JP2022514470A

JP2022514470A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療および予防するためのクロマン－４－オン誘導体

Info

Publication number: JP2022514470A
Application number: JP2021532364A
Authority: JP
Inventors: チェン，ドーンドーン; フオン，ソーン; リウ，ヨーンフゥ; タン，シュエフェイ; ジョン，ジアミン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-12
Publication date: 2022-02-14
Also published as: EP3894004A1; CN112996566B; CN112996566A; US20220388972A1; WO2020120642A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１～Ｒ１０、Ｇｉ、Ｇ２、Ｘおよびｍは、本明細書で記載される通りである）を有する化合物、その化合物を含む組成物、およびＢ型肝炎を治療するためにこの化合物を使用する方法を提供する。TIFF2022514470000131.tif4688

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の療法および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の治療に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有するクロマン－４－オン誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物、および医薬としてのその潜在的な使用に関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１０、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｘおよびｍは、以下に記載される通りである）、またはその薬学的に許容される塩に関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最も流行しているウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去または現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８００，０００人の死亡がＨＢＶ感染症に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９）。

世界の多くの国では、出生時または幼児期にＢ型肝炎ワクチンの投与を開始しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率および有病率が大幅に減少した。しかしながら、このワクチンは、末期肝疾患またはＨＣＣの発症している、ワクチンを広範に使用する前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組み合わせが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔａｌ．，ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３）。

現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の治療には、ＩＦＮアルファ－２ｂおよびペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、ならびにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）およびベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ治療は有限であるが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的反応を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、治療を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善ならびに肝不全および肝細胞癌の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの治療は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１、Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄＬｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ｅ１５９１－１５９２）。

ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立または再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除する、またはｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４、Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８、Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除または永続的にサイレンシングするために、新たな抗ＨＢＶ試薬を発見および開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１、Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その製造、本発明の化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての、また、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は良好なＰＫプロファイルも示す。

本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ_１－６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３－７シクロアルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノもしくはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
Ｘが、ＯおよびＳから選択され、
Ｇ_２が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択される）
またはその薬学的に許容される塩に関する。

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。最も特定的には、「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチルである。

「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせて、基Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－を表し、「Ｃ_１－６アルキル」は上に定義した通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「Ｃ_１－６アルコキシ」基は、メトキシおよびエトキシである。

「Ｃ_３－７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表す。特定の「Ｃ_３－７シクロアルキル」基は、シクロブチルである。

「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。

「ハロＣ_１－６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたアルキル基を表す。ハロＣ_１－６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

「ハロＣ_１－６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１－６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたＣ_１－６アルコキシ基を表す。ハロＣ_１－６アルコキシの例としては、モノフルオロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メトキシ、－エトキシまたは－プロポキシ、例えば、トリフルオロメトキシが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、３～２０個の環原子を有し、環原子が炭素であり、環もしくは環系の中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるヘテロ原子である、任意の単環、二環、三環またはスピロ、飽和もしくは不飽和、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）環系を指す。環状の系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残りに対する環状の系の接続点にかかわらず、ヘテロシクリルである。一例では、ヘテロシクリルは、３～１１個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環およびスピロ環系を含み、環原子が炭素であり、環もしくは環系の中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるヘテロ原子である。一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する３～７員環の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４、５または６員環の単環を含む。一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を有する８～１２員環の二環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を有する９または１０員環の二環を含む。例示的なヘテロシクリルは、１，３－ジオキソールおよび１，３－ジオキソランフリルである。

「カルボニル」という用語は、単独で、または組み合わせて、基－Ｃ（Ｏ）－を指す。

「スルホニル」という用語は、単独で、または組み合わせて、基－Ｓ（Ｏ）_２－を指す。

本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性の有機もしくは無機の酸または有機もしくは無機の塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムに由来するもの、および第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物が挙げられる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的安定性および化学的安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善させるために、薬剤師に周知の技術である。これは例えば、ＢａｓｔｉｎＲ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。

１個または数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性のある単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えば、Ｄ－もしくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によってラセミ混合物から形成される。

ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）を有する化合物

（式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ_１－６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３－７シクロアルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノもしくはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
Ｘが、ＯおよびＳから選択され、
Ｇ_２が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択される）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ_１－６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７がＨから選択され、
Ｒ^８が、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、５員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０がＨであり、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノまたはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
ＸがＯであり、
Ｇ_２が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択される）
またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ^１がＣｌであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆおよびメトキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆおよびメトキシから選択され、
Ｒ^４が、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７がＨから選択され、
Ｒ^８が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、５員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０がＨであり、
Ｇ_１が、メチル、エチル、プロピル、イソブチルおよびシクロブチルから選択され、エチルが、非置換であるか、またはエチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
ＸがＯであり、
Ｇ_２が、メチルおよびシクロブチルから選択され、
ｍが、０および１から選択される）
またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ^６がカルボキシである、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ^８が、ハロＣ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ^８が、ＣＦ_３およびトリフルオロメトキシから選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ^９が、ＨおよびＣ_１－６アルコキシから選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^９が、Ｈおよびメトキシから選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）Ｇ_１がＣ_１－６アルキルである、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｇ_１が、エチルおよびプロピルから選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｇ_２がＣ_３－７シクロアルキルであり、ｍが０および１から選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）Ｇ_２がシクロブチルであり、ｍが０および１から選択される、（ｉ）に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）に係る式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２がＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ^３がＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ^８が、ハロＣ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、ＨおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｇ_２が、Ｃ_３－７シクロアルキルであり、
ｍが、０および１から選択される。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）（ｉ）に係る式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１がＣｌであり、
Ｒ^２がＨおよびＦから選択され、
Ｒ^３がＨおよびＦから選択され、
Ｒ^８がＣＦ_３およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ^９がＨおよびメトキシから選択され、
Ｇ_１が、エチルおよびプロピルから選択され、
Ｇ_２がシクロブチルであり、
ｍが、０および１から選択される。

本発明の別の実施形態（ｘｖ）では、本発明の特定の化合物は、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－５－ヒドロキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］オキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，２－ジメチル－プロパン酸、
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、
２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
４－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン酸、
２－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸、
メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテート、
２－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸、および
ｃｉｓ－３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸から選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態（ｘｖｉ）では、本発明の特定の化合物は、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、および
４－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン酸から選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩である。

合成
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびその出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて、また、実施例において提供されている。全ての置換基、特に、Ｒ^１～Ｒ^１０、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｘおよびｍは、別段の記載がない限り、上に定義した通りである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。

適切な塩基（例えば、ＮａＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、オキセタン－２－オンを用いたアルデヒド誘導体ＩＶの置換によって、式Ｖの化合物を得る。式Ｖの化合物を塩基（例えば、ＫＯＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、アリールケトンＶＩと縮合させ、α，β－不飽和カルボニル中間体ＶＩＩを得る。適切な塩基（例えば、ピペリジン）存在下、適切な溶媒（例えば、水）中、α，β－不飽和カルボニル中間体ＶＩＩの環化によって、式Ｉ－１の化合物を得る。

式中、Ｑは、ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆまたはＯＭｓであり、Ｒ^１１は、Ｃ_１－６アルキルである。

適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、式ＶＩＩＩの化合物を用いたアルデヒド誘導体ＩＶの置換によって、式ＩＸの化合物を得る。塩基（例えば、ＫＯＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、式ＩＸの化合物をアリールケトンＶＩと縮合させ、α，β－不飽和カルボニル中間体Ｘを得る。適切な塩基（例えば、ピペリジン）存在下、適切な溶媒（例えば、水）中、α，β－不飽和カルボニル中間体Ｘの環化によって、式Ｉ－２の化合物を得る。

式中、Ｑは、ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆまたはＯｍｓである。

適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、式ＸＩの化合物を用いたアルデヒド誘導体ＩＶの置換によって、式ＸＩＩの化合物を得る。塩基（例えば、ＫＯＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、式ＸＩＩの化合物をケトンＶＩと縮合させ、α，β－不飽和カルボニル中間体ＸＩＩＩを得る。適切な塩基（例えば、ピペリジン）存在下、適切な溶媒（例えば、水）中、α，β－不飽和カルボニル中間体ＸＩＩＩの環化によって、式Ｉ－３の化合物を得る。

式中、ＰＧはトリフェニルメチルであり、Ｒ^１２は、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニルまたはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルである。

適切な塩基（例えば、ＮａＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、式ＩＶの化合物のヒドロキシ基をブロモ（メトキシ）メタンで保護し、式ＸＩＶの化合物を得る。塩基（例えば、ＫＯＨ）存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、式ＸＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と縮合させ、α，β－不飽和カルボニル中間体ＸＶを得る。適切な塩基（例えば、ピペリジン）存在下、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、α，β－不飽和カルボニル中間体ＸＶの環化によって、式ＸＶＩの化合物を得る。適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、式ＸＶＩの化合物を適切な酸（例えば、ＴＦＡ）で脱保護し、式ＸＶＩＩの化合物を得る。ミツノブ反応条件下、式ＸＶＩＩの化合物を中間体ＸＸと縮合し、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、式ＸＶＩＩＩの化合物を適切な酸（例えば、ＴＦＡ）で脱保護し、式ＸＩＸの化合物を得る。適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、式ＸＸＩの化合物を用いた式ＸＩＸの化合物の処理によって、式Ｉ－４の化合物を得る。適切な溶媒（例えば、ＤＣＥ）中、適切な塩基（例えば、トリメチルスタンナノール）を用いて式Ｉ－４の化合物を加水分解し、式Ｉ－５の化合物を得る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）α，β－不飽和カルボニル中間体（ＸＩＩＩ）

の塩基存在下での環化、
（ｂ）式（ＸＩＸ）の化合物

の、式（ＸＸＩ）の化合物

を用いた塩基存在下での処理、
（ｃ）式（Ｉ－４）の化合物

の塩基存在下での加水分解のうちの少なくとも１つを含み、
Ｒ^１～Ｒ^１０、Ｇ_１、Ｇ_２およびｍが、上に定義されており、Ｒ^１２が、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニルまたはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルである、プロセスに関する。

ステップ（ａ）の塩基は、例えばピペリジンであってもよく、
ステップ（ｂ）の塩基は、例えばＴＥＡであってもよく、
ステップ（ｃ）の塩基は、例えばトリメチルスタンナノールであってもよい。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスによって製造されるとき、本発明の目的となる。

本発明の化合物は、良好な安全性およびＰＫプロファイルも示す。

医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８のいずれかの範囲である。一例では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回っていてもよい。

一例では、１回の投与当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所治療で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで投与され得る。このような組成物は、医薬調整剤における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤も含み得る。

適切な経口剤形の一例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の一例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過されてもよい。

したがって、一実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。

適応症および治療方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療または予防に有用である。

本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

ＨＢＶ感染症に関連する疾患の治療または予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用が、本発明の目的である。

本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を治療または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。

本発明は、以下の実施例に対する参照によってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。

本明細書で使用する略語は、次の通りである。

一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｉ）ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）シリカゲルｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器でのカラムクロマトグラフィー。シリカゲルのブランドおよび孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：ＳｉｌｉｃａＧｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＱｉｎｇｄａｏＨａｉｙａｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、孔：２００～３００または３００～４００。

中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを用いた逆相カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ－ＳＱＤＭａｓｓを用いて得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（ランニング時間３分間）：

酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

ＮＭＲスペクトルを、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚを用いて取得した。

空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記述がない限り、さらなる精製なしで、商業的供給元から受領したまま使用した。

調製例
実施例１
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

ＮａＯＨ（３１５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、３－ブロモプロピオン酸（１．２７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３１５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の混合物に１００℃で滴下して添加し、混合物を１００℃でさらに３０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸を添加してｐＨを約２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製し、３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（６００ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６３．１。

ステップ２：３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１３０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（４２８．０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸を添加してｐＨ約１．０まで酸性化した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを集め、真空中で乾燥させ、３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（２１０．０ｍｇ、収率６３．７％）の粗生成物を黄色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１５．０。

ステップ３：３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（１２０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（３２．４７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを添加してｐＨを約２に調整した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（３３．８ｍｇ、収率２８．１１％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．３，９．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１５．１。

実施例２
３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）アセテートの調製

２－クロロ－３－フルオロ－フェノール（１０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．６ｇ、７５．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物に、塩化アセチル（５．３６ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１で溶出）によって精製し、（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）アセテート（１０．０ｇ、収率７７．２％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１８８．１。

ステップ２：１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの調製

（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）アセテート（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（７．０７ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１で溶出）によって精製し、１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（３．０ｇ、収率３０．０％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１８８．２。

ステップ３：３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ２において１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４３（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．０。

実施例３
３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの調製

化合物２ｂの調製について記載される手順と同様に、ステップ１において２－クロロ－３－フルオロ－フェノールの代わりに２－クロロ－４－フルオロ－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物３ａを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１８８．１。

ステップ２：３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ２において１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．５８（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．０。

実施例４
３－［２－（８－クロロ－７－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エタノンの調製

化合物２ｂの調製について記載される手順と同様に、ステップ１において２－クロロ－３－フルオロ－フェノールの代わりに２－クロロ－３－メトキシ－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物４ａを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２００．２。

ステップ２：３－［２－（８－クロロ－７－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ２において１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４５．０。

実施例５
３－［２－（８－クロロ－６－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－フェニル）エタノンの調製

化合物２ｂの調製について記載される手順と同様に、ステップ１において２－クロロ－３－フルオロ－フェノールの代わりに２－クロロ－４－メトキシ－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物５ａを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２００．２。

ステップ２：３－［２－（８－クロロ－６－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ２において１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４５．１。

実施例６
３－［２－（８－クロロ－５－ヒドロキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：１－（３－クロロ－２，６－ジヒドロキシ－フェニル）エタノンの調製

１－（２，６－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（５．２７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で磨砕し、次いで、懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３：１で溶出）によって精製し、１－（３－クロロ－２，６－ジヒドロキシ－フェニル）エタノン（５．０ｇ、収率８１．５％）を黄色固体として得た。

ステップ２：１－［３－クロロ－６－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノンの調製

１－（３－クロロ－２，６－ジヒドロキシ－フェニル）エタノン（９２０．０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（０．６７ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６８１．４６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製し、１－［３－クロロ－６－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノン（７２０ｍｇ、収率４７．６１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：３２９．０。

ステップ３：１－［３－クロロ－６－（メトキシメトキシ）－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノンの調製

１－［３－クロロ－６－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノン（７００．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８２．１５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルメチルエーテル（４２７．７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製して、１－［３－クロロ－６－（メトキシメトキシ）－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノン（７００ｍｇ、収率８７．４４％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：３７３．１。

ステップ４：１－［３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エタノンの調製

１－［３－クロロ－６－（メトキシメトキシ）－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］エタノン（５００．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、４，５－ジクロロ－３，６－ジヒドロキシ－フタロニトリル（６８５．５１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（３２２ｍｇ、収率９７．９５％）を黄色固体として得た。

ステップ５：３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（２４２．８５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および１－［３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（２３５．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（３７０．５１ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、１ＮＨＣｌを添加して、反応混合物をｐＨ約６に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を集め、真空中で乾燥させ、３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（１６０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４９７．１。

ステップ６：３－［２－［８－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．０ｍＬ、１２３．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、３－［２－［８－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（８０ｍｇ、収率８０％）の粗生成物を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：４９７．０。

ステップ７：３－［２－（８－クロロ－５－ヒドロキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

３－［２－［８－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－（８－クロロ－５－ヒドロキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（１２ｍｇ、収率２５．９３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３１．０。

実施例７
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドの調製

３－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（８．４２ｇ、２８０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．１ｍＬ、２８０．５ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（２７．０ｍＬ、２１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を１ＭＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドの粗生成物（１０．３ｇ、収率８７．９％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ２：３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３９．０。

実施例８
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに３－ブロモ－４－メトキシ－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物８ａを調製した。

ステップ２：３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５５．０。

実施例９
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：２－ヒドロキシ－４－メトキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に、３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに３－メトキシ－４－メチル－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物９ａを調製した。

ステップ２：３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－ヒドロキシ－４－メトキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．０。

実施例１０
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に、３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに３－ブロモ－４－メトキシ－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物１０ａを調製した。

ステップ２：３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１１．０。

実施例１１
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：２－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に、３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェノールを出発物質として用いることによって、化合物１１ａを調製した。

ステップ２：３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４５．０。

実施例１２
３－［［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］オキシ］プロパン酸

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルバルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．０。

実施例１３
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３１．０。

実施例１４
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に、３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに３－クロロ－４－メチル－フェノールを出発物質として用いることによって、化合物１４ａを調製した。

ステップ２：３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９５．０。

実施例１５
３－［４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸

ステップ１：５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製

化合物７ａの調製について記載した手順と同様に、３－ブロモ－４－メチル－フェノールの代わりに４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノールを出発物質として用いることによって、化合物１５ａを調製した。

ステップ２：３－［４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸の調製

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０９．０。

実施例１６
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸

実施例１の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１６を調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２５．０。

実施例１６－Ａおよび実施例１６－Ｂ
３－［５－ブロモ－２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸および３－［５－ブロモ－２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸

３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸（２５０．０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（機器：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＣＣカラム：ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ＿３、３．０＊１５０ｍｍ、３ｕｍ移動相：ＣＯ_２／ＥＴＯＨ＝８５／１５流速：２．０ｍｌ／分カラム温度：３７℃）によって精製し、（＋）および（－）配座を有する３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸の２つのエナンチオマーを白色固体として得た。（＋）配座は、実施例１６－Ａとして特徴付けられ（８０ｍｇ、収率３２．１％）、（－）配座は、実施例１６－Ｂとして特徴付けられた（８４ｍｇ、収率３３．６％）。

実施例１６－Ａ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２４．９。

実施例１６－Ｂ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２４．９。

実施例１７
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸

ステップ１：メチル３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレート（５．２８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．４ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製し、メチル３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（５．０ｇ、収率６９．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０３．１。

ステップ２：３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

ＫＯＨ（６．５７ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）、メチル３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２．８１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを添加してｐＨ約２に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）によって精製し、３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（２ｇ、収率２７．４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４１．１。

ステップ３：３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

３－［２－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１３時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを添加してｐＨを約２に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（４００ｍｇ、収率２５．３％）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．９６－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．８３－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４１．１。

実施例１８
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒドを出発物質として用いることによって、実施例１８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．６８－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２１．１。

実施例１９
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，２－ジメチル－プロパン酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにメチル３－クロロ－２，２－ジメチル－プロパノエートを出発物質として用いることによって、実施例１９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３６－１２．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４３．１。

実施例２０
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸

ステップ１：２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製

０℃に冷却した２－ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、塩化トリメチルシリル（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１で溶出）によって精製して、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、８４．９％）を無色油状物として得た。

ステップ２：メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ番号：４９３４－９９－０、カタログ番号：ＰＢ０１３９０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（ＮａｎＪｉｎｇ）Ｒ＆ＤＣｏ．Ｌｔｄ製、１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加後、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１で溶出）によって精製して、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８ｇ、９５．１％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６５．１。

ステップ３：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（湿潤）（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応が終了した後、反応物をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート１８ｇ（１８ｇ、９７．６％）を無色油状物として得た。

ステップ４：メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロペンタンカルボキシレートの調製

メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（８．１ｇ、８５．６％）を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２９．２。

ステップ５：３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを出発物質として用いることによって、実施例２０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．０３－１２．２４（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．９３－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８５．１。

実施例２１
２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸

ステップ１：メチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセテートの調製

ＮａＯＨ（１０Ｍ、３００．０ｍＬ）、メチル２－ブロモアセテート（２３．５ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８．８ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物に、２－ベンジルオキシエタノール（１２．９９ｍＬ、１２３．３２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を３０℃で７２時間撹拌した。反応が終了した後、有機相を分離して取り出し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製し、メチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセテート（２１．３ｇ、収率７８．９％）を無色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：２２５．２。

ステップ２：メチル２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートの調製

化合物２０ｄの調製について記載した手順と同様に、ステップ２において、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセテートを出発物質として用いることによって、化合物２１ｂを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８９．１。

ステップ３：２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにメチル２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートを出発物質として用いることによって、実施例２１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７５－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４５．１。

実施例２２
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセテートの調製

ＮａＯＨ（１０Ｍ、３００．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２３．５ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８．８ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物に、３－ベンジルオキシプロパン－１－オール（１２．９９ｍＬ、１２０．３２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を７２時間撹拌した。反応が終了した後、有機相を分離して取り出し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセテート（２１．３ｇ、収率６３．３％）を無色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：３０３．２。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセテートの調製

化合物２０ｄの調製について記載した手順と同様に、ステップ２において、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセテートを出発物質として用いることによって、化合物２２ｂを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．０。

ステップ３：２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸の調製

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびメチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりに２－ヒドロキシ－４－メチル－ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセテートを出発物質として用いることによって、実施例２２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０５．１。

実施例２３
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセテートを出発物質として用いることによって、実施例２３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７４－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５９．１。

実施例２４
２－［３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセテートを出発物質として用い、ステップ２において、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例２４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７７．０。

実施例２５
４－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにメチル４－ブロモブチレートを出発物質として用い、ステップ２において、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例２５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７９－７．９７（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４６．１。

実施例２６
２－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、メチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりにメチルブロモアセテートを出発物質として用い、ステップ２において、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として用いることによって、実施例２６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１３．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１９．０。

実施例２７
メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート

ステップ１：２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製

氷水で冷却した２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．５３ｇ、１４７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、この混合物にブロモメチルメチルエーテル（１８．６ｇ、１４７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製して、２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７．０ｇ、収率６９．０％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：２５７．０。

ステップ２：（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オンの調製

１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１３．０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）、２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－ベンズアルデヒド（１７．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物にＫＯＨ（２４．４ｇ、４３５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加して混合物をｐＨ約４に調整した。得られた懸濁液を濾過し、（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オン（２７ｇ、収率９６．１６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７．１。

ステップ３：８－クロロ－２－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オンの調製

（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オン（７．６ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液にピリジン（３０．４ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶出）によって精製して、８－クロロ－２－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン（３．５ｇ、収率４６．０５％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７．０。

ステップ４：８－クロロ－２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オンの調製

８－クロロ－２－［２－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン（３．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．５８ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮して、８－クロロ－２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン（２．８ｇ、収率９０．２８％）の粗生成物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４３．０。

ステップ５：メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエートの調製

８－クロロ－２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン（９４８．１８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１０００．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０８８．５５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（８３９．２１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。

残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１で溶出）によって精製し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエート（１２００ｍｇ、収率６３．２１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４．１。

ステップ６：メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエートの調製

０℃に冷却したメチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエート（１００．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：３で溶出）によって精製して、メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート（７０ｍｇ、収率５７．９７％）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．６１（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５３６．１。

実施例２８－Ａおよび実施例２８－Ｂ
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸および（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸

メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート（９０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＢＢｒ_３（９３．７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、２セットのジアスレテオマーを得て、その１つは実施例２７－Ａとして特徴付けられ（７．６ｍｇ、収率８．６７％）、もう一方は、実施例２７－Ｂとして特徴付けられる（１０．７ｍｇ、収率１２．１％）。

実施例２７－Ａ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１６．０，４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５２２．０。

実施例２７－Ｂ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．６１－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５２２．１。

実施例２９
（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸

ステップ１：メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエートの調製

化合物２７ｅの調製について記載した手順と同様に、ステップ５において、メチル（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）プロパノエートの代わりにメチル（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）プロパノエートを出発物質として用いることによって、化合物２９ａを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４２．１。

ステップ２：メチル（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエートの調製

化合物２７の調製について記載した手順と同様に、ステップ６において、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエートの代わりにメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノエートを出発物質として用いることによって、化合物２９ｂを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５３６．１。

ステップ３：（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸の調製

メチル（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にヒドロキシ（トリメチル）スタンナン（６７．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸（３７．０ｍｇ、収率３７．５％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１３．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８７．１，１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．７，１６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５２２．０。

実施例３０－Ａおよび実施例３０－Ｂ
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸および（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸

ステップ１：メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパノエートの調製

実施例２７の調製について記載した手順と同様に、ステップ６において、エタンスルホニルクロリドの代わりにスルファモイルクロリドを出発物質として用いることによって、化合物３０ａを調製した。

ステップ２：（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸および（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸の調製

実施例２８－Ａおよび実施例２８－Ｂの調製について記載した手順と同様に、メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパノエートの代わりにメチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエートを出発物質として用いることによって、実施例３０－Ａおよび実施例３０－Ｂを調製した。

実施例３０－Ａ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０９．１。

実施例３０－Ｂ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０９．１。

実施例３１－Ａおよび実施例３１－Ｂ
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸および（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸

ステップ１：メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパノエートの調製

実施例２７の調製について記載した手順と同様に、ステップ６において、エタンスルホニルクロリドの代わりにＮ－エチルスルファモイルクロリドを出発物質として用いることによって、化合物３１ａを調製した。

ステップ２：（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸および（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸の調製

実施例２８－Ａおよび実施例２８－Ｂの調製について記載した手順と同様に、メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエートの代わりにメチル（２Ｒ）－３－［２－（（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパノエートを出発物質として用いることによって、実施例３１－Ａおよび実施例３１－Ｂを調製した。

実施例３１－Ａ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７６－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５３７．０。

実施例３１－Ｂ：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．７５－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５３７．０。

実施例３２
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン

ステップ１：２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製

２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０００．０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１２０７．２９ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８７．３１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２１８０．８２ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１で溶出）によって精製し、２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２００ｍｇ、収率４８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６３．１。

ステップ２：（Ｅ）－１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オンの調製

１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（２５０．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３４７．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（７４３．７ｍｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、１ＮＨＣｌを添加して、得られた混合物をｐＨ約６に調整した。次いで、混合物を濾過し、フィルターケーキを集め、真空中で乾燥させ、（Ｅ）－１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オン（４５０ｍｇ、収率７８．４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．０。

ステップ３：８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オンの調製

（Ｅ）－１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エン－１－オン（２５０．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の水（６．９７ｍＬ）およびメタノール（６．９７ｍＬ）中の溶液にピリジン（２．４ｍＬ、２９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン（２８ｍｇ、収率１１．１３％）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．０。

実施例３３
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン

実施例３２の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、１－ブロモ－３－メトキシプロパンの代わりに３－ブロモプロパン－１－オールを出発物質として用いることによって、実施例３３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１９．１。

実施例３４
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン

実施例３２の調製について記載した手順と同様に、ステップ１において、１－ブロモ－３－メトキシプロパンの代わりに２－ブロモエタノールを出発物質として用いることによって、実施例３４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０５．０。

実施例３５
エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテート

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（５－クロロ－２－ホルミル－フェノキシ）エチル］カルバメートの調製

化合物３２ａの調製について記載される手順と同様に、ステップ１において、１－ブロモ－３－メトキシプロパンおよび２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメートおよび４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物３５ａを調製した。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチル］カルバメートの調製

実施例３２の調製について記載される手順と同様に、ステップ２において、２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび１－（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（５－クロロ－２－ホルミル－フェノキシ）エチル］カルバメートおよび１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物３５ｂを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７４．０。

ステップ３：２－［２－（２－アミノエトキシ）－４－クロロ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチル］カルバメート（１８０．０ｍｇ、０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮して、２－［２－（２－アミノエトキシ）－４－クロロ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オンの粗生成物（１４０．２ｍｇ、収率９２．３％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５２．１。

ステップ４：エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテートの調製

０℃で冷却した２－［２－（２－アミノエトキシ）－４－クロロ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１５４．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロリド（５５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテート（１３０ｍｇ、収率７２．３％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ９．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５２．１。

実施例３６
２－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸

エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波条件下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸（７．８ｍｇ、収率６．２％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．３１－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９７－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２４．１。

実施例３７
ｃｉｓ－３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７ｇ、１．６１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．９２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で２回、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（１．９ｇ、１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２６．２。

ステップ２：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－ホルミル－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－ホルミル－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（３６０ｍｇ、収率２０．４％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］：３７７．０。

ステップ３：ｃｉｓ－３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

実施例１７の調製について記載した手順と同様に、ステップ２において、メチル３－［２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－ホルミル－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として用いることによって、実施例３７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１．０。

生物学的実施例
生物学的実施例１：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベルおよび活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写がテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写が誘導されるが、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列および開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、ＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．（２００６），７２（２），１１６－１２４、Ｇｕｏ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７），８１（２２），１２４７２－１２４８４）。

ＨｅｐＤＥＳ１９細胞をＴ１５０フラスコ１本当たり２×１０^６個細胞で播種し、培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：ＮｕｔｒｉｅｎｔＭｉｘｔｕｒｅＦ－１２［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、３μｇ／ｍＬのＴｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号８７１２８）を含有する５００μｇ／ｍＬのジェネティシン［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０１本当たり４×１０^６個細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０^６個細胞の密度で凍結させた。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０^４個細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベルおよび細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｈｕａＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。ＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ－８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して、細胞生存率を評価した。ＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。

本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。

生物学的実施例２：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地を含むコラーゲンＩでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０^４個細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ_２および８５％湿度でインキュベートした。

プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）および２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。また、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２、８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）および１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培地に交換した。５．８ｘ１０^６ゲノム相当のＨＢＶを培地に添加した。

感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を追加したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れた。

２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを追加したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。

化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶＤＮＡを、ＭａｇＮＡＰｕｒｅ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）によって抽出し、次いで、以下のプライマーおよびプローブを使用して定量的ＰＣＲによって決定した。
ＨＢＶ－順方向プライマー（配列番号１）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ－逆方向プライマー（配列番号２）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ－プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２－３’、式中、配列番号３は、ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである。

ＨＢｓＡｇＩＣ_５０およびＨＢＶＤＮＡＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｓＡｇＩＣ_５０が２０μＭ未満、特に１μＭ未満であり、ＨＢＶＤＮＡＩＣ_５０が５０μＭ未満である。凍結保存されたＰＨＨアッセイの結果を表Ｄ２に示す。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ_１－６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３－７シクロアルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノもしくはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
Ｘが、ＯおよびＳから選択され、
Ｇ_２が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択される）
またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ_１－６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７がＨから選択され、
Ｒ^８が、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、５員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０がＨであり、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノまたはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
ＸがＯであり、
Ｇ_２が、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がＣｌであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆおよびメトキシから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆおよびメトキシから選択され、
Ｒ^４が、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^６が、ＯＨ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ^７がＨから選択され、
Ｒ^８が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシから選択され、
またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している原子と共に、５員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１０がＨであり、
Ｇ_１が、メチル、エチル、プロピル、イソブチルおよびシクロブチルから選択され、エチルが、非置換であるか、またはエチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノによって置換されており、
ＸがＯであり、
Ｇ_２が、メチルおよびシクロブチルから選択され、
ｍが、０および１から選択される、請求項２に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^６がカルボキシである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が、ハロＣ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択される、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が、ＣＦ_３およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^９が、ＨおよびＣ_１－６アルコキシから選択される、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^９が、Ｈおよびメトキシから選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_１がＣ_１－６アルキルである、請求項１、２、４、５および７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_１が、エチルおよびプロピルから選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_２がＣ_３－７シクロアルキルであり、ｍが０および１から選択される、請求項１、２、４、５、７および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_２がシクロブチルであり、ｍが０および１から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＩＩ）を有し、

式中、
Ｒ^１がハロゲンであり、
Ｒ^２がＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ^３がＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ^８が、ハロＣ_１－６アルキルおよびハロＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｒ^９が、ＨおよびＣ_１－６アルコキシから選択され、
Ｇ_１が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｇ_２が、Ｃ_３－７シクロアルキルであり、
ｍが、０および１から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がＣｌであり、
Ｒ^２がＨおよびＦから選択され、
Ｒ^３がＨおよびＦから選択され、
Ｒ^８がＣＦ_３およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ^９がＨおよびメトキシから選択され、
Ｇ_１が、エチルおよびプロピルから選択され、
Ｇ_２がシクロブチルであり、
ｍが、０および１から選択される、請求項１３に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
以下：
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－メトキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－５－ヒドロキシ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］オキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］プロパン酸、
３－［４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－ブロモ－２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］フェノキシ］プロパン酸、
３－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，２－ジメチル－プロパン酸、
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、
２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
２－［３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ］酢酸、
４－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン酸、
２－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸、
メチル（２Ｒ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパノエート、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｓ）－３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルホニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（スルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸、
（２Ｒ）－３－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－（エチルスルファモイルアミノ）プロパン酸、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
８－クロロ－７－フルオロ－２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］クロマン－４－オン、
エチル２－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセテート、
２－［２－［５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸、および
ｃｉｓ－３－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
以下：
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸、
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、および
４－［２－（８－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－クロマン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン酸から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）α，β－不飽和カルボニル中間体（ＸＩＩＩ）

の塩基存在下での環化、
（ｂ）式（ＸＩＸ）の化合物

の、式（ＸＸＩ）の化合物

を用いた塩基存在下での処理、
（ｃ）式（Ｉ－４）の化合物

の塩基存在下での加水分解のうちの少なくとも１つを含み、
Ｒ^１～Ｒ^１０、Ｇ_１、Ｇ_２およびｍが、請求項１～１４のいずれか一項のように定義され、Ｒ^１２が、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニルまたはＣ_１－６アルキルアミノスルホニルである、プロセス。
治療に活性な物質として使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
ＨＢＶ感染症を治療または予防するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶＤＮＡを阻害するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症の治療または予防において使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１７に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
ＨＢＶ感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。