される。
発明の詳細な説明
本発明は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、導入遺伝子発現の改善を容易にし、既存のＮＡｂを克服するのを助け、かつ／または同じもしくは実質的に類似するｒＡＡＶもしくは導入遺伝子による再投与を可能にし得る。いくつかの実施形態では、本開示によって提供される方法は、ＣＤ１９阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体の投与後に組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与することを含む。かかる方法は、本明細書にさらに記載されるような様々な疾患および障害の予防、処置または改善のために有用であり得る。
特に明記しない限り、技術用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般的な用語の定義は、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）；Ｋｅｎｄｒｅｗら（編）、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．，１９９４（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；およびＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）に見出すことができる。
本開示の様々な実施形態の精査を容易にするために、特定の用語の以下の説明が提供される。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）：ヒトおよびいくつかの他の霊長類種に感染する小型の複製欠損ノンエンベロープウイルス。ＡＡＶは疾患を引き起こすことは知られておらず、非常に軽度の免疫応答を誘発する。ＡＡＶを利用する遺伝子治療ベクターは、分裂細胞と静止細胞の両方に感染することができ、宿主細胞のゲノムに統合されることなく染色体外状態で存続することができる。これらの特徴は、ＡＡＶを遺伝子治療のための魅力的なウイルスベクターにする。現在、１２の認識されている血清型のＡＡＶ（ＡＡＶ１－１２）がある。
投与／投与する：任意の有効な経路によって、治療薬（例えば、組換えＡＡＶまたはＣＤ１９阻害剤）などの薬剤を対象に提供または与えること。例示的な投与経路としては、注射（例えば、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内および静脈内）、経口、管内、舌下、直腸、経皮、鼻腔内、膣および吸入経路が挙げられるが、これらに限定されない。
抗体：「抗体」または「（複数の）抗体」という用語は、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単鎖ＦＶ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、所望の生物学的活性を示す抗体フラグメント、ジスルフィド結合ＦＶ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の任意の方法で使用される抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、イントラボディ、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを包含する。特に、抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性なフラグメント、すなわち抗原結合部位を含む分子が挙げられる。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであり得る。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害：「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」とは、非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を指す。
ＣＤ１９阻害剤：「ＣＤ１９阻害剤」とは、（ａ）ＣＤ１９を発現する細胞、例えばＢ細胞もしくは形質細胞を枯渇させる（すなわち、数または量を減らす）薬剤か、または（ｂ）ＣＤ１９とその結合パートナーの１つもしくはそれを超えるものと相互作用から生じるシグナル伝達を直接的または間接的に減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する薬剤のいずれかを指す。かかる薬剤としては、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ＣＤ１９アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＣＤ１９ｓｉＲＮＡ、およびＣＤ１９の小分子阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
コード配列：「コード配列」は、適切な調節配列に作動可能に連結されている場合、インビトロまたはインビボでポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を意味する。コード配列は、コード領域の前後の領域、例えば５’非翻訳（５’ＵＴＲ）および３’非翻訳（３’ＵＴＲ）配列、ならびに個々のコードセグメント（エクソン）間の介在配列（イントロン）を含んでも含んでいなくてもよい。
コドン最適化：「コドン最適化」核酸とは、コドンが特定の系（特定の種または種の群など）における発現のために最適であるように変更された核酸配列を指す。例えば、核酸配列は、哺乳類細胞または特定の哺乳類種（ヒト細胞など）における発現のために最適化することができる。コドン最適化は、コードされたタンパク質のアミノ酸配列を変更させない。
補体依存性細胞傷害：「補体依存性細胞傷害」および「ＣＤＣ」とは、補体活性化を開始し、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力を指す。補体活性化経路は、補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）が同族抗原と複合体化した分子（例えば、抗体）に結合することによって開始される。
エンハンサー：プロモーターの活性を増加させることによって転写速度を増加させる核酸配列。
イントロン：タンパク質のコード情報を含まない遺伝子内の一続きのＤＮＡ。イントロンは、メッセンジャーＲＮＡの翻訳前に除去される。
逆位末端反復配列（ＩＴＲ）：効率的な複製に必要なアデノ随伴ウイルスのゲノム中の対称核酸配列。ＩＴＲ配列は、ＡＡＶ ＤＮＡゲノムの各末端に位置する。ＩＴＲは、ウイルスＤＮＡ合成の複製起点として機能し、ＡＡＶ統合ベクターを生成するための必須シス成分である。
単離された：「単離された」生物学的構成成分（例えば、核酸分子、タンパク質、ウイルスまたは細胞）は、その構成成分が天然に存在する生物の細胞もしくは組織または生物自体中の他の生物学的構成成分、例えば他の染色体および染色体外のＤＮＡおよびＲＮＡ、タンパク質、ならびに細胞から実質的に分離または精製されている。「単離された」核酸分子およびタンパク質としては、標準的な精製方法によって精製されたものが挙げられる。この用語はまた、宿主細胞中での組換え発現によって調製された核酸分子およびタンパク質、ならびに化学合成された核酸分子およびタンパク質も包含する。
作動可能に連結された：第１の核酸配列が第２の核酸配列と機能的関係にある場合、第１の核酸配列は第２の核酸配列と作動可能に連結されている。例えば、プロモーターがコード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、プロモーターはコード配列に作動可能に連結されている。一般に、作動可能に連結されたＤＮＡ配列は隣接しており、２つのタンパク質コード領域を連結する必要がある場合、同じ読み枠内にある。
薬学的に許容され得る担体：本開示において有用な薬学的に許容され得る担体（ビヒクル）は従来のものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（ペンシルベニア州イーストン），１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）には、１つもしくはそれを超える治療用化合物、分子または薬剤の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。
一般に、担体の性質は、採用される特定の投与様式に依存する。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容され得る流体をビヒクルとして含む注射用流体を含む。固体組成物（例えば、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態）の場合、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの少量の非毒性補助物質を含有することができる。
疾患の予防、処置または改善：疾患を「予防する」とは、疾患の完全な発症を阻害することを指す。「処置する」とは、疾患または病的状態が発症し始めた後にその徴候または症状を改善する治療的介入を指す。「改善する」とは、疾患の徴候または症状の数または重症度の減少を指す。
プロモーター：核酸（例えば、遺伝子）の転写を指示／開始するＤＮＡの領域。プロモーターは、転写の開始部位の近くの必要な核酸配列を含む。多くのプロモーター配列が当業者に知られており、人工核酸分子中の異なるプロモーター配列の組み合わせさえも可能である。本明細書で使用される場合、遺伝子特異的内因性プロモーターは、目的の内因性遺伝子の発現を調節する天然プロモーター要素を指す。
精製された：「精製された」という用語は、絶対純度を必要とするものではなく、むしろ、相対的な用語として意図されている。したがって、例えば、精製されたペプチド、タンパク質、ウイルスまたは他の活性化合物は、天然に関連するタンパク質および他の夾雑物から全体的または部分的に単離されたものである。特定の実施形態では、「実質的に精製された」という用語は、細胞、細胞培養培地または他の粗調製物から単離され、タンパク質、細胞残屑および他の成分などの初期調製物の様々な成分を除去するために分画に供されたペプチド、タンパク質、ウイルスまたは他の活性化合物を指す。
組換え：組換え核酸分子は、天然に存在しない配列を有するか、そうでなければ分離された２つの配列セグメントの人工的な組み合わせによって作製された配列を有するものである。この人工的な組み合わせは、化学合成によって、または遺伝子工学技術などによる核酸分子の単離されたセグメントの人工的な操作によって達成することができる。
同様に、組換えウイルスは、天然に存在しないか、または異なる起源の少なくとも２つの配列の人工的な組み合わせによって作製された配列（ゲノム配列など）を含むウイルスである。「組換え」という用語はまた、天然の核酸分子、タンパク質、またはウイルスの一部の付加、置換、または欠失によってのみ変更された核酸、タンパク質およびウイルスを含む。本明細書で使用される場合、「組換えＡＡＶ」は、導入遺伝子をコードする組換え核酸分子などの組換え核酸分子がパッケージングされているＡＡＶ粒子を指す。
血清型：抗原の特徴的なセットによって区別される密接に関連する微生物（ウイルスなど）の群。
スタッファー配列：２つの核酸特徴（プロモーターとコード配列との間など）の間に所望の間隔を作り出すために、または所望の長さになるように核酸分子を伸長するために典型的に使用される、より大きな核酸分子（ベクターなど）内に含まれるヌクレオチドの配列を指す。スタッファー配列は、タンパク質コード情報を含まず、起源が不明／合成のものであってもよく、かつ／またはより大きな核酸分子内の他の核酸配列に関連しないものであってもよい。
対象：生きている多細胞脊椎動物生物、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含むカテゴリー。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒト対象は、成人対象、すなわち１８歳を超えるヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児対象、すなわち０歳～１８歳（両端を含む）のヒト対象である。
合成：実験室で人工的手段によって産生されることを意味し、例えば合成核酸は実験室で化学的に合成することができる。
治療有効量：薬剤で処置される対象または細胞において所望の効果を達成するのに十分な特定の医薬または治療剤（例えば、組換えＡＡＶまたはＣＤ１９阻害剤）の量。有効量の薬剤は、いくつかの因子、例えば、限定されないが、処置される対象または細胞、および治療用組成物の投与様式に依存する。
導入遺伝子：「導入遺伝子」とは、細胞に導入され、ＲＮＡに転写され、必要に応じて適切な条件下で翻訳および／または発現され得るポリヌクレオチドを指す。「導入遺伝子」という用語は、発現されたポリペプチド、すなわちタンパク質導入遺伝子に関しても使用され得る。導入遺伝子は、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、そうでなければ所望の治療転帰をもたらし得る。いくつかの例では、導入遺伝子を転写および翻訳して、活性タンパク質の欠損に関連する障害に罹患している対象に機能的に活性なタンパク質導入遺伝子を提供することができる。オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＡＴＰ７Ｂ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、アルギノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）およびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）を含むがこれらに限定されない任意の数のタンパク質導入遺伝子を本発明と併せて送達することができる。いくつかの実施形態では、本発明と併せて送達される１つまたはそれを超えるタンパク質導入遺伝子は、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）のバリアント、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のバリアント、第ＶＩＩＩ因子のバリアント、第ＩＸ因子のバリアント、ＡＴＰ７Ｂのバリアント、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）のバリアント、アルギノコハク酸シンテターゼのバリアント、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）のバリアント、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）のバリアントおよびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）のバリアントを含むがこれらに限定されないタンパク質導入遺伝子のいずれかのバリアントである。
ベクター：ベクターは、宿主細胞内で複製および／または統合するベクターの能力を破壊することなく外来核酸の挿入を可能にする核酸分子である。ベクターは、複製起点などの宿主細胞内での複製を可能にする核酸配列を含み得る。ベクターはまた、１つまたはそれを超える選択マーカー遺伝子および他の遺伝要素を含み得る。発現ベクターは、挿入された１つまたはそれを超える遺伝子の転写および翻訳を可能にするために必要な調節配列を含むベクターである。本明細書のいくつかの実施形態では、ベクターはＡＡＶベクターである。
別段の説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。「ＡまたはＢを含む」とは、ＡもしくはＢ、またはＡおよびＢを含むことを意味する。さらに、核酸またはポリペプチドについて与えられるすべての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、およびすべての分子量または分子質量値は近似値であり、説明のために提供されることを理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、用語の説明を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
本発明は、ＡＡＶ遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。より具体的には、ＣＤ１９の阻害剤の投与後にｒＡＡＶ遺伝子治療産物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。かかる方法は、ともすればｒＡＡＶ遺伝子治療産物または発現された導入遺伝子に対して発生し得る長期持続性の体液性免疫の発生を抑制するのに有用であり得る。本明細書に記載されるように、ＣＤ１９の阻害剤を利用する方法は、臨床試験番号ＮＣＴ０２２４０４０７（「Ｒｅ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ＡＡＶ９ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｌａｔｅ－Ｏｎｓｅｔ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＡＶ９－ＧＡＡ＿ＩＭ）’’」）および臨床試験番号 ＮＣＴ０２５２５１７２（「Ｉｍｍｕｎｅ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」）で採用されているものなどの抗ＣＤ２０抗体を採用する現在のアプローチに対する改善を表す。
長期持続性の体液性免疫の維持の根底にあるメカニズムは十分に理解されていないが、抗原特異的抗体応答が生涯にわたって持続し得ることは十分に確立されている（Ａｍａｎｎａら、２００７，ＮＥＪＭ ３５７（１９）：１９０３－１５およびＣｒｏｔｔｙら、２００３，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７１：４９６９－４９７３参照）。抗原に遭遇すると、対象のＢ細胞が増殖し、メモリーＢ細胞およびクローン関連形質細胞を生じ、メモリーＢ細胞は抗原に再遭遇すると更なる形質細胞を生じる。興味深いことに、抗ＣＤ２０抗体を使用したＢ細胞枯渇試験は、少なくとも一部の形質細胞がＢ細胞からの再生とは無関係に維持されることを示唆している（Ｂｈｏｊら、２０１６，Ｂｌｏｏｄ １２：３６０－３７０およびＯｗｃｚａｒｃｚｙｋら、２０１１，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ ３ Ｉｓｓｕｅ １０１，１０１ｒａ９２参照）。これは、長寿命の体液性免疫が形質細胞によって理論的に維持され得ることと、かかる形質細胞がリツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体を採用する既存のＢ細胞枯渇戦略によって影響を受けないこととを示唆している。したがって、ともすれば同じもしくは実質的に類似のタンパク質導入遺伝子を発現する同じｒＡＡＶまたはＡＡＶによる再投与を妨げる可能性がある特定の形質細胞をさらに枯渇させるための新規のアプローチが必要である。
体液性免疫は、相補的な機能および異なる動態を有する形質細胞の異なるサブセットに依存することが提案されている（Ｍｅｉら、２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２５：１７３９～１７４８参照）。最近の研究は、ヒト骨髄中の一部の長寿命の形質細胞がＣＤ１９を発現し、これらの形質細胞が抗原遭遇後数十年、存在し得ることを示している（Ｂｒｙｎｊｏｌｆｓｓｏｎら、２０１７，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．１：８３５－８３８参照）。ヒトＣＤ１９は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属する９５キロダルトンの膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ１９は、単一の膜貫通ドメイン、細胞質Ｃ末端および細胞外Ｎ末端を有するＩ型膜貫通タンパク質として分類される。ＣＤ１９は、正常Ｂ細胞および新生物Ｂ細胞ならびに濾胞樹状細胞において特異的に発現される。Ｂ細胞リンパ球産生の間、ＣＤ１９の表面発現は免疫グロブリン遺伝子再編成の間に始まる。ＣＤ１９の表面密度は、形質細胞の最終分化中に発現が失われるまで、Ｂ細胞の発達および成熟を通して高度に調節される。Ｂ細胞および形質細胞上のＣＤ１９の発現を考慮すると、ＣＤ１９は、ＣＤ２０よりも改善された標的となり得る。
第１の態様では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後にｒＡＡＶを上記対象に投与することを含む。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ＣＤ１９アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＣＤ１９ｓｉＲＮＡ、およびＣＤ１９の小分子阻害剤から選択される。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択され得る。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３２３，６５３号、同第８，８８３，９９２号および同第９，８９６，５０５号に記載されているイネビリズマブである。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）および配列番号５（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号６（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＣＤＲ２）および配列番号８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）および配列番号５（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号６（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＣＤＲ２）および配列番号８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、これは米国特許第８，５２４，８６７号、同第９，８０３，０２０号および国際公開第２０１８／００２０３１号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１４、配列番号１５および配列番号１６から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１４、配列番号１５および配列番号１６から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１（ＣＤＲ１）、配列番号１２（ＣＤＲ２）および配列番号１３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１４（ＣＤＲ１）、配列番号１５（ＣＤＲ２）および配列番号１６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１（ＣＤＲ１）、配列番号１２（ＣＤＲ２）および配列番号１３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１４（ＣＤＲ１）、配列番号１５（ＣＤＲ２）および配列番号１６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、その開示内容が参照により組み込まれる以下の参考文献のいずれかに記載される抗ＣＤ１９抗体から選択され得る：国際公開第２００５／０１２４９３号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２００６／０８９１３３号（Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、国際公開第２００７／００２２２３号（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２００７／０７６９５０号（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｍｂｈ）、国際公開第２００７／０８２７１５号（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ－Ａｌｅｘａｎｄｅｒ－Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｅｒｌａｎｇｅｎ－Ｎｕｒｎｂｅｒｇ）、国際公開第２００８／０２２１５２号（Ｘｅｎｃｏｒ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２００８／０３１０５６号（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）、国際公開第２００９／０５２４３１号（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２００９／０５４８６３号（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１０／０５３７１６号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１０／０９５０３１号（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓ．Ａ．）、国際公開第２０１０／１０２２７６号（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）、国際公開第２０１１／１４７８３４号（Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ ＡＧ）、国際公開第２０１２／０１０５６１号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｃｌａｕｄｅ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｌｙｏｎ）、国際公開第２０１２／０５７７６５号（Ｔｈｅ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｙｓｔｅｍ）、国際公開第２０１６／０３３５７０号（Ｊｕｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１７／０１５７８３号（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、国際公開第２０１７／０５５３２８号（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、国際公開第２０１７／０６６１３６号（Ｅｕｒｅｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１８／００２０３１号（Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ）、国際公開第２０１８／１０８１０６ 号（Ｃａｒｓｇｅｎ Ｔｈｅｒａｅｐｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．）、国際公開第２０１８／１２６３６９号（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｄａｎｓａｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）および国際公開第２０１９／０５７１００号（Ｗｕｘｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９を発現する細胞の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９を発現する細胞の補体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９を発現する細胞のアポトーシスを媒介する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＭ／ＣｐＧ刺激Ｂ細胞増殖を阻害する。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、濾胞性Ｂ細胞、腹膜Ｂ細胞、および／または骨髄Ｂ細胞を枯渇させ得る。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、前駆Ｂ細胞、初期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および／または形質細胞を枯渇させ得る。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、ヒト対象のＢ細胞を枯渇させ得る。具体的な実施形態では、本発明に従って投与される抗ＣＤ１９抗体は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のＢ細胞枯渇を達成し得る。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、ヒト対象のＢ細胞サブセットを枯渇させ得る。具体的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、循環Ｂ細胞、血液Ｂ細胞、脾臓Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、濾胞性Ｂ細胞、腹膜Ｂ細胞、および／または骨髄Ｂ細胞を枯渇させ得る。ＣＤ１９は、すべての発達段階においてＢ細胞の表面に存在する。したがって、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、すべての発達段階のＢ細胞を枯渇させ得る。具体的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、前駆Ｂ細胞、初期プロＢ細胞、後期プロＢ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞、抗原刺激Ｂ細胞、および／または形質細胞の枯渇を達成し得る。Ｂ細胞の枯渇は、長期間持続し得る。一実施形態では、本発明に従って投与される抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも２０日間、少なくとも２５日間、または少なくとも３０日間持続し得る。別の実施形態では、本発明に従って投与される抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間持続し得る。更なる実施形態では、本発明に従って投与される抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間または少なくとも１２ヶ月間持続し得る。
一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、循環Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、血液Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、脾臓Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、辺縁帯Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、濾胞性Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、腹膜Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、骨髄Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、前駆Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、初期プロＢ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、後期プロＢ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、大型プレＢ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、小型プレＢ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、未成熟Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、成熟Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、抗原刺激Ｂ細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、投与後、形質細胞の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を枯渇させる。Ｂ細胞および／または形質細胞の枯渇は、長期間持続し得る。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇および／または形質細胞枯渇は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも２０日間、少なくとも２５日間、または少なくとも３０日間持続し得る。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇および／または形質細胞枯渇は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間持続し得る。更なる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体によるＢ細胞枯渇および／または形質細胞枯渇は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間持続し得る。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約１２時間前に対象に投与される。別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約２４時間前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約２日前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約３、４、５、６、７日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約７、１４、２１日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与の少なくとも約１ヶ月前、少なくとも約２ヶ月前、または少なくとも約３ヶ月前に対象に投与される。
一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に１回投与される。別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に２回投与される。さらに別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、ｒＡＡＶの投与前に３、４、５回またはそれを超える回数投与される。
ヒト対象へのＣＤ１９阻害剤の投与は、静脈内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、吸入（例えば、エアロゾルを介して、）、頬側（例えば、舌下）、局所（すなわち、気道表面を含む皮膚表面および粘膜表面の両方）、髄腔内、関節内、胸膜内、脳内、動脈内、腹腔内、経口、リンパ内、鼻腔内、直腸、もしくは膣投与、局所カテーテルによる灌流、または直接病巣内注射を含むがこれらに限定されない任意の経路によるものであり得る。一実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、規定の期間（例えば、０．５～２時間）にわたって与えられる静脈内プッシュまたは静脈内注入によって投与される。ＣＤ１９阻害剤は、蠕動手段によってまたはデポーの形態で送達され得るが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、当該技術分野で周知のように、対象の種、年齢、性別および全身状態、処置される状態の性質および重症度、ならびに／または投与される特定の組成物の性質（すなわち、投与量、製剤）などの因子に依存する。いくつかの実施形態では、投与経路は、一定期間にわたるボーラスまたは連続注入によるものである。
特定の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与される。例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤は静脈内投与される。
特定の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量は、対象の体重１ｋｇ当たりｍｇの単位で測定される。他の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体を含む組成物の用量は、対象に投与される用量当たりｍｇの単位で測定される。用量の任意の測定値を本発明の組成物および方法と併せて使用することができ、投薬単位を当該技術分野で標準的な手段によって変換することができる。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約３００ｍｇの用量で投与される。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で投与され得る。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、対象の体重に対して少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。
ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、抗ＣＤ１９抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびＩＶＩｇは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＩＶＩｇは、Ｂｉｖｉｇａｍ、Ｃｌａｉｒｙｇ、Ｆｌｅｂｏｇａｍ、Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａｄｉｔ、Ｇａｍｍａｇａｒｄ Ｌｉｑｕｉｄ １０％、Ｇａｍｍａｐｌｅｘ、Ｇａｍｍｕｎｅｘ、ＩＧ Ｖｅｎａ、Ｉｎｔｒａｔｅｃｔｈ、Ｋｉｏｖｉｇ、Ｎａｎｏｇａｍ、Ｏｃｔａｇａｍ、Ｏｃｔａｇａｍ １０％、Ｐｏｌｙｇｌｏｂｉｎ Ｎ １０％、Ｓａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＮＦ液、およびＶｉｇａｍから選択され得る。例示的な実施形態では、ＩＶＩｇはＧａｍｍａｇａｒｄ Ｌｉｑｕｉｄ １０％（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）であり、高度に精製され濃縮された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体の滅菌液体製剤である。ＩＶＩｇとして本開示の方法で使用することができる市販の免疫グロブリン製剤の非限定的なリストは、米国特許出願公開第２０１７／００２１１１４号に提供されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、ＣＤ１９阻害剤の投与と同時、またはＣＤ１９阻害剤の投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤およびコルチコステロイドは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される。特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約３０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日の用量で投与される。特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、約６０ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、または約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、ｒＡＡＶの投与の合計で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日、またはそれを超える日数の前に投与され得る。例えば、特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、ｒＡＡＶの投与前に５日間にわたって６０ｍｇ／日で投与され得る。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、６０ｍｇ／日で４週間にわたって投与され得、初回投与はｒＡＡＶの投与の５日前に行われる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは６０ｍｇ／日で４週間にわたって投与され、初回投与はｒＡＡＶの投与の５日前に行われ、続いてコルチコステロイドはさらに４週間漸減され得る。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法は、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブもしくはマリゾミブ）、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アンタゴニストまたはＴＬＲ９アンタゴニスト、例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキンもしくはキナクリン、ＡＴ７９１もしくはＥ６４４６（Ｌａｍｐｈｉｅｒら、２０１４，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８５（３）：４２９－４０）参照）、免疫抑制性大環状分子（例えば、シロリムス、シクロスポリンＡ、タクロリムス、もしくはエベロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスなどのラパマイシン類似体）、代謝拮抗物質（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリンもしくはメトトレキサート）、インターフェロン遺伝子の環状グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）－アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）シンターゼ刺激因子（ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ）アンタゴニスト、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－２ムテイン（例えば、ＡＭＧ ５９２、ＮＫＴＲ－３５８もしくはＤＥＬ１０６）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ＭＯＲ ２０２もしくはＴＡＫ－０７９）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）（例えば、レナリドミド、ポマリドミドもしくはアプレミラスト）、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）（例えば、ＣＴ０５３もしくはｂｂ２１２１）、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、ＧＳＫ２８５７９１６）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）、もしくは抗ＢＣＭＡ抗体）、抗ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）抗体（例えば、エロツズマブ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、ＡＢＩ－００９ｎａｂ－ラパマイシン）、ラパマイシンをカプセル化する合成ワクチン粒子（ＳＶＰ－Ｒ）、ＳＶＰ－Ｒとペグ化ウリカーゼ（ペガドリカーゼ）との組み合わせ（例えば、ＳＥＬ－２１２）、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤（例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、もしくはアルペリシブ）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ、ザヌブルチニブ、アカラブルチニブ、エボブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＢＧＢ－３１１１、スペブルチニブ、もしくはＯＮＯ－４０５９）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（例えば、フィンゴリモドもしくはオザニモド）、抗Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦもしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３Ｂとしても知られている）阻害剤（例えば、ベリムマブ、アタシセプトもしくはブリシビモド）、またはＩｇＧ分解プロテアーゼ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓのＩｄｅＳ、操作されたＩｄｅＳバリアント、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉのＩｄｅＺ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｏｒｃｉｎｕｓ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ由来のＩｇｄＥ酵素）から選択される薬剤の投与をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤および薬剤は別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬剤はプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブから選択される。例示的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、まずＣＤ１９阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を上記対象に投与し、その後、上記ｒＡＡＶを上記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤はイネビリズマブであり、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、イネビリズマブなどの抗ＣＤ１９抗体およびボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の投与後にｒＡＡＶを投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、薬剤はＩｇＧ分解プロテアーゼである。本発明で使用され得るプロテアーゼの例としては、例えば、限定されないが、国際公開第２０２０／０１６３１８号および／または国際公開第２０２０／１５９９７０号に記載されているものが挙げられ、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｃａｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｏｐｏｒｃｉｎｕｓ、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ由来のシステインプロテアーゼが挙げられる。
特定の実施形態では、ＩｇＧ分解プロテアーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のＩｄｅＳ（配列番号２０）、または配列番号２０と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一のプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、配列番号２０の操作されたバリアントである。操作されたＩｄｅＳプロテアーゼの例は、国際公開第２０２０／０１６３１８号ならびに米国特許出願公開第２０１８００２３０７０号および第２０１８００３７９６２号に記載されている。いくつかの実施形態では、操作されたＩｄｅＳバリアントは、配列番号２０と比較して１、２、３、４、５、またはそれを超えるアミノ酸修飾を有し得る。
特定の実施形態では、ＩｇＧ分解プロテアーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ由来のＩｄｅＺ（配列番号２１）、または配列番号２１と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一のプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、配列番号２１の操作されたバリアントである。操作されたＩｄｅＺプロテアーゼの例は、国際公開第２０２０／０１６３１８号に記載されている。いくつかの実施形態では、操作されたＩｄｅＺバリアントは、配列番号２１と比較して１、２、３、４、５、またはそれを超えるアミノ酸修飾を有し得る。
本発明で使用され得る他のプロテアーゼとしては、例えば、限定されないが、国際公開第２０１７／１３４２７４号に記載されているＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｏｒｃｉｎｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ由来のＩｇｄＥ酵素が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＩｇＧ分解プロテアーゼは、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、ポリマー、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ミセルまたは細胞外小胞にカプセル化され得るか、またはそれらと複合体化され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って投与される組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）は、ＡＡＶカプシドとその中にパッケージングされたベクターゲノムとを含む。
いくつかの実施形態では、パッケージングされたベクターゲノムは、ＡＡＶ５’逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）、プロモーター配列、タンパク質導入遺伝子またはその機能的フラグメント、機能的バリアントもしくはアイソフォームの部分的もしくは完全なコード配列、およびＡＡＶ３’逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、パッケージングされたゲノムは、エンハンサー、イントロン、コンセンサスコザック配列、および／またはポリアデニル化シグナルをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、組換えベクターは、１つまたはそれを超えるスタッファー核酸配列をさらに含み得る。一実施形態では、スタッファー核酸配列は、イントロンとタンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列との間に位置する。
本明細書に記載される様々な実施形態では、ｒＡＡＶはＡＡＶカプシドを含む。任意の血清型のＡＡＶカプシドを本発明で使用することができ、ＡＡＶ血清型の選択は、遺伝子療法の標的となる細胞型（複数可）に部分的に依存する。ＡＡＶカプシドは、血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、ｒｈ１０、ｈｕ３７のＡＡＶ（すなわち、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｈｕ３７）、ならびにヒトおよび非ヒト霊長類組織から単離された１００を超えるバリアントのいずれか１つ（例えば、Ｃｈｏｉら、２００５，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．５：２９９－３１０、２００５およびＧａｏら、２００５，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．５：２８５－２９７）に由来し得る。
前述のカプシド以外に、１つまたはそれを超える有益な治療特性（例えば、選択組織に対する改善された標的化、免疫応答を回避する能力の増加、中和抗体の刺激の減少など）を有するように操作されたバリアントＡＡＶカプシドも本開示の範囲内に含まれる。かかる操作されたバリアントカプシドの非限定的な例は、米国特許第９，５０６，０８３号、同第９，５８５，９７１号、同第９，５８７，２８２号、同第９，６１１，３０２号、同第９，７２５，４８５号、同第９，８５６，５３９号、同第９，９０９，１４２号、同第９，９２０，０９７号、同第１０，０１１，６４０号、同第１０，０８１，６５９号、同第１０，１７９，１７６号、同第１０，２０２，６５７号、同第１０，２１４，５６６号、同第１０，２１４，７８５号、同第１０，２６６，８４５号、同第１０，２９４，２８１号、同第１０，３０１，６４８号、同第１０，３８５，３２０号および同第１０，３９２，６３２号ならびにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１７／１６５８５９号、同第２０１８／０２２９０５号、同第２０１８／１５６６５４号、同第２０１８／２２２５０３号および同第２０１８／２２６６０２号に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
特定の例示的な実施形態では、本開示に従って投与されるｒＡＡＶは、ＡＡＶ９カプシドを含む。ＡＡＶ９カプシドは、複数のＡＡＶ９ｖｐタンパク質から構成される自己集合したＡＡＶカプシドである。ＡＡＶ９ｖｐタンパク質は、典型的には、配列番号１９のｖｐ１アミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション：ＡＡＳ９９２６４）をコードする、配列番号１８の核酸配列、または、それに対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％の配列によってコードされる選択的スプライスバリアントとして発現される。これらのスプライスバリアントは、配列番号１９の異なる長さのタンパク質をもたらす。特定の実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、ＡＡＳ９９２６４と９９％同一または配列番号１９と９９％同一のアミノ酸配列を有するＡＡＶを含む。米国特許第７，９０６，１１１号および国際公開第２００５／０３３３２１号も参照されたい。本明細書で使用される場合、ＡＡＶ９バリアントは、例えば、国際公開第２０１６／０４９２３０号、米国特許第８，９２７，５１４号、米国特許出願公開第２０１５／０３４４９１１号、および米国特許第８，７３４，８０９号に記載されているものを含む。
本明細書に示されるように、本発明に従って投与されるｒＡＡＶは、いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドを含み得る。しかしながら、他の実施形態では、別のＡＡＶカプシドが選択される。組織特異性はカプシド型によって決定される。適切な標的（例えば、肝臓、筋肉、肺またはＣＮＳ）を形質導入するＡＡＶ血清型は、例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ６４Ｒｌ、ＡＡＶｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ８を含むＡＡＶウイルスベクターのカプシドのための供給源として選択され得る。例えば、米国特許出願公開第２００７／００３６７６０号；米国特許出願公開第２００９／０１９７３３８号；および欧州特許第１３１０５７１号を参照されたい。国際公開第２００３／０４２３９７号（ＡＡＶ７および他のサルＡＡＶ）、米国特許第７，２８２，１９９号および第７，７９０，４４９号（ＡＡＶ８）も参照されたい。さらに、まだ発見されていないＡＡＶ、またはそれに基づく組換えＡＡＶを、ＡＡＶカプシドの供給源として使用してもよい。これらの文献はまた、ＡＡＶを生成するために選択することができ、参照により組み込まれる他のＡＡＶについても記載している。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターに使用するためのＡＡＶカプシドは、前述のＡＡＶカプシドまたはそのコード核酸の１つの変異誘発（すなわち、挿入、欠失もしくは置換によって）によって生成することができる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、前述のＡＡＶカプシドタンパク質の２つまたは３つまたは４つまたはそれを超えるものに由来するドメインを含むキメラである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、２つもしくは３つの異なるＡＡＶまたは組換えＡＡＶからのＶｐｌ、Ｖｐ２およびＶｐ３モノマーのモザイクである。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ組成物は、１つより多くの前述のカプシドを含む。
いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、ＡＡＶおよびアデノウイルスヘルパー機能がトランスで提供される場合、ベクターＤＮＡ複製の起点およびベクターゲノムのパッケージングシグナルの両方として機能するＡＡＶ ＩＴＲ配列を含むパッケージングされたベクターゲノムを含む。さらに、ＩＴＲは、大型Ｒｅｐタンパク質による一本鎖エンドヌクレアーゼニッキング（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｔｉｃ ｎｉｃｋｉｎｇ）の標的として機能し、複製中間体から個々のゲノムを分割する。
いくつかの実施形態では、５’－ＩＴＲ配列は、ＡＡＶ２に由来する。いくつかの実施形態では、３’－ＩＴＲ配列は、ＡＡＶ２に由来する。いくつかの実施形態では、５’－ＩＴＲ配列および３’－ＩＴＲ配列は、ＡＡＶ２に由来する。いくつかの実施形態では、５’－ＩＴＲ配列および／または３’－ＩＴＲ配列は、ＡＡＶ２に由来し、配列番号１７を含むかまたはそれからなる。他の実施形態では、５’－ＩＴＲ配列および／または３’－ＩＴＲ配列は、非ＡＡＶ２供給源に由来する。
本明細書に記載される様々な態様では、本明細書に開示される方法で使用されるｒＡＡＶは、導入遺伝子発現、例えばタンパク質導入遺伝子の発現を駆動および調節するのに役立つプロモーター配列を含むパッケージングされたゲノムを含み得る。例示的な実施形態では、プロモーター配列は、選択された５’ＩＴＲ配列とタンパク質導入遺伝子のための部分的または完全なコード配列との間に位置する。いくつかの実施形態では、プロモーター配列は、エンハンサー配列の下流に位置する。いくつかの実施形態では、プロモーター配列は、イントロン配列の上流に位置する。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）プロモーター、サイトメガロウイルス前初期遺伝子（ＣＭＶ）プロモーター、トランスサイレチン（ＴＴＲ）プロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、α－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）プロモーターおよびＣＡＧプロモーターから選択される。
プロモーターに加えて、ベクターは、他の適切な転写開始、末端、エンハンサー配列、および効率的なＲＮＡプロセシングシグナルを含み得る。かかる配列としては、スプライシングおよびポリアデニル化（ポリＡ）シグナル、発現を増強する調節エレメント（すなわち、ＷＰＲＥ）、細胞質ｍＲＮＡを安定化する配列、翻訳効率を増強する配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）、およびタンパク質安定性を増強する配列が挙げられる。
本明細書に記載される様々な態様では、本明細書に開示されている方法で使用されるｒＡＡＶは、ＡＡＶ５’逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）、プロモーター配列、タンパク質導入遺伝子またはその機能的フラグメント、機能的バリアントまたはアイソフォームの部分的または完全なコード配列、およびＡＡＶ３’逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）を含むパッケージングされたゲノムを含み得る。
一実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、野生型コード配列である。本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、天然に存在するバイオポリマー（例えば、ポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列）と同じバイオポリマー（例えば、ポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列）を指す。
別の実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、コドン最適化コード配列である。一実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、ヒトにおける発現のためにコドン最適化されている。
本明細書に記載される様々な実施形態では、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含むパッケージングされたゲノムを含むｒＡＡＶが提供される。本明細書に記載されるｒＡＡＶと併せて送達されるポリペプチドは、ヒトを含む哺乳類の処置に有用であり得るポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドとしては、限定されないが、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＡＴＰ７Ｂ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）およびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）、イズロン酸－２－スルファターゼ（ＩＤＳ）、α－１－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、ミオチューブラリン１、酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）、Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）、線維芽細胞成長因子－４（ＦＧＦ－４）、ｒａｂエスコートタンパク質１（ＲＥＰ１）、カルバモイルシンテターゼ１（ＣＰＳ１）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α－１アンチトリプシン、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物（例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン）が挙げられる。適切な導入遺伝子の非限定的なリストは国際公開第２０１９／１６８９６１号に見出され、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明を使用して、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、または少なくとも６００個のアミノ酸残基を含み、全長ポリペプチドに関連する１つまたはそれを超える活性（例えば、酵素の場合、触媒活性）を保持する前述の導入遺伝子タンパク質の断片を送達することができる。かかる断片は、当該技術分野で日常的によく知られている組換え技術によって得ることができる。さらに、かかる断片は、当業者に知られている日常的なインビトロアッセイによって触媒活性について試験することができる。
いくつかの実施形態では、本発明を使用して、前述の導入遺伝子タンパク質のバリアントを送達することができる。いくつかの実施形態では、バリアントタンパク質は、野生型治療用タンパク質と少なくとも８０％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％）同一であり得る。いくつかの実施形態では、バリアント導入遺伝子タンパク質は、それぞれの野生型タンパク質と比較して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、または少なくとも４０個の異なる残基を有し得る。かかるバリアントは、当該技術分野で日常的でありよく知られている組換え技術によって得ることができる。さらに、かかるバリアントは、当業者に知られている日常的なインビトロアッセイによって触媒活性について試験することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って投与されるｒＡＡＶは、ｒＡＡＶと薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物として製剤化され得る。ｒＡＡＶの投与に適した医薬製剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２１９５２８号に見出すことができる。本開示において有用な薬学的に許容され得る担体（ビヒクル）は従来のものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（ペンシルベニア州イーストン），１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）には、１つもしくはそれを超える治療用化合物、分子または薬剤の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶを含む医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与のために製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、ヒト対象への注入に適した緩衝液／担体中に製剤化される。緩衝液／担体は、ｒＡＡＶが注入用チューブに粘着するのを防ぐが、インビボでｒＡＡＶ結合活性を妨害しない成分を含むべきである。様々な適切な溶液は、緩衝生理食塩水、界面活性剤、および約１００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）～約２５０ｍＭ塩化ナトリウムに相当するイオン強度に調整された生理学的に適合性の塩もしくは塩の混合物、または同等のイオン濃度に調整された生理学的に適合性の塩のうちの１つまたはそれを超えるものを含み得る。ｐＨは、６．５～８．５、または７～８．５、または７．５～８の範囲であり得る。適切な界面活性剤、または界面活性剤の組み合わせは、ポロキサマー、すなわち、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に挟まれたポリオキシプロピレン１０（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマー、ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ １５（マクロゴール－１５ヒドロキシステアレート）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（ポリオキシカプリル酸グリセリド）、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、エタノールおよびポリエチレングリコールの中から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ウイルス粒子（例えば、組換えＡＡＶ）は、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、ポリマー、微粒子、マイクロカプセル、ミセル、または細胞外小胞で封入されるか、または複合体化され得る。
さらに別の態様では、本開示は、核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｍＲＮＡ）を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後に核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｍＲＮＡ）を上記対象に投与することを含む。例示的な実施形態では、核酸は、タンパク質をコードするｍＲＮＡである。目的の任意の治療用タンパク質（例えば、ヒト野生型タンパク質）は、本明細書に記載される方法での使用に適している。ヒトタンパク質の例示的なリストは、国際公開第２０２０／１１８２３９号に見出すことができる。具体的な実施形態では、タンパク質は、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＡＴＰ７Ｂ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）およびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）、イズロン酸－２－スルファターゼ（ＩＤＳ）、α－１－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、ミオチューブラリン１、酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）、Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）、線維芽細胞成長因子－４（ＦＧＦ－４）、ｒａｂエスコートタンパク質１（ＲＥＰ１）、カルバモイルシンテターゼ１（ＣＰＳ１）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α－１アンチトリプシン、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物（例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン）から選択される。
特定の実施形態では、核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡもしくはｍＲＮＡ）は、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、ポリマー、微粒子、マイクロカプセル、ミセル、または細胞外小胞で封入されるか、または複合体化される。
いくつかの実施形態では、核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｍＲＮＡ）は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）で封入される。核酸を送達することができるＬＮＰの例は、国際特許公開番号、国際公開第２０１５／０７４０８５号、国際公開第２０１６／０８１０２９号、国際公開第２０１７／１１７５３０号、国際公開第２０１８／１１８１０２号、国際公開第２０１８／１１９１６３号、国際公開第２０１８／２２２９２６号、国際公開第２０１９／１９１７８０号、国際公開第２０２０／０１６３１８号および国際公開第２０２０／１５４７４６号に記載されている。
一実施形態では、本発明で使用するための脂質ナノ粒子は、（ａ）核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｍＲＮＡ）と、（ｂ）カチオン性脂質と、（ｃ）凝集低減剤（ＰＥＧ－脂質など）と、（ｄ）必要に応じて非カチオン性脂質（中性脂質など）と、（ｅ）必要に応じてステロールとを含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、（ｉ）少なくとも１つのカチオン性脂質と、（ｉｉ）中性脂質、例えばＤＳＰＣと、（ｉｉｉ）ステロール、例えばコレステロールと、（ｉｖ）約２０～６５％のカチオン性脂質、５～２５％の中性脂質、２５～５５％のステロール、０．５～１５％ＰＥＧ－脂質のモル比のＰＥＧ－脂質とを含む。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、国際公開第２０１８／２２２９２６号に記載されているように、ＡＴＸ－００２、ＡＴＸ－０８１、ＡＴＸ－０９５またはＡＴＸ－１２６から選択される。
さらに別の態様では、本開示は、対象の障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、最初にＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、治療有効量の組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を上記対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」および「状態」は、対象の異常状態を示すために交換可能に使用される。
本開示を備える当業者によって理解されるように、１つまたはそれを超える様々な障害に罹患している個体は、本明細書に記載される治療用組換えＡＡＶ投与の方法から利益を得ることができる。いくつかの実施形態では、障害は、ＯＴＣ欠損症、糖原病１ａ型（ＧＳＤ１ａ）、血友病Ａ、血友病Ｂ、ウィルソン病、フェニルケトン尿症、シトルリン血症、ＣＤＫＬ５欠損症（ＣＤＤ）、プロピオン酸血症（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ）、脊髄性筋萎縮症、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ＣＬＮ２病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、ポンペ病、Ｘ連鎖性筋細管ミオパチー、筋強直性ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、メチルマロン酸血症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病から選択され得る。
本明細書に記載されるｒＡＡＶまたはｒＡＡＶ含有組成物を投与するために、任意の適切な方法または経路を使用することができる。投与経路としては、例えば、全身、経口、吸入、鼻腔内、気管内、動脈内、眼内、静脈内、髄腔内、脳室内、筋肉内、皮下、皮内および他の非経口投与経路が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶまたはｒＡＡＶを含む組成物は静脈内投与される。
投与される具体的な用量は、各対象に対する均一な用量、例えば、対象当たり１．０×１０１１～１．０×１０１４個のゲノムコピー（ＧＣ）のウイルスであり得る。あるいは対象の用量は、対象のおおよその体重または表面積に合わせて調整することができる。適切な投与量を決定する際の他の要因としては、処置または予防される疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、性別および医学的状態を挙げることができる。処置のための適切な投与量を決定するために必要な計算の更なる改良は、特に本明細書に開示される投与量情報およびアッセイに照らして、当業者によって日常的に行われる。投与量は、適切な用量反応データと併せて使用される投与量を決定するための公知のアッセイの使用によって決定することもできる。個々の対象の投与量はまた、疾患の進行をモニターしながらに調整され得る。
いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、ｑＰＣＲまたはデジタル液滴ＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）によって測定して、例えば対象の体重１キログラム当たり約１．０×１０１１個のゲノムコピー（ＧＣ／ｋｇ）～約１×１０１４ＧＣ／ｋｇ、対象の体重１キログラム当たり約５×１０１１個のゲノムコピー（ＧＣ／ｋｇ）～約５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、または約１×１０１２～約１×１０１３ＧＣ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、約２×１０１２ＧＣ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、約６×１０１２ＧＣ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、約１×１０１３ＧＣ／ｋｇの用量で投与される
更なる態様では、本開示は、少なくとも２用量の組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法であって、上記方法は、
（ａ）第１の用量のＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、第１のｒＡＡＶを上記対象に投与することと、
（ｂ）第２の用量のＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、第２のｒＡＡＶを上記対象に投与することと
を含む。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量のＣＤ１９阻害剤は同じＣＤ１９阻害剤である。あるいは第１の用量のＣＤ１９阻害剤は、第２の用量と比較して異なるＣＤ１９阻害剤であってもよい。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じｒＡＡＶである。あるいは第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なる。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じベクターカプシドを含む。別の実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なるベクターカプシドを含む。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは同じ導入遺伝子を発現する。別の実施形態では、第１のｒＡＡＶと第２のｒＡＡＶとは異なる導入遺伝子を発現する。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤の投与は、第２の用量のＣＤ１９阻害剤の投与の１２ヶ月超前に行われる。一実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤の投与は、第２の用量のＣＤ１９阻害剤の投与の２年超前に行われる。別の実施形態では、ＣＤ１９阻害剤の第１の用量の投与は、ＣＤ１９阻害剤の第２の用量の投与の３年超、４年超、５年超、６年超、７年超、８年超、９年超、１０年超、１５年超、または２０年超前に行われる。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第２の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量のＣＤ１９阻害剤は抗ＣＤ１９抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択される。例示的な実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はイネビリズマブである。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、第１および第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は同じである。あるいは第１の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は、第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量と異なり得る。例示的な実施形態では、第１および第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量は同じである。別の例示的な実施形態では、ＣＤ１９阻害剤はイネビリズマブであり、第１の用量は３００ｍｇであり、第２の用量は３００ｍｇである。
この第２の態様によるいくつかの実施形態では、ＣＤ１９阻害剤を投与し、続いてｒＡＡＶを投与するレジメンを３、４、５回またはそれを超える回数で繰り返してもよい。したがって、この第２の態様によるいくつかの実施形態では、方法は、第３の用量のＣＤ１９阻害剤を上記対象に投与し、その後、第３のｒＡＡＶを上記対象に投与するステップ（ｃ）をさらに含み得る。
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、さらに、列挙された成分から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物があり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが企図される。
要素もしくは構成成分が列挙された要素もしくは構成成分のリストに含まれ、かつ／または列挙された要素もしくは構成成分のリストから選択されると言われる本出願では、要素もしくは構成成分は、列挙された要素もしくは構成成分のいずれか１つであり得るか、または要素もしくは構成成分は、列挙された要素もしくは構成成分の２つまたはそれを超えるものからなる群から選択され得ることを理解されたい。
さらに、本明細書に記載される組成物または方法の要素および／または特徴は、本明細書において明示的であろうと暗黙的であろうと、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な方法で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から特に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態および／または本発明の方法において使用することができる。換言すれば、本出願内では、明確かつ簡潔な適用の記述および描画を可能にする方法で実施形態を説明および描写してきたが、本教示および本発明（複数可）から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせたり分離したりすることができることが意図され、理解される。例えば、本明細書に記載および描写されるすべての特徴は、本明細書に記載および図示される本発明（複数可）のすべての態様に適用可能であり得ることが理解されよう。
「～の少なくとも１つ」という表現は、文脈および使用から特に理解されない限り、当該表記後の列挙されたオブジェクトのそれぞれ、および列挙されたオブジェクトの２つまたはそれを超えるものの様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。３つまたはそれを超える列挙されたオブジェクトに関連する「および／または」という表現は、文脈から特に理解されない限り、同じ意味を有すると理解されたい。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語の使用は、その文法上の等価物を含めて、一般に、制限のない非限定的なものとして理解されるべきであり、例えば、特に明記しない限り、または文脈から理解されない限り、列挙されていない更なる要素またはステップを除外しない。
「約」という用語の使用が定量値の前である場合、本発明は、特に明記しない限り、特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特に指示または推論しない限り、公称値から±１０％の変動を指す。
本発明が実施可能なままである限り、ステップの順序または特定の動作を実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つまたはそれを超えるステップまたは動作が同時に行われてもよい。
本明細書におけるありとあらゆる例、または例示的な言語、例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
配列表
配列番号１（重鎖可変領域－ＶＨ）
Figure 2022550435000001
 配列番号２（軽鎖可変領域－ＶＬ）
Figure 2022550435000002
 配列番号３（重鎖可変領域ＣＤＲ１）
Figure 2022550435000003
 配列番号４（重鎖可変領域ＣＤＲ２）
Figure 2022550435000004
 配列番号５（重鎖可変領域ＣＤＲ３）
Figure 2022550435000005
 配列番号６（軽鎖可変領域ＣＤＲ１）
Figure 2022550435000006
 配列番号７（軽鎖可変領域ＣＤＲ２）
Figure 2022550435000007
 配列番号８（軽鎖可変領域ＣＤＲ３）
Figure 2022550435000008
 配列番号９（重鎖可変領域－ＶＨ）
Figure 2022550435000009
 配列番号１０（軽鎖可変領域－ＶＬ）
Figure 2022550435000010
 配列番号１１（重鎖可変領域ＣＤＲ１）
Figure 2022550435000011
 配列番号１２（重鎖可変領域ＣＤＲ２）
Figure 2022550435000012
 配列番号１３（重鎖可変領域ＣＤＲ３）
Figure 2022550435000013
 配列番号１４（軽鎖可変領域ＣＤＲ１）
Figure 2022550435000014
 配列番号１５（軽鎖可変領域ＣＤＲ２）
Figure 2022550435000015
 配列番号１６（軽鎖可変領域ＣＤＲ３）
Figure 2022550435000016
 配列番号１７（ＡＡＶ２ ＩＴＲ）
Figure 2022550435000017
 配列番号１８（ＡＡＶ９核酸配列）
Figure 2022550435000018
 配列番号１９（ＡＡＶ９アミノ酸配列）
Figure 2022550435000019
Figure 2022550435000020
 配列番号２０（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＩｄｅＳ）
Figure 2022550435000021
 配列番号２１（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ ＩｄｅＺ）
Figure 2022550435000022

Claims (68)

  1. 組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法であって、前記方法は、最初にＣＤ１９阻害剤を前記対象に投与し、その後に前記ｒＡＡＶを前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与の少なくとも約１２時間前に前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与の少なくとも約２４時間前に前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与の７日前または約７日前に前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与の１４日前または約１４日前に前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与の２１日前または約２１日前に前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与前に１回投与する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ＣＤ１９阻害剤を、前記ｒＡＡＶの投与前に２回投与する、請求項１に記載の方法。
  9. 前記ＣＤ１９阻害剤が、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ＣＤ１９アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＣＤ１９ｓｉＲＮＡ、およびＣＤ１９の小分子阻害剤から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  10. 前記ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記抗ＣＤ１９抗体が、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記抗ＣＤ１９抗体がイネビリズマブである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記抗ＣＤ１９抗体を約１０ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記抗ＣＤ１９抗体を約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記抗ＣＤ１９抗体を約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記抗ＣＤ１９抗体を約２００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  17. 前記抗ＣＤ１９抗体を約３００ｍｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記抗ＣＤ１９抗体を約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  19. 前記抗ＣＤ１９を約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
  20. 前記ＣＤ１９抗体を、前記抗ＣＤ１９抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化する、請求項１０に記載の方法。
  21. 前記医薬組成物を、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記医薬組成物を静脈内投与用に製剤化する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＣＤ１９阻害剤を、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
  24. 前記ＣＤ１９阻害剤を静脈内投与する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記方法が、前記ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  26. 前記方法が、前記ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  27. 前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される、請求項２６記載の方法。
  28. 前記コルチコステロイドがプレドニゾロンであり、６０ｍｇ／日の用量で投与する、請求項２７に記載の方法。
  29. プレドニゾロンを前記ｒＡＡＶの投与の約５日前に投与する、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記方法が、前記ＣＤ１９阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に、プロテアソーム阻害剤、ＴＬＲアンタゴニスト、免疫抑制性大環状分子、代謝拮抗物質、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＩＬ－２、ＩＬ－２ムテイン、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）薬剤、抗ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）抗体、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、ＳＥＬ－２１２、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター、抗Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、もしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３Ｂとしても知られる）阻害剤、またはＩｇＧ分解プロテアーゼから選択される薬剤を投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  31. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブおよびマリゾミブから選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＩｇＧ分解プロテアーゼが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓのＩｄｅＳまたはその操作されたバリアントである、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記ＩｇＧ分解プロテアーゼが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉのＩｄｅＺまたはその操作されたバリアントである、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶカプシドと前記カプシド内にパッケージングされたベクターゲノムとを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  36. 前記ＡＡＶカプシドが、血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、ｒｈ１０、ｈｕ３７のＡＡＶ、またはその操作されたバリアントに由来する、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＡＡＶカプシドがＡＡＶ９カプシドである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＡＡＶカプシドがＡＡＶ８カプシドである、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記ＡＡＶカプシドがｈｕ３７カプシドである、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記ベクターゲノムが、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含む、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記コード配列が天然のコード配列である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記コード配列がコドン最適化コード配列である、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記コード配列が、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、グルコース６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＡＴＰ７Ｂ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットα（ＰＣＣＡ）およびプロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットβ（ＰＣＣＢ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）、イズロン酸－２－スルファターゼ（ＩＤＳ）、α－１－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、ミオチューブラリン１、酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）、Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）、線維芽細胞成長因子－４（ＦＧＦ－４）、ｒａｂエスコートタンパク質１（ＲＥＰ１）、カルバモイルシンテターゼ１（ＣＰＳ１）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α－１アンチトリプシン、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物から選択されるタンパク質導入遺伝子を発現する、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記ｒＡＡＶを、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  45. 前記ｒＡＡＶを静脈内投与する、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ｒＡＡＶを約１×１０１１～約１×１０１４個のゲノムコピー（ＧＣ）／ｋｇの用量で投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  47. 前記対象がヒトである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  48. 前記ヒト対象が成人対象である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ヒト対象が小児対象である、請求項４７に記載の方法。
  50. 少なくとも２用量の組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を対象に投与するための方法であって、前記方法は、
    （ａ）第１の用量のＣＤ１９阻害剤を前記対象に投与し、その後、第１のｒＡＡＶを前記対象に投与することと、
    （ｂ）第２の用量のＣＤ１９阻害剤を前記対象に投与し、その後、第２のｒＡＡＶを前記対象に投与することと
    を含む、方法。
  51. 前記第１および第２の用量の前記ＣＤ１９阻害剤が同じＣＤ１９阻害剤である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記第１の用量の前記ＣＤ１９阻害剤が、前記第２の用量と比較して異なるＣＤ１９阻害剤である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが同じｒＡＡＶである、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが異なるｒＡＡＶである、請求項５０に記載の方法。
  55. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが同じＡＡＶカプシドを含有する、請求項５０に記載の方法。
  56. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが異なるＡＡＶカプシドを含有する、請求項５０に記載の方法。
  57. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが同じ導入遺伝子を発現する、請求項５０に記載の方法。
  58. 前記第１のｒＡＡＶと前記第２のｒＡＡＶとが異なる導入遺伝子を発現する、請求項５０に記載の方法。
  59. 前記ＣＤ１９阻害剤の前記第１の用量の投与を、前記ＣＤ１９阻害剤の前記第２の用量の投与の１２ヶ月超前に行う、請求項５０に記載の方法。
  60. 前記第１の用量の前記ＣＤ１９阻害剤の投与を、前記第２の用量の前記ＣＤ１９阻害剤の投与の２年超前に行う、請求項５０に記載の方法。
  61. 前記第１の用量の前記ＣＤ１９阻害剤の投与を、前記第２の用量の前記ＣＤ１９阻害剤の投与の１０年超前に行う、請求項５０に記載の方法。
  62. 前記第１の用量の前記ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である、請求項５０から６１のいずれかに記載の方法。
  63. 前記第２の用量の前記ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である、請求項５０から６１のいずれかに記載の方法。
  64. 前記第１および前記第２の用量の前記ＣＤ１９阻害剤が抗ＣＤ１９抗体である、請求項５０から６１のいずれかに記載の方法。
  65. 前記抗ＣＤ１９抗体が、イネビリズマブ、タファシタマブおよびＦＭＣ６３から選択される、請求項６２から６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記抗ＣＤ１９抗体がイネビリズマブである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記第１および前記第２の用量で投与されるＣＤ１９阻害剤の量が同じである、請求項５０に記載の方法。
  68. 前記第１および前記第２の用量で投与される前記ＣＤ１９阻害剤の量が異なる、請求項５０に記載の方法。
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