JP2022526844A - 筋肉量及び酸化的代謝を増加させるための組成物及び方法 - Google Patents

筋肉量及び酸化的代謝を増加させるための組成物及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022526844A
JP2022526844A JP2021559989A JP2021559989A JP2022526844A JP 2022526844 A JP2022526844 A JP 2022526844A JP 2021559989 A JP2021559989 A JP 2021559989A JP 2021559989 A JP2021559989 A JP 2021559989A JP 2022526844 A JP2022526844 A JP 2022526844A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ambmp
subject
analog
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021559989A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020210521A5 (ja
Inventor
メリッサ スペンサー
ヴァルギース ジョン
イリナ クラメロバ
ジャン リュー
イエス カンパーニャ
バーバラ ヤゴジンスカ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Original Assignee
University of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California filed Critical University of California
Publication of JP2022526844A publication Critical patent/JP2022526844A/ja
Publication of JPWO2020210521A5 publication Critical patent/JPWO2020210521A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

筋肉量、筋肉の酸化能力、及び筋肉機能を向上させるため、及び、筋ジストロフィー、特に肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型を治療するための、式（Ｉ）及び／または式（ＶＩＩ）の化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の組成物及び使用方法が開示される。TIFF2022526844000034.tif89128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月１２日出願の米国仮出願第６２／８３３，０３７号に対する優先権を主張し、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、筋肉量及び筋肉機能を向上させるため、及び、筋ジストロフィー、特に肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型を治療するための組成物及び方法に関する。
筋ジストロフィーは、３０種類を超える遺伝性疾患の一群である。筋ジストロフィーは、筋力低下及び筋肉量低下を引き起こすものであり、幼年期を含めて、人生のいずれの時期にも見られ得る。筋ジストロフィーは患者の筋力低下に伴って悪化し、最終的には身体障害状態が引き起こされ得る。肢帯型筋ジストロフィーは、通常、四肢近位筋及び帯筋で顕在化し、これらの筋肉の筋力低下及び萎縮を引き起こす。肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型（ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１）は、最も一般に見られる形態の肢帯型筋ジストロフィーであり、症例の約３０パーセントを占めている。この形態の肢帯型筋ジストロフィーは、心合併または知的障害を伴わずに四肢近位筋及び帯筋の筋力低下が対称性に進行することによって特徴付けられる常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィーである。同様の臨床表現型が現れるＬＧＭＤ Ｄ１と命名された常染色体優性型も存在する。
現在のところ、いずれの形態の筋ジストロフィーについても治療方法は存在しない。現在の第一選択治療方法には、理学療法、整形外科機器、手術、及び投薬が含まれる。治療は、症状を和らげ、合併症を予防することを主眼とする。例えば、現在のＬＧＭＤ２Ａ治療は、可動性を維持し、合併症を予防することを第一目的とする。したがって、筋ジストロフィーを治療するための組成物及び方法が必要とされている。
式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物が、筋肉量、筋肉機能、及び／または酸化的代謝を向上させ得ることが特定されている。こうした化学物質は、筋ジストロフィー（肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型など）の治療において有効であり得る。
ある特定の実施形態は、式Ｉ
Figure 2022526844000002
の化学構造を有するＡＭＢＭＰ類似体化合物を対象とし、
式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｘは、下記の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化学構造を有する基から選択され；
Figure 2022526844000003
式ＩＩについて、Ｚは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールから選択され；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｊ１は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１０から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり；Ｊ２は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１２から選択され；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１３は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり；
Figure 2022526844000004
式ＩＩＩについて、Ｍは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択され；
Figure 2022526844000005
式Ｖについて、Ｒ１４は、Ｈまたはアルコキシであり、Ｒ１５は、Ｈまたはアルコキシであり；
式Ｉは、下記の式ＶＩではない。
Figure 2022526844000006
いくつかの態様では、Ｘは、式ＩＩである。いくつかの特定の態様では、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩである。図１には、こうした化合物のさまざまな例が示される。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｊ１は、ＯＲ１０である。図１Ａ～１Ｌには、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＦ３であり、図１Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ（ＣＨ３）２であり、図１Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、Ｈであり、図１Ｃには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ３であり、図１Ｄには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、図１Ｅには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、Ｃ（ＣＨ３）３であり、図１Ｆには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、図１Ｇには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、図１Ｈには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、図１Ｉには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＮＨ２であり、図１Ｊには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、図１Ｋには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、図１Ｌには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｚは、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールから選択され；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成する。図１Ｍ～１Ｐには、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって４員の複素環を形成し、図１Ｍには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＮＨＣＨ３であり、図１Ｎには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＮＨ２であり、図１Ｏには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＣＨ３であり、図１Ｐには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｚは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールから選択され；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成する。図１Ｑ～１Ｔ、図１Ｖ、図１Ｘ～１Ｚ、及び図１ＡＡには、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＦ３であり、図１Ｑには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ３であり、図１Ｒには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ２ＣＨ３であり、図１Ｓには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって４員の複素環を形成し、図１Ｔには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられているもののうちの１つ以上が除外され得る。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣ（ＣＨ３）３であり、図１Ｖには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、図１Ｘには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、図１Ｙには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、図１Ｚには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｚは、ＯＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、図１ＡＡには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＯＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、図１Ｕには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＯＨであり、Ｚは、Ｈであり、図１Ｗには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＦ３であり、Ｊ２は、ＯＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、図１ＢＢには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩＩであり、Ｍは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２である。図２には、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｍは、Ｏであり、図２Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｍは、ＮＨであり、図２Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｍは、ＣＨ２であり、図２Ｃには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられているもののうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＶであり、図３には、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、一緒になって４～６員の複素環を形成する。図４には、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、図４Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、図４Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって４員の複素環を形成し、図４Ｃには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５員の複素環を形成し、図４Ｄには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ｐ－Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＮであり、図４Ｅには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ｐ－Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＣＨであり、図４Ｆには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ｐ－Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ３であり、図４Ｇには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合である。図５には、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、図５Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合であり、図５Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、５員環を形成する結合であるか、またはＲ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成する。図６には、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ５は、ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｈであり、図６Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成し、図６Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式Ｖであり、Ｒ１４は、ＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ１５は、ＨまたはＯＣＨ３である。図７には、こうした化合物のさまざまな例が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１４は、ＯＣＨ３であり、Ｒ１５は、ＯＣＨ３であり、図７Ａには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの特定の態様では、Ｒ１４は、ＯＣＨ３であり、Ｒ１５は、Ｈであり、図７Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの実施形態では、このパラグラフにおいて論じられている化合物のうちの１つ以上が除外され得る。
いくつかの態様では、式Ｉの化学構造を有する化合物は、図１８Ａに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、図１８Ｂには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの態様では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＣＨ３であり、Ｚは、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５員の複素環を形成し、図１８Ｃには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成し、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＯＨであり、Ｚは、Ｈであり、図１８Ｄには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＣＨ３であり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｊ１は、ＯＣＨ３であり、Ｊ２は、ＯＨであり、Ｚは、Ｈであり、図１８Ｅには、この化合物の非限定的な化学構造が示される。
ある特定の実施形態は、式ＶＩＩ
Figure 2022526844000007
の化学構造を有するＡＭＢＭＰ類似化合物を対象とし、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して上に定義されるものであり、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるものであり得るか、またはＲ１６及びＲ１７は、一緒になって４～８員のシクロアルキル環もしくは複素環を形成する。各Ｒ１８は、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。各Ｒ１９は、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。ｈは、０、１、２、３、または４であり得る。ｋは、１、２、３、４、または５であり得る。いくつかの特定の態様では、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、メチル、カルボキシレート、カルボキサミドから独立して選択され得るか、またはＲ１６及びＲ１７は、一緒になって４～８員のシクロアルキル環を形成する。
式ＶＩＩは、式ＶＩではない。いくつかの態様では、式ＶＩＩは、式Ｉであり得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ａに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｂに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｃに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｄに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｅに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｆに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｇに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｈに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｉに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｊに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｋに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｌに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｍに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｎに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｏに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。いくつかの態様では、式ＶＩＩの化学構造を有する化合物は、図１９Ｐに示される、当該化合物の非限定的な化学構造を有し得る。
ある特定の実施形態は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の組成物及び使用方法を対象とする。ある特定の実施形態は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を含む医薬組成物を対象とする。いくつかの態様では、医薬組成物は、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの態様では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体を含み得る。ある態様では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物を含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物のうちの１つ以上が除外され得る。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
ある特定の実施形態は、治療方法を対象とし、この治療方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要とする対象に有効量で投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの態様では、対象は、筋ジストロフィーを有すると判定されている。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーである。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型である。いくつかの態様では、対象は、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている。いくつかの態様では、対象は、悪液質またはサルコペニアを有すると判定されている。ある態様では、対象は、がんを有すると判定されている。ある態様では、対象は、ミオパチーを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
ある特定の実施形態は、対象における筋ジストロフィーを治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーである。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型である。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーＲ１型である。いくつかの特定の態様では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーＤ１型である。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、方法による筋ジストロフィーの症状または合併症の抑制率及び／または低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における筋萎縮症を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの態様では、対象は、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、対象は、筋萎縮症、または筋萎縮症を引き起こす疾患もしくは筋萎縮症と関連する疾患についての検査を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、筋萎縮症に対する１つ以上の治療で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、筋萎縮症に対する治療の１つ以上は、処方された化学療法である。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、方法による筋萎縮症の症状または合併症の抑制率及び／または低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における悪液質またはサルコペニアを治療するための方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、対象は、がんであると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、床上安静の指示を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、加齢性サルコペニアであると診断されている。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、方法による悪液質またはサルコペニアの症状または合併症の抑制率及び／または低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における筋肉量を増加させる方法、または対象における筋肉量の低下と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、筋肉量の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における酸化的代謝を増加させる方法、または対象における酸化的代謝の低下と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、酸化的代謝の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における筋力を向上させる方法、または対象における筋力の低下と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、筋力の向上率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における筋肉機能を改善する方法、または対象における筋肉機能の減退と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、筋肉機能の改善率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における変性筋線維の数を低減する方法、または対象における変性筋線維の増加と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、変性筋線維の数の低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における再生筋線維の数を増加させる方法、または対象における再生筋線維の減少と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、再生筋線維の数の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を増加させる方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、少なくとも１つの遺伝子の発現の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の減少と関連する疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、方法による疾患の症状または合併症の抑制率及び／または低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
ある特定の実施形態は、対象におけるミオパチーを治療するための方法を対象とし、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。ミオパチーには、例えば、リアノジン受容体及び／またはジヒドロピリジン受容体（ＤＨＰＲ）の変異に起因する疾患、ならびにネマリンミオパチーが含まれる。いくつかの実施形態では、方法は、ネマリンミオパチーを治療するためのものである。ミオパチーの別の例は、本明細書に記載のものである。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、方法によるミオパチーの症状または合併症の抑制率及び／または低減率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、対象の筋肉量は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の筋肉量と比較して増加する。いくつかの実施形態では、対象の筋力は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の筋力と比較して増加する。いくつかの実施形態では、対象の筋肉機能は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の筋肉機能と比較して改善する。いくつかの実施形態では、対象における変性筋線維の数は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の対象における変性筋線維の数と比較して減少する。いくつかの実施形態では、対象における再生筋線維の数は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の対象における再生筋線維の数と比較して増加する。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、筋肉量の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の当該遺伝子の発現と比較して増加する。いくつかの態様では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上が投与される。いくつかの実施形態では、方法は、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを測定または決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。場合によっては、少なくとも１つの遺伝子の発現の増加率は、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、カルパイン３遺伝子に変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、カルパイン３遺伝子に変異を有することが判定されている。いくつかの実施形態では、対象のカルパイン３遺伝子のすべてまたは一部の配列が決定される。いくつかの実施形態では、方法は、対象のカルパイン３遺伝子が変異しているかどうかを判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、ランソプラゾールまたはラベプラゾールでの胃腸疾患または胃腸状態の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、ランソプラゾールまたはラベプラゾールが投与される時点で胃腸疾患または胃腸状態の症状をいずれも患っていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の筋障害であると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣａＭＫＩＩに欠損を有することが判定されている。欠損は、ＣａＭＫＩＩの活性または発現を測定することによって判定されるか、あるいはＣａＭＫＩＩシグナル伝達の活性もしくは発現（下流標的の発現もしくは活性）またはＣａＭＫＩＩ依存性の遺伝子発現を決定することによって判定され得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＣａＭＫＩＩの発現レベルまたは活性レベルを決定することをさらに含む。遺伝子及び／またはタンパク質の発現レベルまたは活性レベルは、当該技術分野で知られる方法によって決定することができ、こうした方法は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、リアルタイムＰＣＲ、サザンブロット、またはウエスタンブロット分析を実施するものなどである。他の適用可能な方法については、当該技術分野で知られ、及び／または本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、投与経路は、経口経路、非経口経路、皮下経路、腹腔内経路、または筋肉内経路である。いくつかの実施形態では、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物は、局所投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物は、筋肉組織に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物は、複数回にわたって投与される。いくつかの態様では、図１Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｃに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｄに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｅに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｆに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｇに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｈに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｉに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｊに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｋに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｌに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｍに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｎに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｏに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｐに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｑに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｒに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｓに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｔに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｕに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｖに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｗに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｘに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｙに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１Ｚに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１ＡＡに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１ＢＢに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図２Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図２Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図２Ｃに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図３に示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｃに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｄに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｅに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｆに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図４Ｇに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図５Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図５Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図６Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図６Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図７Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図７Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１８Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１８Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１８Ｃに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１８Ｄに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１８Ｅに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ａに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｂに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｃに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｄに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｅに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｆに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｇに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｈに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｉに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｊに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｋに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｌに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｍに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｎに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｏに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、図１９Ｐに示される化学構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が有効量で投与される。いくつかの態様では、本開示の化合物の組み合わせが投与される。いくつかの実施形態では、こうした化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
他の実施形態は、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のいずれかを対象とする。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。
本発明の内容では、少なくとも下記の６２個の実施形態が開示される。実施形態１は、式Ｉ
Figure 2022526844000008
の化学構造を有する化合物を対象とし、
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ１及びＲ２は、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｘは、下記の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化学構造を有する基であり；
Figure 2022526844000009
式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールであり；Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成し、
Ｊ１は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１０から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり、
Ｊ２は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１２から選択され；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１３は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり；
Figure 2022526844000010
式中、Ｍは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Figure 2022526844000011
式中、Ｒ１４は、Ｈまたはアルコキシであり、Ｒ１５は、Ｈまたはアルコキシであり；
式Ｉは、下記の式ＶＩではない。
Figure 2022526844000012
実施形態２は、実施形態１に記載の化合物を対象とし、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩである。実施形態３は、実施形態１に記載の化合物を対象とし、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｊ１は、ＯＲ１０である。実施形態４は、実施形態３に記載の化合物を対象とし、Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である。実施形態５は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物を対象とし、前記化合物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む。実施形態６は、対象における筋ジストロフィーを治療する方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態７は、実施形態６に記載の方法を対象とし、前記筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーである。実施形態８は、実施形態６に記載の方法を対象とし、前記筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型である。実施形態９は、対象における筋萎縮症を治療する方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態１０は、実施形態９に記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている。実施形態１１は、実施形態９～１０のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症、または筋萎縮症を引き起こす疾患もしくは筋萎縮症と関連する疾患についての検査を受けている。実施形態１２は、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症に対する１つ以上の治療で以前に治療されている。実施形態１３は、実施形態１２に記載の方法を対象とし、前記筋萎縮症に対する治療の１つ以上は、処方された化学療法である。実施形態１４は、対象における悪液質またはサルコペニアを治療するための方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態１５は、実施形態１４に記載の方法を対象とし、前記対象は、がんであると診断されている。実施形態１６は、実施形態１４または実施形態１５のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、床上安静の指示を受けている。実施形態１７は、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、加齢性サルコペニアであると診断されている。実施形態１８は、対象における筋肉量を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態１９は、対象における筋力を向上させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態２０は、対象における筋肉機能を改善する方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態２１は、対象における変性筋線維の数を低減する方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態２２は、対象における再生筋線維の数を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態２３は、対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態２４は、実施形態６～２３のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、カルパイン３遺伝子に変異を有する。実施形態２５は、実施形態６～２４のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、ＣａＭＫＩＩに欠損を有することが判定されている。実施形態２６は、実施形態６～２５のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記方法は、ＣａＭＫＩＩの発現レベルまたは活性レベルを決定することをさらに含む。実施形態２７は、実施形態６～２６のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記化合物は、経口投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与される。実施形態２８は、実施形態６～２７のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記化合物は、局所投与される。実施形態２９は、実施形態２８に記載の方法を対象とし、前記化合物は、筋肉組織に投与される。実施形態３０は、実施形態６～２９のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、ヒトである。
実施形態３１は、式ＶＩＩ
Figure 2022526844000013
の化学構造を有する化合物を対象とし、
式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ１及びＲ２は、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ１６及びＲ１７は、一緒になって４～８員のシクロアルキル環もしくは複素環を形成し；各Ｒ１８は、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；各Ｒ１９は、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｈは、０、１、２、３、または４であり；ｋは、１、２、３、４、または５であり、
式ＶＩＩは、式ＶＩ
Figure 2022526844000014
ではない。
実施形態３２は、実施形態３１に記載の化合物を対象とし、前記化合物は、式Ｉ
Figure 2022526844000015
の化学構造を有し、
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ１及びＲ２は、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ５及びＲ６は、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｘは、下記の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化学構造を有する基であり；
Figure 2022526844000016
式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールであり；Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成し、
Ｊ１は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１０から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり、
Ｊ２は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１２から選択され；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１３は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり；
Figure 2022526844000017
式中、Ｍは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Figure 2022526844000018
式中、Ｒ１４は、Ｈまたはアルコキシであり、Ｒ１５は、Ｈまたはアルコキシである。実施形態３３は、実施形態３２に記載の化合物を対象とし、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩである。実施形態３４は、実施形態３２に記載の化合物を対象とし、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６は、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘは、式ＩＩであり、Ｚは、Ｈであり、Ｊ２は、Ｈであり、Ｊ１は、ＯＲ１０である。実施形態３５は、実施形態３４に記載の化合物を対象とし、Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である。実施形態３６は、実施形態３１に記載の化合物を対象とし、前記化合物は、図１～７、図１８、及び図１９に記載の化合物のいずれか１つであり、ＡＭＢＭＰ類似体１、ＡＭＢＭＰ類似体２、ＡＭＢＭＰ類似体３、ＡＭＢＭＰ類似体４、ＡＭＢＭＰ類似体５、ＡＭＢＭＰ類似体６、ＡＭＢＭＰ類似体７、ＡＭＢＭＰ類似体８、ＡＭＢＭＰ類似体９、ＡＭＢＭＰ類似体１０、ＡＭＢＭＰ類似体１１、ＡＭＢＭＰ類似体１２、ＡＭＢＭＰ類似体１３、ＡＭＢＭＰ類似体１４、ＡＭＢＭＰ類似体１５、ＡＭＢＭＰ類似体１６、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体１８、ＡＭＢＭＰ類似体１９、ＡＭＢＭＰ類似体２０、ＡＭＢＭＰ類似体２１、ＡＭＢＭＰ類似体２２、ＡＭＢＭＰ類似体２３、ＡＭＢＭＰ類似体２４、ＡＭＢＭＰ類似体２５、ＡＭＢＭＰ類似体２６、ＡＭＢＭＰ類似体２７、ＡＭＢＭＰ類似体２８、ＡＭＢＭＰ類似体２９、ＡＭＢＭＰ類似体３０、ＡＭＢＭＰ類似体３１、ＡＭＢＭＰ類似体３２、ＡＭＢＭＰ類似体３３、ＡＭＢＭＰ類似体３４、ＡＭＢＭＰ類似体３５、ＡＭＢＭＰ類似体３６、ＡＭＢＭＰ類似体３７、ＡＭＢＭＰ類似体３８、ＡＭＢＭＰ類似体３９、ＡＭＢＭＰ類似体４０、ＡＭＢＭＰ類似体４１、ＡＭＢＭＰ類似体４２、ＡＭＢＭＰ類似体４３、ＡＭＢＭＰ類似体４４、ＡＭＢＭＰ類似体４５、ＡＭＢＭＰ類似体４６、ＡＭＢＭＰ類似体４７、ＡＭＢＭＰ類似体４８、ＡＭＢＭＰ類似体４９、ＡＭＢＭＰ類似体５０、ＡＭＢＭＰ類似体５１、ＡＭＢＭＰ類似体５２、ＡＭＢＭＰ類似体５３、ＡＭＢＭＰ類似体５４、ＡＭＢＭＰ類似体５５、ＡＭＢＭＰ類似体５６、ＡＭＢＭＰ類似体５７、ＡＭＢＭＰ類似体５８、ＡＭＢＭＰ類似体５９、ＡＭＢＭＰ類似体６０、ＡＭＢＭＰ類似体６１、ＡＭＢＭＰ類似体６２、ＡＭＢＭＰ類似体６３、ＡＭＢＭＰ類似体６４、ＡＭＢＭＰ類似体６５、ＡＭＢＭＰ類似体６６のいずれか１つなど、ＡＭＢＭＰ類似体１、ＡＭＢＭＰ類似体２、ＡＭＢＭＰ類似体３、ＡＭＢＭＰ類似体４、ＡＭＢＭＰ類似体５、ＡＭＢＭＰ類似体６、ＡＭＢＭＰ類似体８、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体２１、ＡＭＢＭＰ類似体２５、ＡＭＢＭＰ類似体３８、ＡＭＢＭＰ類似体３９、またはＡＭＢＭＰ類似体４０のいずれか１つなどである。実施形態３７は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物を対象とし、前記組成物は、医薬的に許容可能な担体をさらに含む。実施形態３８は、対象における筋ジストロフィーを治療する方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態３９は、実施形態３８に記載の方法を対象とし、前記筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーである。実施形態３９は、実施形態３８に記載の方法を対象とし、前記筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型である。実施形態４０は、対象における筋萎縮症を治療する方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態４２は、実施形態４１に記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている。実施形態４３は、実施形態４１～４２のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症、または筋萎縮症を引き起こす疾患もしくは筋萎縮症と関連する疾患についての検査を受けている。実施形態４４は、実施形態４１～４３のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、筋萎縮症に対する１つ以上の治療で以前に治療されている。実施形態４５は、実施形態４４に記載の方法を対象とし、前記筋萎縮症に対する治療の１つ以上は、処方された化学療法である。実施形態４６は、対象における悪液質またはサルコペニアを治療するための方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態４７は、実施形態４６に記載の方法を対象とし、前記対象は、がんであると診断されている。実施形態４８は、実施形態４６または実施形態４７に記載の方法を対象とし、前記対象は、床上安静の指示を受けている。実施形態４９は、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、加齢性サルコペニアであると診断されている。実施形態５０は、対象における筋肉量を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５１は、対象における筋力を向上させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５２は、対象における筋肉機能を改善する方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５３は、対象における変性筋線維の数を低減する方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５４は、対象における再生筋線維の数を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５５は、対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を増加させる方法を対象とし、前記方法は、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む。実施形態５６は、実施形態３８～５５のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、カルパイン３遺伝子に変異を有する。実施形態５７は、実施形態３８～５６のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、ＣａＭＫＩＩに欠損を有することが判定されている。実施形態５８は、実施形態３８～５７のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記方法は、ＣａＭＫＩＩの発現レベルまたは活性レベルを決定することをさらに含む。実施形態５９は、実施形態３８～５８のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記化合物は、経口投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与される。実施形態６０は、実施形態３８～５９のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記化合物は、局所投与される。実施形態６１は、実施形態６０に記載の方法を対象とし、前記化合物は、筋肉組織に投与される。実施形態６２は、実施形態３８～６１のいずれか１つに記載の方法を対象とし、前記対象は、ヒトである。
「対象」、「個体」、または「患者」は、本明細書で互換的に使用され、脊椎動物（例えば、霊長類、哺乳類、またはヒト）を指す。哺乳類には、限定されないが、ウマ、イヌ、ウシ、ヒツジ、マウス、ラット、サル、ヒト、家畜、競技用動物、及びペットが含まれる。疾患の臨床徴候をいずれも示さない任意の臨床研究試験参加対象、または疫学研究に関与する対象、または対照として使用される対象もまた、対象として含まれることが意図される。
本明細書で使用される「含む」という用語は、組成物及び方法が記載要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物及び方法の定義に使用される場合、記載の目的のための組み合わせに対していずれかの本質的な重要性を有する他の要素を排除することを意味するものとする。本開示の医薬組成物の文脈での「から本質的になる」は、記載の活性薬剤をすべて含み、記載されない追加の活性薬剤はいずれも排除するが、活性成分ではない他の組成物成分は排除しないことが意図される。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、単離精製方法由来の微量混入物、ならびに医薬的に許容可能な担体（リン酸緩衝生理食塩水、保存剤、及び同様のものなど）を排除しないものであるということになる。「からなる」は、無視できない量の他の成分要素と、本発明の組成物を投与するための他の実質的な方法ステップ、または組成物を得るための他のプロセスステップもしくは所期の結果を達成するための他のプロセスステップと、を排除することを意味するものとする。本発明の範囲には、こうした移行用語のそれぞれによって定義される実施形態が含まれる。
「改善すること」、「抑制すること」、もしくは「低減すること」という用語、またはこれらの用語の任意の変形形態は、特許請求の範囲及び／または本明細書で使用される場合、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な抑制を含む。
本明細書で使用される「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、有益または所望の臨床結果を得るための手法である。これには、症状の軽減、または実施例を含めて本開示を通じて記載される任意の適切な結果が含まれる。さらに、こうした用語は、状態または疾患の少なくとも１つの症状の治癒ならびに改善を包含することが意図される。
１つ以上の組成物の使用は、本明細書に記載の方法に基づいて実施され得る。１つ以上の組成物の使用は、本明細書に記載の方法に従って治療用薬剤の調製において実施され得る。実施形態は、本出願を通じて他にも論じられる。本開示の一態様に関して論じられるいずれかの実施形態は、本開示の他の態様にも適用され、逆もまた同様である。実施例セクションに記載の実施形態は、本明細書に記載の技術の態様すべてに適用可能な実施形態であることが理解されよう。
本明細書で使用される「または」ならびに「及び／または」という用語は、複数の要素を組み合わせて説明するか、または複数の要素を互いに排他的に説明するために利用される。例えば、「ｘ、ｙ、及び／またはｚ」は、「ｘ」単独、「ｙ」単独、「ｚ」単独、「ｘ、ｙ、及びｚ」、「（ｘ及びｙ）またはｚ」、「ｘまたは（ｙ及びｚ）」、あるいは「ｘまたはｙまたはｚ」を指し得る。ｘ、ｙ、またはｚが一実施形態から明確に除外され得ることが明確に企図される。
本出願を通じて、「約」という用語は、細胞生物学分野でのその明白かつ通常の意味に従って使用されることで、値の決定に用いられる機器または方法に対する誤差の標準偏差を値が含むことを示す。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴付けられる」と同義であり、包含的または非限定的であり、記載されない追加の要素または方法ステップを排除しない。「からなる」という語句は、特定されない要素、ステップ、または成分はいずれも排除する。「から本質的になる」という語句は、記載の主題の範囲を、特定の材料またはステップと、その基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えないものと、に限定する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の文脈で説明される実施形態は、「からなる」または「から本質的になる」という用語の文脈でも実施し得ることが企図される。
本発明の一実施形態に関して論じられる限定はいずれも、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが明確に企図される。さらに、本発明の組成物はいずれも、本発明の任意の方法において使用され得るものであり、本発明の方法はいずれも、本発明の任意の組成物を得るため、または利用するために使用され得る。実施例に示される実施形態の態様は、異なる実施例中の他の箇所または本出願中の他の箇所（発明の概要、発明を実施するための形態、特許請求の範囲、及び図面の簡単な説明など）で論じられる実施形態の状況において実施され得る実施形態でもある。
「治療的に有効な量」という用語は、疾患または状態が治療または抑制される薬物量を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のタンパク質及び／または遺伝子の活性及び／または発現が、治療的に有効な量によって抑制される率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のタンパク質及び／または遺伝子の活性及び／または発現が、治療的に有効な量によって増加する率は、少なくともまたは多くともまたは正確に、１００００％、１０００％、５００％、２００％、１００％、９９％、９８％、９６％、９４％、９２％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％、またはそこから導き出せる任意の範囲である。
「ａ」または「ａｎ」という言葉の使用は、特許請求の範囲及び／または本明細書において「含む」という用語と併用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは複数」の意味とも合致する。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、後述の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、この詳細な説明から本発明の趣旨及び範囲の中でのさまざまな変更及び改変が当業者に明らかになるであろうから、単に例として与えられるものにすぎないことを理解されたい。
下記の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本発明のある特定の態様をさらに示すために含められる。本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と併せてこうした図面の１つ以上を参照することによって本発明の理解を深めることができる。
ＡＭＢＭＰ類似体１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体８を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１８を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体１９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２２（Ｍ＝Ｏ）を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２３（Ｍ＝ＮＨ）を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２４（Ｍ＝ＣＨ２）を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２８を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体２９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３８を示す。 運動及び遺伝子転写の活性化によって誘導されるシグナル伝達経路を示す。 肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型では、ＣＡＰＮ３が変異しており、これによってＣＡＭＫシグナル伝達が減少し、下流遺伝子転写が鈍ることを示す。 カルパイン３欠損筋肉では、萎縮発生後は、運動後または筋肉負荷中に筋原線維遺伝子が正しく誘導されないことを示す。 ＡＭＢＭＰで処理したＣ３ＫＯマウスでは、遅筋線維直径が増大することを示す。 ＡＭＢＭＰで処理したＣ３ＫＯマウスでは、ミトコンドリアの酸化機能が用量依存的様式で向上することを示す。 ＡＭＢＭＰ処理によって運動能力が改善することを示す。 ＡＭＢＭＰ処理はＣａＭＫＩＩβ活性を上昇させるが、ＡＭＰＫシグナル伝達及びＡＫＴシグナル伝達はいずれも影響を受けないことを示す。 ＡＭＢＭＰが、カルパイノパチーマウスにおいて酸化型遅筋線維を増加させることを示す。 ０．０μＭ、１．２５μＭ、２．５μＭ、５μＭのＡＭＢＭＰ類似体１～６、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体１８、及びＡＭＢＭＰ類似体２５での処理に伴うミオシン軽鎖２（Ｍｙｌ２）遺伝子の相対発現を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３を１０ｍｇ／ｋｇで注射した後に採取したマウス骨格筋におけるＣａＭＫＩＩβの活性化を示し、この活性化は、抗リン酸化ＣａＭＫＩＩβ抗体を使用してウエスタンブロットによってリン酸化ＣａＭＫＩＩβ（Ｐ－ＣａＭＫＩＩまたはＰ－ＣａＭＫ）活性を評価することによって示したものである。 ＡＭＢＭＰ類似体３を１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射したマウスについて、Ｐ－ＣａＭＫをゲルロード量で正規化して評価したものを示す。 ＡＭＢＭＰ類似体３を１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射したマウスについて、足底筋におけるＭｙｌ２の発現をＲＴ－ＰＣＲによって評価したものを示す。Ｍｙｌ２の発現は、ハウスキーピング対照遺伝子としてのＧＡＰＤＨで正規化した。 ＡＭＢＭＰ（濃度１．２５μＭ、２．５μＭ）及びＡＭＢＭＰ類似体４０（１．２５μＭ、５μＭ）で４８時間処理したＣ２Ｃ１２筋原細胞について、Ｍｙｌ２の発現をＧＡＰＤＨで正規化したものを示す。 ＡＭＢＭＰ類似体合成スキームを示す。スキームＩ。 ＡＭＢＭＰ類似体合成スキームを示す。スキームＩＩ。 ＡＭＢＭＰ類似体合成スキームを示す。スキームＩＩＩ。 ＡＭＢＭＰ類似体合成スキームを示す。スキームＩＶ。 ＡＭＢＭＰ類似体４６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４８を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体４９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５６を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５７を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５８を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体５９を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６０を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６１を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６２を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６３を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６４を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６５を示す。 ＡＭＢＭＰ類似体６６を示す。
実施形態例の説明
Ｉ．化合物
式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物によって筋肉量の増加及び筋肉機能の向上が生じ得ることが特定されている。こうした化学物質は、筋ジストロフィー（肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型など）の治療において有効であり得る。理論によって拘束されないが、こうした化合物は、ＣａＭＫＩＩを活性化することによってＣＡＭＫＩＩシグナル伝達の遮断を無効化することによってその生物学的作用を及ぼし得ると考えられる。したがって、こうしたものによって、筋肉サイズ、ミトコンドリア複合体Ｉ及びミトコンドリア複合体ＩＩの活性、遅筋線維表現型及び運動能力を構成する遺伝子の発現が増加し得る。本開示の実施形態は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の組成物及び使用方法を対象とし、こうした化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ＣＡＭＫＩＩシグナル伝達に対してＡＭＢＭＰのものと同等以上の活性を示すが、ＡＭＢＭＰ（式ＶＩ）と比較して毒性が低く、及び／または溶解性が高い。式Ｉの化学構造を有する化合物の１つ以上は、ＡＭＢＭＰのｌｏｇＰ値と比較して低いｌｏｇＰ値を有し得、このｌｏｇＰ値差は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、及び１．８のうちの少なくともいずれか１つであるか、これらのうちのいずれか一つと等しいか、またはこれらのうちのいずれか２つの間であり得、ここで、Ｐは、有機相と水相との間の化合物の分配係数（すなわち、Ｐ＝［有機相］／［水相］）である。式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物の１つ以上は、Ｃ２Ｃ１２細胞における内在性ミオシン軽鎖２（Ｍｙｌ２）プロモーターに対するＥＣ５０力価が１ｕＭ未満であり得る。標準的な温度及び気圧での水に対する化合物の溶解度は１０ｕＭ超であり得る。化合物は、その９８．５％未満がヒトアルブミンに結合し得る。３７℃及び標準気圧でのヒト血清中での化合物の安定性は、ｔ１／２が０．５時間超というものであり得る。この安定性は、分解及び／または代謝からの安定性を含み得る。化合物は、経口的に生体利用可能であり得る。経口的に生体利用可能であることは、化合物が経口投与された後に当該化合物がヒトの血流に入る率がモルで５０％であることを含み得る。化合物によって５０％の細胞が死に至る細胞毒性は５０μＭ超であり得る。毒性は、Ｃ２Ｃ１２細胞の細胞死に対する化合物の用量依存的作用として測定され得る。
ある特定の実施形態は、特許請求の範囲に示される。いくつかの実施形態では、対象における筋ジストロフィーを治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む。
他の方法には、対象における筋肉量を増加させるもの、対象における筋力を向上させるもの、対象における筋肉機能を改善するもの、対象における変性筋線維の数を低減するもの、対象における再生筋線維の数を増加させるもの、ならびに対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を増加させるもの、が含まれる。そのような方法は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を対象に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、組成物が対象に投与され、この組成物中の活性成分は、本明細書に記載の化合物である。
いくつかの実施形態では、対象において治療される筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィーである。特定の実施形態では、筋ジストロフィーの型は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型である。対象への投与経路は、いくつかの実施形態では、経口経路、非経口経路、皮下経路、腹腔内経路、または筋肉内経路である。追加の実施形態では、化合物は、局所投与される。別の実施形態では、化合物は、筋肉組織に直接的に投与される。追加の実施形態では、化合物は、複数回投与で対象に与えられる。場合によっては、化合物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物を含む組成物へと製剤化される。
いくつかの実施形態では、対象の筋肉量は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の筋肉量と比較して増加する。ある特定の実施形態では、対象の筋力は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の投与前の筋力と比較して増加する。また、方法によって、治療前の筋肉機能と比較して対象の筋肉機能が改善し得る。他の場合では、治療前の対象における変性筋線維の数と比較して対象における変性筋線維の数が減少するか、または治療前の対象における再生筋線維の数と比較して対象における再生筋線維の数が増加する。ある特定の実施形態では、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現が、治療前の当該遺伝子の発現と比較して増加する。場合によっては、対象は、カルパイン３遺伝子に変異を有する。別の場合では、変異は、治療前に検出される。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類であり得、別の実施形態では、対象はヒトであることが企図される。
場合によっては、対象は、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている。方法の他の実施形態では、対象は、筋萎縮症、または筋萎縮症を引き起こす疾患もしくは筋萎縮症と関連する疾患についての検査を受けている。ある特定の実施形態では、対象は、筋萎縮症に対する１つ以上の治療（処方された化学療法（例えば、処方薬）など）で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、ランソプラゾールまたはラベプラゾールでの胃腸疾患または胃腸状態の治療を受けていない。ある特定の方法では、対象は、ランソプラゾールまたはラベプラゾールが投与される時点で胃腸疾患または胃腸状態の症状をいずれも患っていない。
筋萎縮症、ミオパチー、または筋ジストロフィーの治療に関する方法及び組成物が提供され、こうしたものは、運動を制御する骨格筋の筋力低下及び変性が進行するカテゴリーの疾患及び状態である。実施形態は、下記の型の筋ジストロフィーに適用され得る：筋強直性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、先天性筋ジストロフィー、または肢帯型筋ジストロフィー。いくつかの実施形態では、治療し得る疾患または状態は、カルパイン３またはＣａカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の一方または両方の活性及び／または発現の減少によって引き起こされるものであるか、あるいは当該減少と関連するものである。特定の実施形態では、疾患は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型（ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１）である。追加の実施形態では、疾患または状態は、下記のもののいずれかであり得る：廃用性萎縮症、酸性マルターゼ欠損症（ＡＭＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アンデルセン・タウィル症候群、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、ベッカー型先天性ミオトニア、ベスレムミオパチー、球脊髄性筋萎縮症（Ｂｕｌｂｏｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ）（球脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ－Ｂｕｌｂａｒ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ））、カルニチン欠乏症、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ欠損症）、セントラルコア病（ＣＣＤ）、中心核ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、先天性筋無力症候群（ＣＭＳ）、先天性筋強直性ジストロフィー、コーリ病（脱分岐酵素欠損症）、脱分岐酵素欠損症、デジェリン・ソッタス病（ＤＳＤ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、遠位型筋ジストロフィー（ＤＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、筋緊張性異栄養症（筋強直性筋ジストロフィー）、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、内分泌性ミオパチー、オイレンベルク病（先天性パラミオトニア）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨもしくはＦＳＨＤ）、フィンランド型（前脛骨筋）遠位型ミオパチー、フォーブス病（脱分岐酵素欠損症）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、福山型先天性筋ジストロフィー、糖原病１０型、糖原病１１型、糖原病２型、糖原病３型、糖原病５型、糖原病７型、糖原病９型、Ｇｏｗｅｒｓ－Ｌａｉｎｇ型遠位型ミオパチー、Ｈａｕｐｔｍａｎｎ－Ｔｈａｎｈｅｕｓｅｒ ＭＤ（エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー）、遺伝性封入体筋炎、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー・マリー・トゥース病）、甲状腺機能亢進性ミオパチー、甲状腺機能低下性ミオパチー、封入体筋炎（ＩＢＭ）、遺伝性ミオパチー、インテグリン欠損型先天性筋ジストロフィー、ケネディ病（球脊髄性筋萎縮症）、クーゲルベルグ・ウェランダー病（脊髄性筋萎縮症）、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ランバート・イートン筋無力症症候群（ＬＥＭＳ）、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、ルー・ゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症）、マッカードル病（ホスホリラーゼ欠損症）、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー、筋肉の代謝疾患、ミトコンドリアミオパチー、三好型遠位型ミオパチー、運動ニューロン疾患、筋・眼・脳病、重症筋無力症（ＭＧ）、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、筋原線維ミオパチー、筋ホスホリラーゼ欠損症、先天性ミオトニア（ＭＣ）、筋強直性筋ジストロフィー（ＭＭＤ）、筋細管ミオパチー（ＭＴＭもしくはＭＭ）、ネマリンミオパチー、埜中型遠位型ミオパチー、眼咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、先天性パラミオトニア、ピアソン症候群、周期性四肢麻痺、腓骨筋萎縮症（シャルコー・マリー・トゥース病）、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、ホスホリラーゼ欠損症、ホスホリラーゼ欠損症、多発性筋炎（ＰＭ）、ポンペ病（酸性マルターゼ欠損症）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、桿体病（ネマリンミオパチー）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、シュタイネルト病（筋強直性筋ジストロフィー）、垂井病（ホスホフルクトキナーゼ欠損症）、トムゼン病（先天性ミオトニア）、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ウォーカー・ワールブルグ症候群（先天性筋ジストロフィー）、ウェランダー型遠位型ミオパチー、ウェルドニッヒ・ホフマン病（脊髄性筋萎縮症）、またはＺＡＳＰ関連ミオパチー。こうした疾患または状態は、対象における筋肉量低下、筋力低下、筋肉機能減退、変性筋線維の増加、再生筋線維の減少、ならびにミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現減少、のうちの１つ以上と関連し得る。
肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型（ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１）は、非リソソームシステインプロテアーゼカルパイン３（ＣＡＰＮ３）中の変異によって引き起こされる。ＣＡＰＮ３を欠いた患者及びマウスまたはＣＡＰＮ３変異を有する患者に由来する筋肉は、筋肉量が大幅に減少したものであるが、ジストロフィン異常症とは異なり、その筋線維膜は安定しており、このことは、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１の発症機序がジストロフィン異常症とは異なることを示唆している。ＣＡＰＮ３は、トライアドを含めていくつかの細胞内コンパートメントに局在化し、そこでカルモジュリンによって活性化され、カルシウム放出において未決定の役割を果たす。Ｃａｐｎ３ノックアウト（Ｃ３ＫＯ）マウスに由来する筋肉は萎縮発生後に成長しないことが、本発明者らの研究室で行った以前の研究によって示されている。このことに付随して、Ｃａカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）シグナル伝達が損なわれる。運動訓練に供したＷＴマウスの筋肉ではいくつかの遅筋遺伝子（Ｍｙｌ２、Ｍｙｂｐｈ、及びＣｋｍｔ２など）の発現が増加するが、Ｃ３ＫＯマウスの筋肉では運動へのこうした適応変化が生じない。同様に、Ｃ３ＫＯマウスでは筋原線維遺伝子、細胞骨格遺伝子、ミトコンドリア遺伝子、及び脂質代謝遺伝子も鈍化する。本発明者らのマウス試験と一致して、ＬＧＭＤ２Ａ生検では病理学的に遅筋線維が優先的に関与することが観察された。したがって、ＣａＭＫＩＩによって誘導される遺伝子の発現を増進させることが、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１に対する新規の標的となる。こうした遅筋遺伝子を活性化する化合物は、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１に対する治療可能性を有するものであり得る。そのような化合物を同定するために、安定Ｍｙｌ２プロモーターレポーターを有するＣ２Ｃ１２細胞を使用してハイスループットスクリーニングを設計した。レポーター発現は、Ｃ２Ｃ１２が分化する間に生じる内在性Ｍｙｌ２の発現パターンを反映するものである。こうした細胞を使用することで、ハイスループットスクリーニングを実施して、ＣＡＭＫＩＩシグナル伝達の遮断を無効化し、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１を治療するための薬物を同定した。陽性ヒットについては、二次スクリーニングにおいて検証した。こうした陽性ヒットは、マウスモデルにおいて試験されることになる。こうした試験は、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１に対する薬物を同定するための一次ハイスループットスクリーニング手法となる。
ある特定の実施形態では、方法は、有効量の少なくとも１つの第１の化合物及び有効量の少なくとも１つの第２の化合物を投与することを含み、第１の化合物は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物であり、第２の化合物は、６－メチル－２－（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩、（２’Ｚ，３’Ｅ）－６－ブロモインジルビン－３’－オキシム、ダイゼイン、ランソプラゾール、ナブメトン、パルベンダゾール、ＰＤ－９８０５９、フェナミルメタンスルホン酸塩、フェナゾピリジン、ラベプラゾール、ルテカルピン、ＳＢ－２０４７４１、ＳＢ－２０６５５３塩酸塩水和物、ＳＢ－３６６７９１、及びＳＩＢ１８９３からなる群から選択される。いくつかの態様では、第１の化合物は、図１～７、図１８、もしくは図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。ある態様では、第２の化合物のうちの１つ以上が除外され得る。第１の化合物及び第２の化合物は、同時に投与されるか、または別々に投与され得る。第２の化合物の組成物及び使用方法については、Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ．ａｌ．によるＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／２０８２１１において論じられており、当該文献の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態は、有効量の少なくとも１つの第１の化合物及び有効量の少なくとも１つの第２の化合物を含む医薬組成物を対象とし、第１の化合物は、式Ｉ及び／または式ＶＩＩの化学構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物であり、第２の化合物は、６－メチル－２－（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩、（２’Ｚ，３’Ｅ）－６－ブロモインジルビン－３’－オキシム、ダイゼイン、ランソプラゾール、ナブメトン、パルベンダゾール、ＰＤ－９８０５９、フェナミルメタンスルホン酸塩、フェナゾピリジン、ラベプラゾール、ルテカルピン、ＳＢ－２０４７４１、ＳＢ－２０６５５３塩酸塩水和物、ＳＢ－３６６７９１、及びＳＩＢ１８９３からなる群から選択される。いくつかの態様では、第１の化合物は、図１～７、図１８、もしくは図１９に示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、図１～７、図１８、及び図１９に示される化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）が除外され得る。ある態様では、第２の化合物のうちの１つ以上が除外され得る。いくつかの態様では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体を含み得る。ある態様では、医薬組成物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物を含み得る。
遺伝子発現の分析
遺伝子は、ある特定の細胞型における当該遺伝子の発現レベルが、参照細胞型または参照細胞型の混合物におけるものと比較して少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、または少なくとも１００００倍である場合、当該細胞型において特異的に発現するものと理解されることになる。参考細胞型には、非罹患組織細胞または不均一な罹患組織細胞集団が含まれる。
ある特定の態様では、発現レベルの決定は、遺伝子チップ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（商標）遺伝子チップなど）上で行われる。いくつかの態様では、発現レベルの決定は、ＲＮＡシークエンシングによって行われる。別の態様では、発現レベルの決定は、動力学的リアルタイムＰＣＲによって行われる。
発現パターンは、異なるバイオマーカーの発現レベルの間の１つ以上の比を使用することによっても比較され得る。異なる発現パターンの間の関連性または差異の評価には、他の適切な尺度または指標も用いられ得る。
バイオマーカーの発現レベルは、さまざまな方法を使用して参照発現レベルと比較され得る。こうした参照レベルは、すべての患者に基づく参照の発現レベルを使用して決定され得る。あるいは、発現レベルは、内部参照（すべての細胞において発現する遺伝子など）に基づくものであり得る。いくつかの実施形態では、参照は、いずれかのバイオマーカーのものと比較して高いレベルで罹患細胞において発現する遺伝子である。いずれの比較も、比較対象である発現レベルの間の倍率変化または絶対差を使用して実施され得る。こうした比較では、１つ以上のバイオマーカーが使用され得る。互いの比較及び／または内部参照もしくは外部参照との比較に１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、及び／または１１個のバイオマーカー（あるいは、そこから導き出せる任意の範囲）を使用し得ることが企図される。当業者なら、そのような比較の行い方を知っているであろう。
増加倍率または減少倍率は、少なくともまたは多くとも、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、もしくはそれを超える倍率、またはそこから導き出せる任意の範囲であり得る。あるいは、発現の差異は、減少パーセントまたは増加パーセントとして表すことができ、こうした差異の減少パーセントまたは増加パーセントは、少なくともまたは多くとも、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、またはそこから導き出せる任意の範囲などである。
相対発現レベルを表す他の方法は、正規化数または相対数を用いるものであり、こうした数は、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３．０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、またはそこから導き出せる任意の範囲などである。いくつかの実施形態では、レベルは、非転移性対照に対するものであるか、または転移性対照に対するものであり得る。
バイオマーカーレベルの評価促進には、アルゴリズム（加重投票プログラムなど）が使用され得る。さらに、他の臨床的証拠をバイオマーカーベースの試験と組み合わせることで、偽評価が下されるリスクが低減され得る。いくつかの実施形態では、他の細胞遺伝学的評価が考慮され得る。
本明細書で論じられるバイオマーカーのいずれかの発現パターンの評価には、患者由来の任意の罹患細胞含有生物学的試料が使用され得る。いくつかの実施形態では、筋肉由来の生物学的試料が使用される。試料の評価では、不要な場合もあるが、筋細胞のパニング（濃縮）または筋細胞の単離が行われ得る。
核酸を使用する遺伝子発現の測定
当該技術分野では、遺伝子産物の発現差異に基づく試験方法がよく知られている。一態様によれば、バイオマーカーの発現パターン差異は、患者の細胞における、こうした遺伝子のＲＮＡ転写物レベル、またはこうした遺伝子によって発現が調節される遺伝子のＲＮＡ転写物レベルを測定することによって決定され得る。この目的に適した方法には、限定されないが、ＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーション、サザンブロット、スロットブロット、ヌクレアーゼ保護アッセイ、及びオリゴヌクレオチドアレイが含まれる。
ある特定の態様では、細胞から単離されるＲＮＡは、増幅してｃＤＮＡまたはｃＲＮＡに変換してから検出及び／または定量化され得る。単離ＲＮＡは、全ＲＮＡまたはｍＲＮＡのいずれかであり得る。ＲＮＡ増幅は、特異的または非特異的なものであり得る。適切な増幅方法には、限定されないが、逆転写酵素ＰＣＲ、等温増幅、リガーゼ鎖反応、及びＱベータレプリカーゼが含まれる。増幅核酸産物は、標識プローブへのハイブリダイゼーションによって検出及び／または定量化され得る。いくつかの実施形態では、検出では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）または何らかの他の種類の量子ドットが使用され得る。
バイオマーカーに対する増幅プライマーまたはハイブリダイゼーションプローブは、遺伝子配列から調製するか、または商業的な供給源（Ａｆｆｙｍａｔｒｉｘなど）を介して入手することができる。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、コード配列の少なくとも８つの連続ヌクレオチドと同一または相補的なものである。
対応バイオマーカーを検出するためのプローブ／プライマーの調製に適した配列には、本明細書に記載のバイオマーカー遺伝子（ＣａＭＫＩＩ、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼなど）のすべてまたは一部と同一または相補的な配列が含まれる。
ヌクレオチド数が１３～１００の長さ、具体的にはヌクレオチド数が１７～１００の長さのプローブもしくはプライマー、またはいくつかの態様では最大で１～２キロ塩基の長さもしくはそれを超える長さのプローブもしくはプライマーを使用することで、安定かつ選択的な二本鎖分子を形成させることが可能である。長さが２０塩基を超える連続区間にまたがる相補的配列を有する分子を使用することで、得られるハイブリッド分子の安定性及び／または選択性を向上させることができる。ヌクレオチド数が２０～３０の相補的配列、または望まれる場合はさらに長い相補的配列を１つ以上有する核酸分子をハイブリダイゼーション用として設計することができる。そのような断片の調製は容易であり得、この調製は、例えば、化学的な手段によってそうした断片を直接的に合成するか、または選択配列を組換え産生用の組換えベクターに導入することによって行われる。
一実施形態では、各プローブ／プライマーが含むヌクレオチド数は、少なくとも１５である。例えば、各プローブが含むヌクレオチド数は、少なくともまたは多くとも、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、４００、もしくはそれを超える数（またはそこから導き出せる任意の範囲）であり得る。そうしたプローブ／プライマーは、こうした長さを有し、本明細書に記載の遺伝子と同一または相補的な配列を有し得る。具体的には、各プローブ／プライマーは、その配列複雑性が比較的高く、いずれの曖昧残基（未決定の「ｎ」残基）も有さない。プローブ／プライマーは、厳密な条件または高度に厳密な条件の下で標的遺伝子（そのＲＮＡ転写物を含む）にハイブリダイゼーションし得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのそれぞれが有するヒト配列は複数存在するため、こうした配列のそれぞれに対する使用を対象としてプローブ及びプライマーを設計し得ることが企図される。例えば、イノシンは、複数の配列にハイブリダイゼーションさせるためのプローブまたはプライマーにおいて頻繁に使用されるヌクレオチドである。プローブまたはプライマーがイノシンを有し得ること、または特定のバイオマーカーの複数のヒト配列を認識させる他の設計実装を有し得ることが企図される。
高い選択性が必要となる用途については、典型的には、厳密性が比較的高い条件を用いてハイブリッドを形成させることが望ましい。例えば、塩濃度が比較的低く、及び／または温度が比較的高い条件（ＮａＣｌ濃度を約０．０２Ｍ～約０．１０Ｍ、温度を約５０℃～約７０℃とすることによって得られる条件など）である。そのような厳密性が高い条件では、プローブまたはプライマーとテンプレート鎖または標的鎖との間のミスマッチは、仮に生じたとしてもほとんど許容されることはなく、そのような厳密性が高い条件は、特定の遺伝子の単離または特定のｍＲＮＡ転写物の検出に特に適するものと想定される。一般に、ホルムアミドの添加量を増やすことによって条件の厳密性が高まり得ることが理解されよう。
別の実施形態では、遺伝子に対するプローブ／プライマーは、他の遺伝子の配列とは顕著に異なる領域から選択される。そのような領域は、ヒトゲノム配列データベース（ＮＣＢＩのＥｎｔｒｅｚデータベースなど）に対してプローブ／プライマー配列を検索することによって決定され得る。この目的に適したアルゴリズムの１つはＢＬＡＳＴアルゴリズムである。このアルゴリズムでは、問い合わせ配列中の長さＷの短い文字列を同定することによって高スコア配列ペア（ＨＳＰ）を最初に同定することが行われ、この長さＷの短い文字列は、データベース配列中の同じ長さの文字列とアライメントすると何らかの正の値の閾値スコアＴと一致またはそれを満たすものである。Ｔは、隣接文字列スコア閾値と称される。こうした初期の隣接文字列ヒットは、それを含むより長いＨＳＰが見つかるように検索を開始するためのシードとして働く。次に、文字列ヒットは、累積アライメントスコアが増加するように各配列に沿って両方向に拡張される。累積スコアの計算は、ヌクレオチド配列については、パラメーターＭ（マッチ残基対に対する報酬スコア（常に＞０））及びパラメーターＮ（ミスマッチ残基に対するペナルティスコア（常に＜０））を使用して行われる。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメーターであるＷ、Ｔ、及びＸは、アライメントの感度及び速度を決定する。こうしたパラメーターは、異なる目的に合うように調整できることを当業者なら理解している。
一実施形態では、試料中のＲＮＡ転写物のレベルの検出及び比較に定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（ＡＢＩ）など）が使用される。定量的ＲＴ－ＰＣＲでは、ｃＤＮＡへのＲＮＡの逆転写（ＲＴ）が行われた後、相対的定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）が行われる。ＰＣＲプロセスの直線部分における標的ＤＮＡの濃度は、ＰＣＲ開始前の出発標的濃度に比例する。同じサイクル数を完了したＰＣＲ反応における標的ＤＮＡのＰＣＲ産物の濃度を、そうしたＰＣＲ反応がその直線範囲にある部分において決定することによって、最初のＤＮＡ混合物中の特定の標的配列の相対濃度を決定することが可能である。ＤＮＡ混合物が、異なる組織または細胞から単離されたＲＮＡから合成されたｃＤＮＡである場合、標的配列の由来元である特定のｍＲＮＡの相対存在量は、それぞれの組織または細胞について決定され得る。ＰＣＲ反応の直線範囲部分では、ＰＣＲ産物濃度と相対ｍＲＮＡ存在量との間にこの直接的な比例性が成り立つ。曲線のプラトー部分における標的ＤＮＡの最終濃度は、反応混合物中の試薬の利用性によって決まり、最初の標的ＤＮＡ濃度とは無関係である。したがって、増幅ＰＣＲ産物のサンプリング及び定量化は、ＰＣＲ反応が、その曲線の直線部分にあるときに実施され得る。さらに、増幅可能なｃＤＮＡの相対濃度は、何らかの独立した標準で正規化することができ、こうした正規化は、内部に存在するＲＮＡ種に基づくものであるか、または外部から導入されたＲＮＡ種に基づくものであり得る。試料中のすべてのｍＲＮＡ種の平均存在量に対しても特定のｍＲＮＡ種の存在量を決定することができる。
一実施形態では、ＰＣＲ増幅において１つ以上の内部ＰＣＲ標準が利用される。内部標準は、細胞中に豊富に存在するハウスキーピング遺伝子であり得るか、または具体的にはＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、及びβ－２ミクログロブリンであり得る。こうした標準は、発現レベルの正規化に使用することができ、その結果、異なる遺伝子産物の発現レベルを直接的に比較できるようになる。当業者なら、発現レベルの正規化に内部標準をどのように使用するかについて知っているであろう。
臨床試料に固有の問題は、そうした試料中の含量及び／またはそうした試料の品質がばらつくということである。この問題は、内部標準を用いる相対的定量的ＲＴ－ＰＣＲとしてＲＴ－ＰＣＲが実施され、このＲＴ－ＰＣＲにおいて、内部標準が標的ｃＤＮＡ断片と同等以上の大きさの増幅可能なｃＤＮＡ断片であり、内部標準をコードするｍＲＮＡの存在量が、標的をコードするｍＲＮＡのおよそ５～１００倍多い場合に打開可能である。このアッセイでは、それぞれのｍＲＮＡ種の絶対存在量ではなく、相対存在量が測定される。
別の実施形態では、相対的定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて外部標準プロトコールが使用される。このプロトコールの下では、ＰＣＲ産物は、その増幅曲線の直線部分においてサンプリングされる。サンプリングに最適なＰＣＲサイクル数は、各標的ｃＤＮＡ断片について経験的に決定され得る。さらに、さまざまな試料から単離された各ＲＮＡ集団の逆転写酵素産物は、増幅可能なｃＤＮＡの濃度が等しくなるように正規化され得る。
細胞におけるバイオマーカーの発現パターン差異の検出及び比較には核酸アレイも使用され得る。対応バイオマーカーの検出に適したプローブは、固相基材上の既知の異なる領域に安定的に付加され得る。プローブが、ハイブリダイゼーション及びその後の洗浄の間に、異なる領域に対するその位置を維持する場合、本明細書で使用されるように、プローブは、異なる領域に「安定的に付加される」。核酸アレイの構築については、当該技術分野でよく知られている。ポリヌクレオチドアレイの調製に適した基材には、限定されないが、膜、フィルム、プラスチック、及び水晶ウェハが含まれる。
核酸アレイが含む異なるポリヌクレオチドプローブの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、またはそれを超える数であり得、こうした異なるポリヌクレオチドプローブは、異なる及び／または同じバイオマーカーにハイブリダイゼーションし得る。同じ遺伝子に対する複数のプローブが、単一の核酸アレイ上で使用され得る。核酸アレイには、他の疾患遺伝子に対するプローブも含められ得る。アレイ上のプローブ密度は、任意の範囲内のものであり得る。いくつかの実施形態では、密度（プローブ数／ｃｍ２）は、５０、１００、２００、３００、４００、５００、またはそれを超える数であり得る。
チップベースの核酸技術（Ｈａｃｉａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）及びＳｈｏｅｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）によって説明されているものなど）が明確に企図される。簡潔に記載すると、こうした手法では、多くの遺伝子を迅速かつ正確に分析するための定量的な方法が採られる。オリゴヌクレオチドで遺伝子のタグ付けを行うか、または固定プローブアレイを使用することによって、チップ技術を用いてハイブリダイゼーションを基礎として標的分子を高密度アレイとして分離し、こうした分子をスクリーニングすることができる（Ｐｅａｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４及びＦｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ，１９９１も併せて参照のこと）。診断方法、予後判定方法、及び治療方法に関して、この技術を、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの評価と併用し得ることが企図される。
ある特定の実施形態は、アレイを使用すること、またはアレイから得られたデータを使用することを含み得る。データは容易に利用可能なものであり得る。さらに、アレイは、データを得た後、そのデータを関連試験において使用できるように調製され得る。
アレイは、一般に、複数のｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子と完全またはほとんど相補的または同一であり、空間的に分離された構成で担体物質に配置された核酸分子（プローブ）の規則正しいマクロアレイまたはマイクロアレイを指す。マクロアレイは、典型的には、プローブがスポットされたニトロセルロースシートまたはナイロンシートである。マイクロアレイには核酸プローブがより密集して配置され、その結果、一領域（典型的には、１～４平方センチメートル）に最大で１０，０００個の核酸分子が収められ得る。マイクロアレイは、核酸分子（例えば、遺伝子、オリゴヌクレオチドなど）を基材上にスポットするか、または基材上でオリゴヌクレオチド配列をインサイチュで構築することによって作ることができる。スポットまたは構築した核酸分子は、平方センチメートル当たりの非同一核酸分子の数が最大で約３０またはそれを超える数（例えば、平方センチメートル当たり最大で約１００または１０００の場合さえある）である高密度行列パターンで適用され得る。フィルターアレイではニトロセルロースベースの物質が使用されるのとは対照的に、マイクロアレイでは、典型的には、コートされたガラスが固相担体として使用される。規則アレイと核酸試料との配置関係を完全に合わせることによって、各試料の位置を追跡し、元の試料と結び付けることができる。複数の異なる核酸プローブが固相担体の表面と安定的に結び付いたアレイ機器は、さまざまな異なるものが当業者に知られている。アレイに有用な基材には、ナイロン、ガラス、及びシリコンが含まれる。そのようなアレイは、平均プローブ長、プローブの配列または型、プローブとアレイ表面との間の結合の性質（例えば、共有結合または非共有結合）、ならびに同様のものを含めて、多くの異なる点で異なり得る。標識化方法及びスクリーニング方法ならびにアレイは、プローブが発現レベルを検出するものであるということを除いて、いずれのパラメーターに関してもその実用性に制限はなく、結果的に、方法及び組成物は、さまざまな異なる型の遺伝子に対して使用され得る。
マイクロアレイを調製するための代表的な方法及び装置については、例えば、米国特許第５，１４３，８５４号、同第５，２０２，２３１号、同第５，２４２，９７４号、同第５，２８８，６４４号、同第５，３２４，６３３号、同第５，３８４，２６１号、同第５，４０５，７８３号、同第５，４１２，０８７号、同第５，４２４，１８６号、同第５，４２９，８０７号、同第５，４３２，０４９号、同第５，４３６，３２７号、同第５，４４５，９３４号、同第５，４６８，６１３号、同第５，４７０，７１０号、同第５，４７２，６７２号、同第５，４９２，８０６号、同第５，５２５，４６４号、同第５，５０３，９８０号、同第５，５１０，２７０号、同第５，５２５，４６４号、同第５，５２７，６８１号、同第５，５２９，７５６号、同第５，５３２，１２８号、同第５，５４５，５３１号、同第５，５４７，８３９号、同第５，５５４，５０１号、同第５，５５６，７５２号、同第５，５６１，０７１号、同第５，５７１，６３９号、同第５，５８０，７２６号、同第５，５８０，７３２号、同第５，５９３，８３９号、同第５，５９９，６９５号、同第５，５９９，６７２号、同第５，６１０，２８７号、同第５，６２４，７１１号、同第５，６３１，１３４号、同第５，６３９，６０３号、同第５，６５４，４１３号、同第５，６５８，７３４号、同第５，６６１，０２８号、同第５，６６５，５４７号、同第５，６６７，９７２号、同第５，６９５，９４０号、同第５，７００，６３７号、同第５，７４４，３０５号、同第５，８００，９９２号、同第５，８０７，５２２号、同第５，８３０，６４５号、同第５，８３７，１９６号、同第５，８７１，９２８号、同第５，８４７，２１９号、同第５，８７６，９３２号、同第５，９１９，６２６号、同第６，００４，７５５号、同第６，０８７，１０２号、同第６，３６８，７９９号、同第６，３８３，７４９号、同第６，６１７，１１２号、同第６，６３８，７１７号、同第６，７２０，１３８号、ならびにＷＯ９３／１７１２６、ＷＯ９５／１１９９５、ＷＯ９５／２１２６５、ＷＯ９５／２１９４４、ＷＯ９５／３５５０５、ＷＯ９６／３１６２２、ＷＯ９７／１０３６５、ＷＯ９７／２７３１７、ＷＯ９９／３５５０５、ＷＯ０９９２３２５６、ＷＯ０９９３６７６０、ＷＯ０１３８５８０、ＷＯ０１６８２５５、ＷＯ０３０２０８９８、ＷＯ０３０４０４１０、ＷＯ０３０５３５８６、ＷＯ０３０８７２９７、ＷＯ０３０９１４２６、ＷＯ０３１０００１２、ＷＯ０４０２００８５、ＷＯ０４０２７０９３、ＥＰ３７３２０３、ＥＰ７８５２８０、ＥＰ７９９８９７、及びＵＫ８８０３０００に記載されており、これらの文献の開示内容はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。
アレイは、高密度アレイであり得、その結果、そうしたアレイが含む異なるプローブの数は１００以上であることが企図される。そうしたアレイが含む異なるプローブの数は１０００、１６，０００、６５，０００、２５０，０００、もしくは１，０００，０００、またはそれを超える数であり得ることが企図される。プローブは、１つ以上の異なる生物における標的を対象とし得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブの長さは、ヌクレオチド数で５～５０、５～４５、１０～４０、または１５～４０の範囲である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブの長さは、ヌクレオチド数で２０～２５である。
アレイ中の各異なるプローブ配列の位置及び配列は、一般に、既知のものである。さらに、多くの異なるプローブが比較的小さな面積を占めることで、高密度アレイのプローブ密度（ｃｍ２当たりの異なるオリゴヌクレオチドプローブの数）は、一般に、約６０超、約１００超、約６００超、約１０００超、約５，０００超、約１０，０００超、約４０，０００超、約１００，０００超、または約４００，０００超になり得る。アレイの表面面積は、約１ｃｍ２、約１．６ｃｍ２、約２ｃｍ２、約３ｃｍ２、約４ｃｍ２、約５ｃｍ２、約６ｃｍ２、約７ｃｍ２、約８ｃｍ２、約９ｃｍ２、もしくは約１０ｃｍ２、または約１ｃｍ２未満、約１．６ｃｍ２未満、約２ｃｍ２未満、約３ｃｍ２未満、約４ｃｍ２未満、約５ｃｍ２未満、約６ｃｍ２未満、約７ｃｍ２未満、約８ｃｍ２未満、約９ｃｍ２未満、もしくは約１０ｃｍ２未満であり得る。
さらに、当業者なら、アレイを使用して得られるデータを容易に解析することができる。そのようなプロトコールは、ＷＯ９７４３４５０、ＷＯ０３０２３０５８、ＷＯ０３０２２４２１、ＷＯ０３０２９４８５、ＷＯ０３０６７２１７、ＷＯ０３０６６９０６、ＷＯ０３０７６９２８、ＷＯ０３０９３８１０、ＷＯ０３１００４４８Ａ１に見られる情報を含み、これらの文献はすべて、参照によって明確に組み込まれる。
一実施形態では、組織試料から得られるＲＮＡを定量化するためにヌクレアーゼ保護アッセイが使用される。当業者には、多くの異なるバージョンのヌクレアーゼ保護アッセイが知られている。こうしたヌクレアーゼ保護アッセイが有する共通の特徴は、そうしたアッセイにおいてアンチセンス核酸と定量化対象のＲＮＡとのハイブリダイゼーションが行われることである。次に、得られるハイブリッド二本鎖分子がヌクレアーゼでの消化に供され、このヌクレアーゼは、二本鎖分子と比較して一本鎖核酸の消化効率が高いものである。消化を受けなかったアンチセンス核酸の量が、定量化対象の標的ＲＮＡ種の量の尺度となる。商業的に利用可能なヌクレアーゼ保護アッセイの一例は、Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘ．）によって提供されるＲＮａｓｅ保護アッセイである。
タンパク質及びポリペプチドを使用する遺伝子発現の測定
他の実施形態では、バイオマーカーの発現パターン差異は、細胞においてこうした遺伝子によってコードされるポリペプチドのレベルを測定することによって決定され得る。この目的に適した方法には、限定されないが、免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＦＡＣＳ、ドットブロット、ウエスタンブロット、免疫組織化学、及び抗体ベース放射線イメージングなど）が含まれる。こうした免疫アッセイを実施するためのプロトコールについては、当該技術分野でよく知られている。他の方法（二次元ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動など）も使用され得る。こうした手順は、本明細書に記載のバイオマーカー遺伝子によってコードされるポリペプチドのいずれかを認識するために使用され得る。
末梢血試料中の標的タンパク質のレベル決定に適した方法の一例はＥＬＩＳＡである。ＥＬＩＳＡの一例では、１つ以上のバイオマーカー遺伝子によってコードされる標的タンパク質に結合する能力を有する抗体が、タンパク質親和性を示す選択表面（ポリスチレンマイクロタイタープレートまたはポリ塩化ビニルマイクロタイタープレート中のウェルなど）上に固定化される。次に、被検細胞試料がウェルに添加される。結合、及び非特異的な結合で生じた免疫複合体を除去するための洗浄が行われた後、結合抗原（複数可）が検出され得る。標的タンパク質に特異的であり、検出可能な標識と結合した二次抗体を添加することによって検出が達成され得る。検出は、二次抗体を添加した後、二次抗体に対する結合親和性を有する三次抗体を添加することによっても達成することができ、こうした三次抗体は、検出可能な標識と結合したものである。末梢血試料中の細胞は、マイクロタイタープレートへの添加前に、当該技術分野で知られるさまざまな方法を使用して溶解され得る。干渉を生じさせる可能性のある物質からの標的タンパク質の分離には、適切な抽出手順が使用され得る。
別のＥＬＩＳＡ実施形態では、標的タンパク質を含む細胞試料がウェル表面上に固定化され、その後に抗体と接触される。結合、及び非特異的な結合で生じた免疫複合体を除去するための洗浄が行われた後、結合抗原が検出される。最初の抗体が検出可能な標識と結合したものである場合、免疫複合体は直接的に検出され得る。免疫複合体の検出は、一次抗体に対する結合親和性を有する二次抗体を使用しても行うことができ、こうした二次抗体は、検出可能な標識と結合したものである。
別の典型的なＥＬＩＳＡでは、検出において抗体競合が行われる。このＥＬＩＳＡでは、標的タンパク質がウェル表面上に固定化される。このウェルに標識抗体が添加され、標的タンパク質に結合にするようにされ、その標識によって検出される。ここで、コートされたウェルとのインキュベート前またはインキュベート中に試料を標識抗体と混合することによって未知試料中の標的タンパク質の量が決定される。未知試料中に存在する標的タンパク質は、ウェルへの結合に利用可能な抗体の量を低減するように働くため、最終的なシグナルを低減する。
ＥＬＩＳＡは、形式が異なっても、共通したある特定の特徴を有し得、こうした特徴は、コーティング、インキュベート、または結合、非特異的に結合した種を除去するための洗浄、及び結合した免疫複合体の検出などである。例えば、プレートへの抗原または抗体のコーティングでは、プレートのウェルが抗原または抗体の溶液と共に一晩または特定の時間インキュベートされ得る。次に、プレートのウェルが洗浄されて、吸着が不完全な物質が除去される。その後、残存する利用可能なウェル表面はいずれも、被検試料に関して抗原的に中立の非特異的なタンパク質で「コートされる」。こうした非特異的なタンパク質の例としては、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、及び粉乳溶液が挙げられる。コーティングによって、固定化表面上の非特異的吸着部位を遮断することが可能になるため、表面上に抗血清が非特異的に結合することによって生じるバックグラウンドが低減される。
ＥＬＩＳＡでは、二次的または三次的な検出手段も使用され得る。ウェルにタンパク質または抗体が結合され、非反応性物質でコーティングすることでバックグラウンドが低減され、洗浄によって非結合物質が除去された後、免疫複合体（抗原／抗体）形成を可能にする上で有効な条件の下で、固定化表面と対照及び／または被検臨床試料もしくは被検生物学的試料との接触が行われる。こうした条件は、例えば、溶液（ＢＳＡ、ウシガンマグロブリン（ＢＧＧ）、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／Ｔｗｅｅｎなど）で抗原及び抗体を希釈すること、ならびに抗体及び抗原を室温で約１～４時間または４９℃で一晩インキュベートすることを含み得る。次に、免疫複合体を検出するには、標識された二次結合リガンドもしくは二次抗体を使用すること、または二次結合リガンドもしくは二次抗体と標識された三次抗体もしくは三次結合リガンドとを併用することが必要である。
ＥＬＩＳＡにおけるインキュベートステップのすべてを経た後、非複合体化物質が除去されるように接触表面が洗浄される。例えば、表面の洗浄は、溶液（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎまたはホウ酸緩衝液など）を用いて行われ得る。被検試料と、最初に結合させておいた物質との間で特異的な免疫複合体が形成された後、洗浄が続けて行われ、免疫複合体の出現量が決定され得る。
検出手段を得るために、二次抗体または三次抗体は、検出を可能にするための結合標識を有し得る。一実施形態では、標識は、適切な発色基質とのインキュベート時に発色を生じさせる酵素である。したがって、例えば、さらなる免疫複合体形成の発生に有利な条件の下で、ウレアーゼ結合型抗体、グルコースオキシダーゼ結合型抗体、アルカリホスファターゼ結合型抗体、またはペルオキシダーゼ結合型抗体と共に一次免疫複合体または二次免疫複合体が一定時間接触及びインキュベートされ得る（例えば、インキュベートは、ＰＢＳ含有溶液（ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎなど）中、室温で２時間行われる）。
標識抗体とのインキュベート後、洗浄が続けて行われて非結合物質が除去され、標識の量が、例えば、発色基質（ウレア及びブロモクレゾールパープル、または酵素標識がペルオキシダーゼの場合は２，２’－アジド－ジ－（３－エチル）－ベンゾチアゾリン－６－スルホン酸（ＡＢＴＳ）及び過酸化水素など）と共にインキュベートすることによって定量化される。定量化は、発色度を測定することによって達成することができ、この測定は、例えば、分光光度計を使用して行われる。
別の適切な方法は、ＲＩＡ（放射免疫アッセイ）である。ＲＩＡの一例は、限定量の抗体への結合に対する放射標識ポリペプチドと非標識ポリペプチドとの間での競合に基づくものである。適切な放射標識には、限定されないが、Ｉ１２５が含まれる。一実施形態では、ポリペプチドの特異的な抗体の一連の希釈液と共に固定濃度のＩ１２５標識ポリペプチドがインキュベートされる。この系に非標識ポリペプチドが添加されると、抗体へのＩ１２５ポリペプチドの結合量が減少する。したがって、標準曲線を構築することで、抗体と結合したＩ１２５ポリペプチドの量を、非標識ポリペプチドの濃度の関数として表すことができる。この標準曲線から、未知試料中のポリペプチドの濃度を決定することができる。当該技術分野では、ＲＩＡを実施して細胞試料中のポリペプチドのレベルを測定するためのさまざまなプロトコールがよく知られている。
適切な抗体には、限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、及びＦａｂ発現ライブラリーによって得られる断片が含まれる。
抗体は、抗体－抗原複合体を検出することが可能になる１つ以上の検出可能な部分で標識化され得る。検出可能な部分には、分光学的手段、酵素的手段、光化学的手段、生化学的手段、生物電子工学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段、または化学的手段によって検出可能な組成物が含まれ得る。検出可能な部分には、限定されないが、放射性同位体、化学発光化合物、標識結合タンパク質、重金属原子、分光学的マーカー（蛍光マーカー及び色素など）、磁気標識、結合型酵素、質量分析タグ、スピン標識、電子移動ドナー及び電子移動アクセプター、ならびに同様のものが含まれる。
タンパク質アレイ技術は、Ｐａｎｄｅｙ ａｎｄ Ｍａｎｎ（２０００）及びＭａｃＢｅａｔｈ ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ（２０００）において詳細に論じられており、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に明確に組み込まれる。こうしたアレイは、典型的には、ガラススライド上にスポットまたは小さなウェル中に固定化された数千の異なるタンパク質または抗体を含んでおり、多くのタンパク質の生化学的活性及び結合プロファイルを一度に調べることを可能にする。そのようなアレイを用いてタンパク質相互作用を調べるためには、スライド上に固定化された標的タンパク質のそれぞれと共に標識タンパク質がインキュベートされ、その後、多くのタンパク質のうちのどれが標識分子と結合したかが決定される。ある特定の実施形態では、そのような技術は、試料中の多くのタンパク質（バイオマーカータンパク質など）の定量化に使用され得る。
タンパク質チップの基本構成は、分子のアレイが点在したガラス表面またはプラスチック表面を使用するものなど、ＤＮＡチップといくらか類似している。こうした分子は、タンパク質を捕捉するように設計されたＤＮＡまたは抗体であり得る。各スポット上には規定量のタンパク質が固定化され、この固定化は、タンパク質の活性がいくらか残存するように行われる。蛍光マーカー、またはこうしたタンパク質が捕捉されたスポット上を明らかにする他の検出方法と共に、タンパク質マイクロアレイは、ハイスループットプロテオミクス及び創薬における強力なツールとして使用されている。
最も早く登場し、かつ最も有名なタンパク質チップは、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）によるＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐである。ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐは、表面増強レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ）プロセスに基づくものである。既知のタンパク質は、チップ上での機能性アッセイを使用して分析される。例えば、チップ表面は、タンパク質間相互作用試験、リガンド結合試験、または免疫アッセイを研究者が実施することが可能にする酵素、受容体タンパク質、または抗体を含み得る。最先端のイオン光学技術及びレーザー光学技術を用いることで、１０００Ｄａ未満の小さなペプチドから３００ｋＤａのタンパク質までの範囲のタンパク質がＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ系によって検出され、飛行時間（ＴＯＦ）に基づいて質量が計算される。
ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐバイオマーカー系は、バイオマーカーパターン認識分析の実施を可能にする最初のタンパク質バイオチップベースの系である。この系によって、さまざまな未精製臨床試料（すなわち、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションによって切り出された細胞、生検試料、組織、尿、及び血清）に由来するプロテオームを調べることによって、研究者が重要な臨床的問題に対処することが可能になる。この系では、臨床試料から得られるタンパク質発現パターンを疾患表現型と関連付けるパターン認識ベースの統計解析方法を自動化するバイオマーカーパターンソフトウェアも利用される。
他の態様では、試料中のポリペプチドのレベルは、ポリペプチドと関連する生物学的活性を検出することによって決定され得る。ポリペプチドの生物学的な機能／活性が既知である場合、適切なインビトロバイオアッセイを設計することで、生物学的な機能／活性を評価し、それによって試料中のポリペプチドの量を決定することができる。
ＩＩ．医薬組成物及び投与方法
本明細書に記載の組成物及び方法は、患者に治療を施すために使用される任意の経路を介して患者への投与を行うことを含み得る。そのような経路には、限定されないが、静脈内投与、皮内投与、動脈内投与、腹腔内投与、病巣内投与、頭蓋内投与、関節内投与、前立腺内投与、胸膜内投与、気管内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、硝子体内投与、腟内投与、直腸内投与、外部投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、眼内投与、皮下投与、結膜下投与、膀胱内投与、粘膜投与、心膜内投与、臍下投与、眼内投与、経口投与、外部投与、局所投与、吸入による投与、注射による投与、注入による投与、持続注入による投与、局所灌流による投与、カテーテルによる投与、噴霧器による投与、もしくは洗浄による投与、またはそれらのさまざまな組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、組成物は、吸入によって対象に投与される。特定の実施形態では、組成物は、エアロゾルとして対象に投与される。投与経路の他の例は、噴霧器を使用するものである。さらに、組成物は、筋萎縮症罹患領域に直接的に投与され得る（筋肉への局所投与（または筋肉上部の皮膚もしくは組織への投与）などが行われる）。
組成物は、医薬的に許容可能な組成物において製剤化され得る。ある特定の実施形態では、保存剤及び／または安定化剤が組成物に含められる。
さらに、いくつかの実施形態では、組成物は、開示の化合物を含み、その含量（ｎｇ、μｇ、またはｍｇ）は、約、少なくとも約、または多くとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４１、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００（またはそこから導き出せる任意の範囲）であり得、こうした本開示の化合物が含まれる体積（μｌまたはｍｌ）は、約、少なくとも約、または多くとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、１０、１１、１２、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４１、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００（またはそこから導き出せる任意の範囲）であり得る。あるいは、組成物が含む化合物の濃度（μＭまたはｍＭ）は、少なくとも約、多くとも約、または約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４１、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００（またはそこから導き出せる任意の範囲）であり得る。
さらに、そのような量は、対象の体重ｋｇ当たりの本開示の化合物量が同じになるように１つ以上の用量で対象に投与され得る。例えば、約１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲内の量が対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、対象に与えられる量（μｇ／ｋｇまたはｍｇ／ｋｇ）は、約、少なくとも約、または多くとも約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２１、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４１、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００、あるいはそこから導き出せる任意の範囲である。こうした量は、投与基準に従って処方されるか、または１日基準で処方され得る（例えば、μｇ／体重ｋｇ／日基準で処方される）。
そのような量は、１日１回投与され得るが、他の投薬レジメンも企図される。組成物の投与回数は、１回のみまたは複数回であり得ることが企図される。ある特定の実施形態では、組成物の投与回数は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、もしくはそれを超える回数、またはそこから導き出せる任意の範囲である。予防レジメンまたは治療レジメンにおいて、１日、２日、３日、４日、５日、６日、及び／または７日、または１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間、及び／または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、及び／または１２ヶ月、あるいはそこから導き出せる任意の範囲にわたって複数回の投与を行い得ることが企図される。さらに、いずれのそのようなレジメンも、ある特定の期間の経過後、または疾患もしくは状態の症状が顕著化もしくは重度化した時点で、反復実施され得る。
ある特定の態様では、方法において使用するための組成物または薬剤（治療化合物など）は、医薬的に許容可能な担体中に適切に含められる。担体は、無毒かつ生体適合性であり、薬剤の生物学的活性に有害な影響を及ぼさないように選択される。薬剤は、本開示のいくつかの態様では、経口投与、非経口投与、または外科的投与が可能になる固体形態、半固体形態、ゲル形態、液体形態、またはガス状形態（錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、貯蔵物、吸入剤、及び注射物など）において局所送達（すなわち、体の特定の位置（骨格筋もしくは他の組織など）への送達）または全身送達のための調製物へと製剤化され得る。本開示のある特定の態様では、コーティング医療機器、局所投与、及び同様のものによる組成物の局所投与も企図される。
注射剤、注入剤、または洗浄剤を介する非経口送達、及び局所送達に適した担体には、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理食塩水、通常のリンゲル液もしくは乳酸リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液、またはプロパンジオールが含まれる。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌不揮発性油が用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の生体適合性油が用いられ得る。さらに、注射剤の調製においては脂肪酸（オレイン酸など）が有用である。担体及び薬剤は、液体、懸濁液、重合性ゲルもしくは非重合性ゲル、ペースト、または軟膏として配合され得る。
担体は、薬剤（複数可）の送達を維持（すなわち、延長、遅延、もしくは制御）するための送達媒体、または治療剤（複数可）の送達、取り込み、安定性、もしくは薬物動態を増強するための送達媒体も含み得る。そのような送達媒体には、非限定的な例として、タンパク質、リポソーム、糖質、合成有機化合物、無機化合物、ポリマーヒドロゲルまたはコポリマーヒドロゲル、及びポリマーミセルから構成されるマイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、またはナノ粒子が含まれ得る。
ある特定の態様では、患者または対象に投与される実際の組成物用量は、身体的要因及び生理学的要因（体重、状態の重症度、治療される疾患の型、以前の治療介入または同時に行われる治療介入、患者の特発性疾患など）、ならびに投与経路によって決定され得る。投与を担う医療従事者なら、いずれの場合においても、組成物中の活性成分（複数可）の濃度、及び個々の対象に適した用量（複数可）を決定するであろう。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、活性薬剤（治療剤または診断剤が負荷された単離エクソソーム、関連脂質ナノベシクル、またはエクソソームもしくはナノベシクルなど）を少なくとも約０．１％含み得る。他の実施形態では、活性薬剤の構成率は、単位重量の約２％～約７５％、または約２５％～約６０％、例えば、そこから導き出せる任意の範囲であり得る。他の非限定的な例では、用量は、投与当たり約１マイクログラム／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重、約１０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約１００マイクログラム／ｋｇ／体重、約２００マイクログラム／ｋｇ／体重、約３５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５００マイクログラム／ｋｇ／体重、約１ミリグラム／ｋｇ／体重、約５ミリグラム／ｋｇ／体重、約１０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約１００ミリグラム／ｋｇ／体重、約２００ミリグラム／ｋｇ／体重、約３５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５００ミリグラム／ｋｇ／体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重またはそれを超える用量、及びそこから導き出せる任意の範囲でもあり得る。本明細書に列挙される数から導き出せる範囲の非限定的な例では、約５マイクログラム／ｋｇ／体重～約１００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、約５マイクログラム／ｋｇ／体重～約５００ミリグラム／ｋｇ／体重の範囲などで投与が行われ得る。
医薬組成物の溶液は、界面活性剤（ヒドロキシプロピルセルロースなど）と適切に混合された水において調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、それらの混合物、及び油においても調製され得る。通常の保管条件及び使用条件の下では、こうした調製物は、微生物の増殖を阻止するために保存剤を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、液状の溶液または懸濁液として注射用組成物の形態で有利に投与される。注射前に液状の溶液または懸濁液を得るのに適した固体形態も調製され得る。こうした調製物は、乳化もされ得る。そのような目的のための典型的な組成物は、医薬的に許容可能な担体を含む。例えば、組成物は、リン酸緩衝生理食塩水ミリリットル当たりヒト血清アルブミンを１０ｍｇ以下、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または最大で約１００ｍｇ含み得る。他の医薬的に許容可能な担体には、水溶液、無毒な医薬品添加物（塩、保存剤、緩衝剤を含む）、及び同様のものが含まれる。
非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、及び注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。水性担体には、水、アルコール／水溶液、生理食塩水、非経口媒体（塩化ナトリウムなど）、リンゲルデキストロースなどが含まれる。静脈内媒体には、液体補給液及び栄養補給液が含まれる。保存剤には、抗微生物剤、抗真菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスが含まれる。医薬組成物のｐＨ及びさまざまな構成成分の正確な濃度は、よく知られるパラメーターに従って調整される。
追加の製剤は、経口投与に適したものである。経口製剤は、典型的な医薬品添加物（例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、及び同様のものなど）を含む。組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、持続放出製剤、または粉末の形態をとる。
別の態様では、医薬組成物には、典型的な医薬調製物が含まれ得る。ある特定の態様による医薬組成物の投与は、任意の一般経路を介して行われ得るが、但し、その経路を介して標的組織の利用能を得られることが条件である。これには、経口経路、経鼻経路、口腔経路、経直腸経路、経腟経路、または局所経路が含まれ得る。あるいは、投与は、同所、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内への注射によるものであり得る。そのような組成物は、生理学的に許容可能な担体、緩衝剤、または他の医薬品添加物を含む医薬的に許容可能な組成物として標準的に投与されることになる。肺の状態の治療については、エアロゾル送達が使用され得る。エアロゾルの体積は、約０．０１ｍｌ～０．５ｍｌである。
医薬組成物の有効量は、所期の目的に基づいて決定される。「単位用量」または「用量」という用語は、対象における使用に適した物理的に別々の単位を指し、それぞれの単位は、その投与（すなわち、適切な経路及び治療レジメンでのもの）に伴って、上に議論される所望の応答が得られるように計算された所定量の医薬組成物を含む。投与量は、治療数及び単位用量の両方に沿うものであり、所望の保護または作用に依存する。
医薬組成物の正確な量は、医療従事者の判断に依存するものでもあり、各個体に個別のものである。用量に影響を与える要因には、患者の身体的状態及び臨床的状態、投与経路、所期の治療目的（例えば、症状軽減目的または治癒目的）、ならびに特定の治療物質の効力、安定性、及び毒性が含まれる。
本開示の化合物、及び／または筋ジストロフィーもしくは筋萎縮症もしくは悪液質もしくはサルコペニアもしくはミオパチーに対する他の従来の治療剤、のさまざまな組み合わせが使用され得る。例えば、第１の治療化合物または薬剤は「Ａ」であり、第２の治療化合物または薬剤は「Ｂ」であり、これらは、下記のように非限定的な様式で組み合わせられ、及び／または除外され得る。
Figure 2022526844000019
患者への治療化合物または薬剤の投与は、治療の毒性が仮にあるとすればそうした毒性を考慮して、そのような化合物の一般的な投与プロトコールに従うことになる。治療サイクルは、必要に応じて繰り返されることになると予想される。記載の治療と組み合わせてさまざまな標準治療ならびに外科的介入を適用し得ることも企図される。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、追加の治療を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、副腎皮質ステロイドを含む。副腎皮質ステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンが挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療は、心臓の薬物（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはベータ遮断薬など）を含む。ＡＣＥ阻害剤の例としては、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルが挙げられる。ベータ遮断薬の例としては、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ベタキソロール塩酸塩、ビソプロロールフマル酸塩、カルテオロール塩酸塩、エスモロール塩酸塩、メトプロロール、ペンブトロール硫酸塩、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロールマレイン酸塩、ソタロール塩酸塩、カルベジロール、及びラベタロール塩酸塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療的治療は、運動、低負荷の運動、理学療法、身体的補助器具（車椅子、肢装具、もしくは松葉づえなど）、及び／または作業療法を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療的治療は、クレアチン補充を含む。
ＩＩＩ．化学的定義
以下には、そのような化合物と関連するさまざまな化学的定義が示される。
本明細書で使用される「水溶性」という用語は、少なくとも０．０１０モル／リットル程度まで化合物が水に溶解するか、または先行文献に従って化合物が可溶性として分類されることを意味する。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味する。「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを指す。「メルカプト」という用語は、－ＳＨを意味する。「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。「アジド」という用語は、－Ｎ３を意味する。「シリル」という用語は、－ＳｉＨ３を意味する。「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。
単独または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、直鎖（すなわち、非分岐）炭素鎖または分岐炭素鎖を意味し、こうした炭素鎖は、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得る。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。飽和アルキル基には、１つ以上の炭素間二重結合を有するもの（アルケニル）及び１つ以上の炭素間三重結合を有するもの（アルキニル）が含まれる。－ＣＨ３という基（Ｍｅ）、－ＣＨ２ＣＨ３という基（Ｅｔ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３という基（ｎ－Ｐｒ）、－ＣＨ（ＣＨ３）２という基（イソ－Ｐｒ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３という基（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３という基（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２という基（イソ－ブチル）、－Ｃ（ＣＨ３）３という基（ｔｅｒｔ－ブチル）、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３という基（ネオ－ペンチル）はすべて、アルキル基の非限定的な例である。
単独または別の用語と組み合わせられる「ヘテロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子と、を有する直鎖または分岐鎖を意味する。ある特定の実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ及びＮからなる群から選択される。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されるか、またはアルキル基が分子の残部に付加される位置に配置され得る。最大で２つのヘテロ原子が連続し得る。下記の基はすべて、ヘテロアルキル基の非限定的な例である：トリフルオロメチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、及び－ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。
単独または別の用語と組み合わせられる「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」という用語は、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。さらに、ヘテロシクリルについては、ヘテロ環が分子の残部に付加される位置をヘテロ原子が占有し得る。
「アリール」という用語は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基は、単環式のものまたは多環式のもの（例えば、一緒に縮合した２～３環もしくは共有結合で連結された２～３環）であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部に付加され得る。アリール基及びヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、及び６－キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。
本明細書では、さまざまな基が、置換または非置換のもの（すなわち、任意選択で置換されたもの）として記載される。任意選択で置換された基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る。ある特定の態様では、任意選択の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。任意選択の置換基の例としては、限定されないが、－ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、フェニル、ベンジル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、－ＯＲ’という構造を有する基を意味し、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されたアルキル基またはシクロアルキル基である。「ヘテロアルコキシ」という用語は、同様に、－ＯＲという構造を有する基を意味し、式中、Ｒは、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルである。
「アミノ」という用語は、－ＮＲ’Ｒ”という構造を有する基を意味し、式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素であるか、または任意選択で置換されたアルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、もしくはヘテロシクリル基である。「アミノ」という用語は、一級アミン、二級アミン、及び三級アミンを含む。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合で炭素原子に付加された酸素を意味する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’という式を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、アルキル基である。Ｒ’は、特定数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１－４アルキルスルホニル」）。
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な塩」という用語は、生体に実質的に無毒な本発明の化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容可能な塩には、本発明の化合物上に存在する置換基に応じて本発明の化合物を無機酸もしくは有機酸または有機塩基と反応させることによって調製される塩が含まれる。
医薬的に許容可能な塩の調製に使用され得る無機酸の例としては、限定されないが、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸、及び同様のものが挙げられる。医薬的に許容可能な塩の調製に使用され得る有機酸の例としては、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸（シュウ酸、炭酸、クエン酸、コハク酸など）、フェニルヘテロ原子置換アルカン酸、脂肪族硫酸及び芳香族硫酸、ならびに同様のものが挙げられる。したがって、無機酸または有機酸から調製される医薬的に許容可能な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、及び同様のものが含まれる。
適切な医薬的に許容可能な塩は、本発明の薬剤を有機塩基（メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン、及び同様のものなど）と反応させることによっても形成され得る。医薬的に許容可能な塩には、本発明の化合物のいくつかに見られるカルボキシル基またはスルホン酸基と、無機陽イオン（ナトリウム、カリウム、アンモニウム、もしくはカルシウムなど）または有機陽イオン（イソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、及びイミダゾリウムなど）と、の間で形成される塩が含まれる。
本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンは、当該塩が全体としてでないと薬理学的に許容可能でない限り、決定的に重要なものではないことが認識されよう。
医薬的に許容可能な塩ならびにその調製方法及び使用方法の追加の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）に示されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
化合物の「異性体」は、各分子が含む構成原子が、当該化合物のものと同じであるが、そうした原子の三次元での配置が異なる別の化合物である。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物は、その異性体も包含することが意図される。
ＩＶ．実施例
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められている。実施例に開示される手法は、本発明の実施において十分に機能することを本発明者が発見した代表的な手法に従うものであり、したがって、本発明を実施するための好ましい様式を構成するものと見なされ得ることを当業者なら理解するであろう。一方で、本開示を踏まえれば、開示される特定の実施形態には、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果が依然として得られる多くの変更を施せることを当業者なら理解するであろう。
実施例１
Ｃ３ＫＯ筋肉では、運動を行っても筋原線維遺伝子発現が適切に誘導されない。
肢帯型筋ジストロフィー２Ａ／Ｒ１／Ｄ１型（ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１）は、非リソソームシステインプロテアーゼカルパイン３（ＣＡＰＮ３）をコードする遺伝子中の変異によって引き起こされる。ＣＡＰＮ３を欠いた患者及びマウスに由来する筋肉は、筋肉量が大幅に減少したものであるが、ジストロフィン異常症とは異なり、その筋線維膜は安定しており、このことは、ＬＧＭＤ２Ａの発症機序がジストロフィン異常症とは異なることを示唆している。ＣＡＰＮ３は、トライアドを含めていくつかの細胞内コンパートメントに局在化し、そこでカルモジュリンによって活性化され、カルシウム放出において未決定の役割を果たす。ＣＡＰＮ３ノックアウト（Ｃ３ＫＯ）マウスに由来する筋肉は萎縮発生後に成長しないことが、本発明者らの以前の研究によって示されている。このことに付随して、Ｃａカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）シグナル伝達が損なわれる。運動訓練に供したＷＴマウスの筋肉ではいくつかの遅筋遺伝子（Ｍｙｌ２、Ｍｙｂｐｈ、及びＣｋｍｔ２など）の発現が増加するが、Ｃ３ＫＯマウスの筋肉では運動へのこうした適応変化が生じない。同様に、Ｃ３ＫＯマウスでは筋原線維遺伝子、細胞骨格遺伝子、ミトコンドリア遺伝子、及び脂質代謝遺伝子も鈍化する。マウス試験と一致して、ＬＧＭＤ２Ａ生検では病理学的に遅筋線維が優先的に関与することが観察された。図８は、運動及び遺伝子転写の活性化によって誘導されるシグナル伝達経路を示す。図９は、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型では、ＣＡＰＮ３を欠いており、これによってＣＡＭＫシグナル伝達が減少し、下流遺伝子転写が鈍ることを示す。足底筋中の筋節関連タンパク質（Ｍｙｌ２（ミオシン制御軽鎖２、心筋、遅筋）、Ｃｋｍｔ２（ミトコンドリアｌクレアチンキナーゼ）、Ｍｙｏｍ３（ミオメシン３）、Ｍｙｏ１８ｂ（ミオシン１８ｂ））の遺伝子発現レベルをＲＴ－ＰＣＲによって検証した。グラフでは、運動（走行）群の発現レベルと非運動（不動）対照の発現レベルとが比較されている（図１０）。このＲＮＡｓｅｑデータセットでは遺伝子がｑＰＣＲによって検証されている。Ｍｙｌ２、Ｃｋｍｔ２、及びＬｐｌはすべて、ＣＡＭＫＩＩβの下流標的である。
実施例２
ＡＭＢＭＰは、ＣＡＭＫＩＩシグナル伝達の遮断を無効化し、ＬＧＭＤ２Ａを治療する。
ＣａＭＫＩＩによって誘導される遺伝子の発現を増進させることが、ＬＧＭＤ２Ａに対する新規の標的となる。こうした遅筋遺伝子を活性化する化合物は、ＬＧＭＤ２Ａ／Ｒ１／Ｄ１に対する治療可能性を有するものであり得る。さらに、こうした試験では、正常な筋肉リモデリング（例えば、萎縮後の成長促進及び酸化的代謝の促進）に関与する経路が同定された。この経路に作用する薬物は、多くの型の筋肉症状（がん悪液質、加齢及び長期床上安静に起因するサルコペニアなど）に有益であり得る。以前の研究では、ＷＯ２０１７／２０８２１１において論じられているように、ＣＡＭＫＩＩシグナル伝達の遮断を無効化し、ＬＧＭＤ２Ａを治療するための薬物としてＡＭＢＭＰ（式ＶＩ）が同定されている。
図１１は、ＡＭＢＭＰが遅筋線維直径を増大させることを示す。線維型の染色後に筋肉断面において平均断面積（ＣＳＡ）を測定した。両方の線維型で増大が生じているが、遅筋線維の断面積のみが有意に増大している。Ａ）ＡＭＢＭＰ塩酸塩（７．５ｍｇ／ｋｇ／日）を１４日間腹腔内注射したＣ３ＫＯマウス。Ｂ）皮下（ｓｕｂＱ）注射によってＡＭＢＭＰ塩酸塩（７．５ｍｇ／ｋｇ／日）で１４日間処理したＣ３ＫＯマウス。ＡＭＢＭＰ塩酸塩（７．５ｍｇ／ｋｇ／日）を１４日間腹腔内注射したＣ３ＫＯマウスでは、（Ｃ）対照（ＡＭＢＭＰで処理していないマウス）と比較してミトコンドリア機能が改善している。＊ｐ＜０．０５、棒＝ＳＤ。
図１２に示されるように、ＡＭＢＭＰ塩酸塩で２週間処理（腹腔内注射）したＣ３ＫＯマウスでは、用量依存的様式でミトコンドリア含量が増加する。１組のＣ３ＫＯマウスにはＡＭＢＭＰ塩酸塩（７．５ｍｇ／ｋｇ／日）の腹腔内注射を１４日間行い、別の組のＣ３ＫＯマウスにはＡＭＢＭＰ塩酸塩（１５ｍｇ／ｋｇ／日）の腹腔内注射を１４日間行い、対照組のＣ３ＫＯマウスにはＡＭＢＭＰでの処理を行わなかった。ミトコンドリア含量が多い線維が全線維に占めるパーセント、及びミトコンドリア含量が中程度の線維が全線維に占めるパーセントが、ＡＭＢＭＰ処理に伴って用量依存的様式で増加し、ミトコンドリア含量が少ない線維が全線維に占めるパーセントはＡＭＢＭＰ処理に伴って用量依存的様式で減少した（図１２Ａ）。図１２Ｂは、ＮＡＤＨを染色した筋肉切片を示す（染色が濃いほど酸化能力が高いことを意味する）。ＡＭＢＭＰでの処理（７．５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのいずれかで２週間（週））を行ったマウスに由来する足底筋に対するＮＡＤＨ染色を定量化したものがＦＯＧ線維とＦＧ線維との比として示される。＊ｐ＜０．０５。ＡＭＢＭＰ処理によって、ミトコンドリア含量が用量依存的様式で増加した。
図１３に示されるように、ＡＭＢＭＰ処理によって運動能力が改善する。マウスを持久力訓練に３週間供し、その間、マウスの処理を行った。運動条件の実施前と実施後とで運動能力を比較した。野生型（ＷＴ）マウスにはＡＭＢＭＰ処理を行わなかった。ＷＴマウスは訓練効果を示す。１組のＣ３ＫＯマウスにはＡＭＢＭＰ処理を行わなかった。この組のＣ３ＫＯマウスは訓練効果を示さない。別の組のＣ３ＫＯマウスにはＡＭＢＭＰ塩酸塩（７．５ｍｇ／ｋｇ／日）を１４日間腔内注射した。この組のＣ３ＫＯマウスは訓練効果を示す。
図１４に示されるように、ＡＭＢＭＰで処理したＣ３ＫＯマウスではＣａＭＫＩＩβ活性が正常化しているが、ＡＫＴシグナル伝達またはＡＭＰＫシグナル伝達は影響を受けていない。ＡＭＢＭＰ塩酸塩を７．５ｍｇ／ｋｇ／日で２週間腹腔内注射したＣ３ＫＯマウス及びＷＴマウスでは、それぞれの非処理対照と比較してＣａＭＫＩＩβ活性が上昇する（図１４Ａ）。ＡＭＢＭＰ塩酸塩を７．５ｍｇ／ｋｇ／日で２週間腹腔内注射したＣ３ＫＯマウスでは、ＡＫＴシグナル伝達またはＡＭＰＫシグナル伝達が影響を受けることなく、非処理対照と比較してＣａＭＫＩＩβ活性が上昇する（図１４Ｂ）。
図１５は、Ｃａｐｎ３－／－筋肉中の遅筋線維のパーセントをＡＭＢＭＰが変化させることを示す。Ａ）３０ｍｇ／ｋｇでの１日１回のＡＭＢＭＰのｓｕｂＱ処理を２週間行ったカルパイノパチーマウスに由来するヒラメ筋中の遅筋ミオシン重鎖陽性線維の％の統計的に有意な変化。Ｂ）７．５ｍｇ／ｋｇでの１日１回のＡＭＢＭＰ処理を２週間行ったカルパイノパチー筋肉の断面の遅筋ミオシンを染色したもの。
実施例３
ＡＭＢＭＰ類似体１～６、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体１８、及びＡＭＢＭＰ類似体２５の生物活性データ。図１６Ａには、Ｃ２Ｃ１２細胞における内在性ミオシン軽鎖２（Ｍｙｌ２）発現に対するＡＭＢＭＰ類似体１～６、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体１８、及びＡＭＢＭＰ類似体２５の用量依存的作用が示される。
表１には、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるＧＡＰＤＨ（ハウスキーピング対照遺伝子）に対するＭｙｌ２の相対発現に対する２．５μＭのＡＭＢＭＰ類似体１～６、ＡＭＢＭＰ類似体８、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体２１、ＡＭＢＭＰ類似体２５、ＡＭＢＭＰ類似体３８、ＡＭＢＭＰ類似体３９、及びＡＭＢＭＰ類似体４０の作用が示される。Ｍｙｌ２は、ＣａＭＫＩＩβ活性のマーカーである。
（表１）Ｃ２Ｃ１２細胞におけるＭｙｌ２発現
Figure 2022526844000020
ＣａＭＫＩＩβ活性化及びＭｙｌ２遺伝子発現を誘導する能力についてＡＭＢＭＰ類似体３をインビボで試験した。マウスの腹腔内にＡＭＢＭＰ類似体３を１０ｍｇ／ｋｇで注射した。注射から２時間後、４時間後、及び６時間後に骨格筋を採取した。ＤＭＳＯを注射したマウスを対照群として使用した。図１６Ｂは、マウス骨格筋におけるＣａＭＫＩＩβ活性化を示し、この活性化は、抗リン酸化ＣａＭＫＩＩβ抗体を使用してウエスタンブロットによって評価したリン酸化ＣａＭＫＩＩβ（Ｐ－ＣａＭＫＩＩまたはＰ－ＣａＭＫ）発現によって示される。図１６Ｃは、ゲルロード量で正規化したＰ－ＣａＭＫのレベルを示す。図１６Ｄは、足底筋におけるＭｙｌ２発現をＲＴ－ＰＣＲによって評価し、ハウスキーピング対照遺伝子としてのＧＡＰＤＨで正規化したものを示す（各棒は、１匹のマウスに対応する）。
Ｍｙｌ２の発現を誘導する能力についてＡＭＢＭＰ類似体４０をＣ２Ｃ１２筋原細胞において試験した。ＡＭＢＭＰまたはＡＭＢＭＰ類似体４０（濃度はグラフ上に示される）でＣ２Ｃ１２細胞を４８時間処理した。ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。Ｍｙｌ２の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって評価し、ハウスキーピング対照遺伝子としてのＧＡＰＤＨで正規化した。図１６Ｅに示されるように、類似体４０は、Ｍｙｌ２発現を２．５～２．９倍に増加させる。類似体４０は、ＡＭＢＭＰと比較して細胞による忍容性も良好である（データ非掲載）。
実施例４
ＡＭＢＭＰ類似体の合成．一般スキームＩ、一般スキームＩＩ、一般スキームＩＩＩ、及び／または一般スキームＩＶのステップの１つ以上に従ってＡＭＢＭＰ類似体を合成した（図１７）。
ＡＭＢＭＰ類似体３（図１Ｃ）
方法１：スキームＩに従ってＡＭＢＭＰ類似体３を合成した
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。反応生成物を、カラム中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で当量の（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸とさらに反応させた。得られた生成物を、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することでＡＭＢＭＰ類似体３を得た。ＡＭＢＭＰ類似体３のｌｏｇＰは２．４７である。この生成物の特徴付けは核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）によって行った。
方法２：ＡＭＢＭＰ類似体３をスキームＩＶに従って合成した
Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－６－クロロピリミジン－２，４－ジアミン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４９３．８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（７５８．８９ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（１０３４．２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．５当量）を１２５ｍＬのガラス圧力容器に添加し、２５ｍＬのトルエン－エタノール（２：１）に懸濁した。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で７２時間撹拌した。粗生成物を冷却してからｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を収集し、減圧下で濃縮した。次に、濃縮物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで４回）した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、ＤＣＭ及びメタノールを用いるグラジエント法を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を統合し、減圧下で濃縮することで最終生成物（３－（２－アミノ－６－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール）（白色の粉末、５０ｍｇ、収率８．３％）を得た。
Figure 2022526844000021
ＡＭＢＭＰ類似体４（図１Ｄ）
ＡＭＢＭＰ類似体４をスキームＩに従って合成した。４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。反応生成物を、カラム中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で当量の（３－（エトキシ）フェニル）ボロン酸とさらに反応させた。得られた生成物を、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することでＡＭＢＭＰ類似体４を収率６０％で得た。この生成物の特徴付けはＮＭＲによって行った。
代替的に、ＡＭＢＭＰ類似体４をスキームＩＶに従って合成した。
Figure 2022526844000022
ＡＭＢＭＰ類似体５（図１Ｅ）
ＡＭＢＭＰ類似体５をスキームＩに従って合成した。４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。反応生成物を、カラム中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で当量の（３－（プロポキシ）フェニル）ボロン酸とさらに反応させた。得られた生成物を、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することでＡＭＢＭＰ類似体５を収率４８％で得た。この生成物の特徴付けはＮＭＲによって行った。
代替的に、ＡＭＢＭＰ類似体５をスキームＩＶに従って合成した。
Figure 2022526844000023
ＡＭＢＭＰ類似体６（図１Ｆ）
ＡＭＢＭＰ類似体６をスキームＩに従って合成した。４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。反応生成物を、カラム中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で当量の（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）ボロン酸とさらに反応させた。得られた生成物を、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することで類似体６を収率１５％で得た。この生成物の特徴付けはＮＭＲによって行った。
代替的に、ＡＭＢＭＰ類似体６をスキームＩＶに従って合成した。
Figure 2022526844000024
ＡＭＢＭＰ類似体７（図１Ｇ）
ＡＭＢＭＰ類似体７をスキームＩＩＩに従って合成した。ＰＰｈ３及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用してＡＭＢＭＰ類似体３を当量の２－メトキシエタン－１－オールと反応させることでＡＭＢＭＰ類似体７を得た。ＡＭＢＭＰ類似体７のＬｏｇＰは２．９０である。
ＡＭＢＭＰ類似体８（図１Ｈ）
ＡＭＢＭＰ類似体８をスキームＩＩＩに従って合成した。ＰＰｈ３及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用してＡＭＢＭＰ類似体３を当量の３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］プロパン－１－オールと反応させることでＡＭＢＭＰ類似体８を得た。ＡＭＢＭＰ類似体８のｌｏｇＰは２．８６である。
代替的に、下記のようにＡＭＢＭＰ類似体８を合成した。
Figure 2022526844000025
ＡＭＢＭＰ類似体９（図１Ｉ）
ＡＭＢＭＰ類似体９をスキームＩＩＩに従って合成した。ＰＰｈ３及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用してＡＭＢＭＰ類似体３を当量の２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オールと反応させることでＡＭＢＭＰ類似体９を得た。ＡＭＢＭＰ類似体９のｌｏｇＰは１．７０である。
ＡＭＢＭＰ類似体１７（図１Ｑ）
ＡＭＢＭＰ類似体１７をスキームＩに従って合成した。４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。反応生成物を、カラム中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で当量の（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸とさらに反応させた。得られた生成物を、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することでＡＭＢＭＰ類似体１７を収率４８％で得た。この生成物の特徴付けはＮＭＲ及び質量分析（ＭＳ）によって行った。
代替的に、ＡＭＢＭＰ類似体６をスキームＩＶに従って合成した。
Figure 2022526844000026
ＡＭＢＭＰ類似体１８（図１Ｒ）
２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを１５ミリリットルのガラス圧力管に添加し、この４，６－ジクロロピリミジン－２－アミンを当量のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンとｔ－ブタノール中で反応させた。得られた生成物を、２１７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の（４－メトキシフェニル）ボロン酸、３０５ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３、４１６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４と反応させ、窒素雰囲気下で１０ｍＬのＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（１：１）に懸濁した。反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を短いシリカプラグに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた粗生成物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、３０分間にわたるヘキサン－ＥｔＯＡｃステップグラジエント（９５：５→８０：２０）を用いることによってＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００でのシリカゲルクロマトグラフィーを行って精製した。生成物ピークに対応する画分を統合し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することで１５１ｍｇのＡＭＢＭＰ類似体１８を収率６０％で得た。この生成物の特徴付けはＮＭＲ及びＭＳによって行った。
ＡＭＢＭＰ類似体４０（図１Ｗ）
ＡＭＢＭＰ類似体４０をスキームＩＶに従って合成した。Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－６－クロロピリミジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）ボロン酸（１２０．８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（１５２．４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（２０７．７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５当量）を１５ｍＬのガラス圧力容器に添加し、５ｍＬのトルエン－エタノール（２：１）に懸濁した。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で７２時間撹拌した。粗生成物を冷却してからｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を収集し、減圧下で濃縮した。次に、濃縮物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで４回）した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、ヘキサン及び酢酸エチルを用いるグラジエント法を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を統合し、減圧下で濃縮することで最終生成物（３－（２－アミノ－６－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５－メトキシフェノール）（黄色がかった粉末、３８．２１ｍｇ、収率２８．８％）を得た。
Figure 2022526844000027
本明細書で開示及び請求される方法はすべて、本開示を踏まえれば過度の実験を行わずとも設計及び実行することができる。本発明の組成物及び方法は好ましい実施形態に関して説明されているが、本発明の概念、趣旨、及び範囲を逸脱することなく、そうした方法及び本明細書に記載の方法のステップまたはステップ順序に変更を適用できることが当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連するある特定の薬剤を、想定される達成結果を同じまたは同様にしつつ、本明細書に記載の薬剤の代替物にできることが明らかであろう。当業者に明らかなそのような同様の代替物及び改変はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲、及び概念に含まれるものと見なされる。

Claims (32)

  1. 式ＶＩＩ
    Figure 2022526844000028
    の化学構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ１及びＲ２が、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４が、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４が、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ１６及びＲ１７が、一緒になって４～８員のシクロアルキル環もしくは複素環を形成し；各Ｒ１８が、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；各Ｒ１９が、独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｈが、０、１、２、３、または４であり；ｋが、１、２、３、４、または５であり、
    式ＶＩＩが、式ＶＩ
    Figure 2022526844000029
    ではない、前記化合物。
  2. 式Ｉ
    Figure 2022526844000030
    の化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ１及びＲ２が、一緒になって４～６員の複素環を形成し；Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ３及びＲ４が、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ３及びＲ４が、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールから独立して選択されるか、またはＲ５及びＲ６が、５員の複素環を形成する結合であるか、またはＲ５及びＲ６が、一緒になって６員の複素環を形成し；Ｘが、下記の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化学構造を有する基であり；
    Figure 2022526844000031
    式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、またはアリールであり；Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールであるか、またはＲ８及びＲ９は、一緒になって４～６員の複素環を形成し、
    Ｊ１は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１０から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり、
    Ｊ２は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１２から選択され；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、または（（ＣＨ２）ｎＯ）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３（ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であり；Ｒ１３は、ＯＨ、ＮＨ２、またはアルコキシであり；
    Figure 2022526844000032
    式中、Ｍは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
    Figure 2022526844000033
    式中、Ｒ１４は、Ｈまたはアルコキシであり、Ｒ１５は、Ｈまたはアルコキシである。
  3. Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６が、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘが、式ＩＩである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５及びＲ６が、５員の複素環を形成する結合であり、Ｘが、式ＩＩであり、Ｚが、Ｈであり、Ｊ２が、Ｈであり、Ｊ１が、ＯＲ１０である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１０が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である、請求項４に記載の化合物。
  6. ＡＭＢＭＰ類似体１、ＡＭＢＭＰ類似体２、ＡＭＢＭＰ類似体３、ＡＭＢＭＰ類似体４、ＡＭＢＭＰ類似体５、ＡＭＢＭＰ類似体６、ＡＭＢＭＰ類似体８、ＡＭＢＭＰ類似体１７、ＡＭＢＭＰ類似体２１、ＡＭＢＭＰ類似体２５、ＡＭＢＭＰ類似体３８、ＡＭＢＭＰ類似体３９、またはＡＭＢＭＰ類似体４０である、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、医薬的に許容可能な担体をさらに含む、前記組成物。
  8. 対象における筋ジストロフィーを治療する方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  9. 前記筋ジストロフィーの型が、肢帯型筋ジストロフィーである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記筋ジストロフィーの型が、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ型である、請求項８に記載の方法。
  11. 対象における筋萎縮症を治療する方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  12. 前記対象が、筋萎縮症を有するまたは筋萎縮症のリスクを有すると判定されている、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記対象が、筋萎縮症、または筋萎縮症を引き起こす疾患もしくは筋萎縮症と関連する疾患についての検査を受けている、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記対象が、筋萎縮症に対する１つ以上の治療で以前に治療されている、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記筋萎縮症に対する治療の１つ以上が、処方された化学療法である、請求項１４に記載の方法。
  16. 対象における悪液質またはサルコペニアを治療するための方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  17. 前記対象が、がんであると診断されている、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象が、床上安静の指示を受けている、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
  19. 前記対象が、加齢性サルコペニアであると診断されている、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 対象における筋肉量を増加させる方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  21. 対象における筋力を向上させる方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  22. 対象における筋肉機能を改善する方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 対象における変性筋線維の数を低減する方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  24. 対象における再生筋線維の数を増加させる方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  25. 対象における、ミオシン軽鎖２、ミオシンＸＶＩＩＩｂ、ミオメシン３、リポタンパク質リパーゼ、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有２、及びサルコメリックミトコンドリアクレアチンキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を増加させる方法であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  26. 前記対象が、カルパイン３遺伝子に変異を有する、請求項８～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記対象が、ＣａＭＫＩＩに欠損を有することが判定されている、請求項８～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. ＣａＭＫＩＩの発現レベルまたは活性レベルを決定することをさらに含む、請求項８～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記化合物が、経口投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与される、請求項８～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記化合物が、局所投与される、請求項８～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記化合物が、筋肉組織に投与される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記対象が、ヒトである、請求項８～３１のいずれか１項に記載の方法。
JP2021559989A 2019-04-12 2020-04-09 筋肉量及び酸化的代謝を増加させるための組成物及び方法 Pending JP2022526844A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962833037P 2019-04-12 2019-04-12
US62/833,037 2019-04-12
PCT/US2020/027510 WO2020210521A2 (en) 2019-04-12 2020-04-09 Compositions and methods for increasing muscle mass and oxidative metabolism

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022526844A true JP2022526844A (ja) 2022-05-26
JPWO2020210521A5 JPWO2020210521A5 (ja) 2023-04-14

Family

ID=72751442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021559989A Pending JP2022526844A (ja) 2019-04-12 2020-04-09 筋肉量及び酸化的代謝を増加させるための組成物及び方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220162198A1 (ja)
EP (1) EP3952849A4 (ja)
JP (1) JP2022526844A (ja)
KR (1) KR20210151944A (ja)
CN (1) CN113924085A (ja)
WO (1) WO2020210521A2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114145060A (zh) * 2019-07-31 2022-03-04 株式会社Ntt都科摩 终端

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1284931C (en) 1986-03-13 1991-06-18 Henry A. Erlich Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids
US5202231A (en) 1987-04-01 1993-04-13 Drmanac Radoje T Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes
US5525464A (en) 1987-04-01 1996-06-11 Hyseq, Inc. Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes
GB8810400D0 (en) 1988-05-03 1988-06-08 Southern E Analysing polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
GB8822228D0 (en) 1988-09-21 1988-10-26 Southern E M Support-bound oligonucleotides
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5547839A (en) 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5424186A (en) 1989-06-07 1995-06-13 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5242974A (en) 1991-11-22 1993-09-07 Affymax Technologies N.V. Polymer reversal on solid surfaces
US5871928A (en) 1989-06-07 1999-02-16 Fodor; Stephen P. A. Methods for nucleic acid analysis
DE3924454A1 (de) 1989-07-24 1991-02-07 Cornelis P Prof Dr Hollenberg Die anwendung von dna und dna-technologie fuer die konstruktion von netzwerken zur verwendung in der chip-konstruktion und chip-produktion (dna chips)
EP0430881A3 (en) 1989-11-29 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Photochromic compounds, process for their preparation and their use
US5288644A (en) 1990-04-04 1994-02-22 The Rockefeller University Instrument and method for the sequencing of genome
US5639603A (en) 1991-09-18 1997-06-17 Affymax Technologies N.V. Synthesizing and screening molecular diversity
IL103674A0 (en) 1991-11-19 1993-04-04 Houston Advanced Res Center Method and apparatus for molecule detection
US5324633A (en) 1991-11-22 1994-06-28 Affymax Technologies N.V. Method and apparatus for measuring binding affinity
US5384261A (en) 1991-11-22 1995-01-24 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths
US5412087A (en) 1992-04-24 1995-05-02 Affymax Technologies N.V. Spatially-addressable immobilization of oligonucleotides and other biological polymers on surfaces
CA2130562A1 (en) 1992-02-19 1993-09-02 Alexander B. Chetverin Novel oligonucleotide arrays and their use for sorting, isolating, sequencing, and manipulating nucleic acids
DE69332665T2 (de) 1992-03-11 2003-11-27 Dana Farber Cancer Inst Inc Methode um mrna zu klonieren
WO1993020236A1 (en) 1992-04-03 1993-10-14 Applied Biosystems, Inc. Probe composition and method
US5554501A (en) 1992-10-29 1996-09-10 Beckman Instruments, Inc. Biopolymer synthesis using surface activated biaxially oriented polypropylene
US5503980A (en) 1992-11-06 1996-04-02 Trustees Of Boston University Positional sequencing by hybridization
US5580726A (en) 1994-04-29 1996-12-03 Geron Corporation Method and Kit for enhanced differential display
US5858659A (en) 1995-11-29 1999-01-12 Affymetrix, Inc. Polymorphism detection
US5472672A (en) 1993-10-22 1995-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and method for polymer synthesis using arrays
US5470710A (en) 1993-10-22 1995-11-28 University Of Utah Automated hybridization/imaging device for fluorescent multiplex DNA sequencing
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
EP0730663B1 (en) 1993-10-26 2003-09-24 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes on biological chips
US5429807A (en) 1993-10-28 1995-07-04 Beckman Instruments, Inc. Method and apparatus for creating biopolymer arrays on a solid support surface
US5610287A (en) 1993-12-06 1997-03-11 Molecular Tool, Inc. Method for immobilizing nucleic acid molecules
GB9401833D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Isis Innovation Method for discovering ligands
WO1995021944A1 (en) 1994-02-14 1995-08-17 Smithkline Beecham Corporation Differentially expressed genes in healthy and diseased subjects
US5571639A (en) 1994-05-24 1996-11-05 Affymax Technologies N.V. Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5604097A (en) 1994-10-13 1997-02-18 Spectragen, Inc. Methods for sorting polynucleotides using oligonucleotide tags
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
WO1997027317A1 (en) 1996-01-23 1997-07-31 Affymetrix, Inc. Nucleic acid analysis techniques
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5599695A (en) 1995-02-27 1997-02-04 Affymetrix, Inc. Printing molecular library arrays using deprotection agents solely in the vapor phase
GB9507238D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Isis Innovation Detecting dna sequence variations
US5624711A (en) 1995-04-27 1997-04-29 Affymax Technologies, N.V. Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
DE19518505A1 (de) 1995-05-19 1996-11-21 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur Genexpressionsanalyse
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5661028A (en) 1995-09-29 1997-08-26 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Large scale DNA microsequencing device
US5658734A (en) 1995-10-17 1997-08-19 International Business Machines Corporation Process for synthesizing chemical compounds
US5837196A (en) 1996-01-26 1998-11-17 The Regents Of The University Of California High density array fabrication and readout method for a fiber optic biosensor
US6458530B1 (en) 1996-04-04 2002-10-01 Affymetrix Inc. Selecting tag nucleic acids
NO972006D0 (no) 1997-04-30 1997-04-30 Forskningsparken I Aas As Ny metode for diagnose av sykdommer
US5919626A (en) 1997-06-06 1999-07-06 Orchid Bio Computer, Inc. Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces
EP1009857B1 (en) 1997-06-13 2006-03-08 Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) Method to detect gene polymorphisms and monitor allelic expression employing a probe array
US6121058A (en) 1998-01-02 2000-09-19 Intel Corporation Method for removing accumulated solder from probe card probing features
US6087102A (en) 1998-01-07 2000-07-11 Clontech Laboratories, Inc. Polymeric arrays and methods for their use in binding assays
US6004755A (en) 1998-04-07 1999-12-21 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Quantitative microarray hybridizaton assays
US6638717B2 (en) 1999-05-19 2003-10-28 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Microarray-based subtractive hybridzation
JP2003515149A (ja) 1999-11-26 2003-04-22 キュラジェン コーポレイション 核酸プローブアレイ
US6383749B2 (en) 1999-12-02 2002-05-07 Clontech Laboratories, Inc. Methods of labeling nucleic acids for use in array based hybridization assays
US6447723B1 (en) 2000-03-13 2002-09-10 Packard Instrument Company, Inc. Microarray spotting instruments incorporating sensors and methods of using sensors for improving performance of microarray spotting instruments
US20030082604A1 (en) 2000-09-27 2003-05-01 Swanson Melvin J. High density arrays
US6617112B2 (en) 2000-10-11 2003-09-09 Monsanto Technology Llc Methods for gene array analysis of nuclear runoff transcripts
US20030143571A1 (en) 2001-08-08 2003-07-31 North Carolina State University Infectious disease microarray
WO2003020898A2 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Spectral Genomics, Inc. Arrays comprising pre-labeled biological molecules and methods for making and using these arrays
AU2002333801B2 (en) 2001-09-06 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Genetic analysis of biological samples in arrayed expanded representations of their nucleic acids
US7332328B2 (en) 2001-09-07 2008-02-19 Corning Incorporated Microcolumn-platform based array for high-throughput analysis
WO2003029485A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Azign Bioscience A/S Specific differential display arrays
EP1451318A4 (en) 2001-10-12 2007-06-27 Perkinelmer Las Inc NUCLEIC ACID COMPILATIONS, NETWORKS AND METHODS OF USE THEREOF
US20030087298A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Roland Green Detection of hybridization on oligonucleotide microarray through covalently labeling microarray probe
DE60228995D1 (de) 2001-12-19 2008-10-30 Affymetrix Inc Arrayplatten und verfahren zur herstellung von arrayplatten
CA2474530A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Eastern Virginia Medical School Of The Medical College Of Hampton Roads Diagnostic microarray and method of use thereof
US20030232356A1 (en) 2002-02-08 2003-12-18 Dooley Thomas P. Skin cell biomarkers and methods for identifying biomarkers using nucleic acid microarrays
WO2003076928A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 University Of Utah Research Foundation Methods for identifying large subsets of differentially expressed genes based on multivariate microarray data analysis
EP1502098B1 (en) 2002-05-03 2008-09-17 ViaLogy, LLC Method for characterizing microarray output data
CA2487093A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Nimblegen Systems, Inc. Microarrays and method for running hybridization reaction for multiple samples on a single microarray
AUPS261402A0 (en) 2002-05-28 2002-06-20 Compusign Pty Ltd Array monitoring
EP1556506A1 (en) 2002-09-19 2005-07-27 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Molecular arrays and single molecule detection
WO2006078886A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Irm Llc Compounds and compositions as wnt signaling pathway modulators
WO2008060332A2 (en) * 2006-06-02 2008-05-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating or reducing muscle fatigue
CA2789125A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
MX2015006039A (es) * 2012-11-27 2015-10-20 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Derivados de pirimidin-2, 4-diamina para el tratamiento de cancer.
AU2014339917A1 (en) * 2013-10-25 2016-05-12 Roland Blanque Methods for treatment of muscular dystrophies
WO2015069752A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 The Regents Of The University Of California Acetylcholine binding protein ligands, cooperative nachr modulators and methods for making and using
JP6483707B2 (ja) 2013-12-20 2019-03-13 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノピリミジル化合物、それらの組成物、及びそれらによる治療方法
WO2017208211A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 The Regents Of The University Of California Identification of drugs that increase muscle mass

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020210521A2 (en) 2020-10-15
WO2020210521A3 (en) 2020-11-05
EP3952849A4 (en) 2023-03-01
US20220162198A1 (en) 2022-05-26
KR20210151944A (ko) 2021-12-14
CN113924085A (zh) 2022-01-11
EP3952849A2 (en) 2022-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7219791B2 (ja) Ｒｔｋ突然変異細胞を有する患者を処置するための組成物及び方法
JP6513567B2 (ja) 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤
JP6980385B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JP5760010B2 (ja) １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−尿素および関連化合物ならびに治療におけるそれらの使用
JP2016500107A (ja) グルタマーゼ阻害剤およびその使用方法
EP3813826A1 (en) Methods of treating cancer using a clk inhibitor
US11738018B2 (en) Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US20210155602A1 (en) Tetrahydroquinolino derivatives for the treatment of metastatic and chemoresistant cancers
JP7370599B2 (ja) 老化細胞のためのバイオマーカー
JP2022526844A (ja) 筋肉量及び酸化的代謝を増加させるための組成物及び方法
CN116194088A (zh) 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
WO2017208211A1 (en) Identification of drugs that increase muscle mass
WO2020179859A1 (ja) ピロロピラゾール誘導体
US20240034742A1 (en) Dosing regimens for cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) inhibitors
US20230158034A1 (en) Co-treatment with cdk4/6 and cdk2 inhibitors to suppress tumor adaptation to cdk2 inhibitors
US20230322805A1 (en) Novel pyrimidodiazepine derivatives or uses thereof
US20230167505A1 (en) Circulating tumor dna as a biomarker for leukemia treatment
JP2024509887A (ja) Ｅｐ３００分解剤および神経芽細胞腫におけるその使用
TW202342766A (zh) 用於癌症治療之精準療法
JP2023522415A (ja) 癌の治療のための投薬レジメン
KR20200112069A (ko) 골 질환의 예방 또는 치료를 위한 Ｊｍｊｄ２ｂ 억제제의 용도
CN115398011A (zh) 用于预测癌症患者的伊沙匹隆反应性的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230406

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230406

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20230622

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240328