JP2022550435A - 組換えaavの改善された治療的使用のための方法 - Google Patents
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Abstract
アデノ随伴ウイルス(AAV)媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法が本明細書に提供される。かかる方法は、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体の投与後に組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与することを含む。本明細書に記載される方法は、導入遺伝子発現の改善を容易にし、既存のNAbを克服するのを助け、かつ/または同じもしくは実質的に類似するrAAVもしくは導入遺伝子による再投与を可能にし得る。
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本出願は、2019年10月4日に出願された米国仮特許出願第62/910,790号の利益および優先権を主張し、その開示全体は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、2019年10月4日に出願された米国仮特許出願第62/910,790号の利益および優先権を主張し、その開示全体は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2020年9月3日に作成された上記ASCIIコピーの名称はULP-006WO_SL_ST25.txtであり、サイズは23,765バイトである。
発明の技術分野
発明の技術分野
本開示は、一般に、アデノ随伴ウイルス(AAV)媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法に関する。
発明の背景
AAV媒介遺伝子治療を成功させるための主な課題は、AAVカプシド、ベクターDNAおよび導入遺伝子産物(Cortiら、2014,Mol Ther Methods Clin Dev 1,14033参照)に対する自然免疫応答および適応免疫応答の誘導である。遺伝子治療産物(例えば、組換えAAV、すなわちrAAV)に対する自然免疫応答は、産物およびトランスフェクト細胞を排除し、導入遺伝子発現の強度および持続時間の両方を減少させ得る(Bessisら、2004,Gene Therapy 11,S10-S17参照)。適応免疫応答は後に発生し、重要な役割を果たす-適応免疫応答としては、カプシドまたは発現された導入遺伝子に特異的な中和抗体(NAb)の産生を特徴とする体液性応答と、T細胞およびNK細胞を含む細胞媒介性応答とが挙げられる(同文献参照)。適応免疫は、AAV産物およびトランスフェクト細胞を身体から排除することに寄与するだけでなく、同じrAAVまたは導入遺伝子の送達を妨げる記憶応答ももたらす(同文献参照)。最後に、一部の個体は、人生の早い時期にAAVに自然に曝露され、AAV NAbが誘導される場合があり、これにより、これらの患者におけるAAVに基づく遺伝子治療が使用できなくなる可能性がある。
前述の理由から、導入遺伝子発現の改善を促進するために、既存のNAbを克服するために、および/または同じrAAVもしくは導入遺伝子による再投与を可能にするために、宿主免疫応答を管理する必要がある。本発明は、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体を使用する体液性免疫応答の薬理学的モジュレーションを介してこの必要性に対処する。
AAV媒介遺伝子治療を成功させるための主な課題は、AAVカプシド、ベクターDNAおよび導入遺伝子産物(Cortiら、2014,Mol Ther Methods Clin Dev 1,14033参照)に対する自然免疫応答および適応免疫応答の誘導である。遺伝子治療産物(例えば、組換えAAV、すなわちrAAV)に対する自然免疫応答は、産物およびトランスフェクト細胞を排除し、導入遺伝子発現の強度および持続時間の両方を減少させ得る(Bessisら、2004,Gene Therapy 11,S10-S17参照)。適応免疫応答は後に発生し、重要な役割を果たす-適応免疫応答としては、カプシドまたは発現された導入遺伝子に特異的な中和抗体(NAb)の産生を特徴とする体液性応答と、T細胞およびNK細胞を含む細胞媒介性応答とが挙げられる(同文献参照)。適応免疫は、AAV産物およびトランスフェクト細胞を身体から排除することに寄与するだけでなく、同じrAAVまたは導入遺伝子の送達を妨げる記憶応答ももたらす(同文献参照)。最後に、一部の個体は、人生の早い時期にAAVに自然に曝露され、AAV NAbが誘導される場合があり、これにより、これらの患者におけるAAVに基づく遺伝子治療が使用できなくなる可能性がある。
前述の理由から、導入遺伝子発現の改善を促進するために、既存のNAbを克服するために、および/または同じrAAVもしくは導入遺伝子による再投与を可能にするために、宿主免疫応答を管理する必要がある。本発明は、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体を使用する体液性免疫応答の薬理学的モジュレーションを介してこの必要性に対処する。
Cortiら、2014,Mol Ther Methods Clin Dev 1,14033
Bessisら、2004,Gene Therapy 11,S10-S17
発明の概要
本発明は、AAV遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。より具体的には、AAV遺伝子治療産物の投与前にCD19阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
本発明は、AAV遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。より具体的には、AAV遺伝子治療産物の投与前にCD19阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
第1の態様では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後にrAAVを上記対象に投与することを含む。
一実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約12時間前に対象に投与される。別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約24時間前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約2日前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約3、4、5、6、7日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約7、14、21日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。例示的な実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の7日前または約7日前(at or about 7 days before)に対象に投与される。
一実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に1回投与される。別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に2回投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に3、4、5回またはそれを超える回数投与される。例示的な実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に1回投与される。
一実施形態では、CD19阻害剤は、抗CD19抗体、抗CD19単鎖可変断片(scFv)、CD19アンチセンスオリゴヌクレオチド、CD19低分子干渉RNA(siRNA)、およびCD19の小分子阻害剤から選択される。例示的な実施形態では、CD19阻害剤は抗CD19抗体である。
本明細書に記載される様々な実施形態では、CD19阻害剤は抗CD19抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択され得る。例示的な実施形態では、抗CD19抗体はイネビリズマブである。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、約10mg~約3000mgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約50mg~約2000mgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約100mg~約1000mgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約200mg~約500mgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約250mg~約350mgの用量で投与され得る。例示的な実施形態では、抗CD19抗体は、約300mgの用量で投与され得る。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1000mgの用量で投与され得る。例示的な実施形態では、抗CD19抗体はイネビリズマブであり、300mgの用量で投与される。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、約0.1mg/kg~約50mg/kgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約1mg/kg~約10mg/kgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約2mg/kg~約8mg/kgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約3.5mg/kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg、約5mg/kg、約5.5mg/kg、約6mg/kg、約6.5mg/kg、約7mg/kg、約7.5mg/kgまたは約8mg/kgの用量で投与され得る
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、抗CD19抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、CD19阻害剤は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与される。例示的な実施形態では、CD19阻害剤は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン(IVIg)を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、CD19阻害剤の投与前、CD19阻害剤の投与と同時、またはCD19阻害剤の投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは別々に投与され得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは60mg/日で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾロンは、rAAVの投与の約5日前に投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、60mg/日で4週間投与され、初回投与はrAAVの投与の5日前に行われる。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、CD19阻害剤の投与前、CD19阻害剤の投与と同時、またはCD19阻害剤の投与後に薬剤を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は別々に投与され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、プロテアソーム阻害剤、TLRアンタゴニスト、免疫抑制性大環状分子、代謝拮抗物質、cGAS-STINGアンタゴニスト、IL-2、IL-2ムテイン、抗CD38抗体、免疫調節薬(IMiD)、抗B細胞成熟抗原(BCMA)薬剤、抗SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)抗体、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤、SEL-212、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーター、抗B細胞活性化因子(BAFF、もしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13Bとしても知られる)阻害剤、またはIgG分解プロテアーゼから選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブおよびマリゾミブから選択される。例示的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。いくつかの実施形態では、IgG分解プロテアーゼは、Streptococcus pyogenesのIdeSまたはその操作されたバリアントである。いくつかの実施形態では、IgG分解プロテアーゼは、Streptococcus equiのIdeZまたはその操作されたバリアントである。
いくつかの実施形態では、本出願の方法に従って投与される組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)は、AAVカプシドおよびその中にパッケージングされたベクターゲノムを含む。
いくつかの実施形態では、AAVカプシドは、血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、rh10、hu37のAAV(すなわち、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh10、AAVhu37)またはその操作されたバリアントに由来する。例示的な実施形態では、AAVカプシドは、AAV血清型9(AAV9)カプシド、AAV9バリアントカプシド、AAV血清型8(AAV8)カプシド、AAV8バリアントカプシド、AAV血清型2(AAV2)カプシド、またはAAV血清型hu37(AAVhu37)カプシドである。
いくつかの実施形態では、rAAVにパッケージングされたベクターゲノムは、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含む。一実施形態では、コード配列は天然のコード配列である。別の実施形態では、コード配列はコドン最適化コード配列である。いくつかの実施形態では、コード配列は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)、第VIII因子、第IX因子、ATP7B、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)およびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)、生存運動ニューロン(SMN)、イズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)、α-1-イズロニダーゼ(IDUA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、ミオチューブラリン1、酸性α-グルコシダーゼ(GAA)、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)、N-スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(SGSH)、線維芽細胞成長因子-4(FGF-4)、rabエスコートタンパク質1(REP1)、カルバモイルシンテターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α-1アンチトリプシン、メチルマロニルCoAムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物(例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン)を発現する。
いくつかの実施形態では、rAAVは、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与される。例示的な実施形態では、rAAVは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、rAAVは、約1×1011~約1×1014個のゲノムコピー(GC)/kgの用量で投与される。更なる実施形態では、rAAVは、約1×1012~約1×1013個のゲノムコピー(GC)/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、rAAVは単回用量が投与される。他の実施形態では、rAAVは複数回用量が投与される。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒト対象は、成人対象、すなわち18歳を超えるヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児対象、すなわち0歳~18歳(両端を含む)のヒト対象である。
第2の態様では、本開示は、少なくとも2用量の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法であって、上記方法は、
(a)第1の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第1のrAAVを上記対象に投与することと、
(b)第2の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第2のrAAVを上記対象に投与することと
を含む。
(a)第1の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第1のrAAVを上記対象に投与することと、
(b)第2の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第2のrAAVを上記対象に投与することと
を含む。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量のCD19阻害剤は同じCD19阻害剤である。あるいは第1の用量のCD19阻害剤は、第2の用量と比較して異なるCD19阻害剤であってもよい。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じrAAVである。あるいはいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは異なる。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じベクターカプシドを含む。別の実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは異なるベクターカプシドを含む。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じ導入遺伝子を発現する。別の実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは異なる導入遺伝子を発現する。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤の投与は、第2の用量のCD19阻害剤の投与の12ヶ月超前に行われる。一実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤の投与は、第2の用量のCD19阻害剤の投与の2年超前に行われる。別の実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤の投与は、第2の用量のCD19阻害剤の投与の3、4、5、6、7、8、9、10、15年または20年超前に行われる。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第2の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。一実施形態では、抗CD19抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択される。例示的な実施形態では、抗CD19抗体はイネビリズマブである。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量は同じである。あるいは第1の用量で投与されるCD19阻害剤の量は、第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量と異なり得る。例示的な実施形態では、第1および第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量は同じである。別の例示的な実施形態では、CD19阻害剤はイネビリズマブであり、第1の用量は300mgであり、第2の用量は300mgである。
本発明のこれらならびに他の態様および特徴は、本出願の以下のセクションに記載される。
発明の詳細な説明
本発明は、アデノ随伴ウイルス(AAV)媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、導入遺伝子発現の改善を容易にし、既存のNAbを克服するのを助け、かつ/または同じもしくは実質的に類似するrAAVもしくは導入遺伝子による再投与を可能にし得る。いくつかの実施形態では、本開示によって提供される方法は、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体の投与後に組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与することを含む。かかる方法は、本明細書にさらに記載されるような様々な疾患および障害の予防、処置または改善のために有用であり得る。
本発明は、アデノ随伴ウイルス(AAV)媒介遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、導入遺伝子発現の改善を容易にし、既存のNAbを克服するのを助け、かつ/または同じもしくは実質的に類似するrAAVもしくは導入遺伝子による再投与を可能にし得る。いくつかの実施形態では、本開示によって提供される方法は、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体の投与後に組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与することを含む。かかる方法は、本明細書にさらに記載されるような様々な疾患および障害の予防、処置または改善のために有用であり得る。
特に明記しない限り、技術用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin,Genes V,published by Oxford University Press,1994(ISBN 0-19-854287-9);Kendrewら(編)、The Encyclopedia of Molecular Biology,published by Blackwell Science Ltd.,1994(ISBN 0-632-02182-9);およびRobert A.Meyers(編)、Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference,published by VCH Publishers,Inc.,1995(ISBN 1-56081-569-8)に見出すことができる。
本開示の様々な実施形態の精査を容易にするために、特定の用語の以下の説明が提供される。
アデノ随伴ウイルス(AAV):ヒトおよびいくつかの他の霊長類種に感染する小型の複製欠損ノンエンベロープウイルス。AAVは疾患を引き起こすことは知られておらず、非常に軽度の免疫応答を誘発する。AAVを利用する遺伝子治療ベクターは、分裂細胞と静止細胞の両方に感染することができ、宿主細胞のゲノムに統合されることなく染色体外状態で存続することができる。これらの特徴は、AAVを遺伝子治療のための魅力的なウイルスベクターにする。現在、12の認識されている血清型のAAV(AAV1-12)がある。
投与/投与する:任意の有効な経路によって、治療薬(例えば、組換えAAVまたはCD19阻害剤)などの薬剤を対象に提供または与えること。例示的な投与経路としては、注射(例えば、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内および静脈内)、経口、管内、舌下、直腸、経皮、鼻腔内、膣および吸入経路が挙げられるが、これらに限定されない。
抗体:「抗体」または「(複数の)抗体」という用語は、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクト抗体から形成された多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単鎖FV(scFv)、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、所望の生物学的活性を示す抗体フラグメント、ジスルフィド結合FV(sdFv)、および抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば、本開示の任意の方法で使用される抗体に対する抗Id抗体を含む)、イントラボディ、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを包含する。特に、抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性なフラグメント、すなわち抗原結合部位を含む分子が挙げられる。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものであり得る。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害:「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ADCC」とは、非特異的細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球およびマクロファージ)が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を指す。
CD19阻害剤:「CD19阻害剤」とは、(a)CD19を発現する細胞、例えばB細胞もしくは形質細胞を枯渇させる(すなわち、数または量を減らす)薬剤か、または(b)CD19とその結合パートナーの1つもしくはそれを超えるものと相互作用から生じるシグナル伝達を直接的または間接的に減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する薬剤のいずれかを指す。かかる薬剤としては、抗CD19抗体、抗CD19scFv、CD19アンチセンスオリゴヌクレオチド、CD19siRNA、およびCD19の小分子阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
コード配列:「コード配列」は、適切な調節配列に作動可能に連結されている場合、インビトロまたはインビボでポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を意味する。コード配列は、コード領域の前後の領域、例えば5’非翻訳(5’UTR)および3’非翻訳(3’UTR)配列、ならびに個々のコードセグメント(エクソン)間の介在配列(イントロン)を含んでも含んでいなくてもよい。
コドン最適化:「コドン最適化」核酸とは、コドンが特定の系(特定の種または種の群など)における発現のために最適であるように変更された核酸配列を指す。例えば、核酸配列は、哺乳類細胞または特定の哺乳類種(ヒト細胞など)における発現のために最適化することができる。コドン最適化は、コードされたタンパク質のアミノ酸配列を変更させない。
補体依存性細胞傷害:「補体依存性細胞傷害」および「CDC」とは、補体活性化を開始し、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力を指す。補体活性化経路は、補体系の第1の成分(C1q)が同族抗原と複合体化した分子(例えば、抗体)に結合することによって開始される。
エンハンサー:プロモーターの活性を増加させることによって転写速度を増加させる核酸配列。
イントロン:タンパク質のコード情報を含まない遺伝子内の一続きのDNA。イントロンは、メッセンジャーRNAの翻訳前に除去される。
逆位末端反復配列(ITR):効率的な複製に必要なアデノ随伴ウイルスのゲノム中の対称核酸配列。ITR配列は、AAV DNAゲノムの各末端に位置する。ITRは、ウイルスDNA合成の複製起点として機能し、AAV統合ベクターを生成するための必須シス成分である。
単離された:「単離された」生物学的構成成分(例えば、核酸分子、タンパク質、ウイルスまたは細胞)は、その構成成分が天然に存在する生物の細胞もしくは組織または生物自体中の他の生物学的構成成分、例えば他の染色体および染色体外のDNAおよびRNA、タンパク質、ならびに細胞から実質的に分離または精製されている。「単離された」核酸分子およびタンパク質としては、標準的な精製方法によって精製されたものが挙げられる。この用語はまた、宿主細胞中での組換え発現によって調製された核酸分子およびタンパク質、ならびに化学合成された核酸分子およびタンパク質も包含する。
作動可能に連結された:第1の核酸配列が第2の核酸配列と機能的関係にある場合、第1の核酸配列は第2の核酸配列と作動可能に連結されている。例えば、プロモーターがコード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、プロモーターはコード配列に作動可能に連結されている。一般に、作動可能に連結されたDNA配列は隣接しており、2つのタンパク質コード領域を連結する必要がある場合、同じ読み枠内にある。
薬学的に許容され得る担体:本開示において有用な薬学的に許容され得る担体(ビヒクル)は従来のものである。Remington’s Pharmaceutical Science,E.W.Martin著、Mack Publishing Co.,(ペンシルベニア州イーストン),15th Edition(1975)には、1つもしくはそれを超える治療用化合物、分子または薬剤の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。
一般に、担体の性質は、採用される特定の投与様式に依存する。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容され得る流体をビヒクルとして含む注射用流体を含む。固体組成物(例えば、粉剤・散剤(powder)、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態)の場合、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびpH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの少量の非毒性補助物質を含有することができる。
疾患の予防、処置または改善:疾患を「予防する」とは、疾患の完全な発症を阻害することを指す。「処置する」とは、疾患または病的状態が発症し始めた後にその徴候または症状を改善する治療的介入を指す。「改善する」とは、疾患の徴候または症状の数または重症度の減少を指す。
プロモーター:核酸(例えば、遺伝子)の転写を指示/開始するDNAの領域。プロモーターは、転写の開始部位の近くの必要な核酸配列を含む。多くのプロモーター配列が当業者に知られており、人工核酸分子中の異なるプロモーター配列の組み合わせさえも可能である。本明細書で使用される場合、遺伝子特異的内因性プロモーターは、目的の内因性遺伝子の発現を調節する天然プロモーター要素を指す。
精製された:「精製された」という用語は、絶対純度を必要とするものではなく、むしろ、相対的な用語として意図されている。したがって、例えば、精製されたペプチド、タンパク質、ウイルスまたは他の活性化合物は、天然に関連するタンパク質および他の夾雑物から全体的または部分的に単離されたものである。特定の実施形態では、「実質的に精製された」という用語は、細胞、細胞培養培地または他の粗調製物から単離され、タンパク質、細胞残屑および他の成分などの初期調製物の様々な成分を除去するために分画に供されたペプチド、タンパク質、ウイルスまたは他の活性化合物を指す。
組換え:組換え核酸分子は、天然に存在しない配列を有するか、そうでなければ分離された2つの配列セグメントの人工的な組み合わせによって作製された配列を有するものである。この人工的な組み合わせは、化学合成によって、または遺伝子工学技術などによる核酸分子の単離されたセグメントの人工的な操作によって達成することができる。
同様に、組換えウイルスは、天然に存在しないか、または異なる起源の少なくとも2つの配列の人工的な組み合わせによって作製された配列(ゲノム配列など)を含むウイルスである。「組換え」という用語はまた、天然の核酸分子、タンパク質、またはウイルスの一部の付加、置換、または欠失によってのみ変更された核酸、タンパク質およびウイルスを含む。本明細書で使用される場合、「組換えAAV」は、導入遺伝子をコードする組換え核酸分子などの組換え核酸分子がパッケージングされているAAV粒子を指す。
血清型:抗原の特徴的なセットによって区別される密接に関連する微生物(ウイルスなど)の群。
スタッファー配列:2つの核酸特徴(プロモーターとコード配列との間など)の間に所望の間隔を作り出すために、または所望の長さになるように核酸分子を伸長するために典型的に使用される、より大きな核酸分子(ベクターなど)内に含まれるヌクレオチドの配列を指す。スタッファー配列は、タンパク質コード情報を含まず、起源が不明/合成のものであってもよく、かつ/またはより大きな核酸分子内の他の核酸配列に関連しないものであってもよい。
対象:生きている多細胞脊椎動物生物、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含むカテゴリー。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒト対象は、成人対象、すなわち18歳を超えるヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児対象、すなわち0歳~18歳(両端を含む)のヒト対象である。
合成:実験室で人工的手段によって産生されることを意味し、例えば合成核酸は実験室で化学的に合成することができる。
治療有効量:薬剤で処置される対象または細胞において所望の効果を達成するのに十分な特定の医薬または治療剤(例えば、組換えAAVまたはCD19阻害剤)の量。有効量の薬剤は、いくつかの因子、例えば、限定されないが、処置される対象または細胞、および治療用組成物の投与様式に依存する。
導入遺伝子:「導入遺伝子」とは、細胞に導入され、RNAに転写され、必要に応じて適切な条件下で翻訳および/または発現され得るポリヌクレオチドを指す。「導入遺伝子」という用語は、発現されたポリペプチド、すなわちタンパク質導入遺伝子に関しても使用され得る。導入遺伝子は、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、そうでなければ所望の治療転帰をもたらし得る。いくつかの例では、導入遺伝子を転写および翻訳して、活性タンパク質の欠損に関連する障害に罹患している対象に機能的に活性なタンパク質導入遺伝子を提供することができる。オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)、第VIII因子、第IX因子、ATP7B、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、アルギノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)およびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)を含むがこれらに限定されない任意の数のタンパク質導入遺伝子を本発明と併せて送達することができる。いくつかの実施形態では、本発明と併せて送達される1つまたはそれを超えるタンパク質導入遺伝子は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)のバリアント、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)のバリアント、第VIII因子のバリアント、第IX因子のバリアント、ATP7Bのバリアント、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)のバリアント、アルギノコハク酸シンテターゼのバリアント、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)のバリアント、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)のバリアントおよびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)のバリアントを含むがこれらに限定されないタンパク質導入遺伝子のいずれかのバリアントである。
ベクター:ベクターは、宿主細胞内で複製および/または統合するベクターの能力を破壊することなく外来核酸の挿入を可能にする核酸分子である。ベクターは、複製起点などの宿主細胞内での複製を可能にする核酸配列を含み得る。ベクターはまた、1つまたはそれを超える選択マーカー遺伝子および他の遺伝要素を含み得る。発現ベクターは、挿入された1つまたはそれを超える遺伝子の転写および翻訳を可能にするために必要な調節配列を含むベクターである。本明細書のいくつかの実施形態では、ベクターはAAVベクターである。
別段の説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。「AまたはBを含む」とは、AもしくはB、またはAおよびBを含むことを意味する。さらに、核酸またはポリペプチドについて与えられるすべての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、およびすべての分子量または分子質量値は近似値であり、説明のために提供されることを理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、用語の説明を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
本発明は、AAV遺伝子治療における治療転帰を改善するために宿主免疫応答を管理するための方法を提供する。より具体的には、CD19の阻害剤の投与後にrAAV遺伝子治療産物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。かかる方法は、ともすればrAAV遺伝子治療産物または発現された導入遺伝子に対して発生し得る長期持続性の体液性免疫の発生を抑制するのに有用であり得る。本明細書に記載されるように、CD19の阻害剤を利用する方法は、臨床試験番号NCT02240407(「Re-administration of Intramuscular AAV9 in Patients with Late-Onset Pompe Disease(AAV9-GAA_IM)’’」)および臨床試験番号 NCT02525172(「Immune Modulation Therapy for Pompe Disease」)で採用されているものなどの抗CD20抗体を採用する現在のアプローチに対する改善を表す。
長期持続性の体液性免疫の維持の根底にあるメカニズムは十分に理解されていないが、抗原特異的抗体応答が生涯にわたって持続し得ることは十分に確立されている(Amannaら、2007,NEJM 357(19):1903-15およびCrottyら、2003,The Journal of Immunology,171:4969-4973参照)。抗原に遭遇すると、対象のB細胞が増殖し、メモリーB細胞およびクローン関連形質細胞を生じ、メモリーB細胞は抗原に再遭遇すると更なる形質細胞を生じる。興味深いことに、抗CD20抗体を使用したB細胞枯渇試験は、少なくとも一部の形質細胞がB細胞からの再生とは無関係に維持されることを示唆している(Bhojら、2016,Blood 12:360-370およびOwczarczykら、2011,Science Translational Medicine,Vol 3 Issue 101,101ra92参照)。これは、長寿命の体液性免疫が形質細胞によって理論的に維持され得ることと、かかる形質細胞がリツキシマブなどの抗CD20抗体を採用する既存のB細胞枯渇戦略によって影響を受けないこととを示唆している。したがって、ともすれば同じもしくは実質的に類似のタンパク質導入遺伝子を発現する同じrAAVまたはAAVによる再投与を妨げる可能性がある特定の形質細胞をさらに枯渇させるための新規のアプローチが必要である。
体液性免疫は、相補的な機能および異なる動態を有する形質細胞の異なるサブセットに依存することが提案されている(Meiら、2015,Blood,125:1739~1748参照)。最近の研究は、ヒト骨髄中の一部の長寿命の形質細胞がCD19を発現し、これらの形質細胞が抗原遭遇後数十年、存在し得ることを示している(Brynjolfssonら、2017,Blood Adv.1:835-838参照)。ヒトCD19は、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーに属する95キロダルトンの膜貫通糖タンパク質である。CD19は、単一の膜貫通ドメイン、細胞質C末端および細胞外N末端を有するI型膜貫通タンパク質として分類される。CD19は、正常B細胞および新生物B細胞ならびに濾胞樹状細胞において特異的に発現される。B細胞リンパ球産生の間、CD19の表面発現は免疫グロブリン遺伝子再編成の間に始まる。CD19の表面密度は、形質細胞の最終分化中に発現が失われるまで、B細胞の発達および成熟を通して高度に調節される。B細胞および形質細胞上のCD19の発現を考慮すると、CD19は、CD20よりも改善された標的となり得る。
第1の態様では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後にrAAVを上記対象に投与することを含む。
一実施形態では、CD19阻害剤は、抗CD19抗体、抗CD19scFv、CD19アンチセンスオリゴヌクレオチド、CD19siRNA、およびCD19の小分子阻害剤から選択される。
一実施形態では、CD19阻害剤は抗CD19抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択され得る。
一実施形態では、抗CD19抗体は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,323,653号、同第8,883,992号および同第9,896,505号に記載されているイネビリズマブである。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号6、配列番号7および配列番号8から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号6、配列番号7および配列番号8から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号3(CDR1)、配列番号4(CDR2)および配列番号5(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号6(CDR1)、配列番号7(CDR2)および配列番号8(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号3(CDR1)、配列番号4(CDR2)および配列番号5(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号6(CDR1)、配列番号7(CDR2)および配列番号8(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
一実施形態では、抗CD19抗体はタファシタマブであり、これは米国特許第8,524,867号、同第9,803,020号および国際公開第2018/002031号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号11、配列番号12および配列番号13から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号14、配列番号15および配列番号16から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号11、配列番号12および配列番号13から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号14、配列番号15および配列番号16から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号11(CDR1)、配列番号12(CDR2)および配列番号13(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域(VH)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号14(CDR1)、配列番号15(CDR2)および配列番号16(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗CD19抗体は、配列番号11(CDR1)、配列番号12(CDR2)および配列番号13(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号14(CDR1)、配列番号15(CDR2)および配列番号16(CDR3)のアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域(VL)とを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、その開示内容が参照により組み込まれる以下の参考文献のいずれかに記載される抗CD19抗体から選択され得る:国際公開第2005/012493号(Immunomedics,Inc.)、国際公開第2006/089133号(Duke University)、国際公開第2007/002223号(Medarex,Inc.)、国際公開第2007/076950号(Merck Patent Gmbh)、国際公開第2007/082715号(Friedrich-Alexander-Universitat Erlangen-Nurnberg)、国際公開第2008/022152号(Xencor,Inc.)、国際公開第2008/031056号(Medimmune,LLC)、国際公開第2009/052431号(Seattle Genetics,Inc.)、国際公開第2009/054863号(Medarex,Inc.)、国際公開第2010/053716号(Immunomedics,Inc.)、国際公開第2010/095031号(Glenmark Pharmaceuticals S.A.)、国際公開第2010/102276号(Medimmune,LLC)、国際公開第2011/147834号(Roche Glycart AG)、国際公開第2012/010561号(Universite Claude Bernard Lyon)、国際公開第2012/057765号(The Board of Regents of the University of Texas System)、国際公開第2016/033570号(Juno Therapeutics,Inc.)、国際公開第2017/015783号(Innovative Cellular Therapeutics Co.,Ltd.)、国際公開第2017/055328号(F.Hoffmann-La Roche AG)、国際公開第2017/066136号(Eureka Therapeutics,Inc.)、国際公開第2018/002031号(Morphosys AG)、国際公開第2018/108106 号(Carsgen Theraeputics,Ltd.)、国際公開第2018/126369号(Shanghai Sidansai Biotechnology Co.,Ltd.)および国際公開第2019/057100号(Wuxi Biologics Co.,Ltd.)。
いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、CD19を発現する細胞の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を媒介する。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、CD19を発現する細胞の補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDC)を媒介する。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、CD19を発現する細胞のアポトーシスを媒介する。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、IgM/CpG刺激B細胞増殖を阻害する。
一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹膜B細胞、および/または骨髄B細胞を枯渇させ得る。
一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、前駆B細胞、初期プロB細胞、後期プロB細胞、大型プレB細胞、小型プレB細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、抗原刺激B細胞、および/または形質細胞を枯渇させ得る。
一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、ヒト対象のB細胞を枯渇させ得る。具体的な実施形態では、本発明に従って投与される抗CD19抗体は、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%のB細胞枯渇を達成し得る。別の実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、ヒト対象のB細胞サブセットを枯渇させ得る。具体的な実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹膜B細胞、および/または骨髄B細胞を枯渇させ得る。CD19は、すべての発達段階においてB細胞の表面に存在する。したがって、抗CD19抗体は、投与後、すべての発達段階のB細胞を枯渇させ得る。具体的な実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、前駆B細胞、初期プロB細胞、後期プロB細胞、大型プレB細胞、小型プレB細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、抗原刺激B細胞、および/または形質細胞の枯渇を達成し得る。B細胞の枯渇は、長期間持続し得る。一実施形態では、本発明に従って投与される抗CD19抗体によるB細胞枯渇は、少なくとも1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、または少なくとも30日間持続し得る。別の実施形態では、本発明に従って投与される抗CD19抗体によるB細胞枯渇は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、または少なくとも10週間持続し得る。更なる実施形態では、本発明に従って投与される抗CD19抗体によるB細胞枯渇は、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも7ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも11ヶ月間または少なくとも12ヶ月間持続し得る。
一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、循環B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、血液B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、脾臓B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、辺縁帯B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、濾胞性B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、腹膜B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、骨髄B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、前駆B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、初期プロB細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、後期プロB細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、大型プレB細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、小型プレB細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、未成熟B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、成熟B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、抗原刺激B細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。一実施形態では、抗CD19抗体は、投与後、形質細胞の少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%を枯渇させる。B細胞および/または形質細胞の枯渇は、長期間持続し得る。一実施形態では、抗CD19抗体によるB細胞枯渇および/または形質細胞枯渇は、少なくとも1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、または少なくとも30日間持続し得る。別の実施形態では、抗CD19抗体によるB細胞枯渇および/または形質細胞枯渇は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、または少なくとも10週間持続し得る。更なる実施形態では、抗CD19抗体によるB細胞枯渇および/または形質細胞枯渇は、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも7ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも11ヶ月間、または少なくとも12ヶ月間持続し得る。
一実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約12時間前に対象に投与される。別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約24時間前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約2日前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約3、4、5、6、7日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約7、14、21日、またはそれを超える日数の前に対象に投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与の少なくとも約1ヶ月前、少なくとも約2ヶ月前、または少なくとも約3ヶ月前に対象に投与される。
一実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に1回投与される。別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に2回投与される。さらに別の実施形態では、CD19阻害剤は、rAAVの投与前に3、4、5回またはそれを超える回数投与される。
ヒト対象へのCD19阻害剤の投与は、静脈内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、吸入(例えば、エアロゾルを介して、)、頬側(例えば、舌下)、局所(すなわち、気道表面を含む皮膚表面および粘膜表面の両方)、髄腔内、関節内、胸膜内、脳内、動脈内、腹腔内、経口、リンパ内、鼻腔内、直腸、もしくは膣投与、局所カテーテルによる灌流、または直接病巣内注射を含むがこれらに限定されない任意の経路によるものであり得る。一実施形態では、CD19阻害剤は、規定の期間(例えば、0.5~2時間)にわたって与えられる静脈内プッシュまたは静脈内注入によって投与される。CD19阻害剤は、蠕動手段によってまたはデポーの形態で送達され得るが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、当該技術分野で周知のように、対象の種、年齢、性別および全身状態、処置される状態の性質および重症度、ならびに/または投与される特定の組成物の性質(すなわち、投与量、製剤)などの因子に依存する。いくつかの実施形態では、投与経路は、一定期間にわたるボーラスまたは連続注入によるものである。
特定の実施形態では、CD19阻害剤は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与される。例示的な実施形態では、CD19阻害剤は静脈内投与される。
特定の実施形態では、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体を含む組成物の用量は、対象の体重1kg当たりmgの単位で測定される。他の実施形態では、CD19阻害剤、例えば抗CD19抗体を含む組成物の用量は、対象に投与される用量当たりmgの単位で測定される。用量の任意の測定値を本発明の組成物および方法と併せて使用することができ、投薬単位を当該技術分野で標準的な手段によって変換することができる。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、約10mg~約3000mgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約50mg~約2000mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約100mg~約1000mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約200mg~約500mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約250mg~約350mgの用量で投与される。例示的な実施形態では、抗CD19抗体は、約300mgの用量で投与される。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約2000mg、約2500mg、または約3000mgの用量で投与され得る。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、対象の体重に対して約0.1mg/kg~約50mg/kgの用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約1mg/kg~約10mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約2mg/kg~約8mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約3.5mg/kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg、約5mg/kg、約5.5mg/kg、約6mg/kg、約6.5mg/kg、約7mg/kg、約7.5mg/kgまたは約8mg/kgの用量で投与される。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、対象の体重に対して少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.2mg/kg、少なくとも約0.3mg/kg、少なくとも約0.4mg/kg、少なくとも約0.5mg/kg、少なくとも約0.6mg/kg、少なくとも約0.7mg/kg、少なくとも約0.8mg/kg、少なくとも約0.9mg/kg、少なくとも約1mg/kg、少なくとも約1.5mg/kg、少なくとも約2mg/kg、少なくとも約2.5mg/kg、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約3.5mg/kg、少なくとも約4mg/kg、少なくとも約4.5mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約5.5mg/kg、少なくとも約6mg/kg、少なくとも約6.5mg/kg、少なくとも約7mg/kg、少なくとも約7.5mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約8.5mg/kg、少なくとも約9mg/kg、少なくとも約9.5mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約10.5mg/kg、少なくとも約11mg/kg、少なくとも約11.5mg/kg、少なくとも約12mg/kg、少なくとも約12.5mg/kg、少なくとも約13mg/kg、少なくとも約13.5mg/kg、少なくとも約14mg/kg、少なくとも約14.5mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約15.5mg/kg、少なくとも約16mg/kg、少なくとも約16.5mg/kg、少なくとも約17mg/kg、少なくとも約17.5mg/kg、少なくとも約18mg/kg、少なくとも約18.5mg/kg、少なくとも約19mg/kg、少なくとも約19.5mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、または少なくとも約50mg/kgの用量で投与され得る。
CD19阻害剤が抗CD19抗体である特定の実施形態では、抗CD19抗体は、抗CD19抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン(IVIg)を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびIVIgは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、IVIgは、Bivigam、Clairyg、Flebogam、Flebogammadit、Gammagard Liquid 10%、Gammaplex、Gammunex、IG Vena、Intratecth、Kiovig、Nanogam、Octagam、Octagam 10%、Polyglobin N 10%、Sandoglobulin NF液、およびVigamから選択され得る。例示的な実施形態では、IVIgはGammagard Liquid 10%(Baxter Healthcare International)であり、高度に精製され濃縮された免疫グロブリンG(IgG)抗体の滅菌液体製剤である。IVIgとして本開示の方法で使用することができる市販の免疫グロブリン製剤の非限定的なリストは、米国特許出願公開第2017/0021114号に提供されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、CD19阻害剤の投与前、CD19阻害剤の投与と同時、またはCD19阻害剤の投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤およびコルチコステロイドは別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される。特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約10mg/日~約100mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約20mg/日~約80mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約30mg/日~約70mg/日の用量で投与される。特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、約60mg/日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、または約500mgの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、対象の体重に対して約0.1mg/kg/日~約10mg/kg/日の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約0.5mg/kg/日~約5mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、または約5mg/kg/日の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、rAAVの投与の合計で少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日、またはそれを超える日数の前に投与され得る。例えば、特定の例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、rAAVの投与前に5日間にわたって60mg/日で投与され得る。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、60mg/日で4週間にわたって投与され得、初回投与はrAAVの投与の5日前に行われる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは60mg/日で4週間にわたって投与され、初回投与はrAAVの投与の5日前に行われ、続いてコルチコステロイドはさらに4週間漸減され得る。
いくつかの実施形態では、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法は、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブもしくはマリゾミブ)、toll様受容体(TLR)アンタゴニスト(例えば、TLR7アンタゴニストまたはTLR9アンタゴニスト、例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキンもしくはキナクリン、AT791もしくはE6446(Lamphierら、2014,Mol Pharmacol.,85(3):429-40)参照)、免疫抑制性大環状分子(例えば、シロリムス、シクロスポリンA、タクロリムス、もしくはエベロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスなどのラパマイシン類似体)、代謝拮抗物質(例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリンもしくはメトトレキサート)、インターフェロン遺伝子の環状グアノシン一リン酸(GMP)-アデノシン一リン酸(AMP)シンターゼ刺激因子(cGAS-STING)アンタゴニスト、インターロイキン-2(IL-2)、IL-2ムテイン(例えば、AMG 592、NKTR-358もしくはDEL106)、抗CD38抗体(例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR 202もしくはTAK-079)、免疫調節薬(IMiD)(例えば、レナリドミド、ポマリドミドもしくはアプレミラスト)、抗B細胞成熟抗原(BCMA)剤(例えば、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)(例えば、CT053もしくはbb2121)、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)(例えば、GSK2857916)、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、もしくは抗BCMA抗体)、抗SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)抗体(例えば、エロツズマブ)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤(例えば、ABI-009nab-ラパマイシン)、ラパマイシンをカプセル化する合成ワクチン粒子(SVP-R)、SVP-Rとペグ化ウリカーゼ(ペガドリカーゼ)との組み合わせ(例えば、SEL-212)、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤(例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、もしくはアルペリシブ)、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イブルチニブ、ザヌブルチニブ、アカラブルチニブ、エボブルチニブ、HM71224、BGB-3111、スペブルチニブ、もしくはONO-4059)、スフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーター(例えば、フィンゴリモドもしくはオザニモド)、抗B細胞活性化因子(BAFFもしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13Bとしても知られている)阻害剤(例えば、ベリムマブ、アタシセプトもしくはブリシビモド)、またはIgG分解プロテアーゼ(例えば、Streptococcus pyogenesのIdeS、操作されたIdeSバリアント、Streptoccus equiのIdeZ、またはStreptococcus suis、Streptococcus porcinus、もしくはStreptococcus equi由来のIgdE酵素)から選択される薬剤の投与をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤および薬剤は別々に投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬剤はプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブから選択される。例示的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、まずCD19阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を上記対象に投与し、その後、上記rAAVを上記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、CD19阻害剤はイネビリズマブであり、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、イネビリズマブなどの抗CD19抗体およびボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の投与後にrAAVを投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、薬剤はIgG分解プロテアーゼである。本発明で使用され得るプロテアーゼの例としては、例えば、限定されないが、国際公開第2020/016318号および/または国際公開第2020/159970号に記載されているものが挙げられ、例えば、Streptococcus pyogenes、Streptococcus equi、Mycoplasma canis、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pseudoporcinus、またはPseudomonas putida由来のシステインプロテアーゼが挙げられる。
特定の実施形態では、IgG分解プロテアーゼは、Streptococcus pyogenes由来のIdeS(配列番号20)、または配列番号20と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一のプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、配列番号20の操作されたバリアントである。操作されたIdeSプロテアーゼの例は、国際公開第2020/016318号ならびに米国特許出願公開第20180023070号および第20180037962号に記載されている。いくつかの実施形態では、操作されたIdeSバリアントは、配列番号20と比較して1、2、3、4、5、またはそれを超えるアミノ酸修飾を有し得る。
特定の実施形態では、IgG分解プロテアーゼは、Streptococcus equi由来のIdeZ(配列番号21)、または配列番号21と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一のプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、配列番号21の操作されたバリアントである。操作されたIdeZプロテアーゼの例は、国際公開第2020/016318号に記載されている。いくつかの実施形態では、操作されたIdeZバリアントは、配列番号21と比較して1、2、3、4、5、またはそれを超えるアミノ酸修飾を有し得る。
本発明で使用され得る他のプロテアーゼとしては、例えば、限定されないが、国際公開第2017/134274号に記載されているStreptococcus suis、Streptococcus porcinusおよびStreptococcus equi由来のIgdE酵素が挙げられる。
いくつかの実施形態では、IgG分解プロテアーゼは、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子(LNP)、ポリマー、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ミセルまたは細胞外小胞にカプセル化され得るか、またはそれらと複合体化され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って投与される組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)は、AAVカプシドとその中にパッケージングされたベクターゲノムとを含む。
いくつかの実施形態では、パッケージングされたベクターゲノムは、AAV5’逆方向末端反復配列(ITR)、プロモーター配列、タンパク質導入遺伝子またはその機能的フラグメント、機能的バリアントもしくはアイソフォームの部分的もしくは完全なコード配列、およびAAV3’逆方向末端反復配列(ITR)を含む。
いくつかの実施形態では、パッケージングされたゲノムは、エンハンサー、イントロン、コンセンサスコザック配列、および/またはポリアデニル化シグナルをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、組換えベクターは、1つまたはそれを超えるスタッファー核酸配列をさらに含み得る。一実施形態では、スタッファー核酸配列は、イントロンとタンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列との間に位置する。
本明細書に記載される様々な実施形態では、rAAVはAAVカプシドを含む。任意の血清型のAAVカプシドを本発明で使用することができ、AAV血清型の選択は、遺伝子療法の標的となる細胞型(複数可)に部分的に依存する。AAVカプシドは、血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、rh10、hu37のAAV(すなわち、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh10、AAVhu37)、ならびにヒトおよび非ヒト霊長類組織から単離された100を超えるバリアントのいずれか1つ(例えば、Choiら、2005,Curr Gene Ther.5:299-310、2005およびGaoら、2005,Curr Gene Ther.5:285-297)に由来し得る。
前述のカプシド以外に、1つまたはそれを超える有益な治療特性(例えば、選択組織に対する改善された標的化、免疫応答を回避する能力の増加、中和抗体の刺激の減少など)を有するように操作されたバリアントAAVカプシドも本開示の範囲内に含まれる。かかる操作されたバリアントカプシドの非限定的な例は、米国特許第9,506,083号、同第9,585,971号、同第9,587,282号、同第9,611,302号、同第9,725,485号、同第9,856,539号、同第9,909,142号、同第9,920,097号、同第10,011,640号、同第10,081,659号、同第10,179,176号、同第10,202,657号、同第10,214,566号、同第10,214,785号、同第10,266,845号、同第10,294,281号、同第10,301,648号、同第10,385,320号および同第10,392,632号ならびにPCT公開番号国際公開第2017/165859号、同第2018/022905号、同第2018/156654号、同第2018/222503号および同第2018/226602号に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
特定の例示的な実施形態では、本開示に従って投与されるrAAVは、AAV9カプシドを含む。AAV9カプシドは、複数のAAV9vpタンパク質から構成される自己集合したAAVカプシドである。AAV9vpタンパク質は、典型的には、配列番号19のvp1アミノ酸配列(GenBankアクセッション:AAS99264)をコードする、配列番号18の核酸配列、または、それに対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%の配列によってコードされる選択的スプライスバリアントとして発現される。これらのスプライスバリアントは、配列番号19の異なる長さのタンパク質をもたらす。特定の実施形態では、AAV9カプシドは、AAS99264と99%同一または配列番号19と99%同一のアミノ酸配列を有するAAVを含む。米国特許第7,906,111号および国際公開第2005/033321号も参照されたい。本明細書で使用される場合、AAV9バリアントは、例えば、国際公開第2016/049230号、米国特許第8,927,514号、米国特許出願公開第2015/0344911号、および米国特許第8,734,809号に記載されているものを含む。
本明細書に示されるように、本発明に従って投与されるrAAVは、いくつかの実施形態では、AAV9カプシドを含み得る。しかしながら、他の実施形態では、別のAAVカプシドが選択される。組織特異性はカプシド型によって決定される。適切な標的(例えば、肝臓、筋肉、肺またはCNS)を形質導入するAAV血清型は、例えば、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV6.2、AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10、AAVrh64Rl、AAVrh64R2、AAVrh8を含むAAVウイルスベクターのカプシドのための供給源として選択され得る。例えば、米国特許出願公開第2007/0036760号;米国特許出願公開第2009/0197338号;および欧州特許第1310571号を参照されたい。国際公開第2003/042397号(AAV7および他のサルAAV)、米国特許第7,282,199号および第7,790,449号(AAV8)も参照されたい。さらに、まだ発見されていないAAV、またはそれに基づく組換えAAVを、AAVカプシドの供給源として使用してもよい。これらの文献はまた、AAVを生成するために選択することができ、参照により組み込まれる他のAAVについても記載している。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターに使用するためのAAVカプシドは、前述のAAVカプシドまたはそのコード核酸の1つの変異誘発(すなわち、挿入、欠失もしくは置換によって)によって生成することができる。いくつかの実施形態では、AAVカプシドは、前述のAAVカプシドタンパク質の2つまたは3つまたは4つまたはそれを超えるものに由来するドメインを含むキメラである。いくつかの実施形態では、AAVカプシドは、2つもしくは3つの異なるAAVまたは組換えAAVからのVpl、Vp2およびVp3モノマーのモザイクである。いくつかの実施形態では、rAAV組成物は、1つより多くの前述のカプシドを含む。
いくつかの実施形態では、rAAVは、AAVおよびアデノウイルスヘルパー機能がトランスで提供される場合、ベクターDNA複製の起点およびベクターゲノムのパッケージングシグナルの両方として機能するAAV ITR配列を含むパッケージングされたベクターゲノムを含む。さらに、ITRは、大型Repタンパク質による一本鎖エンドヌクレアーゼニッキング(single-stranded endonucleatic nicking)の標的として機能し、複製中間体から個々のゲノムを分割する。
いくつかの実施形態では、5’-ITR配列は、AAV2に由来する。いくつかの実施形態では、3’-ITR配列は、AAV2に由来する。いくつかの実施形態では、5’-ITR配列および3’-ITR配列は、AAV2に由来する。いくつかの実施形態では、5’-ITR配列および/または3’-ITR配列は、AAV2に由来し、配列番号17を含むかまたはそれからなる。他の実施形態では、5’-ITR配列および/または3’-ITR配列は、非AAV2供給源に由来する。
本明細書に記載される様々な態様では、本明細書に開示される方法で使用されるrAAVは、導入遺伝子発現、例えばタンパク質導入遺伝子の発現を駆動および調節するのに役立つプロモーター配列を含むパッケージングされたゲノムを含み得る。例示的な実施形態では、プロモーター配列は、選択された5’ITR配列とタンパク質導入遺伝子のための部分的または完全なコード配列との間に位置する。いくつかの実施形態では、プロモーター配列は、エンハンサー配列の下流に位置する。いくつかの実施形態では、プロモーター配列は、イントロン配列の上流に位置する。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ニワトリβ-アクチン(CBA)プロモーター、サイトメガロウイルス前初期遺伝子(CMV)プロモーター、トランスサイレチン(TTR)プロモーター、チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモーター、α-1抗トリプシン(A1AT)プロモーターおよびCAGプロモーターから選択される。
プロモーターに加えて、ベクターは、他の適切な転写開始、末端、エンハンサー配列、および効率的なRNAプロセシングシグナルを含み得る。かかる配列としては、スプライシングおよびポリアデニル化(ポリA)シグナル、発現を増強する調節エレメント(すなわち、WPRE)、細胞質mRNAを安定化する配列、翻訳効率を増強する配列(すなわち、コザックコンセンサス配列)、およびタンパク質安定性を増強する配列が挙げられる。
本明細書に記載される様々な態様では、本明細書に開示されている方法で使用されるrAAVは、AAV5’逆方向末端反復配列(ITR)、プロモーター配列、タンパク質導入遺伝子またはその機能的フラグメント、機能的バリアントまたはアイソフォームの部分的または完全なコード配列、およびAAV3’逆方向末端反復配列(ITR)を含むパッケージングされたゲノムを含み得る。
一実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、野生型コード配列である。本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、天然に存在するバイオポリマー(例えば、ポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列)と同じバイオポリマー(例えば、ポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列)を指す。
別の実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、コドン最適化コード配列である。一実施形態では、タンパク質導入遺伝子の部分的または完全なコード配列は、ヒトにおける発現のためにコドン最適化されている。
本明細書に記載される様々な実施形態では、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含むパッケージングされたゲノムを含むrAAVが提供される。本明細書に記載されるrAAVと併せて送達されるポリペプチドは、ヒトを含む哺乳類の処置に有用であり得るポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドとしては、限定されないが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)、第VIII因子、第IX因子、ATP7B、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)およびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)、生存運動ニューロン(SMN)、イズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)、α-1-イズロニダーゼ(IDUA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、ミオチューブラリン1、酸性α-グルコシダーゼ(GAA)、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)、N-スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(SGSH)、線維芽細胞成長因子-4(FGF-4)、rabエスコートタンパク質1(REP1)、カルバモイルシンテターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α-1アンチトリプシン、メチルマロニルCoAムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物(例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン)が挙げられる。適切な導入遺伝子の非限定的なリストは国際公開第2019/168961号に見出され、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明を使用して、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、または少なくとも600個のアミノ酸残基を含み、全長ポリペプチドに関連する1つまたはそれを超える活性(例えば、酵素の場合、触媒活性)を保持する前述の導入遺伝子タンパク質の断片を送達することができる。かかる断片は、当該技術分野で日常的によく知られている組換え技術によって得ることができる。さらに、かかる断片は、当業者に知られている日常的なインビトロアッセイによって触媒活性について試験することができる。
いくつかの実施形態では、本発明を使用して、前述の導入遺伝子タンパク質のバリアントを送達することができる。いくつかの実施形態では、バリアントタンパク質は、野生型治療用タンパク質と少なくとも80%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、または100%)同一であり得る。いくつかの実施形態では、バリアント導入遺伝子タンパク質は、それぞれの野生型タンパク質と比較して、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、または少なくとも40個の異なる残基を有し得る。かかるバリアントは、当該技術分野で日常的でありよく知られている組換え技術によって得ることができる。さらに、かかるバリアントは、当業者に知られている日常的なインビトロアッセイによって触媒活性について試験することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って投与されるrAAVは、rAAVと薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物として製剤化され得る。rAAVの投与に適した医薬製剤は、例えば、米国特許出願公開第2012/0219528号に見出すことができる。本開示において有用な薬学的に許容され得る担体(ビヒクル)は従来のものである。Remington’s Pharmaceutical Science,E.W.Martin著、Mack Publishing Co.,(ペンシルベニア州イーストン),15th Edition(1975)には、1つもしくはそれを超える治療用化合物、分子または薬剤の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。いくつかの実施形態では、rAAVを含む医薬組成物は、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与のために製剤化される。例示的な実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、rAAVは、ヒト対象への注入に適した緩衝液/担体中に製剤化される。緩衝液/担体は、rAAVが注入用チューブに粘着するのを防ぐが、インビボでrAAV結合活性を妨害しない成分を含むべきである。様々な適切な溶液は、緩衝生理食塩水、界面活性剤、および約100mM塩化ナトリウム(NaCl)~約250mM塩化ナトリウムに相当するイオン強度に調整された生理学的に適合性の塩もしくは塩の混合物、または同等のイオン濃度に調整された生理学的に適合性の塩のうちの1つまたはそれを超えるものを含み得る。pHは、6.5~8.5、または7~8.5、または7.5~8の範囲であり得る。適切な界面活性剤、または界面活性剤の組み合わせは、ポロキサマー、すなわち、ポリオキシエチレン(ポリ(エチレンオキシド))の2つの親水性鎖に挟まれたポリオキシプロピレン10(ポリ(プロピレンオキシド))の中心疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマー、SOLUTOL HS 15(マクロゴール-15ヒドロキシステアレート)、LABRASOL(ポリオキシカプリル酸グリセリド)、ポリオキシ10オレイルエーテル、TWEEN(登録商標)(ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、エタノールおよびポリエチレングリコールの中から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ウイルス粒子(例えば、組換えAAV)は、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子(LNP)、ポリマー、微粒子、マイクロカプセル、ミセル、または細胞外小胞で封入されるか、または複合体化され得る。
さらに別の態様では、本開示は、核酸(例えば、DNA、siRNAまたはmRNA)を対象に投与するための方法を提供し、上記方法は、最初にCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後に核酸(例えば、DNA、siRNAまたはmRNA)を上記対象に投与することを含む。例示的な実施形態では、核酸は、タンパク質をコードするmRNAである。目的の任意の治療用タンパク質(例えば、ヒト野生型タンパク質)は、本明細書に記載される方法での使用に適している。ヒトタンパク質の例示的なリストは、国際公開第2020/118239号に見出すことができる。具体的な実施形態では、タンパク質は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)、第VIII因子、第IX因子、ATP7B、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)およびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)、生存運動ニューロン(SMN)、イズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)、α-1-イズロニダーゼ(IDUA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、ミオチューブラリン1、酸性α-グルコシダーゼ(GAA)、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)、N-スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(SGSH)、線維芽細胞成長因子-4(FGF-4)、rabエスコートタンパク質1(REP1)、カルバモイルシンテターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α-1アンチトリプシン、メチルマロニルCoAムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物(例えば、ミニジストロフィンまたはマイクロジストロフィン)から選択される。
特定の実施形態では、核酸(例えば、DNA、siRNAもしくはmRNA)は、リポソーム、ナノ粒子、脂質ナノ粒子(LNP)、ポリマー、微粒子、マイクロカプセル、ミセル、または細胞外小胞で封入されるか、または複合体化される。
いくつかの実施形態では、核酸(例えば、DNA、siRNAまたはmRNA)は、脂質ナノ粒子(LNP)で封入される。核酸を送達することができるLNPの例は、国際特許公開番号、国際公開第2015/074085号、国際公開第2016/081029号、国際公開第2017/117530号、国際公開第2018/118102号、国際公開第2018/119163号、国際公開第2018/222926号、国際公開第2019/191780号、国際公開第2020/016318号および国際公開第2020/154746号に記載されている。
一実施形態では、本発明で使用するための脂質ナノ粒子は、(a)核酸(例えば、DNA、siRNAまたはmRNA)と、(b)カチオン性脂質と、(c)凝集低減剤(PEG-脂質など)と、(d)必要に応じて非カチオン性脂質(中性脂質など)と、(e)必要に応じてステロールとを含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、(i)少なくとも1つのカチオン性脂質と、(ii)中性脂質、例えばDSPCと、(iii)ステロール、例えばコレステロールと、(iv)約20~65%のカチオン性脂質、5~25%の中性脂質、25~55%のステロール、0.5~15%PEG-脂質のモル比のPEG-脂質とを含む。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、国際公開第2018/222926号に記載されているように、ATX-002、ATX-081、ATX-095またはATX-126から選択される。
さらに別の態様では、本開示は、対象の障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、最初にCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、治療有効量の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を上記対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」および「状態」は、対象の異常状態を示すために交換可能に使用される。
本開示を備える当業者によって理解されるように、1つまたはそれを超える様々な障害に罹患している個体は、本明細書に記載される治療用組換えAAV投与の方法から利益を得ることができる。いくつかの実施形態では、障害は、OTC欠損症、糖原病1a型(GSD1a)、血友病A、血友病B、ウィルソン病、フェニルケトン尿症、シトルリン血症、CDKL5欠損症(CDD)、プロピオン酸血症(propionic acidemia)、脊髄性筋萎縮症、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症II型、CLN2病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、ポンペ病、X連鎖性筋細管ミオパチー、筋強直性ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、メチルマロン酸血症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病から選択され得る。
本明細書に記載されるrAAVまたはrAAV含有組成物を投与するために、任意の適切な方法または経路を使用することができる。投与経路としては、例えば、全身、経口、吸入、鼻腔内、気管内、動脈内、眼内、静脈内、髄腔内、脳室内、筋肉内、皮下、皮内および他の非経口投与経路が挙げられる。いくつかの実施形態では、rAAVまたはrAAVを含む組成物は静脈内投与される。
投与される具体的な用量は、各対象に対する均一な用量、例えば、対象当たり1.0×1011~1.0×1014個のゲノムコピー(GC)のウイルスであり得る。あるいは対象の用量は、対象のおおよその体重または表面積に合わせて調整することができる。適切な投与量を決定する際の他の要因としては、処置または予防される疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、性別および医学的状態を挙げることができる。処置のための適切な投与量を決定するために必要な計算の更なる改良は、特に本明細書に開示される投与量情報およびアッセイに照らして、当業者によって日常的に行われる。投与量は、適切な用量反応データと併せて使用される投与量を決定するための公知のアッセイの使用によって決定することもできる。個々の対象の投与量はまた、疾患の進行をモニターしながらに調整され得る。
いくつかの実施形態では、rAAVは、qPCRまたはデジタル液滴PCR(ddPCR)によって測定して、例えば対象の体重1キログラム当たり約1.0×1011個のゲノムコピー(GC/kg)~約1×1014GC/kg、対象の体重1キログラム当たり約5×1011個のゲノムコピー(GC/kg)~約5×1013GC/kg、または約1×1012~約1×1013GC/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、rAAVは、約2×1012GC/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、rAAVは、約6×1012GC/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、rAAVは、約1×1013GC/kgの用量で投与される
更なる態様では、本開示は、少なくとも2用量の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法であって、上記方法は、
(a)第1の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第1のrAAVを上記対象に投与することと、
(b)第2の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第2のrAAVを上記対象に投与することと
を含む。
(a)第1の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第1のrAAVを上記対象に投与することと、
(b)第2の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第2のrAAVを上記対象に投与することと
を含む。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量のCD19阻害剤は同じCD19阻害剤である。あるいは第1の用量のCD19阻害剤は、第2の用量と比較して異なるCD19阻害剤であってもよい。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じrAAVである。あるいは第1のrAAVと第2のrAAVとは異なる。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じベクターカプシドを含む。別の実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは異なるベクターカプシドを含む。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは同じ導入遺伝子を発現する。別の実施形態では、第1のrAAVと第2のrAAVとは異なる導入遺伝子を発現する。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤の投与は、第2の用量のCD19阻害剤の投与の12ヶ月超前に行われる。一実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤の投与は、第2の用量のCD19阻害剤の投与の2年超前に行われる。別の実施形態では、CD19阻害剤の第1の用量の投与は、CD19阻害剤の第2の用量の投与の3年超、4年超、5年超、6年超、7年超、8年超、9年超、10年超、15年超、または20年超前に行われる。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第2の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量のCD19阻害剤は抗CD19抗体である。一実施形態では、抗CD19抗体は、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択される。例示的な実施形態では、抗CD19抗体はイネビリズマブである。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、第1および第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量は同じである。あるいは第1の用量で投与されるCD19阻害剤の量は、第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量と異なり得る。例示的な実施形態では、第1および第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量は同じである。別の例示的な実施形態では、CD19阻害剤はイネビリズマブであり、第1の用量は300mgであり、第2の用量は300mgである。
この第2の態様によるいくつかの実施形態では、CD19阻害剤を投与し、続いてrAAVを投与するレジメンを3、4、5回またはそれを超える回数で繰り返してもよい。したがって、この第2の態様によるいくつかの実施形態では、方法は、第3の用量のCD19阻害剤を上記対象に投与し、その後、第3のrAAVを上記対象に投与するステップ(c)をさらに含み得る。
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、さらに、列挙された成分から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物があり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが企図される。
要素もしくは構成成分が列挙された要素もしくは構成成分のリストに含まれ、かつ/または列挙された要素もしくは構成成分のリストから選択されると言われる本出願では、要素もしくは構成成分は、列挙された要素もしくは構成成分のいずれか1つであり得るか、または要素もしくは構成成分は、列挙された要素もしくは構成成分の2つまたはそれを超えるものからなる群から選択され得ることを理解されたい。
さらに、本明細書に記載される組成物または方法の要素および/または特徴は、本明細書において明示的であろうと暗黙的であろうと、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な方法で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から特に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態および/または本発明の方法において使用することができる。換言すれば、本出願内では、明確かつ簡潔な適用の記述および描画を可能にする方法で実施形態を説明および描写してきたが、本教示および本発明(複数可)から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせたり分離したりすることができることが意図され、理解される。例えば、本明細書に記載および描写されるすべての特徴は、本明細書に記載および図示される本発明(複数可)のすべての態様に適用可能であり得ることが理解されよう。
「~の少なくとも1つ」という表現は、文脈および使用から特に理解されない限り、当該表記後の列挙されたオブジェクトのそれぞれ、および列挙されたオブジェクトの2つまたはそれを超えるものの様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。3つまたはそれを超える列挙されたオブジェクトに関連する「および/または」という表現は、文脈から特に理解されない限り、同じ意味を有すると理解されたい。
「含む(include)」、「含む(includes)」、「含む(including)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含有する(contain)」、「含有する(contains)」、または「含有する(containing)」という用語の使用は、その文法上の等価物を含めて、一般に、制限のない非限定的なものとして理解されるべきであり、例えば、特に明記しない限り、または文脈から理解されない限り、列挙されていない更なる要素またはステップを除外しない。
「約」という用語の使用が定量値の前である場合、本発明は、特に明記しない限り、特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特に指示または推論しない限り、公称値から±10%の変動を指す。
本発明が実施可能なままである限り、ステップの順序または特定の動作を実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、2つまたはそれを超えるステップまたは動作が同時に行われてもよい。
本明細書におけるありとあらゆる例、または例示的な言語、例えば「など(such as)」または「含む(including)」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
配列表
配列番号1(重鎖可変領域-VH)
配列番号2(軽鎖可変領域-VL)
配列番号3(重鎖可変領域CDR1)
配列番号4(重鎖可変領域CDR2)
配列番号5(重鎖可変領域CDR3)
配列番号6(軽鎖可変領域CDR1)
配列番号7(軽鎖可変領域CDR2)
配列番号8(軽鎖可変領域CDR3)
配列番号9(重鎖可変領域-VH)
配列番号10(軽鎖可変領域-VL)
配列番号11(重鎖可変領域CDR1)
配列番号12(重鎖可変領域CDR2)
配列番号13(重鎖可変領域CDR3)
配列番号14(軽鎖可変領域CDR1)
配列番号15(軽鎖可変領域CDR2)
配列番号16(軽鎖可変領域CDR3)
配列番号17(AAV2 ITR)
配列番号18(AAV9核酸配列)
配列番号19(AAV9アミノ酸配列)
配列番号20(Streptococcus pyogenes IdeS)
配列番号21(Streptococcus equi IdeZ)
配列表
配列番号1(重鎖可変領域-VH)
Claims (68)
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法であって、前記方法は、最初にCD19阻害剤を前記対象に投与し、その後に前記rAAVを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与の少なくとも約12時間前に前記対象に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与の少なくとも約24時間前に前記対象に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与の7日前または約7日前に前記対象に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与の14日前または約14日前に前記対象に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与の21日前または約21日前に前記対象に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与前に1回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、前記rAAVの投与前に2回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤が、抗CD19抗体、抗CD19scFv、CD19アンチセンスオリゴヌクレオチド、CD19siRNA、およびCD19の小分子阻害剤から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記CD19阻害剤が抗CD19抗体である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体が、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体がイネビリズマブである、請求項11に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約10mg~約3000mgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約50mg~約2000mgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約100mg~約1000mgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約200mg~約500mgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約300mgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19抗体を約1mg/kg~約10mg/kgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗CD19を約2mg/kg~約8mg/kgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記CD19抗体を、前記抗CD19抗体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に製剤化する、請求項10に記載の方法。
- 前記医薬組成物を、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与用に製剤化する、請求項20に記載の方法。
- 前記医薬組成物を静脈内投与用に製剤化する、請求項21に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内または静脈内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤を静脈内投与する、請求項23に記載の方法。
- 前記方法が、前記CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に静注用免疫グロブリン(IVIg)を投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、前記CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後にコルチコステロイドを投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンから選択される、請求項26記載の方法。
- 前記コルチコステロイドがプレドニゾロンであり、60mg/日の用量で投与する、請求項27に記載の方法。
- プレドニゾロンを前記rAAVの投与の約5日前に投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記方法が、前記CD19阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に、プロテアソーム阻害剤、TLRアンタゴニスト、免疫抑制性大環状分子、代謝拮抗物質、cGAS-STINGアンタゴニスト、IL-2、IL-2ムテイン、抗CD38抗体、免疫調節薬(IMiD)、抗B細胞成熟抗原(BCMA)薬剤、抗SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7)抗体、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤、SEL-212、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーター、抗B細胞活性化因子(BAFF、もしくは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13Bとしても知られる)阻害剤、またはIgG分解プロテアーゼから選択される薬剤を投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブおよびマリゾミブから選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項31に記載の方法。
- 前記IgG分解プロテアーゼが、Streptococcus pyogenesのIdeSまたはその操作されたバリアントである、請求項30に記載の方法。
- 前記IgG分解プロテアーゼが、Streptococcus equiのIdeZまたはその操作されたバリアントである、請求項30に記載の方法。
- 前記rAAVが、AAVカプシドと前記カプシド内にパッケージングされたベクターゲノムとを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記AAVカプシドが、血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、rh10、hu37のAAV、またはその操作されたバリアントに由来する、請求項35に記載の方法。
- 前記AAVカプシドがAAV9カプシドである、請求項36に記載の方法。
- 前記AAVカプシドがAAV8カプシドである、請求項36に記載の方法。
- 前記AAVカプシドがhu37カプシドである、請求項36に記載の方法。
- 前記ベクターゲノムが、タンパク質導入遺伝子のコード配列を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記コード配列が天然のコード配列である、請求項40に記載の方法。
- 前記コード配列がコドン最適化コード配列である、請求項40に記載の方法。
- 前記コード配列が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、グルコース6-ホスファターゼ(G6Pase)、第VIII因子、第IX因子、ATP7B、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)、アルギニノコハク酸シンテターゼ、サイクリン依存性キナーゼ様5(CDKL5)、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットα(PCCA)およびプロピオニル-CoAカルボキシラーゼサブユニットβ(PCCB)、生存運動ニューロン(SMN)、イズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)、α-1-イズロニダーゼ(IDUA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、ミオチューブラリン1、酸性α-グルコシダーゼ(GAA)、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)、N-スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(SGSH)、線維芽細胞成長因子-4(FGF-4)、rabエスコートタンパク質1(REP1)、カルバモイルシンテターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、アルギナーゼ、フマリルアセテートヒドロラーゼ、α-1アンチトリプシン、メチルマロニルCoAムターゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質、およびジストロフィン遺伝子産物から選択されるタンパク質導入遺伝子を発現する、請求項40に記載の方法。
- 前記rAAVを、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または静脈内投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記rAAVを静脈内投与する、請求項44に記載の方法。
- 前記rAAVを約1×1011~約1×1014個のゲノムコピー(GC)/kgの用量で投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒトである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒト対象が成人対象である、請求項47に記載の方法。
- 前記ヒト対象が小児対象である、請求項47に記載の方法。
- 少なくとも2用量の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を対象に投与するための方法であって、前記方法は、
(a)第1の用量のCD19阻害剤を前記対象に投与し、その後、第1のrAAVを前記対象に投与することと、
(b)第2の用量のCD19阻害剤を前記対象に投与し、その後、第2のrAAVを前記対象に投与することと
を含む、方法。 - 前記第1および第2の用量の前記CD19阻害剤が同じCD19阻害剤である、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の用量の前記CD19阻害剤が、前記第2の用量と比較して異なるCD19阻害剤である、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが同じrAAVである、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが異なるrAAVである、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが同じAAVカプシドを含有する、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが異なるAAVカプシドを含有する、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが同じ導入遺伝子を発現する、請求項50に記載の方法。
- 前記第1のrAAVと前記第2のrAAVとが異なる導入遺伝子を発現する、請求項50に記載の方法。
- 前記CD19阻害剤の前記第1の用量の投与を、前記CD19阻害剤の前記第2の用量の投与の12ヶ月超前に行う、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の用量の前記CD19阻害剤の投与を、前記第2の用量の前記CD19阻害剤の投与の2年超前に行う、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の用量の前記CD19阻害剤の投与を、前記第2の用量の前記CD19阻害剤の投与の10年超前に行う、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の用量の前記CD19阻害剤が抗CD19抗体である、請求項50から61のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の用量の前記CD19阻害剤が抗CD19抗体である、請求項50から61のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および前記第2の用量の前記CD19阻害剤が抗CD19抗体である、請求項50から61のいずれかに記載の方法。
- 前記抗CD19抗体が、イネビリズマブ、タファシタマブおよびFMC63から選択される、請求項62から64のいずれかに記載の方法。
- 前記抗CD19抗体がイネビリズマブである、請求項65に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の用量で投与されるCD19阻害剤の量が同じである、請求項50に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の用量で投与される前記CD19阻害剤の量が異なる、請求項50に記載の方法。
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