JP2022174033A - ヒト化、マウスまたはキメラ抗cd47モノクローナル抗体 - Google Patents
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- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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Abstract
Description
CD47は翻訳後修飾、中でも注目すべきはグリコシル化を受ける。CD47は、細胞表面提示に直接影響し、細胞外リガンドとの相互作用を調節する多くのN末端グリコシル化部位を有する。例えば、脱グリコシル化CD47は、グリコシル化CD47よりも、SIRPαに対してより高い結合活性を有し、逆に、脱グリコシル化SIRPαはCD47に対してより高い結合活性を有する(Subramanian S.,Boder E.T.,and Discher D.E.“Phylogenetic divergence of CD47 interactions with human signal regulatory protein α reveals locus of species specificity.”J.Biolog.Chem.282(3):1805-18(2007);Subramanian S.,Parthasarathy R.,Sen S.,Boder E.T.,and Discher D.E.“Species and cell type-specific interactions between CD47 and human SIRPα.”Blood 107(6):2548-56(2006))。
発明の別の態様では、規定された範囲内のCD47からの解離速度(Koff)を有する抗CD47抗体が提供される。特に、1×10-3s-1より優れたKoff値により特徴付けられる高い解離速度を有する抗CD47抗体は、RBCから強くかつ迅速に脱離するが、また、腫瘍細胞上でのそれらの機能的活性、例えば、腫瘍細胞食作用の増強のほとんどを迅速に失うことが証明されている。対照的に、1×10-4s-1より劣るKoff値により特徴付けられる非常に遅い解離速度を有する抗CD47抗体は、腫瘍細胞からよりゆっくりと脱離するが、RBC上に付着して滞在し、よって、重要なシンク効果およびおそらくより多くの副作用を有し得る。
1つの態様では、本発明は、ヒトCD47に特異的に結合するマウス、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、およびそのような抗体を産生させる細胞株に関する。発明のそのような抗CD47抗体は、癌治療(しかし、これに限定されない)のための様々な望ましい特性、例えば、抗体アイソタイプ(およびエフェクター機能)に関係なく、CD47-SIRPα相互作用の強力な妨害、1.0×10-4s-1~1.0×10-3s-1、2.0×10-4s-1~1.0×10-3s-1、2.5×10-4s-1~8.0×10-4s-1、2.5×10-4s-1~5.0×10-4s-1、または3.0×10-4s-1~4.5×10-4s-1の範囲のKoff値を有する解離の迅速動力学を示す(ここで、ベンチマーク抗体は、5.0~8.9×10-5s-1のより低いKoff値を示す)。さらに、発明の抗体は赤血球上のCD47に結合後迅速に遊離される(ここで、より低いKoff値を有するベンチマーク抗体は、よりゆっくりと遊離される)。
発明のヒト化またはキメラモノクローナル抗体は食作用の調節において使用することができ、国際出願US2009/000319号(本明細書で、その全体が参照により特定的に組み込まれる)において明記される方法が含まれる。例えば、抗体組成物は、CD47を発現する癌細胞の食作用を増加させるために投与され得、よって、有効量の、発明のヒト化またはキメラモノクローナル抗体を投与することによる、被験体における癌の治療に好適である。
SEQ ID NO:1
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR1-Kabat
KYWMH
SEQ ID NO:2
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR2-Kabat
EINPSDTYTNYNQKFKG
SEQ ID NO:3
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR3-Kabat
VATMVARGFAY
SEQ ID NO:4
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFTKYW
SEQ ID NO:5
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR2-IMGT
INPSDTYT
SEQ ID NO:6
VT008-AL5-10G7;重鎖;CDR3-IMGT
ARVATMVARGFAY
SEQ ID NO:7
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR1-Kabat
KASQDVSGAVV
SEQ ID NO:8
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR2-Kabat
LATYRYT
SEQ ID NO:9
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR3-Kabat
QQYYSIPWT
SEQ ID NO:10
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR1-IMGT
QDVSGA
SEQ ID NO:11
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR2-IMGT
LATY
SEQ ID NO:12
VT008-AL5-10K7;軽鎖;CDR3-IMGT
QQYYSIPWT
SEQ ID NO:13
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR1-Kabat
NYWMY
SEQ ID NO:14
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR2-Kabat
WIDPNSGGTKYNEKFKS
SEQ ID NO:15
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR3-Kabat
GGYTMDY
SEQ ID NO:16
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFTNYW
SEQ ID NO:17
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR2-IMGT
IDPNSGGT
SEQ ID NO:18
VT008-AL6-14G1;重鎖;CDR3-IMGT
ARGGYTMDY
SEQ ID NO:19
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR1-Kabat
RASQSLVHSNGNTYLH
SEQ ID NO:20
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR2-Kabat
KVSNRFS
SEQ ID NO:21
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR3-Kabat
SQSTHVPLT
SEQ ID NO:22
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLVHSNGNTY
SEQ ID NO:23
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR2-IMGT
KVSN
SEQ ID NO:24
VT008-AL6-16K1;軽鎖;CDR3-IMGT
SQSTHVPLT
SEQ ID NO:25
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR1-Kabat
NYWIH
SEQ ID NO:26
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR2-Kabat
RIDPNTVDAKYNEKFKS
SEQ ID NO:27
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR3-Kabat
GGYTMDY
SEQ ID NO:28
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFINYW
SEQ ID NO:29
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR2-IMGT
IDPNTVDA
SEQ ID NO:30
VT008-AL6-18G1;重鎖;CDR3-IMGT
SRGGYTMDY
SEQ ID NO:31
VT008-AL6-18K21;軽鎖;CDR1-Kabat
RSSQSLVHSNGNTYLH
SEQ ID NO:32
VT008-AL6-18K21;軽鎖;CDR2-Kabat
KVSNRFS
SEQ ID NO:33
VT008-AL6-18K21;軽鎖;CDR3-Kabat
FQSTHVPWT
SEQ ID NO:34
VT008-AL6-18K21;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLVHSNGNTY
SEQ ID NO:35
VT008-AL6-18K21;軽鎖;CDR2-IMGT
KVSN
SEQ ID NO:36
VL008-AL6-18K21;軽鎖;CDR3-IMGT
FQSTHVPWT
SEQ ID NO:37
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR1-Kabat
DYYIN
SEQ ID NO:38
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR2-Kabat
WIFPGSGLTYYNKKFKG
SEQ ID NO:39
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR3-Kabat
PYYGSRWDYAMDY
SEQ ID NO:40
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR1-IMGT
VYTFTDYY
SEQ ID NO:41
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR2-IMGT
IFPGSGLT
SEQ ID NO:42
VL008-AL17-7G1;重鎖;CDR3-IMGT
ARPYYGSRWDYAMDY
SEQ ID NO:43
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR1-Kabat
KSSQSLLNSNNQKNYLA
SEQ ID NO:44
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR2-Kabat
FASTRES
SEQ ID NO:45
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR3-Kabat
QQHYTTPYT
SEQ ID NO:46
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLLNSNNQKNY
SEQ ID NO:47
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR2-IMGT
FAST
SEQ ID NO:48
VL008-AL17-7K6;軽鎖;CDR3-IMGT
QQHYTTPYT
SEQ ID NO:49
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR1-Kabat
DYYIN
SEQ ID NO:50
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR2-Kabat
RIYPGIGNTYYNKKFKG
SEQ ID NO:51
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR3-Kabat
GHYGRGMDY
SEQ ID NO:52
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR1-IMGT
GYSFTDYY
SEQ ID NO:53
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR2-IMGT
IYPGIGNT
SEQ ID NO:54
VL008-AL18-14G4;重鎖;CDR3-IMGT
ARGHYGRGMDY
SEQ ID NO:55
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR1-Kabat
KSSQSLLNSIDQKNYLA
SEQ ID NO:56
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR2-Kabat
FASTKES
SEQ ID NO:57
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR3-Kabat
QQHYSTPWT
SEQ ID NO:58
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLLNSIDQKNY
SEQ ID NO:59
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR2-IMGT
FAST
SEQ ID NO:60
VL008-AL18-14K1;軽鎖;CDR3-IMGT
QQHYSTPWT
SEQ ID NO:61
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR1-Kabat
TYWMH
SEQ ID NO:62
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR2-Kabat
MIHPNSGTTNYNEKFKS
SEQ ID NO:63
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR3-Kabat
SHYYDGHFSY
SEQ ID NO:64
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFTTYW
SEQ ID NO:65
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR2-IMGT
IHPNSGTT
SEQ ID NO:66
VL008-AL13-8G5;重鎖;CDR3-IMGT
TRSHYYDGHFSY
SEQ ID NO:67
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR1-Kabat
KSSQSLLNSRTRKNYLA
SEQ ID NO:68
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR2-Kabat
WASTRES
SEQ ID NO:69
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR3-Kabat
KQSYNLWT
SEQ ID NO:70
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLLNSRTRKNY
SEQ ID NO:71
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR2-IMGT
WAST
SEQ ID NO:72
VL008-AL13-8K3;軽鎖;CDR3-IMGT
KQSYNLWT
SEQ ID NO:73
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR1-Kabat
NYWIH
SEQ ID NO:74
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR2-Kabat
RIDPNSGGTKYNEKFKS
SEQ ID NO:75
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR3-Kabat
GGYTMDY
SEQ ID NO:76
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFTNYW
SEQ ID NO:77
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR2-IMGT
IDPNSGGT
SEQ ID NO:78
VT008-AL6-10G3;重鎖;CDR3-IMGT
ARGGYTMDY
SEQ ID NO:79
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR1-Kabat
RSSQSLLHSNGNTYLH
SEQ ID NO:80
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR2-Kabat
KVSYRFS
SEQ ID NO:81
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR3-Kabat
FQSTHVPWT
SEQ ID NO:82
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLLHSNGNTY
SEQ ID NO:83
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR2-IMGT
KVSY
SEQ ID NO:84
VT008-AL6-10K1;軽鎖;CDR3-IMGT
FQSTHVPWT
SEQ ID NO:85
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR1-Kabat
NYWIY
SEQ ID NO:86
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR2-Kabat
YINPRSDDTKYNQKFRD
SEQ ID NO:87
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR3-Kabat
GGFTMDF
SEQ ID NO:88
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFINYW
SEQ ID NO:89
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR2-IMGT
INPRSDDT
SEQ ID NO:90
VT008-AL6-20G7;重鎖;CDR3-IMGT
ARGGFTMDF
SEQ ID NO:91
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR1-Kabat
RSSQSLLHSNGNTYLH
SEQ ID NO:92
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR2-Kabat
KVSYRFS
SEQ ID NO:93
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR3-Kabat
SQGTHVPYT
SEQ ID NO:94
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLLHSNGNTY
SEQ ID NO:95
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR2-IMGT
KVSY
SEQ ID NO:96
VT008-AL6-20K7;軽鎖;CDR3-IMGT
SQGTHVPYT
SEQ ID NO:97
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR1-Kabat
GYNIY
SEQ ID NO:98
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR2-Kabat
YIYPYNGISSYNQKFKD
SEQ ID NO:99
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR3-Kabat
GGYTMDY
SEQ ID NO:100
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR1-IMGT
GYSFTGYN
SEQ ID NO:101
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR2-IMGT
IYPYNGIS
SEQ ID NO:102
VT008-AL6-39G2;重鎖;CDR3-IMGT
ARGGYTMDY
SEQ ID NO:103
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR1-Kabat
RSSQSLVKSNGNTYLH
SEQ ID NO:104
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR2-Kabat
KVSNRFS
SEQ ID NO:105
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR3-Kabat
SQTTHVPYT
SEQ ID NO:106
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR1-IMGT
QSLVKSNGNTY
SEQ ID NO:107
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR2-IMGT
KVSN
SEQ ID NO:108
VT008-AL6-39K2;軽鎖;CDR3-IMGT
SQTTHVPYT
SEQ ID NO:109
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR1-Kabat
DYYIN
SEQ ID NO:110
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR2-Kabat
WIFPGSGLTYYNKKFKG
SEQ ID NO:111
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR3-Kabat
PYYGSRWDYTMDY
SEQ ID NO:112
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR1-IMGT
GYTFTDYY
SEQ ID NO:113
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR2-IMGT
IFPGSGLT
SEQ ID NO:114
VL008-AL17-8G5;重鎖;CDR3-IMGT
ARPYYGSRWDYTMDY
SEQ ID NO:115
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR1-Kabat
KSSQNLLNSNNQKNHLA
SEQ ID NO:116
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR2-Kabat
FASTRES
SEQ ID NO:117
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR3-Kabat
QQHYTTPYT
SEQ ID NO:118
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR1-IMGT
QNLLNSNNQKNH
SEQ ID NO:119
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR2-IMGT
FAST
SEQ ID NO:120
VL008-AL17-8K7;軽鎖;CDR3-IMGT
QQHYTTPYT
SEQ ID NO:121
VT008-AL5-10G7;可変領域重鎖
QVQLQQPGAELVMPGSSVKLSCKTSGYTFTKYWMHWVKRRPGQGLEWIGEINPSDTYTNYNQKFKGKSTLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARVATMVARGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:122
VT008-AL5-10K7;可変領域軽鎖
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSGAVVWYQEKPGQSPNLLIYLATYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTIRSVQAEDMAVYYCQQYYSIPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:123
VT008-AL6-14G1;可変領域重鎖
QVQLQQPGAELVKPGASLRVSCKASGYTFTNYWMYWVRQRPGRGLEWIGWIDPNSGGTKYNEKFKSKATLTVDKPSSTAYMQLSSLTSEDSAVYNCARGGYTMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:124
VT008-AL6-16K1;可変領域軽鎖
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRASQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:125
VT008-AL6-18G1;可変領域重鎖
QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKASGYTFINYWIHWVKQRPGRGLEWIGRIDPNTVDAKYNEKFKSKATLTVDKPSSIAYMQLSSLTSEDSAVYYCSRGGYTMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:126
VT008-AL6-18K21;可変領域軽鎖
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPTLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCFQSTHVPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:127
VL008-AL17-7G1;可変領域重鎖
QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASVYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWVGWIFPGSGLTYYNKKFKGKATLTVDKSSSTAYMLLSSLTSEDSAVYFCARPYYGSRWDYAMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:128
VL008-AL17-7K6;可変領域軽鎖
DIVMTQSPSSLTMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSNNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLLYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYTTPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:129
VL008-AL18-14G4;可変領域重鎖
QVQLKQSGAELVRPGASVKLSCKASGYSFTDYYINWVKQRPGQGLEWIARIYPGIGNTYYNKKFKGKATLTAEKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCARGHYGRGMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:130
VL008-AL18-14K1;可変領域軽鎖
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMNCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTKESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:131
VL008-AL13-8G5;可変領域重鎖
QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGTTNYNEKFKSKATLTVDKSSSSTYMQLSSLTSEDSAVYYCTRSHYYDGHFSYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:132
VL008-AL13-8K3;可変領域軽鎖
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLWTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO:133
VT008-AL6-10G3;可変領域重鎖
QVQLQQPGPELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYWIHWLNQRPGRGLEWIGRIDPNSGGTKYNEKFKSKAILTVDKSSSTTYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGYTMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:134
VT008-AL6-10K1;可変領域軽鎖
DVVMPQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSYRFSGVPDRISGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCFQSTHVPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:135
VT008-AL6-20G7;可変領域重鎖
QVQLQQSGTELAKPGASVKLSCKASGYTFINYWIYWVKERPGQVLEWIGYINPRSDDTKYNQKFRDRATLTADKSSTTAYLQLNSLTNDDSALYYCARGGFTMDFWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:136
VT008-AL6-20K7;可変領域軽鎖
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPNLLIYKVSYRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQGTHVPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:137
VT008-AL6-39G2;可変領域重鎖
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYNIYWVKQSHGNILDWIGYIYPYNGISSYNQKFKDKATLTVDKSSTTAYMELRSLTSEDSAVYYCARGGYTMDYGGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:138
VT008-AL6-39K2;可変領域軽鎖
DVVMTQTPLSLPVSLGEQASISCRSSQSLVKSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYFCSQTTHVPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:139
VL008-AL17-8G5;可変領域重鎖
LVQLQQSGPELVKPGTSVKISCRSSGYTFTDYYINWVQQRPGQGLEWVGWIFPGSGLTYYNKKFKGKATLSVDKSSNTAYMLLSSLTSEDSAVYFCARPYYGSRWDYTMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:140
VL008-AL17-8K7;可変領域軽鎖
DIVMTQSPSSLTMSVGQKATMSCKSSQNLLNSNNQKNHLAWYQQKPGQSPKLLLYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYTTPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:141
VL008-AL18-14G4;ヒト化可変領域重鎖;VH1
QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYSFTDYYINWVKQRPGQGLEWIGRIYPGIGNTYYNKKFKGRAKLTAATSASIAYLEFSSLTNEDSAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:142
VL008-AL18-14G4;ヒト化可変領域重鎖;VH2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:143
VL008-AL18-14G4;ヒト化可変領域重鎖;VH3
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTVTRDTSISTAHMELSSLRSDDTAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTAVTVSS
SEQ ID NO:144
VL008-AL18-14G4;ヒト化可変領域重鎖;VH4
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:145
VL008-AL18-14G4;ヒト化可変領域重鎖;VH5
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTMTRYTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARGHYGRGMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:146
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL1
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYFASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:147
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL2
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYFASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:148
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL3
EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKAGQSPKLLIYFASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTDSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:149
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL4
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYFASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQHYSTPWTFGGGAKVEIK
SEQ ID NO:150
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL5
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYFASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAEDVAVYFCQQHYSTPWTFGGGTKVEIR
SEQ ID NO:151
CD47抗原(Rh関連抗原、インテグリン関連シグナルトランスデューサー)、アイソフォームCRA_b[ホモサピエンス]、受入:EAW79734.1
MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE
SEQ ID NO:152
VT008-AL18-14K1;軽鎖;CDR2-Kabat;CD4+T細胞エピトープ修正済み
YASTKES
SEQ ID NO:153
VT008-AL18-14K1;軽鎖;CDR2-IMGT;CD4+T細胞エピトープ修正済み
YAST
SEQ ID NO:154
VL008-AL18-14K1;可変領域軽鎖;CD4+T細胞エピトープ修正済み
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMNCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYYASTKESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:155
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL1;CD4+T細胞エピト ープ修正済み
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:156
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL2;CD4+T細胞エピトープ修正済み
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:157
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL3;CD4+T細胞エピトープ修正済み
EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKAGQSPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTIDSLQAEDVAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:158
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL4;CD4+T細胞エピトープ修正済み
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQHYSTPWTFGGGAKVEIK
SEQ ID NO:159
VL008-AL18-14K1;ヒト化可変領域軽鎖;VL5;CD4+T細胞エピトープ修正済み
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAEDVAVYFCQQHYSTPWTFGGGTKVEIR
SEQ ID NO:160
hu-sCD47-6His;6His-タグを有するヒトCD47抗原の細胞外ドメイン
MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPASSSGSSSHHHHHH
SEQ ID NO:161
hu-IgG4 S228P;ヒト定常領域重鎖IgG4 S228P突然変異体
GCTAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTTCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAATCTACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAAGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCAGCGGAGTGCATACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGCACCAAGACCTATACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAATTTCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCAGGAAGATCCCGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCATAATGCCAAGACCAAGCCTCGGGAAGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCTCCATCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAGGGATTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGCCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCTGGGCAAG
SEQ ID NO:162
huIgG4_S228P;ヒト定常領域重鎖IgG4 S228P突然変異体
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:163
hu-IgG4 S228P-L235E;ヒト定常領域重鎖IgG4 S228P-L235E突然変異体
GCTAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTTCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAATCTACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAAGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCAGCGGAGTGCATACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGCACCAAGACCTATACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAATTTGAAGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCAGGAAGATCCCGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCATAATGCCAAGACCAAGCCTCGGGAAGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCTCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCTCCATCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAGGGATTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGCCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCTGGGCAAG
SEQ ID NO:164
huIgG4_S228P-L235E;ヒト定常領域重鎖IgG4 S228P-L235E突然変異体
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:165
h20-H2-L5Y;huIgG4_S228P型における重鎖
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO:166
h20-H2-L5Y;hu-IgG4_S228P-L325E型における重鎖
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGRIYPGIGNTYYNKKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGHYGRGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO:167
h20-H2-L5Y;軽鎖
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSIDQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTKESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAEDVAVYFCQQHYSTPWTFGGGTKVEIRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:168
VL008-AL13-8G5;ヒト化可変領域重鎖;VH1m
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWVHQAPGQRLEWMGMIHPNSGTTNYNQKFQGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRSHYYDGHFSYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:169
VL008-AL13-8G5;ヒト化可変領域重鎖;VH2m
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGMIHPNSGTTNYNQKFQGRVTMTVDKSASTAYMELSSLRSEDSAVYYCTRSHYYDGHFSYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:170
VL008-AL13-8G5;ヒト化可変領域重鎖;VH3
QVQLQESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGMIHPNSGTTNYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTRSHYYDGHFSYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:171
VL008-AL13-8G5;ヒト化可変領域重鎖;VH4
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGMIHPNSGTTNYNEKFKSRVTLTRDTSISTAYMELSRLTSDDTAVYYCTRSHYYDGHFSYWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:172
VL008-AL13-8K3;ヒト化可変領域軽鎖;VL1
DIVMTQSPGSLAVSLGERATFNCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLWTFGGGTKVEVK
SEQ ID NO:173
VL008-AL13-8K3;ヒト化可変領域軽鎖;VL2
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:174
VL008-AL13-8K3;ヒト化可変領域軽鎖;VL3
EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTIDSLQAEDVAVYYCKQSYNLWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:175
VL008-AL13-8K3;ヒト化可変領域軽鎖;VL4
DIVMTQSPDSLPVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISALQAEDVAVYYCKQSYNLWTFGQGTRLEIK
SEQ ID NO:176
ヒトκ軽鎖の定常領域
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
I.マウス抗CD47抗体の作製
1.マウスの免疫化
ヒトCD47(hCD47)に対するものであり、マウスCD47(mCD47)と潜在的に交差反応するマウス抗体を作製するために、NMRI野生型またはCD47-KO(C57BL6)マウスを下記の通り、2週間隔での4回のDNA注射、続いて、CD47DNAまたはCD47発現ベクターでトランスフェクトされたCHO細胞を用いた1週間隔での2回の最終ブーストを含むプロトコルを用いて免疫化した:
-(5)WTマウス:初回刺激ヒトCD47DNA+ブーストヒトCD47DNA
-(3)CD47-/-マウス:初回刺激ヒトCD47DNA+ブーストマウスCD47CHO
-(3)CD47-/-マウス:初回刺激マウスCD47CHO+ブーストマウスCD4 7CHO
WO2009/017226号に記載されるISAAC技術は、各抗体分泌細胞を、マイクロアレイチップを使用して検出するための独特の方法であり、これにより、単一細胞を基本とする生細胞の分析が可能になり、関連細胞を同定し、回収するための迅速で、効率的でハイスループット(234,000までの各細胞)のシステムが提供される。
表1~3(上記)は、10の選択された候補のアミノ酸配列に言及する。列挙される配列において、CDRはKabatおよびIMGTアノテーションに従い同定される。
1.ELISAによるCD47結合アッセイ
全ての抗体を、ELISAプレート上にコートされた組換えhCD47-FcおよびmCD47-Fcに結合するそれらの能力について試験した。試験した34の精製抗体のうち、19はhCD47のみを認識し、1つの抗体はmCD47のみを認識し、14の抗体はヒトおよびマウスCD47の両方を認識した(データ示さず)。
同定されたマウス抗CD47抗体の、細胞膜発現ヒトCD47ならびに他の種由来のCD47タンパク質を認識する能力を、フローサイトメトリーにより、ヒト、マウスまたは非ヒト霊長類(カニクイザル)起源のCD47抗原を安定に発現するCHO細胞を用いることによりさらに分析した。CHO細胞表面上での種特異的CD47の発現を、適切な抗CD47抗体による染色および非固定細胞上でのフローサイトメトリーを使用することにより確認した。抗体B6H12(マウスIgG1、Abcam)を使用して、ヒトおよびカニクイザルCD47の発現を確認し、MIAP301(ラットIgG2a、BD Biosciences)を使用してマウスCD47の発現を確認し、MEM122(マウスIgM、abcam)を使用してサルCD47の発現を確認した。
抗体を、ELISAにより、CD47-SIRPα相互作用を妨害するそれらの能力について試験した。実験の前日、hCD47-hIgG1融合タンパク質を96ウェルプレートの底にコートし、一晩4℃でインキュベートした。ウェルをその後、洗浄し、2時間の間室温で飽和させた。洗浄工程後、抗原(hSIRPα-6HIS融合タンパク質、Gentaur)ならびに試験される抗体を各ウェルに添加し、1時間室温でインキュベートした。洗浄後、相互作用SIRPαの存在または非存在を、HRP-コンジュゲート抗6His二次抗体(Bethyl)およびペルオキシダーゼ基質により検出した。10全ての選択した抗体が、hSIRPαのhCD47への結合を阻害することが見出された(データ示さず)。
8つの最良候補をその後、ELISAにより、CD47トランスフェクトCHO細胞上で、それらの結合プロファイルに従いさらに選択し(候補7、14、15、19、20、22、26、33)、ヒトSIRPα(hSIRPα)のCHO細胞上に発現されたhCD47への結合を阻害するそれらの能力について試験した。ヒトCD47トランスフェクト細胞(3×105細胞/ウェルの96-ウェルプレート)を最初に、+4℃で30分間、段階希釈の抗CD47抗体またはアイソタイプコントロール抗体(mIgG2aまたはmIgG1型)と共にインキュベートした。細胞をその後、洗浄し、10μg/mLのHis-タグ付けhSIRPα(His-hSIRPα、Gentaur)と共に30分間+4℃でインキュベートした。洗浄後、His-hSIRPαのCHO細胞への結合を、ウサギ抗His抗体(Bethyl)、続いてFITC-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(BD Biosciences)とのインキュベーションおよびAccuri-C6フローサイトメーター(BD Biosciences)上でのフローサイトメトリー分析により明らかにした。
%阻害=(1-(MFI_wAb-MFI_wohSIRPα)/(MFI_whSIRPα-MFI_wohSIRPα))×100、ここでMFI_wAbは、試験抗体およびhSIRPαと共にインキュベートしたhCD47-CHO細胞を用いて得られた平均強度蛍光(MFI)であり;MFI_wohSIRPαは、hSIRPαなしで得られたMFIであり(100%hSIPRα結合阻害);ならびにMFI_whSIRPαは、hSIRPαありだが、抗体とのプレインキュベーションなしの蛍光である(0%SIRPα結合阻害)。阻害パーセンテージを抗体濃度に対してプロットし、IC50値をGraphPad Prismソフトウェアの非線形回帰分析モデルを用いて計算した。
8つのさらに選択された候補(番号7、14、15、19、20、22、26、33)を、RajiヒトBリンパ腫細胞株上に発現されたhCD47に結合するそれらの能力について試験した。Raji細胞(ATCC-CLL-86;2×105細胞/ウェルの96-ウェルプレート)を最初に+4℃で30分間、段階希釈の抗CD47抗体または対照アイソタイプ抗体(mIgG2aまたはmIgG1型)と共にインキュベートした。細胞をその後、洗浄し、30分間+4℃で、PE-コンジュゲートF(ab)’2ヤギ抗マウスIgG抗体(1/100希釈、Beckman Coulter)と共にインキュベートした。洗浄後、細胞の蛍光を、Accuri-C6フローサイトメーター(BD Biosciences)上でのフローサイトメトリーにより分析した。
8つのさらに選択された候補のうちの6つ(番号14、15、19、20、22、33)を、hSIRPαのヒトBリンパ腫Raji細胞上に発現されたhCD47への結合を阻害するそれらの能力について試験した。この目的を達成するために、Raji細胞(ATCC-CCL-86;2×105細胞/ウェルの96-ウェルプレート)を最初に+4℃で30分間、段階希釈の抗CD47抗体またはアイソタイプコントロール抗体(hIgG1またはhIgG4型で生成されるキメラ抗CD47候補)と共にインキュベートした。細胞をその後、洗浄し、2.5μg/mLのHis-タグ付けhSIRPα(His-hSIRPα、Gentaur)と共に30分間+4℃でインキュベートした。洗浄後、His-hSIRPαのRaji細胞への結合を、マウス抗His抗体(1/1000希釈;Qiagen)、続いてPE-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG(1/100希釈;Beckman Coulter)とのインキュベーションおよびAccuri-C6フローサイトメーター(BD biosciences)上でのフローサイトメトリー分析により明らかにした。
%阻害=(1-(MFI_wAb-MFI_wohSIRPα)/(MFI_whSIRPα-MFI_wohSIRPα))×100、ここで、MFI_wAbは試験抗体およびhSIRPαと共にインキュベートしたRaji細胞を用いて得られた平均強度蛍光(MFI)であり;MFI_wohSIRPαはhSIRPαなしで得られたMFIであり(100%hSIPRα結合阻害);ならびにMFI_whSIRPαはhSIRPαありだが、抗体とのプレインキュベーションなしでのMFIである(0%SIRPα結合阻害)。阻害パーセントを抗体濃度に対してプロットし、IC50値をGraphPad Prismソフトウェアの非線形回帰分析モデルを使用することにより計算した。
CD47は、マクロファージなどの食作用活性を有する細胞上で発現されるSIRPαと相互作用することによる、CD47発現細胞の食作用を防止する「私を食べないで」シグナルとして考えられる。最良候補のマクロファージによる腫瘍細胞の食作用を増加させる能力を評価するために、ヒトBリンパ腫Raji細胞に最初に5(6)-カルボキシフルオレセインN-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(CFSE、2.5μM、Abcam)をロードし、その後、異なる希釈の抗CD47抗体またはコントロール抗体(mIgG1型)と共にインキュベートした。細胞をその後、洗浄し、ヒト末梢血単球から前に区別された付着マクロファージの存在下で24-ウェルプレートに、10μg/mLのM-CSF(Peprotech)の存在下で9日間置いた。+37℃での4時間のインキュベーション後、細胞混合物を冷PBSでしっかり洗浄し、付着マクロファージをPFAで固定した。固定細胞を、HB050ランプが取り付けられたAxiovert 40FL蛍光顕微鏡(Zeiss)下で調査した。緑色蛍光(Raji細胞)および明視野(マクロファージ)の写真をデジタルAxioCamカメラでモニタし、Raji細胞(緑色蛍光)およびマクロファージの数をZENライト画像解析ソフトウェアを用いて視野毎にカウントした。食作用係数をその後、100マクロファージあたり摂取されるRaji細胞の数として計算した。
8つの予め選択した候補を、ヒト赤血球(RBC)の凝集を誘導するそれらの能力について試験し、ベンチマーク抗体と比較した。
マウス抗CD47候補の速度定数(Kon & Koff)および解離定数(KD)を、表面プラズモン共鳴(SPR)によりBiacore T200(GE Healthcare)上で6His-タグでタグ付けしたヒトCD47細胞外ドメインの可溶性調製物を使用してさらに測定し(SEQ ID NO:160)(hCD47-hisタンパク質)、ベンチマークと比較した。簡単に言うと、抗体とhCD47-his間の結合親和性をBiacore T200機器のシングルサイクルカイネティクスプロトコルを+20℃で使用して測定した。抗ヒトまたは抗マウスIgG(Fc)を最初にSerie SセンサチップCM5の表面上に、ヒトまたはマウス抗体捕捉およびアミンカップリングキットを用いて、製造者の指示に従い(GE Healthcare)固定化した。これにより、表面上に固定化されたおよそ10,000の応答ユニット(RU)が得られた。試験されるマウス、キメラ化またはヒト化抗体をその後、対照として使用されるフローセル1を除く全てのフローセルにおいて、約300RUが表面上に捕捉されるように調整された濃度および接触時間で、適切な抗マウスまたは抗ヒトIgG表面上に捕捉させた。結合動力学を、増加する濃度のhCD47-hisを一連の5回の10分注入で全てのフローセルを通して30μL/分の速度で通過させることにより研究した。3倍希釈を270nMの最大濃度まで使用した。最終注入後、バッファーを、各フローセルに60分(マウス)または30分(ヒト)間通過させ、結合抗原の解離をモニタした。結合表面の再生を、サイクルの終わりに3M MgCl2を60秒間20μL/分で、続いて10mMグリシン-HCl、pH1.7を180秒間10μl/分(ヒト)で、または10mMグリシン-HCl、ph1.7を360秒間10μl/分(マウス)で流すことにより実施した。同じ抗体であるが抗原を含まない第2のサイクルを対照として実施した。動力学結合定数をセンソグラムデータのBiacore T200評価ソフトウェアにより提供される1:1結合モデルへの非線形フィッティングにより推定した。結果を下記表10に示す。全ての候補が、候補22を除き、nM範囲の親和性を示し、KDは0.9~4.2nMであったが、候補22はより弱い親和性を示し、KDは15.7nMであった。図6に示されるように、候補33を除く全ての予め選択した候補は、B6H12、2A1およびVxP037-01LC1抗体とは、より迅速な解離動力学を示すことにより異なっており、Koff値は、B6H12、2A1およびVxP037-01LC1では5.0~8.9×10-5s-1であるのと比べて、3.4×10-3~1.8×10-4s-1の範囲 であった。
CD47は循環血液細胞、特にRBC上で発現され、腫瘍細胞などの標的細胞で使用可能な遊離抗体の量を低下させることにより、治療用抗CD47抗体の薬物動態および効力に著しく影響する可能性がある、重要なシンク効果源を表す。その上、抗CD47抗体のRBCへの重要な長期の結合は、貧血などの毒性のリスクもまた増加させ得る。抗体のその抗原からの結合対遊離の動力学は、大部分はその会合および解離の動力学に依存し、それらは、それぞれ、KonおよびKoff値を測定することにより、例えばこの発明の抗CD47抗体のために実施されるSPRにより定量化することができる。RBCへの結合後のそれらの遊離に対する抗CD47抗体の解離動力学の影響をインビトロで評価するために、精製ヒトRBCを1μg/mLのマウス抗CD47候補14、19、20または22と共に、あるいは1μg/mLのマウス抗CD47抗体2A1またはB6H12と共にインキュベートした。これらの抗CD47候補は1×10-4s-1より優れた、または候補14についてはさらに1×10-3s-1より優れたKoff値を有したために選択した(表10を参照されたい)。反対に、抗CD47 2A1およびB6H12ベンチマークのKoff値は1×10-4s-1より劣っていた(表10)。抗体との+4℃での30分のインキュベーション後、RBCを洗浄し、抗体を含まないPBS/BSA/EDTAバッファー中に再懸濁させ、+37℃で6時間または24時間の間インキュベートした。異なるインキュベーション時間で、RBCをPBS/BSA/EDTAバッファー中で洗浄し、PE-コンジュゲートヤギ抗マウスIgGと共に+4℃でインキュベートした。RBC上のマウス抗CD47抗体の結合をフローサイトメトリーによりさらに分析した。各抗体について、6時間(T+6h)または24時間(T+24h)後の生RBC上でのゲーティングにより得られた平均蛍光強度(MFI)を記録し、+37℃でインキュベーション期間直前(T0)に分析したRBC上で得られたMFIと比較した。結果を、インキュベーション工程前にT0で記録されたMFIと比較して、+37℃でのT+6hまたはT+24hインキュベーション後に記録されたMFIの減少のパーセンテージとして表した。
試験した8つの候補のなかで、候補14および15は、ヒトJurkat細胞(T細胞白血病細胞)の著しいアポトーシスを誘導することが見出され、候補26も、弱いアポトーシスを誘導した(データ示さず)が、一方、候補20および22は、アポトーシスを誘導しなかった。これらのデータにより、抗体のこのファミリーは、hCD47上のエピトープを認識し、それはCD47結合後にCD47発現細胞中にシグナル伝達活性を送達したことが示唆される。この型のアゴニスト抗体はインビボでオフターゲット効果を誘導し得る。
要約すると、34の抗CD47抗体を産生させ、精製し、特異性および機能性についてインビトロで評価した。8つの候補(番号7、14、15、19、20、22、26、33)を、結合および機能アッセイにおけるそれらの効力に基づき予め選択し(hCD47/hSIRPα相互作用の阻害、食作用の誘導)、その後、それらの親和性およびRBC凝集活性を測定するアッセイにおいて完全に特徴付けした。
hCD47に特異的な、選択した候補19、20および22をインビボでマウス腫瘍異種移植片モデルにおいて試験した。候補14および15もまた、インビボで最初の研究でmCD47交差反応抗CD47抗体として試験した。
抗CD47候補14、19、20および22をヒト非ホジキンリンパ腫異種移植片モデルにおいてRaji細胞を生着させた(150万細胞を右側腹部に皮下注射)NOGマウス(n=8/群)を用いて、インビボで評価した。細胞移植後10日に、腫瘍は触知でき、抗体療法(10mg/kg/用量、腹腔内注射、週3回を8週まで)を、4つの抗CD47候補について、ネガティブコントロール抗体および抗CD47ベンチマーク抗体2A1、B6H12およびVpX037-01LC1と並行して開始した。全ての抗体はmIgG1アイソタイプ型であった。腫瘍成長を2日毎にモニタし、マウスの生存を記録した。4つの候補14、19、20および22は、Raji細胞の成長を遅延させ、ベンチマークB6H12および2A1は同様であったが、マウスCD47と強く交差反応するVxP037-01LC1抗体はそうではなかった(図9A)。図9Bに示されるように、候補20および22はまた、対照群と比較するとマウスの著しい保護を誘導することが見出され、ベンチマークB6H12および2A1は同様であったが、VxP037-01LC1はそうではなかった。
抗CD47候補20を、インビボでヒトA2780卵巣異種移植片モデルにおいて、単独でまたは抗EGFR抗体セツキシマブ(アービタックス(登録商標))または抗Her2抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))との併用でさらに評価した。A2780細胞は、候補20の結合により検出されるようにCD47を、ならびにハーセプチン(登録商標)の結合により検出されるように(データ示さず)Her2を強く発現した。対照的に、A2780細胞は、アービタックス(登録商標)による染色により測定されるように(データ示さず)、低レベルのEGFRしかインビトロで発現しなかった。NOGマウス(n=4/群)に、ルシフェラーゼがトランスフェクトされたA2780(A2780/Luc)細胞を生着させた(1000万細胞が腹腔内注射された)。細胞移植後1日に、抗体療法(10mg/kg/用量、腹腔内注射、週3回5週まで)を、抗CD47候補20を単独で、またはハーセプチン(登録商標)またはアービタックス(登録商標)と併用して開始した。
抗CD47候補20はまた、ヒトA549肺腺癌異種移植片モデルにおいて(Steiner P.,Joynes C.,Bassi R.,Wang S.,Tonra J.R.,et al.“Tumor Growth Inhibition with Cetuximab and Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Xenografts Expressing Wild-type and Mutated Epidermal Growth Factor Receptor”,Clin Cancer Res 13(5):1542-51( 2007);Kellar A.,Egan C.,and Morris D.“Preclinical Murine Models for Lung Cancer:Clinical Trial Applications”,BioMed Res Int 2015,ID 621324(2015))単独で、または抗EGFR抗体セツキシマブ(アービタックス(登録商標))または抗Her2抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))との併用で、インビボで評価した。インビトロでは、A549細胞(ATCC-CCL-185)は候補20の結合により検出されるCD47、ならびにアービタックス(登録商標)による染色により測定されるEGFR、および、より弱い強度で、ハーセプチン(登録商標)を用いてフローサイトメトリー(データ示さず)により検出されるHer2を強く発現した。NOGマウス(n=4/群)にA549細胞を生着させた(1000万細胞皮下注射)。細胞移植後10日に、腫瘍が触知できるとすぐに(体積>30mm3)、抗体療法(10mg/kg/用量、腹腔内注射、週3回10週まで)を、抗CD47候補20について、単独で、またはハーセプチン(登録商標)またはアービタックス(登録商標)との併用で開始した。
1.ヒト化抗CD47候補20
マウス候補20をヒト化のための第1のリードとして選択した。5つのVHおよび5つのVLバリアントをヒトアクセプターフレームワーク中へのCDRグラフトにより作製した。配列を、インシリコアルゴリズムを用いたMHCクラスII高親和性を有する潜在的T-細胞エピトープの除去について、ならびに、Fvグリコシル化および脱アミドなどの翻訳後修飾の存在について分析した。候補20のマウスVH配列の配列(VH0)と共に整列させた5つのVHバリアント(VH1~VH5)のアミノ酸配列を図7に提示する。候補20のマウスVL配列の配列(VL0)と共に整列させた5つのVLバリアント(VL1~VL5)のアミノ酸配列を図8に提示する。
ヒト化バリアントのVHおよびVL配列内の潜在T細胞エピトープの分析により、5つのVLバリアント(VL1~VL5)のCDR2ドメイン内の高親和性CD4+T細胞エピトープ(LIYFASTKESGV)の存在が明らかになった。この潜在T細胞エピトープはまたマウスVL0配列のCDR2内に存在し、第1のヒト化候補の親和性および/または活性の損失を回避するために、5つの第1のヒト化VLバリアントにおいて除去されなかった。しかしながら、VL配列の位置56(F56Y)での単一の点変異F→Y(シグナルペプチドなしでのアミノ酸番号付け)は、この潜在T細胞エピトープの免疫原性を除去するのに十分であった(LIYFASTKESGV→LIYYASTKESGV)。よって、F56Y突然変異は、ヒト化VL1~VL5配列に導入された。これらの新規配列は、VL1-F56Y~VL5-F56Yと指定し、VH1~VH5バリアントの1つをVL1-F56Y~VL5-F56Yバリアントの1つと組み合わせることにより生成させた対応するヒト化抗体は、h20-Hx-LxYと指定した。5つのヒト化バリアント(候補20.26(h20-H2-L5Y)、20.27(h20-H3-L2Y)、20.28(h20-H3-L3Y)、20.29(h20-H4-L4Y)、20.30(h20-H4-L5Y))を選択し、hIgG4タンパク質を安定化させることが知られているS228P突然変異を含むヒトIgG4型で生成させた(SEQ ID NO:162)(Angal S et al.Mol Immunol,1993)。精製抗体を、Raji細胞上のhCD47へのそれらの結合活性について、Raji細胞上でのhCD47/hSIRPα相互作用を阻害するそれらの効力について、および全血を使用したそれらのヒトRBC凝集活性について、インビトロでさらに特徴付けた。5つのヒト化Hx-LxYバリアントはまた、hIgG4-S228P型で生成させたキメラ候補20と、ならびにhIgG4-S228Pにクローン化させたAB06.12およびHu5F9ヒト化抗体と比較した。
マウス候補22もまた、ヒト化のために選択した。4つのVHおよび4つのVLバリアントを、本質的にマウス候補20について記載されるように、ヒトアクセプターフレームワーク中へのCDRグラフトにより作製した。配列を、インシリコアルゴリズムを用いたMHCクラスII高親和性を有する潜在的T-細胞エピトープの除去について、ならびにFvグリコシル化および脱アミドなどの翻訳後修飾の存在について分析した。
1.エピトープマッピング
マウス抗CD47候補20および22によりhCD47抗原上で認識されるエピトープを、CovalXにより開発された高分解能法を用いることにより決定した(Bich C.,Scott M.,Panagiotidis A.,Wenzel R.J.,Nazabal A.,Zenobi R.“Characterization of antibody-antigen interactions:Comparison between surface plasmon resonance measurements and hih-mass matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectromrtry”,Analytical Biochem 375:35-45,(2008))。抗CD47抗体を6His-タグでタグ付けしたヒトCD47細胞外ドメイン(SEQ ID NO:160)の可溶性調製物と複合体化させた。
可溶性hCD47(細胞外IgVドメイン)調製物の高質量MALDI ToF分析およびSEC-HPLC分析は、インビトロで自然に形成されるhCD47の単量体、二量体および多量体の存在を示した。候補20および22のhCD47の二量体を認識する能力をさらに調べるために、抗CD47抗体/可溶性hCD47の混合物を、CovalX K200 MALDI MS分析キットを使用して過剰の抗原と共に架橋に提示した。データから、候補20はhCD47の二量体(60.8%)および単量体(39.2%)の両方に結合し得るが、1つの抗体の2つの単量体との複合体が検出されることを排除することができないことが示唆される(表18)。同様に、候補22はhCD47二量体(3.8%)および単量体(5%)との架橋を形成し得る(表18)。さらなる実験により、候補20および22はどちらも、SEC-HPLCにより精製されたヒトCD47単量体およびヒトCD47二量体に結合することが確認された(図18および19を参照されたい)。SE-HPLCによる可溶性hCD47の分析はタンパク質調製物における不均一性を示し、推定CD47単量体および二量体の存在を有した(図17)。単量体および二量体画分を、セミ分取SE-HPLCにより、GE Healthcare製のSuperdex 200 Increase 10/300 GLを使用してさらに精製した。非還元条件におけるSDS-PAGE分析により、2つの画分の純度がさらに証明され、約30kDaの大きなバンドは予測されるサイズのグリコシル化hCD47に対応するCD47単量体画分について観察され、50kDaよりわずかに上の主バンドはCD47二量体画分について観察された(図18)。精製CD47単量体および二量体画分をその後、ELISAプレート上にコートさせ、抗CD47抗体を、2つの画分を認識するそれらの能力について試験した。図19に示されるように、候補20および22は、hCD47単量体および二量体の両方に同様の効力で結合することができた。
グリコシル化のメカニズムは腫瘍細胞において改変され得ることが40年以上前から知られており(Meezan E.,Wu H.C.,Black P.H.,Robbins P.W.“Comparative studies on the carbohydrate-containing membrane components of normal and virus-transformed mouse fibroblasts.II Separation of glycoproteins and glycopeptides by Saphadex chromatography”,Biochemistry 8(6):2518-24(1969)を参照されたい)、変化されたグリコシル化パターンを有するタンパク質の発現へと導かれる(最近のレビューについては、Pinho S.S.and Reis C.A.“Glycosylation in cancer:mechanisms and clinical implications”,Nat Rev Cancer 15:540-55(2015)もまた、参照されたい)。CD47は位置N23、N34、N50、N73、N111、N206の6つのN-グリコシル化部位を有する高グリコシル化膜貫通タンパク質である(Lindberg F.P.,Gresham H.D.,Schwarz E.,and Brown E.J.“Molecular cloning of integrin-associated protein:An immunoglobulin family member with multiple membrane-spanning domains implicated in αvβ3-dependent ligand binding”,J Cell Biol 123:485-96(1993))。
ヒト化バリアントh20-H2L5Yを、前に記載されるように、A549肺腺癌異種移植片モデルにおいて、hu-IgG4型(h20-H2L5Y-G4)で、単剤として、および抗Her2トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))との併用で評価した。NOGマウス(n=8/群)にA549細胞を生着させた(1000万細胞皮下注射)。細胞移植後14日に、腫瘍体積が約100mm3となった時点で、抗体療法を開始した。抗CD47抗体h20-H2L5Yおよびハーセプチン(登録商標)を単独で、または併用して、10mg/kg/用量の用量で腹腔内注射により、週3回10週間までの間注射した。図23に示されるように、抗CD47抗体h20-H2L5Y-G4のハーセプチン(登録商標)との併用で、ビヒクルが注射された動物の対照群(p<0.005)およびハーセプチン(登録商標)単独で処置された動物の群(p<0.05)と比較すると、処置マウスの生存が著しく延長される。よって、これらの結果により、NOGマウスにおけるインビボでのA549肺腺癌の成長を制御するための、ヒト化抗CD47h20-H2L5Y抗体のハーセプチン(登録商標)との併用の効力の増加が示され、マウス抗CD47候補20で前に得られた結果が確認される。
1.下記からなる抗体の群より選択される抗体:
(a)SEQ ID NO:1-3(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:4-6(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:7-9(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:10-12(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群1;あるいは
(b)SEQ ID NO:13-15(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:16-18(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:19-21(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:22-24(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群2;あるいは
(c)SEQ ID NO:25-27(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:28-30(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:31-33(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:34-36(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群3;あるいは
(d)SEQ ID NO:37-39(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:40-42(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:43-45(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:46-48(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群4;あるいは
(e)SEQ ID NO:49-51(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:52-54(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:55-57(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:58-60(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群5;あるいは
(f)SEQ ID NO:61-63(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:64-66(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:67-69(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:70-72(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群6;あるいは
(g)SEQ ID NO:73-75(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:76-78(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:79-81(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:82-84(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群7;あるいは
(h)SEQ ID NO:85-87(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:88-90(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:91-93(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:94-96(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群8;あるいは
(i)SEQ ID NO:97-99(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:100-102(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:103-105(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:106-108(IMGTアノテーション)において明されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群9;あるいは
(j)SEQ ID NO:109-111(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:112-114(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:115-117(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:118-120(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群10;
(k)SEQ ID NO:49-51(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:52-54(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:55、152、57(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:58、153、60(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群11;
(l)ならびに好ましい抗体の群は、SEQ ID NO:49-51(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:52-54(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:55-57(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:58-60(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群5、SEQ ID NO:61-63(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:64-66(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:67-69(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:70-72(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群6;ならびにSEQ ID NO:49-51(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:52-54(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する重鎖およびSEQ ID NO:55、152、57(Kabatアノテーション)またはSEQ ID NO:58、153、60(IMGTアノテーション)において明記されるCDR配列の各々を有する軽鎖を含む抗体の群11からなる抗体の群より選択される。
(a)SEQ ID NO:121に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:122に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群1;あるいは
(b)SEQ ID NO:123に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:124に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群2;あるいは
(c)SEQ ID NO:125に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:126に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群3;あるいは
(d)SEQ ID NO:127に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:128に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群4;あるいは
(e)SEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:130に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群5;あるいは
(f)SEQ ID NO:131に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:132に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群6;あるいは
(g)SEQ ID NO:133に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:134に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群7;あるいは
(h)SEQ ID NO:135に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:136に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群8;あるいは
(i)SEQ ID NO:137に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:138に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群9;あるいは
(j)SEQ ID NO:139に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:140に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群10;あるいは
(k)SEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:154に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群11;
(l)ならびに、好ましい抗体の群はSEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:130に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群5、SEQ ID NO:131に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよび/またはSEQ ID NO:132に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群6、およびSEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVH、および/またはSEQ ID NO:154に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群11からなる抗体の群より選択される、
態様1の抗体。
1.グリコシル化および非グリコシル化CD47に結合する抗体であって、抗体のCD47への結合は、CD47のグリコシル化に依存しない、抗体。
(a)SEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよびSEQ
ID NO:130に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群;または
(b)SEQ ID NO:131に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよびSEQ
ID NO:132に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群;または
(c)SEQ ID NO:129に明記されるアミノ酸配列を有するVHおよびSEQ
ID NO:154に明記されるアミノ酸配列を有するVLを含む抗体の群。
Claims (31)
- 抗CD47抗体、および、前記抗体を使用するための説明書を含むキットであって、
前記抗体は、
a.配列番号49-51(Kabatアノテーション)もしくは配列番号52-54(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号55、152および57(Kabatアノテーション)もしくは配列番号58、153および60(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖、または、
b.配列番号49-51(Kabatアノテーション)もしくは配列番号52-54(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号55-57(Kabatアノテーション)もしくは配列番号58-60(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖
を含んでいる、
キット。 - 二重特異性抗体、および、前記抗体を使用するための説明書を含むキットであって、
前記抗体は、CD47抗体に結合し、
前記抗体は、
a.配列番号49-51(Kabatアノテーション)もしくは配列番号52-54(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号55、152および57(Kabatアノテーション)もしくは配列番号58、153および60(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖、または、
b.配列番号49-51(Kabatアノテーション)もしくは配列番号52-54(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号55-57(Kabatアノテーション)もしくは配列番号58-60(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖
を含んでいる、
キット。 - 前記抗体は、
a.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号159に記載される配列を有するVL、
b.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号156に記載される配列を有するVL、
c.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号157に記載される配列を有するVL、
d.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号158に記載される配列を有するVL、
e.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号159に記載される配列を有するVL、
f.配列番号141に記載される配列を有するVHと配列番号146に記載される配列を有するVL、
g.配列番号141に記載される配列を有するVHと配列番号147に記載される配列を有するVL、
h.配列番号141に記載される配列を有するVHと配列番号148に記載される配列を有するVL、
i.配列番号141に記載される配列を有するVHと配列番号149に記載される配列を有するVL、
j.配列番号141に記載される配列を有するVHと配列番号150に記載される配列を有するVL、
k.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号146に記載される配列を有するVL、
l.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号147に記載される配列を有するVL、
m.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号148に記載される配列を有するVL、
n.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号149に記載される配列を有するVL、
o.配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号150に記載される配列を有するVL、
p.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号146に記載される配列を有するVL、
q.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号147に記載される配列を有するVL、
r.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号148に記載される配列を有するVL、
s.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号149に記載される配列を有するVL、
t.配列番号143に記載される配列を有するVHと配列番号150に記載される配列を有するVL、
u.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号146に記載される配列を有するVL、
v.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号147に記載される配列を有するVL、
w.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号148に記載される配列を有するVL、
x.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号149に記載される配列を有するVL、
y.配列番号144に記載される配列を有するVHと配列番号150に記載される配列を有するVL、
z.配列番号145に記載される配列を有するVHと配列番号146に記載される配列を有するVL、
aa.配列番号145に記載される配列を有するVHと配列番号147に記載される配列を有するVL、
bb.配列番号145に記載される配列を有するVHと配列番号148に記載される配列を有するVL、
cc.配列番号145に記載される配列を有するVHと配列番号149に記載される配列を有するVL、または、
dd.配列番号145に記載される配列を有するVHと配列番号150に記載される配列を有するVL
を含んでいる、請求項1または2に記載のキット。 - 前記抗体は、配列番号142に記載される配列を有するVHと配列番号159に記載される配列を有するVLとを含んでいる、請求項1~3のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体は、配列番号165に記載される配列を有する重鎖と配列番号167に記載される配列を有する軽鎖とを含んでいる、請求項1または3に記載のキット。
- 前記抗体は、配列番号166に記載される配列を有する重鎖と配列番号167に記載される配列を有する軽鎖とを含んでいる、請求項1または3に記載のキット。
- 抗CD47抗体、および、前記抗体を使用するための説明書を含むキットであって、
前記抗体は、
a.配列番号61-63(Kabatアノテーション)もしくは配列番号64-66(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号67-69(Kabatアノテーション)もしくは配列番号70-72(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖
を含んでいる、
キット。 - 二重特異性抗体、および、前記抗体を使用するための説明書を含むキットであって、
前記抗体は、CD47抗体に結合し、
前記抗体は、
a.配列番号61-63(Kabatアノテーション)もしくは配列番号64-66(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する重鎖ならびに配列番号67-69(Kabatアノテーション)もしくは配列番号70-72(IMGTアノテーション)に記載されるCDR配列の各々を有する軽鎖
を含んでいる、
キット。 - a.配列番号168に記載される配列を有するVHと配列番号172に記載される配列を有するVL、
b.配列番号168に記載される配列を有するVHと配列番号173に記載される配列を有するVL、
c.配列番号168に記載される配列を有するVHと配列番号174に記載される配列を有するVL、
d.配列番号168に記載される配列を有するVHと配列番号175に記載される配列を有するVL、
e.配列番号169に記載される配列を有するVHと配列番号172に記載される配列を有するVL、
f.配列番号169に記載される配列を有するVHと配列番号173に記載される配列を有するVL、
g.配列番号169に記載される配列を有するVHと配列番号174に記載される配列を有するVL、
h.配列番号169に記載される配列を有するVHと配列番号175に記載される配列を有するVL、
i.配列番号170に記載される配列を有するVHと配列番号172に記載される配列を有するVL、
j.配列番号170に記載される配列を有するVHと配列番号173に記載される配列を有するVL、
k.配列番号170に記載される配列を有するVHと配列番号174に記載される配列を有するVL、
l.配列番号170に記載される配列を有するVHと配列番号175に記載される配列を有するVL、
m.配列番号171に記載される配列を有するVHと配列番号172に記載される配列を有するVL、
n.配列番号171に記載される配列を有するVHと配列番号173に記載される配列を有するVL、
o.配列番号171に記載される配列を有するVHと配列番号174に記載される配列を有するVL、または、
p.配列番号171に記載される配列を有するVHと配列番号175に記載される配列を有するVL
を含んでいる、請求項7または8に記載のキット。 - 前記抗体はグリコシル化および非グリコシル化CD47に結合し、前記抗体のCD47への結合はCD47のグリコシル化に依存しない、請求項1~3および7~9のいずれか一項に記載のキット。
- (a)ヒトCD47のグリコシル化形態は、ヒトCD47のアミノ酸配列(配列番号151)における位置N23、N34、N50、N73、N111および/もしくはN206に1つ以上のN-グリコシル化残基を含む、ならびに/または、
(b)ヒトCD47の脱グリコシル化形態は、N-グリコシル化の除去のためにペプチドN-グリコシダーゼ(PNGase)で処理されたグリコシル化ヒトCD47を含む、ならびに/または、
(c)前記抗体は、グリコシル化および非グリコシル化CD47に特異的に結合し、CD47-SIRPα相互作用を妨害する、
請求項10に記載のキット。 - 前記抗体は、それぞれ、グリコシル化および非グリコシル化CD47に特異的に結合し、ヒトCD47-SIRPα相互作用を妨害する、
請求項11に記載のキット。 - 前記抗体は、抗体断片である、請求項1~3および7~12のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体断片は、F(ab′)2、scFv、またはFab断片である、請求項13に記載のキット。
- 前記抗体は、ヒトIgG4を有する、請求項1~4および7~14のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体は、突然変異S228P(配列番号162)を有するヒトIgG4を有する、請求項15に記載のキット。
- 前記抗体は、二重突然変異S228P-L235E(配列番号164)を有するヒトIgG4を有する、請求項16に記載のキット。
- (a)前記抗体は、CD47上の不連続エピトープ、好ましくはヒトCD47に結合し、ならびに/または、
(b)前記抗体は、CD47単量体および二量体、好ましくはヒトCD47単量体および二量体に結合する、
請求項1~3および7~17のいずれか一項に記載のキット。 - 前記不連続エピトープは、ヒトCD47(配列番号151)のアミノ酸残基K59、R63、Y66、T67、H108、T109、T117およびT120を含む、または、前記不連続エピトープは、ヒトCD47(配列番号151)のアミノ酸残基K59、K61、S107、H108、T117、T120およびR121を含む、請求項18に記載のキット。
- (a)前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC50の比率は4:1、3:1、2:1、1:2、1:3もしくは1:4未満である、ならびに/または、
(b)前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC95の比率は25:1、20:1、10:1、1:10、1:20もしくは1:25未満である、ならびに/または、
(c)前記抗体は、80pM以下の平衡結合定数でグリコシル化CD47および非グリコシル化CD47の各々に結合する、ならびに/または、
(d)前記抗体の非グリコシル化CD47に対する最大結合能(Bmax2)は前記抗体のグリコシル化CD47に対する最大結合能(Bmax1)の少なくとも60%である、ならびに/または、
(e)前記抗体は、2.5×10-4s-1~8.0×10-4s-1のグリコシル化および/もしくは非グリコシル化CD47への結合についてのKoff値のような1.0×10-4s-1~1.0×10-3s-1のグリコシル化および/もしくは非グリコシル化CD47への結合についてのKoff値のような約1.0×10-4s-1以上のグリコシル化および/もしくは非グリコシル化CD47への結合についてのKoff値を有する、ならびに/または、
(f)前記抗体は、1.0×10-4s-1~1.0×10-3s-1のCD47への結合についてのKoff値を有する、
請求項1~3および7~19のいずれか一項に記載のキット。 - 前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC50の比率は、4:1~1:4の範囲である、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC50の比率は、3:1~1:3の範囲である、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC50の比率は、2:1~1:2の範囲である、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC95の比率は、10:1~1:10の範囲である、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体のCD47の非グリコシル化形態対グリコシル化形態への結合のEC95の比率は、9:1~1:9の範囲である、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体は、70pM以下の平衡結合定数でグリコシル化CD47および非グリコシル化CD47の各々に結合する、請求項20に記載のキット。
- 前記抗体は、60pM以下の平衡結合定数でグリコシル化CD47および非グリコシル化CD47の各々に結合する、請求項20に記載のキット。
- 1つ以上のバイアル、瓶、シリンジ、または単位用量のプレパック内の前記抗体を含む、請求項1~27のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤および送達装置と共の単位用量のプレパック内の前記抗体を含む、請求項28に記載のキット。
- 前記送達装置は、吸入器またはシリンジである、請求項29に記載のキット。
- 前記送達装置は、シリンジである、請求項30に記載のキット。
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