JP2022529941A - カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物の製造方法 - Google Patents

カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物を製造する改善された方法およびその中間体が記載される。これらの化合物はＬＰＡアンタゴニストとして有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年４月１６日付け出願の米国仮特許出願番号６２／８３４,５３８の優先権の利益を主張し、その内容のすべてを出典明示により本明細書に組み込むものとする。
技術分野
本発明は、カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物およびその新規な中間体を製造する改善された方法に関する。
線維症を治療するのに有用である、カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸ＬＰＡ（特にＬＰＡ１）アンタゴニストが説明されている。例えば、ＷＯ ２０１７／２２３０１６（ＵＳ ２０１７／０３６０７５９）を参照のこと。実用的な大規模の合成、ならびに製品品質、効率性および安全性の改善を提供する、カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物を製造する改善された方法が必要とされている。
本発明は、カルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸の化合物を製造するための、新規な方法、およびその新規な中間体を提供する。
中間体の化合物、その立体異性体および塩を製造するための方法も記載される。
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読むことで、当業者によってより容易に理解され得る。明確にするという理由で、別個の実施態様の文脈にて先におよび後に記載される、発明の特定の特徴もまた、合わさって単一の実施態様を形成してもよい、と認識されたい。対照的に、簡潔にするという理由で、単一の実施態様の文脈にて記載される、本発明の種々の特徴もまた、そのサブコンビネーションを形成するのに合わされてもよい。
当業者は、本明細書に記載のいくつかの化学的構造が、１または複数の他の共鳴形態によって紙面に表され得ることを；または１または複数の他の互変異性体の形態にて存在してもよいことを認識するであろうし、動力学的に示した時でさえ、当業者はそのような互変異性体の形態がかかる化合物のサンプルのほんの一部のみを表すことを認識する。かかる共鳴形態または互変異性体は本明細書にて明示されていないが、そのような化合物が本開示の範囲内に意図されるのは明らかである。
態様１Ａにて、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022529941000002
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａはハロゲンである］
で示される構造を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022529941000003
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はハロゲンであって；Ｒ３はハロゲンである］
で示される化合物を、試薬２（有機リチウム）と、溶媒２（極性の非プロトン性または非極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および温度で接触させ；
つづいてアルキル化剤と、溶媒３（極性、極性の非プロトン性、または非極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中にて、アルキル化を行うのに十分な時間および温度で接触させ；
つづいて強酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１Ｂにて、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022529941000004
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａはハロゲンである］
で示される構造を有する化合物の製造方法であって、
（１）式（ＩＩ）：
Figure 2022529941000005
 ［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲンである］
で示される化合物を、試薬１（Ｒ５－ＯＭ（金属をベースとするアルコキシド）、Ｍ－ＯＨ（金属をベースとするヒドロキシド）、Ｍ２ＣＯ３（金属をベースとするカルボネート）、ＭＨＣＯ３（金属をベースとするビカルボネート）、（Ｒ６）３Ｎ（第３アミン）、およびそれらの混合液より選択される）の混合物と、溶媒１（Ｒ４－ＯＨ、極性のプロトン性、極性の非プロトン性、または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中にて接触させ、ここで、ＭはＬｉ、Ｎａ、ＫおよびＣｓより選択される金属元素であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１－６アルキルであり；つづいてアルキル化剤をアルキル化を行うのに十分な時間および温度で添加し；
式（ＩＩＩ）：
Figure 2022529941000006
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３はハロゲンである］
で示される化合物を生成し；および
（２）式（ＩＩＩ）の化合物を、試薬２（有機リチウム）と、溶媒２（極性の非プロトン性または非極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中でリチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および温度で接触させ；つづいてアルキル化剤と、溶媒３（極性、極性の非プロトン性、または非極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中にてアルキル化を行うのに十分な時間および温度で接触させ、つづいて強酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１Ａの範囲内にある態様２Ａにて、本発明は、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物を、試薬２（ｎ－ＢｕＬｉ、ｎ－ＨｅｘＬｉおよびＰｈＬｉより選択される）と、溶媒２（ヘキサン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で、つづいてアルキル化剤（ベンジルクロロメチルエーテルより選択される）と、アルキル化を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で、および強酸（ＨＢｒ／酢酸、または臭化アセチルおよび２－プロパノールの混合液より選択される）と、溶媒３（ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＩＰＡｃ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて接触させ、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１Ｂの範囲内にある態様２Ｂにて、本発明は、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物の製造方法であって、
（１）式（ＩＩ）の化合物を、金属をベースとするアルコキシド（ＬｉＯｔＢｕ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ、ＬｉＯＭｅ、およびそれらの混合物より選択される）と、溶媒１（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）３ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭｅＴＨＦ、アセトン、ＭＩＢＫ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、つづいてアルキル化剤（ヨウ化メチル、ジメチルサルフェート、ジメチルカルボネート、メチルトシレート、およびそれらの混合物より選択される）と、アルキル化を行うのに十分な２４～７２時間および温度で接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成し：および
（２）式（ＩＩＩ）の化合物を、試薬２（ｎ－ＢｕＬｉ、ｎ－ＨｅｘＬｉおよびＰｈＬｉより選択される）と、溶媒２（ヘキサン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で接触させ、つづいてアルキル化剤（ベンジルクロロメチルエーテルより選択される）と、アルキル化を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で、および強酸（ＨＢｒ／酢酸、または臭化アセチルおよび２－プロパノールの混合液より選択される）と、溶媒３（ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＩＰＡｃ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて接触させ、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様３Ａにて、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2022529941000007
 で示される構造を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2022529941000008
 の化合物を、ｎ－ＢｕＬｉと、ヘキサン中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な＜１時間および－３０～－１０℃で、つづいてベンジルクロロメチルエーテルと、アルキル化を行うのに十分な５～２４時間および－３０～－１０℃で、およびＣＨ３ＣＮ中３３重量％ＨＢｒ／酢酸と接触させ、式（Ｉａ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様３Ｂにて、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2022529941000009
 で示される構造を有する化合物の製造方法であって、
（１）式（ＩＩａ）：
Figure 2022529941000010
 で示される化合物を、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＬｉＯｔＢｕの混合物と、ＴＨＦ中、＜４０℃で１～２時間接触させ；つづいてＣＨ３Ｉを添加し、エージングを２４～４８時間続けて式（ＩＩＩａ）：
Figure 2022529941000011
 の化合物を生成し；および
（２）式（ＩＩＩａ）の化合物を、ｎ－ＢｕＬｉ／ヘキサンと、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な＜１時間および－３０～－１０℃で、つづいてベンジルクロロメチルエーテルと、アルキル化を行うのに十分な５～２４時間および－３０～－１０℃で、およびＣＨ３ＣＮ中３３重量％ＨＢｒ／酢酸と接触させて式（Ｉａ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様４Ａにて、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022529941000012
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される構造を有する化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ｖ）：
Figure 2022529941000013
 ［式中、Ｒ６はハロゲンである］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 2022529941000014
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物またはその塩を、無機塩基および相間移動触媒の溶媒４（極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中での存在下にて、反応を完了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様４Ａの範囲内にある態様５Ａにて、本発明は、式（ＩＶａ）：
Figure 2022529941000015
 で示される構造を有する化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩａ）：
Figure 2022529941000016
 で示される化合物またはその塩と、ＫＨＣＯ３および（Ｃ１－４アルキル）４ＮＢｒの存在下、溶媒４（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を完了させるのに十分な時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様６Ａにて、本発明は、式（ＩＶｂ）：
Figure 2022529941000017
 で示される構造を有する化合物の製造方法であって、
式（Ｖａ）：
Figure 2022529941000018
 で示される化合物を、式（ＶＩａ）：
Figure 2022529941000019
 で示される化合物と、ＫＨＣＯ３および（Ｅｔ）４ＮＢｒの存在下、ＤＭＦ中にて反応を完了させるのに十分な４～７２時間、２５～３５℃で接触させ、式（ＩＶｂ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様７Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022529941000020
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022529941000021
 で示される化合物またはその塩を、
Figure 2022529941000022
 と、
Figure 2022529941000023
 および４－ＤＭＡＰより選択される共同触媒との存在下、水性塩基と共にまたはなしで、溶媒５（非極性の溶媒またはそれらの溶媒の混合液）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様７Ａの範囲内にある態様８Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000024
 で示される構造を有する化合物またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 2022529941000025
 の存在下、水性ＫＯＨと共にまたはなしで、溶媒５（トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、トリフルオロトルエン、１,２－ジクロロベンゼン、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様９Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩｂ）：
Figure 2022529941000026
 で示される構造を有する化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を
Figure 2022529941000027
 の存在下、水性ＫＯＨと共にまたはなしで、トルエン中にて、反応を終了させるのに十分な２４～４８時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＶＩＩｂ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１０Ａにて、本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 2022529941000028
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物またはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022529941000029
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒と、ジプロトン酸の存在下、溶媒６（プロトン性または極性の非プロトン性溶媒あるいはそれらの溶媒の混合液）中にて、ケトン還元を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＩＸ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１０Ａの範囲内にある態様１１Ａにて、本発明は、式（ＩＸａ）：
Figure 2022529941000030
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000031
 で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒（ＩｒＣｌ４、ＩｒＣｌ４＊水和物または［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２）と、亜リン酸の存在下、溶媒６（ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｔ－ＡｍＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、スルホラン、およびそれらの溶媒の混合液）中にて、ケトン還元を行うのに十分な時間および６５～１００℃で接触させ、式（ＩＸａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１２Ａにて、本発明は、式（ＩＸｂ）：
Figure 2022529941000032
 で示される化合物を製造する方法であって、式（ＶＩＩｂ）：
Figure 2022529941000033
 で示される化合物を、ＩｒＣｌ４＊水和物または［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２と、亜リン酸の存在下、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏまたはそれらの溶媒の混合液中にて、ケトン還元を行うのに十分な２４～９６時間および８０～８５℃で接触させ、式（ＩＸｂ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１３Ａにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000034
 の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＩＸａ）：
Figure 2022529941000035
 で示される化合物またはその塩を、試薬３（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、およびその混合物より選択される）と、Ｒ７－ＯＨ（ここでＲ７は、独立して、Ｃ１－６アルキルである）水溶液中にて、３つのエステル部分のすべてを加水分解するのに十分な最大で４８時間まで、８０～８５℃で接触させ、式（ＸＩ）：
Figure 2022529941000036
 ［式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫより選択される金属元素、およびテトラアルキルアンモニウムより選択される］
で示される化合物を生成し；
（２）酸をプロトン性溶媒中にて接触させ；および
（３）過ヨウ素酸を、プロトン性溶媒中にて、酸化を行うのに十分な最大で４８時間まで、２０～２５℃で接触させ、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１３Ｂにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000037
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000038
 で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（ＸＸ）：
Figure 2022529941000039
 で示される化合物を生成するのに十分な時間および温度で接触させ；
つづいて、（２）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分なさらなる時間および温度で添加することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000040
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000041
 で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およびＥＲＥＤ－２１１より選択される）と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（ＸＸ）：
Figure 2022529941000042
 で示される化合物を生成するのに十分な時間、２５～３５℃で接触させ；
つづいて、（２）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間および２５～３５℃で添加することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000043
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000044
 で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およびＥＲＥＤ－２１１より選択される）と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）中にて、式（ＸＸ）：
Figure 2022529941000045
 で示される化合物を生成するのに十分な少なくとも１４時間、２５～３５℃で接触させ；
つづいて、（２）ＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｇ０３を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な少なくともさらに２時間、２５～３５℃で添加することを含む、方法を提供する。
態様１３Ｃにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000046
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000047
 の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒とケトレダクターゼ生体触媒との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させることを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000048
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000049
 で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およいｂＥＲＥＤ－２１１より選択される）とケトレダクターゼ生体触媒との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間、２５～３５℃で接触させることを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000050
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000051
 で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およびＥＲＥＤ－２１１より選択される）とＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｇ０３との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な少なくとも１４時間、２０～３５℃で接触させることを含む、方法を提供する。
態様１３Ｄにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000052
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＸＩ）：
Figure 2022529941000053
 で示される化合物を、塩化スルホニル試薬と、非プロトン性の極性溶媒中にて、および無機または有機塩基と、Ｏ－スルホニル化するのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022529941000054
 で示される化合物を生成し；
（２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンド、および有機または無機塩基と、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下、カルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022529941000055
 で示される化合物を生成し；つづいて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を水性塩基と接触させて式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000056
 で示される化合物またはその塩を生成するか、
あるいは（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンドと、無機または有機塩基の存在下、水ともう一つ別の極性の非プロトン性溶媒中にて、一酸化炭素でパージしてカルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
（３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（ＸＸ）：
Figure 2022529941000057
 で示される化合物を生成するのに十分な時間および温度で接触させ；
つづいて、（４）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分なさらなる時間および温度で、添加することを含む、方法を提供する。
態様１３Ｅにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000058
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＸＩ）：
Figure 2022529941000059
 で示される化合物を、塩化ｐ－トルエンスルホニルと、酢酸エチルおよびトリエチルアミン中にて、Ｏ－スルホニル化を行うのに十分な少なくとも１２時間、０～１０℃で接触させ、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022529941000060
 で示される化合物を生成し；
（２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１,３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下、カルボニル化を行うのに十分な少なくとも１２時間、２０～６０℃、一酸化炭素圧で接触させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022529941000061
 で示される化合物を生成し；つづいて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を水性塩基と接触させて式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000062
 で示される化合物またはその塩を生成するか、
あるいは（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ２より選択される）、ホスフィンリガンド（１,３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、キサントホス（Xantphos）、ジョシホス（Josiphos）ＳＬ－Ｊ００１－１、ジョシホスＳＬ－Ｊ００９－１－Ｇ３パラダサイクル、およびＢＩＰＨＥＰより選択される）、ならびに無機または有機塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ｔ－ブチルテトラメチルグアニジン、テトラメチルグアニジン、ＫＨＣＯ３、ＤＢＵ、Ｎａ２ＣＯ３、およびＫＯＡｃより選択される）と、水および極性の非プロトン性溶媒（ＥｔＯＡｃ、２－ＭｅＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、およびその混合液より選択される）中にて、カルボニル化を行うのに十分な少なくとも１２時間、２０～６０℃、一酸化炭素圧で、一酸化炭素でパージして、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
（３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およびＥＲＥＤ－２１１より選択される）と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサンまたはアセトンなど）中にて、式（ＸＸ）：
Figure 2022529941000063
 で示される化合物を生成するのに十分な時間、２０～３５℃で接触させ；
つづいて、（４）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分なさらなる時間および２５～３５℃で添加することを含む、方法を提供する。
態様１３Ｆにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000064
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＸＩ）：
Figure 2022529941000065
 で示される化合物を、塩化スルホニル試薬と、非プロトン性の極性溶媒中、およびＯ－スルホニル化するのに十分な時間および温度で無機および有機塩基と接触させて、
式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022529941000066
 で示される化合物を生成し；
（２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンドおよび有機アミン塩基と、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下にて、カルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022529941000067
 で示される化合物を生成し；つづいて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を水性塩基と接触させて式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000068
 で示される化合物またはその塩を生成するか、
あるいは（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンドと、無機または有機塩基の存在下、水およびもう一つ別の極性の非プロトン性溶媒中にて接触させ；カルボニル化を行うのに十分な時間、および温度、ならびに一酸化炭素圧で一酸化炭素でパージし、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
（３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒とケトレダクターゼ生体触媒との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で、接触させることを含む、方法を提供する。
態様１３Ｇにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000069
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（ＸＸＩ）：
Figure 2022529941000070
 で示される化合物を、塩化ｐ－トルエンスルホニルと、酢酸エチルおよびトリエチルアミン中にて、Ｏ－スルホニル化を行うのに十分な少なくとも１２時間、０～１０℃で接触させ、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022529941000071
 で示される化合物を生成し；
（２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１,３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下、カルボニル化を行うのに十分な少なくとも１２時間、２０～６０℃、および一酸化炭素圧で接触させて、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022529941000072
 で示される化合物を生成し；
つづいて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、水性塩基と接触させて式（ＸＩＸ）：
Figure 2022529941000073
 で示される化合物またはその塩を生成するか；
あるいは（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ２より選択される）、ホスフィンリガンド（１,３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、キサントホス、ジョシホスＳＬ－Ｊ００１－１、ジョシホスＳＬ－Ｊ００９－１－Ｇ３パラダサイクル、およびＢＩＰＨＥＰより選択される）、および無機または有機塩基（Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ｔ－ブチルテトラメチルグアニジン、テトラメチルグアニジン、ＫＨＣＯ３、ＤＢＵ、Ｎａ２ＣＯ３、およびＫＯＡｃより選択される）と、一酸化炭素でパージした水と極性の非プロトン性溶媒（ＥｔＯＡｃ、２－ＭｅＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、およびその混合液より選択される）中にて、少なくともカルボニル化を行うのに十分な時間、２０～６０℃、および一酸化炭素圧で接触させ、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
（３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒（ＥＲＥＤ－３０２、ＥＲＥＤ－３０３、およびＥＲＥＤ－２１１より選択される）と、ＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｇ０３との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な少なくとも１４時間、２０～３５℃で接触させることを含む、方法を提供する。
態様１４Ａにて、本発明は、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000074
 で示される化合物を製造する方法であって、
（１）式（ＩＸｂ）：
Figure 2022529941000075
 で示される化合物またはその塩を、ＮａＯＨと、ＩＰＡ水溶液中にて、式（ＸＩａ）：
Figure 2022529941000076
 で示される化合物を生成するのに十分な少なくとも１２時間、８０～８５℃で接触させ；
（２）水性ＨＣｌと接触させ；および
（３）過ヨウ素酸を、ＩＰＡ水溶液中にて、酸化を行うのに十分な最大で４８時間、２０～２５℃で接触させ、式（Ｘａ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様１５Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022529941000077
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは塩を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022529941000078
 ［式中：Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、式（ＸＩＩ）にて上記されるとおりであり、Ｒ１１ａはハロゲンである］
で示される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
Figure 2022529941000079
 で示される化合物、あるいはその立体異性体または塩と、金属アルコキシドの存在下、溶媒７（極性の非プロトン性または非極性の溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１５Ａの範囲内にある態様１６Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩａ）：
Figure 2022529941000080
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩａ）：
Figure 2022529941000081
 で示される化合物またはその塩を、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000082
 で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシド（ＫＯｔＢｕ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、およびカリウムアミレートより選択される）の存在下、溶媒７（ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、トルエンおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＸＩＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１７Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2022529941000083
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩｂ）：
Figure 2022529941000084
 で示される化合物またはその塩を、式（Ｘａ）：
Figure 2022529941000085
 で示される化合物またはその塩と、ＫＯｔＢｕの存在下、ＤＭＦ／ＭＴＢＥ混合液中にて、フルオリド置換を行うのに十分な１８から＞４８時間まで、２０～３５℃で接触させ、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１８Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶｃ）：
Figure 2022529941000086
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
（１）式（Ｉ）：
Figure 2022529941000087
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａはハロゲンである］
で示される化合物を、有機金属試薬と、無機試薬と共にまたはなしで、溶媒８（極性の非プロトン性、または非極性の溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液）中にて、金属－ハロゲン交換を行うのに十分な時間および温度で接触させ；次に
（２）式（ＸＩＩ）：
Figure 2022529941000088
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１１はＢｒまたはＣｌである］
で示される化合物または立体異性体もしくは塩を、金属－ハロゲンを交換させる生成物およびパラジウム触媒と、溶媒８中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な時間および温度で接触させ；および
（３）金属結合剤を、溶媒８中にて、反応をクエンチさせるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＩＶｃ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１８Ａの範囲内にある態様１９Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶｄ）：
Figure 2022529941000089
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（Ｉ）の化合物を、有機金属試薬（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、およびｉ－ＰｒＭｇＢｒより選択されるグリニャール試薬、またはメチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、イソ－プロピルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウム、およびフェニルリチウムより選択される有機リチウム試薬）と、無機試薬（ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、およびＺｎＩ２より選択される）と共にまたはなしで、溶媒８（ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、１,４－ジオキサンおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
（２）式（ＸＩＩａ）：
Figure 2022529941000090
 で示される化合物またはその塩を、有機金属試薬である金属－ハロゲンを交換させる生成物、およびパラジウム触媒（ＰｄＣｌ２（キサントホス（Xantphos））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ブレットホス（Brettphos）、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ＤＰＥホス（Phos）およびキサントホスより選択される）と溶媒８中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な時間および－５～４０℃で接触させ；および
（３）金属結合剤（三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸より選択される）を、溶媒８中にて、反応をクエンチさせるのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＩＶｄ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様１８Ａの範囲内にあるもう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＸＩＶｄ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（１）式（Ｉ）の化合物を、有機金属試薬（グリニャール試薬（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１.３Ｍ）、およびｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２－ＭｅＴＨＦ中２.９Ｍ）より選択される）、または有機リチウム試薬（メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、イソ－プロピルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウム、およびフェニルリチウムより選択される）である）と、無機試薬（ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、およびＺｎＩ２より選択される）と共にまたはなしで、溶媒８（ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、１,４－ジオキサンおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
（２）式（ＸＩＩａ）：
Figure 2022529941000091
 で示される化合物またはその塩を、有機金属試薬である金属－ハロゲン交換の生成物、およびパラジウム触媒（ＰｄＣｌ２（キサントホス）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ブレットホス、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ＤＰＥホスおよびキサントホスより選択される）と、溶媒８中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な時間および－５～４０℃で接触させ；および
（３）金属結合剤（三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸より選択される）を、溶媒８中にて、反応をクエンチさせるのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＩＶｄ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２０Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶｅ）：
Figure 2022529941000092
 で示される、遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離される、化合物を製造する方法であって、
（１）式（Ｉａ）：
Figure 2022529941000093
 で示される化合物を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）と、ＺｎＣｌ２と共にまたはなしで、ＴＨＦ中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成（ＺｎＣｌ２が存在する場合）を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
（２）式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2022529941000094
 で示される化合物またはその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）と、ＺｎＣｌ２、有機マグネシウム（または有機亜鉛）試薬およびＰｄＣｌ２（キサントホス）と共にまたはなしで、ＴＨＦ中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な＞１２時間および－５～４０℃で接触させ；および
（３）三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸を、ＴＨＦ溶媒混合液中にて、過炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム（またはメタ重亜硫酸ナトリウム）と共にまたはなしで、反応をクエンチさせるのに十分な＞１時間および－５～２５℃で連続して接触させて式（ＸＩＶｅ）の化合物を生成し、ついで遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離されることを含む、方法を提供する。
態様２０Ｂにて、本発明は、式（ＸＩＶｅ）：
Figure 2022529941000095
 で示される、遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離される、化合物を製造する方法であって、
（１）式（Ｉａ）：
Figure 2022529941000096
 で示される化合物を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）と、ＴＨＦ中にて、金属－ハロゲン交換を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；および
（２）式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2022529941000097
 で示される化合物またはその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）、ＺｎＣｌ２、有機マグネシウム試薬およびＰｄＣｌ２（キサントホス）と、ＴＨＦ中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な＞１２時間および－５～４０℃で接触させ；および
（３）三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸を、ＴＨＦ溶媒混合液中にて、過炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム（またはメタ重亜硫酸ナトリウム）と、反応をクエンチさせるのに十分な＞１時間および－５～２５℃で連続して接触させ、式（ＸＩＶｅ）の化合物を生成し、ついで遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離されることを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶｅ）：
Figure 2022529941000098
 で示される、遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離される、化合物を製造する方法であって、
（１）式（Ｉａ）：
Figure 2022529941000099
 で示される化合物を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）およびＺｎＣｌ２と、ＴＨＦ中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
（２）式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2022529941000100
 で示される化合物またはその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）、有機亜鉛試薬およびＰｄＣｌ２（キサントホス）と、ＴＨＦ中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な＞１２時間および－５～４０℃で接触させ；および
（３）三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸を、ＴＨＦ溶媒混合液中にて、反応をクエンチさせるのに十分な１時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＩＶｅ）の化合物を生成し、ついで遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離されることを含む、方法を提供する。
態様２１Ａにて、本発明は、式（ＸＶ）：
Figure 2022529941000101
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
式（ＸＩＶｃ）：
Figure 2022529941000102
 で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を、遷移金属触媒と、無機または有機酸と共にまたはなしで、溶媒９（極性のプロトン性または極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、水素化分解を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＶ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２１Ａの範囲内にある態様２２Ａにて、本発明は、式（ＸＶａ）：
Figure 2022529941000103
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＶｄ）：
Figure 2022529941000104
 で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒（５－２０重量％Ｐｄ／Ｃより選択される）と、無機または有機酸（クエン酸、シュウ酸、Ｈ２ＳＯ４より選択される）と共にまたはなしで、溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＩＰＡ、ｔ－ＡｍＯＨ、ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＯＡｃおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２１Ａの範囲内にあるもう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＸＶａ）：
Figure 2022529941000105
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＶｄ）：
Figure 2022529941000106
 で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒（５－２０重量％Ｐｄ／Ｃより選択される）と、無機または有機酸（クエン酸、シュウ酸、Ｈ２ＳＯ４より選択される）と共にまたはなしで、溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＩＰＡ、ｔ－ＡｍＯＨ、ＭｅＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＯＡｃおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２３Ａにて、本発明は、式（ＸＶｂ）：
Figure 2022529941000107
 で示される化合物を製造する方法であって、式（ＸＩＶｅ）：
Figure 2022529941000108
 で示される化合物またはその塩を、１０重量％Ｐｄ／Ｃと、クエン酸と共にまたはなしで、溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な＞１２時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶｂ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＸＶｂ）：
Figure 2022529941000109
 で示される化合物を製造する方法であって、式（ＸＩＶｆ）：
Figure 2022529941000110
 で示される化合物を１０重量％Ｐｄ／Ｃおよびクエン酸と溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な＞１２時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶｂ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様２４Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2022529941000111
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１２はＣ１－４アルキルであり；および
Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＸＶ）：
Figure 2022529941000112
 で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022529941000113
 ［式中、Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシドの存在下、溶媒９（極性のプロトン性または極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメートの形成を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２４Ａの範囲内にある態様２５Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩａ）：
Figure 2022529941000114
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１２はＣ１－４アルキルであり；および
Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－４アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶａ）：
Figure 2022529941000115
 で示される化合物またはその塩を、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022529941000116
 で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシド（ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％）またはＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）より選択される）の存在下、溶媒９（ｔ－ＡｍＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭＥＫ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、アセトン、ＭＩＢＫ、２－ＭｅＴＨＦ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および２０－７５℃で接触させ、式（ＸＶＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２６Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩｂ）：
Figure 2022529941000117
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶｂ）：
Figure 2022529941000118
 で示される化合物またはその塩を、式（ＸＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000119
 で示される化合物またはその塩と、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％）の存在下、溶媒９（ｔ－ＡｍＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭＥＫ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および２０－７５℃で接触させ、式（ＸＶＩｂ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２６Ｂにて、本発明は、式（ＸＶＩｂ）：
Figure 2022529941000120
 で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶｂ）：
Figure 2022529941000121
 で示される化合物またはその塩を、式（ＸＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000122
 で示される化合物と、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％）の存在下、溶媒９（ｔ－ＡｍＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭＥＫ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および２０－７５℃で接触させ、式（ＸＶＩｂ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法を提供する。
態様２７Ａにて、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022529941000123
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はハロゲンである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
態様２８Ａにて、本発明は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022529941000124
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様２９Ａにて、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022529941000125
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３０Ａにて、本発明は、式（ＩＶａ）：
Figure 2022529941000126
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３１Ａにて、本発明は、式（ＩＶｂ）：
Figure 2022529941000127
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３２Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022529941000128
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を提供する。
態様３３Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000129
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３４Ａにて、本発明は、式（ＶＩＩｂ）：
Figure 2022529941000130
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３５Ａにて、本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 2022529941000131
 ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を提供する。
態様３６Ａにて、本発明は、式（ＩＸａ）：
Figure 2022529941000132
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様３７Ａにて、本発明は、式（ＩＸｂ）：
Figure 2022529941000133
 で示される化合物を提供する。
態様３８Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022529941000134
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を提供する。
態様３８Ａの範囲内にある態様３９Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩａ）：
Figure 2022529941000135
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
態様４０Ａにて、本発明は、式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2022529941000136
 で示される化合物またはその塩を提供する。
態様４１Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2022529941000137
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１２はＣ１－４アルキルであり；および
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を提供する。
態様４１Ａの範囲内にある態様４２Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶａ）：
Figure 2022529941000138
 ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１２はＣ１－４アルキルであり；および
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
態様４３Ａにて、本発明は、式（ＸＩＶｂ）：
Figure 2022529941000139
 ［式中：Ｒ１３は、独立して、Ｈまたはベンジルである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
態様４４Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000140
 で示される化合物を提供する。
態様４５Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022529941000141
 ［式中、Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022529941000142
 で示される化合物を、ＮＨＲ１４Ｒ１４ａと、溶媒１０（極性のプロトン性、非プロトン性または非極性溶媒、それらの溶媒の混合液）の存在下にて、カルボキシアミド形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様４６Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩＩａ）：
Figure 2022529941000143
 で示される化合物を製造する方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022529941000144
 で示される化合物を、Ｎ－メチルプロピルアミンと、溶媒１０（ＤＣＭ、ｔ－ＡｍＯＨ、水、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）の存在下、カルボキシアミドを形成するのに十分な少なくとも１時間、－５～２５℃で接触させ；
つづいて（ＨＯ２Ｃ）２を添加して式（ＸＶＩＩａ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様４７Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩＩａ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ－メチルプロピルアミンと、溶媒１０（ＤＣＭ、ｔ－ＡｍＯＨ、水、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルボキシアミド形成を行うのに十分な少なくとも１時間、および－５～２５℃で接触させ；
つづいて（ＨＯ２Ｃ）２を添加し、式（ＸＶＩＩａ）の化合物を生成することを含む、方法を提供する。
態様４８Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様２１Ａの工程を含み；
ついで、態様２４Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様２１Ａおよび２４Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様４９Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩａ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様２２Ａの工程を含み；
ついで、態様２５Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様２２Ａおよび２５Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５０Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様２３Ａの工程を含み；
ついで、態様２６Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様２３Ａおよび２６Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５１Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１８Ａの工程（１）、（２）および（３）を含み；
態様２１Ａの工程を含み；
ついで態様２４Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様１８Ａ、２１Ａおよび２４Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５２Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩａ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１９Ａの工程（１）、（２）および（３）を含み；
態様２２Ａの工程を含み；
ついで態様２５Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様１９Ａ、２２Ａおよび２５Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５３Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様２０Ａの工程（１）、（２）および（３）を含み；
態様２３Ａの工程を含み；
ついで態様２６Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様２０Ａ、２３Ａおよび２６Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５４Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１５Ａの工程；
態様１８Ａの工程（１）、（２）および（３）；
態様２１Ａの工程；
ついで、態様２４Ａの工程を含み；
ここですべての式および可変基は態様１５Ａ、１８Ａ、２１Ａおよび２４Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５５Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩａ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１６Ａの工程；
態様１９Ａの工程（１）、（２）および（３）；
態様２２Ａの工程；
ついで、態様２５Ａの工程を含み；
ここで、すべて式および可変基は、態様１６Ａ、１９Ａ、２２Ａおよび２５Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
態様５６Ａにて、本発明は、式（ＸＶＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１７Ａの工程；
態様２０Ａの工程（１）、（２）および（３）；
態様２３Ａの工程；
ついで、態様２６Ａまたは２６Ｂの工程を含み；
ここで、すべて式および可変基は、態様１７Ａ、２０Ａ、２３Ａおよび２６Ａまたは２６Ｂにて定義されるとおりである、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１７Ａの工程；
態様２０Ａの工程（１）、（２）および（３）；
態様２３Ａの工程；
ついで、態様２６Ａの工程を含み；
ここで、すべて式および可変基は、態様１７Ａ、２０Ａ、２３Ａおよび２６Ａにて定義されるとおりである、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩｂ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
態様１７Ａの工程；
態様２０Ａの工程（１）、（２）および（３）；
態様２３Ａの工程；
ついで、態様２６Ｂの工程を含み；
ここで、すべて式および可変基は、態様１７Ａ、２０Ａ、２３Ａおよび２６Ｂにて定義されるとおりである、方法を提供する。
定義
反応での不純物および／または処理の際の不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、および／または赤外線分光法などの、当該分野にて公知の分析技術によって測定され得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明および／または特許請求の範囲に記載されるものを包含する。
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くのさらなる用語を以下に定義する。一般に、本明細書にて使用される命名法、および本明細書にて記載される有機化学、医薬品化学、薬理学での実験室操作は、当該分野において周知かつ一般的に利用される操作である。特記されない限り、本明細書にて使用されるすべての技術および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書にて使用される、製剤、組成物または成分について、「許容される」なる語は、処理される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響のないことを意味する。
「ＡＰＩ」は医薬品の有効成分をいう。
「ハロ」なる語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）をいう。
「アルキル」なる語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であってもよい、炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１－１０は、基がその中に１～１０個（両端を含む）の炭素原子を有してもよいことを示す。非限定的な例には、メチル、エチル、イソ－プロピル、tert－ブチル、ｎ－ヘキシルが含まれる。
「ハロアルキル」なる語は、１または複数の水素原子が、独立して選択されるハロと置き換えられている、アルキルをいう。
「アルコキシ」なる語は、－Ｏ－アルキル基（例えば、－ＯＣＨ３）をいう。
「ハロアルコキシ」なる語は、－Ｏ－ハロアルキル基（例えば、－ＯＣＦ３）をいう。
「アルキレン」なる語は、分岐または非分岐の二価のアルキル（例えば、－ＣＨ２－）をいう。
「アリール」なる語は、６個の炭素の単環式、１０個の炭素の二環式、または１４個の炭素の三環式芳香族環系であって、その中の各環の０、１、２、３、または４個の原子が置換基によって置換されてもよく、単環式の基を含む環が芳香族であり、二環または三環式の基を含む縮合環の少なくとも１つが芳香族、例えば、テトラヒドロナフチルである、環系をいう。アリール基の例には、フェニル、ナフチル等が含まれる。
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語には、３～１０個の炭素、好ましくは３～８個の炭素、より好ましくは３～６個の炭素を有する飽和環状炭化水素基が含まれ、ここで該シクロアルキル基は、所望により、置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。本明細書にて使用される「シクロアルキレン」なる語は、二価のシクロアルキルをいう。
「ヘテロアリール」なる語は、単環式ならば１－３個のヘテロ原子、二環式ならば１－６個のヘテロ原子、三環式ならば１－９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５－８員の単環式、８－１２員の二環式、または１１－１４員の三環式環系であって、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳより選択され（例えば、単環式、二環式または三環式ならば、各々、炭素原子と、１－３、１－６、または１－９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む）、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基によって置換されてもよく、単環式の基を含む環が芳香族であり、二環または三環式の基を含む縮合環の少なくとも１つが芳香族であるが、必ずしも、ヘテロ原子を含有する環、例えば、テトラヒドロイソキノリニルである必要はない、環系をいう。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等も含まれる。
「ヘテロシクリル」なる語は、単環式ならば１－３個のヘテロ原子、二環式ならば１－６個のヘテロ原子、三環式ならば１－９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５－８員の単環式、８－１２員の二環式、または１１－１４員の三環式環系であって、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳより選択され（例えば、単環式、二環式または三環式ならば、各々、炭素原子と、１－３、１－６、または１－９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子を含む）、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基によって置換されてもよい、環系をいう。ヘテロアリール基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。「ヘテロシクロアルキレン」なる語は、二価のヘテロシクリルをいう。
「ブレンステッド酸」なる語は、プロトン（Ｈ＋）供与体をいう。
「ルイス酸」なる語は、電子供与体の化合物から電子対を受容することのできる化学種をいう。
「ブレンステッド塩基」なる語は、プロトン（Ｈ＋）受容体をいう。
「ルイス塩基」なる語は、電子対を電子受容体の化合物に供与し得る化学種をいう。
「遷移金属触媒」なる語は、１つシェルだけではなく、２つのシェルにて価電子を有する、パラジウムおよびニッケルなどの様々ないずれかの金属元素を有し、化学反応に加えられると、反応速度を増大させる、配位錯体をいう。
プロトン性溶媒とは、水素原子が（ヒドロキシル基のように）酸素と結合しているか、（アミン基のように）窒素と結合している、溶媒をいう。
非プロトン性溶媒とは、水素結合供与体でない、溶媒をいう。
極性溶媒とは、双極子モーメントまたは部分電荷の大きな溶媒をいい；それらは、酸素や水素などの、電気陰性度が全く異なる原子間での結合を含有する。
溶媒混合物は２またはそれ以上の溶媒の組み合わせをいう。
加えて、本発明の実施態様の化合物を構成する原子は、かかる原子のすべての同位体の形態を包含するものとする。本明細書にて使用される同位体には、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
実施例
以下の実施例は、本発明をどのように製造し、使用するかを当業者に完全な開示および説明にて提供するために提示されており、発明者らがその発明とみなす範囲を限定するものではなく、以下の実験が実施されたこと、またはその実験が実施され得る実験のすべてであることを表すものでもない。現在形で記載された例示的な記述は、必ずしも実施されたわけでもなく、それよりもむしろ、該記述は本明細書に記載の特性のデータ等を得るために実施され得ると理解されるべきである。使用される数値（例えば、量、温度等）に関して、正確性を確保するための努力がなされてきたが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮する必要がある。
本発明の合成シーケンスにて使用される出発材料は公知であり、既知の方法によって製造されるか、または商業的に入手可能である。当業者はまた、本明細書に記載条件および試薬が、当該分野にて認識される別の均等物と交換され得ることを理解するであろう。例えば、一の反応において、塩酸は、臭化水素酸、硫酸等などの他の酸と交換され得る。
当業者は、例えば、１Ｈ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ヘテロ核ＮＭＲ、質量分析法（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、および赤外線（ＩＲ）分光法を含め、本明細書に記載の化合物を特徴付けるのに使用され得る、種々の分析方法を理解するであろう。上記に示される例は、当業者が利用できる特性評価方法の部分集合であり、限定を意図しない。
以下の非限定的で例示的な合成スキームを用いて、上記の発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例を特許請求の範囲内で変形することは当業者の裁量の範囲内にあり、その変形は、特許請求の範囲に記載されており、特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。この明細書を読んだ者は、本開示が提供された当業者、および当該分野の当業者であれば、網羅的な実施例がなくとも、本発明を製造し、使用し得ると認識するであろう。
次の略語は指示される意義を有する：
Figure 2022529941000145
Figure 2022529941000146
Figure 2022529941000147
Figure 2022529941000148
本発明の多くの実施態様が説明されてきた。それでも、様々な修飾が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、なされ得ることを理解するであろう。従って、他の実施態様は下記の特許請求の範囲の範囲内にある。
実験方法
実施例１：４,５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾールの製造
Figure 2022529941000149
窒素保護下にある１０Ｌの反応器に、ｔ－ＡｍＯＨ（２.０Ｌ、４.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、温度を２０℃に調整した。反応混合物に、４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（５００ｇ、１.０当量、限定試薬）、およびＴＨＦ（１７５ｇ、１.１当量）を連続してチャージし、つづいてＬｉＯｔＢｕ（１９５ｇ、１.１当量）を該反応器に内部温度を＜４０℃に維持しながら少しずつチャージした。該反応混合物を４０℃までの加温に供し、１時間撹拌し；次にＣＨ３Ｉ（４７０ｇ、１.５当量）をチャージし、４０℃で２４時間のエージングを続けた。該反応混合物を５０℃までの加温に供し、内部温度を＜６０℃に維持しながら、真空下（８０トール）で３.０ｍＬ／ｇに濃縮し；次にＩＰＡ（１.０Ｌ、２.０ｍＬ／ｇ）および水（４.０Ｌ、８.０ｍＬ／ｇ）をチャージした。該反応混合物を６０℃までの加温に供し、２時間のエージングに付した。ついで得られた均質な溶液を５時間にわたって０℃に冷却し、一夜にわたってエージングに付した。得られたスラリーを濾過し、０－５℃（１.０Ｌ、２ｍＬ／ｇ）に予め冷却したＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（３５：６５）で、つづいて外界温度の水（１.５Ｌ、３ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させ、４３０ｇ（収率８２－８１％）の４,５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾールを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １２２.７０、１１２.９８、３６.８９；
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ３Ｈ３Ｂｒ２Ｎ３＋Ｈ］＋として）＝２３９.８８、測定値＝２３９.８８
ＵＨＰＬＣ方法の条件：カラム：フェノメネックス・キネテックス（Phenomenex Kinetex）Ｃ８、１.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２２０ ｎｍ；ＵＰＬＣ ＲＴ １.０２分
実施例２：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール・ブロミド塩の製造
Figure 2022529941000150
窒素保護下にある１０Ｌの反応器に、ＴＨＦ（４.０Ｌ、４.０ｍＬ／ｇ）および４,５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.００ｋｇ、１.０当量、限定試薬）を２０℃でチャージした。該溶液を－２５℃に冷却し、内部温度を＜－２０℃に維持しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２.５Ｍ溶液、１.２６ｋｇ、１.１当量）を滴下してチャージした。さらに２０分間経過した後、内部温度を＜－２０℃に維持しながら、粘度の高い懸濁液にＢＯＭＣＩ（０.７５ｋｇ、１.１５当量）をチャージした。２時間後、該反応混合物に、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ溶液（０.１０ｋｇ、０.１０当量）をチャージし、－２０℃で３０分間撹拌した。ついで該反応混合物を１５℃への加温に付し、内部温度を＜４０℃に維持しながら、真空（５０トール）下で２.０－２.５ｍＬ／ｇに濃縮し；次にＣＨ３ＣＮ（５.０Ｌ、５ｍＬ／ｇ）を濃縮した溶液にチャージし、内部温度を＜４０℃に維持しながら、バッチを２.０－２.５ｍＬ／ｇに蒸留することを続けた。該反応混合物にＣＨ３ＣＮ（３.０Ｌ、３.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、懸濁液を２０℃までの加温に付し、１時間のエージングに供した。反応スラリーを濾過し、不用固体をＩＰＡｃ（２ｘ２.０Ｌ、２ｘ２.０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、次に２０℃に調整し、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ溶液（１.０７ｋｇ、１.０５当量）を少なくとも１時間にわたって滴下してチャージした。さらに１時間経過した後、得られたスラリーを濾過し、ＩＰＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（１：１）（３.０Ｌ、３ｍＬ／ｇ）で、つづいてＩＰＡｃ（３.０Ｌ、３ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥させ、１.２７ｇ（収率８３％）の５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール・ブロミド塩を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２９－７.３７（ｍ，５Ｈ）、６.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３７.４８、１３２.６１、１２８.４２、１２７.８６（２Ｃ’ｓ）、１２１.０１、７１.８６、５８.６２、３６.０２；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ＋Ｈ］＋として）＝２８２.０２、測定値＝２８２.０２
ＵＨＰＬＣ方法の条件：カラム：フェノメネックス・キネテックスＣ８、１.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＵＰＬＣ ＲＴ１.３２分
実施例３：ジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）マロネートの製造
Figure 2022529941000151
窒素保護下にある５Ｌの反応器に、ＤＭＦ（９００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、温度を２０℃に調整した。４－ジメチルアミノ安息香酸（２９９.４ｇ、１.０５当量、限定）、炭酸水素カリウム（２０３.５ｇ、１.２０当量）、およびＥｔ４ＮＢｒ（３５.６ｇ、０.１０当量）を連続して、つづいてさらなるＤＭＦ（９００ｍＬ、３.０Ｌ／ｋｇ）をリンス液としてチャージした。ついで反応混合物を加温に付して３０℃とし、クロロマロン酸ジメチル（３００.０ｇ、９４.０重量％、１.６９モル、限定試薬）をチャージし、エージングを３０℃で一夜続けた。反応混合物を１５－２０℃に冷却し、水（２.７Ｌ、９.０ｍＬ／ｇ）をゆっくりと２時間にわたってチャージした。さらに４時間経過した後、得られたスラリーを濾過し、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１：１.５）（７５０ｍＬ、２.５ｍＬ／ｇ）で、つづいて２－プロパノール（２ｘ７５０ｍＬ、２ｘ２.５ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４５－５０℃で乾燥させ、４７３ｇ（収率９５％）のジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）マロネートを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，６Ｈ）、３.０２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： δ １６５.１７、１６４.３６、１５３.８２、１３１.２９、１１３.４８、１１０.８８、７１.５０、５３.０４、３９.５３；測定値：２９５.１１ｇ／モル ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ６＋Ｈ］＋として）＝２９６.１１、測定値＝２９６.１１
ＵＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス（Supelco Ascentis Express）Ｃ１８、２.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：アセトニトリル（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＵＰＬＣ ＲＴ１.２５分
実施例４：ジメチル （Ｓ）－２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（３－オキソシクロヘキシル）マロネートの製造
Figure 2022529941000152
窒素保護下にある２Ｌの反応器に、トルエン（１００ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）および１－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）－３－（３,５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア塩酸塩（７.０７ｇ、０.０５当量）を２０℃でチャージした。１Ｎ水性ＫＯＨ（５０ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）をチャージし、１時間かき混ぜた。次に下部の水層を除去し、残りの上部のトルエン層に、ジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）マロネート（１００.０ｇ、３３５.３ミリモル、１.０当量、限定試薬）、４－ピロリジノピリジン（２.５４ｇ、０.０５当量）および別個のトルエン（３００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）を連続してチャージした。反応混合物を３３℃までの加温に付し、均質な溶液を生成し、次に２－シクロヘキセン－１－オン（３９.４２ｇ、１.２当量）を一度にチャージした。４８時間後、得られたスラリーに、２－プロパノール（６３ｍＬ、０.６３ｍＬ／ｇ）を一度に、つづいてヘプタン（８００ｍＬ、８.０ｍＬ／ｇ）を３時間にわたってゆっくりとチャージした。スラリーを２０℃に冷却し、一夜エージングに付した後、濾過し、２：１ ヘプタン：トルエン中５％ＩＰＡ（３００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいてヘプタン中（３００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４５－５０℃で乾燥させ、１１４.７ｇ（収率８７－８８％）のジメチル （Ｓ）－２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（３－オキソシクロヘキシル）マロネートを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，６Ｈ）、２.７２－２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.５４－２.３４（ｍ，３Ｈ）、２.２８－２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９３－１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５２（ｍ，１Ｈ）；注記：３.７２での一重項はメチルエステルのピークに相当する。理論的に、それらの一重項はジアステレオ性であるはずはなく、かくして磁気的に同等であり、回転がゆっくりであるため、６Ｈの一重項を惹起するはずであるが、実際にそれらは２個の重複した３Ｈの一重項として現れ、かくして３.７２のピークが２つあるのは誤植ではない。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：２０８.２９、１６５.９２、１６４.４７、１５３.７４、１３１.２９、１１４.１１、１１０.８５、８２.９４、５２.７７、４３.１９、４１.９５、４０.１８、２５.３７、２３.４１；（１炭素シグナルが観察されなかった）：ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ７＋Ｈ］＋として）＝３９２.１７、測定値＝３９２.１７
ＵＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：アセトニトリル（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＵＰＬＣ ＲＴ１.２８分
キラルＨＰＬＣ方法の条件：カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース（PhenomenexLux Cellulose）－２、３μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：アセトニトリル（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：３０℃；勾配：０分（２０％Ｂ）、２.０分（２０％Ｂ）、５.０分（５５％Ｂ）、１２.０分（６３％Ｂ）、１８.０分（１００％Ｂ）、２１.０分（１００％Ｂ）；流速：１.２ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましいエナンチオマー）：１１.８９分；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましくないエナンチオマー）９.９４分
実施例５：ジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネートの製造
Figure 2022529941000153
窒素保護下にある５Ｌの反応器に、ジメチル （Ｓ）－２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（３－オキソシクロヘキシル）マロネート（３６４ｇ、９３０ミリモル、１.０当量、限定試薬）、リン酸（１１４.４ｇ、１.５０当量）、２－プロパノール（７３０ｍＬ、２.０ｍＬ／ｇ）、Ｈ２Ｏ（１１００ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（３.２７ｇ、０.００５当量）を、その順序にて、２０℃でチャージした。次に該反応混合物を加温に付し、還流（約８０℃の内部温度）を生じさせ、該混合物は加温で均質になることが観察された。２４時間後、該反応混合物を２０℃に冷却し、懸濁液を生成した。次に該反応混合物にＨ２Ｏ（１８２ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）を一度にチャージし、５時間のエージングに付し、次にＨ２Ｏ（１６３８ｍＬ、４.５ｍＬ／ｇ）を２時間にわたってチャージした。ついで得られたスラリーを一夜にわたってエージングに付し、濾過し、連続して１：４ ２－プロパノール：Ｈ２Ｏ（１１００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、次にＨ２Ｏ（１１００ｍＬ、３.０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下の５０℃でＮ２で一掃して乾燥させ、３３３ｇ（９１％の修正した単離収率）のジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネートを白色の固体として得た。
別法として、窒素保護下にある４Ｌの反応器に、２－プロパノール（２００ｍＬ、２.０ｍＬ／ｇ）、ジメチル （Ｓ）－２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（３－オキソシクロヘキシル）マロネート（１００ｇ、２５５.５ミリモル、１.０当量、限定試薬）、リン酸（３３ｇ、１.５０当量）、ＩｒＣｌ４・ｘＨ２Ｏ（０.８９ｇ、０.０１当量）、２－プロパノール（２００ｍＬ、２.０ｍＬ／ｇ）、およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）をこの順序にて２０℃でチャージした。該反応混合物は２０℃で均質ではない。次に該反応混合物を加温に付し、還流（８０－８２℃の内部温度）を生じさせ、該混合物が加温の間に均質になることが観察された。４８時間後、該反応混合物を２０℃に冷却した。反応器にＨ２Ｏ（３５０ｍＬ、３.５ｍＬ／ｇ）を２時間にわたってチャージした。この添加の後に、ジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネートの種（１００ｍｇ、０.０１当量）を２０℃でチャージし、該混合物を一夜にわたってエージングに付した。翌日、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ、１２.０ｍＬ／ｇ）を６時間にわたってチャージした。得られたスラリーを一夜にわたってエージングに付した。翌日、スラリーを濾過し、１：４ ２－プロパノール：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、ついでＨ２Ｏ（３００ｍＬ、３.０ｍＬ）で連続して洗浄した。湿ったケーキを真空下の５０℃でＮ２で一掃して乾燥させ、９０ｇ（８２％の修正された単離収率）のジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネートを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３－３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，６Ｈ）、３.０１（ｓ，６Ｈ）、２.６６－２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.７４－１.５６（ｍ，４ Ｈ）、１.５４－１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４３－１.１１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：１６６.３２、１６４.６４、１５３.６３、１３１.１４、１１４.６１、１１０.８２、８４.０６、６３.７９、５２.４０、５２.３９、３８.２８、３３.６２、３１.７５、２６.７８、１９.５２；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ７＋Ｈ］＋として）＝３９４.１９、測定値＝３９４.１９
ＵＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：アセトニトリル（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＵＰＬＣ ＲＴ１.２４分
キラルＨＰＬＣ方法の条件：カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース－２、３μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：アセトニトリル（２０：８０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：３０℃；勾配：０分（５０％Ｂ）、２.０分（５０％Ｂ）、１１.０分（８０％Ｂ）、１２.０分（１００％Ｂ）、１５.０分（１００％Ｂ）；流速：１.２ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましいトランスエナンチオマー）１０.８分；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましくないトランスエナンチオマー）５.９分；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましくない主となるシスエナンチオマー）５.０分；ＨＰＬＣ ＲＴ（望ましくない従となるシスエナンチオマー）９.８分
実施例６：（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000154
窒素保護下にある５Ｌのジャケット付き反応器に、２０℃で、２－プロパノール（３００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）、水（４５０ｍＬ、１.５Ｌ／ｋｇ）、ジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネート（３００ｇ、１.００当量、限定試薬）を、およびリンス液としての２－プロパノール（６０ｍＬ、０.２Ｌ／ｋｇ）をチャージした。次に得られた懸濁液に、１０Ｎ水性ＮａＯＨ（４６０ｍＬ、６.０当量）を、およびリンス液としての水（３００ｍＬ、１.０Ｌ／ｋｇ）をチャージした。次に該反応混合物を８０－８５℃に加熱し、少なくとも１６時間にわたってエージングに付した。ついで該反応混合物を５－１５℃に冷却し、内部温度を＜１５℃に維持しながら、６Ｍ塩酸（６２０ｍＬ、４.８８当量）を少なくとも２時間にわたってチャージした。さらに４時間経過した後、該反応混合物を濾過し、水（２ｘ３００ｍＬ、２ｘ１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。次に濾液を合わせ、新たな反応器に移し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。ついで下部の反応物に富む水層を新たな反応器に移し、水（１５０ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）で濯ぎ、つづいて２－プロパノール（３００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）をチャージした。ついで、該反応ストリームに、内部温度を＜２２℃に維持しながら、Ｈ５ＩＯ６（４３５ｇ、２.５０当量）の水中溶液（３００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）を少なくとも２時間にわたってチャージした。さらに１７時間経過した後、塩化カリウム（６００ｇ、２ｇ／ｇ）をチャージし、さらに１.５時間経過後、該混合物を濾過し、固体を２０重量％水性塩化カリウム（２ｘ３００ｍＬ、２ｘ１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。次に濾液を合わせ、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｘ１２００ｍＬ、２ｘ４ｍＬ／ｇ）で連続して２回洗浄した。ついで有機層を合わせ、２０重量％水性塩化ナトリウム（１２００ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）およびシステイン・塩酸塩（１２０ｇ、０.４０ｇ／ｇ）をチャージした。少なくとも０.５時間混合した後、層を分け、上部有機層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液（１２００ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。
次に生成物に富む有機層を真空下にて（内部温度＜４０℃で）濃縮し、２－メチルテトラヒドロフラン（９００ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）をチャージし、濃縮して、次に２－メチルテトラヒドロフラン（９００ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）をチャージした。ついで該溶液を１ｇ／ｍＬに濃縮し、つづいてさらなる２－メチルテトラヒドロフラン（３ｘ３００ｍＬ、３ｘ１ｍＬ／ｇ）と共に蒸留に供した。得られた約１ｍＬ／ｇの溶液を研磨フィルターに付してヘプタン：トルエン（３：１、３００ｍＬ、１ｇ／ｍＬ）の混合液をチャージした。ついで得られたスラリーを１５－２５℃で少なくとも２時間にわたってエージングに付し、つづいてヘプタン：トルエン（３：１,９００ｍＬ、３ｇ／ｍＬ）を少なくとも１時間にわたって添加した。一夜にわたってエージングに付した後、該スラリーを０℃に冷却し、少なくとも３時間にわたってエージングに付し、濾過し、トルエン（３００ｍＬ、１ｇ／ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、一夜にわたって５０℃でＮ２で一掃して乾燥させ、７２.２ｇの（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸をオフホワイトの固体（「未修正の」収率６６％）を得た。
別法として、窒素保護下にある１Ｌのジャケット付き反応器に、２０℃で、１０Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ、約８当量）を、つづいて水（３００ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）をチャージした。次にジメチル ２－（（４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル）オキシ）－２－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）マロネート（９１.１２ｇ、９５.１３％ＱＮＭＲ有効性、１.００当量、限定試薬）を、つづいて２－プロパノール（１００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）をチャージした。懸濁液を還流するまで加熱し（内部温度約８２℃）、１４.５時間にわたってエージングに付した。ついで該反応混合物を７－８℃に冷却し、３Ｍ水性塩酸（５６９ｍＬ、約５.７ｍＬ／ｇ、約７.７５当量）を４時間にわたってチャージした。７－８℃でさらに２６時間経過した後、該反応混合物を２０℃までの加温に供し、濾過し、水（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、次に新たな反応器に移し、水（５０ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）および２－プロパノール（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）をチャージした。次に反応ストリームに、過ヨウ素酸（２３２.０９ｇ、４.００当量）の水（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）中溶液を２.５時間にわたってチャージして気体の排出を調整し、つづいてさらに２７時間にわたってエージングに付した。次に塩化カリウム（１９９.９ｇ、２ｇ／ｇ）をチャージし、さらに１８時間経過した後、該混合物を濾過し、固体を２０重量％水性塩化カリウム（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄した。次に濾液を合わせ、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｘ４００ｍＬ、合計８００ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）で連続して２回洗浄した。下部の水層を次にさらなる２－メチルテトラヒドロフラン（８００ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）で洗浄した。有機層を合わせ、ついで２０重量％水性塩化カリウム（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）およびシステイン・塩酸塩（２５ｇ、０.２５ｇ／ｇ）をチャージした。層を分け、上部の有機層を２０重量％水性塩化カリウム溶液（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）およびシステイン・塩酸塩（２５ｇ、０.２５ｇ／ｇ）で洗浄した。次に上部の有機層を２０重量％水性塩化カリウム（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。
混濁した生成物に富む有機層を次に真空下で２ｍＬ／ｇに濃縮し（ロトバップ（rotovap）；浴温度：５０℃）、つづいて２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加した。ついで該混合物に活性炭（ダルコ（Darco）Ｇ－６０；２ｇ；０.０２ｇ／ｇ）をチャージし、一夜（約１８時間）かき混ぜた後、該混合物を濾過し、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍＬ、２ｘ０.５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、次に真空下（内圧：２００トール、定常状態での蒸留での溶液の内部温度：３９－４１℃）で約１００ｍＬ（約１ｍＬ／ｇ）に濃縮し、２０℃に冷却し、ヘプタン（４５ｍＬ、０.４５ｍＬ／ｇ）を２５分間にわたって連続して、つづいて（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸の種（３６９ｍｇ、０.００３７ｇ／ｇ）をチャージした。一夜（約１６時間）にわたってエージングに付した後、該スラリーに、さらなるヘプタン（３５５ｍＬ、３.５５ｍＬ／ｇ）を４－６時間にわたってチャージし、濾過し、１：４ ２－メチルテトラヒドロフラン：ヘプタン（１００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）で、つづいてヘプタン（１００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。次に湿ったケーキをトルエン（１００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）と一緒に（かき混ぜながら）再びスラリー状にし、真空下で溶媒を除去した後、真空オーブン中、５０℃で一夜にわたってＮ２で一掃してさらに乾燥させ、２０.７６ｇの（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（１Ｈ ＱＮＭＲによれば９５.０１％の有効性、６２.１％の修正した単離収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４－ＭｅＯＨ） δ ３.９３－４.００（ｍ，１Ｈ）、２.６７－２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６５－１.８５（ｍ，４ Ｈ）、１.４５－１.６３（ｍ，４ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ｄ４－ＭｅＯＨ） δ １７９.６４、６６.８８、３９.１１、３６.５１、３３.７５、２９.２７、２１.０５；ＬＣ／ＭＳ（ＤＣＩ） 計算値（［Ｃ７Ｈ１２Ｏ３＋Ｈ］＋として）＝１４５.０８６、測定値＝１４５.０８６５
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.７μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９８：２）中０.０５％ＭＳＡ；移動相Ｂ：水：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）中０.０５％ＭＳＡ；温度：２５℃；勾配：０分（０％Ｂ）、７.０分（１００％Ｂ）、９.０分（１００％Ｂ）；流速：０.８ｍＬ／分；２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ ４.６２分
キラルＨＰＬＣ方法の条件：カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－３、３μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘプタン：ＥｔＯＨ（８５：１５）中０.０３％ＭＳＡ、１５分間にわたって定組成とする；温度：２５℃；流速：１.０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ 望ましいトランスエナンチオマー ７.６７分；ＨＰＬＣ ＲＴ 望ましくないトランスエナンチオマー ９.２９分；ＨＰＬＣ ＲＴ 望ましくない主たる／従たるシスジアステレオマー ６.８９分
実施例７：１－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）－３－（３,５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア・塩酸塩の製造
Figure 2022529941000155
窒素保護下にある４Ｌの反応器に、２－ＭｅＴＨＦ（２８０ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）、（１Ｓ,２Ｓ）－（＋）－１,２－ジアミノシクロヘキサン（２３５.８ｇ、２.０当量）の２－ＭｅＴＨＦ（８４０ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）中溶液、およびリンス液としての２－ＭｅＴＨＦ（２８０ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）を連続してチャージした。得られた溶液を－１０℃に冷却し、次に３,５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル イソシアネート（２８０ｇ、１０３２ミリモル、１.０当量、限定試薬）の２－ＭｅＴＨＦ（８４０ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）中溶液を４.５時間にわたってチャージした。次に該反応混合物に、６Ｎ水性ＨＣｌ（５６０ｍＬ、２.０ｍＬ／ｇ）を内部温度を＜２０℃に維持しながら、３０分間にわたってゆっくりとチャージした。さらに１０分間経過した後、層を分け、下部の水層を廃棄した。次に上部の有機層を、内部温度を４０－４５℃に維持しながら、真空下（３２０ミリバール）で４.０ｍＬ／ｇに濃縮した。新たな２－ＭｅＴＨＦ（５６０ｍＬ、２.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、３.０ｍＬ／ｇになるまで濃縮を続けた。ついで該反応混合物を１ａｔｍのＮ２下に置き、内部温度を４０－４５℃に調整した。ヘプタン（２５２０ｍＬ、９.０ｍＬ／ｇ）を３.５時間にわたってゆっくりとチャージし、得られたスラリーを２時間にわたって４０－４５℃から２０℃に冷却した。一夜にわたってエージングに付した後、該スラリーを濾過し、ヘプタン：２－ＭｅＴＨＦ（３：１）（８４０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいてヘプタン（８４０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４５－５０℃で乾燥させ、２９８ｇ（収率７４－７５％）の１－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）－３－（３,５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレア・塩酸塩を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７５－１１.２４（ｍ，１Ｈ）、８.７７－８.９９（ｍ，１Ｈ）、８.２６－８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.９６－８.２６（ｍ，３Ｈ）、７.６０－７.７６（ｍ，１Ｈ）、５.７０－５.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２３－４.４３（ｍ，１Ｈ）、２.９５－３.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９４－２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.５９－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.３９－１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.１１－１.３９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８１.３、１４２.７、１３０.５（ｑ，Ｊ＝３３.０Ｈｚ）、１２２.０、１２３.７（ｑ，Ｊ＝２７２.９Ｈｚ）、１１６.３、５５.０、５３.５、３０.９、２９.６、２４.３、２３.６；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ１５Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋として）＝３８６.１１、測定値＝３８６.１１
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.７μｍ、４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、１５.０分（１００％Ｂ）、１８.０分（１００％Ｂ）；流速：１.２ｍＬ／分；２２９ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ ６.５３分
実施例８：（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000156
窒素保護下にある１００ｍＬの反応器に、ＭＴＢＥ（４５ｍＬ、７.５ｍＬ／ｇ）を、つづいてＫＯｔＢｕ（１１.２ｇ、２.４当量）を２０℃でチャージした。分離式滴下漏斗にて、ＤＭＦ（４５ｍＬ、７.５ｍＬ／ｇ）を、つづいて（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（６.０ｇ、１.０当量、限定試薬）をチャージし、それは容易に溶解し、結果として透明な溶液が得られた。次にその滴下漏斗の中身を、内部温度を３０℃より下に維持しながら、ＭＴＢＥ／ＫＯｔＢｕの混合物に９０－１２０分間にわたって滴下して加えた。さらに３０分間経過した後、得られた分散が十分な懸濁液に、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（７.８４ｇ、１.００当量）をチャージし、反応器の中身を３３℃に加熱した。６時間後、ＫＯｔＢｕ（２.４ｇ、１.００当量）を固体として、つづいて６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（１.９６ｇ、０.２５当量）を添加した。さらに２４時間のエージングに付した後、その反応器の中身を２５℃に冷却し、内部温度を３０℃より下に維持しながら、水（４８ｍＬ、８.０ｍＬ／ｇ）を滴下してチャージした。さらに１５分間経過した後、ＭＴＢＥ（２４ｍＬ、４.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、得られた二相溶液を１５分間にわたって２５℃で撹拌した。ついで層を分け、上部の有機層を廃棄した。下部の生成物に富む水層を次にさらなるＭＴＢＥ（２４ｍＬ、４.０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、上部の有機層を廃棄した。ついで生成物に富む水層に、ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ、１０.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、６Ｎ ＨＣｌ（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）を用いてｐＨを５－７の酸性にした。次に層を分け、得られた上部の生成物に富む有機層を水（２ｘ１８ｍＬ、２ｘ３ｍＬ／ｇ）で２回洗浄し、減圧下にて４５℃で６.０ｍＬ／ｇにまで濃縮した。得られた溶液を定容量の蒸留条件下にてトルエン（４８ｍＬ、８.０ｍＬ／ｇ）との溶媒交換に付し、得られた溶液を炭素ゼータ・プラス（Zeta Plus）５５ＳＰ（０.９ｇ、０.１５当量）で２時間にわたって処理し、濾過した。ついで得られた溶液を減圧下で濃縮し、結晶化させるのに１重量％の所望の生成物を用いて播種し、つづいてヘプタン（１０８ｍＬ、１８.０ｍＬ／ｇ）を４－６時間にわたって添加した。一夜にわたってエージングに付した後、得られたスラリーを濾過し、トルエン／ヘプタン（１：３）混合液（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）、ヘプタン（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４５℃で乾燥させ、１０.１ｇ（収率７８％）の所望の生成物を褐色の固体として得た。
別法として、
Figure 2022529941000157
窒素保護下にある１００ｍＬの反応器に、ＭＴＢＥ（４５ｍＬ、７.５ｍＬ／ｇ）を、つづいてＫＯｔＢｕ（１４.０ｇ、３.０当量）を２０℃でチャージした。分離式滴下漏斗にて、ＤＭＦ（４５ｍＬ、７.５ｍＬ／ｇ）を、つづいて（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（６.０ｇ、１.０当量、限定試薬）をチャージした。（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸は容易に溶解し、透明な溶液が得られた。次に滴下漏斗の中身を、内部温度を３０℃より下に維持しながら、ＭＴＢＥ／ＫＯｔＢｕの混合物に１５－３０分間にわたって滴下して加えた。さらに３０分間経過した後、得られた分散が十分な懸濁液に、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（９.８ｇ、１.２５当量）をチャージし、該反応器の中身を３３℃に加熱した。２４時間後、該反応器の中身を２５℃に冷却し、内部温度を３０℃より下に維持するのに、水（４８ｍＬ、８.０ｍＬ／ｇ）を滴下してチャージした。さらに１５分間経過した後、ＭＴＢＥ（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、得られた二相溶液を２５℃で１５分間撹拌した。次に層を分け、上部の有機層を廃棄した。ついで生成物に富む水層にトルエン（４８ｍＬ、８.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、６Ｎ ＨＣｌ（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）を用いてｐＨを５－７の酸性にした。ついで層を分け、得られた上部の生成物に富む有機層を真空下にて４５℃で６.０ｍＬ／ｇに濃縮した。次に得られた溶液に、ヘプタン（１０８ｍＬ、１８.０ｍＬ／ｇ）を２－４時間にわたって滴下してチャージし、一夜のエージングに付した。次に得られたスラリーを濾過し、トルエン／ヘプタン（１：３）の混合液（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）およびヘプタン（１８ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空下にて４５℃で乾燥させ、７.９ｇ（収率６１％）の（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.６１－１０.９９（ｍ，１Ｈ）、７.２７－７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０７－６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.６８－４.５０（ｍ，１Ｈ）、２.９１－２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.５６－２.３９（ｍ，３Ｈ）、２.１５－２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.８１－１.５７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １８１.３、１５１.２、１５０.９、１３０.１、１２５.５、１２１.９、７２.３、３８.２、３１.８、２９.４、２７.９、２０.２、１９.１；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ３＋Ｈ］＋として）＝３１４.０４、測定値＝３１４.０４
分析：カラム：フェノメックス・キネテックス（Phenomex Kinetex）Ｃ８、１５０ｘ４.６ｍｍ、２.６μｍ；移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：メタノール：アセトニトリル（８０：２０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：２７℃；勾配：０分（４４％Ｂ）、１.０分（４４％Ｂ）、１７.０分（６０％Ｂ）、 １８.０分（６０％Ｂ）、２５.０分（９０％Ｂ）、２８.０分（９０％Ｂ）、３０.０分（１００％Ｂ）、３０.１分（４４％Ｂ）、３５分（４４％Ｂ）；流速：０.８ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ １４.８８分
実施例９：（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸・tert－ブチルアミン塩の製造
Figure 2022529941000158
有機マグネシウムの製造－ オーバーヘッド式の撹拌パドルを装着したジャケット付きの２５０ｍＬのケミグラス（Chemglass）社製反応器に、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール・ブロミド塩（３６.０５ｇ、１.３当量）およびテトラヒドロフラン（２０９ｍＬ、８.５ｍＬ／ｇ）をチャージした。該反応器を密封し、窒素の吸気口を設け、スラリーを３０分間にわたって表面下を窒素でスパージすることによって脱気処理に付した。該スラリーの内部温度を５℃に冷却し、１０分間にわたってエージングに供した。塩化イソプロピルマグネシウム（１０３ｍＬ、２.５５当量、ＴＨＦ中１.９０Ｍ）を３０分間にわたってチャージした（注意：気体の発生！）。添加終了後、反応器を２０℃までの加温に供した。３時間後、均一な有機マグネシウム溶液をその後の根岸（Negishi）カップリングにおいて直ちに使用した（下記参照）。
根岸カップリング－ オーバーヘッド式の撹拌パドルを装着した分離式のジャケット付きの１Ｌのケミグラス社製反応器に、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２５.００ｇ、１.０当量、限定試薬）、無水塩化亜鉛（３.６５ｇ、０.３５当量）、およびテトラヒドロフラン（８５ｍＬ、３.４ｍＬ／ｇ）をチャージした。該反応器を密封し、窒素の吸気口を取り付け、その上部にできた空間を５分間にわたって窒素でフラッシュさせた。得られた均一溶液を０℃に冷却し、１０分間にわたってかき混ぜながらエージングに供した。塩化イソプロピルマグネシウム（３７.８ｍＬ、０.９５当量、ＴＨＦ中１.９０Ｍ）を１５分間にわたってチャージした（注意：気体の発生！）。さらに１５分間経過した後、該反応器を２０℃までの加温に供し、ＰｄＣｌ２（キサントホス（Xantphos））（１.４４ｇ、０.０２５当量）を一度にチャージした。得られた不均一溶液を３０分間にわたって表面下を窒素でスパージすることによって脱気処理に付した。脱気処理の後、該溶液を４０℃までの加温に供し、かき混ぜながら１０分間のエージングに付した。有機マグネシウム溶液（下記参照）を１０－１５分間にわたってゆっくりと絶え間なくチャージした。得られた溶液を４０℃で１６時間かき混ぜ、その後で２３℃に冷却した。反応物を三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸（１１.６７ｇ、０.４５当量）／水（３００ｍＬ）で１時間にわたってクエンチさせた。該溶液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（１.１当量）で４.０－５.０に調整し、その二相混合物を３０分間かき混ぜた。相を３０分間にわたって濁りをなくさせ、その後で分離した。有機層を新たに製造した過炭酸ナトリウム（２.４３ｇ、０.２０当量）の水（８０ｍＬ、３.２ｍＬ／ｇ）中溶液で処理した［注意：気体（ＣＯ２）が発生する！］。得られた均一な混合物を２０℃で４時間かき混ぜた。酸化をメタ重亜硫酸ナトリウム（２.８７ｇ、０.２０当量）の１５重量％ＮａＣｌａｑ（８０ｍＬ、３.２ｍＬ／ｇ）中溶液でクエンチさせた。トルエン（７５ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、得られた二相混合物を３０分間にわたってかき混ぜた。該相を３０分間にわたって濁りをなくさせ、その後で分離した。有機ストリームを減圧下（１００－１５０トール）で４ｍＬ／ｇ容量の溶液に濃縮した。生成物に富む有機層を新たなトルエン（１５０ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）で希釈し、その後で減圧下（１００－１５０トール）にて６ｍＬ／ｇの容量の溶液に濃縮した。生成物に富む有機層をトルエン（２５ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）で希釈した。得られた溶液を研磨フィルターを通してクリーンな２５０ｍＬのジャケット付きケミグラス社製反応器に移し、５５℃への加温に供した。tert－ブチルアミン（１.９０ｍＬ、１.２当量）のトルエン（８３ｍＬ、３.３ｍＬ／ｇ）およびテトラヒドロフラン（１７ｍＬ、０.７ｍＬ／ｇ）中溶液の３分の１を一度に、つづいて所望の生成物の種（０.１２５ｇ、０.５重量％）を添加した。アミン溶液の残りの３分の２を６０分間にわたって滴下するように添加した。３０分後、該スラリーを２時間にわたって０℃にゆっくりと冷却した。該スラリーを０℃で１４時間にわたってエージングに付した。固体を濾過して集めた。該固体をトルエン：テトラヒドロフラン（５：１）（７５ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいてトルエン（７５ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、オーブン真空下、６５℃で窒素で一掃して乾燥させ、３５.９６ｇ（９３.４％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
別法として、
Figure 2022529941000159
２０ｍＬのバイアルに、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール・ブロミド塩（１.７０５９ｇ、１.５当量）をチャージした。該バイアルをＰＴＦＥ－セプタムを備えたキャップで密封した。該バイアルに、窒素の吸気口を取り付け、その上部にできた空間を５分間にわたって窒素でフラッシュさせた。テトラヒドロフラン（８.９０ｍＬ、８.９５ｍＬ／ｇ）を該バイアルにチャージした。得られたスラリーを０℃に冷却し、１０分間にわたってエージングに供した。塩化イソプロピルマグネシウム（４.１１ｍＬ、３.０当量、ＴＨＦ中２.１５Ｍ）を１５分間にわたってチャージした（注意：気体の発生！）。２時間後、該バイアルを２３℃までの加温に供し、窒素雰囲気のグローブボックスに持ち込んだ。無水塩化亜鉛（０.６０１ｇ、１.５当量）を一度にチャージし、該溶液を窒素雰囲気のグローブボックス中にて２３℃でかき混ぜた。１時間後、均一な有機亜鉛溶液をその窒素雰囲気のグローブボックスから取り出し、その後の根岸カップリング（下記参照）にて直ちに使用した。
根岸カップリング－ 分離式の４０ｍＬバイアルに、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１.００ｇ、１.０当量、限定試薬）をチャージした。該バイアルをＰＴＦＥ－セプタムを備えたキャップで密封した。該バイアルに、窒素の吸気口を取り付け、その上部にできた空間を５分間にわたって窒素でフラッシュさせた。テトラヒドロフラン（４.０３ｍＬ、４.０ｍＬ／ｇ）を該バイアルにチャージした。得られた均一な溶液を０℃に冷却し、１０分間にわたってエージングに供した。塩化イソプロピルマグネシウム（１.３０ｍＬ、０.９５当量、ＴＨＦ中２.１５Ｍ）を１５分間にわたってチャージした（注意：気体の発生！）。１５分後、該バイアルを２３℃までの加温に供し、ＰｄＣｌ２（キサントホス）（０.０６６５ｇ、０.０３当量）を一度にチャージした。得られた不均一溶液を５分間にわたって表面下を窒素でスパージすることによって脱気処理に付した。該溶液を脱気処理に付した後、有機亜鉛溶液（上記参照）を１０分間にわたって添加した。得られた溶液を２３℃で激しくかき混ぜた。２１時間後、三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸（２.１６ｇ、２.０当量）／水（１２.０ｍＬ）の溶液を１時間にわたって添加した。相を分け、有機層を減圧下（１００トール）で溶液の容量を４ｍＬ／ｇまで濃縮した。生成物に富む有機層を新たなテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）で希釈した。溶媒を減圧下（１００トール）で溶液の容量が４ｍＬ／ｇとなるまで除去した。生成物に富む有機層を新たなテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）で希釈した。溶媒を減圧下（１００トール）で溶液の容量が４ｍＬ／ｇとなるまで除去した。生成物に富む有機層をトルエン（８.０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）で希釈した。tert－ブチルアミン（０.３３ｍＬ、１.０当量）のトルエン（１.０ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）中溶液の３分の１を一度に、つづいて（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸・tert－ブチルアミン塩（０.０１０ｇ、１.０重量％）を添加した。アミン溶液の残りの３分の２を２０分間にわたって滴下するように添加した。１５時間後、スラリーを濾過し、固体を集めた。該固体をトルエン：テトラヒドロフラン（２：１）（６.０ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）で、つづいてトルエン（６.０ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、オーブン真空下、５０℃で窒素で一掃して乾燥させ、１.２２ｇ（７６％）の（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸・tert－ブチルアミン塩を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４－７.３７（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.１９（ｍ，５Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.３３－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.００－１.４２（ｍ，８Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７８.３、１５１.２、１４８.１、１４４.５、１４１.８、１３８.４、１３１.４、１２８.７、１２８.１、１２８.０、１２０.４、１１９.５、７３.２、７２.０、５９.７、４９.８、４０.４（ＤＭＳＯ－ｄ６とのオーバラップ）、３５.４、３３.４、３０.６、２９.１、２９.０、２１.３、１９.８；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋として）＝４３７.２２、測定値＝４３７.２２
分析：カラム：フェノメネックス・キネテックス Ｃ８ ２.６μｍ ４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：２７℃；勾配：０分（４４％Ｂ）、１.０分（４４％Ｂ）、１７.０分（６０％Ｂ）、１８.０分（６０％Ｂ）、２５.０分（９０％Ｂ）、２８.０分（９０％Ｂ）、３０.０分（１００％Ｂ）、３０.１分（４４％Ｂ）、３５.０分（４４％Ｂ）；流速：０.８ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ １７.８４９分
実施例１０：（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000160
ステンレススチール製高圧反応器に、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸tert－ブチルアミン塩（１.００ｇ、１.０当量、限定試薬）、クエン酸一水和物（０.４１１ｇ、１.００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿潤）（０.１００ｇ、０.１０ｇ／ｇ）、エタノール（６.０ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）および水（２.０ｍｌ、２.０ｍｌ／ｇ）をチャージした。反応器を密封し、オーバーヘッド式撹拌を開始した。反応器中の雰囲気をまず窒素と置き換えた。次に該反応器中の雰囲気を水素で３０ＰＳＩに加圧し、該反応器を４０℃までの加温に供した。２５時間後、該反応器を２０－２５℃に冷却して濾過した。次に該反応器およびフィルターケーキをエタノール：水（３：１）（２ｘ２.０ｍＬ、２ｘ２.０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濾液を合わせて、次に減圧下（＜１０トール）で溶液の容量を５.０ｍＬ／ｇまで濃縮した。ついで水（７.０ｍＬ、９.０ｍＬ／ｇ）を２時間にわたって添加した。得られたスラリーを濾過し、固体を水：エタノール（３：１）（３.０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいて水（３.０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、ついで真空オーブン中、５０℃で窒素で一掃して乾燥させ、０.６２２ｇ（９０％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
別法として、
Figure 2022529941000161
ステンレススチール製高圧反応器に、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸・tert－ブチルアミン塩（１.００ｇ、１.０当量、限定試薬）、無水クエン酸（０.５０８ｇ、１.３４当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿式）（０.１００ｇ、０.１０ｇ／ｇ）およびエタノール（２００プルーフ）（１０.０ｍＬ、１０.０ｍＬ／ｇ）をチャージした。反応器を密封し、オーバーヘッド式撹拌を開始した。反応器中の雰囲気を窒素と置き換えた。該反応器中の雰囲気を水素で３０ＰＳＩに加圧し、該反応器を４０℃までの加温に供した。２５時間後、該反応器を２３℃に冷却して濾過した。該反応器およびフィルターケーキをエタノール（２ｘ２.０ｍＬ、２ｘ２.０ｍＬ／ｇ）で２回洗浄した。有機層を合わせて、減圧下（＜１０トール）で溶液の容量を３.０ｍＬ／ｇまで濃縮した。水（９.０ｍＬ、９.０ｍＬ／ｇ）を２時間にわたって添加した。固体を濾過し、固体を水：エタノール（３：１）（３.０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいて水（３.０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、ついで真空オーブン中、５０℃で窒素で一掃して乾燥させ、０.４９１ｇ（７１％）の（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７５－１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.３１（ｍ，４ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７６.４、１５０.２、１４７.７、１４３.１、１４２.０、１３４.６、１２０.６、１１９.２、７１.５、５１.８、３７.７、３５.０、３１.７、２８.８、２７.８、１９.９、１９.４；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋として）＝３４７.１７、測定値＝３４７.１７
分析：カラム：フェノメネックス・キネテックスＣ８ ２.６μｍ ４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）中０.０５％ＴＦＡ；温度：２７℃；勾配：０分（４４％Ｂ）、１.０分（４４％Ｂ）、１７.０分（６０％Ｂ）、１８.０分（６０％Ｂ）、２５.０分（９０％Ｂ）、２８.０分（９０％Ｂ）、３０.０分（１００％Ｂ）、３０.１分（４４％Ｂ）、３５.０分（４４％Ｂ）；流速：０.８ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ ５.００３分
実施例１１：Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド・シュウ酸塩の製造
Figure 2022529941000162
４Ｌの反応器に、ｔ－ＡｍＯＨ（９００ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）および１,１’－カルボニルジイミダゾール（３５３ｇ、１.０５当量）をチャージした。添加ポートをさらなるｔ－ＡｍＯＨ（１５０ｍＬ、１.０ｍＬ／ｇ）で濯いだ。得られた不均一なスラリーを０℃に冷却し、Ｎ－メチルプロピルアミン（１５０ｇ、１.０当量、限定試薬）を１時間にわたって添加した。１７時間後、該溶液を２０℃までの加温に供した。反応物を水（５２５ｍＬ、３.５ｍＬ／ｇ）でクエンチさせた（注意：気体の発生！）。気体の発生が止んだ時点で、その反応器に６Ｎ ＨＣｌａｑ（２２８ｍＬ、０.６７当量）および塩化ナトリウム（９２ｇ、０.７６当量）をチャージした。相を分離し、有機層を該反応器に留め置いた。該反応器に１５重量％ＮａＣｌａｑ（５２５ｍＬ、３.５ｍＬ／ｇ）および６Ｎ ＨＣｌａｑ（５１ｍＬ、０.１５当量）をチャージした。相を分離し、有機層を該反応器に留め置いた。該反応器に、１５重量％ＮａＣｌａｑ（５２５ｍＬ、３.５ｍＬ／ｇ）および６Ｎ ＨＣｌａｑ（４１ｍＬ、０.１２当量）をチャージした。相を分離し、有機層を該反応器に留め置いた。該反応器に、１５重量％ＮａＣｌａｑ（５２５ｍＬ、３.５ｍＬ／ｇ）および６Ｎ ＨＣｌａｑ（１０ｍＬ、０.０３当量）をチャージした。相を分離した。該溶液を４５℃までの加温に供し、減圧（７５トール）下で溶液の容量を４ｍＬ／ｇまで濃縮した。該反応器に、新たなトルエン（７５０ｍＬ、５.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、減圧（７５トール）下で溶液の容量を４ｍＬ／ｇまでさらに濃縮した。ついで該反応器に、新たなトルエン（９００ｍＬ、６.０ｍＬ／ｇ）をチャージし、２３℃までの冷却に供した。得られたスラリーを研磨フィルターに付して、得られた生成物に富む有機層をクリーンな４Ｌの反応器にチャージした。該溶液を６５℃までの加温に供し、無水シュウ酸（１９０ｇ、１.０当量）の２－プロパノール（７５０ｍＬ、５.０ｍＬ／ｇ）中溶液を３時間にわたって添加した。得られたスラリーを６５℃で８時間にわたってエージングに付し、その後で４時間にわたって０℃に冷却した。固体を濾過し、トルエン：２－プロパノール（７：１）（４５０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で、つづいてトルエン（４５０ｍＬ、３.０ｍＬ／ｇ）で連続して洗浄し、真空オーブン中、５０℃で窒素で一掃して乾燥させ、４０６ｇ（７７％）のＮ－メチル－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド・シュウ酸塩を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４.４１－１３.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.３１－８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.６２－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.１９－７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.６０（六重項，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６２.０２、１５１.２８、１３７.４０、１２８.０１、１１９.２７、５１.７９、３６.４８、２０.２９、１１.３１；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋として）＝１６８.１１、測定値＝１６８.１１
分析：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８ ２.７μｍ ４.６ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）中０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）中０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：３０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（０％Ｂ）、１５.０分（２５％Ｂ）、２０.０分（１００％Ｂ）、２４.０分（１００％Ｂ）；流速：１.２ｍＬ／分；２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ ８.９３４分
実施例１２：（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000163
磁気撹拌子、およびＮ２吸気口を装着した４０ｍＬバイアルに、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０.４４６ｇ、１.２９ミリモル、１.０当量、限定試薬）、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド・シュウ酸塩（０.５９６ｇ、２.３２ミリモル、１.８当量）、および２－メチル－２－ブタノール（５.４ｍＬ、１２Ｌ／ｋｇ）を連続してチャージした。次に得られた粘度の高いスラリーを５５－６０℃への加温に付し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％、４.７ｍＬ、７.８ミリモル、６.０当量）をシリンジポンプを介して４５分間にわたって滴下してチャージした。さらに２時間経過した後、得られた粘度のより小さい反応混合物を外界温度にまで冷却し、水（６.７ｍＬ、１５Ｌ／ｋｇ）をチャージした。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１.２Ｌ．ｋｇ）を次に滴下して加え、その水層のｐＨを４.０（標的ｐＨ３.０－４.５）に調整した。層を分離し、下部の水層を２－メチル－２－ブタノール（４.０ｍＬ、９Ｌ／ｋｇ）で逆抽出した。生成物に富む水層を合わせ、次にＮａＣｌ（２ｇ／Ｌ、４.０ｍＬ、９.０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、得られた有機層をロトバップでほとんど乾固するまで濃縮した。次に残渣をＤＣＭ（５.５ｍＬ、１２Ｌ／ｋｇ）に溶かし、水（４.０ｍＬ、９Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ついで層を分け、下部の生成物に富むＤＣＭ層を研磨フィルターに付した。ついで該フィルターをＤＣＭ（２.０ｍＬ、４.５Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸のＤＣＭ中溶液を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.２８－３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１５－３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.９９－２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.１９－２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８２－１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.６２（ｍ，３Ｈ）、１.６０－１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４８－１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.９０－０.７１（ｍ，３Ｈ）＊；注記 ０.９０－０.７１のピークは、実際には、２つのブロードな一重項として観察され、その各々はＡＰＩを支持する１.５Ｈにインテグレートされ、ＣＤＣｌ３中の回転異性体の混合物として存在する。１３Ｃ ＮＭＲ：（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７９.７、１５５.８、１５５.７、１５０.７、１４８.８、１４５.３、１４１.２、１２９.９、１１９.４、１１８.９、７１.４、５５.１、５０.７、３８.０、３５.２、３５.１、３４.５、３３.８、３１.８、２９.２、２７.９、２０.８、２０.４、２０.１、１９.５、１０.８４、１０.７６；（理論上は２２個であるのに対して）炭素が２７個であるのは回転異性体の混合物が観察されたことによるものである。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値（［Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ５＋Ｈ］＋として）＝４４６.２４、測定値＝４４６.２４
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ８、３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（２０：８０）中０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水：ＭｅＯＨ（７５：５：２０）中０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、９.６分（２５％Ｂ）、１９.２分（１００％Ｂ）、２７.０分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２３３ｎｍ；ＨＰＬＣ ＲＴ １４.２０分
実施例１３． （１Ｓ,３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000164
磁気撹拌子、およびＮ２吸気口を装着した４０ｍＬバイアルに、ＣＤＩ（０.８４２ｇ、１.８当量）およびＴＨＦ（４.０ｍＬ、４.０ｍＬ／ｇ）を連続してチャージした。該反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ－メチルプロピルアミン（０.４０ｇ、１.８９当量）を２０－４５分間にわたって滴下して加えた。０－５℃でさらに３０分間のエージングに付した後、該反応混合物を室温までの加温に供し、１３－Ｃ（１.０ｇ、１.０当量、限定試薬）および２－メチル－２－ブタノール（８.０ｍＬ、８Ｌ／ｋｇ）をチャージした。次に得られた溶液を４５－５０℃への加温に付し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％、３.８ｍＬ、２.４当量）をシリンジポンプを介して４５分間にわたって滴下してチャージした。さらに２時間経過した後、得られた粘度のより小さい反応混合物を外界温度にまで冷却し、水（３.０ｍＬ、３Ｌ／ｋｇ）をチャージした。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２.４ｍＬ、２.４Ｌ．ｋｇ）を次に滴下して加え、その水層のｐＨを４.０（標的ｐＨ３.０－４.５）に調整した。下部の水層を廃棄し、生成物に富む有機層を次にＮａＣｌ水溶液（３ｇ／Ｌ、３.０ｍＬ、３.０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、最終生成物のｔ－ＡｍＯＨ中溶液を得た。
（１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸の生体触媒による合成：
Figure 2022529941000165
実施例１４． ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの製造
窒素下にある５Ｌのケミグラス社製反応器に、１,３－シクロヘキサンジオン（１４０.０ｇ、１２４９ミリモル、１.０当量、限定試薬）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２５０.０ｇ、１３１１ミリモル、１.０５当量）および酢酸エチル（１４００ｍＬ、１０Ｌ／ｋｇ）を連続してチャージした。次に得られたスラリーを０－５℃に冷却し、トリメチルアミン（１５１.６ｇ、１４９８ミリモル、１.２当量）を、内部温度を＜１０℃に保ちながら、滴下漏斗を介して約３５分間にわたって滴下してチャージした。添加が終了した後、その滴下漏斗を酢酸エチル（１０ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）で濯いだ。０－５℃でさらに１時間にわたってエージングに付した後、該反応混合物を外界温度への加温に供した。一夜にわたってエージングに付した後、水（７００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）および酢酸エチル（７００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）をチャージし、得られた層を分けた。上部の生成物に富む有機層を次に塩化ナトリウム（１４重量％）／水（１４０ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、得られた生成物に富む有機層をＭｇＳＯ４（１４０ｇ、１ｋｇ／ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、酢酸エチル（７８ｍＬ、０.６Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、所望の生成物のＥｔＯＡｃ中の粗溶液を得た。溶液にて、所望の生成物についてのピークを酢酸エチルのピークと比較することで、溶液の全質量が２１１４.３６ｇであり、所望の生成物（溶液の収率９９％）が３２９ｇであることに基づき、約１５.６重量％の３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートが含有されると測定された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、２.４１－２.３８（ｍ，５ Ｈ）、２.２５－２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：スペルコ・アシェンティス・エクスプレス Ｃ１８、５０ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２３２ｎｍ；ＵＨＰＬＣ ＲＴ １.３５分
実施例１５． メチル ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレートの製造
酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３５.０ｍｇ、４.１６５ミリモル、０.０５当量）、１,３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２.０６ｇ、４.９９ミリモル、０.０６当量）およびメタノール（４０ｍＬ、１.８Ｌ／ｋｇ）の混合物を製造した。３００ｍＬのオートクレーブ反応器に、３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート／ＥｔＯＡｃ（１４１.７ｇの溶液、約１５.６重量％、２２.１ｇの３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート、８３.０３ミリモル、１.０当量、限定試薬）をチャージした。オートクレーブに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＰ／ＭｅＯＨの混合物を、つづいてＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをチャージした。オートクレーブを密封し、３０ｐｓｉの窒素を３回パージし、つづいて一酸化炭素を３回パージした。次にオートクレーブを３０ｐｓｉに加圧し、７００ＲＰＭでかき混ぜながら、６０℃に加熱した。１５時間後、オートクレーブを窒素でパージし、中身を黄褐色のガラス瓶に移した。ついで上記のプロセスをさらに７回繰り返し、８個のすべての反応ストリームを精製するのに合わせた（理論的な生成物の収量＝１０２.３５ｇ）。反応混合物を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残渣に、まず、ｎ－ヘプタン（１６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）をチャージした。残渣は完全には溶けず、液体をデカントし、確保した。次に、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）を添加し、４０℃までの加温に付すことにより、残りの残渣を溶かした。確保したｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／水の混合物を次にＥｔＯＡｃ／水の二相溶液に加え、層を分離した。下部の水層をｎ－ヘプタン（１６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）の混合液で逆抽出した。有機層を合わせ、ついでロトバップで濃縮し、１１０.３９ｇの橙色の残渣を得た。次に該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、シリカゲル６０（１５０ｇ）をチャージし、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ロトバップで濃縮し、９８.１６ｇの橙色の液体を得、ついでそれを移動相としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯクロマトグラフィーに付して精製し、７９.１６ｇ（収率７７％）のメチル ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.７４（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.６１－２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.４７－２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.１０－２.０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：アクイティ（Acquity）ＵＨＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、５０ｘ２.１ｍｍ、１.８μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２４０ｎｍ；ＵＨＰＬＣ ＲＴ １.１６分
実施例１６． ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸の製造
Figure 2022529941000166
クリーンな５００ｍＬの反応器に、炭酸ナトリウム（５４.６ｇ、５１５ミリモル、１.２当量）および水（４００ｍＬ、約６Ｌ／ｋｇ）をチャージした。完全に溶解した後、メチル ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート（６９.５８ｇ、４２９ミリモル、１.０当量、限定試薬）をチャージし、３５℃への加温に供した。約２４時間経過した後、さらに水（７０ｍＬ、約１Ｌ／ｋｇ）を加え、下部の水層を少量の上部の橙色の油と切り離した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが約１に達するまで、ゆっくりとチャージし、次にｐｒｄｔをＤＣＭ（５ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロトバップで濃縮し、４６.７２ｇの黄色の固体を得た。次に該固体に、ＤＣＭ（１２５ｍＬ、約１.８Ｌ／ｋｇ）をチャージし、３０－３５℃に加熱し、ついでｎ－ヘプタン（６５０ｍＬ、約９.３Ｌ／ｋｇ）を＞１時間にわたって滴下してチャージし、結晶化を誘発した。次に得られたスラリーを濾過し、ｎ－ヘプタン（２ｘ５０ｍＬ、２ｘ０.７Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、真空オーブン中にて５０℃で乾燥させ、４２.６０ｇ（収率６７％）の３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸を淡黄色の固体として得た。
別法として
Figure 2022529941000167
圧力を定格した４ｍＬのバイアルに、グローブボックス中にて、Ｐｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ２のＤＣＥ中ストック溶液（３３７.５ｍｇ溶液、１.６７ｇのＤＣＥと、７.９６ｍｇのＰｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ２で製造され、１.６０ｍｇのＰｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ２、０.００２７ミリモル、０.０４当量に相当する）、および３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートのＥｔＯＡｃ中溶液（１５０ｍｇ溶液、約１３.４重量％、２０.１ｍｇの３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート、０.０７５ミリモル、１.０当量、限定試薬）をチャージした。混合物を乾固の状態まで濃縮し（Genevac、十分な真空状態、約１時間）、次にＫＯＡｃ（１８.４ｍｇ、０.１８７ミリモル、２.５当量）および湿ったＣＨ３ＣＮ（０.７５ｍＬ、３.７ｍＬのＣＨ３ＣＮと、約１０当量の水に相当する、６７.５ｍｇの水でストック溶液を製造）を連続してチャージした。ついで該バイアルを密封し、窒素での３０ｐｓｉまでの吸気／排気に３回供した。次に該バイアルを一酸化炭素で５５ｐｓｉまで加圧し、５００ＲＰＭに設定したオービタルシェーカーで振盪させながら、６０℃の加温に付した。＞１２時間が経過した後、該バイアルを排気に付し／窒素で元の状態に戻し、ＵＰＬＣ分析で９９ＡＰの３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸があると判断した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.８６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｔｄ，Ｊ＝６.１、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２－２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.１４－２.０６（ｍ，２Ｈ）.
ＨＰＬＣ方法の条件：カラム：アクイティ ＵＨＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、５０ｘ２.１ｍｍ、１.８μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：０分（０％Ｂ）、２.０分（１００％Ｂ）、２.５分（１００％Ｂ）；流速：１.０ｍＬ／分；２４０ｎｍ；ＵＨＰＬＣ ＲＴ ０.８５分
実施例１７． （１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022529941000168
段階反応（経路Ａ）：
５０ｍＬの反応器に、ＥＲＥＤ－３０２（４５０ｍｇ、４５重量％）、ＧＤＨ－１０５（１００ｍｇ、１０重量％）およびＮＡＤＰＨ（５０ｍｇ、０.０５重量％）を添加した。次に０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ８.０、１７ｍＬ、１７Ｌ／Ｋｇ）を加え、５００ｒｐｍでかき混ぜた。生体触媒を溶解させるのに反応物を３０分間にわたってエージングに付した。次にｐＨをチェックし、２.５Ｍ ＮａＯＨでｐＨを８.０に調整し、つづいてＤ－グルコース（３.７５ｇ、３当量）をチャージした。この時点で、温度を３２.５℃に設定し、ｐＨスタットを利用して反応のｐＨを８.０に維持した。別の容器にて、３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸（１.０ｇ、限定試薬）、０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８.０（３ｍＬ、３Ｌ／Ｋｇ））をチャージし、１０分間かき混ぜた。次にこの溶液のｐＨを、２.５Ｍ ＮａＯＨを添加することでｐＨ８.０に調整した。ついでこの溶液に、生体触媒溶液をシリンジポンプを介して６時間にわたってチャージした。１６時間後、反応は完了していると判断され（＜１ ＬＣＡＰ ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸）、４Ｍ ＨＣｌ水溶液をチャージし、ｐＨを６.０に調整した。ＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｇ０３（２００ｍｇ、２０重量％）の０.４Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（１ｍＬ、１Ｌ／Ｋｇ）中溶液を次に利用のｐＨスタットに加え、ｐＨ＝６.０を維持した。１６時間後、該反応は終了していると判断された（＜１ ＬＣＡＰ ３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸）。
カスケード反応（経路Ｂ）：
１００ｍＬの反応器に、ＥＲＥＤ－３０２（７５０ｍｇ、４５重量％）、ＧＤＨ－１０５（１００ｍｇ、１０重量％）、ＮＡＤＰＨ（５０ｍｇ、０.０５重量％）およびＫＲＥＤ－Ｐ２－Ｇ０３（１００ｍｇ、１０重量％）を加えた。次に０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.０、５７ｍＬ、５７Ｌ／Ｋｇ）を加え、５００ｒｐｍでかき混ぜた。生体触媒を溶解させるのに反応物を３０分間にわたってエージングに付した。次にｐＨを２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７.０に調整し、つづいてＤ－グルコース（３.７５ｇ、２当量）を加えた。この時点で、温度を３２.５℃に設定し、ｐＨスタットを利用して反応のｐＨを７.０に維持した。別の容器にて、ＢＭＴ－２０３３８７－０１（１.０ｇ、限定試薬）、０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８.０、３ｍＬ、３Ｌ／Ｋｇ）をチャージし、１０分間かき混ぜた。次にこの溶液のｐＨを２.５Ｍ ＮａＯＨを添加することでｐＨ７.０に調整した。ついで、この溶液に生体触媒溶液をシリンジポンプを介して６時間にわたってチャージした。１６時間後、該反応は終了していると判断された（＞９９ ＬＣＡＰ （１Ｓ,３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸）。
分析：作業濃度：１ｍｇ／ｍＬ、注入容量：１μＬ、カラム：ＤＢ－ＦＦＡＰ １５ｍ ｘ ０.３２ｍｍ ｘ ０.５０μｍ、キャリアガス：ヘリウム、流速：１.４ｍＬ／分（一定流量）、前方流入口の温度：２５０℃、注入モード：分離、分離割合：１０、分離フロー：１４；オーブンプログラム：５０℃で１分間保持し、次に１０℃／分で２３０℃とし、３分間保持し、次に２０℃／分で２５０℃とし、２分間保持し（２５分間の操作時間）；検出器の型：ＦＩＤ、検出器の温度：２５０℃、燃料流量：３０ｍＬ／分、酸化剤流量：３００ｍＬ／分、メイクアップガス：ヘリウム、メイクアップガス流量：３０ｍＬ／分

Claims (51)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022529941000169
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａはハロゲンである］
    で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000170
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３はハロゲンである］
    で示される化合物を、試薬２（有機リチウムである）と、溶媒２（極性の非プロトン性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および温度で接触させ；
    つづいてアルキル化剤と、溶媒３（極性、極性の非プロトン性、または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、アルキル化を行うのに十分な時間および温度で接触させ；
    つづいて強酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、製造方法。
  2. 式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    ここで、
    式（ＩＩＩ）の化合物を、試薬２（ｎ－ＢｕＬｉ、ｎ－ＨｅｘＬｉおよびＰｈＬｉより選択される）と、溶媒２（ヘキサン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で接触させ；つづいて、アルキル化剤（ベンジルクロロメチルエーテルより選択される）と、アルキル化を行うのに十分な時間および－３０～－１０℃で、強酸（ＨＢｒ／酢酸、または臭化アセチルおよび２－プロパノールの混合物より選択される）と、溶媒３（ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＩＰＡｃ、ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて接触させ、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022529941000171
     で示される化合物を製造する方法であって、式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2022529941000172
     で示される化合物を、ｎ－ＢｕＬｉと、ヘキサン中にて、リチウムハロゲン交換を行うのに十分な＜１時間および－３０～－１０℃で接触させ；
    つづいてベンジルクロロメチルエーテルと、アルキル化を行うのに十分な５～２４時間および－３０～－１０℃で、および酢酸中３３重量％ＨＢｒと、ＣＨ３ＣＮ中にて接触させ、式（Ｉａ）の化合物を生成することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022529941000173
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（Ｖ）：
    Figure 2022529941000174
     ［式中、Ｒ６はハロゲンである］
    で示される化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 2022529941000175
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物またはその塩と、無機塩基および相間移動触媒の存在下、溶媒４（極性の非プロトン性溶媒またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法。
  5. 式（ＩＶａ）：
    Figure 2022529941000176
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩａ）：
    Figure 2022529941000177
     で示される化合物またはその塩と、ＫＨＣＯ３および（Ｃ１－４アルキル）４ＮＢｒの存在下、溶媒４（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 式（ＩＶｂ）：
    Figure 2022529941000178
     で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖａ）：
    Figure 2022529941000179
     で示される化合物を、式（ＶＩａ）：
    Figure 2022529941000180
     で示される化合物と、ＫＨＣＯ３および（Ｅｔ）４ＮＢｒの存在下、ＤＭＦ中にて、反応を終了させるのに十分な４～７２時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＩＶｂ）の化合物を生成することを含む、方法。
  7. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000181
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000182
     で示される化合物またはその塩を、
    Figure 2022529941000183
     と
    Figure 2022529941000184
     および４－ＤＭＡＰより選択される共同触媒との存在下、水性塩基と共にまたはなしで、溶媒５（非極性の溶媒、またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  8. 式（ＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000185
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を、
    Figure 2022529941000186
     の存在下、水性ＫＯＨと共にまたはなしで、溶媒５（トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、トリフルオロトルエン、１,２－ジクロロベンゼン、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 式（ＶＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000187
     で示される化合物を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を、
    Figure 2022529941000188
     の存在下、水性ＫＯＨと共にまたはなしで、トルエン中にて反応を終了させるのに十分な２４～４８時間および２５～３５℃で接触させ、式（ＶＩＩｂ）の化合物を生成することを含む、請求項７または請求項８に記載の方法。
  10. 式（ＩＸ）：
    Figure 2022529941000189
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000190
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒と、ジプロトン酸の存在下、溶媒６（プロトン性または極性の非プロトン性溶媒またはそれらの溶媒の混合液である）中にて、ケトン還元を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＩＸ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  11. 式（ＩＸａ）：
    Figure 2022529941000191
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000192
     で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒（ＩｒＣｌ４、ＩｒＣｌ４＊水和物または［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２より選択される）と、亜リン酸の存在下、溶媒６（ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｔ－ＡｍＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、スルホラン、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、ケトン還元を行うのに十分な時間および６５～１００℃で接触させ、式（ＩＸａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＩＸｂ）：
    Figure 2022529941000193
     で示される化合物を製造する方法であって、式（ＶＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000194
     で示される化合物を、ＩｒＣｌ４＊水和物または［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２と、亜リン酸の存在下、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏまたはそれらの溶媒の混合液中にて、ケトン還元を行うのに十分な２４～９６時間および８０～８５℃で接触させ、式（ＩＸｂ）の化合物を生成することを含む、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000195
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （１）式（ＩＸａ）：
    Figure 2022529941000196
     で示される化合物またはその塩を、試薬３（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、およびその混合物より選択される）と、Ｒ７－ＯＨ水溶液（ここで、Ｒ７は、独立して、Ｃ１－６アルキルである）中にて、３つすべてのエステル部分を加水分解するのに十分な最大で４８時間、８０～８５℃で接触させ、
    式（ＸＩ）：
    Figure 2022529941000197
     ［式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、およびＫより選択される金属元素、およびテトラアルキルアンモニウムより選択される］
    で示される化合物を生成し；
    （２）酸をプロトン性溶媒中で接触させ；および
    （３）過ヨウ素酸をプロトン性溶媒中にて酸化を行うのに十分な最大で４８時間、２０－２５℃で接触させ、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、方法。
  14. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000198
     で示される化合物を製造する方法であって、
    （１）式（ＩＸｂ）：
    Figure 2022529941000199
     で示される化合物またはその塩を、ＮａＯＨと、ＩＰＡ水溶液中にて、式（ＸＩａ）の化合物を生成するのに十分な少なくとも１２時間、８０～８５℃で接触させ；
    Figure 2022529941000200
     （２）水性ＨＣｌを接触させ；および
    （３）過ヨウ素酸を、ＩＰＡ水溶液中にて、酸化を行うのに十分な最大で４８時間および２０－２５℃で接触させ、式（Ｘａ）の化合物を生成することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022529941000201
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
    式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000202
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式（ＸＩＩ）にて上記されるとおりであり、Ｒ１１ａはハロゲンである］
    で示される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
    Figure 2022529941000203
     で示される化合物あるいはその立体異性体または塩と、金属アルコキシドの存在下、溶媒７（極性の非プロトン性または非極性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液である）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  16. 式（ＸＩＩａ）：
    Figure 2022529941000204
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩａ）：
    Figure 2022529941000205
     で示される化合物またはその塩を、式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000206
     で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシド（ＫＯｔＢｕ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、およびカリウムアミレートより選択される）の存在下、溶媒７（ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、トルエンおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、反応を終了させるのに十分な時間および２０～３５℃で接触させ、式（ＸＩＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000207
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000208
     で示される化合物またはその塩を、式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000209
     で示される化合物またはその塩と、ＫＯｔＢｕの存在下、ＤＭＦ／ＭＴＢＥの混合液中にて、フルオリド置換を行うのに十分な１８ないし＞４８時間、２０～３５℃で接触させ、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
  18. 式（ＸＩＶｃ）：
    Figure 2022529941000210
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、
    （１）式（Ｉ）：
    Figure 2022529941000211
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａはハロゲンである］
    で示される化合物を、有機金属試薬と、無機試薬と共にまたはなしで、溶媒８（極性の非プロトン性、または非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液である）中にて、金属－ハロゲン交換を行うのに十分な時間および温度で接触させ；次に
    （２）式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022529941000212
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１１はＢｒまたはＣｌである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を、金属－ハロゲンを交換させる生成物、およびパラジウム触媒と、溶媒８中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な時間および温度で接触させ；および
    （３）金属結合剤を溶媒８中にて、反応をクエンチさせるのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＩＶｃ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  19. 式（ＸＩＶｄ）：
    Figure 2022529941000213
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
    で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （１）式（Ｉ）の化合物を、有機金属試薬（グリニャール試薬（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、およびｉ－ＰｒＭｇＢｒより選択される）または有機リチウム試薬（メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、イソ－プロピルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウム、およびフェニルリチウムより選択される）である）と、無機試薬（ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、およびＺｎＩ２より選択される）と共にまたはなしで、溶媒８（ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、１,４－ジオキサンおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
    （２）式（ＸＩＩａ）：
    Figure 2022529941000214
     で示される化合物またはその塩を、金属－ハロゲンを交換させる生成物（有機金属試薬である）およびパラジウム触媒（ＰｄＣｌ２（キサントホス（Xantphos））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ブレットホス（BrettPhos）、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ＤＰＥホス（Phos）およびキサントホスより選択される）と、溶媒８中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な時間および－５～４０℃で接触させ；および
    （３）金属結合剤（三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸より選択される）を、溶媒８中にて、反応をクエンチさせるのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＩＶｄ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 式（ＸＩＶｅ）：
    Figure 2022529941000215
     で示される、遊離酸、またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離される、化合物を製造する方法であって、
    （１）式（Ｉａ）：
    Figure 2022529941000216
     で示される化合物を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）と、ＺｎＣｌ２と共にまたはなしで、ＴＨＦ中にて、金属－ハロゲン交換および有機亜鉛形成（ＺｎＣｌ２が存在する場合）を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ；
    （２）式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000217
     で示される化合物またはその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２.１５Ｍ）と、ＺｎＣｌ２、有機マグネシウム（または有機亜鉛）試薬およびＰｄＣｌ２（キサントホス）と共にまたはなしで、ＴＨＦ中にて、Ｃ－Ｃカップリングを行うのに十分な＞１２時間および－５～４０℃で接触させ；および
    （３）三塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸または二塩基性ナトリウムエチレンジアミン四酢酸を、ＴＨＦ溶媒混合液中にて、過炭酸ナトリウムおよびおよび亜硫酸水素ナトリウム（またはメタ重亜硫酸ナトリウム）と共にまたはなしで、反応をクエンチさせるのに十分な＞１時間および－５～２５℃で連続して接触させ、式（ＸＩＶｅ）の化合物を生成し、ついで遊離酸またはカリウム、テトラメチルアンモニウム、tert－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびトロメタミン塩より選択されるその塩のいずれかとして単離されることを含む、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
  21. 式（ＸＶ）：
    Figure 2022529941000218
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＸＩＶｃ）：
    Figure 2022529941000219
     で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を、遷移金属触媒と、無機または有機酸と共にまたはなしで、溶媒９（極性のプロトン性または極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液である）中にて、水素化分解を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＶ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  22. 式（ＸＶａ）：
    Figure 2022529941000220
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルである］
    で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（ＸＩＶｄ）：
    Figure 2022529941000221
     で示される化合物またはその塩を、遷移金属触媒（５－２０重量％Ｐｄ／Ｃより選択される）と、無機または有機酸（クエン酸、シュウ酸、Ｈ２ＳＯ４より選択される）と共にまたはなしで、溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＩＰＡ、ｔ－ＡｍＯＨ、ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＯＡｃ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 式（ＸＶｂ）：
    Figure 2022529941000222
     で示される化合物を製造する方法であって、式（ＸＩＶｅ）：
    Figure 2022529941000223
     で示される化合物またはその塩を、１０重量％のＰｄ／Ｃと、クエン酸と共にまたはなしで、溶媒９（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、水素化分解を行うのに十分な＞１２時間および２０～６０℃で接触させ、式（ＸＶｂ）の化合物を生成することを含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
  24. 式（ＸＶＩ）：
    Figure 2022529941000224
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルであって；
    Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を製造する方法であって、式（ＸＶ）：
    Figure 2022529941000225
     で示される化合物あるいはその立体異性体または塩を、式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000226
     ［式中、Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
    で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシドの存在下、溶媒９（極性のプロトン性または極性の非プロトン性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液である）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその立体異性体または塩を生成することを含む、方法。
  25. 式（ＸＶＩａ）：
    Figure 2022529941000227
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルであって；
    Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－４アルキルである］
    で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶａ）：
    Figure 2022529941000228
     で示される化合物またはその塩を、式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000229
     で示される化合物またはその塩と、金属アルコキシド（ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％）またはＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ））の存在下、溶媒９（ｔ－ＡｍＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭＥＫ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、アセトン、ＭＩＢＫ、２－ＭｅＴＨＦおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および２０－７５℃で接触させ、式（ＸＶＩａ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 式（ＸＶＩｂ）：
    Figure 2022529941000230
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶｂ）：
    Figure 2022529941000231
     で示される化合物またはその塩を、式（ＸＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000232
     で示される化合物またはその塩と、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％）の存在下、溶媒９（ｔ－ＡｍＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭＥＫおよびそれらの溶媒の混合液より選択される）中にて、カルバメート形成を行うのに十分な時間および２０－７５℃で接触させ、式（ＸＶＩｂ）の化合物またはその塩を生成することを含む、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
  27. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022529941000233
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであって；Ｒ２はハロゲンである］
    で示される化合物またはその塩。
  28. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2022529941000234
     で示される、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
  29. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022529941000235
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物またはその塩。
  30. 式（ＩＶａ）：
    Figure 2022529941000236
     で示される、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
  31. 式（ＩＶｂ）：
    Figure 2022529941000237
     で示される、請求項２９または請求項３０に記載の化合物またはその塩。
  32. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000238
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物またはその塩。
  33. 式（ＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000239
     で示される、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
  34. 式（ＶＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000240
     で示される、請求項３２または請求項３３に記載の化合物またはその塩。
  35. 式（ＩＸ）：
    Figure 2022529941000241
     ［式中、Ｒａは－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩。
  36. 式（ＩＸａ）：
    Figure 2022529941000242
     で示される、請求項３５に記載の化合物またはその塩。
  37. 式（ＩＸｂ）：
    Figure 2022529941000243
     で示される、請求項３５または請求項３６に記載の化合物またはその塩。
  38. 式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022529941000244
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであって；
    Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩。
  39. 式（ＸＩＩａ）：
    Figure 2022529941000245
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであって；
    Ｒ１１は、独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
    で示される、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
  40. 式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2022529941000246
     で示される、請求項３８または請求項に記載の化合物またはその塩。
  41. 式（ＸＩＶ）：
    Figure 2022529941000247
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－６アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルであって；
    Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはベンジルである］
    で示される化合物あるいはその立体異性体または塩。
  42. 式（ＸＩＶａ）：
    Figure 2022529941000248
     ［式中：Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１－４アルキル）であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ１２はＣ１－４アルキルであって；
    Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはベンジルである］
    で示される、請求項４１に記載の化合物またはその塩。
  43. 式（ＸＩＶｂ）：
    Figure 2022529941000249
     ［式中：Ｒ１３は、独立して、Ｈまたはベンジルである］
    で示される、請求項４１または請求項４２に記載の化合物またはその塩。
  44. 式（ＸＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000250
     で示される化合物。
  45. 式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022529941000251
    ［式中、Ｒ１４およびＲ１４ａは、独立して、Ｃ１－６アルキルである］
    で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000252
     で示される化合物を、ＮＨＲ１４Ｒ１４ａと、溶媒１０（極性のプロトン性、非プロトン性、または非極性溶媒、あるいはそれらの溶媒の混合液である）中にて、カルボキシアミド形成を行うのに十分な時間および－５～２５℃で接触させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成することを含む、方法。
  46. 式（ＸＶＩＩａ）：
    Figure 2022529941000253
     で示される化合物を製造する方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000254
     で示される化合物を、Ｎ－メチルプロピルアミンと、溶媒１０（ＤＣＭ、ｔ－ＡｍＯＨ、水、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）の存在下、カルボキシアミド形成を行うのに十分な少なくとも１時間および－５～２５℃で接触させ；
    つづいて（ＨＯ２Ｃ）２を添加して式（ＸＶＩＩａ）の化合物を生成することを含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 式（ＸＶＩＩａ）の化合物を製造する方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ－メチルプロピルアミンと、溶媒１０（ＤＣＭ、ｔ－ＡｍＯＨ、水、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、およびそれらの溶媒の混合液より選択される）の存在下、カルボキシアミド形成を行うのに十分な少なくとも１時間および－５～２５℃で接触させ；
    つづいて（ＨＯ２Ｃ）２を添加して式（ＸＶＩＩａ）の化合物を生成することを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000255
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （１）式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022529941000256
     で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（ＸＸ）：
    Figure 2022529941000257
     で示される化合物を生成するのに十分な時間および温度で接触させ；
    つづいて（２）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのにさらに十分な時間および温度で添加することを含む、方法。
  49. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000258
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022529941000259
     で示される化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒とケトレダクターゼ生体触媒との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させることを含む、方法。
  50. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000260
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （１）式（ＸＸＩ）：
    Figure 2022529941000261
     で示される化合物を、塩化スルホニル試薬と、非プロトン性の極性溶媒中にて、および無機または有機塩基と、Ｏ－スルホニル化を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2022529941000262
     で示される化合物を生成し；
    （２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンド、および有機または無機塩基と、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下、カルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000263
     で示される化合物を生成し；
    つづいて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を水性塩基と接触させ、式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022529941000264
     で示される化合物またはその塩を生成するか、
    または（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンドと、無機または有機塩基の存在下、一酸化炭素でパージした水およびもう一つ別の極性の非プロトン性溶媒中にて、カルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
    （３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒と、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機共溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（ＸＸ）：
    Figure 2022529941000265
     で示される化合物を生成するのに十分な時間および温度で接触させ；
    つづいて（４）ケトレダクターゼ生体触媒を、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分なさらなる時間および温度で添加することを含む、方法。
  51. 式（Ｘａ）：
    Figure 2022529941000266
     で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （１）式（ＸＸＩ）：
    Figure 2022529941000267
     で示される化合物を、塩化スルホニル試薬と、非プロトン性の極性溶媒中にて、および無機または有機塩基と、Ｏ－スルホニル化を行うのに十分な時間および温度で接触させ、式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2022529941000268
     で示される化合物を生成し；
    （２）（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンド、および有機アミン塩基と、一酸化炭素でパージした（Ｃ１－４アルキル）－ＯＨの存在下、カルボニル化を行うのに十分な時間、温度および圧力で接触させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2022529941000269
     で示される化合物を生成し、
    つづいて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、水性塩基と接触させ、式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022529941000270
     で示される化合物またはその塩を生成するか；
    あるいは（ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を、遷移金属触媒、ホスフィンリガンドと、無機または有機塩基の存在下、一酸化炭素でパージした水と、もう一つ別の極性の非プロトン性溶媒中にて、カルボニル化を行うのに十分な時間および温度および一酸化炭素圧で接触させ、式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を生成し；
    （３）式（ＸＩＸ）の化合物またはその塩を、エンレダクターゼ生体触媒とケトレダクターゼ生体触媒との組み合わせと、水性リン酸緩衝液、ＧＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびグルコースの存在下、有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ジオキサン、アセトンおよびその混合液より選択される）と共にまたはなしで、式（Ｘａ）の化合物またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させることを含む、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2009536149A (ja) * 2006-02-27 2009-10-08 シンジェンタ リミテッド 除草用イソオキサゾリン化合物
WO2017223016A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists

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