WO2020178416A1 - Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes element - Google Patents

Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes element Download PDF

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WO2020178416A1
WO2020178416A1 PCT/EP2020/055967 EP2020055967W WO2020178416A1 WO 2020178416 A1 WO2020178416 A1 WO 2020178416A1 EP 2020055967 W EP2020055967 W EP 2020055967W WO 2020178416 A1 WO2020178416 A1 WO 2020178416A1
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heat
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microneedles
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James Paul RONNANDER
Andreas Koch
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Definitions

  • the invention relates to a microneedle array having a heat-generating element and its use for the intradermal application of active ingredients, in particular pharmaceutically active ingredients (API) as well as medicaments, this microneedle array being suitable for skin penetration on humans or animals and the microneedles consist of a water-soluble formulation, which contain at least one active ingredient.
  • active ingredients in particular pharmaceutically active ingredients (API) as well as medicaments
  • API pharmaceutically active ingredients
  • the skin consists of several layers.
  • the outermost layer of skin, the stratum corneum has well-known barrier properties to prevent foreign substances from penetrating the body and intrinsic substances from escaping from the body.
  • the stratum corneum which is a complex structure of compacted keratotic cell debris with a thickness of approximately 10-30 micrometers, forms a waterproof membrane to protect the body. This natural impermeability of the stratum corneum prevents the administration of most pharmaceutical agents and other substances through the skin as part of an intradermal application.
  • Various substances are therefore administered, for example, by creating micropores or incisions in the stratum corneum and supplying or applying a medicament in or under the stratum corneum.
  • numerous drugs e.g. can also be administered subcutaneously or intradermally or intracutaneously.
  • Microneedle systems and devices in which microneedle arrays (MNA for short) are used for painless intradermal (or transdermal) administration of active ingredients, in particular drugs, are known in the prior art, as described, for example, in WO2016 / 162449A1 by the applicant.
  • MNS microneedle arrays
  • so-called self-dissolving MNS loaded with APIs so-called “drug loaded and self-dissolving microneedle arrays” were developed.
  • This type of MNS does not require an extra API storage container (depot) or a retaining device for the MNS, as described, for example, in WO2016 / 162449 A1.
  • the microneedles are able to completely penetrate the stratum corneum as the outermost skin layer and main permeation barrier and, due to their composition, to dissolve completely.
  • the necessary dissolution rate - especially for a quick onset of action - should be as high as possible. This mainly depends on the skin type of the patient, in particular the water content in the upper skin layer (epidermis) is decisive and varies greatly depending on the skin type.
  • a dry skin has a lower water content than an oily skin, and consequently the dissolution speed and the so-called lag time, i.e. the time from which a uniform diffusion flow and thus the beginning of the therapeutic effect occurs, can be different.
  • the carrier matrix of the microneedle array usually consists of mechanically not very stable polymers, e.g. Polyvinylpyrrolidone (PVP) or poly (lactide co-glycolide) (PLGA) is the effective delivery area limited. This is a problem in particular if the required therapeutic release rate of the API cannot be achieved due to the MNS, which is limited in area, because it is too low for the intended indication.
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • PLGA poly (lactide co-glycolide)
  • the objective object of the invention is therefore to provide a suitable microneedle array for the intradermal application of active ingredients, the lag time (supra) being shortened.
  • the objective task can also be formulated in such a way as to accelerate the dissolution process of the microneedle array and consequently to advantageously increase the amount and the rate of release of the active ingredient which has permeated or is released from the MNS.
  • the invention therefore relates to one with the features of claim 1, namely a microneedle array for use in intradermal application, the Microneedles contain a substantially water-soluble formulation which contain at least one active ingredient and the microneedle array has at least one heat-generating element.
  • the penetrated microneedles are at least partially dissolved in situ under the influence of heat and can be resorbed immediately.
  • any active ingredients are included which are suitable for intradermal administration.
  • suitable active ingredients or active ingredient groups / classes cannot be conclusively those such as hypnotics, sedatives, antieleptics, waking amines, psychoneurotropics, neuro-muscle blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, hypotensives, vasopressants, antitensives, Thyroid hormones, sex hormones, glucocorticoid hormones, antidiabetic agents, antitumor agents, antibiotics, chemotherapeutic agents, narcotics, anti-Parkinson agents, anti-Alzheimer's agents, triptans or vaccine serums.
  • the active ingredient in a water-soluble formulation, can, for example, preferably be positioned at the tip of the needles, or the active ingredient can be the subject of a coating made from a water-soluble formulation.
  • Coating means that the microneedles have an outer layer, e.g. a coat that can be applied.
  • the invention therefore relates to a microneedle array for use in intradermal application, the water-soluble formulation containing at least one active ingredient being present in the tip of the microneedles and / or being part of a coating.
  • the need for the microneedles to be hollow on the inside or to have a channel is also advantageously dispensed with, because the active ingredient, embedded in a formulation, is introduced into the skin and released.
  • a microneedle array according to the invention having a heat-generating element can be realized in several preferred embodiments, whereby from the water-soluble formulation, the amount released and the rate of release of permeated or released active ingredient is advantageously increased.
  • a preferred embodiment therefore relates to a microneedle array having a heat-generating element, the microneedle array containing a heat store, in particular a latent heat store.
  • a heat-generating element such as an example in FIG.
  • the heat in a heat store can be generated by chemical oxidation reactions, e.g. by atmospheric oxygen with pyrophoric iron on activated carbon in the presence of water or by physicochemical processes such as the release of crystallization heat after recrystallization from a supersaturated solution.
  • a hearing pad or heat pack see e.g. US 5,919,479.
  • the invention therefore also relates to a microneedle array having a heat-generating element which contains an electrically conductive, textile fabric in which electrically conductive fibers are in contact with one another and heat can be generated by supplying an external or internal power source.
  • a preferred embodiment relates to a microneedle array having a heat-generating element, with a piezoelectric film, preferably made of polyvinylidene fluoride (e.g. Kynar TM Piezo Film from Pennwalt Corp., Valley Forge, USA) with an ultrasound generator preferably covering 70% of the area to be treated phonophoretically Skin is laid.
  • the ultrasonic generator to be used can be provided, for example, from a kit for tone generators (eg kit no. 0-182 from Kemo Electronic GmbH, Geestland, Germany).
  • the tone generator transforms converts an applied direct current into a pulsating direct current, which can be viewed as "pseudo alternating current".
  • the temperature generated is 37 ° C., which is already sufficient for a detectable effect of the acceleration of the amount of active ingredient which has permeated or is released from a pharmaceutical dosage form.
  • the invention therefore also relates to a microneedle array having a heat-generating element which contains an ultrasound transmitter together with an electrically conductive piezo film and heat can be generated by supplying an external or internal power source.
  • the heat of a heat-generating element is higher than body temperature, in particular 42-50 degrees Celsius.
  • the heat generated can be held for 2, 4 or 6 hours.
  • the heat-generating element in particular a heat store, can be designed as the top cover (“backing layer”) of a microneedle array.
  • the microneedle array can have a multiplicity of microneedles in order to be able to deliver an active substance via the skin or into the skin of a patient, the microneedle array being applied to the skin of the patient.
  • Each of the microneedles of the microneedle array preferably has an elongated shaft with two ends, one end of the shaft is the base of the microneedle with which the microneedle is attached to the flat carrier or with which the microneedle is integrated into the flat carrier.
  • the end of the shaft opposite the base is preferably designed to taper to a point in order to enable the microneedle to penetrate the skin as easily as possible.
  • the microneedle array according to the invention is suitable for use in the intradermal application of an active ingredient and comprises a multiplicity of microneedles on a carrier, the microneedles containing an essentially water-soluble formulation which can have at least one active ingredient.
  • the essentially water-soluble formulation can particularly preferably be those formulations which have at least one water-soluble polymer, preferably those polymers selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone,
  • Polybutyric acids Polyvaleric acids, and polylactide-co-caprolactone.
  • those polymers are also water-soluble which dissolve up to 50% in water or ethanol or alcohol-water mixtures at room temperature or up to 80% at the boiling point, that is to say at approx. 78 ° C.
  • the microneedles can have a shaft with a round cross-section or a non-round cross-section, for example with a triangular, square or polygonal cross-section.
  • the shaft can have one or more passages that run from the needle base to the needle tip or approximately to the needle tip.
  • the microneedles can be designed as (bar) hooks, one or more of these microneedles having one or more such hooks.
  • the microneedles can be designed in a helical shape and rotatably arranged, thereby facilitating penetration into the skin and anchoring it in the skin when a rotating movement is used (DE 103 53 629 A1), in particular in the desired depth of penetration in the epidermis.
  • the diameter of a microneedle is usually between 1 ⁇ m and 1000 ⁇ m, preferably between 10 ⁇ m and 100 ⁇ m.
  • the diameter of a passage is usually between 3 ⁇ m and 80 ⁇ m and is suitable for the passage of preferably liquid substances, solutions and substance preparations.
  • the length of a microneedle is usually between 5 pm and 6,000 pm, in particular between 100 pm and 700 pm.
  • the base of the microneedles is attached to a flat carrier or integrated into a flat carrier.
  • the microneedles are preferably arranged so as to be essentially perpendicular to the surface of the carrier.
  • the microneedles can be arranged regularly or irregularly. An arrangement of several microneedles can have microneedles with different cross-sectional shapes, differently dimensioned diameters and / or different lengths. The arrangement can also include solid microneedles, as well as partially solid composites.
  • the density of the microneedles on a carrier can be 5 to 5,000 pieces / cm 2 , in particular 5 to 1,000 pieces / cm 2 .
  • the microneedle array can have a flat carrier, the carrier essentially having a disk-shaped, plate-shaped or film-shaped basic shape.
  • the carrier can have a round, oval, triangular, square or polygonal base.
  • the carrier can be made from different materials, for example from a metal, a ceramic material, a semiconductor, an organic material, a polymer or a composite.
  • materials that are suitable for the production of the carrier preferably foils or web-like materials can be mentioned, for example microporous membranes, preferably made of polyethylene (PE) or polypropylene (PP), or diffusion membranes, preferably made of ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA ) or polyurethane (PUR).
  • Suitable materials for producing the carrier can be selected from the group consisting of polyesters such as polyethylene terephthalates (PET), polycarbonates (PC), polyether ketones (PAEK), polyethylene naphthalate (PEN), polybutylene terephthalate (PBT), polyurethanes (PU), polystyrenes (PS), Polyamides (PA), polyoxymethylene (POM), polyolefins such as polyethylene (PE) and polypropylene (PP), polytetrafluoroethylene (PTFE), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), polylactate (PLA), polymethyl methacrylate (PMMA) and plastics Cellulose-based such as cellulose hydrate or cellulose acetate includes.
  • polyesters such as polyethylene terephthalates (PET), polycarbonates (PC), polyether ketones (PAEK), polyethylene naphthalate (PEN), polybutylene terephthalate (PBT), polyurethane
  • Suitable materials for producing the carrier can also be selected from the group of metals, which include aluminum, iron, copper, gold, silver, platinum, alloys of the aforementioned metals and other pharmaceutically acceptable metal foils or foils coated with metal.
  • the carrier is preferably made of a flexible material, for example a plastic.
  • a carrier made of a flexible material can adapt better to the surface of the skin and its curvature than a carrier made of a non-flexible material. As a result, better contact of the microneedle array with the skin is achieved, as a result of which the reliability of the microneedle array is improved.
  • the microneedle array is a flat or planar microneedle array.
  • the microneedle array according to the invention can be configured with a heat-generating element with customary functional objects which allow fixing on the skin, as well as easy handling for exerting pressure on the skin and in particular can contain at least one fixing agent.
  • the microneedle array can contain fixing means, which are preferably attached to the skin of a patient or test person with the aid of a pressure-sensitive adhesive strip or plaster, also called needle plasters. Highly viscous substances that stick to the skin after a short, gentle pressure, so-called pressure-sensitive adhesives (PSA), are suitable as pressure-sensitive adhesives. They have high cohesive and adhesive forces.
  • PSA pressure-sensitive adhesives
  • the fixing means can consist of a band, elastic band, rubber or belt. A secure attachment to the body can take place with the aid of such fixing means. If necessary, the microneedle array having a heat-generating element can be connected to an external or internal power source.
  • intradermal application (synonym: “intracutaneous application”) describes the administration of any active ingredients into the skin via the microneedle array and requires the microneedles to be pricked or penetrated into the skin.
  • the invention further relates to the use of a microneedle array having a plurality of microneedles on a carrier, the microneedles containing an essentially water-soluble formulation that contains at least one active ingredient and the microneedle array having a heat-generating element for purposes of intradermal application.
  • a microneedle array having a plurality of microneedles on a carrier the microneedles containing an essentially water-soluble formulation that contains at least one active ingredient and the microneedle array having a heat-generating element for purposes of intradermal application.
  • the different solutions were poured into needle-negative matrices made of silicone, the surface of which was vapor-coated with a thin layer of platinum.
  • the negative matrices were dried with the various solutions overnight at room temperature.
  • the dried microneedle systems were then carefully pushed out of the matrices and stored in special PE containers that were moisture-proof until they were used.
  • samples of the samples produced were examined analytically for their target active ingredient content, optically for their completeness and uniformity with regard to the microneedles and mechanically for their sufficient strength.
  • an efficiency test was carried out with regard to sufficient perforation by measuring the transepidermal water loss (TEWL) before and after treatment.
  • TEWL transepidermal water loss
  • the microneedle systems used should show at least one difference (before and after perforation) in the TEWL value of 40 g / m 2 xh.
  • Tab. 1 Composition of the various microneedle systems (in% by weight)
  • the back part of Göttingen Minipighaut (Ellegaard Göttingen Minipigs Agricultural Service, Dalmose, Denmark) was used as the skin.
  • the skin called the so-called full skin without subcutaneous fatty tissue is delivered in a frozen state, must first be thawed at room temperature and carefully shaved with plenty of water without using any shaving foam to remove the bristles.
  • the skin is then dermatomed or cut to a layer thickness of 800 ⁇ m with the help of an Acculan 3 TI battery-powered electric dermatome (Aesculap AG, Tuttlingen, Germany).
  • the pieces of skin treated in this way are then knocked out with the help of an appropriate punching tool, e.g. a Henkel punch, circular punched pieces with a diameter of 25mm and welded in PE until further use at -20 degrees Celsius (maximum storage time under these conditions up to 12 months) Bags stored.
  • an appropriate punching tool e.g. a Henkel punch, circular punched pieces
  • the permeation studies were carried out in static and vertical Franz cells (Glastechnik Gräfenroda, Germany) with a diffusion area of 1.595 cm 2 and an acceptor volume of 10 ml.
  • the acceptor medium used was phosphate buffer with a pH value of 7.4 according to DAB 10, tempered at 32 ° C. during the entire permeation time and constantly stirred to ensure uniform mixing of the permeated active ingredient.
  • the acceptor medium was completely replaced by fresh one at the scheduled sampling times.
  • the microneedle systems must first be pressed into the top layer of skin using a manufactured pressure adapter, in the sense of a nail gun with an impulse strength of 150 N / cm 2 .
  • the temperature-controlled cell heads are placed or prepared with an active heat pack mixture, see also the figures and explanations.
  • the analytical determination was carried out by means of HPLC on a C18-Inertsil separation column (250 ⁇ 4.6 mm, 5 ⁇ m particle size; VDS Optilab, Berlin) by means of UV detection at 282 nm and at 30 degrees Celsius.
  • the flow rate was 1.0 ml / min and 20 ⁇ l were injected.
  • the present examples can be carried out analogously for other active ingredients.
  • Figure 5 shows, for example, the analogous implementation with the active ingredient caffeine.
  • the composition of the microneedle system is given in Table 2.
  • Tab. 2 Composition of the microneedle system (in% by weight) with the active ingredient caffeine
  • the analytical determination was carried out by means of HPLC on a C12 Synergi-Max-RP separation column (150 ⁇ 4.6 mm, 4 ⁇ m particle size; Phenomenex, Aillesburg) by means of UV detection at 273 nm and at 25 degrees Celsius.
  • a mixture consisting of methanol and HPLC water 40:60 (v% / v%) was used as the eluent.
  • the flow rate was 1.0 ml / min and 20 ml were injected.
  • Figure 1 shows the use of a heat accumulator.
  • the lag time of the inventive example is 20 minutes, while that of the reference is 40 minutes, that is to say is greater by a factor of 2, which is then also associated with a later onset of action.
  • the amount or rate of release of API, here sumatriptan succinate, of the example of the invention is here by a factor of approximately 5 greater than that of the reference.
  • the lag time of the inventive example is 0.5 min, while that of the reference is 1.0 min, that is to say is larger by a factor of 2, which is then also associated with a later onset of action.
  • the amount or rate of release of API, here sumatriptan succinate, of the example of the invention is here approximately a factor of 4 greater than that of the reference.
  • FIG. 4 Comparison of a further example according to the invention with external heat generation in comparison to the corresponding reference system without additional heat generation in a period of up to 6 hours. Both experiments were carried out in a FRANZ cell. The heat was generated by means of a commercial heat pack (Thermopad from Thermopad GmbH from Freudenstadt, Germany).
  • the heat pack used had a heat-generating mixture of pyrophoric iron, activated carbon and sodium chloride in a ratio of 16: 3: 3 in each case weight percent and was started catalytically by small amounts of water, in this case 50 m ⁇ (part of the content, 1700 mg, of the commercial heat pack was transferred to the head of the Franz cell used, this head being in a special embodiment made of polypropylene with lateral opening bores for sufficient oxygen access).
  • the lag time of the inventive example is 0.1 min, while that of the reference is 0.4 min, that is to say is larger by a factor of 4, which is also associated with a later onset of action.
  • the amount or rate of release of API, here sumatriptan succinate, of the example of the invention is approximately 8 times greater than that of the reference.
  • the lag time of the inventive example is 40 minutes, while that of the reference is 100 minutes, that is to say is greater by a factor of 2.5, which is then also associated with a later onset of action.
  • the delivery amount or the rate of release of API, here caffeine, of the inventive example is about a factor of 2 greater than that of the reference.
  • Figure 6 Graphic representation of the FRANZ cell used in “heat pack” mode.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element und dessen Verwendung zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen, insbesondere von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen (API) als auch Arzneimittel, wobei dieser Mikronadelarray zur Hautpenetration an Mensch oder Tier geeignet ist und die Mikronadeln aus einer wasserlöslichen Formulierung bestehen, die mindestens einen Wirkstoff enthalten.

Description

Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element und dessen Verwendung zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen, insbesondere von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen (API) als auch Arzneimittel, wobei dieser Mikronadelarray zur Hautpenetration an Mensch oder Tier geeignet ist und die Mikronadeln aus einer wasserlöslichen Formulierung bestehen, die mindestens einen Wirkstoff enthalten.
Die Haut besteht aus mehreren Schichten. Die äußerste Hautschicht, das Stratum Corneum , weist bekannte Barriereeigenschaften auf, um ein Eindringen von Fremdsubstanzen in den Körper und ein Austreten von Eigensubstanzen aus dem Körper zu verhindern. Das Stratum Corneum , das eine komplexe Struktur aus kompaktierten keratotischen Zellresten mit einer Dicke von ungefähr 10-30 Mikrometern ist, bildet hierzu eine wasserdichte Membran zum Schutz des Körpers aus. Diese natürliche Undurchlässigkeit des Stratum Corneums verhindert das Verabreichen der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut im Rahmen einer intradermalen Applikation.
Das Verabreichen verschiedener Substanzen erfolgt daher beispielsweise durch Erzeugen von Mikroporen oder Schnitten im Stratum Corneum und Zuführen bzw. Applikation eines Arzneimittels in oder unter das Stratum Corneum. Auf diese Weise können zahlreiche Arzneimittel z.B. auch subkutan oder intradermal bzw. intrakutan verabreicht werden.
Mikronadelsysteme (kurz: MNS) und Vorrichtungen bei denen Mikronadelarrays (kurz: MNA) zur schmerzfreien intradermalen (bzw. transdermalen) Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere Arzneimitteln verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt, wie beispielsweise in WO2016/162449A1 der Anmelderin beschrieben. Nachteilig ist jedoch die zu kurze Verweilzeit nach Applikation nach externer Kraftaufwendung in der Haut. Der Kraftschluß ist zeitlich zu kurz, die MNS lösen sich zu schnell wieder aus der Haut heraus und folglich kann die weitere Wirkstoffabgabe unterbrochen werden. Um diesen Nachteil auszugleichen, wurden daher sogenannte selbstauflösende und mit API beladene MNS entwickelt (sog.„drug loaded and self-dissolving microneedle arrays“). Dieser Typ von MNS benötigt keinen extra API- Vorratsbehälter (Depot) als auch keine Rückhaltevorrichtung für das MNS, wie bspw. in WO2016/ 162449 Al beschrieben.
Voraussetzung ist lediglich, dass die Mikronadeln in der Lage sind, das Stratum Corneum als äußerste Hautschicht und Hauptpermeationsbarriere vollständig zu durchdringen und aufgrund ihrer Zusammensetzung sich vollständig aufzulösen. Die notwendige Auflösegeschwindigkeit - besonders für einen schnellen Wirkungseintritt - soll möglichst hoch sein. Dies hängt hauptsächlich vom Hauttyp des Patienten ab, und zwar ist insbesondere der Wassergehalt in der oberen Hautschicht (Epidermis) maßgeblich und je nach Hauttyp stark unterschiedlich. Eine trockene Haut hat einen geringeren Wassergehalt als eine fettige Haut, und demzufolge kann die Auflösegeschwindigkeit als auch die sogenannte lag-time, also diejenige Zeit, ab der ein gleichmäßiger Diffusionsstrom und damit der Beginn der therapeutischen Wirkung eintritt, unterschiedlich sein. Da die Trägermatrix des Mikronadelarrays in der Regel aus mechanisch nicht sehr stabilen Polymeren besteht, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Poly(lactid co-glycolid) (PLGA) ist die wirksame Abgabefläche begrenzt. Dies ist insbesondere ein Problem, falls die erforderliche therapeutische Abgaberate des API durch das flächenmäßig limitierte MNS nicht erreicht werden kann, da diese für die vorgesehene Indikation zu niedrig ist.
Aus dem Stand der Technik ist es daher ein Bedürfnis, Wirkstoffe effektiv und weitgehend unabhängig vom Hauttyp intradermal applizieren zu können.
Daher besteht die objektive Aufgabe der Erfindung darin, einen geeigneten Mikronadelarray zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen bereitzustellen, wobei die lag-time (supra) verkürzt wird.
Ebenfalls kann die objektive Aufgabe dahingehend formuliert werden, den Auflöseprozess des Mikronadelarrays zu beschleunigen und folglich die Abgabemenge als auch die Abgaberate an permeierten bzw. aus dem MNS freigesetzten Wirkstoff vorteilhaft zu steigern.
Die Aufgabe wird durch die vermittelte technische Lehre der Patentansprüche gelöst.
Daher betrifft die Erfindung eine solche mit den Merkmalen des Patentanspruches 1, nämlich ein Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray mindestens ein wärmeerzeugendes Element aufweist.
Besonders vorteilhaft ist, dass die penetrierten Mikronadeln in-situ unter Einfluss von Wärme zumindest teilweise aufgelöst werden und unmittelbar resorbieren können.
Erfindungsgemäß sind jedwede Wirkstoffe umfasst, die für eine intradermale Applikation geeignet sind. Geeignete Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen/-klassen können nicht abschließend solche sein, wie Hypnotika, Sedativa, Antieleptika, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonica, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetika, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotika, Chemotherapeutika, Narkotika, Anti- Parkinson-Wirkstoffen, Anti-Alzheimer-Wirkstoffen, Triptane oder Impfseren.
Der Wirkstoff kann in einer wasserlöslichen Formulierung beispielsweise bevorzugt an der Spitze der Nadeln positioniert werden oder der Wirkstoff kann Gegenstand eines Coatings (Beschichtung) aus einer wasserlöslichen Formulierung sein. Coating (Beschichtung) heißt, dass die Mikronadeln eine äußere Schicht aufweisen, wie z.B. einen Mantel, welcher aufgetragen sein kann.
Daher betrifft die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation, wobei die wasserlösliche Formulierung enthaltend mindestens einen Wirkstoff in der Spitze der Mikronadeln vorliegt und / oder Bestandteil eines Coatings ist.
Daher entfällt ebenfalls vorteilhaft die Notwendigkeit, dass die Mikronadeln innen hohl sein müssen oder einen Kanal aufweisen, denn der Wirkstoff wird, eingebettet in einer Formulierung, in die Haut eingebracht und freigesetzt.
Ein erfmdungsgemäßer Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element kann in mehreren bevorzugten Ausführungsformen verwirklicht werden, wodurch aus der wasserlöslichen Formulierung die Abgabemenge als auch die Abgaberate an permeierten bzw. des freigesetzten Wirkstoffs vorteilhaft gesteigert wird.
Daher betrifft eine bevorzuge Ausführungsform ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, wobei der Mikronadelarray einen Wärmespeicher, insbesondere einen latenten Wärmespeicher enthält. Eine solche Ausführungsform ist exemplarisch in Figur 1 dargestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann in einem Wärmespeicher die Wärme durch chemische Oxidationsreaktion, wie z.B. von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser oder durch physikochemische Prozesse, wie die Abgabe von Kristallisationswärme nach erfolgter Rekristallisation aus einer übersättigten Lösung erzeugt werden. Eine solche Vorrichtung wird allgemein als Hearing Pad oder Heatpack bezeichnet (siehe z.B. US 5,919,479).
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls einen Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, welches ein elektrisch leitfähiges, textiles Flächengebilde enthält, bei dem elektrisch leitfähige Fasern miteinander in Kontakt stehen und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Im Stand der Technik ist jedoch der Einsatz solcher Heatpacks nicht zur beschleunigten Auflösung einer Trägermatrix, insbesondere einer wasserlöslichen Formulierung enthaltend einen Wirkstoff beschrieben. Andere latente Wärmespeicher oder externe wärmeerzeugende Quellen können elektrisch beheizbare textile Gewebe, Ultraschall erzeugende flächenförmige piezoelektrische Folien auf Basis des inversen Piezo-Effektes sein, z.B. Folien aus Polyvinylidenfluorid.
Daher betrifft eine bevorzuge Ausführungsform ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, wobei eine piezoelektrische Folie, vorzugsweise aus Polyvinylidenfluorid (z.B. Kynar™ Piezo Film der Firma Pennwalt Corp., Valley Forge, USA) mit einem Ultraschallgenerator zu vorzugsweise 70% flächendeckend auf die phonophoretisch zu behandelnde Haut gelegt wird. Der zu verwendende Ultraschallgenerator kann z.B. aus einem Bausatz für Tongeneratoren (z.B. Bausatz Nr. 0-182 der Firma Kemo Electronic GmbH, Geestland, Deutschland) bereitgestellt werden. Der Tongenerator wandelt einen anliegenden Gleichstrom in einen pulsierenden Gleichstrom um, der als„Pseudo- Wechselstrom“ angesehen werden kann. Dieser ist wiederum die notwendige Voraussetzung, um mittels des inversen piezoelektrischen Effektes aus einer piezoelektrischen Folie Ultraschallwellen erzeugen, die gleichzeitig Wärme erzeugen, abhängig von der Intensität bzw. Leistung des verwendeten Systems. In einer erfindungsgemäßen Anordnung beträgt die erzeugte Temperatur 37 °C, welche bereits ausreichend für einen nachweisbaren Effekt der Beschleunigung an permeierten bzw. aus einer pharmazeutischen Darreichungsform freigesetzten Wirkstoffmenge ist.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls einen Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, welches einen Ultraschallgeber samt einer elektrisch leitenden Piezofolie enthält, und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Bevorzugt ist, dass die Wärme eines wärmeerzeugenden Elements höher als die Körpertemperatur ist, insbesondere 42 - 50 Grad Celsius.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die erzeugte Wärme über 2, 4 oder 6 Stunden gehalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das wärmeerzeugende Element, insbesondere ein Wärmespeicher, als oberste Abdeckung („backing layer“) eines Mikronadelarrays ausgeführt sein.
Der Mikronadelarray kann eine Vielzahl von Mikronadeln aufweisen, um einen Wirkstoff über die Haut oder in die Haut eines Patienten abgeben zu können, wobei der Mikronadelarray auf die Haut des Patienten aufgebracht wird. Jede der Mikronadeln des Mikronadelarrays weist vorzugsweise einen langgestreckten Schaft mit zwei Enden auf, das eine Ende des Schafts ist die Basis der Mikronadel, mit der die Mikronadel an dem flächigen Träger befestigt oder mit der die Mikronadel in den flächigen Träger integriert ist. Das der Basis gegenüberliegende Ende des Schafts ist vorzugsweise spitz zulaufend ausgestaltet, um ein möglichst leichtes Eindringen der Mikronadel in die Haut zu ermöglichen. Der erfindungsgemäße Mikronadelarray ist zur Verwendung in der intradermalen Applikation eines Wirkstoffs geeignet und umfasst eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff aufweisen können.
Bei der im Wesentlichen wasserlöslichen Formulierung kann es sich besonders bevorzugt um solche Formulierungen handeln, die mindestens ein wasserlösliches Polymer aufweisen, vorzugsweise solche Polymere ausgewählt aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Cellulose, Dextrane, alpha-Hydroxysäuren, solche wie Milchsäure und/oder Glykolsäure, Polylactide, Polyglykolide, Polylactide-co-glykolide, und Copolymere davon mit Polyethylenglykol, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane,
Polybuttersäuren, Polyvaleriansäuren, und Polylactid-co-caprolactone.
Im Sinne dieser Erfindung sind ebenfalls solche Polymere wasserlöslich, die sich in Wasser oder Ethanol oder Alkohol-Wassermischungen bei Raumtemperatur bis zu 50 % oder in der Siedehitze, das heißt bei ca. 78°C, bis zu 80 % lösen.
Die Mikronadeln können einen Schaft mit einem runden Querschnitt oder einen nicht runden Querschnitt aufweisen, beispielsweise mit einem dreieckigen, viereckigen oder einem polygonalen Querschnitt. Der Schaft kann einen Durchgang oder mehrere Durchgänge aufweisen, die von der Nadelbasis bis zur Nadelspitze oder annähernd zur Nadelspitze verläuft/verlaufen. Die Mikronadeln können als (Wider-)Haken ausgebildet sein, wobei ein oder mehrere dieser Mikronadeln einen oder mehrere solcher Haken aufweisen. Weiterhin können die Mikronadeln schraubenförmig gestaltet und drehbar angeordnet sein und dadurch beim Anwenden einer rotierenden Bewegung das Eindringen in die Haut erleichtern und eine Verankerung in der Haut bewirken (DE 103 53 629 Al), insbesondere in der gewünschten Penetrationstiefe in der Epidermis.
Der Durchmesser einer Mikronadel beträgt üblicherweise zwischen 1 pm und 1000 pm, vorzugsweise zwischen 10 pm und 100 pm. Der Durchmesser eines Durchgangs beträgt üblicherweise zwischen 3 pm und 80 pm und ist für das Durchtreten von vorzugsweise flüssigen Stoffen, Lösungen und Stoffzubereitungen geeignet. Die Länge einer Mikronadel beträgt üblicherweise zwischen 5 pm und 6.000 pm, insbesondere zwischen 100 pm und 700 pm. Die Mikronadeln sind mit ihrer Basis an einem flächigen Träger befestigt oder in einen flächigen Träger integriert. Die Mikronadeln sind vorzugsweise im Wesentlichen senkrecht zur Fläche des Trägers stehend angeordnet. Die Mikronadeln können regelmäßig oder unregelmäßig angeordnet sein. Eine Anordnung von mehreren Mikronadeln kann Mikronadeln mit unterschiedlichen Querschnittformen, unterschiedlich dimensionierten Durchmessern und/oder unterschiedlichen Längen aufweisen. Die Anordnung kann ebenfalls massive Mikronadeln umfassen, als auch teilmassive Komposite aufweisen.
Die Dichte der Mikronadeln auf einem Träger können 5 - 5.000 Stück/ cm2, insbesondere 5 - 1.000 Stück/ cm2 betragen.
Der Mikronadelarray kann einen flächigen Träger aufweisen, wobei der Träger im Wesentlichen eine scheibenförmige, plattenförmige oder folienförmige Grundform hat. Der Träger kann eine runde, ovale, dreieckige, viereckige oder polygonale Grundfläche haben. Der Träger kann aus unterschiedlichen Materialien hergestellt sein, beispielsweise aus einem Metall, einem keramischen Werkstoff, einem Halbleiter, einem organischen Material, einem Polymer oder einem Komposit. Als Materialien, die zur Herstellung des Trägers geeignet sind, können vorzugsweise Folien oder bahnförmige Materialien genannt werden, beispielsweise mikroporöse Membranen, vorzugsweise aus Polyethylen (PE) oder Polypropylen (PP), oder Diffusions-Membranen, vorzugsweise aus Ethylen- Vinylacetat- Copolymer (EVA) oder Polyurethan (PUR). Geeignete Materialien zur Herstellung des Trägers können aus der Gruppe ausgewählt sein, die Polyester wie Polyethylenterephthalate (PET), Polycarbonate (PC), Polyetherketone (PAEK) Polyethylennaphthalat (PEN), Polybutylenterephthalate (PBT), Polyurethane (PU), Polystyrole (PS), Polyamide (PA), Polyoxymethylen (POM), Polyolefine, wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polylactat (PLA), Polymethylmethacrylat (PMMA) und Kunststoffe auf Cellulose-Basis wie Cellulosehydrat oder Celluloseacetat umfasst. Geeignete Materialien zur Herstellung des Trägers können auch aus der Gruppe der Metalle ausgewählt sein, welche Aluminium, Eisen, Kupfer, Gold, Silber, Platin, Legierungen der vorgenannten Metalle und andere pharmazeutisch annehmbare Metallfolien oder mit Metall bedampfte Folien umfassen. Vorzugsweise ist der Träger aus einem flexiblen Material hergestellt, beispielsweise einem Kunststoff. Ein Träger aus einem flexiblen Material kann sich besser der Hautoberfläche und ihrer Krümmung anpassen als ein Träger aus einem nicht flexiblen Material. Dadurch wird ein besserer Kontakt des Mikronadelarrays mit der Haut erreicht, wodurch die Verlässlichkeit des Mikronadelarrays verbessert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Mikronadelarray ein ebener oder planarer Mikronadel array .
In einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element mit üblichen funktionellen Gegenständen ausgestaltet sein, welche ein Fixieren auf der Haut erlauben, als auch eine leichte Handhabung zum Druckausüben auf die Haut erlauben und insbesondere mindestens ein Fixiermittel enthalten können. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikronadelarray Fixiermittel enthalten, die vorzugsweise mit Hilfe eines haftklebenden Klebestreifens oder Pflasters auf der Haut eines Patienten oder Probanden befestigt werden, auch Nadelpflaster genannt. Als Haftkleber eignen sich hochviskose Stoffe, die nach kurzem leichtem Druck auf der Haut kleben, so genannte druckempfindliche Haftkleber (PSA). Sie besitzen hohe Kohäsions- und Adhäsionskräfte. Zum Einsatz kommen können beispielsweise Haftkleber auf Basis von Poly(meth)acrylaten, auf Basis von Polyisobutylenen oder auf Basis von Silikonen. In einer weiteren Ausführungsform kann das Fixiermittel aus einem Band, elastischem Band, Gummi oder Riemen bestehen. Mithilfe solcher Fixiermittel kann eine sichere Befestigung am Körper erfolgen. Sofern erforderlich kann das Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element mit einer externen oder internen Stromquelle verbunden sein.
Der Begriff „intradermale Applikation“ (synonym: „intrakutane Applikation“) beschreibt erfindungsgemäß die Verabreichung von beliebigen Wirkstoffen über den Mikronadelarray in die Haut und erfordert ein Einstechen oder Penetrieren der Mikronadeln in die Haut.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung eines Mikronadelarrays aufweisend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray ein wärmeerzeugendes Element aufweist zu Zwecken der intradermalen Applikation. Nachfolgende Beispiele und Figuren dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne jedoch die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 :
1. Herstellung der Mikronadelsysteme
Sumatriptansuccinat, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polysorbat 80 und Glycerin wurden in Wasser entsprechend Tabelle 1 in unterschiedlichen Anteilen gelöst.
Die verschiedenen Lösungen wurden in angefertigte Nadel-negativ-Matrizen aus Silikon, deren Oberfläche mit einer dünnen Platinschicht bedampft war, gegossen. Die Negativmatrizen wurden mit den verschiedenen Lösungen über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die getrockneten Mikronadelsysteme wurden anschließend vorsichtig aus den Matrizen herausgedrückt und in speziellen PE-Behältern, die luftfeuchtigkeitsdicht waren, bis zu ihrer weiteren Verwendung gelagert.
Von den hergestellten Mustern wurden vor Einsatz in den in vitro-Permeationsstudien stichprobenartig Muster analytisch auf ihren Soll-Wirkstoffgehalt, optisch auf ihre Vollständigkeit und Gleichmäßigkeit bezüglich der Mikronadeln und mechanisch auf ihre ausreichende Festigkeit hin untersucht. Außerdem erfolgte noch ein Effizienztest bezüglich ausreichender Perforierung durch Messung des Transepidermalen Wasserverlustes (TEWL) vor und nach Behandlung. Für eine ausreichende Perforierung sollten die verwendeten Mikronadel-Systeme mindestens einen Unterschied (vor und nach Perforierung) im TEWL- Wert von 40 g/m2 x h vorweisen.
Tab. 1 : Zusammensetzung der verschiedenen Mikronadelsysteme (in Gew.-%)
Figure imgf000011_0001
2. Präparation der Haut für die in vitro-Permeationsstudien
Als Haut wurde die Rückenpartie von Göttinger Minipighaut (Ellegaard Göttingen Minipigs Agricultural Service, Dalmose, Dänemark) eingesetzt. Die Haut, die als sogenannte Vollhaut ohne Unterhaut-Fettgewebe im eingefrorenen Zustand angeliefert wird, muß zunächst bei Raumtemperatur aufgetaut und vorsichtig mit viel Wasser rasiert werden ohne jeglichen Einsatz von Rasierschaummitteln, um die Borsten zu entfernen. Anschließend wird die Haut mit Hilfe eines elektrischen Akku-Dermatomes Acculan 3 TI (Aesculap AG, Tuttlingen, Deutschland) auf eine Schichtdicke von 800 pm dermatomisiert bzw. geschnitten. Aus den so behandelten Hautstücken werden dann noch mit Hilfe eines entsprechenden Stanzwerkzeuges, z.B. Henkel-Locheisen kreisrunde Stanzlinge mit einem Durchmesser von 25mm ausgeschlagen und bis zur weiteren Verwendung bei - 20 Grad Celsius (maximale Lagerdauer bei diesen Bedingungen bis 12 Monate) eingeschweißt in PE-Beuteln gelagert.
3. Durchführung der in vitro-Permeationsstudien
Die Permeationsstudien wurden in statischen und vertikalen Franzzellen (Glastechnik Gräfenroda, Deutschland) mit einer Diffusionsfläche von 1,595 cm2 und einem Akzeptor volumen von 10 ml durchgeführt. Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer mit einem pH- Wert von 7,4 nach DAB 10, temperiert während der gesamten Permeationsdauer auf 32 °C und ständig für eine gleichmäßige Durchmischung des permeierten Wirkstoffes gerührt, eingesetzt. Zu den vorgesehenen Probenahmezeiten wurde das Akzeptormedium komplett durch frisches ausgetauscht. Bevor die vorpräparierten Hautstanzlinge in die Franzzellen eingespannt, und mit Akzeptor befüllt werden, müssen die Mikronadelsysteme erst noch mit einem gefertigtem Druckadapter, im Sinne eines Bolzenschussgerät mit einer Impulsstärke von 150 N/cm2, in die oberste Hautschicht eingedrückt werden.
Vor dem Befüllen mit Akzeptor und Einsetzen der Franzzellen in das mit 32°C temperierte Wasserbad, erfolgt das Aufsetzen der temperierbaren Zellköpfe oder das Präparieren dieser mit einer aktiven Heatpackmischung, siehe auch Figuren samt Erläuterungen.
4. Analytische Bestimmung von Sumatriptansuccinat in den Akzeptorproben
Die analytische Bestimmung erfolgte mittels HPLC auf einer C18-Inertsil-Trennsäule (250 x 4,6 mm, 5 pm Partikelgröße; VDS Optilab, Berlin) mittels UV-Detektion bei 282 nm und bei 30 Grad Celsius. Als Eluent wurde ein Gemisch bestehend aus Acetonitril, Methanol und 0,02167m Natrium-Dihydrogenphosphatlösung 10 : 20 : 85 (v%/v%/v%) und einem pH-Wert von 3,2 eingesetzt. Die Flussrate betrug 1,0 ml/min und es wurden 20 pl injiziert. Die vorliegenden Beispiele können für andere Wirkstoffe analog durchgeführt werden.
Figur 5 zeigt beispielsweise die analoge Durchführung mit dem Wirkstoff Coffein. Die Zusammensetzung des Mikronadelsystems ist in Tabelle 2 angegeben.
Tab.2: Zusammensetzung des Mikronadelsystemes (in Gew.-%) mit dem Wirkstoff Coffein
Figure imgf000013_0001
5. Analytische Bestimmung von Coffein in den Akzeptorproben
Die analytische Bestimmung erfolgte mittels HPLC auf einer C12-Synergi-Max-RP - Trennsäule (150 x 4,6 mm, 4pm Partikelgröße; Phenomenex, Aschaffenburg) mittels UV- Detektion bei 273 nm und bei 25 Grad Celsius. Als Eluent wurde ein Gemisch bestehend aus Methanol und HPLC-Wasser 40: 60 (v%/v%) eingesetzt. Die Flußrate betrug 1,0 ml/min und es wurden 20 mΐ injiziert.
Figuren:
Figur 1 : Figur 1 zeigt die Verwendung eines Wärmespeichers.
Figur 2: Vergleich des erfindungsgemäßen Beispiels 1 mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum bis 6 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 20 min, während diejenige der Referenz 40 min beträgt, also um Faktor 2 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 5 größer.
Figur 3: Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum innerhalb 60 Minuten. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 0,5 min, während diejenige der Referenz 1,0 min beträgt, also um Faktor 2 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 4 größer.
Figur 4: Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum bis 6 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines kommerziellen Heatpacks (Thermopad der Fa. Thermopad GmbH aus Freudenstadt, Deutschland) durchgeführt. Das verwendete Heatpack hatte eine wärmeerzeugende Mischung aus pyrophorem Eisen, Aktivkohle und Natriumchlorid im Mengenverhältnis 16 : 3 : 3 jeweils Gewichtsprozent und wurde katalytisch durch geringe Mengen an Wasser gestartet, im vorliegenden Fall 50 mΐ (Ein Teil der Inhaltes, 1700 mg, des kommerziellen Heatpacks wurde in den Kopf der verwendeten Franzzelle überführt, wobei dieser Kopf in einer speziellen Ausführungsform aus Polypropylen mit seitlichen Öffnungsbohrungen für ausreichenden Sauerstoffzutritt vorlag) . Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 0,1 min, während diejenige der Referenz 0,4 min beträgt, also um Faktor 4 größer ist, was ebenfalls mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist gegenüber der Referenz um ca. Faktor 8 größer.
Figur 5: Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum innerhalb 8 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 40 min, während diejenige der Referenz 100 min beträgt, also um Faktor 2,5 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Coffein, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 2 größer.
Figur 6: Graphische Darstellung der verwendeten FRANZ-Zelle im„Heatpack“ -Betrieb.

Claims

Patentansprüche
1. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray mindestens ein wärmeerzeugendes Element aufweist.
2. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Formulierung enthaltend mindestens einen Wirkstoff in der Spitze der Mikronadeln vorliegt und / oder Bestandteil eines Coatings ist.
3. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wärmeerzeugende Element ein Wärmespeicher ist.
4. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärme i.) durch chemische Oxidationsreaktion, insbesondere von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser oder ii.) durch physikochemische Prozesse, insbesondere die Abgabe von Kristallisationswärme nach erfolgter Rekristallisation aus einer übersättigten Lösung erzeugt wird.
5. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein elektrisch leitfähiges, textiles Flächengebilde enthalten ist, bei dem elektrisch leitfähige Fasern miteinander in Kontakt stehen und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
6. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einen Ultraschallgeber samt einer elektrisch leitenden Piezofolie enthalten ist, und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
7. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärme eines wärmeerzeugenden Elements 42 - 50 Grad Celsius beträgt.
8. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die penetrierten Mikronadeln in-situ unter Einfluss von Wärme zumindest teilweise aufgelöst werden und resorbieren.
9. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Formulierung ein wasserlösliches Polymer enthält.
10. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Cellulose, Dextrane, alpha-Hydroxysäuren, solche wie Milchsäure und/oder Glykolsäure, Polylactide, Polyglykolide, Polylactid- co-Glykolide ist, und Copolymere davon mit Polyethylenglykole, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Polybuttersäuren, Polyvaleriansäuren, und Polylactid- co-caprolactone ausgewählt ist .
11. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichte der Mikronadeln auf einem Träger 5 - 5.000 Stk/ cm2 beträgt.
12. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Hypnotika, Sedativa, Antieleptika, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonica, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetika, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotika, Chemotherapeutika, Narkotika, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Anti-Alzheimer- Wirkstoffen, Triptane oder Impfseren.
13. Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wärmespeicher als oberste Abdeckung (backing layer) eines Mikronadelarrays ausgeführt ist.
14. Mikronadelarray zur Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikronadelarray Fixiermittel aufweist, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Klebestreifen, Pflaster, Band, elastisches Band, Gummi oder Riemen.
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