JP2022522890A - 芳香族誘導体、その調製方法および医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＦＧＦＲ４阻害剤であり、ＦＧＦＲ４関連の疾患または状態の処置において有用である芳香族誘導体に全般的に関する。本開示の化合物を含む組成物も提供する。一部の実施形態では、化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、経口で投与される。一部の実施形態では、疾患はがんである。一部の実施形態では、疾患は、肝臓がん、例えば、肝細胞癌、乳がん、横紋筋肉腫、または卵巣がんである。一部の実施形態では、疾患は高脂血症である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月５日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０７６９２６号の優先権を主張し、その国際特許出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
分野
本開示は、ＦＧＦＲ４阻害剤であり、ＦＧＦＲ４関連の疾患または状態の処置において有用である芳香族誘導体に全般的に関する。本開示の化合物を含む組成物も提供する。
背景
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合することができ、組織発生、血管新生、創傷治癒、および代謝調節を含む多くの生理学的プロセスの調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１～４）が存在する。リガンドが結合すると、受容体は二量化およびリン酸化を受け、タンパク質キナーゼ活性の刺激および多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員につながる。これらの相互作用は細胞の成長、増殖および生存に重要な、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ、およびホスホリパーゼＣを含む一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００５；１６：１３９－４９）。
ＦＧＦＲ４は、肝細胞癌（ＨＣＣ）が進行する間の増殖、生存、およびアルファ－フェトプロテイン分泌を調節し；したがって、ＦＧＦＲ４阻害剤は、この満たされていない医学的必要性に対する有望な潜在的治療剤である（Ｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００９， ５０： １１８－２７）。ＨＣＣは、世界中で毎年５５０，０００名を超える人々が罹患しており、全てのがんのタイプの中でも最悪な１年生存率のものである。ＦＧＦＲ４とＨＣＣとの間の関係のさらなるエビデンスは、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーであるＦＧＦ１９の関与を通して示され、このＦＧＦ１９は、グルコース、脂質、およびエネルギーホメオスタシスを調節するホルモンからなる。肝細胞増殖および肝臓腫瘍形成の増加は、ＦＧＦ１９トランスジェニックマウスにおいて観察されている。ＦＧＦ１９は肝臓におけるその主な受容体であるＦＧＦＲ４を活性化し、ＦＧＦＲ４の活性化は、ＦＧＦ１９が肝細胞増殖を増加させ、肝細胞癌の形成を誘導することができる機序であると考えられている（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２０１０） ２８５（８）：５１６５－５１７０）。ＦＧＦ１９は、他の研究者によってもＨＣＣにおけるドライバー遺伝子として同定されている（Ｓａｗｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２０１１） １９： ３４７－３５８）。その結果、ＦＧＦＲ４の強力で選択的な阻害剤である本明細書において開示される化合物は、ＨＣＣおよび他の肝臓癌を処置するために使用することができると考えられている。
オンコゲノム（ｏｎｃｏｇｅｎｏｍｅ）スクリーニングによって、ヒト乳がん細胞系ＭＤＡ－ＭＢ－４５３における活性化線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）Ｙ３６７Ｃ突然変異が同定されている。この突然変異は、構成的リン酸化を誘発し、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼカスケードの活性化を引き起こすことが示された。したがって、ＦＧＦＲ４は、乳がんにおける腫瘍成長のドライバーであり得ることが示唆されている（Ｒｏｉｄｌ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２０１０） ２９（１０）： １５４３－１５５２）。したがって、ＦＧＦＲ４の強力で選択的な阻害剤である本明細書において開示される化合物は、ＦＧＦＲ４モジュレート乳がんを処置するために使用することができると考えられている。
ＦＧＦＲ４の遺伝子上流における分子の変化（例えば、転座）は、ＦＧＦＲ４の活性化／過剰発現につながる場合がある。例えば、ＰＡＸ３－ＦＫＨＲの転座／遺伝子融合は、ＦＧＦＲ４過剰発現につながる場合がある。この機序に起因するＦＧＦＲ４の過剰発現は、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）と関連している（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２０１０） ７０（１６）： ６４９７－６５０８）。
ＦＧＦＲ４自体における突然変異（例えば、キナーゼドメイン突然変異）は、タンパク質の過剰活性化につながる場合があり；この機序は、ＲＭＳの亜集団と関連している（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ （２００９） １１９： ３３９５－３４０７）。したがって、ＦＧＦＲ４の強力で選択的な阻害剤である本明細書において開示される化合物は、ＦＧＦＲ４モジュレートＲＭＳおよび他の肉腫を処置するために使用することができると考えられている。
他の疾患は、ＦＧＦＲ４の遺伝子上流における変化またはＦＧＦＲ４自体における突然変異と関連している。例えば、ＦＧＦＲ４のキナーゼドメインにおける突然変異は、過剰活性化につながり、これは肺腺癌と関連している（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （２００８） ４５５（７２１６）： １０６９－１０７５）。ＦＧＦＲ４の増幅は、腎細胞癌のような状態と関連している（ＴＣＧＡ暫定データ）。さらに、ＦＧＦＲ４をサイレンシングさせ、リガンド受容体結合を阻害すると、卵巣腫瘍の成長が顕著に低下し、ＦＧＦＲ４阻害剤は卵巣がんの処置において有用であり得ることが示唆される（Ｚａｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２０１３） ８０９）。
胆汁酸レベルの病原的な上昇はＦＧＦ１９レベルにおける変動と関連している（Ｖｅｒｇｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （２０１３） １７， ９１６－２８）。したがって、ＦＧＦ１９のレベルにおける低下は、胆汁酸合成の促進における利点、したがって高脂血症の処置における利点であり得る。
新規のＦＧＦＲ４阻害剤が依然として必要とされている。この点において、本明細書において提供する化合物はその必要性に取り組んでいる。
Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００５；１６：１３９－４９ Ｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００９， ５０： １１８－２７ Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２０１０） ２８５（８）：５１６５－５１７０ Ｓａｗｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２０１１） １９： ３４７－３５８ Ｒｏｉｄｌ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２０１０） ２９（１０）： １５４３－１５５２ Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２０１０） ７０（１６）： ６４９７－６５０８ Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ （２００９） １１９： ３３９５－３４０７ Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （２００８） ４５５（７２１６）： １０６９－１０７５ Ｚａｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２０１３） ８０９ Ｖｅｒｇｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （２０１３） １７， ９１６－２８
概要
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022522890000001
 または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を本明細書において提供し、式中、
Figure 2022522890000002
 、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は本明細書に記載のとおりである。
別の態様では、式（Ｉ）もしくは任意の関連式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を本明細書において提供する。
別の態様では、式（Ｉ）もしくは任意の関連式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含むキットを本明細書において提供する。
別の態様では、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患の処置を必要とする個体においてＦＧＦＲ４によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）もしくは任意の関連式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、経口で投与される。一部の実施形態では、疾患はがんである。一部の実施形態では、疾患は、肝臓がん、例えば、肝細胞癌、乳がん、横紋筋肉腫、または卵巣がんである。一部の実施形態では、疾患は高脂血症である。
別の態様では、ＦＧＦＲ４を阻害する方法であって、ＦＧＦＲ４と、式（Ｉ）もしくは任意の関連式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法を本明細書において提供する。
別の態様では、治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは任意の関連式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を本明細書において提供する。
詳細な説明
ＦＧＦＲ４を阻害することができる治療剤を含む化合物を本明細書に記載する。これらの化合物は、本明細書に記載されるある特定の病理学的状態の阻止および／または処置において使用してもよい。
定義
本明細書における使用に関して、特に明記しない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つまたはそれより多いことを指す。
本明細書において「約」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組合せを指し、それらを含む（すなわち、Ｃ１～１０は、１から１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２０アルキル」）、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）、６から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ６～１０アルキル」）、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）、または１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）ものである。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基がある。
「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、アルキルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。特定のアルキレン基は、１から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～２０アルキレン」）、１から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～１０アルキレン」）、６から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１０アルキレン」）、１から６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～６アルキレン」）、１から５個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～５アルキレン」）、１から４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～４アルキレン」）または１から３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～３アルキレン」）ものである。アルキレンの例としては、これらに限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、ブチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２－）、イソブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、ヘプチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、オクチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２－）などの基がある。
「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、不飽和直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組合せであって、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有するもの（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、指定された炭素原子数を有するもの（すなわち、Ｃ２～１０は、２から１０個の炭素原子を意味する）を指し、それらを含む。アルケニル基は、「シス」または「トランス」立体配置を有していても、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」立体配置を有していてもよい。特定のアルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルケニル」）、６から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１０アルケニル」）、２から８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～８アルケニル」）、２から６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルケニル」）、または２から４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニルなどの基がある。
「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、アルケニルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。特定のアルケニレン基は、２から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルケニレン」）、２から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～１０アルケニレン」）、６から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１０アルケニレン」）、２から６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルケニレン」）、２から４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルケニレン」）または２から３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～３アルケニレン」）である。アルケニレンの例としては、これらに限定されないが、エテニレン（またはビニレン）（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，４－ブタ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブタ－２－エニレン（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，６－ヘキサ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）３ＣＨ２－）などの基がある。
「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、不飽和直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組合せであって、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有するもの（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、指定された炭素原子数を有するもの（すなわち、Ｃ２～１０は、２から１０個の炭素原子を意味する）を指し、それらを含む。特定のアルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルキニル」）、６から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１０アルキニル」）、２から８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～８アルキニル」）、２から６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルキニル」）、または２から４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニルなどの基がある。
「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、アルキニルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。特定のアルキニレン基は、２から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～２０アルキニレン」）、２から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～１０アルキニレン」）、６から１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１０アルキニレン」）、２から６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～６アルキニレン」）、２から４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～４アルキニレン」）または２から３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～３アルキニレン」）である。アルキニレンの例としては、これらに限定されないが、エチニレン（またはアセチレニレン）（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などの基がある。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、完全飽和、モノまたは多価不飽和であってもよいが、非芳香族であり、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３～１０は、３から１０個の炭素原子を意味する）、環式一価非芳香族炭化水素構造を指し、それらを含む。シクロアルキルは、１つの環、例えば、シクロヘキシル、または複数の環、例えばアダマンチルからなっていてもよい。１つより多くの環を含むシクロアルキルは、縮合型、スピロ型もしくは架橋型、またはこれらの組合せであり得る。特定のシクロアルキル基は、３から１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３から８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）、３から６個の炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）、または３から４個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３～４シクロアルキル」）環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルと縮合していてもよい。一変形形態では、少なくとも１つの環が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである１つより多くの環を有するシクロアルキル基は、非芳香族炭化水素環式基における原子において親構造に結合している。
「シクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、シクロアルキルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。シクロアルキレンは、縮合型、スピロ型もしくは架橋型、またはこれらの組合せであり得る１つの環または複数の環からなっていてもよい。特定のシクロアルキレン基は、３から１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、３から８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキレン」）、３から６個の炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキレン」）、または３から４個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３～４シクロアルキレン」）環式炭化水素である。シクロアルキレンの例としては、これらに限定されないが、シクロプロペン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどがある。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合していてもよい。シクロアルキレンが、２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合している場合、連結結合は、互いにシスまたはトランスであってもよい。
「アリール」または「Ａｒ」は、本明細書で使用される場合、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。特定のアリール基は、６から１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１４アリール」）である。アリール基は、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合していてもよい。一変形形態では、少なくとも１つの環がヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである１つより多くの環を有するアリール基は、芳香族炭素環式基における原子において親構造に結合している。
「アリーレン」は、本明細書で使用される場合、アリールと同じであるが、二価性を有する残基を指す。特定のアリーレン基は、６から１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ６～１４アリーレン」）である。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１から１４個の環状炭素原子、ならびにこれらに限定されないが、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含む少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有していてもよい。特定のヘテロアリール基は、１から１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する５から１４員環か、１から８個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する５から１０員環か、または１から５個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する５、６または７員環である。一変形形態では、特定のヘテロアリール基は、１から６個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５、６または７員環である。別の変形形態では、特定のヘテロアリール基は、１から１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香環である。ヘテロアリール基は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合していてもよい。一変形形態では、少なくとも１つの環が、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである１つより多くの環を有するヘテロアリール基は、少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する芳香族環式基における原子において親構造に結合している。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子において親構造に結合していてもよい。
「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールと同じであるが、二価性を有する残基を指す。
「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単一の環または複数の縮合環を有し、１から１４個の環状炭素原子、および１から６個の環状ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素などを有する飽和または不飽和非芳香族環式基を指す。ある特定の実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、Ｎ－酸化物、－Ｓ（Ｏ）－、または－ＳＯ２－部分を提供する。１つより多くの環を含む複素環は、縮合型、架橋型もしくはスピロ型、または任意のこれらの組合せであり得るが、ヘテロアリールは除外する。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載される１つまたはそれより多くの置換基で必要に応じて独立して置換されていてもよい。特定のヘテロシクリル基は、１から１３個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する３から１４員環か、１から１１個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する３から１２員環か、１から９個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する３から１０員環か、１から７個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する３から８員環か、または１から５個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環状ヘテロ原子を有する３から６員環である。一変形形態では、ヘテロシクリルは、１から２個、１から３個、１から４個、１から５個、または１から６個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個、１から３個、または１から４個の環状ヘテロ原子を有する単環式３、４、５、６または７員環を含む。別の変形形態では、ヘテロシクリルは、１から１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から６個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香環を含む。ヘテロシクリル基は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールと縮合していてもよい。一変形形態では、少なくとも１つの環が、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールである、１つより多くの環を有するヘテロシクリル基は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族環式基における原子において親構造に結合している。
「ヘテロシクリレン」は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する１７族系の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルがある。ハロアルキルは、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたアルキル基である。残基が１つより多くのハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞、例えば、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指す、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどを使用することによって言及してもよく、これらは、必ずしも同じハロゲンでなくてもよく、したがって４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
「カルボニル」はＣ＝Ｏ基を指す。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは脂肪族基であり、好ましくはＣ１～６部分である。「脂肪族」という用語は、飽和および不飽和直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素を指す。脂肪族基の例示的な例としては、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、またはＣ３～６シクロアルキルがある。
「オキソ」は＝Ｏ部分を指す。
「必要に応じて置換された」は、特に規定がない限り、基は、置換されていなくても、その基に関して列挙された置換基のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）によって置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよいことを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、４つの置換基を有する。一部の実施形態では、必要に応じて置換された基は、１から２個、１から３個、１から４個、１から５個、２から３個、２から４個、または２から５個の置換基を有する。一実施形態では、必要に応じて置換された基は置換されていない。
特に明記しない限り、「個体」は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、または齧歯動物を含む哺乳動物を意図する。一変形形態では、個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、臨床的な結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的ための有益なまたは所望の結果としては、これらに限定されないが、以下のうちの１つまたは複数がある：疾患に起因する１つまたはそれより多くの症状を減少させること、疾患の程度を減少させること、疾患を安定化すること（例えば、疾患の悪化を阻止するかまたは遅延させること）、疾患の蔓延を阻止することまたは遅延させること、疾患の出現または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは遅らせること、病状を改善すること、疾患の寛解を提供すること（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）、疾患を処置するために必要な１つまたはそれより多くの他の医薬の用量を減少させること、別の医薬の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存期間を延長すること。本開示の方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか１つまたは複数を検討する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態で効果的であるべき本明細書に記載される化合物の量を意図する。当技術分野において理解されるように、有効量は、１つまたはそれより多くの用量であってもよく、すなわち、単一の用量または複数の用量が、所望の処置のエンドポイントを達成するのに必要とされる場合がある。有効量は、１つまたはそれより多くの治療剤（例えば、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩）を投与する状況において考慮してもよく、単一の薬剤は、１つまたはそれより多くの他の薬剤とともに、望ましいまたは有益な結果が達成され得るかまたは達成される場合、有効量で与えられると考慮してもよい。同時投与される化合物のいずれの好適な用量も、化合物の複合作用（例えば、相加的または相乗的効果）のために必要に応じて減少させてもよい。
「治療有効量」は、所望の治療的成果を生成するのに十分な量を指す。
本明細書で使用される場合、「単位投薬形態」は、単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性成分を含む。単位投薬形態は、単剤療法または併用療法を含んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料は、任意の重大な不所望の生物学的影響をもたらすことなく、またはそれが含まれる組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される担体または賦形剤は、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を好ましくは満たしており、および／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれている。
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、薬物または医薬品として個体に投与することができる塩である。そのような塩としては、例えば：（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成されている；または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などで形成されている酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられた；または有機塩基に配位した場合に形成される塩がある。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどがある。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどがある。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてｉｎ ｓｉｔｕで、または本開示の精製された化合物をその遊離酸または塩基形態で、好適な有機または無機の塩基または酸とそれぞれ個別に反応させ、こうして形成された塩をその後の精製中に単離することによって、調製してもよい。
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物または医薬品、例えば、活性成分として本開示の化合物を含む錠剤の製造において使用してもよい非活性または不活性物質を意味する。限定するものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠剤用の材料、甘味料もしくは香味料、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むさまざまな物質を賦形剤という用語に包含してもよい。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなど；例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどを含むコーティング；例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハニーｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと必要に応じて組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどを含む圧縮／カプセル化助剤；例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含む崩壊剤；例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含むクリームまたはローション；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む滑沢剤；例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、アスパルテームまたはセルロースと必要に応じて組み合わせて）などを含むチュアブル錠剤用の材料；例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどを含む懸濁化／ゲル化剤；例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどを含む甘味料；および例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどを含む湿式造粒剤がある。
一部分が「少なくとも１つの」置換基によって置換されたとして示される場合、これは、厳密に１つの置換基の開示も包含する。
化合物
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022522890000003
 または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022522890000004
 は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
ただし、Ｌ１が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、Ｒ７のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、および－ＯＲ１３ならびにＲａおよびＲｂのＣ１～６アルキルは、それぞれ独立して、－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されており、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022522890000005
 または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022522890000006
 は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
ただし、Ｌ１が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、表１Ｘから選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であることはない。
Figure 2022522890000007
式（Ｉ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、
Figure 2022522890000008
 は単結合である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000009
 は二重結合である。
式（Ｉ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ＸはＣＨである。一部の実施形態では、ＸはＣである。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000010
 は単結合であり、ＸはＣＨである。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000011
 は単結合であり、ＸはＣである。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000012
 は二重結合であり、ＸはＣである。
式（Ｉ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は－ＣＨ２－である。
式（Ｉ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、
Figure 2022522890000013
 は単結合であり；ＸはＣＨであり；Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000014
 は単結合であり；ＸはＣＨであり；Ｌ２は－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000015
 は二重結合であり；ＸはＣであり；Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000016
 は二重結合であり；ＸはＣであり；Ｌ２は－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000017
 は単結合であり；ＸはＣであり；Ｌ２は－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、
Figure 2022522890000018
 は単結合であり；ＸはＣであり；Ｌ２は結合である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000019
 （式中、Ｌ１、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000020
 （式中、Ｌ１、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ１は－ＣＲ’Ｒ’’－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’’’－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－または－Ｏ－である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000021
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000022
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000023
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000024
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000025
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000026
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000027
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000028
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000029
 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ’はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ’はＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’’は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ’’はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ’’はＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’’は、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ’’は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ’’は、ＨまたはＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’はＣ１～６アルキルであり、Ｒ’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’はＣ１～６アルキルであり、Ｒ’’はＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’はＣ１～６アルキルであり、Ｒ’’はハロである。一部の実施形態では、Ｒ’はハロであり、Ｒ’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’はハロであり、Ｒ’’はハロである。一部の実施形態では、Ｒ’はメチルであり、Ｒ’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；Ｒ’’はＨである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ’’’はＨである。一部の実施形態では、Ｒ’’’は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ’’’はＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’’’はアシルである。一部の実施形態では、Ｒ’’’は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、またはＣ３～６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’’’は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成している。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）～（Ｉ－４）、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）、および（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－４）のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である
Figure 2022522890000030
Figure 2022522890000031
Figure 2022522890000032
 （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に関して本明細書において定義するとおりである）。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２はハロである。一部の実施形態では、Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３はハロである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４はハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５はハロである。一部の実施形態では、Ｒ５は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ５はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ５はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ５は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成しており；Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨ、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ２は、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３であり；Ｒ５はＨ、クロロ、またはフルオロである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、環ＡはＣ６～１４アリーレンである。一部の実施形態では、環ＡはＣ６アリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは１，３－フェニレンである。一部の実施形態では、環Ａは１，２－フェニレンである。一部の実施形態では、環Ａは１，４－フェニレンである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、環Ａは５から１０員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは５から６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジン－２，３－ジイル、ピリジン－２，４－ジイル、ピリジン－２，５－ジイル、ピリジン－２，６－ジイル、ピリジン－３，４－ジイル、ピリジン－３，５－ジイル、ピラジン－２，３－ジイル、ピラジン－２，５－ジイル、ピラジン－２，６－ジイル、ピリダジン－３，４－イル、ピリダジン－３，５－イル、ピリダジン－３，６－イル、ピリダジン－４，５－イル、ピリダジン－４，６－イル、ピリミジン－２，４－ジイル、ピリミジン－２，５－ジイル、ピリミジン－４，５－ジイル、ピリミジン－４，６－ジイル、トリアジン－ジイル、１，３，５－トリアジン－２，４－ジイル、１，２，３－トリアジン－４，５－ジイル、１，２，３－トリアジン－４，６－ジイル、１，２，３－トリアジン－５，６－ジイル、１，２，４－トリアジン－３，５－ジイル、１，２，４－トリアジン－３，６－ジイルまたは１，２，４－トリアジン－５，６－ジイルである。一部の実施形態では、環Ａは５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピロール－２，５－ジイル、ピロール－１，２－ジイル、ピロール－３，４－ジイル、ピロール－２，３－ジイル、ピロール－１，３－ジイル、ピロール－１，４－ジイル、ピラゾール－１，３－ジイル、ピラゾール－１，４－ジイル、ピラゾール－１，５－ジイル、ピラゾール－３，４－ジイル、ピラゾール－４，５－ジイル、ピラゾール－３，５－ジイル、イミダゾール－１，２－ジイル、イミダゾール－１，４－ジイル、イミダゾール－１，５－ジイル、イミダゾール－２，４－ジイル、イミダゾール－２，５－ジイル、トリアゾール－ジイル、テトラゾール－ジイル、オキサゾール－２，５－ジイル、オキサゾール－２，４－ジイル、チオフェン－２，３－ジイル、チオフェン－２，４－ジイル、チオフェン－２，５－ジイル、チアゾール－２，４－ジイル、チアゾール－２，５－ジイル、イソオキサゾール－３，４－ジイル、イソオキサゾール－３，５－ジイル、イソチアゾール－３，４－イル、イソチアゾール－３，５－ジイル、フラン－２，３－ジイル、フラン－２，４－ジイルまたはフラン－２，５－ジイルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、環ＡはＣ３～８シクロアルキレンである。一部の実施形態では、環ＡはＣ５～６シクロアルキレンである。一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロパ－１，２－ジイル、シクロブタ－１，２－ジイル、シクロブタ－１，３－ジイル、シクロペンタ－１，２－ジイル、シクロペンタ－１，３－ジイル、シクロヘキサ－１，２－ジイル、シクロヘキサ－１，３－ジイル、シクロヘキサ－１，４－ジイル、シクロヘプタ－１，２－ジイル、シクロヘプタ－１，３－ジイル、シクロヘプタ－１，４－ジイル、シクロオクタ－１，２－ジイル、シクロオクタ－１，３－ジイル、シクロオクタ－１，４－ジイルまたはシクロオクタ－１，５－ジイルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、環Ａは３から１０員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは５から６員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは５員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロフラン－２，３－ジイル、テトラヒドロフラン－２，４－ジイル、テトラヒドロフラン－２，５－ジイル、ピロリジン－２，５－ジイル、ピロリジン－１，２－ジイル、ピロリジン－３，４－ジイル、ピロリジン－２，３－ジイル、ピロリジン－１，３－ジイル、ピロリジン－１，４－ジイルである。一部の実施形態では、環Ａは６員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，５－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，５－ジイル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，６－ジイル、ピペリジン－１，２－ジイル、ピペリジン－１，３－ジイル、ピペリジン－１，４－ジイル、ピペリジン－２，３－ジイル、ピペリジン－２，４－ジイル、ピペリジン－２，５－ジイル、またはピペリジン－３，４－ジイルである。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、環Ａは、Ｃ６アリーレン、５から６員ヘテロアリーレン、Ｃ５～６シクロアルキレン、または５から６員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、Ｃ６アリーレン、５から６員ヘテロアリーレンまたは５から６員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、５から６員ヘテロアリーレンまたは５から６員ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022522890000033
 である。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022522890000034
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000035
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000036
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000037
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000038
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000039
 である。一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022522890000040
 である。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは、０または１である。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ７は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ７のＣ１～６アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルは、それぞれ独立して、－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２ＣＦ３である。
式（Ｉ）もしくは任意の関連式、例えば、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ８は－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ８は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されたＣ３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、置換されていないＣ３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換された３から１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、置換されていない３から１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、ハロでそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルまたはＣ２～６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、ハロで必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、置換されていないＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、ハロで必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、置換されていないＣ２～６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022522890000041
 である。
本明細書における説明では、一部分の全ての説明、変形形態、実施形態または態様は、説明のそれぞれのかつ全ての組合せが具体的にかつ個々に列挙された場合と同様に、他の部分の全ての説明、変形形態、実施形態または態様と組み合わせてもよいことを理解されたい。例えば、式（Ｉ）のＲ１に関連して本明細書において提供する全ての説明、変形形態、実施形態または態様は、それぞれのかつ全ての組合せが具体的にかつ個々に列挙された場合と同様に、
Figure 2022522890000042
 、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の全ての説明、変形形態、実施形態または態様と組み合わせてもよい。式（Ｉ）の全ての説明、変形形態、実施形態または態様は、適用可能な場合、それぞれのかつ全ての説明、変形形態、実施形態または態様が全ての式に関して個別にかつ個々に列挙された場合と同様に、本明細書において詳述する他の式に等しく適用され、等しく記載されることをまた理解されたい。例えば、式（Ｉ）の全ての説明、変形形態、実施形態または態様は、適用可能な場合、それぞれのかつ全ての説明、変形形態、実施形態または態様が全ての式に関して個別にかつ個々に列挙された場合と同様に、本明細書において詳述する式、例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（Ｉ－１）～（Ｉ－４）、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）、および（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－４）のいずれにも等しく適用され、等しく記載される。例えば、式（Ｉ）または任意の関連式の化合物の一部の実施形態では、適用可能な場合、Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－または－Ｏ－であり；Ｒ’は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；Ｒ’’はＨであり；Ｒ１は、Ｈもしくはハロであるか、またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成しており；Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；環Ａは、５から６員ヘテロアリーレンまたは５から６員ヘテロシクリレンであり；ｍは、０または１であり；各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；Ｒ８は－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルである。別の例として、式（Ｉ）または任意の関連式の化合物の一部の実施形態では、適用可能な場合、Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－または－Ｏ－であり；Ｒ’は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；Ｒ’’はＨであり；Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；Ｒ２は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は－ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１～６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；環Ａは、
Figure 2022522890000043
 であり；ｍは０または１であり；各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；Ｒ８は－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはその塩を提供する。一部の実施形態では、表１の化合物から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。表１に記載するある特定の化合物は、特定の立体異性体としておよび／または非立体化学形態で提示されているが、表１の化合物のいずれかの、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む任意または全ての立体化学形態、および任意の互変異性体または他の形態が、本明細書に記載されることを理解されたい。
Figure 2022522890000044
Figure 2022522890000045
Figure 2022522890000046
Figure 2022522890000047
Figure 2022522890000048
Figure 2022522890000049
本明細書において言及する化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩も提供する。本開示は、記載されている化合物の、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む立体化学形態および任意の互変異性体または他の形態のいずれかまたは全ても含む。したがって、特定の立体化学形態、例えば、特定のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態が所与の化合物に関して図示される場合、その同じ化合物のいずれかの、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む任意のまたは全ての立体化学形態、および任意の互変異性体または他の形態が本明細書に記載されることが理解される。互変異性体が、本明細書に記載される化合物のいずれかに存在し得る場合、互変異性体の１つのみまたはいくつかが明確に図示される場合があったとしてもそれぞれのかつ全ての互変異性体が意図される。特に図示される互変異性体は、溶液中のまたは本明細書に記載される方法に従って使用する場合の主な形態であってもなくてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物の同位体標識および／または同位体富化形態も意図する。本明細書における化合物は、その化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において自然界には存在しない割合の原子同位体を含んでいてもよい。一部の実施形態では、化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）またはその変形形態の同位体標識化合物は、同位体標識されており、１つまたはそれより多くの原子の一部が同じ元素の同位体で置き換えられている。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌがある。ある特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質の組織分布研究において有用である。重い同位体、例えばジューテリウム（２Ｈ）を組み込むと、代謝安定性の増加、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要な投薬量の減少に起因するある特定の治療的利点を得ることができ、したがって、一部の場合では好ましい場合がある。本明細書に記載される同位体標識化合物は、標準的な方法および当業者に公知の技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を代用している添付の実施例に記載のものと同様の手順によって、一般的に調製してもよい。
本開示は、記載する化合物のいずれかの任意のまたは全ての代謝産物も含む。代謝産物は、記載する化合物のいずれかの生体内変換によって生成された任意の化学種、例えばヒトに投与した後ｉｎ ｖｉｖｏで生成されることになる、例えば化合物の中間体および代謝産物を含んでいてもよい。
本明細書において提供する化合物またはその塩の溶媒和物および／または多形も検討される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化プロセスの間に形成されることが多い。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールである場合、アルコール和物が形成される。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形は、さまざまなＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解性を通常有する。さまざまな因子、例えば、再結晶溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度によって単結晶形態が優勢になる場合がある。
本明細書において詳述する化合物は、１つの態様では、精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物は本明細書において詳述する。本明細書において詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書において詳述する化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に記載がない限り、「実質的に純粋」は、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分を含む化合物またはその塩以外の化合物を意味する。一部の実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、その組成物は、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の不純物を含む。一部の実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、その組成物は、３％、２％、１％または０．５％かまたはこれら以下の不純物を含む。
好適な容器中に本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填された注射器、ｉ．ｖ．バッグなどであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書において詳述する化合物は、経口で生物学的に利用可能である。しかし、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化されていてもよい。
１つまたはいくつかの本明細書に記載される化合物は、活性成分として化合物と薬理学的に許容される担体とを組み合わせることによって医薬の調製において使用することができ、このことは当技術分野において公知である。医薬の治療形態に応じて、担体は、さまざまな形態であってもよい。一変形形態では、医薬の製造は、本明細書において開示される方法のいずれかにおいて使用するためのもの、例えば、がんを処置するためのものである。
医薬組成物および製剤
本明細書において詳述する化合物のいずれかの医薬組成物は本開示に包含される。したがって、本開示は、本明細書において詳述する化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。１つの態様では、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機または有機酸で形成される塩である。医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局在または直腸投与に好適な形態または吸入による投与に好適な形態をとっていてもよい。
本明細書において詳述する化合物は、１つの態様では、精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書において詳述する。本明細書において詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書において詳述する化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
一変形形態では、本明細書における化合物は、個体に投与するために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形形態では、本開示は、本明細書において詳述する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書において詳述する任意の化合物またはその形態に好適である。
本明細書において詳述する化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、頬側または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局在または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路用に製剤化されてもよい。化合物またはその塩は、これらに限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟弾性ゼラチンカプセル剤）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション）、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供するための好適な担体とともに製剤化されてもよい。
本明細書において詳述する化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、活性成分としての化合物またはその塩と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、製剤、例えば医薬製剤の調製において使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は、さまざまな形態であってもよい。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含んでいてもよい。化合物を含む製剤はまた、有益な治療特性を有する他の物質を含んでいてもよい。医薬製剤は、公知の医薬方法によって調製してもよい。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２０ｔｈ ｅｄ． （２０００）において見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書において詳述する化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、一般的に許容される経口組成物の形態、例えば、錠剤、コーティング錠剤、および硬質シェル中のまたは軟質シェル中のゲルカプセル剤、エマルション剤または懸濁剤で個体に投与してもよい。そのような組成物を調製するために使用してもよい担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセル剤に許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含んでいてもよい。
本明細書に記載される化合物のいずれも、記載する任意の投薬形態で錠剤に製剤化されてもよく、例えば、本明細書に記載される化合物またはその塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化されてもよい。
本明細書において提供する化合物を含む組成物も記載される。一変形形態では、組成物は、化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、ヒト用または獣医用医薬として使用するためのものである。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される方法において使用するためのものである。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の処置において使用するためのものである。
使用方法
本明細書において詳述する化合物および組成物、例えば、本明細書において提供する任意の式の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物は、本明細書において提供する投与および処置の方法において使用してもよい。化合物および組成物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法、例えば、スクリーニング目的のためにおよび／または品質管理アッセイを行うためにｉｎ ｖｉｔｒｏで化合物または組成物を細胞に投与する方法において使用してもよい。
それを必要とする個体において疾患または障害を処置する方法であって、本明細書、もしくはその任意の実施形態、変形形態、もしくは態様において記載する化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、本明細書に記載される投薬量および／または投与方法に従って個体に投与する。
本明細書において詳述する化合物および組成物は、ＦＧＦＲ４の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、阻害量の本開示の化合物を細胞、個体、または患者に投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞においてまたは個体もしくは患者において、ＦＧＦＲ４の活性を阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、および／またはＦＧＦＲ３のうちの１つまたは複数よりもＦＧＦＲ４に選択的である。一部の実施形態では、本明細書において詳述する化合物および組成物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３よりもＦＧＦＲ４に選択的である。一部の実施形態では、選択性は、２倍もしくはそれを超える、３倍もしくはそれを超える、５倍もしくはそれを超える、１０倍もしくはそれを超える、２５倍もしくはそれを超える、５０倍もしくはそれを超える、または１００倍もしくはそれを超える。
本明細書において詳述する化合物および組成物は、がんの処置において有用である。がんの例としては、膀胱がん、乳がん、頸部がん、結腸直腸がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、口唇、および口腔がん）、腎臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺がん（例えば、腺癌、小細胞肺がんおよび非小細胞肺癌、小細胞および非小細胞癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫）、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん（例えば外分泌性膵臓癌）、胃がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん）、および脳がん（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）がある。がんのさらなる例としては、造血器悪性腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、真性多血症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症）、ワルデンストレームマクログルブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびバーキットリンパ腫がある。本明細書において詳述する化合物および組成物を用いて処置可能な他のがんとしては、眼腫瘍、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、および骨肉腫がある。本明細書において詳述する化合物および組成物は、腫瘍の転移の阻害においても有用な場合がある。
組合せ
ある特定の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物は、疾患を処置することができる１つまたはそれより多くの追加の医薬物質と組み合わせて個体に投与して、疾患を処置する。例えば、一部の実施形態では、有効量の化合物は、１つまたはそれより多くの追加の抗がん剤と組み合わせて個体に投与して、がんを処置する。
１つまたはそれより多くの追加の医薬物質または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍性および抗ウイルス性ワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、式（Ｉ）の化合物またはＦＧＦＲ関連疾患、障害または状態を処置するための本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用してもよい。薬剤は、単一の投薬形態で本化合物と組み合わせても、個別の投薬形態として同時にまたは連続的に投与してもよい。
本開示の化合物と組み合わせた使用が考慮される好適な抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬を含み得る。
例示的な好適なＮＲＴＩとしては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）；ＢＣＨ－１０６５２；エムトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（－）－ＦＴＣ］；ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも称され、名称ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンである）；ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）がある。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）；ＰＮＵ－１４２７２１；ＡＧ－１５４９；ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）；および（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）およびＢがある。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ－５３８）；インジナビル（ＭＫ－６３９）；ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）；ＤＭＰ－４５０；ＢＭＳ－２３２２６２３；ＡＢＴ－３７８；およびＡＧ－１ ５４９がある。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７がある。
がんを処置するための本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法薬、免疫療法薬または放射線療法がある。本明細書に記載される化合物または組成物は、乳がんおよび他の腫瘍を処置するための抗ホルモン剤と組み合わせて効果的な場合がある。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェンおよびトレミフェンを含む抗エストロゲン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンを含むアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば酢酸メゲストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、およびエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えばフルベストラント）である。前立腺および他のがんを処置するために使用される好適な抗ホルモン剤も本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせてもよい。それらとしては、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、およびニルタミドを含む抗アンドロゲン、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、およびヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばデガレリクス）、アンドロゲン受容体ブロッカー（例えばエンザルタミド）およびアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えばアビラテロン）がある。
本明細書に記載される化合物または組成物は、特に標的療法に対して一次的または後天的な抵抗性を発症している患者のための膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせてもまたは順番に組み合わせてもよい。これらの治療剤としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ－３に対する阻害剤または抗体、およびがん関連融合タンパク質キナーゼ、例えば、Ｂｃｒ－ＡｂｌおよびＥＭＬ４－Ａｌｋに対する阻害剤または抗体がある。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブおよびエルロチニブがあり、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、これらに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブおよびネラチニブがある。ＥＧＦＲに対する抗体としては、これらに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブおよびネシツムマブがある。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。これらとしては、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、およびＩＮＣ－２８０がある。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、およびポナチニブあがり、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対するものとしてはクリゾチニブがある。
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて一部の腫瘍において有効な場合がある。これらとしては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がある。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療的タンパク質としては、ベバシズマブおよびアフリベルセプトがある。ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤および他の抗血管新生阻害剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、およびバンデタニブがある。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんにおいて頻繁に生じ、これらの経路の構成要素を標的化した薬剤は、受容体標的化剤と組み合わされて、有効性を強化し、抵抗性を低下させてきた。本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせてもよい薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路阻害剤、ならびにタンパク質シャペロンおよび細胞周期進行の阻害剤がある。
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、これらに限定されないが、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブがある。ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、およびエベロリムスは、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、これらに限定されないが、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびにトラメチニブ、セルメチニブおよびＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）がある。１つまたはそれより多くのＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、およびプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の阻害剤も、本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせてもよい。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に選択的である。
本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせて使用するのに好適な他の薬剤としては、化学療法の組合せ、例えば、肺がんおよび他の固形腫瘍において使用される白金系２剤併用法（ｄｏｕｂｌｅｔｓ）（シスプラチンまたはカルボプラチンとゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチンとドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンとパクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンとペメトレキセド）またはゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））がある。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドがある。
本明細書に記載される化合物または組成物と組み合わせて使用するのに好適な他の薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じて、他の化学療法薬、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンと一緒に）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組合せ；またはテモゾロマイドがある。本明細書に記載される化合物または組成物も、サイトカイン、例えばインターフェロンアルファおよびインターロイキン２を含む免疫療法薬と組み合わせてもよい。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝産物拮抗剤（限定するものではないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンがある。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、ある特定の天然産物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬＴＭ）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、およびテニポシドがある。
他の細胞毒性剤としては、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストロゾール、レトロゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イフォサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、およびドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）がある。
細胞毒性剤、例えば、エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調整薬；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血増殖因子も好適である。
他の抗がん剤としては、抗体療法、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、共刺激分子、例えば、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢおよびＰＤ－１に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体がある。
他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走をブロックするものもある。
他の抗がん剤としては、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植もある。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスがある。
投薬および投与方法
個体（例えばヒト）に投与される、本明細書に記載される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはその塩の用量は、特定の化合物またはその塩、投与の方法、および特定の疾患、例えば、処置されるがんのタイプおよび段階に伴って変化する場合がある。一部の実施形態では、化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはその塩の量は、治療有効量である。
化合物の有効量は、１つの態様では、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であってもよい。本開示の化合物の有効量または用量は、所定の方法、例えば、所定の因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、処置されることになる疾患の重症度および進行、対象の健康状況、状態、および体重を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験によって確認してもよい。例示的な用量は、１日約０．７ｍｇから７ｇ、または１日約７ｍｇから３５０ｍｇ、または１日約３５０ｍｇから１．７５ｇ、または１日約１．７５から７ｇの範囲である。
本明細書において提供する方法のいずれも、１つの態様では、有効量の本明細書において提供する化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、そのプロドラッグまたはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含んでいてもよい。
本明細書において提供する化合物または組成物は、所望の時間または期間にわたって、例えば、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月またはこれらを超える時間または期間、有効な投薬レジメンに従って個体に投与してもよく、一部の変形形態では、時間または期間は、個体の生涯の期間であってもよい。一変形形態では、化合物は、毎日のまたは間欠的なスケジュールで投与される。化合物は、ある期間にわたって連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与してもよい。投薬頻度はまた、１日１回未満、例えば、約１週に１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回を超えてもよく、例えば、１日２回または３回であってもよい。投薬頻度はまた、「休薬期間」（例えば、１日１回の投薬で７日間、続いて無投薬で７日間の任意の１４日の期間を、例えば、約２カ月、約４カ月、約６カ月またはこれらを超える期間で繰り返す）を含む間欠的なものであってもよい。投薬頻度のいずれも、本明細書に記載される化合物のいずれかを、本明細書に記載される投薬量のいずれかとともに用いてもよい。
製造品およびキット
本開示は、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つもしくはそれより多くの単位投薬量を好適な包装で含む製造品をさらに提供する。ある特定の実施形態では、製造品は、本明細書に記載される方法のいずれかで使用するためのものである。好適な包装は、当技術分野において公知であり、その包装としては、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などがある。製造品は、さらに滅菌および／または密封されていてもよい。
本開示は、本開示の方法を行うためのキットであって、１つもしくはそれより多くの本明細書に記載される化合物または本明細書に記載される化合物を含む組成物を含むキットをさらに提供する。キットは、本明細書において開示される化合物のいずれかを用いてもよい。一変形形態では、キットは、本明細書に記載される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、そのプロドラッグ、またはその塩を用いている。キットは、本明細書に記載される使用のいずれか１つまたは複数のために使用してもよく、したがって、任意の疾患を処置するためのまたは本明細書に記載される処置のための、例えばがんを処置するための取扱説明書を含んでいてもよい。
キットは、好適な包装を一般的に含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つまたはそれより多くの容器を含んでいてもよい。各構成要素（１つより多くの構成要素が存在する場合）は、個別の容器で包装されていてもよいか、または一部の構成要素は、交差反応性および貯蔵期間が容認される場合、１つの容器で組み合わせてもよい。
キットは、単位投薬形態、バルク包装（例えば、複数回投薬包装）またはサブ単位用量であってもよい。例えば、長期間、例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月の、またはこれらを超えるいずれかにわたって個体の有効な処置を提供するのに十分な投薬量の、本明細書において開示する化合物および／または本明細書において詳述する疾患に有用な追加の薬学的活性化合物を含むキットが提供され得る。キットは、複数の単位用量の化合物および使用のための取扱説明書も含んでいてもよく、薬局（例えば、院内薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用のために十分な量で包装されていてもよい。
キットは、一連の取扱説明書、一般的な書面による取扱説明書を必要に応じて含んでいてもよいが、本開示の方法の構成要素の使用と関連する取扱説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁性ディスケットまたは光学ディスク）も許容される。キットとともに含まれる取扱説明書は、構成要素および個体へのその投与に関する情報を一般的に含む。
ある特定の代表的な実施形態を以下に提供する。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022522890000050
 または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 2022522890000051
 は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
ただし、Ｌ１が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、または２であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、
ただし、前記化合物が、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（５－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、および
Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であることはない、
化合物、または立体異性体、互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２．化合物が式（ＩＩ）：
Figure 2022522890000052
 の化合物である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３．化合物が式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2022522890000053
 の化合物である、実施形態１または２の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態４．化合物が式（ＩＩＩ）：
Figure 2022522890000054
 の化合物である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態５．化合物が式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2022522890000055
 の化合物である、実施形態１または４の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態６．化合物が式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2022522890000056
 の化合物である、実施形態１または４の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態７．化合物が式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2022522890000057
 の化合物である、実施形態１または４の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態８．
Figure 2022522890000058
 が単結合である、実施形態１または４の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態９．
Figure 2022522890000059
 が二重結合である、実施形態１または４の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｌ１が－ＣＲ’Ｒ’’－である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｌ１が、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｌ２が結合である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｌ２が－ＣＨ２－である、実施形態１の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ’がＨである、実施形態１～６および８～１３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ’がＣ１～６アルキルである、実施形態１～６および８～１３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ’がメチルである、実施形態１～６および８～１３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ’’がＨである、実施形態１～６および８～１３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロである、実施形態１～６および８～１３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｒ２が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｒ２が、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｒ３がＨである、実施形態１～２０のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ４が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、実施形態１～２１のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒ４が、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、実施形態１～２１のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ５がＨである、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ５がハロである、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ１がＨである、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ１がハロである、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｒ１およびＸが、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成している、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ａが、Ｃ６アリーレン、５から６員ヘテロアリーレン、Ｃ５～６シクロアルキレン、または５から６員ヘテロシクリレンである、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ａが、
Figure 2022522890000060
 である、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３１．ｍが０である、実施形態１～３０のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３２．ｍが１である、実施形態１～３０のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３３．各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、実施形態１～３０および３２のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３４．各Ｒ７が、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である、実施形態１～３０および３２のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ８が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、実施形態１～３４のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ８が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、実施形態１～３４のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルである、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022522890000061
 である、実施形態１～３７のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３９．表１の化合物番号１～３７から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態４０．実施形態１～３９のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態４１．実施形態１～３９のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含むキット。
実施形態４２．ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患の処置を必要とする個体においてＦＧＦＲ４によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～３９のいずれか１つ、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体または前述のいずれかの薬学的に許容される塩による化合物を個体に投与することを含む方法。
実施形態４３．化合物が経口で投与される、実施形態４２の方法。
実施形態４４．疾患ががんである、実施形態４２の方法。
実施形態４５．ＦＧＦＲ４を阻害する方法であって、ＦＧＦＲ４と、実施形態１～３９のいずれか１つによる化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
実施形態４６．治療において使用するための医薬の製造における、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
一般的な合成方法
本開示の化合物は、以下に一般的に記載する多数のプロセスによって、より具体的には、以下の例において（例えば、以下の実施例で提供するスキーム）調製してもよい。以下のプロセスの説明では、記号は、図示される式において使用される場合、本明細書における式に関連する上述の基を表すと理解するべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から達成してもよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、および適切なキラル化合物の反応によって生成してもよい。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーが回収される。別の分解プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離してもよい。あるいは、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、記載するプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離プロセスはまた、化合物の特定の異性体を得ること、そうでなければ反応生成物を精製することが所望される場合、中間体または最終生成物に使用してもよい。
本明細書において提供する化合物またはその塩の溶媒和物および／または多形も検討される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含み結晶化プロセスの間に形成されることが多い。溶媒が水である場合、水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合、アルコール和物が形成される。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形は、さまざまなＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解性を通常有する。さまざまな因子、例えば、再結晶溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度によって単結晶形態が優勢になる場合がある。
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離プロセスはまた、化合物の特定の異性体を得ること、そうでなければ反応生成物を精製することが所望される場合、中間体または最終生成物に使用してもよい。
本開示が、単に例としてなされたものにすぎないこと、ならびに部品の組合せおよび配置における多くの変更が、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者によって行われ得ることが理解される。
記載される実施例における化学反応は、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本開示の化合物を調製するための代替的方法は、本開示の範囲内であるとみなされる。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件、試薬、および出発物質の日常的な改変を行うことにより、首尾よく行うことができる。代替として、本明細書に開示のまたは当技術分野で公知の他の反応は、本開示の他の化合物の調製に適用可能性を有するものとして認識されるであろう。以下の実施例は、本開示を例示することを意図したものであるが、限定することを意図したものではない。
以下の略語が本明細書で使用され得る：
Figure 2022522890000062
Figure 2022522890000063
Figure 2022522890000064
（実施例Ｓ１）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000065
ステップＡ：丸底フラスコに、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）、１００ｍＬのＳＯＣｌ２および２滴のＤＭＦを入れた。混合物を７６℃で１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、褐色スラリー（１０．５ｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１８０ｍＬ）を－７８℃で添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加し、次いで混合物を室温に加温した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示唆した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層を水（３００ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物（１９．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＣ：５－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）シクロヘキサン－１－オン（１９．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨおよびＥｔＯＨの混合物（２０ｍＬのＡｃＯＨ、１８０ｍＬのＥｔＯＨ）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒の大部分を、減圧下で蒸発させることにより除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配溶出 ５：１～１：１）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールを黄色固体（８ｇ、４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＤ：ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（８ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、１４．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＥ：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを褐色固体（２４０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＦ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（５２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加し、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、ＡＣＮが８分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、表題化合物の単一エナンチオマー（Ｐ１＝２５ｍｇ；Ｐ２＝２５ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．８［Ｍ＋Ｈ＋］。Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．８［Ｍ＋Ｈ＋。
（実施例Ｓ２）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタクリルアミドの合成
Figure 2022522890000066
ステップＡ：ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２９６ｍｇ、２．２２ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、勾配溶出 ５：１～１：１）により精製して、６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールを白色固体（２００ｍｇ、３５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．９（Ｍ＋１）。
ステップＢ：酢酸エチル（４０ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを褐色固体（９０ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタクリロイル（２１．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加し、次いで混合物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３）、ＡＣＮが８分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、表題化合物の単一エナンチオマー（Ｐ１＝１３．４ｍｇ；Ｐ２＝６．４ｍｇ）を得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）。
（実施例Ｓ３）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000067
ステップＡ：５－クロロ－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１１ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を、乾燥ＫＩ（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とともに１５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、温度計を備えた二口フラスコ内で磁気撹拌器上に置いた。次いで、乾燥および微粉砕したシアン化カリウム（６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に加温し、必要であれば冷水浴中で時々冷却しながら、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃に加温し、絶えず撹拌しながらこの温度で４時間維持した。無機残留物を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を冷水で洗浄し、濾別した。水からの再結晶により、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３．７ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（３．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの９８％硫酸に溶解し、撹拌しながら沸騰水浴中で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を１６０ｇの氷に注ぎ入れ、氷が溶けるまで室温で維持して、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：５ｇ（０．０７３ｍｏｌ）のＮａＮＯ２を、絶えず撹拌しながら粗製の１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドに１時間かけて少量ずつ数回に分けて添加した。反応混合物を終夜放置し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた粗生成物を、７０ｍｌの５％炭酸ナトリウム溶液に溶解することにより精製し、不溶性物質を濾別し、濾液を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。濾過した後、得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３ｇ、８１％）を得、これはＬＣＭＳにより確認された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ：丸底フラスコに、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）および２滴のＤＭＦを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を７６℃で１時間加熱還流した。ＳＯＣｌ２を蒸発させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニルクロリド（２．５ｇ、７１％）を褐色スラリーとして得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ）。
ステップＥ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（３．１４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで－４０℃で１時間撹拌した。１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニルクロリド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加した後、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによるモニタリングが、反応が完了したことを示唆した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＴＨＦ層を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～２：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、５－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）シクロヘキサン－１－オン（２．５ｇ、６２％）を薄黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．０（Ｍ＋１）。
ステップＦ：５－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）シクロヘキサン－１－オン（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．５ｍｌ）を、ＡｃＯＨおよびＥｔＯＨの混合物（１８ｍＬのＡｃＯＨ：２ｍＬのＥｔＯＨ）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１～１：１の勾配溶出）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールを黄色固体（１．８ｇ、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋１）。
ステップＧ：ＣＨ３ＣＮ中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴により０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、１．８ｇ、５．２ｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３２０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．０（Ｍ＋１）。
ステップＨ：Ｈ２雰囲気下、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液を、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１６０ｍｇ、５８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋１）。
ステップＩ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、表題化合物の単一エナンチオマーを白色固体として得た。（Ｐ１＝２．６ｍｇ；Ｐ２＝２．８ｍｇ）。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．９， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋１）。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．９， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋１）。
（実施例Ｓ４）
Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000068
ステップＡ：窒素雰囲気下で撹拌したＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（９．０９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７．４７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（１．０４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．０２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロヘプタ－２－エン－１－オン（５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５０：１～８：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（５．２ｇ、４６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．３６ － ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ － ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９７ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマーは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＢにおける３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オンを、上記のステップＡで得られた３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンに置き換えて調製した。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：９７．６５％（２１４ｎｍ）、９７．３５％（２５４ｎｍ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９５．１４％（２１４ｎｍ）、９５．５０％（２５４ｎｍ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ。
（実施例Ｓ５）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000069
ステップＡ：０℃で維持した乾燥アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２６ｇ、９９ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液を、添加漏斗により、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の臭素（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。次いで、得られた混合物を２２℃に加温し、０．５時間後、これをトリエチルアミン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、次いでシクロヘキサン－１，３－ジオン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した後、２２℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）とともに激しく撹拌し、上澄み液をデカントした。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、合わせた有機相を４０～６０石油エーテル（５０ｍＬ）で希釈して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。結果として得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）を上部に有するＴＬＣグレードのシリカゲルのプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－ブロモシクロヘキサ－２－エン－１－オン（１０．５ｇ、６７％）を薄黄色油状物として得た。
ステップＢ：アルゴン下、ジオキサン（１００ｍｌ）中の（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１２．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）、３－ブロモシクロヘキサ－２－エン－１－オン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～２：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、３’，５’－ジメトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３（４Ｈ）－オンを黄色液体化合物（５．３ｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３’，５’－ジメトキシ－５，６－ジヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３（４Ｈ）－オン（３．１４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで－４０℃で１時間撹拌した。１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加した後、室温で２時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示唆した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＴＨＦ層を水（３０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、次いでさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ：３’，５’－ジメトキシ－４－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－５，６－ジヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３（４Ｈ）－オン（２．１７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３ｍｌ）を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨの溶液（２０ｍＬ、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１０）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー、およびＰＥ／ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～１：１）での溶出により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール（１．２ｇ、３０％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．８（Ｍ＋１）。
ステップＥ：ＣＨ３ＣＮ中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１．７（Ｍ＋１）および６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．７（Ｍ＋１）を白色固体（６００ｍｇ、１５％）として得た。
ステップＦ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋１）および５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）の混合物（３５０ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。
ステップＧ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（４６ｍｇ）を－４０℃で滴下添加し、次いで１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣおよびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、表題化合物を白色固体（Ｐ１＝８．３ｍｇ、Ｐ２＝１１．７ｍｇ）として得た。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．６７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋１）。
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．５７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。
（実施例Ｓ６）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000070
ステップＡ：丸底フラスコに、水中の３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－１－オール（２２ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）およびリンモリブデン酸水和物（１３６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を９０℃で終夜加熱還流した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（３，５－ジメトキシフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（３，５－ジメトキシフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２０ｇ、０．０９）を室温で添加し、次いで２時間撹拌し、有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ならびにＰＥおよびＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～２：１）での溶出により精製して、２－（３，５－ジメトキシフェニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．５ｇ、５５％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（３，５－ジメトキシフェニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１８ｍＬ）を－７８℃で添加し、次いで混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのＴＨＦ中の１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（４．７５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示唆したときに、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。ＴＨＦ層を水（３００ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（３，５－ジメトキシフェニル）－５－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．２ｇ、粗製）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ＋１）。
ステップＤ：２－（３，５－ジメトキシフェニル）－５－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．２ｇ、粗製）およびヒドラジン水和物（１．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨおよびＥｔＯＨの混合物（２ｍＬのＡｃＯＨ、１８ｍＬのＥｔＯＨ）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２．５ｇ、７１％）を黄色固体化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ：ＣＨ３ＣＮ中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびＳＦＣにより精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾールを白色固体（６００ｍｇ、１５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．７（Ｍ＋１）。
ステップＦ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを褐色固体（３５０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．８（Ｍ＋１）。
ステップＧ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（８０．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加し、次いで混合物を１５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、ＡＣＮが８分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ１＝４．９４ｍｇ；Ｐ２＝１３．４ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｐ１（３．０分）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ２（４．７分）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ７）
Ｎ－（３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000071
ステップＡ：丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１００ｇ、１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０００ｍｌ）を入れた。フラスコをドライアイス／エタノールで－２０℃に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１００ｇ、２．５ｍｏｌ）および炭酸ジメチル（２２５ｇ、２．５ｍｏｌ）を系内にゆっくりと滴下添加し、混合物をゆっくりと４０℃に加温した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（６５ｇ、４８％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ：密封管に、メチル４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（２０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）、チタン酸テトライソプロピル（７２ｇ、０．２５４ｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中７Ｍ、６０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を入れた。混合物を５０℃に３時間加熱した。次いで、混合物を、０℃のＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液中に１０分間かけて滴下添加した。ＭｅＯＨを蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 ３０：１～２０：１）により精製して、メチル４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１２ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：丸底フラスコに、メチル４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を入れ、フラスコを氷水浴の補助により０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１５．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製して、メチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１３．５ｇ、６１％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１）。
ステップＤ：丸底フラスコに、メチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１３．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．９ｇ、０．０６９ｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０：３０：１０ｍｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を蒸発させて、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（１１．１ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋１）。
ステップＥ：丸底フラスコに、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（２ｇ、０．０７２ｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を入れた。塩化オキサリル（１．１ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を０℃で混合物中に滴下添加し、次いで２滴のＤＭＦを添加し、２時間撹拌を続けた。ＤＣＭを蒸発させて、ベンジル（３－（クロロカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを黄色スラリー（２ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１）。
ステップＦ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３．５ｍＬ）を－７８℃で添加し、次いで－４０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンジル（３－（クロロカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加し、その後、これを室温に加温した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示唆した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＴＨＦ層を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製のベンジル（３－（（４Ｓ）－４－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３．０ｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）。
ステップＧ：ベンジル（３－（（４Ｓ）－４－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．７６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨの溶液（２０ｍＬ、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ＝１：１０）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、ベンジル（３－（（Ｓ）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（０．９ｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。
ステップＨ：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中のベンジル（３－（（Ｓ）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ドライアイスエタノール浴を使用して－４０℃に冷却した。クロロスルホニルクロリド（０．２２ｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を－４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３８０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋１）。
ステップＩ：丸底フラスコ内で、ベンジル（３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルシリル（４１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を０℃で合わせた。１時間後、混合物を蒸発させて、３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２８０ｍｇ、８７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）。
ステップＪ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ） ＡＣＮが保持１分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（３－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ１＝１４ｍｇ；Ｐ２＝３０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ － ５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ７Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３５．０， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ７Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．６， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。
（実施例Ｓ８）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000072
ステップＡ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４５８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌し、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に添加した後、室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示唆した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、ＤＭＦ層を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～２：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋１）および６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．１（Ｍ＋１）の混合物（３．６ｇ、８８％）を黄色液体として得た。
ステップＢ：磁気撹拌子を含む２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、低温温度計を備え付けた。窒素下、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＢＢｒ３（１０ｍｌ）を１０分間かけて溶液中に滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物をＣＨ３ＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、ｖ／ｖ）により精製して、４，６－ジフルオロ－５－（１－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８．０（Ｍ＋１）および４－フルオロ－５－（１－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの混合物を黄色固体（１．５ｇ、４７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：密封管に、４，６－ジフルオロ－５－（１－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンゼン－１，３－ジオールおよび４－フルオロ－５－（１－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＣＤ３Ｉ（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（５０ｍｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）に通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（４－（メトキシ－ｄ３）ベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋１）および６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（４－（メトキシ－ｄ３）ベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールを白色固体（１．１ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ：丸底フラスコに、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（４－（メトキシ－ｄ３）ベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－１－（４－（メトキシ－ｄ３）ベンジル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を入れ、反応混合物を終夜加熱還流した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、ｖ／ｖ）により精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．８（Ｍ＋１）および６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物（７００ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋１）。
ステップＥ：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋１）および５－（６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの混合物（３５０ｍｇ、５８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋１）。
ステップＦ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣおよびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ１＝７ｍｇ；Ｐ２＝９．２ｍｇ）を得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．１（Ｍ＋１）。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．１（Ｍ＋１）。
さらなる溶出により、Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ３＝７．９ｍｇ；Ｐ４＝６．１ｍｇ）を得た。
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］。
Ｐ４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］。
（実施例Ｓ９）
Ｎ－（５－（７’－フルオロ－４’，６’－ジメトキシ－１，４，５，７－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［インダゾール－６，１’－イソベンゾフラン］－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000073
ステップＡ：ＤＭＦ中の１－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゼン（１０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２１．２ｇ、１３８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで９０℃にさらに２時間加温した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮して、２－ブロモ－４，６－ジメトキシベンズアルデヒド（８．０ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ、７０．８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（６５．０５ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－４，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、２－ブロモ－３－フルオロ－４，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１１．９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３６．９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３５．３０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．４５ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（２－ブロモ－４，６－ジメトキシフェニル）メタノール（９．８５ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ、８１．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．０［Ｍ－１７＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（２－ブロモ－３－フルオロ－４，６－ジメトキシフェニル）メタノール（９．８５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（３．６ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（７．８ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、［（２－ブロモ－３－フルオロ－４，６－ジメトキシフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１１．４ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップＥ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（２－ブロモ－３－フルオロ－４，６－ジメトキシフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．４Ｍ）（１．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－オン（４５３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃でさらに２．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、７－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－オール（１１０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップＦ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－オール（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９９８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、７－フルオロ－４，６－ジメトキシ－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，１’－シクロヘキサン］－５’－オン（１１０ｍｇ、２２．３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７－フルオロ－４，６－ジメトキシ－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，１’－シクロヘキサン］－（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピル（リチオ）アミン（５１ｍｇ、０．４７１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。上記混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボニルクロリド（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃でさらに２．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、７’－フルオロ－４’，６’－ジメトキシ－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［インダゾール－６，１’－イソベンゾフラン］（４７ｍｇ、収率：２７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の７－フルオロ－４，６－ジメトキシ－４’－［（２－メチル－４－ニトロピラゾール－３－イル）カルボニル］－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，１’－シクロヘキサン］－５’－オン（８０ｍｇ、０．１８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、７’－フルオロ－４’，６’－ジメトキシ－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［インダゾール－６，１’－イソベンゾフラン］（１５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の７－フルオロ－４，６－ジメトキシ－３’－（２－メチル－４－ニトロピラゾール－３－イル）－１’，４’，５’，７’－テトラヒドロ－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，６’－インダゾール］（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（１１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、５－（７’－フルオロ－４’，６’－ジメトキシ－１，４，５，７－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［インダゾール－６，１’－イソベンゾフラン］－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（９ｍｇ、５９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－｛７－フルオロ－４，６－ジメトキシ－１’，４’，５’，７’－テトラヒドロ－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，６’－インダゾール］－３’－イル｝－１－メチルピラゾール－４－アミン（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５．９５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（２．５ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８、１００×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ－－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ） 勾配：６分間で３５～４５％；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、Ｎ－（５－（７’－フルオロ－４’，６’－ジメトキシ－１，４，５，７－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［インダゾール－６，１’－イソベンゾフラン］－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（１．１ｍｇ、収率１０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｓ１０）
Ｎ－（４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000074
ステップＡ：ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、ギ酸エチル（４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、４－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（８ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：エタノール（８０ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）中の４－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（８ｇ、粗製）、ヒドラジン（１．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した後、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 ４０：１～１：１）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２ステップで５．６ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＣ：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 ４０：１～４：１）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（４．１ｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＤ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（５．５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、－９０℃で添加した。混合物を－９０℃で４５分間撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－９０℃で１５分間撹拌し続け、次いで３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５０℃でさらに４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 １０：１～１：１）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．７ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＥ：丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を入れた。メタンスルホニルクロリド（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下添加し、５時間撹拌を続けた。ＤＣＭを蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート（１．５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＦ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 １０：１～１：１）により精製して、３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（２ステップで７７０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＧ：ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（７７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（６２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した後、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出、勾配溶出 ２０：１～２：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン（４６０ｍｇ、３８．８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．６［Ｍ＋１］。
ステップＨ：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３６０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン（３６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。混合物を７０℃で５分間撹拌した。反応物を０℃の水（０．４ｍｌ）によりクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノールで溶出、勾配溶出 １０：０～４０：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン（２２０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．８［Ｍ＋１］。
ステップＩ：ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させて、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（１６０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．０［Ｍ＋１］。
ステップＪ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで１５分間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ） ＡＣＮが保持１分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ１、６．８ｍｇ）、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ２、３．４ｍｇ）、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ３、４．４ｍｇ）、およびＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ４、６．８ｍｇ）を得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ － ６．１０ （ｍ， ２Ｈ），５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．８［Ｍ＋１］。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ － ６．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．８［Ｍ＋１］
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８５ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．７［Ｍ＋１］。
Ｐ４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ － ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．６［Ｍ＋１］。
（実施例Ｓ１１）
Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（５－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000075
ステップＡ：丸底フラスコに、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）および２滴のＤＭＦを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を７６℃で１時間加熱還流した。ＳＯＣｌ２を蒸発させて、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリドを褐色スラリー（９．１ｇ、８２％）として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．０（Ｍ＋ＣＨ３Ｏ－）。
ステップＢ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（７．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１６．８ｍＬ）を－７８℃で添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（５．０４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加し、室温で２時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示唆したときに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、勾配溶出 ５：１～２：１）により精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（４．０ｇ、３５％）を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨの溶液（２０ｍＬ、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１０）に添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＰＥおよびＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ：ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（１．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、１４．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０．０（Ｍ＋１）および７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（０．７ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋１）。
ステップＥ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾールおよび７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋１）および５－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの混合物（４００ｍｇ、７２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋１）。
ステップＦ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび５－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（６８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加し、次いで混合物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドを単一エナンチオマー（Ｐ１、７．３６分、１３．５ｍｇ）；（Ｐ２、１０．０分、１８．４ｍｇ）として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．８， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．８， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
さらなる溶出により、Ｎ－（５－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ３、８．８分、４ｍｇ）；（Ｐ４、１２．７分、４．９ｍｇ）を得た。
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ１２）
Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000076
ステップＡ：ＴＨＦ（９０ｍｌ）／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を蒸発させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（８ｇ、８７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．０（Ｍ＋１）
ステップＢ：丸底フラスコに、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）および２滴のＤＭＦを入れた。溶液を７６℃で１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリドを褐色スラリー（１０．５ｇ、９５％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を－７８℃で添加し、次いで混合物を－４０℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ中の１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で上記溶液に滴下添加し、次いで室温に加温した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示唆したときに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチした。水を添加し（３００ｍＬ）、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗製の６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（４．０ｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＤ：６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（４．０ｇ、９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨおよびＥｔＯＨの混合物（５ｍＬ、ＡｃＯＨ、４５ｍＬのＥｔＯＨ）中で合わせた。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（勾配溶出 ５：１～１：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（２ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップＥ：ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１（Ｍ＋１）および７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）の混合物を白色固体（９００ｍｇ、３０％）として得た。
ステップＦ：酢酸エチル（４０ｍＬ）中の７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾールおよび７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ならびにＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．９（Ｍ＋１）および３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．９（Ｍ＋１）を固体（５００ｍｇ、６５％）として得た。
ステップＧ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（４０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））による追加の精製を行って、Ｎ－（３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの単一エナンチオマー（Ｐ３、６．６分、３．５ｍｇ）；（Ｐ４、８．６分、４．８ｍｇ）を得た。
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．９（Ｍ＋１）。
Ｐ４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．９（Ｍ＋１）。
さらなる溶出により、Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドを単一エナンチオマー（Ｐ１、９．４３分、４．６ｍｇ）；（Ｐ２、１２．９５分、４．７ｍｇ）として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ１３）
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド、およびＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000077
ステップＡ：（６Ｓ）－３－（４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、第１の溶液中に滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、水（４５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、勾配溶出 １０：１～４：１）により精製して、（６Ｓ）－３－（４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび（６Ｓ）－３－（４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物を薄黄色固体（６６０ｍｇ、混合物）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．９、４７１．８［Ｍ＋１］。
ステップＢ：（６Ｓ）－３－（４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび（６Ｓ）－３－（４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物（６６０ｍｇ、粗製）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）および濃ＨＣｌ水溶液（０．１ｍｌ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で１２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミンおよび４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミンの混合物（７０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２、３８０．２［Ｍ＋１］。
ステップＣ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミンおよび４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン（７０ｍｇ、粗製）ならびにＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ） ＡＣＮが保持１分間にわたって１０％～１００％）およびＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ１、６．４ｍｇ）、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ２、１１．８ｍｇ）、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ３、１．８ｍｇ）、およびＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）アクリルアミド（Ｐ４、５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７９ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋１］。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７９ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋１］。
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．５３ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ － ６．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．９［Ｍ＋１］。
Ｐ４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．５３ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８６ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋１］。
（実施例Ｓ１４）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、および（Ｒ）－Ｎ－（１－エチル－５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000078
ステップＡ：アセトン（１５０ｍｌ）中のメチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１５ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１６４０６ｍｇ、１０５．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．６ｇ、１７５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）により精製して、メチル２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボキシレート（５９００ｍｇ、３３．８％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップＢ：ＭｅＯＨ（１３６ｍｌ）中のメチル２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボキシレート（５９００ｍｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３４ｍｌの水中の水酸化リチウム（３５４６．７ｍｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約４～５に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、懸濁液を１５分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボン酸（５２００ｍｇ、９４．８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップＣ：２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボン酸（５２００ｍｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を溶解した。得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボニルクロリド（５８００ｍｇ）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．２（メチルエステル）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ＬＤＡ（２４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、Ｎ２保護下、－７０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（５６００ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液中に滴下添加した。混合物を－７０℃で１．５時間撹拌し、次いで－４０℃に加温した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－カルボニルクロリド（５４００ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加し、次いで、得られた混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製の５－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）シクロヘキサン－１－オン（８３００ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ＝４４：４．４（ｍＬ）中の５－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－［（２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－イル）カルボニル］シクロヘキサン－１－オン（８３００ｍｇ、粗製）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、８０％）を添加し、混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３０００ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：６－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（２－エチル－４－ニトロピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール（３０００ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（「Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ」、５３５０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、第１の溶液に滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解した。水（４５ｍＬ）を溶液中に添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、および３－（１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物を薄黄色固体（８４０ｍｇ、混合物）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールおよび３－（１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールの混合物（８４０ｍｇ、粗製）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－エチル－５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの混合物（４００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２、３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－１－エチルピラゾール－４－アミン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８３．８５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－４０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８９．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を反応混合物中に添加した。有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ラセミ生成物（３１０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをＳＦＣにより分離して、（Ｒ）－Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ１、６４．５ｍｇ、白色固体）および（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ２、７２．４ｍｇ、白色固体）、ならびに（Ｒ）－Ｎ－（１－エチル－５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ３、２９．６ｍｇ、白色固体）を得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｐ３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ － ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｓ１５）
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（３－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000079
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（３－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１４に記載のものと同様の手順により調製し、ステップＡを省略し、ステップＢでメチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを使用して調製した。
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３９．９， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６－ ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］。
Ｎ－（３－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］。
Ｎ－（３－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ３）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋１］。
Ｎ－（３－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ４）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．８ Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．５０－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋１］。
（実施例Ｓ１６）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000080
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドおよびＮ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１４に記載のものと同様の手順により、ステップＡにおけるヨードエタンをヨードメタン－ｄ３に置き換えて調製した。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ３）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ４）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－ ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－ ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ１７）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000081
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１４に記載のものと同様の手順により、ステップＡにおけるヨードエタンを２－ヨードプロパンに置き換えて調製した。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ１８）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000082
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１４に記載のものと同様の手順により、ステップＡにおけるヨードエタンを２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに置き換えて調製した。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４２ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ１９）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022522890000083
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミドは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルを塩化アセチルに置き換えて調製した。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ： １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９９ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ： １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］。
（実施例Ｓ２０）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022522890000084
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピオンアミドは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルを塩化プロピオニルに置き換えて調製した。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピオンアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピオンアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ２１）
Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド
Figure 2022522890000085
（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロアクリルアミドは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルを２－フルオロアクリロイルクロリドに置き換えて調製した。
（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロアクリルアミドのエナンチオマー１（Ｐ１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロアクリルアミドのエナンチオマー２（Ｐ２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ２２）
メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エノエートの合成
Figure 2022522890000086
メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エノエートは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルを（Ｅ）－４－メトキシ－４－オキソブタ－２－エン酸に置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．４， １５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ２３）
イソプロピル（Ｓ，Ｅ）－４－（（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エノエートの合成
Figure 2022522890000087
イソプロピル（Ｓ，Ｅ）－４－（（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エノエートは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルを（Ｅ）－４－イソプロポキシ－４－オキソブタ－２－エン酸に置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ２４）
Ｎ－（５－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシラン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022522890000088
Ｎ－（５－（（Ｓ）－６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシラン－２－カルボキサミドは、実施例Ｓ１に記載のものと同様の手順により、ステップＦにおける塩化アクリロイルをオキシラン－２－カルボン酸に置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例Ｓ２５）
（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000089
ステップＡ：ＴＨＦ（９００ｍｌ）／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中のメチル１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２４ｇ、１．０ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（８０ｇ、８７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：丸底フラスコに、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５０ｇ、３．１８ｍｏｌ）、２００ｍＬのＳＯＣｌ２および０．５ｍｌのＤＭＦを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を７６℃で１時間還流させた。ＳＯＣｌ２を蒸発させ、残留物をＤＣＭで洗浄して、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリドを薄黄色固体（５０ｇ、９０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ：Ｅｔ３Ｎ（４．２４ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に滴下添加し、続いて１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（９．３４ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ、１．４当量）をゆっくりと添加した（１０分間かけて）（アルゴン雰囲気）。次いで、溶液を４０℃に加温し、３時間撹拌し、次いで蒸発させて、（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンを薄黄色粉末として得た（精製することなく次のステップで使用した）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：ジオキサン（１８００ｍｌ）中の（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１２５ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４（６．３５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（１２．７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１１４．６ｇ、１．１３ｍｏｌ）、シクロヘプタ－２－エン－１－オン（２６８．５ｇ、１．４７ｍｏｌ）および６０ｍｌの水を、混合物中に添加した。フラスコを排気し、窒素でパージした。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示唆したときに、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、勾配溶出、５：１～２：１）により精製して、（Ｒ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンを薄黄色油状物（２５０ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ：（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンをＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）に溶解し、混合物を、ドライアイス－エタノール浴を使用して－７８℃に冷却した。ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１１３．５ｇ、０．４４ｍｏｌ、２．５当量）、続いて２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（４３．６ｇ、０．１７６ｍｏｌ、１．０当量）を溶液に添加し、次いで混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（６８．２ｇ、０．５２８ｍｏｌ、３．０当量）を溶液に滴下添加した。混合物を室温に昇温させながらさらに３時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、５分間撹拌を続けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（７０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＦ：（６Ｒ）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－シクロヘプタン－１－オン（７０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２１．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、反応混合物を７０℃で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０～２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（２ステップにわたって５５ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＧ：ＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）中の７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０～２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋および（Ｒ）－７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋の混合物を白色固体（９ｇ、３０％）として得た。
ステップＨ：ＭｅＯＨ／酢酸エチル（５０／５ｍｌ）中の（Ｒ）－７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、（Ｒ）－７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾールとの混合物）、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０～３％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．９ｇ、（Ｒ）－３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンとの混合物）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＩ：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．９ｇ、（Ｒ）－３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンとの混合物、４．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（３８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；移動相：ＣＯ２－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ））による追加の精製を行って、（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（４３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ２６）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000090
（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１２に記載のラセミ方法により調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ２７）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000091
（Ｒ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ４に記載のラセミ方法により調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ＋］
（実施例Ｓ２８）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000092
ステップＡ：ジオキサン（１８００ｍｌ）中の（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１２５ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４（６．３５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ（１２．７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１１４．６ｇ、１．１３ｍｏｌ）、シクロヘプタ－２－エン－１－オン（２６８．５ｇ、１．４７ｍｏｌ）および６０ｍｌの水を添加した。フラスコを排気し、窒素でパージした。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示唆したときに、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンを薄黄色油状物（２５０ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（Ｓ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（５１．４ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（０．２２Ｌ、１．１当量）を液体窒素－酢酸エチル浴中にて－７８℃で添加し（添加は５０分間続く）、次いで混合物をゆっくりと－４０℃に加温し、１時間撹拌した。１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（４３．６ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．１当量）を－７８℃で上記溶液に別個に添加し（添加は３０分間続く）、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温し（液体窒素－酢酸エチル浴中に保持しながら）、その後、室温でさらに２時間撹拌を続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。ＴＨＦ層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、固体（６０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：（６Ｓ）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（２２．５ｇ、０．４５ｍｏｌ、３．０当量）を、酢酸およびＥｔＯＨの混合物（１２００ｍＬ、酢酸／ＥｔＯＨ＝１：１０）に添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（ステップＢおよびＣの２ステップにわたって３３ｇ、４０％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ～Ｆ：（Ｓ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドに記載のものと同様の手順により調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ２９）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000093
（Ｒ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、実施例Ｓ１１について記載した方法により調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．８， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ３０）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000094
ステップＡ：丸底フラスコに、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５００ｇ、３．１８ｍｏｌ）、２０００ｍＬのＳＯＣｌ２および５ｍｌのＤＭＦを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を７６℃で１時間還流させた。ＳＯＣｌ２を蒸発させ、残留物をＤＣＭで洗浄して、薄黄色固体（５００ｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ：ピリジン（２１．５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ、０．９５当量）を、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）中の１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（３１．８ｇ、０．２７ｍｏｌ、０．９５当量）の撹拌溶液に、シリンジを介して滴下添加し、続いて４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（５０．７ｇ、０．２９ｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した（アルゴン雰囲気）。添加は３０分間かけて行った。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃に加温し、終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンを白色粉末として得た（さらに精製することなく次のステップで使用した）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：ジオキサン（１８００ｍｌ）中の（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１２５ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４（６．３５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ（１２．７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１１４．６ｇ、１．１３ｍｏｌ）、シクロヘプタ－２－エン－１－オン（２６８．５ｇ、１．４７ｍｏｌ）および６０ｍｌの水を、混合物中に添加した。フラスコを排気し、窒素でパージした。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、反応が完了したことを示唆したときに、混合物をブラインで洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１～２：１）により精製して、（Ｓ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンを油状物（２５０ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（Ｓ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オン（５１．４ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、液体窒素－酢酸エチル浴を使用して－７８℃でＬＨＭＤＳ（０．６２Ｌ、３．０当量）を添加し（添加は５０分間続く）、次いで混合物をゆっくりと－４０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンを－７８℃で上記溶液に別個に添加し（添加は３０分間続く）、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した（液体窒素－酢酸エチル浴中に保持しながら）。室温でさらに２時間撹拌を続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２×５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、固体（６０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ：（６Ｓ）－６－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）シクロヘプタン－１－オン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（２２．５ｇ、０．４５ｍｏｌ、３．０当量）を、酢酸／ＥｔＯＨの混合物（１２００ｍＬ、酢酸／ＥｔＯＨ＝１：１０）に溶解した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（ステップＤおよびＥの２ステップで５３ｇ、７０％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＦ：ＣＨ３ＣＮ（３０００ｍｌ）中の（Ｓ）－７－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（４０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴を使用して４℃に冷却した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（７３．８ｇ、２０８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（５０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＧ：ＭｅＯＨ／酢酸エチル（５００／５０ｍｌ）中の（Ｓ）－７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（５０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で終夜撹拌した。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）のパッドに通して濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０～２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９ｇ、（Ｓ）－３－（７－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンとの混合物）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＨ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（３．９ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣおよびＳＦＣにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（Ｐ＝２．４ｇ）を白色固体として得た。
Ｐ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．８， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ３１）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000095
ステップＡ：１０００ｍＬのＤＭＦ中のメチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１４０ｇ、０．８２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（９２ｇ、０．９ｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（２２６ｇ、１．６４ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を６０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）により精製して、メチル１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７７ｇ、３５％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ＴＨＦ（２５０ｍｌ）／ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）中のメチルメチル１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７７ｇ、０．３２ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２６．７ｇ、０．６４ｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝６に調整し、濃縮し、濾過して、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５５ｇ、７２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：丸底フラスコに、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（７１ｇ、０．２９ｍｏｌ）、３００ｍＬのＳＯＣｌ２および５ｍｌのＤＭＦを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を７６℃で２時間還流させた。ＳＯＣｌ２を蒸発させ、残留物をＤＣＭで洗浄して、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリドを薄黄色固体（９０ｇ、８９％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＤ：トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、０．２７ｍｏｌ、０．９５当量）を、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）中の１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（３１．８ｇ、０．１９ｍｏｌ、０．９５当量）の撹拌溶液に、シリンジを介して滴下添加し、続いて１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（５０ｇ、０．２０ｍｏｌ、１．０当量）を３０分間かけてゆっくりと添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃に加温し、６時間撹拌し、次いで蒸発させて、（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンを白色粉末として得た（精製することなく次のステップで使用した）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ～Ｉ：（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドは、（Ｓ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドについて実施例Ｓ３０に記載のものと同様の手順により、ステップＥにおける（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンを、上記のステップＤで得られた（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンに置き換えて調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例Ｓ３２）
（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022522890000096
（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミドもまた、実施例Ｓ３１に記載のものと同様の手順により、ステップＥにおける（Ｓ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンを（Ｒ）－３－（３，５－ジメトキシフェニル）シクロヘプタン－１－オンに置き換えて調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣによる追加の精製を行った。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．１， ２１．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
生物学的実施例
さまざまなアッセイを使用して、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４野生型）の化合物の阻害を評価することができる。
本発明における化合物は、以下のアッセイにおいてＦＧＦＲ４の阻害を示す。
（実施例Ｂ１）
ＦＧＦＲ４酵素アッセイ
ヒトＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ活性を阻害するための化合物の能力を、製造業者のプロトコールに従って、市販されているＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ－ＴＫキット（ＣＩＳＢＩＯ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を使用して判定した。Ｎ－末端ＧＳＴ－タグを有する野生型ヒトＦＧＦＲ４細胞質ドメイン（４６０－８０２）はＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０８－１３６）から購入し、キナーゼ酵素アッセイにおいて使用した。このアッセイは、３８４ウェルプレートフォーマットで行い、１つの基質およびユニバーサル検出システムを使用してチロシンキナーゼ活性を測定するための一般的な方法である。この方法は、次の２つのステップを伴う：（１）酵素ステップ：ビオチン標識されたＴＫ基質をキナーゼとインキュベートし、次いでＡＴＰを添加して酵素反応を開始する；このステップの間、ＦＧＦＲ４は、ＴＫ基質－ビオチンをリン酸化することになる。（２）検出ステップ：Ｅｕ３＋－クリプテートで標識されたＴＫ－抗体は、リン酸化されたＴＫ基質－ビオチンを認識することができる。ストレプトアビジン－ＸＬ６６５コンジュゲートがビオチンに結合した場合、ＦＲＥＴシグナルが検出されることになる。簡潔には、酵素緩衝液（２５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、０．１％ＮａＮ３、０．０５％ＢＳＡ、０．５ｍＭオルトバナジン酸）中のヒトＦＧＦＲ４（０．２５μｇ／ｍｌ）を、さまざまな濃度の被検化合物（１００％ＤＭＳＯ中に溶解する）と混合した。これらの溶液を２５℃で６０分間インキュベートし、その後、基質ペプチドおよびＡＴＰの混合物を、それぞれ０．３μＭおよび２００μＭの最終ペプチドおよびＡＴＰ濃度で添加した。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を３７℃で４０分間インキュベートした。一方、検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、添加物を含む）中で希釈したＴＫ－抗体およびストレプトアビジン－ＸＬ６６５を含む検出混合物を調製し、それぞれ２５ｎＭおよび１８．５ｎＭの最終濃度で反応混合物に添加した。２５℃で６０分間インキュベートした後、最終溶液のＦＲＥＴシグナルをＴＥＣＡＮ Ｓｐａｒｋ １０Ｍ機器（ＴＥＣＡＮ）において６６５ｎｍおよび６１２ｎｍの放出で測定した。化合物の各濃度における阻害パーセント（％）を、各アッセイプレートに含まれる最大および最小対照ウェルにおけるＦＲＥＴシグナルと比較して計算した。最大対照ウェルは、０％阻害として酵素および基質が含まれており、最小対照ウェルは、１００％阻害として基質のみが含まれ酵素は含まれていなかった。被検化合物に関する濃度およびパーセント阻害値をプロットし、５０％阻害（ＩＣ５０）を達成するのに必要な化合物の濃度を、４パラメーターロジスティック用量応答式を用いて判定した。用量反応曲線を、プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳ）を使用して生成して、各被検化合物に関するＩＣ５０値を計算した。一部の例を以下の表２に示す。
Figure 2022522890000097
Figure 2022522890000098
 表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を意味し、「Ｂ」は、１０～１００ｎＭのＩＣ５０を意味し、「Ｃ」は、１００ｎＭを超えるＩＣ５０を意味する。
（実施例Ｂ２）
Ｈｅｐ３Ｂ細胞培養物
肝細胞癌細胞系Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＢ－８０６４）を、１０％ウシ胎仔血清；１％ペニシリン－ストレプトマイシンが補充されたＡＴＣＣ製剤イーグル最小必須培地中、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。
（実施例Ｂ３）
細胞ベースのＦＧＦＲ４増殖アッセイ
細胞系：肝細胞癌細胞系Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＢ－８０６４）。
このアッセイでは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を３８４ウェルマイクロプレート中に播種し、実験化合物に２日間曝露した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）蛍光Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）を使用して、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養物中の生存可能な細胞の数を判定し、このＡＴＰは代謝的に活性を示す細胞の存在を示す。蛍光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。ＡＴＰの量は、培養物に存在する細胞数に正比例し、細胞増殖に対する薬物誘発性の効果を測定することを可能にする。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、１ウェル当たり、１０％ウシ胎仔血清；１％ペニシリン－ストレプトマイシンが補充されたＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５－０８０）２０μＬを含む、３８４ウェルブラック／クリアマイクロプレート中に、４×１０４／ｍｌ細胞の密度でプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。さまざまな濃度の被検化合物（１００％ＤＭＳＯ中に溶解した）を細胞プレートのウェルに添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で３日間被検化合物とともにインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬５μＬを細胞プレートの各ウェルに添加した。細胞プレートを、３００ｒｐｍのプレートシェーカー（ＩＫＡ ＭＴＳ ２／４）において２５℃で５分間インキュベートした。発光シグナルをＴＥＣＡＮ Ｓｐａｒｋ １０Ｍ機器（ＴＥＣＡＮ）で読み取った。化合物の阻害パーセント（％）は以下の式に従って計算する：
％阻害＝１００－１００×（発光値－最小）／（最大－最小）
最大対照は、被検化合物を含まないウェルであり；最小対照は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を含まないウェルである。被検化合物に関する濃度およびパーセント阻害値をプロットし、５０％阻害（ＩＣ５０）を達成するのに必要な化合物の濃度を、４パラメーターロジスティック用量応答式を用いて判定した。用量反応曲線を、プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳ）を使用して生成して、各被検化合物に関するＩＣ５０値を計算した。一部の例を以下の表３に示す。
Figure 2022522890000099
Figure 2022522890000100
 表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を意味し、「Ｂ」は、１０～１００ｎＭのＩＣ５０を意味し、「Ｃ」は、１００ｎＭを超えるＩＣ５０を意味する。
（実施例Ｂ４）
ＦＧＦＲ４ ｐＭＡＰＫ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａアッセイ
細胞系：肝細胞癌細胞系Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＢ－８０６４）。
正常な肝臓では、循環ＦＧＦ１９が肝細胞を増殖させ、胆汁酸産生を調節する。しかし肝臓におけるＦＧＦ１９の異常な発現は、ＨＣＣ腫瘍を形成し、ＦＧＦ１９増幅悪性肝細胞におけるＭＡＰＫリン酸化を上方調節する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ技術によって、高感度の定量アッセイにおいて、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。これらのアッセイでは、分析物の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体が、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナービーズおよびアクセプタービーズによって捕捉され、これらは近接する。ドナービーズの励起は、一重項酸素分子の放出をもたらし、その分子はアクセプタービーズにおけるエネルギー転移のカスケードを引き起こし、５２０～６２０ｎｍの光の放出をもたらす。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、１ウェル当たり、１０％ウシ胎仔血清；１％ペニシリン－ストレプトマイシンが補充されたＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５－０８０）１００ｕＬを含む、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５９９）中に、１×１０４／ｍｌ細胞の密度でプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。０．２％ＢＳＡが補充された無血清培地（ＳＦＭ）中でＨｅｐ３Ｂ細胞を飢餓状態にし、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩再びインキュベートする。さまざまな濃度の被検化合物（２×ＳＦＭ中で調製した）を細胞プレートのウェルに添加し、次いで、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。ＳＦＭ中のＦＧＦ１９ ５０μＬを細胞プレートの各ウェルに添加し、最終ＦＧＦ１９濃度を１００ｎｇ／ｍｌとし、ＦＧＦ１９で処置した細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で４時間刺激した。新たに調製したドナーＭｉｘおよびアクセプターＭｉｘ５μＬを細胞プレートに連続的に添加し、その後、２５℃、５％ＣＯ２でそれぞれ１時間インキュベートした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、５７０ｎｍ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎにおいてＡｌｐｈａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ互換性プレートリーダーで細胞プレートを読み取る。
パーセント（％）阻害＝（（ＺＰＥ－アルファ－シグナル）／（ＺＰＥ－ＨＰＥ））×１００％
ＨＰＥおよびＺＰＥの意味は以下に提供する。
ＨＰＥ：１００パーセント効果、ＦＧＦ１９も化合物も含まない陰性対照ウェル。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。
ＺＰＥ：０パーセント効果、化合物を含まない陽性対照ウェル。ＦＧＦ１９の最終濃度は１００ｎｇ／ｍＬであり、ＤＭＳＯは０．１％である。
被検化合物に関する濃度およびパーセント阻害値をプロットし、５０％阻害（ＩＣ５０）を達成するのに必要な化合物の濃度を、４パラメーターロジスティック用量応答式を用いて判定した。用量反応曲線を、プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳ）を使用して生成して、各被検化合物に関するＩＣ５０値を計算した。一部の例を以下の表４に示す。
Figure 2022522890000101
Figure 2022522890000102
 表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を意味し、「Ｂ」は、１０～１００ｎＭのＩＣ５０を意味し、「Ｃ」は、１００ｎＭを超えるＩＣ５０を意味する。
出版物、特許、特許出願および公開特許出願などの全体にわたる全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022522890000103
     または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    Figure 2022522890000104
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
    Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
    Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
    Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり、
    ただし、Ｌ１が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が結合である場合、Ａは、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
    またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
    ｍは、０、１、または２であり；
    各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
    Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａは、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、
    ただし、前記化合物が、
    Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（３－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（６－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（６－（２－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－６－フルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、および
    Ｎ－（５－（６－（２－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド、
    からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であることはない、
    化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022522890000105
     または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    Figure 2022522890000106
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨまたはＣであり；
    Ｌ１は、－ＣＲ’Ｒ’’－、－Ｏ－、または－ＮＲ’’’－であり、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはアシルであり；
    Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－であり；
    Ａは、Ｃ６～１４アリーレン、５から１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、または３から１０員ヘテロシクリレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１１Ｒ１２であるか、
    またはＲ１およびＸは、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成し；
    ｍは、０、１、または２であり；
    各Ｒ７は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－ＯＲ１３、または－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、Ｒ７の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、および－ＯＲ１３ならびにＲａおよびＲｂの前記Ｃ１～６アルキルは、それぞれ独立して、－ＮＲｃＲｄによって必要に応じて置換されており、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
    Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、または３から１０員ヘテロシクリルである、
    化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が式（ＩＩ－ａ）：
    Figure 2022522890000107
     の化合物である、請求項１または２に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022522890000108
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が式（ＩＩＩ－ａ）：
    Figure 2022522890000109
     の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が式（ＩＩＩ－ｂ）：
    Figure 2022522890000110
     の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が式（ＩＩＩ－ｃ）：
    Figure 2022522890000111
     の化合物である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  8. Figure 2022522890000112
     が単結合である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2022522890000113
     が二重結合である、請求項１または４に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  10. Ｌ１が－ＣＲ’Ｒ’’－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  11. Ｌ１が、－Ｏ－または－ＮＲ’’’－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  12. Ｌ２が結合である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  13. Ｌ２が－ＣＨ２－である、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ’がＨである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ’がＣ１～６アルキルである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ’がメチルである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ’’がＨである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、またはハロである、請求項１から６および８から１３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３がＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４が－ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１～６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４が、－ＯＣＨ３または－ＯＣＤ３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ５がＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ５がハロである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１がＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１がハロである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１およびＸが、これらが結合している炭素と一緒になって、４から８員ヘテロシクリルを形成している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  29. Ａが、Ｃ６アリーレン、５から６員ヘテロアリーレン、Ｃ５～６シクロアルキレン、または５から６員ヘテロシクリレンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  30. Ａが、
    Figure 2022522890000114
     である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  31. ｍが０である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  32. ｍが１である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  33. 各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  34. 各Ｒ７が、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から３０および３２のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ８が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ８が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、または３から１０員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａで必要に応じて置換されており、Ｒ９ａがＣ１～６アルキルである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2022522890000115
     である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  39. 表１の化合物から選択される化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  40. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  41. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
  42. ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患の処置を必要とする個体においてＦＧＦＲ４によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を前記個体に投与することを含む、方法。
  43. 前記化合物が経口で投与される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記疾患ががんである、請求項４２に記載の方法。
  45. ＦＧＦＲ４を阻害する方法であって、ＦＧＦＲ４と、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法。
  46. 治療において使用するための医薬の製造における、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または前述のいずれかの立体異性体、前述のいずれかの互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
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