KR20210151944A - 근육량 및 산화 대사를 증가시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

근육량 및 산화 대사를 증가시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20210151944A
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멜리사 스펜서
바르게세 존
이리나 크라메로바
지안 리우
지저스 캄파냐
바바라 자고진스카
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

근육량, 근육 산화 용량, 및 근육 기능을 증가시키고, 근이영양증, 특히 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1을 치료하기 위한 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 조성물 및 사용 방법이 개시된다.
Figure pct00039

Description

근육량 및 산화 대사를 증가시키기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/833,037호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 근육량 및 근육 기능을 증가시키고 근이영양증, 특히 사지 거들 근이영양증(limb girdle muscular dystrophy) 유형 2A를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
배경
근이영양증은 30가지 이상의 유전 질환의 그룹이다. 근이영양증은 근육 약화와 근육 손실을 유발하며, 유아기를 포함하여 삶의 모든 단계에서 나타날 수 있다. 근이영양증은 영향을 받는 사람의 근육이 약해지면 악화되어 결국 상태가 장애화(disabling)될 수 있다. 사지-거들 근이영양증은 일반적으로 근위 사지 및 거들 근육에 나타나며 이들 근육의 약화 및 위축을 유발한다. 사지-거들 근이영양증 유형 2A(LGMD2A/R1)는 사지-거들 근이영양증의 가장 흔한 형태로, 사례의 약 30%를 차지한다. 상염색체 열성 사지-거들 근이영양증은 심장 침범(heart involvement)이나 지적 장애가 없는 근위 사지와 거들 근육의 점진적이고 대칭적인 약화를 특징으로 한다. 유사한 임상 표현형을 나타내는 LGMD D1으로 명명된 상염색체 우성 형태가 있다.
현재 어떤 형태의 근이영양증에 대해서도 치료법이 존재하지 않는다. 현재의 치료 방법은 주로 물리 치료, 정형 외과 장치, 수술, 및 약물(medication)을 포함한다. 치료는 주로 증상을 개선하고 합병증을 예방하는 데 치중하고 있다. 예를 들어, LGMD2A에 대한 현재 치료는 주로 이동성을 유지하고 합병증을 예방하는 것을 목표로 한다. 따라서, 근이영양증의 치료를 위한 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다.
개시의 요약
화학식 I 및/또는 화학식 VII, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 근육량, 근육 기능 및/또는 산화 대사를 증가시킬 수 있다. 이러한 화학 물질은 사지 거들 근이영양증 타입 2A/R1/D1과 같은 근이영양증 치료에 효과적일 수 있다.
특정 실시형태는 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 AMBMP 유사체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 화학식에서, R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; X는 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화학 구조를 갖는 그룹으로부터 선택되며,
Figure pct00002
화학식 II
화학식 II의 경우, Z는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고; R8 및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; J1은 H, 알킬 또는 OR10에서 선택되고; 여기서 R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R11이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R11은 OH, NH2, 또는 알콕시이고; J2는 H, 알킬 또는 OR12로부터 선택되고; 여기서 R12는 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R13이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R13은 OH, NH2, 또는 알콕시이고;
Figure pct00003
화학식 III
화학식 III의 경우, M은 O, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
Figure pct00004
화학식 IV,
Figure pct00005
화학식 V
화학식 V의 경우, R14는 H 또는 알콕시이고 R15는 H 또는 알콕시이고,
상기 화학식 I은 하기 화학식 VI는 아니다:
Figure pct00006
화학식 VI.
일부 양태에서, X는 화학식 II이다. 일부 특정 양태에서, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 1에 제공되어 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, Z는 H이고, J2는 H이고 및 J1 OR10이다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 1a 내지 1l에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CF3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH(CH3)2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1b에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 H이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1c에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1d에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH2CH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1e에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 C(CH3)3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1f에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH2OCH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1g에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1h에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH2OCH2CH2NH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1i에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2NH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1j에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CH2NH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1k에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R10은 CH2CONH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1l에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)의 화합물이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 H이고, Z는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고; R8 및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9가 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 1m 내지 1p에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 NR8R9이고, R8 및 R9는 결합하여 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1m에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 NHCH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1n에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 NH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1o에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 CH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1p에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 H이고, J2는 H이고, Z는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9로부터 선택되고, 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고; R8 및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9가 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 1q-1t, 1v, 1x-1z 및 1aa에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCF3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1q에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1r에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH2CH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1s에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 NR8R9이고 R8 및 R9는 결합하여 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1t에 제공되어 있다. 일부 실시예에서, 이 단락에서 논의된 것 중 하나 이상이 제외될 수 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OC(CH3)3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1v에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH2CONH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1x에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH2CH2NH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1y에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH2CH2NHCH2CH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1z에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, Z는 OCH2NHCH2CH(CH3)2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1aa에 제공되어 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 OCH3이고, Z가 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1u에 제공되어 있다. 일부 양태에서, R1은 H, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 OH이고, Z는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1w에 제공되어 있다. 일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCF3이고, J2는 OCH3이고, Z는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 1bb에 제공된다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 III이고, M은 O, NH 또는 CH2이다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 2에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, M은 O이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 2a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, M은 NH이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 2b에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, M은 CH2이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 2c에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 것 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 IV이며, 이의 비제한적인 화학 구조는 화합물은 도 3에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, Z는 H이고, J2는 H이고, R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 연결되어 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 4에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1은 H이고, R2는 CH3이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1은 CH3이고 R2는 CH3이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4b에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1 및 R2는 결합하여 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4c에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1 및 R2는 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4d에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1은 H이고, R2는 p-C6H5CH2CN이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4e에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1은 H이고, R2는 p-C6H5CH2CCH이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4f에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R1은 H이고, R2는 p-C6H5CH2CH3이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 4g에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)은 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, Z는 H이고, J2는 H이고, R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 5에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R3은 CH3이고 R4는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조가 도 5a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 5b에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, Z는 H이고, J2는 H이고, R5 및 R6은 H, 알킬 그룹, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R5 및 R6은 5-원 고리를 형성하는 결합이거나 또는 R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 6에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R5는 CH3이고 R6은 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 6a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R5 및 R6은 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 6b에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 V이고, R14는 H 또는 OCH3이고, R15는 H 또는 OCH3이다. 이들 화합물의 다양한 예가 도 7에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R14는 OCH3이고 R15는 OCH3이고, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 7a에 제공되어 있다. 일부 특정 양태에서, R14는 OCH3이고 R15는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 7b에 제공되어 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락에서 논의된 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 18a에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, R1은 CH3이고, R2는 CH3이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 CH3이고 Z는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 18b에 제공되어 있다. 일부 양태에서, R3는 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 CH3이고, Z는 H이고, R1 및 R2는 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 18c에 제공되어 있다. 일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 OH이고, Z는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 18d에 제공되어 있다. 일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5는 CH3이고, R6은 CH3이고, X는 화학식 II이고, J1은 OCH3이고, J2는 OH이고, Z는 H이며, 이 화합물의 비제한적인 화학 구조는 도 18e에 제공되어 있다.
특정 실시형태는 하기 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 AMBMP 유사체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
화학식 VII
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, R16 및 R17은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R16 및 R17은 결합하여 4- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 각각의 R18은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 각각의 R19는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. h는 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다. k는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 일부 특정 양태에서, R16 및 R17은 독립적으로 H, 메틸, 카르복실레이트, 카르복사미드일 수 있거나, 또는 R16 및 R17은 결합하여 4- 내지 8-원 사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 VII는 화학식 VI가 아니다. 일부 양태에서, 화학식 VII는 화학식 I일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19a에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19b에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19c에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19d에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19e에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19f에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19g에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19h에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19i에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19j에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19k에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19l에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19m에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19n에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19o에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물은 도 19p에 제공된 화합물의 비제한적인 화학 구조를 가질 수 있다.
특정 실시형태는 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태는 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 하나 이상의 화합물이 제외될 수 있다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다.
특정 실시형태는 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 양태에서, 대상체는 근이영양증이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증이다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1이다. 일부 양태에서, 대상체는 근육 위축이 있거나 또는 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 일부 양태에서, 대상체는 악액질 또는 근육감소증(sarcopenia)을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 대상체는 암에 걸린 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 대상체는 근병증(myopathy)이 있는 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다.
특정 실시형태는 대상체에서 근이영양증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증이다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 2A이다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 R1이다. 일부 특정 양태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 D1이다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 근이영양증의 증상 또는 합병증을 적어도 또는 최대로(at most) 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 억제하고/하거나 감소시킨다.
특정 실시형태는 대상체에서 근위축을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 양태에서, 대상체는 근육 위축이 있거나 또는 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근육 위축 또는 근육 위축을 유발하거나 이와 관련된 질병에 대해 테스트된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법으로 이전에 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 근육 위축에 대한 요법 중 하나 이상은 처방된 화학 치료제(treatment)이다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 근위축의 증상 또는 합병증을 적어도 또는 최대로 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 억제하고/하거나 감소시킨다.
특정 실시형태는 대상체에서 악액질 또는 근육감소증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 진단된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 침상 안정을 처방받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 연령-관련 근육감소증으로 진단된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 악액질 또는 근육감소증의 증상 또는 합병증을 적어도 또는 최대로 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 억제하고/하거나 감소시킨다.
특정 실시형태는 대상체에서 근육량을 증가시키는 방법, 또는 대상체에서 감소된 근육량과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 근육량은 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
특정 실시형태는 대상체에서 산화 대사를 증가시키는 방법, 또는 대상체에서 감소된 산화 대사와 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 산화 대사가 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
특정 실시형태는 대상체에서 근력을 증가시키는 방법, 또는 대상체에서 감소된 근력과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 근력은 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
특정 실시형태는 대상체에서 근육 기능을 개선하는 방법, 또는 대상체에서 저하된 근육 기능과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 근육 기능은 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 개선된다.
특정 실시형태는 대상체에서 퇴행성(degenerating) 근섬유의 수를 감소시키는 방법, 또는 대상체에서 증가된 퇴행성 근섬유와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 퇴행성 근육 섬유의 수는 적어도 또는 최대로 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 감소된다.
특정 실시형태는 대상체에서 재생성 근섬유의 수를 증가시키는 방법, 또는 대상체에서 감소된 재생성 근섬유와 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 재생성 근섬유의 수가 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
특정 실시형태는 대상체에서 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제(Sarcomeric Mitochondrial Creatine Kinase)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 적어도 하나의 유전자의 발현은 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
특정 실시형태는 대상체에서 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 감소된 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 상기 질병의 증상 또는 합병증을 적어도 또는 최대로 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 억제 및/또는 감소시킨다.
특정 실시형태는 대상체에서 근병증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 근병증은, 예를 들어, 리아노딘(Ryanodine) 수용체 및/또는 디히드로피리딘(Dihydropyridine) 수용체(DHPR)의 돌연변이 및 네말린 근병증으로 인한 질병을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 네말린 근병증을 치료하기 위한 것이다. 근병증의 추가 예가 본 명세서에 언급되어 있다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 근육병증의 증상 또는 합병증을 적어도 또는 최대로 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 억제 및/또는 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체의 근육량은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 근육량에 비해 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 근력은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 근력에 비해 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 근육 기능은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 근육 기능에 비해 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 퇴행성 근섬유의 수는 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 대상체에서의 퇴행성 근섬유의 수에 비해 감소된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 재생성 근섬유의 수는 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 대상체에서의 재생성 근섬유의 수에 비해 증가된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 근육량이 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
일부 실시형태에서, 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 상기 유전자의 발현에 비해 증가된다. 일부 양태에서, 도 1 내지 7, 18 및 19에 예시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 측정 또는 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 경우에, 상기 적어도 하나의 유전자의 발현은 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 증가된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 칼파인(calpain) 3 유전자에 돌연변이가 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 칼파인 3 유전자에 돌연변이가 있는 것으로 결정된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체의 칼파인 3 유전자의 전부 또는 일부의 서열이 결정된다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체의 칼파인 3 유전자가 돌연변이되었는지 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 위장 질환(gastrointestinal disease) 또는 상태를 란소프라졸 또는 라베프라졸로 치료받지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 란소프라졸 또는 라베프라졸이 투여되는 시점에 위장 질환 또는 상태의 임의의 증상을 경험하지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 근육 장애로 진단된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CaMKII에 결함이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 결함은 CaMKII 활성 또는 발현을 측정함으로써 또는 CaMKII 신호전달의 활성 또는 발현(하류 표적의 발현 또는 활성을 결정함으로써) 또는 CaMKII-의존성 유전자 발현을 결정함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 CaMKII의 발현 또는 활성 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 유전자 및/또는 단백질의 발현 또는 활성 수준은, 예를 들어, 형광 제자리 혼성화(FISH), 비교 게놈 혼성화(CGH), 실시간 PCR, 서던 블롯, 또는 웨스턴 블롯 분석을 수행하는 것과 같은, 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 다른 적용 가능한 방법은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본 명세서에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 투여 경로는 경구, 비경구, 피하, 복강내, 또는 근육내이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 국부적으로(locally) 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 근육 조직에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 다중 투여에 걸쳐 제공된다. 일부 양태에서, 도 1a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1c에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1d에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1e에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1f에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1g에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1h에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1i에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1j에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1k에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1l에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1m에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1n에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1o에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1p에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1q에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1r에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1s에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1t에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1u에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1v에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1w에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1x에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1y에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1z에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1aa에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 1bb에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 2a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 2b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 2c에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 3에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4c에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4d에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4e에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4f에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 4g에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 5a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 5b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 6a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 6b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 7a도 에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 7b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 18a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 18b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 18c에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 18d에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 18e에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19a에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19b에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19c에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19d에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19e에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19f에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19g에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19h에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19i에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19j에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19k에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19l에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19m에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19n에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19o에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 도 19p에 제공된 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량이 투여된다. 일부 양태에서, 본 개시의 화합물의 조합이 투여된다. 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)의 화합물이 제외될 수 있다.
다른 실시형태는 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 임의의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 및 19에 예시된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 , 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)의 화합물이 제외될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 적어도 다음 62개의 실시형태가 개시된다. 실시형태 1은 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00008
화학식 I
상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; X는 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화학 구조를 갖는 그룹이며,
Figure pct00009
화학식 II,
상기 화학식 II에서, Z는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9이고; 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이고; R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R8 및 R9는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
J1은 H, 알킬 또는 OR10에서 선택되고; 여기서 R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R11이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R11은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
J2는 H, 알킬 또는 OR12로부터 선택되고; 여기서 R12는 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R13이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R13은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
Figure pct00010
화학식 III,
상기 화학식 III에서, M은 O, NH, 또는 CH2이고,
Figure pct00011
화학식 IV,
Figure pct00012
화학식 V,
상기 화학식 IV에서, R14는 H 또는 알콕시이고 R15는 H 또는 알콕시이고,
상기 화학식 I은 화학식 VI가 아니다:
Figure pct00013
화학식 VI.
실시형태 2는 실시형태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이다. 실시형태 3은 실시형태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X는 화학식 II이고, Z는 H이고, J2는 H이고 J1은 OR10이다. 실시형태 4는 실시형태 3의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R10은 H, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3. CH2NH2, CH2CH2NH2, 또는 CH2CONH2이다. 실시형태 5는 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다. 실시형태 6은 대상체에서 근이영양증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 7은 실시형태 6의 방법에 관한 것으로, 여기서 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증이다. 실시형태 8은 실시형태 6의 방법에 관한 것으로, 여기서 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1이다. 실시형태 9는 대상체에서 근위축을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 10은 실시형태 9의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축이 있거나 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 실시형태 11은 실시형태 9 내지 10 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축 또는 근육 위축을 유발하거나 이와 관련된 질병에 대해 테스트된 적이 있다. 실시형태 12는 실시형태 9 내지 11 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있다. 실시형태 13은 실시형태 12의 방법에 관한 것으로, 여기서 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법은 처방된 화학 치료제이다. 실시형태 14는 대상체에서 악액질 또는 근육감소증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 15는 실시형태 14의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 암으로 진단된 적이 있다. 실시예 16은 실시예 14 또는 15 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 침상 안정을 처방받은 적이 있다. 실시형태 17은 실시형태 14 내지 16 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 연령 관련 근육감소증으로 진단된 적이 있다. 실시형태 18은 대상체에서 근육량을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 19는 대상체에서 근력을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 20은 대상체에서 근육 기능을 개선하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 21은 대상체에서 퇴행성 근섬유의 수를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 22는 대상체에서 재생하는 근육 섬유의 수를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 23은 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 24는 실시형태 6 내지 23 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 칼파인 3 유전자에 돌연변이를 갖는다. 실시형태 25는 실시형태 6 내지 24 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 CaMKII가 결핍된 것으로 결정된 적이 있다. 실시형태 26은 실시형태 6 내지 25 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 방법은 CaMKII의 발현 또는 활성 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 실시형태 27은 실시형태 6 내지 26 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물은 경구, 비경구, 피하, 복강내 또는 근육내 투여된다. 실시형태 28은 실시형태 6 내지 27 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 국부적으로 투여된다. 실시형태 29는 실시형태 28의 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 근육 조직에 투여된다. 실시형태 30은 실시형태 6 내지 29 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 인간이다.
실시형태 31은 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00014
화학식 VII
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R16 및 R17은 결합하여 4- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R18은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R19는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; k는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
화학식 VII는 화학식 VI가 아니다:
Figure pct00015
화학식 VI.
실시형태 32는 화학식 I의 화학 구조를 갖는 실시형태 31의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00016
화학식 I
상기 화학식에서 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; X는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화학 구조를 갖는 그룹이고,
Figure pct00017
화학식 II,
화학식 II에서, Z는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9이고; 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이고; R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R8 및 R9는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
J1은 H, 알킬 또는 OR10에서 선택되고; 여기서 R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R11이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R11은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
J2는 H, 알킬 또는 OR12로부터 선택되고; 여기서 R12는 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R13이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R13은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
Figure pct00018
화학식 III,
화학식 III에서, M은 O, NH, 또는 CH2이고,
Figure pct00019
화학식 IV,
Figure pct00020
화학식 V,
화학식 V에서 R14는 H 또는 알콕시이고 R15는 H 또는 알콕시이다. 실시형태 33은 실시형태 32의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4은 H이고, R5 및 R6은 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, X는 화학식 II이다. 실시형태 34는 실시형태 32의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R5 및 R6은 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, X는 화학식 II이고, Z는 H이고, J2는 H이고 J1은 OR10이다. 실시형태 35는 실시형태 34의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R10은 H, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3. CH2NH2, CH2CH2NH2, 또는 CH2CONH2이다. 실시형태 36은 실시형태 31의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 도 1 내지 7, 18 및 19의 화합물 중 어느 하나, 예컨대, AMBMP 유사체 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 중 어느 하나, 예컨대, AMBMP 유사체 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 17, 21, 25, 38, 39, 또는 40 중 어느 하나이다. 실시형태 37은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 실시형태 38은 대상체에서 근이영양증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시예 39는 근이영양증의 유형이 사지 거들 근이영양증인, 실시예 38의 방법에 관한 것이다. 실시형태 39는 실시형태 38의 방법에 관한 것으로, 여기서 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1이다. 실시형태 40은 대상체에서 근위축을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 42는 실시형태 41의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축이 있거나 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 실시형태 43은 실시형태 41 내지 42 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축 또는 근육 위축을 유발하거나 근육 위축과 관련된 질병에 대해 테스트된 적이 있다. 실시형태 44는 실시형태 41 내지 43 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있다. 실시형태 45는 실시형태 44의 방법에 관한 것으로, 여기서 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법은 처방된 화학 치료제이다. 실시형태 46은 대상체에서 악액질 또는 근육감소증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 47은 실시형태 46의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 암으로 진단된 적이 있다. 실시예 48은 실시예 46 또는 47의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 침상 안정을 처방받은 적이 있다. 실시형태 49는 실시형태 46 내지 48 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 연령-관련 근육감소증으로 진단된 적이 있다. 실시형태 50은 대상체에서 근육량을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 51은 대상체에서 근력을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 52는 대상체에서 근육 기능을 개선하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 53은 대상체에서 퇴행성 근섬유의 수를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 54는 대상체에서 재생성 근섬유의 수를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 55는 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 실시형태 31 내지 36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태 56은 실시형태 38 내지 55 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 칼파인 3 유전자에 돌연변이를 갖는다. 실시형태 57은 실시형태 38 내지 56 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 CaMKII가 결핍된 것으로 결정된 적이 있다. 실시형태 58은 실시형태 38 내지 57 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 이 방법은 CaMKII의 발현 또는 활성 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 실시형태 59는 실시형태 38 내지 58 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 경구, 비경구, 피하, 복강내, 또는 근육내 투여된다. 실시형태 60은 실시형태 38 내지 59 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 국부적으로 투여된다. 실시형태 61은 실시형태 60의 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 근육 조직에 투여된다. 실시형태 62는 실시형태 38 내지 61 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 대상체는 인간이다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며 척추동물, 예를 들어, 영장류, 포유동물 또는 인간을 지칭한다. 포유류는 말, 송곳니, 소, 양, 쥐, 쥐, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 질병에 관한 임의의 임상 징후를 나타내지 않는 임상 연구 시험에 관련된 모든 대상체, 또는 역학 연구에 관련된 대상체, 또는 대조군으로 사용되는 대상체도 또한 대상체에 포함하려는 의도이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "포함하는(comprising)"은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용되는 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)"은 명시된 목적을 위한 조합에 대해 임의의 본질적으로 중요한 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 본 개시의 약제학적 조성물의 맥락에서 "본질적으로 구성되는"은 언급된 모든 활성 작용제를 포함하고 언급되지 않은 임의의 추가의 활성 작용제를 배제하는 것으로 의도되지만, 활성 성분이 아닌 조성물의 다른 성분을 배제하지 않는다. 따라서, 본 명세서에 정의된 요소로 본질적으로 구성된 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물 및 포스페이트 완충 염수, 보존제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 배제하지 않을 것이다. "구성되는"은 다른 성분의 미량 원소 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계 또는 조성물을 생성하거나 의도된 결과를 달성하기 위한 공정 단계 이외의 것을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
청구범위 및/또는 명세서에서 사용된, 용어 "개선하는(ameliorating)", "억제하는(inhibiting)" 또는 "감소하는(reducing)", 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "치료하는(treating)", "치료(treatment)" 또는 "요법(therapy)"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 이는 다음을 포함한다: 실시예를 포함하여 본 개시 전체에 걸쳐 설명된 증상 또는 임의의 관련 결과의 완화. 또한, 이들 용어는 상태 또는 질병의 적어도 하나의 증상을 치료하고 개선하는 것을 포함하도록 의도된다.
하나 이상의 조성물의 사용은 본 명세서에 기재된 방법에 기초하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 조성물의 사용은 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 다른 실시형태는 본 출원 전반에 걸쳐 논의된다. 본 개시의 일 양태와 관련하여 논의된 임의의 실시형태는 본 개시의 다른 양태에도 적용되며 그 반대도 마찬가지이다. 실시예 섹션의 실시형태는 본 명세서에 설명된 기술의 모든 양태에 적용 가능한 실시형태로 이해된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "또는" 및 "및/또는"은 서로 조합되거나 배타적인 다수의 구성요소를 설명하는 데 사용된다. 예를 들어, "x, y 및/또는 z"는 "x" 단독, "y" 단독, "z" 단독, "x, y 및 z", "(x 및 y) 또는 z", "x 또는 (y 및 z)", 또는 "x 또는 y 또는 z"를 나타낼 수 있다. x, y, 또는 z는 실시형태에서 특별히 제외될 수 있음이 특별히 고려된다.
본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 그 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함함을 나타내기 위해 세포 생물학 분야에서의 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용된다.
"포함하는(including)", "함유하는(containing)" 또는 "~을 특징으로 하는(characterized by)"과 동의어인, 용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적이거나 개방형이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 어구 "이루어진(consisting of)"는 지정되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 어구 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 기재된 주제의 범위를 특정 물질 또는 단계 및 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 그러한 것으로 제한한다. "포함하는"이라는 용어의 맥락에서 설명된 실시형태는 또한 "~로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"이라는 용어의 맥락에서 구현될 수 있음이 고려된다.
본 발명의 한 실시형태에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 다른 실시형태에 적용될 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다. 또한, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 임의의 방법에 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 조성물을 생산하거나 이용하는 데 사용될 수 있다. 실시예에 설명된 실시형태의 양태는 또한 다른 실시예의 다른 곳에서 또는 본 출원의 다른 곳에서, 예컨대, 발명의 요약, 실시형태의 상세한 설명, 청구범위, 및 도면 범례에 대한 설명에서 논의된 실시형태의 맥락에서 구현될 수 있는 실시형태이다.
용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병 또는 상태를 치료하거나 억제하는 약물의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 적어도 또는 최대 또는 정확히 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 또는 10%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 본 명세서에 기재된 단백질 및/또는 유전자의 활성 및/또는 발현을 억제한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 적어도 또는 최대 또는 정확히 10000, 1000, 500, 200, 100, 99, 98, 96, 94, 92, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 또는 10%, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 본 명세서에 기재된 단백질 및/또는 유전자의 활성 및/또는 발현을 증가시킨다.
청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 경우, 단어 "a 또는 an"의 사용은 "하나(one)"를 의미할 수 있지만, "하나 이상(one or more)", "적어도 하나(at least one)", 및 "하나 또는 그 이상(one or more than one)"이라는 의미와도 일치한다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내면서, 단지 예시의 목적으로 제공되는 것으로 이해되어야 하며, 이는 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 수정이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문이다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1: a) AMBMP 유사체 1; b) AMBMP 유사체 2; c) AMBMP 유사체 3; d) AMBMP 유사체 4; e) AMBMP 유사체 5; f) AMBMP 유사체 6; g) AMBMP 유사체 7; h) AMBMP 유사체 8; i) AMBMP 유사체 9; j) AMBMP 유사체 10; k) AMBMP 유사체 11; l) AMBMP 유사체 12; m) AMBMP 유사체 13; n) AMBMP 유사체 14; o) AMBMP 유사체 15; p) AMBMP 유사체 16; q) AMBMP 유사체 17; r) AMBMP 유사체 18; s) AMBMP 유사체 19; t) AMBMP 유사체 20; u) AMBMP 유사체 21; v) AMBMP 유사체 39; w) AMBMP 유사체 40; x) AMBMP 유사체 41; y) AMBMP 유사체 42; z) AMBMP 유사체 43; aa) AMBMP 유사체 44; bb) AMBMP 유사체 45.
도 2: a) AMBMP 유사체 22, 여기서 M = O임; b) AMBMP 유사체 23, 여기서 M = NH임; c) AMBMP 유사체 24, 여기서 M = CH2임.
도 3: AMBMP 유사체 25.
도 4: a) AMBMP 유사체 26; b) AMBMP 유사체 27; c) AMBMP 유사체 28; d) AMBMP 유사체 29; e) AMBMP 유사체 30; f) AMBMP 유사체 31; g) AMBMP 유사체 32.
도 5: a) AMBMP 유사체 33; b) AMBMP 유사체 34.
도 6: a) AMBMP 유사체 35; b) AMBMP 유사체 36.
도 7: a) AMBMP 유사체 37; b) AMBMP 유사체 38.
도 8: 운동에 의해 유도되고 유전자 전사를 활성화시키는 신호전달 경로.
도 9: 사지 거들 근이영양증 유형 2A에서, CAPN3은 돌연변이되어 CAMK 신호전달의 손실 및 다운스트림 유전자 전사의 둔화를 초래한다.
도 10: 칼파인 3-결핍 근육은 운동 후 또는 위축의 개시(bout)에 따른 근육 로딩(muscle loading) 동안 근원섬유(myofibrillar) 유전자를 적절하게 유도하지 못한다.
도 11: AMBMP를 처치한 C3KO 마우스는 증가된 느린 근섬유 직경을 나타낸다.
도 12: AMBMP를 처치한 C3KO 마우스는 용량 의존적 방식으로 증가된 미토콘드리아 산화 기능을 나타낸다.
도 13: AMBMP 처치는 개선된 운동 능력을 야기한다.
도 14: AMBMP 처치는 CaMKIIβ 활성을 증가시키지만, AMPK 및 AKT 둘 모두의 신호전달에는 영향을 미치지 않는다.
도 15: AMBMP는 칼파인돌연변이증(calpainopathy) 마우스에서 느린 산화 섬유를 증가시킨다.
도 16: a) 0.0 μM, 1.25 μM, 2.5 μM, 5 μM AMBMP 유사체 1-6, 17, 18 및 25 처치에 따른 미오신 경쇄-2(Myl2) 유전자의 상대적 발현. b) 항-포스포 CaMKIIβ 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅으로 평가된 포스포-CaMKIIβ(P-CaMKII 또는 P-CaMK) 활성에 의해 나타난 바와 같이, 10 mg/kg의 AMBMP 유사체 3의 주사 후 수집된 마우스 골격근에서의 CaMKIIβ 활성화. c) 겔 로드(gel load)로 정규화된 10 mg/kg의 AMBMP 유사체 3를 복강내 주사한 마우스에 대한 P-CaMK의 평가. d) 10 mg/kg의 AMBMP 유사체 3을 복강내 주사한 마우스에 대해 RT-PCR로 평가한 족척근(plantaris muscles)에서의 Myl2 발현, Myl2의 발현을 하우스키핑 조절 유전자로서 GAPDH에 대해 정규화시켰다. e) Myl2의 발현을 48시간 동안 AMBMP(농도 1.25 μM, 2.5 μM) 및 AMBMP 유사체 40(1.25 μM, 5 μM)을 처치한 C2C12 근육 세포의 GAPDH에 대해 정규화시켰다.
도 17: AMBMP 유사체 합성 반응설계: a) 반응설계 I; b) 반응설계 II; c) 반응설계 III; 및 d) 반응설계 IV.
도 18: a) AMBMP 유사체 46; b) AMBMP 유사체 47; c) AMBMP 유사체 48; d) AMBMP 유사체 49; e) AMBMP 유사체 50.
도 19: a) AMBMP 유사체 51; b) AMBMP 유사체 52; c) AMBMP 유사체 53; d) AMBMP 유사체 54; e) AMBMP 유사체 55; f) AMBMP 유사체 56; g) AMBMP 유사체 57; h) AMBMP 유사체 58; i) AMBMP 유사체 59; j) AMBMP 유사체 60; k) AMBMP 유사체 61; l) AMBMP 유사체 62; m) AMBMP 유사체 63; n) AMBMP 유사체 64; o) AMBMP 유사체 65; p) AMBMP 유사체 66.
예시적인 실시형태에 대한 설명
I. 화합물
화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 근육량 및 근육 기능을 증가시킬 수 있는 것으로 결정된 적이 있다. 이들 화합물은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1과 같은 근이영양증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 이들 화합물은 CaMKII를 활성화함으로써 CAMKII 신호전달 차단을 무시(over-riding)함으로써 생물학적 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 이들은 근육 크기, 미토콘드리아 복합체 I 및 II 활성, 느린 섬유 표현형을 포함하는 유전자의 발현 및 달리기 능력을 증가시킬 수 있다. 본 개시의 실시형태는 AMBMP에 대한 CAMKII 신호전달에 대해 유사하거나 더 높은 활성을 나타내지만, AMBMP(화학식 VI)보다 독성이 더 적고/거나 용해도가 더 높은, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화학 구조를 갖는 하나 이상의 화합물은 AMBMP의 로그 P 값에 비해 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 및 1.8 더 낮은 값 중 적어도 어느 하나이거나, 상기 값 중 어느 하나와 동일하거나, 또는 상기 값 중 어느 2개 사이의 로그 P 값을 가질 수 있으며, 여기서 P는 유기상과 수상 사이의 화합물의 분배 계수, 즉 P = [유기상]/[수상]이다. 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 하나 이상의 화합물은 C2C12 세포에서 내인성 미오신 경쇄 2(Myl2) 프로모터에 대해 < 1 uM의 EC50 효능을 나타낼 수 있다. 화합물은 표준 온도 및 압력에서 물에서 > 10uM의 용해도를 가질 수 있다. 화합물은 인간 알부민에 98.5% 미만으로 결합할 수 있다. 화합물은 37℃및 표준 압력에서 인간 혈청에서 t1/2 > 0.5시간의 안정성을 나타낼 수 있다. 안정성은 분해 및/또는 대사로 인한 안정성을 포함할 수 있다. 화합물은 경구로 생체이용가능한 것이다. 경구 생체이용률은 화합물이 경구 투여된 후 50몰%의 화합물이 인간의 혈류에 들어가는 것을 포함할 수 있다. 화합물은 50% 세포 사멸에 대해 > 50μM의 세포 독성을 나타낼 수 있다. 독성은 C2C12 세포의 세포 사멸에 대한 화합물의 용량 의존적 효과로 측정할 수 있다.
특정 실시형태가 청구범위에 제시되어 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 근이영양증을 치료하는 방법이 있다.
다른 방법은 대상체에서 근육량 증가, 대상체에서 근력 증가, 대상체에서 근육 기능 개선, 대상체에서 퇴행성 근섬유 수 감소, 대상체에서 재생성 근섬유 수 증가, 및 대상체에서 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파아제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 증가를 포함한다. 이러한 방법은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 화합물이 조성물 중 활성 성분인 조성물을 투여받는다.
일부 실시형태에서, 대상체가 치료받게 되는 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증이다. 특정 실시형태에서, 근이영양증의 유형은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1이다. 일부 실시형태에서 대상체에 대한 투여 경로는 경구, 비경구, 피하, 복강내, 또는 근육내이다. 추가 실시형태에서, 화합물은 국부적으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 화합물은 근육 조직에 직접적으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 화합물은 다중 투여로 대상체에게 제공된다. 일부 경우에, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 대상체의 근육량은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 근육량에 비해 증가된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 근력은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여 전 근육력에 비해 증가된다. 또한, 방법은 치료 전 근육 기능에 비해 개선된 대상체의 근육 기능을 포함할 수 있다. 다른 경우에, 치료 전 대상체의 퇴행성 근섬유 수에 비해 대상체의 퇴행성 근섬유 수를 감소시키거나, 치료 전 대상체의 재생성 근섬유 수에 비해 대상체의 재생 근섬유 수를 증가시키는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현은 치료 전 유전자 발현에 비해 증가한다. 일부 경우에, 대상체는 칼파인 3 유전자에 돌연변이를 갖는다. 다른 경우에, 치료 전에 돌연변이가 검출된다. 일부 실시형태에서 대상체는 포유동물일 수 있고, 추가 실시형태에서 대상체는 인간인 것으로 고려된다.
일부 사례(incidents)에서, 대상체는 근육 위축이 있거나 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있다. 방법의 다른 실시형태에서, 대상체는 근육 위축 또는 근육 위축을 유발하거나 이와 관련된 질병에 대해 테스트된 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 처방된 화학 치료제, 예를 들어, 처방된 약물과 같은, 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 위장 질환 또는 상태를 란소프라졸 또는 라베프라졸로 치료받지 않는다. 특정 방법에서, 대상체는 란소프라졸 또는 라베프라졸이 투여될 때 위장 질환 또는 상태의 어떠한 증상도 경험하지 않는다.
움직임을 조절하는 골격근의 점진적인 약화 및 퇴화를 수반하는 질병 및 상태의 카테고리에 속하는, 근육 위축, 근병증, 또는 근이영양증의 치료에 관한 방법 및 조성물이 제공된다. 실시형태는 다음 유형에 해당하는 근이영양증에 적용될 수 있다: 근긴장성, 안면견갑상완성(facioscapulohumeral, FSHD), 선천성 또는 사지-거들. 일부 실시형태에서, 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 칼파인 3 또는 Ca-칼모듈린 단백질 키나제 II(CaMKII) 중 하나 또는 둘 모두의 활성 및/또는 발현의 감소에 의해 유발되거나 이와 관련된 것이다. 특정 실시형태에서, 질환은 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1(LGMD2A/R1/D1)이다. 추가 실시형태에서, 질환 또는 상태는 하기 중 하나일 수 있다: 불용성 위축(Disuse atrophy), 산성 말타제 결핍증(AMD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안데르센-타윌 증후군, 베커 근이영양증(BMD), 선천성 베커 근긴장증, 베들렘 근병증, 구척수 근육 위축(척수-구근 위축), 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔미틸 트랜스퍼라제 결핍증(CPT 결핍증), 중심핵병(CCD), 중심핵 근병증, 샤르코-마리-투스병(CMT), 선천성 근이영양증(CMD), 선천성 근무력증 증후군(CMS), 선천성 근긴장성 이영양증, 코리병(디브랜처 효소 결핍증), 디브랜처 효소 결핍증, 데저린-소타스(Dejerine-Sottas) 질병(DSD), 피부근염(DM), 원위 근육 이영양증(DD), 뒤시엔느(Duchenne) 근이영양증(DMD), 근긴장이상증(근긴장성 근이영양증), 에머리-드라이푸스(Emery-Dreifuss) 근이영양증(EDMD), 내분비성 근병증, 율렌버그병(선천성 파라미오토니아), 안면견갑상완성 근이영양증(FSH 또는 FSHD), 핀란드(경골) 원위부 근병증, 포브스병(디브랜처 효소 결핍증), 프리드라이히 운동실조증(FA), 후쿠야마 선천성 근이영양증, 글리코겐증 유형 10, 글리코겐증 유형 11, 글리코겐증 유형 2, 글리코겐증 유형 3, 글리코겐증 유형 5, 글리코겐증 유형 7, 글리코겐증 유형 9, 고워-라잉(Gowers-Laing) 원위 근육병증, 호프만-탄휴저(Hauptmann-Thanheuser) MD(에머리-드라이푸스 근이영양증), 유전성 봉입체 근염, 유전성 운동 및 감각 신경병증(샤르코-마리-투스병), 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 봉입체근염(IBM), 유전성 근병증, 인테그린-결핍 선천성 근이영양증, 케네디병(척수-구근 위축증), 쿠겔베르그-웰랜더(Kugelberg-Welander)병(척수 근육 위축), 젖산 탈수소효소 결핍증, 램버튼-이튼 근무력 증후군(LEMS), 사지-거들 근이영양증(LGMD), 루게릭병(근위축성 측삭 경화증), 맥아들병(포스포릴라제 결핍증), 메로신-결핍 선천성 근이영양증, 근육 대사 질환, 미토콘드리아 근병증, 미요시 원위부 근병증, 운동 뉴런 질환, 근육-눈-뇌 질환, 중증 근무력증(MG), 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증, 근원섬유 근병증, 미오포스포릴라제 결핍증, 선천성 근긴장증(MC), 근긴장성 근이영양증(MMD), 근세관성 근병증(MTM 또는 MM), 네말린성 근병증, 노나카 원위부 근병증, 안인두 근이영양증(OPMD), 선천성 근긴장증, 피어슨 증후군, 주기성 마비, 비골 근육 위축(샤르코-마리-투스병), 포스포푸룩토키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍증, 포스포릴라제 결핍증, 포스포릴라제 결핍증, 다발성근염(PM), 폼페병(산성 말타제 결핍증), 진행성 외안근마비(PEO), 간상체 질환(네말린 근병증), 척수 근위축증(SMA), 척수-구근 위축증(SBMA), 슈타이너트병(근긴장성 근이영양증), 타루이병(포스포프룩토키나제 결핍증), 톰센병(선천성 근긴장증), 울리히 선천성 근이영양증, 워커-와르부르크(Walker-Warburg) 증후군(선천성 근이영양증), 웰랜더 원위 근병증, 베르드니히-호프만병(척추 근육 위축), 또는 ZASP-관련 근병증. 이러한 질병 또는 상태는, 대상체에서 근육량 감소; 근력 감소; 근육 기능 저하; 퇴행성 근섬유 증가; 재생성 근섬유 감소; 및 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 유전자 발현 감소 중 하나 이상과 관련될 수 있다.
사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1(LGMD2A/R1/D1)은 비-리소좀, 시스테인 프로테아제 칼파인 3(CAPN3)의 돌연변이에 의해 유발된다. CAPN3가 결핍된 환자 및 마우스 또는 CAPN3 돌연변이가 있는 환자의 근육은 근육 부피가 크게 감소했으며; 그러나 디스트로핀병증(dystrophinopathies)과 달리 근섬유초 막(sarcolemmal membrane)은 안정적이며, 이는 LGMD2A/R1/D1의 병원성 기전이 디스트로핀병증과 다르다는 것을 제시한다. CAPN3는 트리아드(triads)를 포함한 여러 세포하 구획에 국한되어 있으며, 여기에서 칼모듈린에 의해 활성화되고 칼슘 방출에서 아직 규명되지 않은 역할을 한다. 우리 연구실의 이전 연구에 따르면, Capn3 녹아웃(C3KO) 마우스의 근육은 위축이 개시된 후 성장하지 않는 것으로 나타났다. 동시에 Ca-칼모듈린 단백질 키나제 II(CaMKII) 신호전달이 손상된다. 운동 훈련을 받은 WT 마우스의 근육은 Myl2, Mybph 및 Ckmt2와 같은 여러 느린 유전자의 발현을 증가시키는 반면, C3KO 마우스의 근육은 운동에 대한 이러한 적응적 변화를 나타내지 않는다. 유사하게, 근원섬유, 세포골격, 미토콘드리아, 및 지질 대사 유전자도 C3KO 마우스에서 둔감해진다. 본 발명자들의 마우스 연구와 일치하여, LGMD2A 생검에서 느린 섬유의 우선적인 병리학적 관련이 관찰되었다. 따라서, CaMKII 유도 유전자의 발현을 증강시키는 것은 LGMD2A/R1/D1에 대한 새로운 표적을 나타낸다. 이러한 느린 유전자를 활성화하는 화합물은 LGMD2A/R1/D1에 대한 치료 가능성이 있다. 이러한 화합물을 식별하기 위해, 안정적인 Myl2 프로모터 리포터가 있는 C2C12 세포를 사용하여 고처리량 스크린을 설계했다. 리포터 발현은 C2C12 분화 동안 내인성 Myl2 발현 패턴을 반영한다. 이러한 세포를 사용하여 CAMKII 신호전달 차단을 무시하고 LGMD2A/R1/D1을 치료하는 약물을 식별하기 위해 고처리량 스크린을 수행했다. 긍정적인 히트를 2차 스크린에서 검증했고 마우스 모델에서 테스트할 것이다. 이러한 연구는 LGMD2A/R1/D1에 대한 약물을 식별하기 위한 최초의 고처리량 스크리닝 접근법을 제시한다.
특정 실시형태에서, 방법은 유효량의 적어도 하나의 제1 화합물 및 유효량의 적어도 하나의 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 화합물은 화학식 I 및/또는 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 제2 화합물은 6-메틸-2-(페닐에티닐)피리딘 하이드로클로라이드, (2'Z,3'E)-6-브로모인디루빈-3'-옥심, 다이드제인, 란소프라졸, 나부메톤, 파르벤다졸, PD-98059, 페나밀 메탄설포네이트, 페나조피리딘, 라베프라졸, 루태카르핀, SB-204741, SB-206553 하이드로클로라이드 수화물, SB-366791, 및 SIB 1893으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제1 화합물은 도 1 내지 7, 18, 또는 19에 예시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 또는 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 양태에서, 제2 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다. 제1 화합물 및 제2 화합물은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 제2 화합물에 관한 조성물 및 사용 방법은 스펜서 등에 의한 PCT 출원 WO2017/208211에 논의되어 있으며, 상기 PCT 출원의 개시는 본 명세서에 참조로 통합된다.
특정 실시형태는 유효량의 적어도 하나의 제1 화합물 및 유효량의 적어도 하나의 제2 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 제1 화합물은 화학식 I 및/또는 화학식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 제2 화합물은 6-메틸-2-(페닐에티닐)피리딘 하이드로클로라이드, (2'Z,3'E)-6-브로모인디루빈-3'-옥심, 다이드제인, 란소프라졸, 나부메톤, 파르벤다졸, PD-98059, 페나밀 메탄설포네이트, 페나조피리딘, 라베프라졸, 루태카르핀, SB-204741, SB-206553 하이드로클로라이드 수화물, SB-366791, 및 SIB 1893로 이루어진 그룹에서 선택된다. 일부 양태에서, 제1 화합물은 도 1 내지 7, 18, 또는 19에 예시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 도 1 내지 7, 18, 또는 19에 예시된 화합물 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66개, 또는 그 이상(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)이 제외될 수 있다. 일부 양태에서, 제2 화합물 중 하나 이상이 제외될 수 있다. 일부 양태에서, 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.
유전자 발현 분석
유전자는 상기 세포 유형에서 상기 유전자의 발현 수준이 참조 세포 유형 또는 참조 세포 유형의 혼합물에 비해 적어도 2배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 또는 10000배 더 높으면 특정 세포 유형에서 특이적으로 발현되는 것으로 이해되어야 한다. 참조 세포 유형은 질병에 걸리지 않은 조직 세포 또는 질병에 걸린 조직 세포의 이종 집단을 포함한다.
특정 양상에서, 발현 수준의 결정은 Affymetrix
Figure pct00021
유전자 칩과 같은, 유전자 칩에서 이루어진다. 일부 양태에서, 발현 수준의 결정은 RNA 시퀀싱에 의한 것이다. 또 다른 양태에서, 발현 수준의 결정은 동력학적 실시간 PCR에 의해 수행된다.
발현 패턴은 또한 상이한 바이오마커의 발현 수준 사이의 하나 이상의 비율을 사용하여 비교할 수 있다. 상이한 발현 패턴 간의 관계 또는 차이를 평가하기 위해 다른 적합한 측정 또는 지표가 또한 사용될 수 있다.
바이오마커의 발현 수준은 다양한 방법을 사용하여 참조 발현 수준과 비교할 수 있다. 이러한 참조 수준은 모든 환자를 기반으로 하는 참조의 발현 수준을 사용하여 결정할 수 있다. 달리, 모든 세포에서 발현되는 유전자와 같은 내부 참조를 기반으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 참조는 임의의 바이오마커보다 높은 수준으로 질병 세포에서 발현되는 유전자이다. 비교할 발현 수준 간의 배수 변화 또는 절대 차이를 사용하여 모든 비교를 수행할 수 있다. 하나 이상의 바이오마커를 비교에 사용할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및/또는 11개의 바이오마커(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)는 서로 및/또는 내부 또는 외부에 있는 참조에 대해 비교할 수 있다. 당업자는 이러한 비교를 수행하는 방법을 알고 있을 것이다.
배수 증가 또는 감소는 정확히, 적어도, 또는 최대로 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 45-, 50-, 55-, 60 -, 65-, 70-, 75-, 80-, 85-, 90-, 95-, 100- 또는 그 이상, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위일 수 있다. 대안적으로, 발현의 차이는 백분율 감소 또는 증가, 예컨대 적어도 또는 최대로 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000% 차이, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 나타낼 수 있다.
상대적 발현 수준을 나타내는 다른 방법은 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03. 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7. 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위와 같은 정규화된 수 또는 상대적 수로 나타내는 것이다. 일부 실시형태에서, 수준은 비전이성 대조군에 대해 또는 전이성 대조군에 대해 상대적일 수 있다.
가중 투표 프로그램과 같은, 알고리즘을 사용하여 바이오마커 수준의 평가를 용이하게 할 수 있다. 또한, 다른 임상 증거를 바이오마커-기반 검사와 조합하여 잘못된 평가의 위험을 줄일 수 있다. 일부 실시형태에서 다른 세포유전학적 평가가 고려될 수 있다.
질병에 걸린 세포를 함유하는 환자로부터의 임의의 생물학적 샘플은 본 명세서에서 논의된 임의의 바이오마커의 발현 패턴을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 근육의 생물학적 샘플이 사용된다. 샘플의 평가는, 근육 세포에 대한 패닝(농축) 또는 근육 세포 분리를 포함할 수 있지만 반드시 포함할 필요는 없다.
핵산을 이용한 유전자 발현 측정
차등적으로 발현된 유전자 산물에 기초한 시험 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 한 양태에 따르면, 바이오마커의 차등 발현 패턴은, 환자의 세포에서, 이들 유전자의 RNA 전사체, 또는 발현이 이들 유전자에 의해 조절되는 유전자의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이 목적에 적합한 방법에는 RT-PCR, 노던 블롯, 제자리 혼성화, 서던 블롯, 슬롯 블롯팅, 뉴클레아제 보호 분석, 및 올리고뉴클레오티드 어레이가 포함되지만 이로만 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 세포로부터 단리된 RNA는 검출 및/또는 정량화 전에 cDNA 또는 cRNA로 증폭될 수 있다. 분리된 RNA는 전체 RNA 또는 mRNA일 수 있다. RNA 증폭은 특이적이거나 비특이적일 수 있다. 적합한 증폭 방법은 역전사효소 PCR, 등온 증폭, 리가제 연쇄 반응, 및 Q베타 복제효소를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 증폭된 핵산 생성물은 표지된 프로브에 대한 혼성화를 통해 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 검출은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 또는 일부 다른 종류의 양자점(quantum dots)을 포함할 수 있다.
바이오마커에 대한 증폭 프라이머 또는 혼성화 프로브는 유전자 서열로부터 제조되거나 Affymatrix와 같은 상업적 공급원을 통해 얻을 수 있다. 특정 실시형태에서, 유전자 서열은 코딩 서열의 적어도 8개의 연속 뉴클레오티드와 동일하거나 상보적이다.
상응하는 바이오마커의 검출을 위한 프로브/프라이머를 제조하기에 적합한 서열은 CaMKII, 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴 유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘트리아 크레아틴 키나제와 같은, 본 명세서에 기재된 바이오마커 유전자의 전부 또는 일부와 동일하거나 상보적인 것을 포함한다.
13개 내지 100개 뉴클레오티드, 특히 17개 내지 100개 뉴클레오티드 길이, 또는 일부 양태에서 최대 1 내지 2 킬로베이스 또는 그 이상의 길이의 프로브 또는 프라이머의 사용은 안정적이고 선택적인 이중나선 분자의 형성을 가능케한다. 길이가 20개 염기를 초과하는 연속 스트레치에 걸쳐 상보적 서열을 갖는 분자를 사용하여 수득되는 하이브리드 분자의 안정성 및/또는 선택성을 증가시킬 수 있다. 20개 내지 30개의 뉴클레오티드, 또는 원하는 경우 더 긴 하나 이상의 상보적 서열을 갖는 혼성화용 핵산 분자를 설계할 수 있다. 이러한 단편은, 예를 들어, 화학적 수단에 의해 단편을 직접 합성하거나 또는 재조합 생산을 위해 선택된 서열을 재조합 벡터에 도입함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
한 실시형태에서, 각각의 프로브/프라이머는 15개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 각각의 프로브는 적어도 또는 최대로 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)를 포함할 수 있다. 이들은 이러한 길이를 가질 수 있고 본 명세서에 기재된 유전자와 동일하거나 상보적인 서열을 가질 수 있다. 특히, 각 프로브/프라이머는 상대적으로 높은 서열 복잡도를 가지며 임의의 모호한 잔기(미확인 "n" 잔기)를 갖지 않는다. 프로브/프라이머는 엄격하거나 매우 엄격한 조건에서 RNA 전사체를 포함하는 표적 유전자에 혼성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 바이오마커는 1개 초과의 인간 서열을 갖기 때문에, 프로브 및 프라이머는 이들 서열 각각과 함께 사용하도록 설계될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 이노신은 하나 이상의 서열에 대한 혼성화를 위해 프로브 또는 프라이머에 자주 사용되는 뉴클레오티드이다. 프로브 또는 프라이머는 특정 바이오마커에 대한 하나 이상의 인간 서열의 인식을 수용하는 이노신 또는 기타 설계 구현을 가질 수 있다고 고려된다.
높은 선택성을 요구하는 적용의 경우, 일반적으로 하이브리드를 형성하기 위해 비교적 높은 엄격도 조건을 사용하기를 원할 것이다. 예를 들어, 약 50℃내지 약 70℃의 온도에서 약 0.02 M 내지 약 0.10 M NaCl에 의해 제공되는 것과 같은 비교적 낮은 염 및/또는 고온 조건. 이러한 높은 엄격도 조건은 프로브 또는 프라이머와 주형 또는 표적 가닥 사이의 불일치를, 있다고 하더라도, 거의 허용하지 않으며 특정 유전자를 분리하거나 특정 mRNA 전사체를 검출하는 데 특히 적합할 것이다. 포름아미드의 양을 증가시키면서 첨가함으로써 조건을 더욱 엄격하게 할 수 있다는 것이 일반적으로 이해된다.
다른 실시형태에서, 유전자에 대한 프로브/프라이머는 다른 유전자의 서열과 상당히 다른 영역으로부터 선택된다. 이러한 영역은 NCBI의 Entrez 데이터베이스와 같은, 인간 게놈 서열 데이터베이스에 대해 프로브/프라이머 서열을 확인하여 결정할 수 있다. 이 목적에 적합한 알고리즘 하나는 BLAST 알고리즘이다. 이 알고리즘은 먼저 쿼리 시퀀스에서 길이 W의 짧은 단어를 식별하여 고득점 시퀀스 쌍(HSP)을 식별하는 것을 포함하며, 데이터베이스 시퀀스에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양수(positive-valued) 임계값 T 점수와 일치하거나 충족한다. T는 이웃 단어 점수 임계값으로 지칭된다. 이러한 초기 이웃 단어 히트는 검색을 시작하여 이를 포함하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 시드 역할을 한다. 그런 다음 단어 히트는 누적 정렬 점수를 높이기 위해 각 시퀀스를 따라 양방향으로 확장된다. 누적 점수는, 뉴클레오티드 서열의 경우, 매개변수 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(일치하지 않는 잔기에 대한 벌점 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산된다. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T, 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. 이들 파라미터는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 상이한 목적을 위해 조정될 수 있다.
한 실시형태에서, 정량적 RT-PCR(예컨대, TaqMan, ABI)은 샘플에서 RNA 전사체의 수준을 검출하고 비교하기 위해 사용된다. 정량적 RT-PCR은 RNA를 cDNA로 역전사(RT)한 후 상대 정량적 PCR(RT-PCR)을 포함한다. PCR 과정의 선형 부분에서 표적 DNA의 농도는 PCR이 시작되기 전 표적의 시작 농도에 비례한다. 동일한 수의 주기를 완료하고 선형 범위에 있는 PCR 반응에서 표적 DNA의 PCR 산물 농도를 결정함으로써 원래 DNA 혼합물에서 특정 표적 서열의 상대 농도를 결정할 수 있다. DNA 혼합물이 상이한 조직 또는 세포로부터 분리된 RNA로부터 합성된 cDNA인 경우, 표적 서열이 유래된 특정 mRNA의 상대적 풍부도(abundances)는 각각의 조직 또는 세포에 대해 결정될 수 있다. PCR 산물의 농도와 상대적 mRNA 풍부도 사이의 직접적인 비례는 PCR 반응의 선형 범위 부분에서 진실이다. 곡선의 안정기(plateau) 부분에 있는 표적 DNA의 최종 농도는 반응 혼합물의 시약 가용성에 의해 결정되며 표적 DNA의 원래 농도와 무관하다. 따라서, 증폭된 PCR 산물의 샘플링 및 정량화는 PCR 반응이 곡선의 선형 부분에 있을 때 수행할 수 있다. 또한, 증폭가능한 cDNA의 상대 농도는, 내부적으로 존재하는 RNA 종 또는 외부에서 도입된 RNA 종을 기반으로 할 수 있는, 몇몇 독립적인 표준에 대해 정규화될 수 있다. 특정 mRNA 종의 풍부도는 샘플에 있는 모든 mRNA 종의 평균 풍부도와 관련하여 결정될 수도 있다.
한 실시형태에서, PCR 증폭은 하나 이상의 내부 PCR 표준을 이용한다. 내부 표준은 세포에 풍부한 하우스키핑 유전자이거나 구체적으로 GAPDH, GUSB 및 β-2 마이크로글로불린일 수 있다. 이러한 표준은 다양한 유전자 산물의 발현 수준을 직접 비교할 수 있도록 발현 수준을 정규화하는 데 사용할 수 있다. 당업자는 발현 수준을 정규화하기 위해 내부 표준을 사용하는 방법을 알고 있을 것이다.
임상 샘플에 내재된 문제는 양 및/또는 품질이 가변적이라는 것이다. 이 문제는 RT-PCR을 내부 표준물질을 사용하여 상대적 정량적 RT-PCR로 수행하면 극복할 수 있는데, 여기서 내부 표준은 표적 cDNA 단편과 유사하거나 더 큰 증폭가능한 cDNA 단편이고 또 내부 표준을 코딩하는 mRNA의 풍부도는 표적을 코딩하는 mRNA보다 대략 5 내지 100배 더 높다. 이 분석은 각 mRNA 종의 절대적 풍부도가 아닌, 상대적 풍부도를 측정한다.
다른 실시형태에서, 상대적 정량적 RT-PCR은 외부 표준 프로토콜을 사용한다. 이 프로토콜에 따라, PCR 산물은 이들의 증폭 곡선의 선형 부분에서 샘플링된다. 샘플링에 최적인 PCR 주기의 수는 각 표적 cDNA 단편에 대해 경험적으로 결정할 수 있다. 또한, 다양한 샘플에서 분리된 각 RNA 집단의 역전사효소 산물은 동일한 농도의 증폭가능한 cDNA에 대해 정규화될 수 있다.
핵산 어레이는 또한 세포에서 바이오마커의 차등 발현 패턴을 검출하고 비교하는데 사용될 수 있다. 상응하는 바이오마커를 검출하기에 적합한 프로브는 고체 기재 상의 공지된 개별 영역에 안정적으로 부착될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 프로브는 혼성화 및 후속 세척 동안 프로브가 개별 영역에 대한 위치를 유지하는 경우 개별 영역에 "안정적으로 부착(stably attached)"된다. 핵산 어레이의 구성은 당업계에 잘 알려져 있다. 폴리뉴클레오타이드 어레이를 제조하기 위한 적합한 기재는 멤브레인, 필름, 플라스틱, 및 석영 웨이퍼를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다.
핵산 어레이는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250개, 또는 그 이상의 상이한 폴리뉴클레오타이드 프로브를 포함할 수 있으며, 이는 상이하고/하거나 동일한 바이오마커에 혼성화할 수 있다. 동일한 유전자에 대한 복수의 프로브를 단일 핵산 어레이에 사용할 수 있다. 다른 질병 유전자에 대한 프로브가 또한 핵산 어레이에 포함될 수 있다. 어레이 상의 프로브 밀도는 임의의 범위에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 밀도는 50, 100, 200, 300, 400, 500, 또는 그 이상의 프로브/㎠일 수 있다.
Hacia 등(1996) 및 Shoemaker 등(1996)에 의해 기술된 것과 같은 칩-기반 핵산 기술이 구체적으로 고려된다. 간단히 말해서, 이러한 기술은 많은 수의 유전자를 빠르고 정확하게 분석하기 위한 정량적 방법을 포함한다. 유전자를 올리고뉴클레오티드로 태깅하거나 고정 프로브 어레이를 사용함으로써, 당업자는 칩 기술을 사용하여 표적 분자를 고밀도 어레이로 분리하고 하이브리드화를 기반으로 이러한 분자를 스크리닝할 수 있다(또한, Pease 등., 1994; 및 Fodor 등, 1991를 참조). 이 기술은 진단, 예후, 및 치료 방법과 관련하여 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 평가하는 것과 연계하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
특정 실시형태는 어레이 또는 어레이로부터 생성된 데이터의 사용을 포함할 수 있다. 데이터를 쉽게 사용할 수 있다. 더욱이, 상관 연구에 사용할 수 있는 데이터를 생성하기 위해 어레이를 준비할 수 있다.
어레이는 일반적으로 복수의 mRNA 분자 또는 cDNA 분자와 완전히 또는 거의 상보적이거나 동일하며 공간적으로 분리된 조직으로 지지체 물질 상에 위치하는 핵산 분자(프로브)의 정렬된 매크로어레이 또는 마이크로어레이를 지칭한다. 매크로어레이는 일반적으로 프로브가 스폿팅된(spotted) 니트로셀룰로오스 또는 나일론 시트이다. 마이크로어레이는 핵산 프로브를 더 조밀하게 배치하여 최대 10,000개의 핵산 분자가 일반적으로 1 내지 4평방센티미터의 영역에 들어갈 수 있도록 한다. 마이크로어레이는 핵산 분자, 예를 들어, 유전자, 올리고뉴클레오타이드 등을 기재 상에 스폿팅하거나 기판 상의 제자리에서 올리고뉴클레오타이드 서열을 제작함으로써 제작될 수 있다. 스폿팅되거나 제작된 핵산 분자는 제곱센티미터 당 최대 약 30개 또는 그 보다 많은, 예를 들어, 제곱센티미터 당 최대 약 100 또는 심지어 1000개의 동일하지 않은 핵산 분자 이상의 고밀도 매트릭스 패턴으로 적용될 수 있다. 마이크로어레이는 일반적으로 필터 어레이의 니트로셀룰로오스 기반 재료와 달리, 코팅된 유리를 고체 지지체로 사용한다. 보완(complementing) 핵산 샘플의 정렬된 어레이를 가짐으로써, 각 샘플의 위치를 추적하고 원래 샘플에 연결할 수 있다. 복수의 별개의 핵산 프로브가 고체 지지체의 표면과 안정적으로 결합되는 다양한 상이한 어레이 장치가 당업자에게 공지되어 있다. 어레이에 유용한 기재는 나일론, 유리, 및 실리콘을 포함한다. 이러한 어레이는 평균 프로브 길이, 프로브의 서열 또는 유형, 프로브와 어레이 표면 사이의 결합 특성, 예를 들어, 공유 또는 비공유 등을 포함하여, 여러 가지 방식으로 다를 수 있다. 표지 및 스크리닝 방법 및 어레이는 프로브가 발현 수준을 검출한다는 점을 제외하고는 임의의 매개변수와 관련하여 그 유용성이 제한되지 않으며; 결과적으로, 방법 및 조성물은 다양한 상이한 유형의 유전자와 함께 사용될 수 있다.
마이크로어레이를 제조하기 위한 대표적인 방법 및 장치는, 예를 들어, 미국 특허 제5,143,854호; 제5,202,231호; 제5,242,974호; 제5,288,644호; 제5,324,633호; 제5,384,261호; 제5,405,783호; 제5,412,087호; 제5,424,186호; 제5,429,807호; 제5,432,049호; 제5,436,327호; 제5,445,934호; 제5,468,613호; 제5,470,710호; 제5,472,672호; 제5,492,806호; 제5,525,464호; 제5,503,980호; 제5,510,270호; 제5,525,464호; 제5,527,681호; 제5,529,756호; 제5,532,128호; 제5,545,531호; 제5,547,839호; 제5,554,501호; 제5,556,752호; 제5,561,071호; 제5,571,639호; 제5,580,726호; 제5,580,732호; 제5,593,839호; 제5,599,695호; 제5,599,672호; 제5,610;287호; 제5,624,711호; 제5,631,134호; 제5,639,603호; 제5,654,413호; 제5,658,734호; 제5,661,028호; 제5,665,547호; 제5,667,972호; 제5,695,940호; 제5,700,637호; 제5,744,305호; 제5,800,992호; 제5,807,522호; 제5,830,645호; 제5,837,196호; 제5,871,928호; 제5,847,219호; 제5,876,932호; 제5,919,626호; 제6,004,755호; 제6,087,102호; 제6,368,799호; 제6,383,749호; 제6,617,112호; 제6,638,717호; 제6,720,138호뿐만 아니라, WO 93/17126; WO 95/11995; WO 95/21265; WO 95/21944; WO 95/35505; WO 96/31622; WO 97/10365; WO 97/27317; WO 99/35505; WO 09923256; WO 09936760; WO 0138580; WO 0168255; WO 03020898; WO 03040410; WO 03053586; WO 03087297; WO 03091426; WO 03100012; WO 04020085; WO 04027093; EP 373 203; EP 785 280; EP 799 897, 및 UK 8 803 000에 기재되어 있으며; 상기 문헌의 개시는 모두 본 명세서에 참고로 통합된다.
어레이는 100개 이상의 상이한 프로브를 포함하도록 고밀도 어레이일 수 있는 것으로 고려된다. 이들은 1000, 16,000, 65,000, 250,000, 또는 1,000,000개 또는 그 이상의 상이한 프로브를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 프로브는 하나 이상의 다른 유기체 내의 표적에 대해 유도될 수 있다. 올리고뉴클레오티드 프로브는 일부 실시형태에서 길이가 5 내지 50, 5 내지 45, 10 내지 40, 또는 15 내지 40개의 뉴클레오티드 범위이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드 프로브는 길이가 20 내지 25개의 뉴클레오티드이다.
어레이에서 각각의 상이한 프로브 서열의 위치 및 서열은 일반적으로 알려져 있다. 더욱이, 다수의 상이한 프로브는 비교적 적은 영역을 점유하며, 이는 일반적으로 ㎠ 당 약 60, 100, 600, 1000, 5,000, 10,000, 40,000, 100,000, 또는 400,000개 초과의 상이한 올리고뉴클레오티드 프로브의 프로브 밀도를 갖는 고밀도 어레이를 제공할 수 있다. 어레이의 표면적은 약 1, 1.6, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 ㎠ 또는 그 이하일 수 있다.
또한, 당업자는 어레이를 사용하여 생성된 데이터를 용이하게 분석할 수 있다. 이러한 프로토콜에는 WO 9743450; WO 03023058; WO 03022421; WO 03029485; WO 03067217; WO 03066906; WO 03076928; WO 03093810; WO 03100448 A1에서 확인되는 정보를 포함하며, 이들 모두는 구체적으로 참조로 통합된다.
한 실시형태에서, 뉴클레아제 보호 분석을 사용하여 조직 샘플로부터 유래된 RNA를 정량화한다. 당업자에게 알려진 많은 상이한 버전의 뉴클레아제 보호 분석이 있다. 이러한 뉴클레아제 보호 분석의 공통적인 특징은 안티센스 핵산과 정량할 RNA의 혼성화를 포함한다는 것이다. 생성된 하이브리드 이중-가닥 분자는 이후 단일-가닥 핵산을 이중-가닥 분자보다 더 효율적으로 소화하는 뉴클레아제로 소화된다. 소화에서 살아남는 안티센스 핵산의 양은 정량할 표적 RNA 종의 양에 대한 척도이다. 시판중인 뉴클레아제 보호 분석의 예는 Ambion, Inc.(Austin, Tex.)에 의해 제조된 RN아제 보호 분석이다.
단백질 및 폴리펩티드를 이용한 유전자 발현 측정
다른 실시형태에서, 바이오마커의 차등 발현 패턴은 세포에서 이들 유전자에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이 목적에 적합한 방법은 ELISA, RIA, FACS, 도트 블롯, 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 및 항체-기반 방사선영상과 같은 면역분석을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 이러한 면역검정을 수행하기 위한 프로토콜은 당업계에 잘 알려져 있다. 2차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 같은 다른 방법도 사용할 수 있다. 이들 절차는 본 명세서에 기재된 바이오마커 유전자에 의해 코딩되는 임의의 폴리펩티드를 인식하는 데 사용될 수 있다.
말초 혈액 샘플에서 표적 단백질의 수준을 검출하기에 적합한 방법의 한 예는 ELISA이다. 예시적인 ELISA에서, 하나 이상의 바이오마커 유전자에 의해 코딩된 표적 단백질에 결합할 수 있는 항체는 폴리스티렌 또는 폴리염화비닐 마이크로타이터 플레이트의 웰과 같은 단백질 친화성을 나타내는 선택된 표면에 고정된다. 그런 다음, 테스트할 세포 샘플을 웰에 첨가한다. 비특이적으로 결합된 면역복합체를 제거하기 위해 결합 및 세척 후, 결합된 항원(들)을 검출할 수 있다. 검출은 표적 단백질에 특이적이고 검출가능한 표지에 연결된 제2 항체를 첨가하여 달성할 수 있다. 검출은 또한 제2 항체를 첨가한 다음, 제2 항체에 대한 결합 친화성을 갖는 제3 항체를 첨가함으로써 달성될 수 있으며, 이때 제3 항체는 검출가능한 표지에 연결된다. 마이크로타이터 플레이트에 첨가되기 전에, 말초 혈액 샘플의 세포는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 용해될 수 있다. 적절한 추출 절차를 이용하여 잠재적인 간섭 물질로부터 표적 단백질을 분리할 수 있다.
또 다른 ELISA 실시형태에서, 표적 단백질을 함유하는 세포 샘플을 웰 표면 상에 고정화한 다음 항체와 접촉시킨다. 비특이적으로 결합된 면역복합체를 제거하기 위한 결합 및 세척 후, 결합된 항원이 검출된다. 초기 항체가 검출가능한 표지에 연결된 경우, 면역복합체를 직접적으로 검출할 수 있다. 면역복합체는 또한 제1 항체에 대한 결합 친화성을 갖는 제2 항체를 사용하여 검출할 수 있으며, 제2 항체는 검출가능한 표지에 연결되어 있다.
또 다른 전형적인 ELISA는 검출에서 항체 경쟁의 사용을 포함한다. 이 ELISA에서 표적 단백질은 웰 표면에 고정된다. 표지된 항체를 웰에 첨가하고, 표적 단백질에 결합하도록 하고, 표지를 통해 검출한다. 미지의 샘플에서 표적 단백질의 양은 코팅된 웰과 함께 인큐베이션하기 전 또는 동안에 샘플을 표지된 항체와 혼합하여 결정된다. 미지의 시료 중의 표적 단백질의 존재는 웰에 결합할 수 있는 항체의 양을 감소시키는 작용을 하여 궁극적으로 신호를 감소시킨다.
상이한 ELISA 포맷은 코팅, 인큐베이션 또는 결합, 비특이적으로 결합된 종을 제거하기 위한 세척, 및 결합된 면역복합체의 검출과 같은 특정 특징을 공통적으로 가질 수 있다. 예를 들어, 플레이트를 항원 또는 항체로 코팅시, 플레이트의 웰을 항원 또는 항체 용액과 함께, 밤새 또는 지정된 시간 동안, 인큐베이션할 수 있다. 그런 다음, 플레이트의 웰을 세척하여 불완전하게 흡착된 물질을 제거한다. 웰의 잔여 이용가능 표면은 이후 테스트 샘플과 관련하여 항원적으로 중성인 비특이적 단백질로 "코팅"된다. 이러한 비특이적 단백질의 예는 소 혈청 알부민(BSA), 카제인 및 분유 용액을 포함한다. 코팅은 고정 표면의 비특이적 흡착 부위를 차단하여 표면에 대한 항혈청의 비특이적 결합으로 유발되는 백그라운드를 감소시킨다.
ELISA에서, 2차 또는 3차 검출 수단이 또한 사용될 수 있다. 웰에 단백질 또는 항체가 결합하고, 백그라운드를 감소시키기 위해 비반응성 물질로 코팅하고, 결합되지 않은 물질을 제거하기 위해 세척한 후, 고정 표면은 면역복합체(항원/항체) 형성을 가능케하는 데 효과적인 조건에서 테스트할 대조군 및/또는 임상 또는 생물학적 샘플과 접촉한다. 이러한 조건은, 예를 들어, BSA, 소 감마 글로불린(BGG) 및 인산염 완충 식염수(PBS)/트윈(Tween)과 같은 용액으로 항원 및 항체를 희석하고, 실온에서 약 1 내지 4시간 동안 또는 49℃에서 밤새 항체 및 항원을 인큐베이션하는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 면역복합체의 검출은 표지된 2차 결합 리간드 또는 항체, 또는 표지된 3차 항체 또는 제3 결합 리간드와 함께 2차 결합 리간드 또는 항체를 필요로 한다.
ELISA에서 모든 인큐베이션 단계 후에, 접촉된 표면을 세척하여 비-복합체화된 물질을 제거할 수 있다. 예를 들어, 표면은 PBS/트윈, 또는 붕산염 완충액과 같은 용액으로 세척될 수 있다. 테스트 샘플과 원래 결합된 물질 사이에 특정 면역복합체의 형성, 및 후속 세척 후, 발생한 면역복합체의 양을 결정할 수 있다.
검출 수단을 제공하기 위해, 제2 또는 제3 항체는 검출을 허용하는 관련 표지를 가질 수 있다. 한 실시형태에서, 표지는 적절한 발색 기질과 함께 인큐베이션할 때 발색을 생성하는 효소이다. 따라서, 예를 들어, 제1 또는 제2 면역복합체를 우레아제, 포도당 산화효소, 알칼리성 포스파타제 또는 하이드록시 퍼옥시다제-결합 항체와 함께 일정 기간 동안 및 추가 면역복합체 형성의 발달에 유리한 조건(예를 들어, PBS-트윈과 같은 PBS 함유 용액에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션)에서 접촉시키고 인큐베이션할 수 있다.
표지된 항체와 함께 인큐베이션한 후, 결합되지 않은 물질을 제거하기 위해 세척한 후, 표지의 양은, 예를 들어, 요소 및 브로모크레졸 퍼플 또는 2,2'-아지도-디-(3-에틸)-벤즈티아졸린-6-설폰산(ABTS) 및 효소 표지가 퍼옥시다제인 경우, 과산화수소와 같은 발색 기질과 함께 인큐베이션함으로써 정량화된다. 정량화는, 예를 들어, 분광 광도계를 사용하여 발색 정도를 측정하여 달성될 수 있다.
또 다른 적합한 방법은 RIA(방사성면역검정)이다. RIA의 예는 제한된 양의 항체에 대한 결합을 위해 방사성 표지된-폴리펩티드와 표지되지 않은 폴리펩티드 간의 경쟁을 기반으로 한다. 적합한 방사성 표지는 I125를 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 한 실시형태에서, 고정된 농도의 I125-표지된 폴리펩티드는 폴리펩티드에 특이적인 항체의 일련의 희석액과 함께 인큐베이션된다. 표지되지 않은 폴리펩티드가 시스템에 첨가되면 항체에 결합하는 I125-폴리펩티드의 양이 감소한다. 따라서 표준 곡선은 표지되지 않은 폴리펩티드의 농도의 함수로서 항체-결합 I125-폴리펩티드의 양을 나타내도록 구축될 수 있다. 이 표준 곡선으로부터, 미지 샘플 중의 폴리펩티드 농도를 결정할 수 있다. 세포 샘플 중의 폴리펩티드의 수준을 측정하기 위해 RIA를 수행하기 위한 다양한 프로토콜은 당업계에 잘 알려져 있다.
적합한 항체는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, 및 Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다.
항체는 항체-항원 복합체의 검출을 허용하기 위해 하나 이상의 검출가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 분광학적, 효소적, 광화학적, 생화학적, 생체전자적, 면역화학적, 전기적, 광학적 또는 화학적 수단에 의해 검출가능한 조성물을 포함할 수 있다. 검출가능한 모이어티는 방사성 동위원소, 화학발광 화합물, 표지된 결합 단백질, 중금속 원자, 형광 마커 및 염료와 같은 분광학적 마커, 자기 표지, 연결된 효소, 질량 분석 태그, 스핀 표지, 전자 전달 공여체 및 억셉터 등을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다.
단백질 어레이 기술은 Pandey와 Mann(2000) 및 MacBeath와 Schreiber(2000)에서 상세하게 논의되며, 이들 각각은 본 명세서에 구체적으로 참조로 통합된다. 이러한 어레이는 일반적으로 유리 슬라이드에 스폿팅되거나 작은 웰에 고정된 수천 개의 서로 다른 단백질 또는 항체를 포함하며, 많은 수의 단백질의 생화학적 활성 및 결합 프로파일을 한 번에 조사할 수 있다. 이러한 어레이와의 단백질 상호작용을 조사하기 위해, 표지된 단백질을 슬라이드에 고정된 각 표적 단백질과 함께 인큐베이션한 다음, 많은 단백질 중 어느 것이 표지된 분자와 결합하는지 결정한다. 특정 실시형태에서, 이러한 기술을 사용하여 바이오마커 단백질과 같은 샘플 내의 다수의 단백질을 정량할 수 있다.
단백질 칩의 기본 구성은, 분자 어레이가 도트된 유리 또는 플라스틱 표면의 사용과 같은, DNA 칩과 몇 가지 유사성을 갖는다. 이러한 분자는 단백질을 포획하도록 설계된 DNA 또는 항체일 수 있다. 정의된 양의 단백질은, 단백질의 일부 활성을 유지하면서, 각 스폿에 고정된다. 이러한 단백질을 포획한 스폿을 드러내는 형광 마커 또는 기타 검출 방법과 함께, 단백질 마이크로어레이는 고처리량 단백질체학 및 약물 발견에서 강력한 도구로 사용되고 있다.
가장 초기의 가장 잘 알려진 단백질 칩은 Ciphergen Biosystems Inc.(Fremont, CA)의 ProteinChip이다. ProteinChip은 표면 강화 레이저 탈착 이온화(SELDI) 공정을 기반으로 한다. 알려진 단백질은 칩에 있는 기능 분석을 사용하여 분석된다. 예를 들어, 칩 표면에는 연구자가 단백질-단백질 상호작용 연구, 리간드 결합 연구, 또는 면역분석을 수행할 수 있도록 하는 효소, 수용체 단백질, 또는 항체가 포함될 수 있다. 최첨단 이온 광학 및 레이저 광학 기술을 사용하는, ProteinChip 시스템은 1000Da 미만의 작은 펩티드에서 최대 300kDa의 단백질까지 다양한 단백질을 감지하고 TOF(Time-of-Flight)를 기반으로 질량을 계산한다.
ProteinChip 바이오마커 시스템은 바이오마커 패턴 인식 분석을 수행할 수 있는 최초의 단백질 바이오칩-기반 시스템이다. 이 시스템을 통해 연구자는 다양한 조 임상 샘플(즉, 레이저 포획 미세해부 세포, 생검, 조직, 소변, 및 혈청)에서 프로테옴을 조사하여 중요한 임상 질문을 해결할 수 있다. 이 시스템은 또한 패턴 인식-기반 통계 분석 방법을 자동화하는 바이오마커 패턴 소프트웨어를 활용하여 임상 샘플의 단백질 발현 패턴을 질병 표현형과 연관시킨다.
다른 양태에서, 샘플에서 폴리펩티드의 수준은 폴리펩티드와 관련된 생물학적 활성을 검출함으로써 결정될 수 있다. 폴리펩티드의 생물학적 기능/활성이 알려진 경우, 생물학적 기능/활성을 평가하기 위해 적절한 시험관내(in vitro) 생물학적 검정을 설계할 수 있으며, 이로써 샘플 내 폴리펩티드의 양을 결정할 수 있다.
II. 약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 환자에게 요법을 도입하는 데 사용되는 임의의 경로를 통해 환자에게 투여하는 단계를 수반할 수 있다. 이러한 경로는 정맥내, 피부내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관지내, 비강내, 척수강내, 유리체강내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 근육내, 복강내, 안구내, 피하, 결막하, 방광내, 점막내, 심낭내, 배꼽내, 안내, 경구, 국소, 국소, 흡입, 주사, 주입, 연속 주입, 국부 관류, 카테터, 네뷸라이저 또는 세척(lavage), 또는 이들의 다양한 조합에 의한 투여를 포함되나, 이로만 제한되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 조성물은 흡입에 의해 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 에어로졸로서 대상체에게 투여된다. 투여 경로의 다른 예는 분무기를 포함한다. 추가로, 조성물은 근위축에 의해 영향을 받는 부위에 직접적으로, 예컨대, 근육(또는 근육 상부의 피부 또는 조직)에 국부적으로 투여될 수 있다.
조성물은 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 보존제 및/또는 안정화제가 조성물에 포함된다.
또한, 일부 실시형태에서, 조성물은 약, 적어도 약, 또는 최대 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0. 19.5, 20.0, 21, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 또는 1000 ng, μg 또는 mg(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)의 본 개시의 화합물을 함유할 수 있으며, 상기 화합물은 약, 적어도 약, 또는 최대로 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7. 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 10, 11, 12, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 또는 1000 μl 또는 ml(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위) 중에 있을 수 있다. 달리, 조성물은 적어도 약, 최대 약, 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0. 19.5, 20.0, 21, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 또는 1000 μM 또는 mM(또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위)의 화합물의 농도를 가질 수 있다.
더욱이, 이러한 양은 본 개시의 화합물/대상체의 체중 kg만큼의 1회 이상의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg 범위의 양으로 투여받을 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 제공되는 양은 약, 적어도 약, 또는 최대로 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0. 19.5, 20.0, 21, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 또는 1000 μg/kg 또는 mg/kg, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위이다. 이러한 양은 회당(per) 투여 기준으로 또는 매일 기준으로(예를 들어, ㎍/kg 체중/일 기준으로) 처방될 수 있다.
이러한 양은 매일 투여될 수 있지만, 다른 투약 요법이 고려된다. 조성물은 단 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상, 또는 그 안에서 파생가능한 임의의 범위로 투여된다. 예방 또는 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및/또는 7일 또는 1, 2, 3, 4 또는 5주, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12개월, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위에 걸친 다중 투여를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 더욱이, 이러한 요법은 일정 시간이 경과한 후 또는 질병 또는 상태의 증상이 눈에 띄거나 더 심해질 때 반복될 수 있다.
특정 양태에서, 치료 화합물과 같은, 방법에 사용하기 위한 조성물 또는 작용제는 약제학적으로 허용가능한 담체에 적합하게 함유된다. 담체는 무독성이고 생체적합성이며 작용제의 생물학적 활성에 해로운 영향을 미치지 않도록 선택된다. 본 개시내용의 일부 측면에서 제제는 국부 전달(즉, 골격근 또는 기타 조직과 같은, 신체의 특정 위치) 또는 전신 전달을 위한 제제, 고체, 반고체, 겔, 액체, 또는 기체 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 기탁제(depositories), 흡입제, 및 경구, 비경구, 또는 외과적 투여를 허용하는 주사제로 제형화될 수 있다. 본 개시의 특정 양태는 또한 의료 장치의 코팅, 국부 투여 등에 의한 조성물의 국부 투여를 고려한다.
주사, 주입 또는 세척(irrigation)을 통한 비경구 전달 및 국소 전달에 적합한 담체는 증류수, 생리학적 인산염 완충 식염수, 일반 또는 락테이트첨가(lactated) 링거 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 또는 프로판디올을 포함한다. 또한, 멸균 불휘발성 오일을 용매 또는 현탁 매체로 사용할 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 모든 생체 적합성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 담체 및 작용제는 액체, 현탁액, 중합성 또는 비중합성 겔, 페이스트, 또는 고약(salve)으로 배합될 수 있다.
담체는 또한 작용제(들)의 전달을 지속(즉, 연장, 지연 또는 조절)하거나 치료제(들)의 전달, 흡수, 안정성 또는 약동학을 향상시키기 위해 전달 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 전달 비히클은, 비제한적인 예로서, 단백질, 리포솜, 탄수화물, 합성 유기 화합물, 무기 화합물, 중합체 또는 공중합체 히드로겔, 및 중합체 미셀로 구성된 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 또는 나노입자를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 환자 또는 대상체에 투여되는 조성물의 실제 투여량은 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질병의 유형, 이전 또는 동시 치료 개입, 환자의 특발성 및 투여 경로와 같은 신체적 및 생리학적 요인에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는, 어떠한 경우에도, 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 수 있을 것이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 약 0.1%의 활성제, 예컨대, 단리된 엑소좀, 관련 지질 나노소포, 또는 치료제 또는 진단제가 로딩된 엑소좀 또는 나노소포를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성제는 단위 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는, 예를 들어, 약 25% 내지 약 60%, 및 그 안에서 파생가능한 임의의 범위를 차지할 수 있다. 다른 비제한적 예에서, 용량은 또한 투여 당 약 1 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중, 내지 약 1000 mg/kg/체중 또는 그 이상, 및 그 안에서 파생사능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본 명세서에 열거된 수치로부터 파생가능한 범위의 비제한적인 예에서, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중 등의 범위를 투여할 수 있다.
약제학적 조성물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 유리하게는 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사가능한 조성물의 형태로 투여되며; 주사 전에 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태도 제조할 수 있다. 이들 제제는 또한 유화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 인산염 완충 식염수 밀리리터당 10 mg 이하, 25 mg, 50 mg, 또는 최대 약 100 mg의 인간 혈청 알부민을 함유할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 담체는 염, 방부제, 완충제 등을 포함하는, 수용액, 무독성 부형제를 포함한다.
비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 및 에틸올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 수성 담체는 물, 알코올/수성 용액, 식염수, 염화나트륨과 같은 비경구 비히클, 링거 덱스트로스 등을 포함한다. 정맥 비히클은 유체 및 영양 보충제를 포함한다. 방부제는 항균제, 항진균제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스를 포함한다. 약제학적 조성물의 pH와 다양한 성분의 정확한 농도는 잘 알려진 매개변수에 따라 조정된다.
추가 제형이 경구 투여에 적합하다. 경구 제형은, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 전형적인 부형제를 포함한다. 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 지속 방출 제형, 또는 분말의 형태를 취한다.
추가 양태에서, 약제학적 조성물은 고전적 제약 제제를 포함할 수 있다. 특정 양태에 따른 약제학적 조성물의 투여는 표적 조직이 해당 경로를 통해 이용가능하다면 임의의 공통 경로를 통해 이루어질 수 있다. 이에는 구강, 비강, 협측(buccal), 직장, 질, 또는 국소가 포함될 수 있다. 대안적으로, 투여는 동소(orthotopic), 피부내, 피하, 근육내, 복강내, 또는 정맥내 주사에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 생리학적으로 허용가능한 담체, 완충제, 또는 기타 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로서 투여될 것이다. 폐의 상태의 치료를 위해, 에어로졸 전달을 사용할 수 있다. 에어로졸의 부피는 약 0.01 ml에서 0.5 ml 사이이다.
약제학적 조성물의 유효량은 의도된 목표에 기초하여 결정된다. 용어 "단위 용량(unit dose)" 또는 "투여량(dosage)"은 대상체에서 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 그의 투여, 즉 적절한 경로와 치료 요법과 관련하여 위에서 논의된 원하는 반응을 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 약제학적 조성물을 함유한다. 투여할 양은, 치료 횟수와 단위 용량 둘 다에 따라, 원하는 보호 또는 효과에 따라 다르다.
약제학적 조성물의 정확한 양은 또한 의사의 판단에 의존하며 각 개인에 따라 다르다. 용량에 영향을 미치는 요인에는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표(예를 들어, 증상 완화 대 치료) 및 특정 치료 물질의 효능, 안정성 및 독성이 포함된다.
본 개시의 화합물 및/또는 근이영양증 또는 근위축 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근병증에 대한 기타 전통적인 치료제의 다양한 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료 화합물 또는 작용제는 "A"이고 제2 치료 화합물 또는 작용제는 "B"이며, 다음과 같이 비제한적인 방식으로 조합 및/또는 제외될 수 있다:
Figure pct00022
환자에 대한 치료 화합물 또는 작용제의 투여는 요법의 독성이 있는 경우 이를 고려하여 이러한 화합물의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다. 또한 다양한 표준 요법을 비롯한 외과적 개입이 기재된 요법과 조합하여 적용될 수 있음이 고려된다.
일부 실시형태에서, 본 개시의 방법은 추가 치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 예시적인 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 및 덱사메타손을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 또는 베타 차단제와 같은 심장 약물(medication)을 포함한다. 예시적인 ACE 억제제는 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미돌라프릴, 및 트란돌라프릴을 포함한다. 예시적인 베타 차단제는 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 아테놀롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤 푸마레이트, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤, 펜부톨롤 설페이트, 나돌롤, 네비볼롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 말레에이트, 소탈롤 하이드로클로라이드, 카베딜롤, 및 라베탈롤 하이드로클로라이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 치료적 치료는 운동, 저충격 운동, 물리요법, 휠체어, 다리 버팀대 또는 목발과 같은 물리적 보조 기구, 및/또는 작업 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료적 치료는 크레아틴 보충제를 포함한다.
III. 화학적 정의
이러한 화합물과 관련된 다양한 화학적 정의는 다음과 같이 제공된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "수용성(water soluble)"은 화합물이 물에 적어도 0.010 몰/리터의 정도로 용해되거나 선행 문헌에 따라 가용성으로 분류됨을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 나타내고; 용어 "메르캅토"는 -SH를 의미하고; 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고; 용어 "아지도"는 -N3을 의미하고; 용어 "실릴"은 -SiH3를 의미하고, 용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 탄소 사슬을 의미한다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 포화 알킬기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것(알케닐) 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 것(알키닐)을 포함한다. -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr), -CH(CH3)2(iso-Pr), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sec-부틸), -CH2CH(CH3)2(iso-부틸), -C(CH3)3(tert-부틸), -CH2C(CH3)3(neo-펜틸) 기 모두 알킬 기의 비제한적인 예이다.
용어 "헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, O, N, S, P, 및 Si로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자와 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로원자는 O 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 다음 기 모두 헤테로알킬 기의 비제한적인 예이다: 트리플루오로메틸, -CH2 F, -CH2 Cl, -CH2 Br, -CH2 OH, -CH2 OCH3 , -CH2 OCH2 CF3 , -CH2OC(O)CH3, -CH2 NH2, -CH2 NHCH3, -CH2 N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OH, CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2 NHCO2C(CH3)3, 및 -CH2 Si(CH3)3.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 버전을 의미한다. 추가로, 헤테로사이클릴의 경우 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다.
용어 "아릴"은 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 아릴 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 2 내지 3개의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 아래 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
다양한 그룹이 본 명세서에서 치환 또는 비치환(즉, 선택적으로 치환)된 것으로 기재되어 있다. 선택적으로 치환된 그룹은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 포르밀, 카르복시, 옥소, 카르바모일, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 선택적 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메르캅토, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 비치환 사이클로알킬, 비치환 헤테로시클릴, 비치환 아릴 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 예시적인 선택적 치환기는 -OH, 옥소(=O), -Cl, -F, Br, C1-4알킬, 페닐, 벤질, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -NO2, -S(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -CO2(C1-4알킬) 및 -O(C1-4알킬)을 포함하나, 이로만 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 -OR' 구조를 갖는 그룹을 의미하며, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 기이다. 용어 "헤테로알콕시"는 유사하게 -OR 구조를 갖는 그룹을 의미하며, 여기서 R은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
용어 "아미노"는 -NR'R" 구조를 갖는 그룹을 의미하며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 기이다. 용어 "아미노"는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'를 갖는 부분을 의미하며, 여기서 R'는 알킬 그룹이다. R'는 특정 수의 탄소를 가질 수 있다(예를 들어, "C1-4 알킬설포닐").
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 무독성인 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 화합물에 존재하는 치환기에 따라, 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산, 또는 유기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 무기산의 비제한적인 예는 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 유기산의 예는 다음을 포함한다: 지방족 모노- 및 디카르복실산, 예컨대, 옥살산, 탄산, 시트르산, 숙신산, 페닐-헤테로원자-치환된 알칸산, 지방족 및 방향족 황산 등. 따라서, 무기산 또는 유기산으로부터 제조된 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 요오드화수소, 불화수소염, 아세트산염, 프로피온산염, 포름산염, 옥살산염, 시트르산염, 락트산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 말레산염 등을 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 작용제를 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등과 같은 유기 염기와 반응시켜 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부 화합물에서 발견되는 카르복실레이트 또는 설포네이트 기 및 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 칼슘과 같은 무기 양이온, 또는 이소프로필암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 및 이미다졸륨과 같은 유기 양이온 사이에 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않음을 인식해야 한다.
약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use(2002)]에 제시되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참조로 통합된다.
화합물의 "이성질체"는 각 분자가 화합물과 동일한 구성 원자를 함유하지만, 3차원에서 이들 원자의 배열이 상이한 별개의 화합물이다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 이들의 이성질체도 포함하는 것을 의미한다.
IV. 실시예
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에 있어 잘 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 본 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시에 비추어, 개시되는 특정 실시예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
운동은 C3KO 근육에서 적절한 근원섬유 유전자 발현을 유도하지 않는다. 사지 거들 근이영양증 유형 2A/R1/D1(LGMD2A/R1/D1)은 비리소좀, 시스테인 프로테아제 칼파인 3(CAPN3)을 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. CAPN3가 결핍된 환자 및 마우스의 근육은 근육 부피가 크게 감소되었으며; 그러나 디스트로핀병증과 달리 이들의 근섬유초 막은 안정적이며, 이는 LGMD2A의 병원성 메커니즘이 디스트로핀병증과 다르다는 것을 암시한다. CAPN3는, 트리아드를 포함하여, 여러 세포하 구획에 국한되어 있으며, 여기서 칼모듈린에 의해 활성화되고 칼슘 방출에서 아직 정의되지 않은 역할을 한다. 본 발명자들의 이전 연구는 CAPN3 녹아웃(C3KO) 마우스로부터의 근육은 위축 발생(bout) 후에 성장하지 않는다는 것을 나타냈다. 동시에 Ca-칼모듈린 단백질 키나제 II(CaMKII) 신호전달이 손상된다. 운동 훈련을 받은 WT 마우스의 근육은 Myl2, Mybph, 및 Ckmt2와 같은 여러 느린 유전자의 발현을 증가시키는 반면, C3KO 마우스의 근육은 운동에 대한 이러한 적응적 변화를 나타내지 않는다. 유사하게, 근원섬유, 세포골격, 미토콘드리아, 및 지질 대사 유전자도 C3KO 마우스에서 둔해진다. 마우스 연구와 일치하여, LGMD2A 생검에서 느린 섬유의 우선적인 병리학적 관여가 관찰되었다. 도 8은 운동에 의해 유도되어 유전자 전사를 활성화시키는 신호전달 경로를 보여준다. 도 9는, 사지 거들 근이영양증 유형 2A에서, CAPN3이 결여되어 감소된 CAMK 신호전달 및 둔해진 하류 유전자 전사가 야기됨을 보여준다. 족척근에서 근섬유분절(sarcomere)-관련 단백질(Myl2 - 조절 미오신 경쇄 2, 심장, 느린; Ckmt2 - 미토콘드리아 크레아틴 키나제; Myom3 - 미오메신 3; Myo18b - 미오신 18b)에 대한 유전자 발현 수준의 RT-PCR 검증. 운동(달리기) 그룹의 발현 수준을 좌정(sed) 대조군에 대한 그래프로 나타낸다(도 10). RNAseq 데이터 세트에 있는 유전자의 qPCR 검증. Myl2, Ckmt2, 및 Lpl은 모두 CAMKIIβ의 하류 표적이다.
실시예 2
AMBMP는 CAMKII 신호전달 차단을 무시하고 LGMD2A를 치료한다. CaMKII 유도된 유전자의 발현을 향상시키는 것은 LGMD2A에 대한 새로운 표적을 나타낸다. 이러한 느린 유전자를 활성화하는 화합물은 LGMD2A/R1/D1에 대한 치료적 잠재력이 있을 수 있다. 또한, 이러한 연구를 통해 정상적인 근육 리모델링, 예를 들어, 위축 후 성장 촉진 및 산화 대사 촉진과 관련된 경로를 확인했다. 이 경로에 작용하는 약물은 암 악액질, 노화 및 장기간의 침상 안정으로 인한 근감소증과 같은 다양한 유형의 근육 상태에 유익할 수 있다. WO2017/208211에서 논의된 바와 같이, 이전 연구에서는 AMBMP(화학식 VI)를 CAMKII 신호전달 차단을 무시하고 LGMD2A를 치료하는 약물로 확인했다.
도 11은 AMBMP가 느린 근섬유 직경을 증가시킨다는 것을 보여준다. 섬유 유형에 대한 염색 후 근육 단면에서 측정한 평균 단면적(CSA). 두 섬유 유형 모두 증가를 나타내지만 느린 섬유의 단면적만 유의하게 증가한다. A) C3KO 마우스에 AMBMP 하이드로클로라이드(7.5 mg/kg/day)를 14일 동안 복강내(i.p.) 주사했다. B) C3KO 마우스를 AMBMP 하이드로클로라이드(7.5 mg/kg/일)을 피하(subQ) 주사로 14일 동안 처치했다. 14일 동안 AMBMP 하이드로클로라이드(7.5 mg/kg/일)을 i.p. 주사한 C3KO 마우스는 (C) 대조군(AMBMP를 처치하지 않은 마우스)과 비교하여 개선된 미토콘드리아 기능을 나타낸다. *p<0.05, 막대(bar) = SD.
도 12에 도시된 바와 같이, 2주 동안 AMBMP 염산염을 처치한(복강내 주사한) C3KO 마우스는 용량 의존적 방식으로 증가된 미토콘드리아 함량을 나타낸다. 한 세트의 C3KO 마우스에는 14일 동안 AMBMP 하이드로클로라이드(7.5 mg/kg/day)을 i.p. 주사하고, 다른 세트의 C3KO 마우스에는 14일 동안 AMBMP 하이드로클로라이드(15 mg/kg/day)을 i.p. 주사하고, 대조군 C3KO 마우스에는 AMBMP를 처치하지 않았다. 높은 미토콘드리아 함량 및 중간 미토콘드리아 함량을 갖는 총 섬유의 백분율은 AMBMP 처치에 따라 용량 의존적 방식으로 증가하고, 낮은 미토콘드리아 함량을 갖는 총 섬유의 백분율은 AMBMP 처치에 따라 용량 의존적 방식으로 감소했다(도 12a). 도 12b는 NADH에 대해 염색한 근육 절편을 보여준다(어두운 염색은 더 높은 산화 능력과 동일함). FOG:FG 섬유의 비율로 나타낸 AMBMP-처치 마우스(7.5 또는 15 mg/kg, 2주(wks))의 족척근에 대한 NADH 염색의 정량화. *p<0.05. AMBMP 처치는 용량 의존적 방식으로 미토콘드리아 함량을 증가시켰다.
도 13에 나타낸 바와 같이, AMBMP 처치는 개선된 운동 능력을 야기한다. 마우스는 처치를 받는 동안 3주에 걸쳐 지구력 훈련을 받았다. 운동 능력을 운동 전 및 운동 후의 상태로 비교했다. 야생형(WT) 마우스에는 AMBMP를 처치하지 않았다. WT 유형 마우스는 훈련 효과를 나타낸다. 한 세트의 C3KO 마우스에는 AMBMP를 처치하지 않았으며 훈련 효과를 나타내지 않는다. 또 다른 세트의 C3KO 마우스에는 14일 동안 AMBMP 하이드로클로라이드(7.5 mg/kg/day)를 i.p. 주사했으며, 훈련 효과를 나타낸다.
도 14에 나타낸 바와 같이, AMBMP를 처치한 C3KO 마우스는 정규화된 CaMKIIβ 활성을 나타내나, AKT 또는 AMPK 신호전달은 영향을 받지 않았다. 2주 동안 7.5 mg/kg/일의 AMBMP 하이드로클로라이드를 i.p. 주사한 C3KO 마우스 및 WT 마우스는 각각의 무처치 대조군에 비해 증가된 CaMKIIβ 활성을 나타낸다(도 14a). 2주 동안 7.5 mg/kg/일의 AMBMP 하이드로클로라이드를 i.p. 주사한 C3KO 마우스는 AKT 또는 AMPK 신호전달에 영향을 미치지 않으면서 미처리 대조군에 비해 증가된 CaMKIIβ 활성을 나타낸다(도 14b).
도 15는 AMBMP가 Capn3-/- 근육에서 느린 섬유의 백분율을 이동시키는 것을 보여준다. a) AMBMP를 30 mg/kg subQ로 2주 동안 매일 처치한 칼파인돌연변이증 마우스의 가자미근(soleus)에서 느린 미오신 중쇄 양성 섬유 백분율(%)에서의 통계적으로 유의한 변화; b) 매일 AMBMP 7.5 mg/kg으로 2주 동안 처치한, 느린 미오신에 대해 염색한 칼파인돌연변이증 근육의 단면.
실시예 3
AMBMP 유사체 1-6, 17, 18 및 25의 생물활성 데이터. C2C12 세포에서 내인성 미오신 경쇄-2(Myl2) 발현에 대한 AMBMP 유사체 1-6, 17, 18 및 25의 용량 의존적 효과가 도 16a에 나타나 있다.
C2C12 세포에서 GAPDH(하우스키핑 조절 유전자) 대비 Myl2 발현에 대한 2.5 μM AMBMP 유사체 1-6, 8, 17, 21, 25, 38, 39 및 40의 효과가 표 1에 제시되어 있다. Myl2는 CaMKIIβ 활성의 마커이다.
Figure pct00023
Figure pct00024
AMBMP 유사체 3을 CaMKIIβ 활성화 및 Myl2 유전자 발현을 유도하는 활성에 대해 생체내에서(in vivo) 테스트했다. 마우스에 10 mg/kg의 AMBMP 유사체 3을 복강내 주사했다. 주사 후 2, 4 및 6시간에 골격근을 수집했다. DMSO를 주사한 마우스를 대조군으로 사용했다. 도 16b는 항-포스포 CaMKIIβ 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅으로 평가한 포스포-CaMKIIβ(P-CaMKII 또는 P-CaMK) 발현에 의해 나타난 바와 같이, 마우스 골격근에서의 CaMKIIβ 활성화를 나타낸다. 도 16c는 겔 로드에 대해 정규화된 P-CaMK의 수준을 나타낸다. 도 16d는 RT-PCR에 의해 평가되고 하우스키핑 조절 유전자로서 GAPDH로 정규화된 족척근에서의 Myl2 발현을 나타낸다(각 막대는 마우스 1마리이다).
AMBMP 유사체 40을 Myl2의 발현을 유도하는 이의 활성에 대해 C2C12 근육 세포에서 테스트했다. C2C12 세포를 AMBMP 또는 AMBMP 유사체 40으로 48시간 동안 처리했다(농도는 그래프에 표시되어 있음). DMSO는 음성 대조군으로 사용했다. Myl2의 발현을 RT-PCR로 평가하고 하우스키핑 조절 유전자로서 GAPDH에 대해 정규화시켰다. 도 16e에 나타난 바와 같이, 유사체 40은 Myl2 발현의 2.5 내지 2.9배 증가를 유도한다. 유사체 40은 또한 AMBMP에 비해 세포에 더 잘 용인된다(데이터 미제시).
실시예 4
AMBMP 유사체의 합성. AMBMP 유사체를 일반적인 반응설계(scheme) I, II, III, 및/또는 IV(도 17)의 하나 이상의 단계에 따라 합성했다.
AMBMP 유사체 3 (도 1c)
방법 1: 반응설계 I에 따라 AMBMP 유사체 3을 합성했다.
4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량(equivalent amount)의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 반응 생성물을 컬럼에서 Pd(PPh3)4의 존재하에 당량의 (3-하이드록시페닐)보론산과 추가로 반응시켰다. 얻어진 생성물을 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5 → 80:20)를 적용하여 Combiflash Rf 200에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 취합하고 회전증발기(rotavap)를 사용하여 농축하여 AMBMP 유사체 3을 얻었다. AMBMP 유사체 3은 2.47의 log P를 갖는다. 생성물을 핵 자기 공명 분광법(NMR)으로 특성결정했다.
방법 2: AMBMP 유사체 3을 반응설계 IV에 따라 합성했다
N4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-클로로피리미딘-2,4-디아민(500 mg, 1.79 mmol, 1.0 당량), ((3-하이드록시페닐)보론산(493.80 mg, 3.58 mmol, 2.0 당량), 탄산나트륨(758.89 mg, 7.16 mmol, 4.0 당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(1034.25 mg, 0.90 mmol, 0.5 당량)을 12.5 mL 유리 압력 용기에 첨가하고 25 mL의 톨루엔-에탄올(2:1)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 72시간 동안 교반했다. 냉각시, 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 수집하고 감압하에서 농축했다. 그런 다음 농축물을 NaHCO3로 세척하고 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출했다. 유기층을 수집하고 Na2SO4로 건조한 다음, DCM 및 메탄올을 사용하는 구배법을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 취합하고 감압하에 농축하여 최종 생성물인 3-(2-아미노-6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)페놀(백색 분말, 50 mg, 8.3% 수율)을 수득했다.
Figure pct00025
AMBMP 유사체 4 (도 1d)
AMBMP 유사체 4를 반응설계 I에 따라 합성했다. 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 반응 생성물을 컬럼에서 Pd(PPh3)4의 존재 하에 당량의 (3-(에톡시)페닐)보론산과 추가로 반응시켰다. 얻어진 생성물을 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5 → 80:20)를 적용하여 Combiflash Rf 200에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 취합하고 회전증발기를 사용하여 농축하여 AMBMP 유사체 4를 60% 수율로 얻었다. 생성물을 NMR로 특성결정했다.
대안적으로 AMBMP 유사체 4를 반응설계 IV에 따라 합성했다.
Figure pct00026
AMBMP 유사체 5 (도 1e)
AMBMP 유사체 5를 반응설계 I에 따라 합성했다 . 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 반응 생성물을 컬럼에서 Pd(PPh3)4의 존재 하에 당량의 (3-(프로폭시)페닐)보론산과 추가로 반응시켰다. 얻어진 생성물을 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5 *를 적용하여 Combiflash Rf 200에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 취합하고 회전증발기를 사용하여 농축하여 AMBMP 유사체 5를 48% 수율로 얻었다. 생성물을 NMR로 특성결정했다.
대안적으로, AMBMP 유사체 5를 반응설계 IV에 따라 합성했다.
Figure pct00027
AMBMP 유사체 6 (도 1f)
AMBMP 유사체 6을 반응설계 I에 따라 합성했다 . 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 반응 생성물을 컬럼에서 Pd(PPh3)4의 존재 하에 당량의 (3-(tert-부톡시)페닐)보론산과 추가로 반응시켰다. 얻어진 생성물을 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5 → 80:20)를 적용하여 Combiflash Rf 200에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 합하고 회전증발기를 사용하여 농축하여 AMBMP 유사체 6을 15% 수율로 얻었다. 생성물을 NMR로 특성결정했다.
대안적으로, AMBMP 유사체 6을 반응설계 IV에 따라 합성했다.
Figure pct00028
AMBMP 유사체 7 (도 1g)
AMBMP 유사체 7을 반응설계 III에 따라 합성했다 . AMBMP 유사체 3을 PPh3 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)를 사용하여 당량의 2-메톡시에탄-1-올과 반응시켜 AMBMP 유사체 7을 얻었다. AMBMP 유사체 7은 2.90의 Log P를 갖는다.
AMBMP 유사체 8 (도 1h)
AMBMP 유사체 8을 반응설계 III에 따라 합성했다 . AMBMP 유사체 3을 PPh3 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)를 사용하여 당량의 3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]프로판-1-올과 반응시켜 AMBMP 유사체 8을 얻었다. AMBMP 유사체 8은 2.86의 log P를 갖는다.
대안적으로 AMBMP 유사체 8을 다음에 따라 합성했다.
Figure pct00029
AMBMP 유사체 9 (도 1i)
AMBMP 유사체 9를 반응설계 III에 따라 합성했다 . AMBMP 유사체 3을 PPh3 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)를 사용하여 당량의 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올과 반응시켜 AMBMP 유사체 9를 얻었다. AMBMP 유사체 9는 1.70의 log P를 갖는다.
AMBMP 유사체 17 (도 1q)
AMBMP 유사체 17을 반응설계 I에 따라 합성했다 . 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 반응 생성물을 컬럼에서 Pd(PPh3)4의 존재하에 당량의 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산과 추가로 반응시켰다. 얻어진 생성물을 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5-80:20)를 적용하여 Combiflash Rf 200 상에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 취합하고 회전증발기를 사용하여 농축하여 AMBMP 17을 48% 수율로 얻었다. 생성물을 NMR 및 질량 분석(MS)으로 특성결정했다.
대안적으로, AMBMP 유사체 6을 반응설계 IV에 따라 합성했다.
Figure pct00030
AMBMP 유사체 18 (도 1r)
15밀리리터 유리 압력 튜브에 200 mg(0.72 mmol)의 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 채우고, 4,6-디클로로피리미딘-2-아민을 t-부탄올에서 당량의 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시켰다. 얻어진 생성물을 (4-메톡시페닐)보론산 217 mg(1.43 mmol), Na2CO3 305 mg(2.88 mmol), Pd(PPh3)4 416 mg(0.36 mmol)과 반응시키고, 질소 하에서 ACN-H2O(1:1) 10 mL에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 수득된 조 물질을 NaHCO3로 세척하고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출했다. 취합한 유기상을 건조(MgSO4)한 다음, 30분에 걸쳐 헥산-EtOAc 단계 구배(95:5 → 80:20)를 적용하여 Combiflash Rf 200에서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 생성물 피크에 상응하는 분획을 취합하고 회전증발기를 사용하여 농축하여 151 mg의 AMBMP 유사체 18을 60% 수율로 얻었다. 생성물을 NMR 및 MS로 특성결정했다.
AMBMP 유사체 40 (도 1w)
AMBMP 유사체 40을 반응설계 IV에 따라 합성했다 . N4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-6-클로로피리미딘-2,4-디아민(100 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량), (3-하이드록시-5-메톡시페닐)보론산(120.81 mg, 0.72 mmol, 2.0 당량), 탄산나트륨(152.46 mg, 1.44 mmol, 4.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(207.78 mg, 0.18 mmol, 0.5 당량)을 15 mL 유리 압력 용기에 첨가하고 톨루엔-에탄올(2:1) 5 mL에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 72시간 동안 교반했다. 냉각 시, 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 수집하고 감압하에서 농축했다. 이어서, 농축물을 NaHCO3로 세척하고 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출했다. 유기층을 수집하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 헥산 및 에틸 아세테이트로 구배법을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 취합하고 감압하에 농축하여 최종 생성물인 3-(2-아미노-6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-메톡시페놀(황색 분말, 38.21mg, 28.8% 수율)을 수득했다.
Figure pct00031
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험 없이 구현되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었지만, 변형이 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어남이 없이 본 명세서에 기재된 방법, 방법의 단계 또는 단계의 순서에 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 작용제가 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있으면 본 명세서에 기재된 작용제를 대체할 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 그러한 모든 유사한 대체물 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상, 범위, 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (32)

  1. 화학식 VII의 화학 구조를 갖는 화합물로서,
    Figure pct00032

    화학식 VII
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R16 및 R17은 결합하여 4- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R18은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R19는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; k는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    화학식 VII는 화학식 VI가 아니다:
    Figure pct00033

    화학식 VI.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 것인, 화합물:
    Figure pct00034

    화학식 I
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3 및 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이거나, 또는 R5 및 R6은 결합하여 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; X는 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화학 구조를 갖는 그룹이며,
    Figure pct00035

    화학식 II
    상기 화학식 II에서, Z는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, OR7, 또는 NR8R9이고; 여기서 R7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이고; R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이거나, 또는 R8 및 R9는 결합하여 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    J1은 H, 알킬 또는 OR10에서 선택되고; 여기서 R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R11이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R11은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
    J2는 H, 알킬 또는 OR12로부터 선택되고; 여기서 R12는 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 ((CH2)nO)pCH2CH2R13이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R13은 OH, NH2, 또는 알콕시이고,
    Figure pct00036

    화학식 III
    상기 화학식 III에서, M은 O, NH 또는 CH2이고,
    Figure pct00037

    화학식 IV
    Figure pct00038

    화학식 V
    상기 화학식 V에서 R14는 H 또는 알콕시이고 R15는 H 또는 알콕시이다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5 및 R6이 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X가 화학식 II인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5 및 R6이 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 결합이고, X가 화학식 II이고, Z가 H이고, J2가 H이고, J1은 OR10인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R10이 H, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3. CH2NH2, CH2CH2NH2, 또는 CH2CONH2인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 AMBMP 유사체 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 17, 21, 25, 38, 39, 또는 40인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 대상체에서 근이영양증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 근이영양증의 유형이 사지 거들 근이영양증(limb girdle muscular dystrophy)인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 근이영양증의 유형이 하지 거들 근이영양증 유형 2A인, 방법.
  11. 대상체에서 근위축을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대상체가 근육 위축이 있거나 또는 근육 위축의 위험이 있는 것으로 결정된 적이 있는, 방법.
  13. 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 근육 위축 또는 근육 위축을 유발하거나 근육 위축과 관련된 질병에 대해 테스트된 적이 있는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법으로 이전에 치료된 적이 있는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 근육 위축에 대한 하나 이상의 요법이 처방된 화학 치료제인, 방법.
  16. 대상체에서 악액질 또는 근육감소증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 대상체가 암으로 진단된 적이 있는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 대상체가 침상 안정을 처방받은 적이 있는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 연령-관련 근육감소증으로 진단된 적이 있는, 방법.
  20. 대상체에서 근육량을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 대상체에서 근력을 개선하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 대상체에서 근육 기능을 개선하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 대상체에서 퇴행성 근섬유의 수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법
  24. 대상체에서 재생성 근섬유의 수를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 대상체에서 미오신 경쇄-2, 미오신-XVIIIb, 미오메신 3, 지단백질 리파제, 파타틴-유사 포스포리파제 도메인 함유 2, 및 사르코메어 미토콘드리아 크레아틴 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 칼파인 3 유전자에 돌연변이를 갖는, 방법.
  27. 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CaMKII가 결핍된 것으로 결정된 적이 있는, 방법.
  28. 제8항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 CaMKII의 발현 또는 활성 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제8항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구, 비경구, 피하, 복강내 또는 근육내 투여되는, 방법.
  30. 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 국부적으로 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물이 근육 조직에 투여되는, 방법.
  32. 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
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