JP2022549977A - 発熱素子を有するマイクロニードルアレイ - Google Patents

発熱素子を有するマイクロニードルアレイ Download PDF

Info

Publication number
JP2022549977A
JP2022549977A JP2021552564A JP2021552564A JP2022549977A JP 2022549977 A JP2022549977 A JP 2022549977A JP 2021552564 A JP2021552564 A JP 2021552564A JP 2021552564 A JP2021552564 A JP 2021552564A JP 2022549977 A JP2022549977 A JP 2022549977A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microneedle array
intradermal administration
microneedle
administration according
heat
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021552564A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェームズ・ポール・ロナンダー
アンドレアス・コッホ
Original Assignee
エルテーエス ローマン テラピー-ジステーメ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エルテーエス ローマン テラピー-ジステーメ アーゲー filed Critical エルテーエス ローマン テラピー-ジステーメ アーゲー
Publication of JP2022549977A publication Critical patent/JP2022549977A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023Drug applicators using microneedles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046Solid microneedles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061Methods for using microneedles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0233Conductive materials, e.g. antistatic coatings for spark prevention
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0272Electro-active or magneto-active materials
    • A61M2205/0294Piezoelectric materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/36General characteristics of the apparatus related to heating or cooling
    • A61M2205/364General characteristics of the apparatus related to heating or cooling by chemical reaction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/36General characteristics of the apparatus related to heating or cooling
    • A61M2205/3653General characteristics of the apparatus related to heating or cooling by Joule effect, i.e. electric resistance
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/36General characteristics of the apparatus related to heating or cooling
    • A61M2205/3693General characteristics of the apparatus related to heating or cooling by mechanical waves, e.g. ultrasonic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

【課題】ラグタイムが短縮された、有効成分の皮内投与に適したマイクロニードルアレイを提供すること。【解決手段】発熱素子を有するマイクロニードルアレイと、有効成分、特に医薬品有効成分(API)および薬剤の皮内適用のためのその使用に関する発明で、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚への浸透に適しており、マイクロニードルは、少なくとも1つの有効成分を含む水溶性製剤から構成される。【選択図】図1

Description

本発明は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイと、有効成分、特に医薬有効成分(API)や薬剤の皮内投与のためのその使用に関するものであり、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚への浸透に適しており、マイクロニードルは水溶性製剤からなり、少なくとも1つの有効成分を含有するものである。
皮膚はいくつかの層で構成されている。皮膚の一番外側の層である角質層には、異物の侵入や体内物質の流出を防ぐバリア機能があることが知られている。角質層は、角質細胞が圧縮された複雑な構造をしており、その厚さは約10~30μmで、身体を保護する防水膜を形成している。この角質層の不透水性のために、ほとんどの医薬品などの皮内投与ができない。
そのため、例えば、角質層に微細な孔や切り込みを設け、角質層内やその下に薬剤を供給したり塗布したりすることで、様々な物質が投与される。このようにして皮下や皮内、経皮的に多数の薬剤を投与することができる。
有効成分、特に薬物を無痛で皮内(または経皮)投与するために、マイクロニードルシステム(略称:MNS)やマイクロニードルアレイ(略称:MNA)が使用されているデバイスは、先行技術として知られており、例えば本出願人による特許文献1に記載されている。
しかし、その欠点は、皮膚に外力を加えた後の塗布後の滞留時間が短すぎることである。摩擦接触の時間が短すぎると、MNSは皮膚からすぐに離脱してしまい、その結果、有効成分のさらなる放出が妨げられてしまう。この欠点を補うために開発されたのが、いわゆる自己溶解型でAPIを搭載したMNS(いわゆる「薬物搭載自己溶解型マイクロニードルアレイ」)である。
このタイプのMNSは、例えば特許文献1に記載されているような、余分なAPI貯蔵容器(デポ)やMNS用の保持装置を必要としない。
唯一の条件は、マイクロニードルが、皮膚の一番外側の層であり主な浸透障壁である角質層に完全に浸透し、その組成により完全に溶解することである。必要な溶解速度は、迅速な作用発現のためには可能な限り高いことが望ましい。これは主に患者の肌質に依存する。皮膚上層(表皮)の水分量は特に重要であり、肌質によって大きく異なる。乾燥肌は脂性肌に比べて水分量が少ないため、溶解速度やいわゆるラグタイム(均一な拡散の流れが発生し、治療効果が始まるまでの時間)が異なることがある。
マイクロニードルアレイのキャリアマトリックスは、通常、ポリビニルピロリドン(PVP)やラクチドグリコリド共重合体poly (lactide-co-glycolide)(PLGA)など、あまり安定していないポリマーで構成されているため、有効な送達領域が限られてしまう。
これは特に、適用領域が限定されたMNSのために、意図した効能に対して低すぎて、必要とされるAPIの治療的放出率が達成できない場合に問題となる。
そのため、先行技術に対して、皮膚のタイプに大きく依存せずに、有効成分を効果的に皮内に投与できることが求められている。
WO2016/162449A1
したがって、本発明の目的は、ラグタイム(上述)が短縮された、有効成分の皮内投与に適したマイクロニードルアレイを提供することである。
また本発明の目的は、マイクロニードルアレイの溶解プロセスを促進し、その結果、MNSに浸透した、またはMNSから放出された有効成分の放出量および放出速度を有利に増加させるとすることでもある。
この課題は、特許請求の範囲に記載された技術的事項によって解決される。したがって、本発明は、請求項1の特徴を有するもの、すなわち、皮内投与に用いるマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルが、少なくとも1つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、マイクロニードルアレイが、少なくとも1つの発熱素子を有する発明である。
浸透したマイクロニードルは、熱の影響で少なくとも部分的にその場で溶解し、すぐに再吸収されることで特に有効である。
本発明によれば、皮内投与に適しているものとして任意の活性成分が含まれる。
適切な有効成分または有効成分グループ/クラスは、一概には言えないが、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、覚醒アミン、精神神経栄養剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、血圧降下剤、血管圧迫剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモンなど、鎮痛剤、甲状腺ホルモン剤、性ホルモン剤、グルココルチコイドホルモン剤、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー剤、トリプタン、ワクチン血清などがある。
水溶性製剤の場合、有効成分は、例えば、好ましくはニードルの先端に設けることができ、また、有効成分は、水溶性製剤から作られたコーティングとすることができる。コーティングとは、マイクロニードルがジャケットのように外層を有することを意味し投与することができる。
本発明の好ましい実施形態は、少なくとも1つの有効成分を含む水溶性製剤がマイクロニードルの先端に存在し、および/またはコーティングの一部である、皮内投与に使用するためのマイクロニードルアレイに関するものである。
そのため、マイクロニードルの内側が中空であったり、溝があったりする必要がなく、製剤に含まれる有効成分が皮膚に投与されて放出されるという利点がある。
発熱素子を有する本発明のマイクロニードルアレイは、いくつかの好ましい実施形態で実施することができ、その結果、水溶性製剤からの浸透または放出された活性成分の放出量および放出速度が効果的に増加する。
したがって、好ましい実施形態は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルアレイが熱貯蔵器、特に潜熱貯蔵器を含むマイクロニードルアレイに関する。このような実施形態は、図1に例として示されている。
好ましい実施形態で、熱は水の存在下で活性炭上の自然発火性鉄(pyrophoric iron)と大気中の酸素などの酸化反応によって、または過飽和溶液からの再結晶後の結晶化熱の放出などの物理化学的プロセスによって、熱貯蔵庫内で発生させることができる。このような装置は、一般にヒーティングパッドまたはヒートパックと呼ばれている(例えば、US 5,919,479を参照)。
また、本発明は、導電性繊維が互いに接触している導電性繊維織物を含み、外部または内部の電源を供給して熱を発生させることができる、発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものである。
しかし、先行技術では、キャリアマトリックス、特に活性成分を含む水溶性製剤の溶解を促進するために、このようなヒートパックを使用することは記載されていない。
その他の潜熱蓄熱体や外部発熱源としては、電気的に加熱可能な繊維布や、超音波を発生させて逆圧電効果(inverse piezo effect)を利用したシート状の圧電フォイル、例えばポリフッ化ビニリデン製のフォイルなどが挙げられる。
したがって、好ましい実施形態は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものであり、好ましくはポリフッ化ビニリデン製の圧電フィルム(例えば、米国Valley ForgeのPennwalt Corp.製KynarTM Piezo Film)を、領域の70%をカバーする超音波発生器を用いて、フォノフォレティック(phonophoretically using)に治療する皮膚上に配置するものである。使用する超音波発生器は、例えば、トーン・ジェネレータ(tone generator)用のキット(例えば、ドイツのGeestlandにあるKemo Electronic GmbHのキットNo.0-182)を用いることができる。トーン・ジェネレータは、印加された直流を脈動する直流に変換するもので、これは「擬似的なオルタネーター電流」と見なすことができる。
これは、逆圧電効果によって圧電フィルムから超音波を発生させるために必要な条件であり、同時に、使用するシステムの強度やパワーに応じて熱を発生させる。
本発明において、生成される温度は37℃であり、これは医薬品の剤形から浸透または放出された有効成分の量を加速する効果を発揮するのに十分である。
また、本発明は、超音波送信機と導電性圧電フィルムを内蔵し、外部または内部の電源を供給することで熱を発生させることができる発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものである。
発熱体の熱は、体温よりも高く、特に42~50℃であることが好ましい。
本発明のさらなる実施形態では、発生した熱を2時間、4時間または6時間保持することができる。
好ましい実施形態では、発熱素子、特に蓄熱体は、マイクロニードルアレイの表層(支持層)として設計することができる。
マイクロニードルアレイは、有効成分を患者の皮膚を介して、または患者の皮膚内に送達することができるように、複数のマイクロニードルを有することができ、マイクロニードルアレイは患者の皮膚に適用される。
マイクロニードルアレイの各マイクロニードルは、好ましくは、2つの端部を有する細長いシャフト(shaft)を有し、シャフトの一端は、マイクロニードルの基部であり、マイクロニードルがフラットキャリアに固定されるか、またはマイクロニードルがフラットキャリアに統合されている。
基部とは反対側のシャフトの端部は、マイクロニードルが可能な限り容易に皮膚に浸透できるようにするために、先端点に向かって先細りになるように設計されているのが好ましい。
本発明によるマイクロニードルアレイは、活性成分の皮内投与に適しており、担体上の複数のマイクロニードルから構成され、マイクロニードルは、少なくとも1つの活性成分を有することができる実質的に水溶性の製剤を含んでいる。
実質的に水溶性の製剤は、特に好ましくは、少なくとも1つの水溶性ポリマーを有する製剤であり、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、乳酸および/またはグリコール酸のようなα-ヒドロキシ酸、乳酸および/またはグリコール酸などのようなα-ヒドロキシ酸、および、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド-コ-グリコリド、およびそれらと、ポリエチレングリコール、ポリアンハイドライド、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸との共重合体、およびポリラクチド-カプロラクトン共重合体などからなる群から選択されるポリマーである。
本発明の目的のために、それらのポリマーは水溶性であり、室温で水またはエタノールまたはアルコールと水の混合物に50%まで溶解するか、または沸点すなわち約78℃で最大80%まで溶解する。
マイクロニードルは、丸い断面または丸くない断面、例えば、三角形、四角形または多角形の断面を有するシャフトを有することができる。シャフトは、針の基部から針の先端まで、または針の先端にほぼ沿って走る1つ以上の流路(passage)を有することができる。
マイクロニードルは、(とげのある)フックとして設計することができ、これらのマイクロニードルの1つまたは複数は、1つまたは複数のそのようなフックを有する。さらに、マイクロニードルは、らせん状に設計し、回転可能に配置することができ、それにより、皮膚への浸透を容易にし、回転運動が使用される場合には、特に表皮における所望の浸透深さで皮膚に固定することができる(DE 103 53 629 A1)。
マイクロニードルの直径は、通常1μm~1000μm、好ましくは10μm~100μmである。流路の直径は、通常、3μm以上80μm以下であり、好ましくは液体の物質、溶液、物質の調合物の通過に適したものである。マイクロニードルの長さは、通常5μm以上6000μm以下、特に100μm以上700μm以下であることが好ましい。
マイクロニードルの基部は、平らな担体に固定されているか、または平らな担体に組み込まれている。マイクロニードルは、担体の表面に対して実質的に垂直になるように配置されることが好ましい。マイクロニードルは、規則的または不規則に配置することができる。
複数のマイクロニードルの配列は、異なる断面形状、異なる寸法の直径および/または異なる長さを有するマイクロニードルを有することができる。また、配列は、固体のマイクロニードル、および部分的に固体の複合体からなることができる。
担体上のマイクロニードルの密度は、5~5,000個/cm、特に5~1,000個/cmとすることができる。
マイクロニードルアレイは、平らな担体を有することができ、担体は実質的に、ディスク状、プレート状、またはフィルム状の基本形状を有する。担体は、円形、楕円形、三角形、正方形、または多角形のベースを有することができる。
担体は、金属、セラミック、半導体、有機材料、ポリマー、または複合材料など、さまざまな材料から作ることができる。
担体の製造に適した材料としては、好ましくはフォイルまたはウェブ状の材料を挙げることができ、例えば、好ましくはポリエチレン(PE)またはポリプロピレン(PP)からなる微多孔膜、またはエチレン-酢酸ビニル共重合体(EVA)またはポリウレタン(PUR)からなる拡散膜を挙げることができる。
担体を製造するための適切な材料は、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエーテルケトン(PAEK)、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリウレタン(PU)、ポリスチレン(PS)、ポリアミド(PA)、ポリオキシメチレン(POM)などのポリエステル系材料、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)などのポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、ポリ乳酸(PLA)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、セルロース水和物やセルロースアセテートなどのセルロース系プラスチック等のグループを含むものから選択される。
担体を製造するための適切な材料は、アルミニウム、鉄、銅、金、銀、プラチナ、前述の金属の合金、およびその他の薬剤的に許容される金属箔または金属でコーティングされた箔からなる金属のグループから選択することもできる。
担体は、プラスチックなどの柔軟な素材でできていることが好ましい。柔軟性のある材料で作られたキャリアは、柔軟性のない材料で作られたキャリアに比べて、皮膚の表面とその曲率によく適応することができる。その結果、マイクロニードルアレイの皮膚への接触性が向上し、マイクロニードルアレイの信頼性が向上する。
好ましい実施形態で、マイクロニードルアレイは、平坦または平面状のマイクロニードルアレイである。
さらなる実施形態では、本発明のマイクロニードルアレイは、皮膚への固定を可能にし、皮膚上で圧力をかけての取り扱いを容易にする慣用的な機能を有する発熱性材料で構成することができ、特に、少なくとも1つの固定手段を含むことができる。
さらなる実施形態によれば、マイクロニードルアレイは、固定手段を含むことができ、この固定手段は、好ましくは、ニードルスターとも呼ばれる感圧性接着ストリップまたはプラスターにより、患者または被検者の皮膚に固定される。
感圧性接着剤としては、短時間の穏やかな圧力で皮膚に付着する高粘性物質、いわゆる感圧性接着剤(PSA)が適している。
これらは高い凝集力と接着力を持っている。例えば、ポリ(メタ)アクリレートをベースにした感圧性接着剤、ポリイソブチレンをベースにした感圧性接着剤、またはシリコーンをベースにした感圧性接着剤を使用することができる。さらなる実施形態では、固定手段は、テープ、弾性バンド、ゴムまたはベルトで構成することができる。このような固定手段を用いて、身体への確実な固定を行うことができる。
また、必要に応じて、発熱素子を有するマイクロニードルアレイを外部または内部の電源に接続することができる。
本発明による「皮内投与」(同義語:「intracutaneous application」)という用語は、マイクロニードルアレイを介して任意の活性成分を皮膚に投与することを意味しており、マイクロニードルが皮膚を貫通するか浸透する必要がある。
本発明はさらに、担体上に複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイの使用に関し、マイクロニードルは少なくとも1つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、マイクロニードルアレイは皮内投与の目的で熱発生物質を有する。
以下の実施例および図は、本発明をさらに説明するのに役立つが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
実施例1:
1.マイクロニードルシステムの製造
スマトリプタンコハク酸塩、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリソルベート80およびグリセリンを、表1にしたがって異なる割合で水に溶解した。これらの溶液をシリコーン製のニードルネガティブマトリクス鋳型(needle-negative matrices)に注ぎ、その表面にプラチナの薄層を蒸着した。ネガティブマトリクスを様々な溶液とともに室温で一晩乾燥させた。乾燥したマイクロニードルシステムは、慎重にマトリックスから押し出され、次の使用まで防湿性のある特別なPE容器に保管された。
In vitroの浸透試験に使用する前に、製造されたランダムなサンプルについての、分析としては目的の有効成分の含有量を、光学的にはマイクロニードルに関する完全性と均一性を、機械的には十分な強度を調べた。さらに、治療前後の経表皮水分損失(TEWL)を測定することで、十分な穿孔性に関する効率的な試験を実施した。
十分な穿孔のためには、使用するマイクロニードルシステムは、40g/m2×hのTEWL値において少なくとも1つの相違(穿孔の前後)を示す必要がある。
Figure 2022549977000002
2.in vitro 透過性試験のための皮膚の準備
皮膚として、ゲッティンガー・ミニピッグハウト(Ellegaard Gottingen Minipigs Agricultural Service, Dalmose, Denmark)の背中の部分を使用した。冷凍状態で皮下脂肪組織のない、いわゆるフルスキンとして届けられた皮膚は、まず室温で解凍し、シェービングフォームを使わずにたっぷりの水で丁寧に剃って剛毛を除去する必要がある。
次に、Acculan 3TI(Aesculap AG, Tuttlingen, Germany)(バッテリー駆動)を用いて、皮膚を800μmの厚さに切り取る。このようにして処理された皮膚片から、ハンドルパンチなどのパンチングツールを使って、直径25mmの円形のパンチングピースを取り出し、PEバッグにシュリンク包装して、使用するまで-20℃で保管する(この条件での最大保管期間は12か月)。
3.in vitro 透過性試験の実施
透過試験は,拡散面積1.595cm2,受容体容量10mlの静的および垂直なFranzセル(Glastechnik Grafenroda,ドイツ)で行った。使用したアクセプター媒体は、DAB10に準拠したpH値7.4のリン酸塩緩衝液で、浸透時間全体を通して32℃に調温され、浸透した活性成分を均一に混合するために絶えず撹拌された。
アクセプター液は、予定したサンプリング時間に新しいものと完全に交換した。事前に準備した皮膚パンチをFranzセルにクランプし、アクセプターを充填する前に、まず、製造された圧力アダプター(150N/cm2のインパルス強度を持つネイルガンのようなもの)を用いて、マイクロニードルシステムを皮膚の最上層に押し込まなければならない。
アクセプターを充填しFranzセルを32℃に制御された水浴に挿入する前に、温度制御されたセルヘッドを装着するか、アクティブヒートパック混合物(active heat pack mixture)で準備する(説明を含む図を参照)。
4.アクセプターサンプル中のコハク酸スマトリプタンの分析
C18-Inertsil分離カラム(250×4.6mm、粒子径5μm、VDS Optilab社、ベルリン)を用いたHPLCにより、282nm、30℃でUV検出を行い、分析測定を行った。溶離液には、アセトニトリル、メタノール、0.02167mリン酸二水素ナトリウム水溶液10:20:85(v%/v%/v%)、pH3.2からなる混合液を用いた。流速は1.0ml/minで、20μlを注入した。本実施例は、他の有効成分についても類推して同様に行うことができる。図5は、例えば、有効成分であるカフェインを用いた場合の類似の性能を示す。マイクロニードルシステムの組成を表2に示す。
Figure 2022549977000003
5.アクセプターサンプル中のカフェインの分析
C12-Synergi-Max-RP分離カラム(150×4.6mm,粒径4μm,Phenomenex社,Aschaffenburg)を用いたHPLCにより、273nm、25℃でUV検出を行い、分析を行った。溶離液として、メタノールとHPLC用水40:60(v%/v%)からなる混合液を用いた。流速は1.0ml/minで、20μlを注入した。
図1は蓄熱体の使い方を示したものである。 外部発熱を伴う本発明の実施例1と、追加の発熱を伴わない参考例との、最大6時間の間における比較。 両方の実験は、FRANZセルで行われた。熱は、使用したFRANZセル用に特別に設計された加熱可能な(恒温水)セルヘッド(=蓄熱体、いわゆるヒートパック)を用いて発生させた。本発明のラグタイムは20分であるのに対し、参考例のラグタイムは40分であり、すなわち2倍も大きく、その結果、作用発現も遅くなることがわかる。本発明の実施例のAPI、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例よりも約5倍大きい。 外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例と、60分以内の追加発熱を伴わない対応する参考例との比較。 両方の実験は、FRANZセルで実施された。熱は、使用したFRANZセル用に特別に設計された加熱可能な(恒温水)セルヘッド(=ヒートストア、いわゆるヒートパック)を用いて生成した。本発明例のラグタイムは0.5分であるのに対し、参考例のラグタイムは1.0分であり、すなわち2倍も大きく、その結果、作用発現も遅くなることがわかる。本発明の実施例のAPI、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例のそれよりも約4倍大きい。 外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例を、追加の発熱を伴わない参考例と最大6時間の間で比較した。両方の実験は、FRANZセルで実施された。 熱は、市販のヒートパック(ドイツのフロイデンシュタットにあるThermopad GmbHのThermopad)を用いて発生させた。使用したヒートパックは、発熱する混合物として、自然発火性鉄、活性炭、塩化ナトリウムが、それぞれ重量比で16:3:3質量%有し、少量の水(本例では50μl)で触媒的に開始した(市販のヒートパックの内容物の一部、1700mgを使用したフランツセルのヘッドに移し、このヘッドは実施形態ではポリプロピレン製であり、十分な酸素アクセスのための横方向の開口部を備えていた)。 本発明のラグタイムは0.1分であるのに対し、参考例のラグタイムは0.4分であり、すなわち4倍も大きく、その結果、作用発現が遅くなることにもなる。本発明の試薬、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例のそれよりも約8倍大きい。 外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例を、追加の発熱を伴わない対応する参考例と、8時間の期間内に比較した図。 両方の実験は、FRANZセルで実施された。熱は、使用したFRANZセル用に特別に設計された加熱可能な(恒温水)セルヘッド(=ヒートストア、いわゆるヒートパック)を用いて生成した。 本発明のラグタイムは40分であるのに対し、参考例のラグタイムは100分であり、すなわち2.5倍大きく、これは作用の発現が遅いことを意味する。本発明の実施例のAPI(ここではカフェイン)の放出量または放出速度は、参考例よりも約2倍大きい。 「ヒートパック」モードで使用されるFRANZセルのグラフィック表示。

Claims (14)

  1. 担体上に複数のマイクロニードルを含む皮内投与に用いるマイクロニードルアレイであって、前記マイクロニードルが少なくとも1つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、前記マイクロニードルアレイが少なくとも1つの発熱素子を有することを特徴とするマイクロニードルアレイ。
  2. 少なくとも1つの有効成分を含む水溶性製剤が、マイクロニードルの先端部に存在すること、および/または、コーティングの一部であることを特徴とする、請求項1に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  3. 前記発熱素子が蓄熱体であることを特徴とする、請求項1または2のいずれかに記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  4. i.) 化学的酸化反応、特に大気中の酸素と活性炭上の発火性鉄との水の存在下での酸化反応により、または ii.) 物理化学的反応、特に結晶化熱の放出により、熱が過飽和溶液から再結晶後に生成されることを特徴とする、請求項3に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  5. 外部または内部電源の供給により熱を発生させることができる、導電性繊維が互いに接触した導電性の繊維布を含むことを特徴とする、請求項1に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
  6. 超音波送信機と導電性の圧電フィルムを内蔵しており、外部または内部から電源を供給することで熱を発生させることができることを特徴とする、請求項1に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
  7. 発熱素子の熱が42~50℃であることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
  8. 浸透したマイクロニードルが少なくとも部分的に溶解し、熱の影響でその場で再吸収されることを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
  9. 前記水溶性製剤が、水溶性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項1~8のいずれか1項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  10. 前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、乳酸および/またはグリコール酸などのα-ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコーゲン、乳酸および/またはグリコール酸のようなα-ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド-グリコリド共重合体、およびそれらとポリエチレングリコールのコポリマー、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-コ-カプロラクトンからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項9に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
  11. 担体上のマイクロニードルの密度が5~5,000個/cmである、請求項1~10のいずれか1項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  12. 少なくとも1つの有効成分が、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、航法アミン、精神神経鎮静薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬の群から選択されることを特徴とする。強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、血圧降下剤、血管圧迫剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン剤、性ホルモン剤、グルココルチコイドホルモン剤、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー剤、トリプタン、ワクチン血清からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項1~11のいずれか1項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  13. 蓄熱体が、マイクロニードルアレイの表層(支持層)として設けられていることを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
  14. マイクロニードルアレイが、接着剤、絆創膏、テープ、弾性バンド、ゴム、ベルトからなるグループから選択される固定手段を有していることを特徴とする、請求項1~13のいずれか1項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
JP2021552564A 2019-03-06 2020-03-06 発熱素子を有するマイクロニードルアレイ Pending JP2022549977A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962814318P 2019-03-06 2019-03-06
US62/814,318 2019-03-06
DE102019105694.2 2019-03-06
DE102019105694.2A DE102019105694A1 (de) 2019-03-06 2019-03-06 Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element
PCT/EP2020/055967 WO2020178416A1 (de) 2019-03-06 2020-03-06 Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes element

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022549977A true JP2022549977A (ja) 2022-11-30

Family

ID=72146562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021552564A Pending JP2022549977A (ja) 2019-03-06 2020-03-06 発熱素子を有するマイクロニードルアレイ

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220143375A1 (ja)
EP (1) EP3934732A1 (ja)
JP (1) JP2022549977A (ja)
CN (1) CN113543835A (ja)
BR (1) BR112021016072A2 (ja)
CA (1) CA3132406A1 (ja)
DE (1) DE102019105694A1 (ja)
WO (1) WO2020178416A1 (ja)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658583A (en) 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
DE10353629A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
CN101687094B (zh) * 2005-09-06 2012-09-26 谢拉杰克特股份有限公司 含有药物颗粒和/或药物吸附颗粒的固体溶液穿孔器
US7785301B2 (en) * 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
US8399410B2 (en) * 2007-08-06 2013-03-19 Allergan, Inc. Methods and devices for desmopressin drug delivery
CN102657914B (zh) * 2012-05-17 2015-05-20 吉林大学 高渗透效率的微针透皮输入贴
WO2016162449A1 (de) 2015-04-07 2016-10-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mikronadelsystem zur applikation von flüssigen formulierungen
KR101843265B1 (ko) * 2016-06-30 2018-03-29 서울대학교산학협력단 약물 전달 장치
KR101847984B1 (ko) * 2016-07-25 2018-04-11 서울대학교산학협력단 약물 전달 장치
US11065428B2 (en) * 2017-02-17 2021-07-20 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
JP2018135286A (ja) * 2017-02-21 2018-08-30 凸版印刷株式会社 凹凸構造体、経皮投与デバイス、および、経皮投与デバイスセット
ES2903284T3 (es) * 2017-09-12 2022-03-31 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Dispositivo de microagujas iontoforético
CN108245481A (zh) * 2018-01-12 2018-07-06 南京工业大学 微针及微针贴片
CN108853709B (zh) * 2018-04-27 2019-06-18 清华大学 柔性水凝胶微针贴片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113543835A (zh) 2021-10-22
US20220143375A1 (en) 2022-05-12
DE102019105694A1 (de) 2020-09-10
EP3934732A1 (de) 2022-01-12
BR112021016072A2 (pt) 2021-10-13
WO2020178416A1 (de) 2020-09-10
CA3132406A1 (en) 2020-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6692761B2 (ja) 浸透物デリバリーシステムおよびその使用方法
JP5133697B2 (ja) 医療用デバイス
US8419708B2 (en) Transdermal drug administration apparatus having microneedles
US8062573B2 (en) Solid micro-perforators and methods of use
JP6494602B2 (ja) 二重カバーを備えるマイクロニードル注射装置
US6589202B1 (en) Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
Tiwary et al. Innovations in transdermal drug delivery: formulations and techniques
CA2546688C (en) Device for the transdermal administration of active ingredients
EP1790375A1 (en) Transdermal drug administration apparatus with microneedle
JP2001525232A (ja) 経皮物質の流れを増強するための装置
JP2024039052A (ja) 塩形態の有効成分を含むマイクロニードルアレイ
JP2023130489A (ja) 創傷治癒のための活性成分を含むマイクロニードルアレイを備えるアプリケータシステム
JP2006335754A (ja) 経皮投与剤担持薄膜とその製造法
JP2022549977A (ja) 発熱素子を有するマイクロニードルアレイ
JP2012090767A (ja) ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性3層マイクロニードル・アレイ・パッチ
JP5767094B2 (ja) 経皮的薬物投与デバイス
JP2012235899A (ja) 大量の目的物質を皮膚内へデリバリーするためのマイクロニードル・アレイ・チップ
Sowmya et al. Transdermal therapeutic systems—An overview
KR20240045574A (ko) 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품
Kwiatkowski et al. Transdermal delivery of therapeutic agent

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20210928

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230203

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231121

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240220