KR20210152527A - 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물의 제조 방법 - Google Patents
카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물의 제조를 위한 개선된 방법 및 그의 중간체가 기재된다. 이들 화합물은 LPA 길항제로서 유용하다. 화학식 (I).
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 16일 출원된 미국 가출원 번호 62/834,538의 우선권 이익을 주장하며; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물 및 그의 신규 중간체를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
섬유증의 치료에 유용한 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 LPA (특히 LPA1) 길항제는 기재된 바 있다. 예를 들어, WO2017/223016 (US 2017/0360759)을 참조한다. 실용적인 대규모 합성 및 개선된 제조 품질, 효율 및 안전성을 제공하는, 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물의 개선된 제조 방법이 요구된다.
본 발명은 카르바모일옥시메틸 트리아졸 시클로헥실 산 화합물을 제조하기 위한 신규 방법 및 그의 신규 중간체를 제공한다.
중간체 화합물, 그의 입체이성질체 및 염을 제조하는 방법이 또한 기재된다.
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해 상기 및 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 일부 화학 구조가 종이 상에서 하나 이상의 다른 공명 형태에 의해 나타내어질 수 있거나; 또는 심지어 통상의 기술자가 동역학적으로 이러한 호변이성질체 형태가 이러한 화합물(들)의 샘플의 단지 매우 일부분만을 나타낸다는 것을 인지하는 경우에도 1종 이상의 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 화합물은 명백히 본 개시내용의 범주 내로 고려되나, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본원에 명백하게 나타내지는 않았다.
측면 1A에서, 본 발명은
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R2a는 할로겐임);
화학식 (III)의 화합물:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2는 할로겐이고; R3은 할로겐임)
을 유기리튬인 시약 2와, 극성 비양성자성 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음,
이어서 알킬화제와 극성, 극성 비양성자성, 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 3 중에서
알킬화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음, 이어서 강산과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 1B에서, 본 발명은
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R2a는 할로겐임);
(1) 화학식 (II)의 화합물:
(여기서 R2 및 R3은 독립적으로 할로겐임)
을 R5-OM (금속-염기 알콕시드), M-OH (금속-염기 히드록시드), M2CO3 (금속-염기 카르보네이트), MHCO3 (금속-염기 비카르보네이트) (R6)3N (3급 아민), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 시약 1의 혼합물 (여기서 M은 Li, Na, K 및 Cs로부터 선택된 금속 원소이고; R4, R5 및 R6은 독립적으로 C1-6 알킬임)과, R4-OH, 극성 양성자성, 극성 비양성자성, 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 1 중에서 접촉시킨 다음, 이어서 알킬화제를
알킬화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 첨가하여 화학식 (III)의 화합물:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2는 할로겐이고; R3은 할로겐임)
을 생성하고;
(2) 화학식 (III)의 화합물을 유기리튬인 시약 2와, 극성 비양성자성 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 용매 혼합물인 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음,
이어서 알킬화제와 극성, 극성 비양성자성, 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 3 중에서
알킬화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음, 이어서 강산과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 2A에서, 측면 1A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (III)의 화합물을 n-BuLi, n-HexLi 및 PhLi로부터 선택된 시약 2와, 헥산, THF, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 벤질 클로로메틸 에테르로부터 선택된 알킬화제와, 알킬화에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 및 아세틸 브로마이드 및 2-프로판올의 혼합물 또는 아세트산 중 HBr로부터 선택된 강산과, THF, CH3CN, IPAc, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 3 중에서 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 2B 측면에서, 측면 1B의 범주 내에서, 본 발명은
(1) 화학식 (II)의 화합물을
LiOtBu, K2CO3, KHCO3, Et3N, NaOtBu, KOtBu, LiOH, LiOH*H2O, LiOMe, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 금속-염기 알콕시드의 혼합물과, CH3CH2C(CH3)2OH, C(CH3)3OH, CH(CH3)2OH, CH3CH2OH, CH3OH, THF, EtOAc, IPAc, MeTHF, 아세톤, MIBK, CH3CN, NMP, DMF, DCM, H2O 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 1 중에서 접촉시킨 다음, 이어서 메틸 아이오다이드, 디메틸술페이트, 디메틸 카르보네이트, 메틸 토실레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 알킬화제와,
알킬화에 충분한 24 내지 72시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성하고;
(2) 화학식 (III)의 화합물을 n-BuLi, n-HexLi 및 PhLi로부터 선택된 시약 2와, 헥산, THF, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 벤질 클로로메틸 에테르로부터 선택된 알킬화제와, 알킬화에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 및 아세틸 브로마이드 및 2-프로판올의 혼합물, 또는 아세트산 중 HBr로부터 선택된 강산과, THF, CH3CN, IPAc, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 3 중에서 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 3A에서, 본 발명은
화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (IIIa)의 화합물:
을 헥산 중 n-BuLi과
리튬 할로겐 교환에 충분한 < 1시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음,
이어서 벤질 클로로메틸 에테르와 알킬화에 충분한 5 내지 24시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 이어서 아세트산 중 33 wt% HBr과 CH3CN 중에서 접촉시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 3B에서, 본 발명은
화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (IIa)의 화합물:
을 CH3CH2C(CH3)2OH 및 LiOtBu의 혼합물과, THF 중에서 < 40℃에서 1 내지 2시간 동안 접촉시킨 다음, 이어서 CH3I를 첨가하고, 24 내지 48시간 동안 숙성을 계속하여 화학식 (IIIa)의 화합물:
을 생성하고;
(2) 화학식 (IIIa)의 화합물을 헥산 중 n-BuLi과
리튬 할로겐 교환에 충분한 < 1시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 벤질 클로로메틸 에테르와 알킬화에 충분한 5 내지 24시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 및 아세트산 중 33 wt% HBr과 CH3CN 중에서 접촉시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 4A에서, 본 발명은
화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (V)의 화합물:
(여기서 R6은 할로겐임)
을 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
과 무기 염기 및 상-이동 촉매의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 4 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 5A에서, 측면 4A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (IVa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KHCO3 및 (C1-4 알킬)4NBr의 존재 하에, DMF, CH3CN, NMP, DMAc, HMPA, DMPU, DME, THF, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 4 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 6A에서, 본 발명은
화학식 (IVb)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (Va)의 화합물:
을 화학식 (VIa)의 화합물:
과 KHCO3 및 (Et)4NBr의 존재 하에 DMF 중에서
반응 완결에 충분한 4 내지 72시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 7A에서, 본 발명은
화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염:
을 
, 및 
및 4-DMAP로부터 선택된 조촉매의 존재 하에, 수성 염기의 존재 또는 부재 하에, 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 5 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 8A에서, 측면 7A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (VIIa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 9A에서, 본 발명은
화학식 (VIIb)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을
반응 완결에 충분한 24 내지 48시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (VIIb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 10A에서, 본 발명은
화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
을 전이-금속 촉매와 이양성자성 산의 존재 하에 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 6 중에서
케톤 환원에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 11A에서, 측면 10A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 IrCl4, IrCl4*수화물 또는 [Ir(COD)Cl]2로부터 선택된 전이-금속 촉매와, 아인산의 존재 하에 IPA, MeOH, EtOH, t-AmOH, H2O, NMP, DMF, DMAc, 술폴란, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 6 중에서
케톤 환원에 충분한 시간 동안 및 65 내지 100℃에서 접촉시켜 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 12A에서, 본 발명은
화학식 (IXb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (VIIb)의 화합물:
을 IrCl4*수화물 또는 [Ir(COD)Cl]2와 아인산의 존재 하에 IPA/H2O 또는 이들의 용매 혼합물 중에서
케톤 환원에 충분한 24 내지 96시간 동안 및 80 내지 85℃에서 접촉시켜 화학식 (IXb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13A에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염:
을 NaOH, KOH, LiOH, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 시약 3과, 수성 R7-OH 용액 (여기서 R7은 독립적으로 C1-6 알킬임) 중에서
모든 3개의 에스테르 모이어티의 가수분해에 충분한 48시간 이하 동안 80 내지 85℃에서 접촉시켜 화학식 (XI)의 화합물:
(여기서 M은 Li, Na, 및 K로부터 선택된 금속 원소, 및 테트라알킬암모늄으로부터 선택됨)
을 생성하고;
(2) 양성자성 용매 중 산을 접촉시키고;
(3) 양성자성 용매 중 과아이오딘산을
산화에 충분한 48시간 이하 동안 20-25℃에서 접촉시켜 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13B에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 엔(ene) 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음;
이어서 (2) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 및 온도에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에, 화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 25 내지 35℃에서 접촉시킨 다음;
이어서 (2) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 25 내지 35℃에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 적어도 14시간 동안 25 내지 35℃에서 접촉시킨 다음;
이어서 (2) KRED-P2-G03을, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 적어도 추가 2시간 동안 25 내지 35℃에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13C에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 엔 리덕타제 생체촉매와 케토 리덕타제 생체촉매의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에 DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와 케토 리덕타제 생체촉매의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 시간 동안 20 내지 35℃에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와 KRED-P2-G03의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 적어도 14시간 동안 20 내지 35℃에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13D에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 비양성자성 극성 용매 중에서 술포닐 클로라이드 시약 및 무기 또는 유기 염기와
O-술포닐화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물:
을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드 및 유기 또는 무기 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음, 이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드와, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 또 다른 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 엔 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음;
이어서 (4) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 및 온도에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13E에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와, 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민 중에서
O-술포닐화에 충분한 적어도 12시간 동안 0 내지 10℃에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물:
을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물을 아세트산팔라듐 (II), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 N,N-디이소프로필에틸아민과, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에
카르보닐화에 충분한 적어도 12시간 동안 20 내지 60℃ 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음,
이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, 및 Pd(DPPP)Cl2로부터 선택된 전이-금속 촉매, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, rac-BINAP, Xantphos, Josiphos SL-J001-1, Josiphos SL-J009-1-G3 팔라다사이클, 및 BIPHEP로부터 선택된 포스핀 리간드, 및 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, t-부틸테트라메틸 구아니딘, 테트라메틸 구아니딘, KHCO3, DBU, Na2CO3, 및 KOAc로부터 선택된 무기 또는 유기 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 EtOAc, 2-MeTHF, CH3CN, DMAc, THF, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 적어도 12시간 동안 20 내지 60℃ 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, 유기 공용매 예컨대 DMSO, IPA, 디옥산 또는 아세톤의 존재 또는 부재 하에, 화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 20 내지 35℃에서 접촉시키고;
이어서 (4) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에, 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 25 내지 35℃에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13F에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 비양성자성 극성 용매 중에서 술포닐 클로라이드 시약 및 무기 또는 유기 염기와
O-술포닐화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물:
을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드 및 유기 아민 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에서
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음, 이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드와, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 또 다른 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 시간 동안 및 온도 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을, 엔 리덕타제 생체촉매와 케토 리덕타제 생체촉매의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 13G에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와, 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민 중에서
O-술포닐화에 충분한 적어도 12시간 동안 0 내지 10℃에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물:
을 아세트산팔라듐 (II), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 N,N-디이소프로필에틸아민과, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에서
카르보닐화에 충분한 적어도 12시간 동안 20 내지 60℃ 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음, 이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, 및 Pd(DPPP)Cl2로부터 선택된 전이-금속 촉매, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, rac-BINAP, Xantphos, Josiphos SL-J001-1, Josiphos SL-J009-1-G3 팔라다사이클, 및 BIPHEP로부터 선택된 포스핀 리간드, 및 K2CO3, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, t-부틸테트라메틸 구아니딘, 테트라메틸 구아니딘, KHCO3, DBU, Na2CO3, 및 KOAc로부터 선택된 무기 또는 유기 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 EtOAc, 2-MeTHF, CH3CN, DMAc, THF, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 적어도 수시간 동안 20 내지 60℃ 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을, ERED-302, ERED-303, 및 ERED-211로부터 선택된 엔 리덕타제 생체촉매와 KRED-P2-G03의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 14시간 동안 20 내지 35℃에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 14A에서, 본 발명은
화학식 (Xa)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (IXb)의 화합물 또는 그의 염:
을 NaOH와 수성 IPA 용액 중에서 화학식 (XIa)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 적어도 12시간 동안 80 내지 85℃에서 접촉시키고;
(2) 수성 HCl을 접촉시키고;
(3) 수성 IPA 용액 중 과아이오딘산을
산화에 충분한 48시간 이하 동안 20-25℃에서 접촉시켜 화학식 (Xa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 15A에서, 본 발명은
화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br,Cl 또는 I임);
화학식 (XIII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R8, R9, R10 및 R11은 화학식 (XII)에서 상기한 것과 동일하고, R11a는 할로겐임)
을 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
과 금속 알콕시드의 존재 하에 극성 비양성자성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 7 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 16A에서, 측면 15A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu, KHMDS, NaHMDS, 및 칼륨 아밀레이트로부터 선택된 금속 알콕시드의 존재 하에 DMF, MTBE, DMAc, NMP, DMPU, THF, 2-MeTHF, CPME, 디이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 7 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 20 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 17A에서, 본 발명은
화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu의 존재 하에 DMF/MTBE 혼합물 중에서
플루오라이드 치환에 충분한 18 내지 > 48시간 동안 및 20 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 18A에서, 본 발명은
화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
(1) 화학식 (I)의 화합물:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R2a는 할로겐임)
을 유기금속 시약과 무기 시약의 존재 또는 부재 하에 극성 비양성자성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 8 중에서
금속-할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 Br 또는 Cl임)
을 금속-할로겐 교환 생성물 및 팔라듐 촉매와 용매 8 중에서
C-C 커플링에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키고;
(3) 금속 결합제와 용매 8 중에서
반응 켄칭에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 19A에서, 측면 18A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
(1) 화학식 (I)의 화합물을 i-PrMgCl, i-PrMgCl*LiCl, 및 i-PrMgBr로부터 선택된 그리냐르 시약 또는 메틸리튬, n-부틸리튬, 이소-프로필리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 페닐리튬으로부터 선택된 유기리튬 시약인 유기금속 시약과, ZnCl2, ZnBr2, 및 ZnI2로부터 선택된 무기 시약의 존재 또는 부재 하에, THF, 2-MeTHF, DMF, DMA, DMPU, NMP, 1,4-디옥산 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 8 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 유기금속 시약인 금속-할로겐 교환 생성물 및 PdCl2(Xantphos), Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2+BrettPhos, BINAP, dppf, DPEPhos 및 xantphos로부터 선택된 팔라듐 촉매와, 용매 8 중에서
C-C 커플링에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산으로부터 선택된 금속 결합제를 용매 8 중에서
반응 켄칭에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 측면 18A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (I)의 화합물을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M), i-PrMgCl*LiCl (1.3 M in THF), 및 i-PrMgBr (2-MeTHF 중 2.9 M)로부터 선택된 그리냐르 시약 또는 메틸리튬, n-부틸리튬, 이소-프로필리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 페닐리튬로부터 선택된 유기리튬 시약인 유기금속 시약과, ZnCl2, ZnBr2, 및 ZnI2로부터 선택된 무기 시약의 존재 또는 부재 하에, THF, 2-MeTHF, DMF, DMA, DMPU, NMP, 1,4-디옥산 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 8 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 유기금속 시약인 금속-할로겐 교환 생성물 및 PdCl2(Xantphos), Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2+BrettPhos, BINAP, dppf, DPEPhos 및 xantphos로부터 선택된 팔라듐 촉매와, 용매 8 중에서
C-C 커플링에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산으로부터 선택된 금속 결합제를 용매 8 중에서
반응 켄칭에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 20A에서, 본 발명은
유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염로부터 선택된 그의 염으로서 단리된 화학식 (XIVe)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (Ia)의 화합물:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M)와, ZnCl2의 존재 또는 부재 하에, THF 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성 (ZnCl2가 존재하는 경우)에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M)와, ZnCl2, 유기마그네슘 (또는 유기아연) 시약 및 PdCl2(Xantphos)의 존재 또는 부재 하에, THF 중에서
C-C 커플링에 충분한 > 12시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 순차적으로 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산을 THF 용매 혼합물 중에서, 과탄산나트륨 및 중아황산나트륨 (또는 메타중아황산나트륨)의 존재 또는 부재 하에,
반응 켄칭에 충분한 > 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVe)의 화합물을 생성하고, 이어서 유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염으로부터 선택된 그의 염으로서 단리하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 20B에서, 본 발명은
유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염로부터 선택된 그의 염으로서 단리된 화학식 (XIVe)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (Ia)의 화합물:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M)와, THF 중에서
금속-할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M), ZnCl2, 유기마그네슘 시약 및 PdCl2(Xantphos)와 THF 중에서
C-C 커플링에 충분한 >12시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 순차적으로 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산을 THF 용매 혼합물 중에서, 과탄산나트륨 및 중아황산나트륨 (또는 메타중아황산나트륨)의 존재 또는 부재 하에,
반응 켄칭에 충분한 > 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVe)의 화합물을 생성하고, 이어서 유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염으로부터 선택된 그의 염으로서 단리하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염로부터 선택된 그의 염으로서 단리된 화학식 (XIVe)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(1) 화학식 (Ia)의 화합물:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M) 및 ZnCl2와, THF 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M), 유기아연 시약 및 PdCl2(Xantphos)와, THF 중에서
C-C 커플링에 충분한 >12시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산을 THF 용매 혼합물 중에서
반응 켄칭에 충분한 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVe)의 화합물을 생성하고, 이어서 유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염으로부터 선택된 그의 염으로서 단리하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 21A에서, 본 발명은
화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
을 전이-금속 촉매와, 무기 또는 유기 산의 존재 또는 부재 하에, 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 22A에서, 측면 21A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염:
을 5-20 wt% Pd/C로부터 선택된 전이-금속 촉매와, 시트르산, 옥살산, H2SO4로부터 선택된 무기 또는 유기 산의 존재 하에, EtOH, MeOH, 물, THF, DMAc, NMP, IPA, t-AmOH, MeTHF, DMF, CH3CN, EtOAc, IPOAc 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 측면 21A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염:
을 5-20 wt% Pd/C로부터 선택된 전이-금속 촉매와, 시트르산, 옥살산, H2SO4로부터 선택된 무기 또는 유기 산의 존재 또는 부재 하에, EtOH, MeOH, THF, DMAc, NMP, IPA, t-AmOH, MeTHF, MeTHF, DMF, CH3CN, EtOAc, IPOAc 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 23A에서, 본 발명은
화학식 (XVb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIVe)의 화합물 또는 그의 염:
을 10 wt% Pd/C와, 시트르산의 존재 또는 부재 하에, EtOH, MeOH, 물, THF, DMAc, NMP, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 > 12시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 (XVb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (XIVf)의 화합물:
을 10 wt% Pd/C 및 시트르산과, EtOH, MeOH, THF, DMAc, NMP, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 > 12시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 24A에서, 본 발명은
화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임);
화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
을 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임)
과 금속 알콕시드의 존재 하에 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 25A에서, 측면 24A의 범주 내에서, 본 발명은
화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R14 및 R14a는 독립적으로 C1-4 알킬임);
화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu (THF 중 20 wt%) 또는 KOtBu (THF 중 1 M)로부터 선택된 금속 알콕시드의 존재 하에 t-AmOH, DMF, THF, CH3CN, MEK, NMP, DMAc, 아세톤, MIBK, 2-MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 20-75℃에서 접촉시켜 화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 26A에서, 본 발명은
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XVb)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (XVIIa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu (THF 중 20 wt%)의 존재 하에 t-AmOH, DMF, THF, CH3CN, MEK 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 20-75℃에서 접촉시켜 화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 26B에서, 본 발명은
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
화학식 (XVb)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (XVIIa)의 화합물:
과 KOtBu (THF 중 20 wt%)의 존재 하에 t-AmOH, DMF, THF, CH3CN, MEK 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 20-75℃에서 접촉시켜 화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 27A에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2는 할로겐임)
측면 28A에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 29A에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
측면 30A에서, 본 발명은 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 31A에서, 본 발명은 화학식 (IVb)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 32A에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제공한다.
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
측면 33A에서, 본 발명은 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 34A에서, 본 발명은 화학식 (VIIb)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 35A에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제공한다.
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
측면 36A에서, 본 발명은 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 37A에서, 본 발명은 화학식 (IXb)의 화합물을 제공한다.
측면 38A에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제공한다.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br, Cl 또는 I임)
측면 39A에서, 측면 38A의 범주 내에서, 본 발명은 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br, Cl 또는 I임)
측면 40A에서, 본 발명은 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
측면 41A에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제공한다.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R13은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 벤질임)
측면 42A에서, 측면 41A의 범주 내에서, 본 발명은 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R13은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 벤질임)
측면 43A에서, 본 발명은 화학식 (XIVb)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(여기서 R13은 독립적으로 H 또는 벤질임)
측면 44A에서, 본 발명은 화학식 (XVIIa)의 화합물을 제공한다.
측면 45A에서, 본 발명은
화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임);
화학식 (XVIII)의 화합물:
을 NHR14R14a와 극성 양성자성, 비양성자성, 또는 비극성 용매 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 46A에서, 본 발명은
화학식 (XVIIa)의 화합물을 제조하는 방법이며:
화학식 (XVIII)의 화합물:
을 N-메틸프로필아민과 DCM, t-AmOH, 물, MTBE, 아세토니트릴, THF, MeTHF, 아세톤, MEK, MIBK, MeOAc, EtOAc, IPAc, DMF, NMP, DMAc, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 적어도 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 (HO2C)2를 첨가하여 화학식 (XVIIa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 47A에서, 본 발명은
화학식 (XVIIa)의 화합물을 제조하는 방법이며;
화학식 (XVIII)의 화합물을 N-메틸프로필아민과 DCM, t-AmOH, 물, MTBE, 아세토니트릴, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 적어도 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 (HO2C)2를 첨가하여 화학식 (XVIIa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법을 제공한다.
측면 48A에서, 본 발명은
측면 21A의 단계;
이어서 측면 24A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 21A 및 24A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 49A에서, 본 발명은
측면 22A의 단계;
이어서 측면 25A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 22A 및 25A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 50A에서, 본 발명은
측면 23A의 단계;
이어서 측면 26A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 23A 및 26A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 51A에서, 본 발명은
측면 18A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 21A의 단계;
이어서 측면 24A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 18A, 21A 및 24A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 52A에서, 본 발명은
측면 19A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 22A의 단계;
이어서 측면 25A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 19A, 22A 및 25A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 53A에서, 본 발명은
측면 20A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 23A의 단계;
이어서 측면 26A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 20A, 23A 및 26A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 54A에서, 본 발명은
측면 15A의 단계;
측면 18A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 21A의 단계;
이어서 측면 24A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 15A, 18A, 21A 및 24A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 55A에서, 본 발명은
측면 16A의 단계;
측면 19A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 22A의 단계;
이어서 측면 25A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 16A, 19A, 22A 및 25A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
측면 56A에서, 본 발명은
측면 17A의 단계;
측면 20A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 23A의 단계;
이어서 측면 26A의 단계 또는 26B
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 17A, 20A, 23A 및 26A 또는 26B에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
측면 17A의 단계;
측면 20A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 23A의 단계;
이어서 측면 26A의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 17A, 20A, 23A 및 26A에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
측면 17A의 단계;
측면 20A의 단계 (1), (2) 및 (3);
측면 23A의 단계;
이어서 측면 26B의 단계
를 포함하고;
여기서 모든 화학식 및 가변기는 측면 17A, 20A, 23A 및 26B에서와 같이 정의되어 있는 것인
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
정의
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 및/또는 적외선 분광분석법과 같은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
다른 실시양태는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 제시된 본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가의 용어가 하기 정의된다. 일반적으로, 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 본원에 사용된 명명법 및 실험실 절차는 널리 공지된 것이며, 관련 기술분야에서 흔히 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 상기 기가 그 안에 1 내지 10개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 것인 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 라디칼 (예를 들어, -OCF3)을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 분지형 또는 비분지형 2가 알킬 (예를 들어, -CH2-)을 지칭한다.
용어 "아릴"은 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 또는 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 구성하는 고리는 방향족이고, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 구성하는 융합된 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 예를 들어 테트라히드로나프틸이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 또한 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 2가 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 구성하는 고리는 방향족이고, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 구성하는 융합된 고리 중 적어도 1개는 방향족 (그러나, 헤테로원자를 함유하는 고리가 되어야 하는 것은 아님)이고, 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 또한 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 2가 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "브뢴스테드 산"은 양성자 (H+) 공여자를 지칭한다.
용어 "루이스 산"은 전자 공여자 화합물로부터 전자 쌍을 수용할 수 있는 화학 종을 지칭한다.
용어 "브뢴스테드 염기"는 양성자 (H+) 수용자를 지칭한다.
용어 "루이스 염기"는 전자 쌍을 전자 수용자 화합물에 공여할 수 있는 화학 종을 지칭한다.
용어 "전이 금속 촉매"는 단지 1개의 쉘이 아니라 2개의 쉘에 원자가 전자를 가지며, 화학 반응에 첨가되는 경우 반응 속도를 증가시키는 팔라듐 및 니켈과 같은 다양한 금속 원소 중 임의의 것을 갖는 배위 착물을 지칭한다.
양성자성 용매는 수소 원자가 (히드록실 기에서와 같이) 산소에 또는 (아민 기에서와 같이) 질소에 결합된 용매이다.
비양성자성 용매는 수소 결합 공여자가 아닌 용매를 지칭한다.
극성 용매는 큰 쌍극자 모멘트 또는 부분 전하를 갖는 용매를 지칭하며; 이들은 산소 및 수소와 같은 매우 상이한 전기음성도를 갖는 원자 사이의 결합을 함유한다.
용매 혼합물은 2종 이상의 용매의 조합을 지칭한다.
추가로, 본 발명의 실시양태의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명을 제조 및 사용하는 방법의 완전한 개시내용 및 설명을 제공하기 위해 기재되며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하도록 의도된 것도 아니고, 하기 실험을 수행하였다는 것 또는 이들이 수행될 수 있는 실험의 전부라는 것을 나타내도록 의도된 것도 아니다. 현재 시제로 작성된 예시적인 설명은 반드시 수행된 것이라기 보다는 이러한 설명이 본원에 기재된 성질의 데이터 등을 생성하기 위해 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차는 감안되어야 한다.
본 발명의 합성 순서에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 입수가능하다. 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 조건 및 시약이 관련 기술분야에서 인식되는 대안적인 등가물과 상호교환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 하나의 반응에서, 염산은 다른 산, 예컨대 브로민화수소산, 황산 등과 상호교환될 수 있다.
통상의 기술자는 예를 들어 1H 핵 자기 공명 분광분석법 (NMR), 이핵성 NMR, 질량 분광측정법 (MS), 액체 크로마토그래피 (LC), 및 적외선 (IR) 분광분석법을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 특징화하는데 사용될 수 있는 다양한 분석 방법을 인식할 것이다. 상기 목록은 통상의 기술자가 이용가능한 특징화 방법의 하위세트이며, 제한하도록 의도된 것은 아니다.
상기를 추가로 예시하기 위해, 하기의 비제한적이고 예시적인 합성 반응식이 포함된다. 청구범위의 범주 내의 이들 예의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내이며, 본원에 기재 및 청구된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용 및 관련 기술분야의 기술을 갖춘 통상의 기술자가 본 발명을 철저한 예 없이 제조 및 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:
AcOH = 아세트산
t-AmOH = tert-아밀 알콜
aq = 수성
BINAP = (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)
BOMCl = 벤질 클로로메틸 에테르
BrettPhos = 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐
n-BuBr = 부틸 브로마이드
n-BuLi = 부틸 리튬
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
CH3CN = 아세토니트릴
CH3I = 메틸 아이오다이드
CDI = 카르보닐디이미다졸
CO2 = 이산화탄소
CPME = 시클로펜틸메틸 에테르
d = 이중선
DCM = 디클로로메탄
DMAc = 디메틸아세트아미드
4-DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = N, N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO = 디메틸술폭시드
DMSO-d6 = 중수소화 디메틸술폭시드
DPEPhos = 비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르
Dppf = 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
DPPP = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
equiv = 당량
ERED = 엔(ene)-리덕타제
ESI = 전기분무 이온화
Et3N = 트리메틸아민
(Et)4NBr 또는 Et4NBr= 테트라에틸암모늄 브로마이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
GDH = 글루코스 데히드로게나제
h = 시간
H2 = 중수소
HCl = 염화수소 (통상적으로 용액으로서)
HBr = 브로민화수소 (통상적으로 용액으로서)
n-HexLi = 헥실리튬
HIO3 = 아이오딘산
HIO4 = 과아이오딘산
HMPA = 헥사메틸포스포르아미드
H2O = 물
H3PO4 = 인산
H2SO4 = 황산
I2 = 아이오딘
IPA = 이소프로필 알콜
IPAc = 이소프로필 아세테이트
IrCl4 = 이리듐 테트라클로라이드
IrCl4*수화물 = 이리듐 테트라클로라이드 수화물
[Ir(COD)Cl]2= 비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드
iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드
iPrMgCl*LiCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물
iPrMgBr = 이소프로필마그네슘 브로마이드
KCl = 염화칼륨
K2CO3 = 탄산칼륨
KHCO3 = 중탄산칼륨
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
KOtBu = 포타슘 tert-부톡시드
KOH = 수산화칼륨
kg = 킬로그램
KRED = 케토-리덕타제
L = 리터
LCAP = 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트
LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계
LiCl = 염화리튬
LiOtBu = 리튬 tert-부톡시드
LiOH = 수산화리튬
LiOH*H2O = 수산화리튬 수화물
LiOMe = 리튬 메톡시드
LRMS = 저해상도 질량 분광측정법
m = 다중선
M = 몰
mg = 밀리그램
MEK = 메틸 에틸 케톤
MeOH 또는 CH3OH = 메탄올
MeTHF = 2-메틸테트라히드로푸란
2-MeTHF 또는 CH3THF = 2-메틸테트라히드로푸란
MgCl2 = 염화마그네슘
MgClBr = 마그네슘 클로라이드 브로마이드
MHz = 메가헤르츠
MIBK = 메틸 이소부틸 케톤
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 수소
Na3EDTA*xH2O = 에틸렌디아민테트라아세트산 삼나트륨 염 수화물
Na2EDTA*2H2O = 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물
NaHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
NaOtBu = 나트륨 tert-부톡시드
NaOH = 수산화나트륨
NaOMe = 소듐 메톡시드
NH2C(CH3)3 = tert-부틸아민
NH4OH 또는 NH3H2O = 수산화암모늄
NH4OAc = 아세트산암모늄
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
PdCl2(Xantphos) = 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)- 크산텐]팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(OAc)2 = 아세트산팔라듐 (II)
PhLi = 페닐 리튬
P(OH)3 = 아인산
ppm = 백만분율
PTFE = 폴리테트라플루오로에틸렌
RT = 체류 시간
s = 단일선
t = 삼중선
t-BuOH = tert-부탄올
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
°C = 섭씨 도
UPLC/MS = 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광계
vol = 부피
wt = 중량
Xantphos = [5-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일](디페닐)-포스핀
ZnBr2 = 브로민화아연
ZnClBr = 아연 클로라이드 브로마이드
ZnCl2 = 염화아연
ZnI2 = 아이오딘화아연
본 발명의 다수의 실시양태가 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주 내이다.
실험 방법
실시예 1: 4,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸의 제조
질소 보호 하에 10 L 반응기에 t-AmOH (2.0 L, 4.0 mL/g)를 채우고, 온도를 20℃로 조정하였다. 반응 혼합물은 반응기에 순차적으로 4,5-디브로모-1H-1,2,3-트리아졸 (500 g, 1.0 당량, 한계 시약), 및 THF (175 g, 1.1 당량)를 조금씩 채운 다음, 이어서 내부 온도 < 40℃를 유지하면서 LiOtBu (195 g, 1.1 당량)를 채웠다. 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 CH3I (470 g, 1.5 당량)를 채우고, 40℃에서 24시간 동안 계속 숙성시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 진공 (80 torr) 하에 내부 온도 < 60℃를 유지하면서 3.0 mL/g로 농축시키고, 이어서 IPA (1.0 L, 2.0 mL/g) 및 물 (4.0 L, 8.0 mL/g)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 2시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 생성된 균질 용액을 5시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 밤새 숙성시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 0-5℃로 사전에 냉각된 IPA:H2O (35:65) (1.0 L, 2 mL/g)로 순차적으로 세척한 다음, 이어서 주위 온도에서 물 (1.5 L, 3 mL/g)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 4,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 430 g (82-81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 3H).
13C NMR: (100 MHz, CDCl3) δ 122.70, 112.98, 36.89.
LC/MS (ESI) [C3H3Br2N3+H]+에 대한 계산치 = 239.88, 실측치 239.88.
UHPLC 방법 조건: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C8, 1.7 μm, 2.1x50 mm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물 (95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 220 nm; UPLC RT 1.02분
실시예 2: 5-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 브로마이드 염의 제조
질소 보호 하에 10 L 반응기에 THF (4.0 L, 4.0 mL/g) 및 4,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (1.00 kg, 1.0 당량, 한계 시약)을 20℃에서 채웠다. 용액을 -25℃로 냉각시키고, n-BuLi (n-헥산 용액 중 2.5 M, 1.26 kg, 1.1 당량)을 내부 온도 <-20℃로 유지하면서 적가방식으로 채웠다. 추가 20분 후, 농후한 현탁액에 내부 온도 <-20℃를 유지하면서 BOMCI (0.75 kg, 1.15 당량)를 채웠다. 2시간 후, 반응 혼합물에 AcOH 중 33% HBr 용액 (0.10 kg, 0.10 당량)을 채우고, -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 진공 (50 torr) 하에, 내부 온도 <40℃를 유지하면서 2.0-2.5 mL/g로 농축시키고, 이어서 농축된 용액에 CH3CN (5.0 L, 5 mL/g)을 채우고, 배치를 내부 온도 <40℃를 유지하면서 2.0-2.5 mL/g로 계속 증류시켰다. 반응 혼합물에 CH3CN (3.0 L, 3.0 mL/g)을 채우고, 현탁액을 20℃로 가온하고, 1시간 동안 숙성하였다. 반응 슬러리를 여과하고, 폐 고체를 IPAc (2 x 2.0 L, 2 x 2.0 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 20℃로 조정하고, AcOH 중 33% HBr 용액 (1.07 kg, 1.05 당량)을 적어도 1시간에 걸쳐 적가방식으로 채웠다. 추가로 1시간 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 순차적으로 IPAc:CH3CN (1:1) (3.0 L, 3 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 IPAc (3.0 L, 3 mL/g)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 5-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 브로마이드 염 1.27 g (83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.37 (m, 5H), 6.35 (br s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H).
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δ 137.48, 132.61, 128.42, 127.86 (2 C's), 121.01, 71.86, 58.62, 36.02.
LC/MS (ESI) [C11H12BrN3O+H]+에 대한 계산치 = 282.02, 실측치 282.02.
UHPLC 방법 조건: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C8, 1.7 μm, 2.1x50 mm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물 (95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 220 nm; UPLC RT 1.32분
실시예 3: 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)말로네이트의 제조
질소 보호 하에 5 L 반응기에 DMF (900 mL, 3.0 mL/g)를 채우고, 온도를 20℃로 조정하였다. 이어서, 순차적으로 4-디메틸아미노벤조산 (299.4 g, 1.05 당량, 한계), 중탄산칼륨 (203.5 g, 1.20 당량), 및 Et4NBr (35.6 g, 0.10 당량)을 채운 다음, 이어서 추가 DMF (900 mL, 3.0 L/kg)를 세정액으로서 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 디메틸 클로로말로네이트 (300.0 g, 94.0 wt%, 1.69 mol, 한계 시약)를 채우고, 30℃에서 밤새 계속하여 숙성시켰다. 반응 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 물 (2.7 L, 9.0 mL/g)을 천천히 2시간에 걸쳐 채웠다. 추가 4시간 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 순차적으로 DMF:H2O (1:1.5) (750 mL, 2.5 mL/g)에 이어서 2-프로판올 (2 x 750 mL, 2 x 2.5 mL/g)로 세척하고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켜 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)말로네이트 473 g (95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.02 (s, 6 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.17, 164.36, 153.82, 131.29, 113.48, 110.88, 71.50, 53.04, 39.53.
실측치 295.11 g/몰. LC/MS (ESI) [C14H17NO6+H]+에 대한 계산치 = 296.11, 실측치 296.11.
UHPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1x50 mm; 이동상 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:아세토니트릴 (20:80) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 229 nm; UPLC RT 1.25분
실시예 4: 디메틸 (S)-2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-(3-옥소시클로헥실)말로네이트의 제조
질소 보호 하에 2 L 반응기에 톨루엔 (100 mL, 1.0 mL/g) 및 1-((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 히드로클로라이드 (7.07 g, 0.05 당량)를 20℃에서 채웠다. 이어서, 1 N 수성 KOH (50 mL, 0.5 mL/g)을 채우고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 하부 수성 층을 제거하고, 나머지 상부 톨루엔 층을 순차적으로 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)말로네이트 (100.0 g, 335.3 mmol, 1.0 당량, 한계 시약), 4-피롤리디노피리딘 (2.54 g, 0.05 당량) 및 추가 톨루엔 (300 mL, 3.0 mL/g)으로 채웠다. 반응 혼합물을 33℃로 가온하여 균질 용액을 제조하고, 이어서 2-시클로헥센-1-온 (39.42 g, 1.2 당량)을 1 부분으로 채웠다. 48시간 후, 생성된 슬러리에 2-프로판올 (63 mL, 0.63 mL/g)을 단일 부분으로 채운 다음, 이어서 헵탄 (800 mL, 8.0 mL/g)을 3시간에 걸쳐 천천히 채웠다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 밤새 숙성 후, 여과하고, 순차적으로 2:1 헵탄:톨루엔 중 5% IPA (300 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 헵탄 (300 mL, 3.0 mL/g)으로 세척하고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켜 디메틸 (S)-2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-(3-옥소시클로헥실)말로네이트 114.7 g (87-88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H) 3.02 (s, 6 H), 2.72-2.58 (m, 1 H), 2.54-2.34 (m, 3 H), 2.28-2.16 (m, 2 H), 2.08-1.95 (m, 1 H), 1.93-1.80 (m, 1 H), 1.69-1.52 (m, 1 H).
주: 3.72에서의 단일선은 메틸 에스테르 피크에 상응한다. 이론적으로 이들이 부분입체이성질체가 아니어야 하고, 따라서 자기적으로 등가이고, 느린 회전으로 인해 6 H 단일선이 생성되어야 하지만, 이들은 실제로 2개의 중첩된 3 H 단일선으로서 나타나고, 따라서 3.72 피크의 반복은 오탈자 오류가 아니다.
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δ: 208.29, 165.92, 164.47, 153.74, 131.29, 114.11, 110.85, 82.94, 52.77, 43.19, 41.95, 40.18, 25.37, 23.41.
(1개의 탄소 신호는 관찰되지 않음.)
LC/MS (ESI) [C20H25NO7+H]+에 대한 계산치 = 392.17, 실측치 392.17.
UHPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1x50 mm; 이동상 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:아세토니트릴 (20:80) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 229 nm; UPLC RT 1.28분
키랄 HPLC 방법 조건: 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2, 3 μm, 4.6x150 mm; 이동상 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:아세토니트릴 (20:80) 중 0.05% TFA; 온도: 30℃; 구배: 0분 (20% B), 2.0분 (20% B), 5.0분 (55% B), 12.0분 (63% B), 18.0분 (100% B), 21.0분 (100% B); 유량: 1.2 mL/분; 229 nm;
HPLC RT 목적 거울상이성질체 11.89분;
HPLC RT 목적하지 않은 거울상이성질체 9.94분.
실시예 5: 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트의 제조
질소 보호 하에 5 L 반응기에 디메틸 (S)-2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-(3-옥소시클로헥실)말로네이트 (364 g, 930 mmol, 1.0 당량, 한계 시약), 아인산 (114.4 g, 1.50 당량), 2-프로판올 (730 mL, 2.0 mL/g), H2O (1100 mL, 3 mL/g) 및 [Ir(COD)Cl]2 (3.27 g, 0.005 당량)를 20℃에서 그 순서대로 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 완만한 환류 (~80℃ 내부 온도)로 가온하고, 혼합물은 가온되면서 균질해지는 것으로 관찰되었다. 24시간 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 현탁액을 제조하였다. 이어서, 반응 혼합물에 순차적으로 H2O (1638 mL, 4.5 mL/g)를 단일 부분으로 채우고, 5시간 동안 숙성시키고, H2O (182 mL, 0.5 mL/g)를 2시간에 걸쳐 채웠다. 이어서, 생성된 슬러리를 밤새 숙성시키고, 여과하고, 1:4 2-프로판올:H2O (1100 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 H2O (1100 mL, 3.0 mL)로 순차적으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 N2 스위프 하에 건조시켜 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트 333 g (91%, 단리된 수율은 보정됨)을 백색 고체로서 수득하였다.
대안적으로, 질소 보호 하의 4 L 반응기를 2-프로판올 (200 mL, 2.0 mL/g), 디메틸 (S)-2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-(3-옥소시클로헥실)말로네이트 (100 g, 255.5 mmol, 1.0 당량, 한계 시약), 아인산 (33 g, 1.50 당량), IrCl4·xH2O (0.89 g, 0.01 당량), 2-프로판올 (200 mL, 2.0 mL/g), 및 H2O (50 mL, 0.5 mL/g)을 20℃에서 그 순서로 채웠다. 반응 혼합물은 20℃에서 균질하게 되지 않았다. 이어서, 반응 혼합물을 완만한 환류 (80-82℃ 내부 온도)로 가온하고, 혼합물을 가온 동안에 균질하게 되는 것으로 관찰되었다. 48시간 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 반응기에 H2O (350 mL, 3.5 mL/g)를 2시간에 걸쳐 채웠다. 이 첨가 후, 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트 (100 mg, 0.01 당량)의 시드를 20℃에서 채우고, 혼합물을 밤새 숙성하였다. 다음 날, H2O (1200 mL, 12.0 mL/g)를 6시간에 걸쳐 채웠다. 생성된 슬러리를 밤새 숙성시켰다. 다음 날, 슬러리를 여과하고, 1:4 2-프로판올:H2O (300 mL, 3.0 mL/g)에 이어서 H2O (300 mL, 3.0 mL)로 순차적으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 N2 스위프 하에 건조시켜 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트 90 g (82%, 단리된 수율은 보정됨)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.67 (s, 6 H), 3.01 (s, 6 H), 2.66-2.54 (m, 1 H), 1.74-1.56 (m, 4 H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.43-1.11 (m, 3 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 166.32, 164.64, 153.63, 131.14, 114.61, 110.82, 84.06, 63.79, 52.40, 52.39, 38.28, 33.62, 31.75, 26.78, 19.52.
LC/MS (ESI) [C20H27NO7+H]+에 대한 계산치 = 394.19, 실측치 394.19.
UHPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1x50 mm; 이동상 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:아세토니트릴 (20:80) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 229 nm; UPLC RT 1.24분
키랄 HPLC 방법 조건: 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2, 3 μm, 4.6x150 mm; 이동상 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:아세토니트릴 (20:80) 중 0.05% TFA; 온도: 30℃; 구배: 0분 (50% B), 2.0분 (50% B), 11.0분 (80% B), 12.0분 (100% B), 15.0분 (100% B); 유량: 1.2 mL/분; 229 nm;
HPLC RT 목적 트랜스 거울상이성질체 10.8분;
HPLC RT 목적하지 않은 트랜스 거울상이성질체 5.9분;
HPLC RT 목적하지 않은 주요 시스 거울상이성질체 5.0분;
HPLC RT 목적하지 않은 부차 시스 거울상이성질체 9.8분.
실시예 6: (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산의 제조
질소 보호 하에 5 L 재킷형 반응기에 2-프로판올 (300 mL, 1 mL/g), 물 (450 mL, 1.5 L/kg, 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트 (300 g, 1.00 당량, 한계 시약) 및 세정액으로서 2-프로판올 (60 mL, 0.2 L/kg)을 20℃에서 채웠다. 이어서, 생성된 현탁액에 10 N 수성 NaOH (460 mL, 6.0 당량) 및 세정액으로서 물 (300 mL, 1.0 L/kg)을 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 80-85℃로 가열하고, 적어도 16시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 5-15℃로 냉각시키고, 6M 수성 염산 (620 mL, 4.88 당량)으로 내부 온도 <15℃를 유지시키면서 적어도 2시간에 걸쳐 채웠다. 추가로 4시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물 (2 x 300 mL, 2 x 1 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 새로운 반응기로 옮기고, MTBE (1500 mL, 5 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 하부 생성물-풍부한 수성 층을 물 (150 mL, 0.5 mL/g)로 세정하면서 새로운 반응기로 옮기고, 2-프로판올 (300 mL, 1 mL/g)을 채웠다. 이어서, 반응 스트림에 물 (300 mL, 1 mL/g) 중 H5IO6 (435 g, 2.50 당량)의 용액을 내부 온도 <22℃를 유지하면서 적어도 2시간에 걸쳐 채웠다. 추가 17시간 후, 염화칼륨 (600 g, 2 g/g)을 채우고, 추가 1.5시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 20 wt% 수성 염화칼륨 (2 x 300 mL, 2 x 1 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 2-메틸테트라히드로푸란 (2 x 1200 mL, 2 x 4 mL/g)으로 2회 연속적으로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층에 20 wt% 수성 염화나트륨 (1200 mL, 4 mL/g) 및 시스테인 히드로클로라이드 (120 g, 0.40 g/g)를 채웠다. 적어도 0.5시간 동안 혼합한 후, 층을 분할하고, 상부 유기 층을 20 wt% 수성 염화나트륨의 용액 (1200 mL, 4 mL/g)으로 세척하였다.
이어서, 생성물-풍부한 유기 층을 진공 (내부 온도 <40℃) 하에 농축시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (900 mL, 3 mL/g)을 채우고, 재농축시키고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (900 mL, 3 mL/g)으로 채웠다. 이어서, 용액을 1 g/mL로 농축시킨 다음, 이어서 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (3 x 300 mL, 3 x 1 mL/g)을 사용하여 풋-테이크(put-take) 증류시켰다. 이어서, 생성된 ~1 mL/g 용액을 폴리쉬 여과하고, 헵탄:톨루엔의 혼합물 (3:1, 300 mL, 1 g/mL)으로 채웠다. 이어서, 생성된 슬러리를 15-25℃에서 적어도 2시간 동안 숙성시킨 다음, 이어서 헵탄:톨루엔 (3:1,900 mL, 3 g/mL)을 적어도 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 밤새 숙성한 후, 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 적어도 3시간 동안 숙성시키고, 여과하고, 톨루엔 (300 mL, 1 g/mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 N2 스위프 하에 밤새 건조시켜 72.2 g (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산을 회백색 고체 (66% "그대로" 수율)로서 수득하였다.
대안적으로, 질소 보호 하에 1 L 재킷형 반응기에 20℃에서 10 M 수산화나트륨 (200 mL, 2 mL/g, ~ 8 당량)을 채운 다음, 이어서 물 (300 mL, 3 mL/g)을 채웠다. 이어서, 디메틸 2-((4-(디메틸아미노)벤조일)옥시)-2-((1S,3S)-3 히드록시시클로헥실)말로네이트 (91.12 g, 95.13% QNMR 효력, 1.00 당량, 한계 시약)를 채운 다음, 이어서 2-프로판올 (100 mL, 1 mL/g)을 채웠다. 현탁액을 환류 (내부 온도 ~82℃) 하에 가열하고, 14.5시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 7-8℃로 냉각시키고, 3M 수성 염산 (569 mL, ~5.7 mL/g, ~7.75 당량)을 4시간에 걸쳐 채웠다. 7-8℃에서 추가로 26시간 후, 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 여과하고, 물 (200 mL, 2 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 새로운 반응기로 옮기고, 물 (50 mL, 0.5 mL/g) 및 2-프로판올 (200 mL, 2 mL/g)을 채웠다. 이어서, 반응 스트림에 물 (200 mL, 2 mL/g) 중 과아이오딘산 (232.09 g, 4.00 당량)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 채워 가스발생을 제어한 다음, 이어서 추가 27시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 염화칼륨 (199.9 g, 2 g/g)을 충전하고, 추가로 18시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 20 wt% 수성 염화칼륨 (200 mL, 2 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 2-메틸테트라히드로푸란 (2 x 400 mL, 800 mL 총, 8 mL/g)로 2회 연속적으로 세척하였다. 이어서, 하부 수성 층을 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (800 mL, 8 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층에 20 wt% 수성 염화칼륨 (500 mL, 5 mL/g) 및 시스테인 히드로클로라이드 (25 g, 0.25 g/g)를 채웠다. 층을 분할하고, 상부 유기 층을 20 wt% 수성 염화칼륨 (500 mL, 5 mL/g) 및 시스테인 히드로클로라이드의 용액 (25 g, 0.25 g/g)으로 세척하였다. 이어서, 상부 유기 층을 20 wt% 수성 염화칼륨 (500 mL, 5 mL/g)으로 세척하였다.
이어서, 혼탁한 생성물-풍부한 유기 층을 진공 (회전증발기; 조 온도: 50℃) 하에 2 mL/g로 농축시킨 다음, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL, 2 mL/g)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 활성탄 (다르코 G-60; 2 g; 0.02 g/g)을 채우고, 밤새 (~18시간) 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (2 x 50 mL, 2 x 0.5 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 진공 (내부 압력: 200 torr, 정상-상태 증류: 39-41℃에서 내부 용액 온도) 하에 ~100 mL (~1 mL/g)로 농축시키고, 20℃로 냉각시키고, 25분에 걸쳐 헵탄 (45 mL, 0.45 mL/g)에 이어서 (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 시드 (369 mg, 0.0037 g/g)를 순차적으로 채웠다. 밤새 숙성한 후 (~16시간), 슬러리에 추가의 헵탄 (355 mL, 3.55 mL/g)을 4-6시간에 걸쳐 채우고, 여과하고, 1:4 2-메틸테트라히드로푸란:헵탄 (100 mL, 1 mL/g)으로 세척한 다음, 이어서 헵탄 (100 mL, 1 mL/g)으로 세척하였다. 이어서, 습윤 케이크를 톨루엔 (100 mL, 1 mL/g)을 사용하여 재슬러리화 (교반 포함)하고, 진공 하에 용매 제거 후, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 N2 스위프 하에 추가로 건조시켜 20.76 g (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (95.01% 효력, 1H QNMR에 의함, 62.1%, 단리된 수율로 보정됨)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 3.93-4.00 (m, 1 H), 2.67-2.75 (m, 1 H), 1.65-1.85 (m, 4 H), 1.45-1.63 (m, 4 H).
13C NMR: (100 MHz, d4-MeOH) δ 179.64, 66.88, 39.11, 36.51, 33.75, 29.27, 21.05.
LC/MS (DCI) [C7H12O3+H]+에 대한 계산치 = 145.086, 실측치 145.0865.
HPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 4.6x150 mm; 이동상 A: 물:CH3CN (98:2) 중 0.05% MSA; 이동상 B: 물:CH3CN (10:90) 중 0.05% MSA; 온도: 25℃; 구배: 0분 (0% B), 7.0분 (100% B), 9.0분 (100% B); 유량: 0.8 mL/분; 210 nm; HPLC RT 4.62분.
키랄 HPLC 방법 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm, 4.6x150 mm; 이동상 A: 헵탄:EtOH (85:15) 중 0.03% MSA, 15분 동안 등용매; 온도: 25℃; 유량: 1.0 mL/분; 210 nm;
HPLC RT 목적 트랜스 거울상이성질체 7.67분;
HPLC RT 목적하지 않은 트랜스 거울상이성질체 9.29분;
HPLC RT 목적하지 않은 주요/부차 시스 부분입체이성질체 6.89분.
실시예 7: 1-((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 히드로클로라이드의 제조
질소 보호 하에 4 L 반응기에 순차적으로 2-MeTHF (280 mL, 1.0 mL/g), 2-MeTHF (840 mL, 3 mL/g) 중 (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산 (235.8 g, 2.0 당량)의 용액 및 세정액으로서 2-MeTHF (280 mL, 1.0 mL/g)를 채웠다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 2-MeTHF (840 mL, 3 mL/g) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (280 g, 1032 mmol, 1.0 당량, 한계 시약)의 용액을 4.5시간에 걸쳐 채웠다. 이어서, 반응 혼합물에 6 N 수성 HCl (560 mL, 2.0 mL/g)을 내부 온도 <20℃를 유지하면서 30분에 걸쳐 천천히 채웠다. 추가 10분 후, 층을 분할하고, 하부 수성 층을 버렸다. 이어서, 상부 유기 층을 진공 (320 mbar) 하에 40-45℃의 내부 온도를 유지하면서 4.0 mL/g로 농축시켰다. 이어서, 새로운 2-MeTHF (560 mL, 2.0 mL/g)을 채우고, 계속 3.0 mL/g로 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 1 atm에서 두고, 내부 온도를 40-45℃로 조정하였다. 헵탄 (2520 mL, 9.0 mL/g)을 3.5시간에 걸쳐 천천히 채우고, 생성된 슬러리를 40-45℃에서 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 밤새 숙성한 후, 슬러리를 여과하고, 순차적으로 헵탄:2-MeTHF (3:1) (840 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 헵탄 (840 mL, 3.0 mL/g)으로 세척하고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켜 298 g 1-((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 히드로클로라이드 (74-75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75-11.24 (m, 1 H), 8.77-8.99 (m, 1 H), 8.26-8.45 (m, 2 H), 7.96-8.26 (m, 3 H), 7.60-7.76 (m, 1 H), 5.70-5.73 (m, 1 H), 4.23-4.43 (m, 1 H), 2.95-3.17 (m, 1 H), 1.94-2.18 (m, 2 H), 1.59-1.80 (m, 2 H), 1.39-1.57 (m, 1 H), 1.11-1.39 (m, 3 H).
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δ 181.3, 142.7, 130.5 (q, J= 33.0 Hz), 122.0, 123.7 (q, J= 272.9 Hz), 116.3, 55.0, 53.5, 30.9, 29.6, 24.3, 23.6.
LC/MS (ESI) [C15H17F6N3S+H]+에 대한 계산치 = 386.11, 실측치 386.11.
HPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 4.6x50 mm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물(95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 50℃; 구배: 0분 (0% B), 15.0분 (100% B), 18.0분 (100% B); 유량: 1.2 mL/분; 229 nm; HPLC RT 6.53분.
실시예 8: (1S,3S)-3-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조
질소 보호 하에 100 mL 반응기에 MTBE (45 mL, 7.5 mL/g)를 채운 다음, 이어서 KOtBu (11.2 g, 2.4 당량)를 20℃에서 채웠다. 분리된 첨가 깔때기에 DMF (45 mL, 7.5 mL/g)를 채운 다음, 이어서 (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (6.0 g, 1.0 당량, 한계 시약)을 채우고, 이는 용이하게 용해되어, 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 첨가 깔때기의 내용물을 MTBE/KOtBu 혼합물에 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 90-120분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 후, 생성된 잘 분산된 현탁액에 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (7.84 g, 1.00 당량)을 채우고, 반응기의 내용물을 33℃로 가열하였다. 6시간 후, KOtBu (2.4 g, 1.00 당량)를 고체로서 첨가한 다음, 이어서 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (1.96 g, 0.25 당량)을 첨가하였다. 추가 24시간 동안 숙성한 후, 반응기의 내용물을 25℃로 냉각시키고, 물 (48 mL, 8.0 mL/g)로 내부 온도를 30℃ 미만을 유지하면서 적가방식으로 채웠다. 추가 15분 후, MTBE (24 mL, 4.0 mL/g)를 채우고, 생성된 2상 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 층을 분할하고, 상부 유기 층을 버렸다. 이어서, 하부 생성물-풍부한 수성 층을 추가의 MTBE (24 mL, 4.0 mL/g)로 세척하고, 상부 유기 층을 버렸다. 이어서, 생성물-풍부한 수성 층에 MeTHF (60 mL, 10.0 mL/g)를 채우고, 6N HCl (18 mL, 3.0 mL/g)을 사용하여 pH 5-7로 산성화시켰다. 층을 이어서 분할하고, 생성된 상부 생성물-풍부한 유기 층을 물 (2 x 18 mL, 2 x 3 mL/g)로 2회 세척하고, 진공 하에 45℃에서 6.0 mL/g로 농축시켰다. 생성된 용액은 일정한-부피 증류 조건 하에 용매를 톨루엔 (48 mL, 8.0 mL/g)으로 교체하고, 생성된 용액을 탄소 제타 플러스 55SP (0.9 g, 0.15 당량)로 2시간에 걸쳐 처리하고, 여과하였다. 이어서, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 결정화를 위해 1 wt%의 목적 생성물을 사용하여 시딩한 다음, 이어서 헵탄 (108 mL, 18.0 mL/g)을 4-6시간에 걸쳐 첨가하였다. 밤새 숙성한 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 톨루엔/헵탄 (1:3) 혼합물 (18 mL, 3.0 mL/g), 헵탄 (18 mL, 3.0 mL/g)으로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 10.1 g (78% 수율)을 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
대안적으로,
질소 보호 하에 100 mL 반응기에 20℃에서 MTBE (45 mL, 7.5 mL/g)를 채운 다음, 이어서 KOtBu (14.0 g, 3.0 당량)를 채웠다. 분리된 첨가 깔때기에 DMF (45 mL, 7.5 mL/g)를 채운 다음, 이어서 (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (6.0 g, 1.0 당량, 한계 시약)을 채웠다. 이어서, (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산은 용이하게 용해되고, 투명한 용액이 생성되었다. 생성된 첨가 깔때기의 내용물을 MTBE/KOtBu 혼합물에 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 15-30분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 후, 생성된 잘 분산된 현탁액에 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (9.8 g, 1.25 당량)을 채우고, 반응기의 내용물을 33℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응기의 내용물을 25℃로 냉각시키고, 물 (48 mL, 8.0 mL/g)로 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 적가방식으로 채웠다. 추가 15분 후, MTBE (18 mL, 3.0 mL/g)를 채우고, 생성된 2상 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 층을 분할하고, 상부 유기 층을 버렸다. 이어서, 생성물-풍부한 수성 층에 톨루엔 (48 mL, 8.0 mL/g)을 채우고, 6N HCl (18 mL, 3.0 mL/g)을 사용하여 pH 5-7로 산성화시켰다. 층을 이어서 분할하고, 생성된 상부 생성물-풍부한 유기 층을 진공 하에 45℃에서 6.0 mL/g로 농축시켰다. 이어서, 생성된 용액에 헵탄 (108 mL, 18.0 mL/g)을 적가방식으로 2-4시간에 걸쳐 채우고, 밤새 숙성시켰다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 톨루엔/헵탄 (1:3) 혼합물 (18 mL, 3.0 mL/g) 및 헵탄 (18 mL, 3.0mL/g)로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 7.9 g (61% 수율) (1S,3S)-3-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 - 10.99 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.57 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 181.3, 151.2, 150.9, 130.1, 125.5, 121.9, 72.3, 38.2, 31.8, 29.4, 27.9, 20.2, 19.1.
LC/MS (ESI) [C13H16BrNO3+H]+에 대한 계산치 = 314.04, 실측치 314.04.
분석: 칼럼: 페노멕스 키네텍스 C8, 150 x 4.6 mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: 메탄올:아세토니트릴 (80:20) 중 0.05% TFA; 온도: 27℃; 구배: 0분 (44% B), 1.0분 (44% B), 17.0분 (60% B), 18.0분 (60% B), 25.0분 (90% B), 28.0분 (90% B), 30.0분 (100% B), 30.1분 (44% B), 35분 (44% B); 유량: 0.8 mL/분; 220 nm;
HPLC RT 14.88분.
실시예 9: (1S, 3S)-3-((6-(5-((벤질옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 tert-부틸아민 염의 제조
유기마그네슘 제조 - 오버헤드 교반 패들이 구비된 재킷형 250 mL 켐글래스 반응기에 5-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 브로마이드 염 (36.05 g, 1.3 당량) 및 테트라히드로푸란 (209 mL, 8.5 mL/g)을 채웠다. 질소의 유입구가 구비된 반응기를 밀봉하고, 슬러리를 표면하 질소 폭기로 30분 동안 탈기하였다. 슬러리를 5℃의 내부 온도로 냉각시키고, 10분 동안 숙성되도록 하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (103 mL, 2.55 당량, THF 중 1.90 M)를 30분에 걸쳐 채웠다 (주의: 기체 발생!). 첨가가 완결된 후, 반응기를 20℃로 가온하였다. 3시간 후, 균질 유기마그네슘 용액을 즉시 후속 네기시 커플링 (하기 참조)에 사용하였다.
네기시 커플링 - 오버헤드 교반 패들이 구비된 분리된 재킷형 1 L 켐글래스 반응기에 (1S,3S)-3-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 (25.00 g, 1.0 당량, 한계 시약), 무수 염화아연 (3.65 g, 0.35 당량), 및 테트라히드로푸란 (85 mL, 3.4 mL/g)을 채웠다. 질소의 유입구 및 헤드스페이스가 구비된 반응기를 밀봉하고, 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 생성된 균질 용액을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하면서 숙성시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (37.8 mL, 0.95 당량, THF 중 1.90 M)을 15분에 걸쳐 채웠다 (주의: 기체 발생!). 추가 15분 후, 반응기를 20℃로 가온하고, PdCl2(Xantphos) (1.44 g, 0.025 당량)를 단일 부분으로 채웠다. 생성된 불균질 용액을 표면하 질소 폭기로 30분 동안 탈기하였다. 탈기 후, 용액을 40℃로 가온하고, 10분 동안 교반하면서 숙성시켰다. 유기마그네슘 용액 (상기 참조)을 느리고 안정된 스트림으로 10 - 15분에 걸쳐 채웠다. 생성된 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 반응물을 물 (300 mL) 중 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 (11.67 g, 0.45 당량)으로 1시간에 걸쳐 켄칭하였다. 용액의 pH를 6 N HCl (1.1 당량)을 사용하여 4.0 - 5.0으로 조정하고, 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 30분 동안 정치되도록 한 다음, 이어서 분할하였다. 유기 층을 물 (80 mL, 3.2 mL/g) 중 과탄산나트륨 (2.43 g, 0.20 당량)의 새로이 제조된 용액으로 처리하였다 [주의: 기체 발생 (CO2)]. 생성된 균질 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 산화를 15 wt% NaClaq. (80 mL, 3.2 mL/g) 중 메타중아황산나트륨 (2.87 g, 0.20 당량)의 용액으로 켄칭하였다. 톨루엔 (75 mL, 3.0 mL/g)을 충전하고, 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 30분 동안 정치되도록 한 다음, 이어서 분할하였다. 유기 스트림을 감압 (100 - 150 torr) 하에 4 mL/g의 용액 부피로 농축시켰다. 생성물 풍부한 유기 층을 새로운 톨루엔 (150 mL, 6.0 mL/g)으로 희석한 다음, 감압 (100 - 150 torr) 하에 농축시켜 6 mL/g의 용액 부피를 수득하였다. 생성물 풍부한 유기 층을 톨루엔 (25 mL, 1.0 mL/g) 및 테트라히드로푸란 (25 mL, 1.0 mL/g)로 희석하였다. 생성된 용액을 깨끗한 250 mL 재킷형 켐글래스 반응기에 폴리쉬 여과하고, 55℃로 가온하였다. 톨루엔 (83 mL, 3.3 mL/g) 및 테트라히드로푸란 (17 mL, 0.7 mL/g) 중 tert-부틸아민 (1.90 mL, 1.2 당량)의 용액의 3분의 1을 단일 부분으로 첨가한 다음, 이어서 목적 생성물 (0.125 g, 0.5 wt%)의 시드를 첨가하였다. 아민 용액의 나머지 3분의 2를 60분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 30분 후, 슬러리를 0℃로 2시간에 걸쳐 천천히 냉각시켰다. 슬러리를 0℃에서 14시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 수집하였다. 고체를 순차적으로 톨루엔:테트라히드로푸란 (5:1) (75 mL, 3.0 mL/g)으로 세척한 다음, 이어서 톨루엔 (75 mL, 3.0 mL/g)로 세척하고, 오븐 진공 중에서 65℃에서 질소의 스위프 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 35.96 g (93.4%)으로서 수득하였다.
대안적으로,
20 mL 바이알에 5-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 브로마이드 염 (1.7059 g, 1.5 당량)을 채웠다. 바이알을 PTFE-격막이 구비된 마개로 밀봉하였다. 바이알은 질소의 유입구가 구비되어 있고, 헤드스페이스를 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 테트라히드로푸란 (8.90 mL, 8.95 mL/g)을 바이알에 채웠다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 숙성되도록 하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (4.11 mL, 3.0 당량, THF 중 2.15 M)를 15분에 걸쳐 채웠다 (주의: 기체 발생!). 2시간 후, 바이알을 23℃로 가온하고, 질소 분위기 글로브박스로 이동시켰다. 무수 염화아연 (0.601 g, 1.5 당량)을 단일 부분으로 채우고, 용액을 질소 분위기 글로브박스 중에서 23℃에서 교반하였다. 1시간 후, 균질 유기아연 용액을 질소 분위기 글로브박스로부터 제거하고, 후속 네기시 커플링에 즉시 사용하였다 (하기 참조).
네기시 커플링 - 분리된 40 mL 바이알에 (1S,3S)-3-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 (1.00 g, 1.0 당량, 한계 시약)을 채웠다. 바이알을 PTFE-격막이 구비된 마개로 밀봉하였다. 바이알은 질소의 유입구가 구비되어 있고, 헤드스페이스를 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 테트라히드로푸란 (4.03 mL, 4.0 mL/g)을 바이알에 채웠다. 생성된 균질 용액을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 숙성되도록 하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.30 mL, 0.95 당량, THF 중 2.15 M)를 15분에 걸쳐 채웠다 (주의: 기체 발생!). 15분 후, 바이알을 23℃로 가온하고, PdCl2(Xantphos) (0.0665 g, 0.03 당량)를 단일 부분으로 채웠다. 생성된 불균질 용액을 질소로 5분 동안 표면하 폭기로 탈기하였다. 용액을 탈기한 후, 유기아연 용액 (상기 참조)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 격렬히 교반하였다. 21시간 후, 물 (12.0 mL) 중 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 (2.16 g, 2.0 당량)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 상을 분할하고, 유기 층을 감압 (100 torr) 하에 4 mL/g의 용액 부피로 농축시켰다. 생성물 풍부한 유기 층을 새로운 테트라히드로푸란 (8.0 mL, 8 mL/g)으로 희석하였다. 용매를 감압 (100 torr) 하에 4 mL/g의 용액 부피로 제거하였다. 생성물 풍부한 유기 층을 새로운 테트라히드로푸란 (8.0 mL, 8 mL/g)로 희석하였다. 용매를 감압 (100 torr) 하에 4 mL/g의 용액 부피로 제거하였다. 생성물 풍부한 유기 층을 톨루엔 (8.0 mL, 8.0 mL/g)으로 희석하였다. 톨루엔 (1.0 mL, 1.0 mL/g) 중 tert-부틸아민 (0.33 mL, 1.0 당량)의 용액의 3분의 1을 단일 부분으로 첨가한 다음, (1S, 3S)-3-((6-(5-((벤질옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 tert-부틸아민 염 (0.010 g, 1.0 wt%)의 시드를 첨가하였다. 아민 용액의 나머지 3분의 2를 20분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 15시간 후, 슬러리를 여과하고, 고체를 수집하였다. 고체를 순차적으로 톨루엔:테트라히드로푸란 (2:1) (6.0 mL, 6.0 mL/g)으로 세척한 다음, 이어서 톨루엔 (6.0 mL, 6.0 mL/g)으로 세척하고, 오븐 진공 중에서 50℃에서 질소의 스위프 하에 건조시켜 (1S, 3S)-3-((6-(5-((벤질옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 tert-부틸아민 염을 백색 고체 1.22 g (76%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 7.37 (br s, 3H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.53 (s, 2 H), 4.06 (s, 3H), 2.33 - 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.42 (m, 8H), 1.19 (s, 9H).
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δ 178.3, 151.2, 148.1, 144.5, 141.8, 138.4, 131.4, 128.7, 128.1, 128.0, 120.4, 119.5, 73.2, 72.0, 59.7, 49.8, 40.4 (DMSO-d6과 중첩됨) 35.4, 33.4, 30.6, 29.1, 29.0, 21.3, 19.8.
LC/MS (ESI) [C24H28N4O4+H]+에 대한 계산치 =437.22, 실측치 437.22.
분석: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C8 2.6 um 4.6x150 mm; 이동상 A: H2O 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:CH3CN (80:20) 중 0.05% TFA; 온도: 27℃; 구배: 0분 (44% B), 1.0분 (44% B), 17.0분 (60% B), 18.0분 (60% B), 25.0분 (90% B), 28.0분 (90% B), 30.0분 (100% B), 30.1분 (44% B), 35.0분 (44% B); 유량: 0.8 mL/분; 220 nm; HPLC RT 17.849분.
실시예 10: (1S, 3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조
스테인레스강 고압 반응기에 (1S, 3S)-3-((6-(5-((벤질옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 tert-부틸아민 염 (1.00 g, 1.0 당량, 한계 시약), 시트르산 1수화물 (0.411 g, 1.00 당량), Pd/C (10 wt%, 습윤) (0.100 g, 0.10 g/g), 에탄올 (6.0 mL, 6.0 mL/g) 및 물 (2.0 ml, 2.0 ml/g)을 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 오버헤드 교반을 개시하였다. 반응기의 분위기를 먼저 질소로 대체하였다. 이어서, 반응기의 분위기를 30 PSI 수소로 가압하고, 반응기를 40℃로 가온하였다. 25시간 후, 반응기를 20-25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 이어서, 반응기 및 필터 케이크를 에탄올:물 (3:1) (2 x 2.0 mL, 2 x 2.0 mL/g)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 감압 (<10 torr) 하에 5.0 mL/g의 용액 부피로 농축시켰다. 이어서, 물 (7.0 mL, 9.0 mL/g)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 순차적으로 물:에탄올 (3:1) (3.0 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 물 (3.0 mL, 3.0 mL/g)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 질소의 스위프 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 0.622 g (90%)으로서 수득하였다.
대안적으로,
스테인레스강 고압 반응기에 (1S, 3S)-3-((6-(5-((벤질옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 tert-부틸아민 염 (1.00 g, 1.0 당량, 한계 시약), 무수 시트르산 (0.508 g, 1.34 당량), Pd/C (10 wt%, 습윤) (0.100 g, 0.10 g/g) 및 에탄올 (200 proof) (10.0 mL, 10.0 mL/g)을 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 오버헤드 교반을 개시하였다. 반응기의 분위기를 질소로 대체하였다. 반응기의 분위기를 30 PSI 수소로 가압하고, 반응기를 40℃로 가온하였다. 25시간 후, 반응기를 23℃로 냉각시키고, 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 에탄올 (2 x 2.0 mL, 2 x 2.0 mL/g)로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 (<10 torr) 하에 3.0 mL/g의 용액 부피로 농축시켰다. 물 (9.0 mL, 9.0 mL/g)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 고체를 여과하고, 순차적으로 물:에탄올 (3:1) (3.0 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 물 (3.0 mL, 3.0 mL/g)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 질소의 스위프 하에 건조시켜 0.491 g (71%)의 (1S, 3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d,J= 8.5 Hz, 1 H), 5.69 (br s, 1 H), 4.89 (br s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.28 (br s, 1시간), 2.37 (br s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.75-1.55 (m, 3 H), 1.55-1.31 (m, 4 H).
13C NMR: (125 MHz, CDCl3) δ 176.4, 150.2, 147.7, 143.1, 142.0, 134.6, 120.6, 119.2, 71.5, 51.8, 37.7, 35.0, 31.7, 28.8, 27.8, 19.9, 19.4.
LC/MS (ESI) [C17H22N4O4+H]+에 대한 계산치 =347.17, 실측치 347.17.
분석: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C8 2.6 um 4.6x150 mm; 이동상 A: H2O 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeOH:CH3CN (80:20) 중 0.05% TFA; 온도: 27℃; 구배: 0분 (44% B), 1.0분 (44% B), 17.0분 (60% B), 18.0분 (60% B), 25.0분 (90% B), 28.0분 (90% B), 30.0분 (100% B), 30.1분 (44% B), 35.0분 (44% B); 유량: 0.8 mL/분; 220 nm; HPLC RT 5.003분.
실시예 11: N-메틸-N-프로필-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 옥살산 염의 제조
4 L 반응기에 t-AmOH (900 mL, 6.0 mL/g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (353 g, 1.05 당량)을 채웠다. 첨가 포트를 추가의 t-AmOH (150 mL, 1.0 mL/g)로 세정하였다. 생성된 불균질 슬러리를 0℃로 냉각시키고, N-메틸프로필아민 (150 g, 1.0 당량, 한계 시약)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 17시간 후, 용액을 20℃로 가온하였다. 반응물을 물 (525 mL, 3.5 mL/g)로 켄칭하였다 (주의: 기체 발생!). 기체 발생이 중지되면, 반응기에 6 N HClaq. (228 mL, 0.67 당량) 및 염화나트륨 (92 g, 0.76 당량)을 채웠다. 상을 분리하고, 유기 층을 반응기 내에 유지하였다. 반응기에 15 wt% NaClaq. (525 mL, 3.5 mL/g) 및 6 N HClaq. (51 mL, 0.15 당량)을 채웠다. 상을 분리하고, 유기 층을 반응기에 유지하였다. 반응기에 15 wt% NaClaq. (525 mL, 3.5 mL/g) 및 6 N HClaq. (41 mL, 0.12 당량)을 채웠다. 상을 분리하고, 유기 층을 반응기에 채웠다. 반응기에 15 wt% NaClaq. (525 mL, 3.5 mL/g) 및 6 N HClaq. (10 mL, 0.03 당량)을 채웠다. 상을 분리하였다. 용액을 45℃로 가온하고, 감압 (75 torr) 하에 농축시켜 4 mL/g의 용액 부피를 수득하였다. 반응기에 새로운 톨루엔 (750 mL, 5.0 mL/g)을 채우고, 추가로 감압 (75 torr) 하에 4 mL/g의 용액 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응기에 새로운 톨루엔 (900 mL, 6.0 mL/g)을 채우고, 23℃로 냉각되도록 하였다. 생성된 슬러리를 폴리쉬 여과하고, 생성된 생성물 풍부한 유기 층을 깨끗한 4 L 반응기에 채웠다. 용액을 65℃로 가온하고, 2-프로판올 (750 mL, 5.0 mL/g) 중 무수 옥살산 (190 g, 1.0 당량)의 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 65℃에서 8시간 동안 숙성시키고, 후속적으로 0℃로 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 순차적으로 톨루엔:2-프로판올 (7:1) (450 mL, 3.0 mL/g)로 세척한 다음, 이어서 톨루엔 (450 mL, 3.0 mL/g)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 질소의 스위프 하에 건조시켜 N-메틸-N-프로필-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 옥살산 염 406 g (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 - 13.65 (br s, 2H), 8.31 - 8.04 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 3.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.60 (육중선, J = 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR: (100 MHz, CDCl3) δ 162.02, 151.28, 137.40, 128.01, 119.27, 51.79, 36.48, 20.29, 11.31.
LC/MS (ESI) [C8H13N3O+H]+에 대한 계산치 =168.11, 실측치 168.11.
분석: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18 2.7 um 4.6x100 mm; 이동상 A: CH3CN:H2O (5:95) 중 0.01 M NH4OAc; 이동상 B: CH3CN:H2O (95:5) 중 0.01 M NH4OAc; 온도: 30℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (0% B), 15.0분 (25% B), 20.0분 (100% B), 24.0분 (100% B); 유량: 1.2 mL/분; 210 nm; HPLC RT 8.934분.
실시예 12: (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(프로필)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조
교반용 자석 막대 및 N2 유입구가 구비된 40 mL 바이알에 순차적으로 (1S, 3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 (0.446 g, 1.29 mmol, 1.,0 당량, 한계 시약), N-메틸-N-프로필-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 옥살산 염 (0.596 g, 2.32 mmol, 1.8 당량), 및 2-메틸-2-부탄올 (5.4 mL, 12 L/kg)을 채웠다. 이어서, 생성된 농후한 반응 슬러리를 55-60℃로 가온하고, KOtBu (THF 중 20 wt%, 4.7 mL, 7.8 mmol, 6.0 당량)를 45분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가방식으로 채웠다. 추가로 2시간 후, 생성된 보다 묽은 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (6.7 mL, 15 L/kg)을 채웠다. 이어서, 6 N 수성 HCl (1 mL, 1.2 L.kg)을 적가하여 수성 층의 pH를 4.0 (표적 pH 3.0-4.5)로 조정하였다. 층을 분리하고, 하부 수성 층을 2-메틸-2-부탄올 (4.0 mL, 9 L/kg)로 역추출하였다. 이어서, 합한 생성물-풍부한 수성 층을 수성 NaCl (2 g/L, 4.0 mL, 9.0 L/kg)로 세척하고, 생성된 유기 층을 회전증발기에서 농축시켜 거의 건조하였다. 이어서, 잔류물을 DCM (5.5 mL, 12 L/kg) 중에 용해시키고, 물 (4.0 mL, 9 L/kg)로 세척하였다. 이어서, 층을 분리하고, 하부 생성물-풍부한 DCM 층을 폴리쉬 여과하였다. 이어서, 필터를 DCM (2.0 mL, 4.5 L/kg)로 세척하여 DCM 중 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(프로필)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 용액을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 5.76 (d, J= 9.9 Hz, 2 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 3.15-3.07 (m, 1 H), 2.99-2.85 (m, 3 H), 2.81 (br s, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.19-2.11 (m, 1 H), 2.09-1.86 (m, 3 H), 1.82-1.72 (m, 1 H), 1.71-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 1 H), 1.48-1.38 (m, 1 H), 0.90-0.71 (m, 3 H)*.
주: 0.90-0.71로부터의 피크는 실제로 각각 1.5 H로 통합되는 2개의 넓은 단일선으로 관찰되며, 이는 API가 CDCl3 중 회전이성질체의 혼합물로서 존재하는 것으로 지지한다.
13C NMR: (125 MHz, CDCl3) δ 179.7, 155.8, 155.7, 150.7, 148.8, 145.3, 141.2, 129.9, 119.4, 118.9, 71.4, 55.1, 50.7, 38.0, 35.2, 35.1, 34.5, 33.8, 31.8, 29.2, 27.9, 20.8, 20.4, 20.1, 19.5, 10.84, 10.76.
27개의 탄소 (vs 이론적으로 22개)는 관찰되는 회전이성질체의 혼합물로 인한 것임.
LC/MS (ESI) [C22H31N5O5+H]+에 대한 계산치 = 446.24, 실측치 446.24.
HPLC 방법 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C8, 3.5 μm, 4.6x150 mm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (20:80) 중 0.01M NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴:물:MeOH (75:5:20) 중 0.01M NH4OAc; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 9.6분 (25% B), 19.2분 (100% B), 27.0분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 233 nm; HPLC RT 14.20분.
실시예 13. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(프로필)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조
교반용 자석 막대 및 N2 유입구가 구비된 40 mL 바이알에 순차적으로 CDI (0.842 g, 1.8 당량) 및 THF (4.0 mL, 4.0 mL/g)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-메틸프로필아민 (0.40 g, 1.89 당량)을 20-45분에 걸쳐 적가하였다. 0-5℃에서 추가 30분 동안 숙성 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 13-C (1.0 g, 1.0 당량, 한계 시약) 및 2-메틸-2-부탄올 (8.0 mL, 8 L/kg)을 채웠다. 이어서, 생성된 용액을 45-50℃로 가온하고, KOtBu (THF 중 20 wt%, 3.8 mL, 2.4 당량)를 45분에 걸쳐 시린지 펌프로 적가방식으로 채웠다. 추가로 2시간 후, 생성된 보다 묽은 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (3.0 mL, 3 L/kg)을 채웠다. 이어서, 6 N 수성 HCl (2.4 mL, 2.4 L.kg)을 적가하여 수성 층의 pH를 4.0 (표적 pH 3.0-4.5)로 조정하였다. 하부 수성 층을 버린 다음, 생성물-풍부한 유기 층을 수성 NaCl (3 g/L, 3.0 mL, 3.0 L/kg)로 세척하여 t-AmOH 중 최종 생성물의 용액을 수득하였다.
(1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산의 바이오-촉매 합성:
실시예 14. 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
질소 하에 5 L 켐글래스 반응기에 순차적으로 1,3-시클로헥산디온 (140.0 g, 1249 mmol, 1.0 당량, 한계 시약), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (250.0 g, 1311 mmol, 1.05 당량) 및 에틸-아세테이트 (1400 mL, 10 L/kg)를 채웠다. 이어서, 생성된 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고, 트리메틸아민 (151.6 g, 1498 mmol, 1.2 당량)을 내부 온도 <10℃을 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 ~35분에 걸쳐 적가 방식으로 채웠다. 첨가가 완결된 후, 첨가 깔때기를 에틸 아세테이트 (10 mL, 1 L/kg)로 세정하였다. 0-5℃에서 추가 1시간 동안 숙성 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 밤새 숙성한 후, 물 (700 mL, 5 L/kg) 및 에틸 아세테이트 (700 mL, 5 L/kg)를 채우고, 생성된 층을 분할하였다. 이어서, 상부 생성물-풍부한 유기 층을 물 (140 mL, 2 L/kg) 중 염화나트륨 (14 질량%)로 세척하고, 생성된 생성물-풍부한 유기 층을 MgSO4 (140 g, 1 kg/kg) 상에서 건조시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (78 mL, 0.6 L/kg)로 세척하여 EtOAc 중 목적 생성물의 조 용액을 수득하였다. 용액은 2114.36 g = 329 g 목적 생성물 (99% 용액 수율)의 총 용액 질량을 기준으로 하여, 목적 생성물 대 에틸 아세테이트의 피크 비교를 기준으로 ~15.6 wt% 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트를 함유하는 것으로 결정되었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 2.41-2.38 (m, 5 H), 2.25-2.22 (m, 2 H), 1.93-1.87 (m, 2 H).
HPLC 방법 조건: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스 C18, 50 x 2.1 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물 (95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 232 nm; UHPLC RT 1.35분
실시예 15. 메틸 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트의 제조
아세트산팔라듐 (II) (935.0 mg, 4.165 mmol, 0.05 당량), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (2.06 g, 4.99 mmol, 0.06 당량) 및 메탄올 (40 mL, 1.8 L/kg)의 혼합물을 제조하였다. 300 mL 오토클레이브 반응기에 EtOAc 중 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 (141.7 g 용액, ~15.6 wt%, 22.1 g 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트, 83.03 mmol, 1.0 당량, 한계 시약)을 채웠다. 오토클레이브에 Pd(OAc)2/DPPP/MeOH 혼합물을 채운 다음, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민을 채웠다. 오토클레이브를 밀봉하고, 30 psi 질소로 3회 퍼징한 다음, 일산화탄소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 오토클레이브를 30 psi로 가압하고, 60℃에서 교반 = 700 RPM하면서 가열하였다. 15시간 후, 오토클레이브를 질소로 퍼징하고, 내용물을 호박색 유리 병으로 옮겼다. 이어서, 상기 과정을 추가 7회 반복하고, 모든 8개의 반응 스트림을 정제를 위해 합하였다 (이론적 생성물 수율 = 102.35 g). 합한 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 먼저 n-헵탄 (160 mL), EtOAc (80 mL) 및 물 (160 mL)로 채웠다. 잔류물은 완전히 용해되지 않았고, 액체를 가만히 따르고, 보관하였다. 이어서, 나머지 잔류물을 EtOAc (240 mL), 물 (160 mL)을 첨가하여 용해시키고, 40℃로 가온하였다. 이어서, 보관된 n-헵탄/EtOAc/물 혼합물을 EtOAc/물의 2상 용액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 하부 수성 층을 n-헵탄 (160 mL) 및 EtOAc (160 mL)의 혼합물로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 회전증발기로 농축시켜 오렌지색 잔류물 110.39 g을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 60 (150 g)로 채우고, 여과하고, EtOAc (160 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 회전증발기에서 농축시켜 98.16 g의 오렌지색 액체를 수득하였으며, 이어서 이스코 크로마토그래피에 의해 이동상로서 DCM/EtOAc을 사용하여 정제하여 메틸 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트 79.16 g (77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.61-2.58 (m, 2 H), 2.47-2.44 (m, 2 H), 2.10-2.03 (m, 2 H).
HPLC 방법 조건: 칼럼: 액퀴티 UHPLC HSS C18, 50 x 2.1 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물 (95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 240 nm; UHPLC RT 1.16분
실시예 16. 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산의 제조
깨끗한 500 mL 반응기에 탄산나트륨 (54.6 g, 515 mmol, 1.2 당량) 및 물 (400 mL, ~6 L/kg)을 채웠다. 완전 용해 후, 메틸 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트 (69.58 g, 429 mmol, 1.0 당량, 한계 시약)를 채우고, 35℃로 가온시켰다. ~24시간 후, 추가의 물 (70 mL, ~1 L/kg)을 첨가하고, 소량의 상부 오렌지색 오일로부터 하부 수성 층을 분할하였다. pH ~1에 도달할 때까지 3 N 수성 HCl을 천천히 채우고, 이어서 생성물을 DCM (5 x 100 mL)로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기로 농축시켜 황색 고체 46.72 g을 수득하였다. 이어서, 고체를 DCM (125 mL, ~1.8 L/kg)으로 채우고, 30-35℃로 가열시키고, 이어서 n-헵탄 (650 mL, ~9.3 L/kg)을 > 1시간에 걸쳐 적가방식으로 채워 결정화를 유도하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, n-헵탄 (2 x 50 mL, 2 x 0.7 L/kg)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조시켜 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산 42.60 g (67% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
대안적으로,
글로브박스 중에서 가압된 4 mL 바이알에 DCE 중 Pd(DPPP)Cl2 (337.5 mg 용액, 1.60 mg Pd(DPPP)Cl2에 상응하는 7.96 mg Pd(DPPP)Cl2 및 1.67 g DCE로 제조됨, 0.0027 mmol, 0.04 당량) 및 EtOAc 중 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 용액 (150 mg 용액, ~13.4 wt%, 20.1 mg 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 4-메틸벤젠술포네이트, 0.075 mmol, 1.0 당량, 한계 시약)의 원액을 채웠다. 혼합물을 농축하여 건조시키고 (진백(Genevac), 완전 진공, ~1시간), 이어서 순차적으로 KOAc (18.4 mg, 0.187 mmol, 2.5 당량) 및 습윤 CH3CN (0.75 mL, 제조 원액은 3.7 mL CH3CN, 및 ~10 당량 물에 상응하는 67.5 mg 물로 제조됨)로 농축시켰다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 30 psi 질소로 3회 퍼징/환기하였다. 이어서, 바이알을 일산화탄소를 사용하여 55 psi로 가압하고, 오비탈 진탕기에서 500 RPM로 설정하여 60℃로 가온하였다. > 12시간 후, 바이알을 질소 하에 환기/충전하고, UPLC 분석에 의해 99 AP의 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산을 수득하는 것으로 판단하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.86 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 2.61 (td, J= 6.1, 1.9 Hz, 2 H), 2.52-2.47 (m, 2 H), 2.14-2.06 (m, 2 H).
HPLC 방법 조건: 칼럼: 액퀴티 UHPLC HSS C18, 50 x 2.1 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (5:95) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴:물 (95:5) 중 0.05% TFA; 온도: 40℃; 구배: 0분 (0% B), 2.0분 (100% B), 2.5분 (100% B); 유량: 1.0 mL/분; 240 nm; UHPLC RT 0.85분
실시예 17. (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산
단계적 반응 (경로 A):
50 mL 반응기에 ERED-302 (450 mg, 45 wt%), GDH-105 (100 mg, 10 wt%) 및 NADPH (50 mg, 0.05 wt%)를 첨가하였다. 이어서, 0.5 M 인산나트륨 완충제 pH 8.0 (17 mL, 17 L/Kg)을 첨가하고, 교반을 500 rpm으로 돌렸다. 반응물을 30분 동안 숙성되도록 하여 생체 촉매를 용해시켰다. 이어서, pH를 점검하고, 2.5 M NaOH를 사용하여 pH 8.0로 조정한 다음, D-글루코스 (3.75 g, 3 당량)를 채웠다. 이 때, 온도를 32.5℃로 설정하고, pH stat를 사용하여 반응물 pH = 8.0을 유지하였다. 제2 용기에, 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산 (1.0 g, 한계 시약), 0.5 M 인산나트륨 완충제 pH 8.0 (3 mL, 3 L/Kg)을 채우고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액의 pH를 2.5 M NaOH를 첨가하여 pH 8.0으로 조정하였다. 이어서, 이 용액을 생체 촉매 용액에 6시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 채웠다. 16시간 후, 반응이 완전한 것으로 판단되고 (<1 LCAP 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산), 4M 수성 HCl을 채워 pH를 6.0으로 조정하였다. 이어서 0.4 M 인산나트륨 완충제 (1 mL, 1 L/Kg) 중 KRED-P2-G03 (200 mg, 20 wt%)의 용액을 첨가하고, pH stat를 사용하여 pH = 6.0을 유지하였다. 16시간 후, 반응이 완전한 것으로 판단되었다 (<1 LCAP 3-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르복실산).
캐스케이드 반응 (경로 B):
100 mL 반응기에 ERED-302 (750 mg, 45 wt%), GDH-105 (100 mg, 10 wt%), NADPH (50 mg, 0.05wt%) 및 KRED-P2-G03 (100mg, 10 wt%)을 첨가하였다. 이어서, 0.5 M 인산나트륨 완충제 pH 7.0 (57 mL, 57 L/Kg)을 첨가하고, 교반을 500 rpm으로 설정하였다. 반응물을 30분 동안 숙성되도록 하여 생체 촉매를 용해시켰다. 이어서, pH를 2.5M 수성 NaOH를 사용하여 pH 7.0로 조정한 다음, D-글루코스 (3.75 g, 2 당량)를 첨가하였다. 이 때, 온도를 32.5℃로 설정하고, pH stat를 사용하여 반응물을 pH = 7.0로 유지하였다. 제2 용기에, BMT- 203387-01 (1.0 g, 한계 시약), 0.5 M 인산나트륨 완충제 pH 8.0 (3 mL, 3 L/Kg)을 채우고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액의 pH를 2.5 M NaOH를 첨가하여 pH 7.0으로 조정하였다. 이어서, 이 용액을 생체 촉매 용액에 시린지 펌프를 통해 6시간에 걸쳐 채웠다. 16시간 후, 반응이 완전한 것으로 판단되었다 (>99 LCAP (1S,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르복실산).
분석: 작업 농도 1mg/mL, 주입 부피: 1μL.
칼럼: DB-FFAP 15m x 0.32 mm x 0.50 μm, 운반 기체: 헬륨, 유량: 1.4 mL/분 (일정한 유량) 전방 유입구 온도: 250℃, 주입 모드: 분할, 분할 비율: 10, 분할 유량: 14. 오븐 프로그램: 50℃, 1분 유지, 이어서 10℃/분 내지 230℃, 3분 유지, 이어서 20℃/분 내지 250℃, 유지 2분 (25분 실행 시간). 검출기 유형: FID, 검출기 온도: 250℃, 연료 유량: 30 mL/분, 산화제 유량: 300 mL/분, 구성 기체: 헬륨, 구성 기체 유량: 30 mL/분.
Claims (51)
- 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R2a는 할로겐임);
화학식 (III)의 화합물:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2는 할로겐이고; R3은 할로겐임)
을 유기리튬인 시약 2와, 극성 비양성자성 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음; 이어서 알킬화제와, 극성, 극성 비양성자성, 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 3 중에서
알킬화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음; 이어서 강산과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
화학식 (III)의 화합물을 n-BuLi, n-HexLi 및 PhLi로부터 선택된 시약 2와, 헥산, THF, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 2 중에서
리튬 할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음; 이어서 벤질 클로로메틸 에테르로부터 선택된 알킬화제와, 알킬화에 충분한 시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 및 아세틸 브로마이드 및 2-프로판올의 혼합물 또는 아세트산 중 HBr로부터 선택된 강산과, THF, CH3CN, IPAc, MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 3 중에서 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (IIIa)의 화합물:
을 헥산 중 n-BuLi과
리튬 할로겐 교환에 충분한 < 1시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서 접촉시킨 다음, 이어서 벤질 클로로메틸 에테르와,
알킬화에 충분한 5 내지 24시간 동안 및 -30 내지 -10℃에서, 및 아세트산 중 33 wt% HBr과 CH3CN 중에서 접촉시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (V)의 화합물:
(여기서 R6은 할로겐임)
을 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
과 무기 염기 및 상-이동 촉매의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 4 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제4항에 있어서,
화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 염:
과, KHCO3 및 (C1-4 알킬)4NBr의 존재 하에 DMF, CH3CN, NMP, DMAc, HMPA, DMPU, DME, THF, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 4 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (IVb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (Va)의 화합물:
을 화학식 (VIa)의 화합물:
과 KHCO3 및 (Et)4NBr의 존재 하에 DMF 중에서
반응 완결에 충분한 4 내지 72시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염:
을, 및
및 4-DMAP로부터 선택된 조촉매의 존재 하에, 수성 염기의 존재 또는 부재 하에, 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 5 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제7항에 있어서,
화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을
의 존재 하에, 수성 KOH의 존재 또는 부재 하에, 톨루엔, CH2Cl2, 트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 5 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
화학식 (VIIb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을
의 존재 하에, 수성 KOH의 존재 또는 부재 하에, 톨루엔 중에서
반응 완결에 충분한 24 내지 48시간 동안 및 25 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (VIIb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임);
화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임)
을 전이-금속 촉매와, 이양성자성 산의 존재 하에 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 6 중에서
케톤 환원에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제10항에 있어서,
화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 IrCl4, IrCl4*수화물 또는 [Ir(COD)Cl]2로부터 선택된 전이-금속 촉매와, 아인산의 존재 하에 IPA, MeOH, EtOH, t-AmOH, H2O, NMP, DMF, DMAc, 술폴란, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 6 중에서
케톤 환원에 충분한 시간 동안 및 65 내지 100℃에서 접촉시켜 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
화학식 (IXb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (VIIb)의 화합물:
을 IrCl4*수화물 또는 [Ir(COD)Cl]2와, 아인산의 존재 하에 IPA/H2O 또는 이들의 용매 혼합물 중에서
케톤 환원에 충분한 24 내지 96시간 동안 및 80 내지 85℃에서 접촉시켜 화학식 (IXb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염:
을 NaOH, KOH, LiOH, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 시약 3과, 수성 R7-OH 용액 (여기서 R7은 독립적으로 C1-6 알킬임) 중에서
모든 3개의 에스테르 모이어티의 가수분해에 충분한 48시간 이하 동안 80 내지 85℃에서 접촉시켜 화학식 (XI)의 화합물:
(여기서 M은 Li, Na, 및 K로부터 선택된 금속 원소, 및 테트라알킬암모늄으로부터 선택됨)
을 생성하고;
(2) 양성자성 용매 중 산을 접촉시키고;
(3) 양성자성 용매 중 과아이오딘산을
산화에 충분한 48시간 이하 동안 20-25℃에서 접촉시켜 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제13항에 있어서,
화학식 (Xa)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (IXb)의 화합물 또는 그의 염:
을 NaOH와, 수성 IPA 용액 중에서 적어도 12시간 동안 80 내지 85℃에서 접촉시켜 화학식 (XIa)의 화합물:
을 생성하고;
(2) 수성 HCl을 접촉시키고;
(3) 수성 IPA 용액 중 과아이오딘산을
산화에 충분한 48시간 이하 동안 20-25℃에서 접촉시켜 화학식 (Xa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br,Cl 또는 I임);
화학식 (XIII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R8, R9, R10 및 R11은 화학식 (XII)에서 상기한 것과 동일하고, R11a는 할로겐임)
을 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
과 금속 알콕시드의 존재 하에 극성 비양성자성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 7 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제15항에 있어서,
화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XIIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu, KHMDS, NaHMDS, 및 칼륨 아밀레이트로부터 선택된 금속 알콕시드의 존재 하에 DMF, MTBE, DMAc, NMP, DMPU, THF, 2-MeTHF, CPME, 디이소프로필 에테르, 톨루엔 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 7 중에서
반응 완결에 충분한 시간 동안 및 20 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XIIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu의 존재 하에 DMF/MTBE 혼합물 중에서
플루오라이드 치환에 충분한 18 내지 > 48시간 동안 및 20 내지 35℃에서 접촉시켜 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
(1) 화학식 (I)의 화합물:
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R2a는 할로겐임)
을 유기금속 시약과, 무기 시약의 존재 또는 부재 하에, 극성 비양성자성 또는 비극성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 8 중에서
금속-할로겐 교환에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 Br 또는 Cl임)
을 금속-할로겐 교환 생성물 및 팔라듐 촉매와, 용매 8 중에서
C-C 커플링에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키고;
(3) 금속 결합제를 용매 8 중에서
반응 켄칭에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제18항에 있어서,
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
(1) 화학식 (I)의 화합물을
i-PrMgCl, i-PrMgCl*LiCl, 및 i-PrMgBr로부터 선택된 그리냐르 시약 또는 메틸리튬, n-부틸리튬, 이소-프로필리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 페닐리튬으로부터 선택된 유기리튬 시약인 유기금속 시약과, ZnCl2, ZnBr2, 및 ZnI2로부터 선택된 무기 시약의 존재 또는 부재 하에, THF, 2-MeTHF, DMF, DMA, DMPU, NMP, 1,4-디옥산 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 8 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염:
을 유기금속 시약인 금속-할로겐 교환 생성물 및 PdCl2(Xantphos), Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2+BrettPhos, BINAP, dppf, DPEPhos 및 xantphos로부터 선택된 팔라듐 촉매와, 용매 8 중에서
C-C 커플링에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산으로부터 선택된 금속 결합제를 용매 8 중에서
반응 켄칭에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제18항 또는 제19항에 있어서,
유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염로부터 선택된 그의 염으로서 단리된 화학식 (XIVe)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (Ia)의 화합물:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M)과, ZnCl2의 존재 또는 부재 하에, THF 중에서
금속-할로겐 교환 및 유기아연 형성 (ZnCl2가 존재하는 경우)에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시키고;
(2) 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염:
을 i-PrMgCl (THF 중 2.15 M)과, ZnCl2, 유기마그네슘 (또는 유기아연) 시약 및 PdCl2(Xantphos)의 존재 또는 부재 하에, THF 중에서
C-C 커플링에 충분한 > 12시간 동안 및 -5 내지 40℃에서 접촉시키고;
(3) 순차적으로 삼염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이염기성 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산을 THF 용매 혼합물 중에서, 과탄산나트륨 및 중아황산나트륨 (또는 메타중아황산나트륨)의 존재 또는 부재 하에,
반응 켄칭에 충분한 > 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XIVe)의 화합물을 생성하고, 이어서 유리 산, 또는 칼륨, 테트라메틸암모늄, tert-부틸아민, 디시클로헥실아민 및 트로메타민 염으로부터 선택된 그의 염으로서 단리하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
화학식 (XIVc)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
을 전이-금속 촉매와, 무기 또는 유기 산의 존재 또는 부재 하에, 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제21항에 있어서,
화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬임);
화학식 (XIVd)의 화합물 또는 그의 염:
을 5-20 wt% Pd/C로부터 선택된 전이-금속 촉매와, 시트르산, 옥살산, H2SO4로부터 선택된 무기 또는 유기 산의 존재 하에, EtOH, MeOH, 물, THF, DMAc, NMP, IPA, t-AmOH, MeTHF, DMF, CH3CN, EtOAc, IPOAc 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
화학식 (XVb)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XIVe)의 화합물 또는 그의 염:
을 10 wt% Pd/C와, 시트르산의 존재 또는 부재 하에, EtOH, MeOH, 물, THF, DMAc, NMP, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
가수소분해에 충분한 > 12시간 동안 및 20 내지 60℃에서 접촉시켜 화학식 (XVb)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임);
화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
을 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염:
(여기서 R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임)
과 금속 알콕시드의 존재 하에 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제24항에 있어서,
화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R14 및 R14a는 독립적으로 C1-4 알킬임);
화학식 (XVa)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu (THF 중 20 wt%) 또는 KOtBu (THF 중 1 M)로부터 선택된 금속 알콕시드의 존재 하에 t-AmOH, DMF, THF, CH3CN, MEK, NMP, DMAc, 아세톤, MIBK, 2-MeTHF 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 20-75℃에서 접촉시켜 화학식 (XVIa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XVb)의 화합물 또는 그의 염:
을 화학식 (XVIIa)의 화합물 또는 그의 염:
과 KOtBu (THF 중 20 wt%)의 존재 하에 t-AmOH, DMF, THF, CH3CN, MEK 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 9 중에서
카르바메이트 형성에 충분한 시간 동안 및 20-75℃에서 접촉시켜 화학식 (XVIb)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R2는 할로겐임) - 제27항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염.
- 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임) - 제29항에 있어서, 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 (IVb)의 화합물 또는 그의 염.
- 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임) - 제32항에 있어서, 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 그의 염.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 화학식 (VIIb)의 화합물 또는 그의 염.
- 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
(여기서 Ra는 -N(C1-4 알킬)2임) - 제35항에 있어서, 화학식 (IXa)의 화합물 또는 그의 염.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 화학식 (IXb)의 화합물 또는 그의 염.
- 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br, Cl 또는 I임) - 제38항에 있어서, 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 독립적으로 Br, Cl 또는 I임) - 제38항 또는 제39항에 있어서, 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 그의 염.
- 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-6 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R13은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 벤질임) - 제41항에 있어서, 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서
R8 및 R9는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-4 알킬)이고;
R10은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R12는 C1-4 알킬이고;
R13은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 벤질임) - 제41항 또는 제42항에 있어서, 화학식 (XIVb)의 화합물 또는 그의 염.
(여기서 R13은 독립적으로 H 또는 벤질임) - 화학식 (XVIIa)의 화합물.
- 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
(여기서 R14 및 R14a는 독립적으로 C1-6 알킬임);
화학식 (XVIII)의 화합물:
을 NHR14R14a와, 극성 양성자성, 비양성자성, 또는 비극성 용매 또는 이들의 용매 혼합물인 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제45항에 있어서,
화학식 (XVIIa)의 화합물을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XVIII)의 화합물:
을 N-메틸프로필아민과, DCM, t-AmOH, 물, MTBE, 아세토니트릴, THF, MeTHF, 아세톤, MEK, MIBK, MeOAc, EtOAc, IPAc, DMF, NMP, DMAc, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 적어도 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시킨 다음,
이어서 (HO2C)2를 첨가하여 화학식 (XVIIa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 제46항에 있어서,
화학식 (XVIIa)의 화합물을 제조하는 방법이며;
화학식 (XVIII)의 화합물을
N-메틸프로필아민과, DCM, t-AmOH, 물, MTBE, 아세토니트릴, 및 이들의 용매 혼합물로부터 선택된 용매 10의 존재 하에
카르복스아미드 형성에 충분한 적어도 1시간 동안 및 -5 내지 25℃에서 접촉시킨 다음,
이어서 (HO2C)2를 첨가하여 화학식 (XVIIa)의 화합물을 생성하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 엔(ene) 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음;
이어서 (2) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 및 온도에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 엔 리덕타제 생체촉매와 케토 리덕타제 생체촉매의 조합과, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 비양성자성 극성 용매 중에서 술포닐 클로라이드 시약 및 무기 또는 유기 염기와
O-술포닐화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물:
을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드 및 유기 또는 무기 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음,
이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드와, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 또 다른 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을, 엔 리덕타제 생체촉매와, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (XX)의 화합물:
을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시킨 다음;
이어서 (4) 케토 리덕타제 생체촉매를, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 추가 시간 동안 및 온도에서 첨가하는 것
을 포함하는 방법. - 화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며:
;
(1) 화학식 (XXI)의 화합물 또는 그의 염:
을 비양성자성 극성 용매 중에서 술포닐 클로라이드 시약 및 무기 또는 유기 염기와
O-술포닐화에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시켜 화학식 (XXII)의 화합물:
을 생성하고;
(2) (a) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드 및 유기 아민 염기와, 일산화탄소로 퍼징하여 (C1-4 알킬)-OH의 존재 하에
카르보닐화에 충분한 시간 동안, 온도 및 압력에서 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물:
을 생성한 다음,
이어서 화학식 (XXIII)의 화합물을 수성 염기와 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염:
을 생성하거나;
또는 (b) 화학식 (XXII)의 화합물을 전이-금속 촉매, 포스핀 리간드와, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 일산화탄소로 퍼징하여 물 및 또 다른 극성 비양성자성 용매 중에서
카르보닐화에 충분한 시간 동안 및 온도 및 일산화탄소 압력에서 접촉시켜 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고;
(3) 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염과, 엔 리덕타제 생체촉매와 케토 리덕타제 생체촉매의 조합을, 수성 포스페이트 완충제, GDH, NADPH 및 글루코스의 존재 하에, DMSO, IPA, 디옥산, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매의 존재 또는 부재 하에,
화학식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 온도에서 접촉시키는 것
을 포함하는 방법.
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