JP2022132495A - 眼科学的洗浄溶液および眼科学的洗浄方法 - Google Patents
眼科学的洗浄溶液および眼科学的洗浄方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、外科手術洗浄溶液および外科手術方法に関し、特に眼科学的手順中の使用のための洗浄溶液に関する。
眼科外科手術は、代表的には、眼内組織の生理的完全性を保護および維持するために、生理洗浄溶液の使用を必要とする。洗浄溶液を通常必要とする眼科外科手術手順の例は、白内障の手術、角膜移植手術、硝子体網膜の手術、および緑内障に対する線維柱切除手術である。
本発明は、手術時に炎症を阻害し、疼痛を阻害し、散瞳(瞳孔の拡張)を生じさせ、および/または眼内圧を低下させるために、複数の異なる分子標的に作用する複数の活性薬剤の眼の局所的送達のための溶液を提供する。本発明の溶液および方法は、抗炎症剤、鎮痛剤、散瞳剤および眼内圧を低下させるための薬剤(「IOP低下剤」)からなる生理機能分類から選択される少なくとも第一の治療剤および第二の治療剤を使用する。第二の薬剤は、第一の薬剤により提供される機能と異なる、少なくとも1つの生理機能を提供する。溶液は、好ましくは、手術手順の大半の時間中に、手術部位の眼組織の連続洗浄により適用される。
・本発明はさらに以下を提供し得る:
・(項目1)
眼科的処置中に、手術時に炎症を阻害し、疼痛を阻害し、散瞳を生じさせ、および/または眼科的処置中に眼内圧を減少させるための方法であって、当該方法が、液体の洗浄担体内に少なくとも第一および第二の薬剤を含む溶液によって眼組織を連続して洗浄する工程を包含し、当該第一および第二の薬剤は、複数の異なる分子標的に対し作用するために選択され、各薬剤は、抗炎症剤、鎮痛剤、散瞳剤および眼内圧を減少させるための薬剤(「IOP低下剤」)から選択され、第二の薬剤は、第一の薬剤により提供される機能とは異なる少なくとも1つの生理機能を提供する、方法。
・(項目2)
上記溶液が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、抗ヒスタミン剤、肥満細胞阻害剤、および誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤からなる群から選択される抗炎症剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目3)
上記ステロイドが選択される場合は、デキサメタゾン、フルオロメトロンおよびプレドニゾロンからなる群から選択され;上記NSAIDが選択される場合は、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびケトロラクからなる群から選択され;上記抗ヒスタミン剤が選択される場合は、レボカバスチン、エメダスチン、オロパタジン、ケトチフェン、およびアゼラスチンからなる群から選択され;上記肥満細胞阻害剤が選択された場合は、クロモリンナトリウム、ロドキサミド、ネドクロミル、ケトチフェンおよびアゼラスチンからなる群から選択され;ならびに上記iNOSの阻害剤が選択された場合は、NG-モノメチル-L-アルギニン、1400 W、ジフェニレンヨージウム、S-メチルイソチオウレア、S-(アミノエチル)イソチオウレア、L-N6-(1-イミノエチル)リジン、1,3-PBITU、および2-エチル-2-チオシュードウレアからなる群から選択される、項目2に記載の方法。
・(項目4)
上記溶液が、局所麻酔薬およびオピオイドからなる群から選択される鎮痛剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目5)
上記局所麻酔薬が選択される場合には、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、およびプロパラカインからなる群から選択され;オピオイドが選択される場合には、モルヒネ、フェンタニール、ヒドロモルホンからなる群から選択される、項目4に記載の方法。
・(項目6)
上記溶液が、α-1アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび抗コリン作用剤(anticholinergic agent)からなる群から選択された散瞳剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目7)
上記α-1アドレナリン作用性レセプターアゴニストが選択された場合には、フェニレフリン、エピネフリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択され;上記抗コリン作用剤が選択される場合には、トロピカミド、シクロペントレート、アトロピン、およびホマトロピンからなる群から選択される、項目6に記載の方法。
・(項目8)
上記溶液が、βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、およびプロスタグランジンアゴニストからなる群から選択されたIOP低下剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目9)
上記βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニストが選択された場合には、チモロール、メチプラノロール(metipranolol)およびレボブノロールからなる群から選択され;上記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が選択された場合には、ブリンゾラミド(brinzolamide)、およびドルゾラミドからなる群から選択され;上記α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニストが選択される場合には、アプラクロニジン、ブリモニジンおよびオキシメタゾリンからなる群から選択され;ならびに、上記プロスタグランジンアゴニストが選択される場合には、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびビマトプロストからなる群から選択される、項目8に記載の方法。
・(項目10)
上記溶液中の上記第一のおよび上記第二の薬剤のそれぞれが、100,000nM以下の濃度で含有される、項目1に記載の方法。
・(項目11)
上記溶液中の上記第一の薬剤および上記第二の薬剤のそれぞれが、10,000nM以下の濃度で含有される、項目1に記載の方法。
・(項目12)
上記液体の洗浄担体が、さらに、生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤、およびその混合剤から選択される補助剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目13)
上記液体の洗浄担体が、さらに生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤を含む、項目1に記載の方法。
・(項目14)
上記電解質が選択される場合には、50~500mMのナトリウムイオン、0.1~50mMのカリウムイオン、0.1~5mMのカルシウムイオン、0.1~5mMのマグネシウムイオン、50~500mMの塩化物イオンおよび0.1~10mMのリン酸塩イオンを含有し;上記緩衝剤が選択される場合には、濃度が10~50mMの重炭酸イオンを含有し;細胞エネルギー源が選択される場合には、右旋性ブドウ糖およびブドウ糖から選択され、濃度が1~25mMで存在し;上記フリーラジカル除去剤が選択される場合には、濃度が0.05~5mMでグルタチオンを含む、項目12または13に記載の方法。
・(項目15)
上記第一のおよび上記第二の薬剤が、(a)1つ以上の鎮痛剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上のIOP低下剤および/または散瞳剤も含有してもよく;(b)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上の鎮痛剤および/または散瞳剤も含有してよく;(c)1つ以上の散瞳剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上の鎮痛剤および/またはIOP低下剤も含有してよく;(d)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の鎮痛剤を含み、必要に応じて1つ以上の抗炎症剤および/または散瞳剤も含有してよく;(e)1つ以上の散瞳剤と組み合わせた1つ以上の鎮痛剤を含み、必要に応じて1つ以上の抗炎症剤および/またはIOP低下剤も含有してよく;あるいは(f)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の散瞳剤を含み、必要に応じて1つ以上の抗炎症剤
および/または鎮痛剤を含有してよい、項目1に記載の方法。
・(項目16)
上記溶液が、NSAID、チモロールおよびフェニレフリンを含有する、項目1に記載の溶液。
・(項目17)
上記溶液が、NSAID、チモロールおよびトロピカミドを含有する、項目1に記載の溶液。
・(項目18)
上記溶液が、オキシメタゾリンおよびNSAIDを含有する、項目1に記載の溶液。
・(項目19)
上記溶液が、ステロイド、NSAID、チモロールおよびフェニレフリンを含有する、項目1に記載の溶液。
・(項目20)
上記溶液が、チモロール、NSAID、トロピカミドおよび局所麻酔剤を含有する、項目1に記載の溶液。
・(項目21)
処置中に炎症を阻害し、疼痛を阻害し、散瞳を生じさせ、および/または眼内圧を減少させるために眼科処置中に使用するための、手術中の洗浄溶液であって、当該溶液が、液体の洗浄担体内に少なくとも第一の薬剤および第二の薬剤を含有し、当該第一の薬剤および当該第二の薬剤は、複数の異なる分子標的に作用するために選択され、各薬剤は、抗炎症剤、鎮痛剤、散瞳剤、および眼内圧を減少させるための薬剤(「IOP低下剤」)の生理機能クラスから選択され、当該第二の薬剤は、当該第一の薬剤によって提供される機能とは異なる、少なくとも1つの生理機能を提供し、各薬剤は、100,000nM以下の濃度で含有される、溶液。
・(項目22)
上記溶液が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、抗ヒスタミン剤、肥満細胞阻害剤、および誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤からなる群から選択された抗炎症剤を含有する、項目21に記載の溶液。
・(項目23)
上記ステロイドが選択される場合は、デキサメタゾン、フルオロメトロンおよびプレドニゾロンからなる群から選択され;上記NSAIDが選択される場合は、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびケトロラクからなる群から選択され;上記抗ヒスタミン剤が選択される場合は、レボカバスチン、エメダスチン、オロパタジン、ケトチフェン、およびアゼラスチンからなる群から選択され;上記肥満細胞阻害剤が選択された場合は、クロモリンナトリウム、ロドキサミド、ネドクロミル、ケトチフェンおよびアゼラスチンからなる群から選択され;ならびに上記iNOS阻害剤が選択された場合は、NG-モノメチル-L-アルギニン、1400 W、ジフェニレイヨージウム、S-メチルイソチオウレア、S-(アミノエチル)イソチオウレア、L-N6-(1-イミノエチル)リジン、1,3-PBITU、および2-エチル-2-チオシュードウレアからなる群から選択される、項目22に記載の溶液。
・(項目24)
上記溶液が、局所麻酔薬およびオピオイドからなる群から選択される鎮痛剤を含む、項目21に記載の溶液。
・(項目25)
上記局所麻酔薬が選択される場合には、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、およびプロパラカインからなる群から選択され;オピオイドが選択される場合には、モルヒネ、フェンタニール、ヒドロモルホンからなる群から選択される、項目24に記載の溶液。・(項目26)
上記溶液が、α-1アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび抗コリン作用剤からなる群より選択される散瞳剤を含む、項目21に記載の溶液。
・(項目27)
上記α-1アドレナリン作用性レセプターアゴニストが選択された場合には、フェニレフリン、エピネフリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択され;上記抗コリン作用剤が選択される場合には、トロピカミド、シクロペントレート、アトロピン、およびホマトロピンからなる群から選択される、項目26に記載の溶液。
・(項目28)
上記溶液が、βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、およびプロスタグランジンアゴニストからなる群から選択されたIOP低下剤を含む、項目21に記載の溶液。
・(項目29)
上記βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニストが選択された場合には、チモロール、メチプラノロールおよびレボブノロールからなる群から選択され;上記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が選択された場合には、ブリンゾラミド、ドルゾラミドからなる群から選択され;上記α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニストが選択される場合には、アプラクロニジン、ブリモニジンおよびオキシメタゾリンからなる群から選択され;ならびに、上記プロスタグランジンアゴニストが選択される場合には、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびビマトプロストからなる群から選択される、項目28に記載の溶液。
・(項目30)
上記溶液中の上記第一の薬剤および上記第二の薬剤のそれぞれが、10,000nM以下の濃度で含有される、項目21に記載の溶液。
・(項目31)
上記液体の洗浄担体が、さらに、生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤、およびその混合剤から選択される補助剤を含む、項目21に記載の溶液。
・(項目32)
上記液体の洗浄担体が、さらに生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤を含む、項目21に記載の溶液。
・(項目33)
上記電解質が選択される場合には、50~500mMのナトリウムイオン、0.1~50mMのカリウムイオン、0.1~5mMのカルシウムイオン、0.1~5mMのマグネシウムイオン、50~500mMの塩化物イオンおよび0.1~10mMのリン酸塩イオンを含有し;上記緩衝剤が選択される場合には、濃度が10~50mMの重炭酸イオンを含有し;細胞エネルギー源が選択される場合には、右旋性ブドウ糖およびブドウ糖から選択され、濃度が1~25mMで存在し;上記フリーラジカル除去剤が選択される場合には、濃度が0.05~5mMでグルタチオンを含む、項目31または32に記載の溶液。
・(項目34)
上記第一の薬剤および上記第二の薬剤が、(a)1つ以上の鎮痛剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上のIOP低下剤および/または散瞳剤も含有してもよく;(b)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上の鎮痛剤および/または散瞳剤も含有してよく;(c)1つ以上の散瞳剤と組み合わせた1つ以上の抗炎症剤を含み、必要に応じて1つ以上の鎮痛剤および/またはIOP低下剤も含有してよく;(d)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の鎮痛剤を含み、必要に応じて1つ以上の抗炎症剤および/または散瞳剤も含有してよく;(e)1つ以上の散瞳剤と組み合わせた1つ以上の鎮痛剤を含み、必要に応じて
1つ以上の抗炎症剤および/またはIOP低下剤も含有してよく;あるいは、(f)1つ以上のIOP低下剤と組み合わせた1つ以上の散瞳剤を含み、必要に応じて1つ以上の抗
炎症剤および/または鎮痛剤を含有してよい、項目21に記載の溶液。
・(項目35)
上記溶液が、NSAID、チモロールおよびフェニレフリンを含有する、項目21に記載の溶液。
・(項目36)
上記溶液が、NSAID、チモロールおよびトロピカミドを含有する、項目21に記載の溶液。
・(項目37)
上記溶液が、オキシメタゾリンおよびNSAIDを含有する、項目21に記載の溶液。
・(項目38)
上記溶液が、ステロイド、NSAID、チモロールおよびフェニレフリンを含有する、項目21に記載の溶液。
・(項目39)
上記溶液が、チモロール、NSAID、トロピカミドおよび局所麻酔剤を含有する、項目21に記載の溶液。
本発明は、眼内および局所的適用を含む、手術時の眼組織への局所的適用に対する洗浄溶液を提供する。この溶液は、炎症、疼痛を阻害し、散瞳(瞳孔の拡張)を生じさせ、および/または眼内圧の減少させ、あるいは制御を行うために作用する複数の薬剤を包含する。本明細書中では、複数の薬剤は、複数の異なる生理機能を達成するため、複数の異なる分子標的に作用するために選択されている。本発明の洗浄溶液は、生理液体洗浄担体中の複数の疼痛/炎症阻害剤、IOP低下剤、および/または散瞳剤の希釈溶液である。担体は、標準食塩水や乳酸加リンガー液といった生理電解質を包含し得る水溶液が好ましい。より好ましくは、担体は、生理等張塩溶液、液細胞エネルギー源、緩衝剤およびフリーラジカル除去剤を提供するために十分な電解質を含有する。
本発明の眼科溶液中に使用するための好ましい抗炎症剤としては、局所的ステロイド、局所的非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、および適切には眼内で使用される特定の分類の抗炎症剤(局所抗ヒスタミン剤、肥満細胞阻害剤および誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤が挙げられる。疼痛/炎症阻害剤として以下に記載されたその他の抗炎症剤、および眼科用途のために適切な、本明細書中には開示されないその他の抗炎症剤は、本発明によっても包含されていることが意図される。
本明細書で記載されるように、眼科的溶液および方法を参照して用語「鎮痛剤」は、鎮痛剤を提供する薬剤および局所鎮痛剤を提供する薬剤の両方を含むことが意図される。本発明の眼科的溶液における使用に対する好ましい鎮痛剤としては、局所麻酔剤および局所オピオイドが挙げられる。疼痛/炎症阻害剤として下記に記載されるその他の鎮痛剤、眼科的用途のために適切であるが本明細書中では開示されないその他の鎮痛剤は、本発明によっても包含されることを意図される。
本発明の眼科的溶液での使用のための、手術の間、瞳孔を拡張するための好ましい散瞳剤としては、交感神経興奮剤(α-1アドレナリン作用性レセプターアゴニストを含む)、抗ムスカリン剤を含む抗コリン作用剤が挙げられる。抗コリン作用剤は、毛様体筋麻痺(毛様体筋の麻痺)および散瞳の両方を提供するため(例えば、トロピカミドは、半減期が約4~6時間を示す。)、より長い作用が望まれる場合に選択され得る。しかし、多くの手順について、散瞳を提供するが毛様体筋麻痺は提供しないため、α-1アドレナリン作動剤が、好まれる。α-1アドレナリン作動剤は、このようにより短い作用性があり、手術手順の間に散瞳を引き起こし、手順の終了後、瞳孔がまもなく通常の状態に戻ることを可能にする。α-1レセプターに作用する適切なアドレナリン作用性レセプターアゴニストの例としては、フェニレフリン、エピネフリン、オキシメタゾリンが挙げられる。適切な抗コリン作用剤の例としては、トロピカミド、シクロペントレート、アトロピン、ホマトロピンが挙げられる。散瞳を引き起こすその他の薬剤、特に短時間作用性の散瞳剤は、本発明により包含し得ることが意図される。
本発明の眼科溶液中における使用のための眼内圧を低下させる好ましい薬剤としては、βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、およびプロスタグランジンアゴニストが挙げられる。適切なβアドレナリン作用性レセプターアンタゴニストの例としては、チモロール、メチプラノロール(metipranolol)およびレボブノロールが挙げられると考えられる。適切なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の例としては、ブリンゾラミド(brinzolamide)、ドルゾラミドが挙げられると考えられる。適切なα-2アドレナリン作用性アゴニストの例としては、アプラクロニジン、ブリモニジンおよびオキシメタゾリンが挙げられると考えられる。眼科用途に適切で、炎症/疼痛阻害剤として以下に記載された、その他のα-2アドレナリン作用性レセプターは、本発明の溶液内でIOP低下剤としても適切に機能し得る。適切なプロスタグランジンアゴニストとしては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストが挙げられると考えられている。炎症阻害が溶液の主な所望の効果であり、IOPの制御が必要とされる場合に、プロスタグランジンが手術後炎症を増加させ得る可能性があることを避けるため、プロスタグランジンアゴニスト以外のIOP低下剤が、適切に選択され得る。その他の眼内圧を低下させる薬剤も、本発明によって包含することが意図される。
本明細書中に疼痛/炎症阻害剤として参照される以下の薬剤は、鎮痛および/または抗炎症剤として、本発明の眼科溶液中における使用ならび方法のために適切である。特定の眼科適用のために使用されるための特定の分類の薬剤、および分類内の個々の薬剤は、本発明に従って当業者によって容易に決定され得る。
agent)、特に、カラゲナン、フロイントアジュバント、アルカリおよびハス油の局所的適用によって誘導される炎症反応の比較により研究されてきた。その方法は、メスのニュージーランドホワイトウサギの眼に対する各刺激原の適用後に決定され得る以下のパラメーターの測定が伴う:角膜水腫、ティンダル効果(細隙灯生体顕微鏡)、角膜厚(バイオメータ厚度計(biometer-pachometer))、プロスタグランジンE2の房水レベル(R.I.A.)、全タンパク質(ヴァイクセルバウム技術(Weichselbaum technique))、アルブミン、アルブミン/グロブリン(ドゥマス技術(Doumas technique))、白血球(コールターカウンター)。
セロトニン(5-HT)は、末梢の侵害受容ニューロンにおけるセロトニン2(5-HT2)レセプターおよび/またはセロトニン3(5-HT3)レセプターを刺激することにより、疼痛を引き起こすと考えられる。大半の研究者は、末梢侵害受容器における5-HT3レセプターが、5-HTにより引き起こされる即時の疼痛感覚を仲介すると一致している。5-HTにより誘導される疼痛を阻害することに加え、5-HT3レセプターアンタゴニストは、侵害受容器の活性化を阻害することによっても、神経性炎症を阻害し得る。5-HT2レセプターの活性化も、末梢疼痛および神経性炎症において役割を果たし得る。本発明の洗浄溶液の目的は、疼痛および複数の炎症プロセスを阻害することである。このように、5-HT2レセプターアンタゴニストおよび5-HT3レセプターアンタゴニストは、個々にまたは一緒に、本発明の溶液中にどちらも適切に使用され得る。アミトリプチリン(ElavilTM)は、本発明における使用目的で潜在的に適切な5-HT2レセプターアンタゴニストであると考えられる。メトクロプラミド(ReglanTM)は、制吐薬として臨床的に使用されるが、5-HT3レセプターに対する適度の親和性を示し、このレセプターにおいて5-HTの作用を阻害し得、おそらくは血小板からの5-HT放出により疼痛を阻害する。このように、メトクロプラミドも本発明における使用に適切である。
(2.セロトニンレセプターアゴニスト)
5-HT1Aレセプター、5-HT1Bレセプター、および5-HT1Dレセプターが、アデニル酸シクラーゼを阻害することが公知である。このように、溶液中に低用量のこれらのセロトニン1Aレセプターアゴニスト、セロトニン1Bレセプターアゴニスト、およびセロトニン1Dレセプターアゴニストを含むことが、疼痛および炎症を仲介するニューロンを阻害することが好ましい。これらのレセプターがアデニル酸シクラーゼも阻害するので、同一の作用が、セロトニン1Eレセプターアゴニストおよびセロトニン1Fレセプターアゴニストから期待される。
(3.ヒスタミンレセプターアンタゴニスト)
ヒスタミンレセプターアンタゴニストは、洗浄溶液中に潜在的に含まれ得る。プロメタジン(フェネルガン(PhenerganTM))は、一般に強力にH1レセプターを抑制する抗嘔吐剤として一般に使用され、本発明中における使用に潜在的に適切である。その他の潜在的に適切なH1レセプターアンタゴニストとしては、テルフェナジン、ジフェンヒドラミン、アミトリプチリン、メピラミンおよびトリポリジン(tripolidine)が挙げられる。アミトリプチリンが、セロトニン2レセプターアンタゴニストとしても有効であることから、アミトリプチリンは本発明中で使用されるように、二重の機能を有する。これらの各H1レセプターアンタゴニストについての、適切な治療濃度および好ましい濃度は、表3に示される。
(4.ブラジキニンレセプターアンタゴニスト)
ブラジキニンレセプターは、ブラジキニン1(B1)サブタイプおよびブラジキニン2(B2)サブタイプに一般に分類される。これらの薬剤は、ペプチド(低分子量タンパク質)であり、このため、消化されることから、経口投与できない。B2レセプターに対するアンタゴニストは、ブラジキニンに誘導される急性の疼痛および炎症を阻害する。B1レセプターアンタゴニストは、慢性炎症状態における疼痛を阻害する。その適用法に応じて、本発明の溶液は、好ましくはブラジキニンB1レセプターアンタゴニストおよびブラジキニンB2レセプターアンタゴニストのいずれかあるいは両方を包含し得る。本発明における使用のための潜在的に適切なブラジキニン1レセプターアンタゴニストとしては、D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BKの[des-Arg10]誘導体(Hoechst Pharmaceuticalsより入手可能な「HOE140の[des-Arg10]誘導体」);および[Leu8]des-Arg9-BKが挙げられる。潜在的に適切なブラジキニン2レセプターアンタゴニストとしては、[D-Phe7]-BK;D-Arg-(Hyp3-Thi5,8-D-Phe7)-BK(「NPC 349」);D-Arg-(Hyp3--D-Phe7)-BK(「NPC 567」);およびD-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK(「HOE 140」)が挙げられる。適切な治療に役立ち、好ましい濃度は、表4で示される。
(5.カリクレイン阻害剤)
ペプチドブラジキニンは、疼痛および炎症の重要な伝達物質である。ブラジキニンは、血漿における高分子量キニノーゲンにおけるカリクレインの作用による切断産物として産生される。それ故、カリクレイン阻害剤は、ブラジキニン産生およびその結果生じる疼痛および炎症を阻害する上で、治療に役立つと考えられる。本発明における使用のための潜在的に適切なカリクレイン阻害剤は、アプロチニンである。本発明の溶液中に使用するための潜在的に適切な濃度は、以下の表5に示される。
(6.タキキニンレセプターアンタゴニスト)
タキキニン(TK)は、P物質、ニューロキニンA(NKA)、およびニューロキニンB(NKB)を包含する構造的に類似のペプチドファミリーである。ニューロンは、末梢においてTKの主な供給源である。TKの主要な一般効果は、神経刺激であるが、その他の効果としては、内皮依存性血管拡張(endothelium-dependent vasodilation)、血漿タンパク質溢出(plasma protein extravasation)、肥満細胞の漸増および脱顆粒、ならびに炎症性細胞の刺激が挙げられる。TKレセプターの活性化によって仲介される上記生理作用の組み合わせにより、TKレセプターを標的に定めることは、痛覚脱失の促進および神経性炎症の治療のための妥当なアプローチである。
P物質は、NK1と呼ばれるニューロキニンレセプターサブタイプを活性化する。潜在的なP物質アンタゴニストは、([D-Pro9[スピロ-ガンマ-ラクタム]Leu10,Trp11]フィサラエミン-(1-11))(「GR 82334」)である。NK1レセプターにおいて作用する、本発明の使用のためのその他の潜在的な適切なアンタゴニストは、1-イミノ-2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7,7-ジフェニル-4-ペルヒドロイソインドロン(3aR,7aR)(「RP 67580」);および2S,3S-cis-3-(2-メトキシベンジルアミノ)-2-ベンズヒドリルクイニクリジン(「CP 96,345」)である。これらの薬剤の適切な濃度は、表6に示される。
(b.ニューロキニン2レセプターサブタイプアンタゴニスト)
ニューロキニンAは、物質Pとともに感覚ニューロンに共局在し、炎症および疼痛も促進するペプチドである。ニューロキニンAは、NK2と呼ばれる特定のニューロキニンレセプターを活性化する。潜在的に適切なNK2アンタゴニストの例としては、((S)-メチル-N-[4-(4-アセチルアミノ-4-フェニルピペリジノ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]ベンザミド(「(±)-SR 48968」);Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu(「MEN 10,627」);およびシク(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)(「L 659,877」)が挙げられる。これらの薬剤の適切な濃度は、表7に提供される。
(7.CGRPレセプターアンタゴニスト)
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)も、物質Pとともに感覚ニューロンに共局在し、血管拡張剤として作用し、物質Pの作用を増強するペプチドである。潜在的に適切なCGRPレセプターアンタゴニストの例は、I-CGRP-(8-37)というCGRPの切断型である。このポリペプチドは、CGRPレセプターの活性化を阻害する。この薬剤の適切な濃度は、表8に提供される。
(8.インターロイキンレセプターアンタゴニスト)
インターロイキンは、サイトカインとして分類され、炎症伝達物質に応答して白血球およびその他の細胞によって産生される、ペプチドファミリーである。インターロイキン(IL)は、末梢で強力な痛覚過敏剤であり得る。潜在的に適切なIL-1βレセプターアンタゴニストの例は、Lys-D-Pro-Thrであり、これは、IL-1βの切断型である。このトリペプチドは、IL-1βの活性化を阻害する。この薬剤の適切な濃度は、表9に提供される。
(9.アラキドン酸代謝物質の合成経路で活性のある酵素の阻害剤)
(a.ホスホリパーゼ阻害剤)
ホスホリパーゼA2(PLA2)によるアラキドン酸産生により、エイコサノイドとして公知の複数の炎症伝達物質を産生する反応カスケードが生じる。この経路の至る所に阻害され得る多くの段階があり、それにより、これらの炎症伝達物質の産生を減少させる。これらの様々な段階における阻害の例は、以下に与えられる。
(b.シクロオキシゲナーゼ阻害剤)
非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)は、抗炎症剤および鎮痛剤として広く使用される。これらの薬物の分子標的は、I型シクロオキシゲナーゼ(COX-1)およびII型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)である。COX-1の構成的活性およびCOX-2の誘導された活性の両方が、疼痛および炎症の原因となるプロスタグランジン合成を引き起こす。
(c.リポキシゲナーゼ阻害剤)
酵素リポキシゲナーゼ阻害剤の阻害により、炎症および疼痛の重要な伝達物質であることが公知である、ロイコトリエンB4といったロイコトリエンの産生が阻害される。潜在的に適切な5-リポキシゲナーゼアンタゴニストは、2,3,5-トリメチル-6-(12-ヒドロキシ-5,10-ドデカジインニル)-1,4-ベンゾキノン(「AA 861」)であり、その適切な濃度は、表12に列挙される。
(10.プロスタノイドレセプターアンタゴニスト)
アラキドン酸代謝産物として産生される特異的なプロスタノイドは、プロスタノイドレセプターの活性化を通して炎症効果を仲介する。特異的なプロスタノイドアンタゴニストの分類の例は、エイコサノイドEP-1レセプターサブタイプアンタゴニストおよびエイコサノイドEP-4レセプターサブタイプアンタゴニストならびにトロンボキサンレセプターサブタイプアンタゴニストである。潜在的に適切なプロスタグランジンE2レセプターアンタゴニストは、8-クロロジベンズ[b,f][1,4]オキサゼピン-10(11H)-カルボン酸、2-アセチルヒドラジド(「SC 19220」)である。潜在的に適切なトロボキサンレセプターサブタイプアンタゴニストは、[15-[1α,2β(5Z),3β,4α]-7-[3-[2-(フェニルアミノ)-カルボニル]ヒドラジノ]メチル]-7-オキソバイシクロ-[2,2,1]-ヘプト-イル]-5-ヘプタン酸(「SQ 29548」)である。これらの薬剤の適切な濃度は、表13に示す。
(11.ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト)
ロイコトリエン(LTB4、LTC4およびLTD4)は、酵素によって生成され、重要な生物特性を有する、アラキドン酸代謝産物の5-リポキシゲナーゼ経路の産物である。ロイコトリエンは、炎症を包含する多くの病理的状況で関連する。潜在的に適切なロイコトリエンB4レセプターアンタゴニストの例は、SC(+)-(S)-7-(3-(2-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-4-[(メチルアミノ)-カルボニル]フェノキシ(プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-8-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-2-プロパン酸(「SC 53228」)である。この薬剤の、本発明の実施に潜在的に適切である濃度は、表14に提供される。その他の潜在的に適切なロイコトリエンB4レセプターアンタゴニストとしては、[3-[-2(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル][[3-(ジメチルアミノ-3-オキソプロピル)チオール]メチル]チオプロパン酸(MK 0571」)ならびに薬物LY 66,071および薬物ICI 20,3219が挙げられる。MK 0571は、LTD4レセプターサブタイプアンタゴニストとしても作用する。
12.オピオイドレセプターアゴニスト
オピオイドレセプターの活性化により、抗侵害受容効果が現れ、そのため、これらのレセプターに対するアゴニストが、望ましい。オピオイドレセプターとしては、μ-オピオイドレセプターサブタイプ、δ-オピオイドレセプターサブタイプ、およびκ-オピオイドレセプターサブタイプが挙げられる。潜在的に適切なμ-オピオイドレセプターアゴニストの例は、フェンタニールおよびTry-D-Ala-Gly-[N-MePhe]-NH(CH2)-OH(「DAMGO」)である。潜在的に適切なδ-オピオイドレセプターアゴニストの例は、[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン(「DPDPE」)である。潜在的に適切なκ-オピオイドレセプターアゴニストの例は、(trans)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-ベンゼンアセトアミド(「U50,488」)である。これらの薬剤のそれぞれの適切な濃度は、表15で示される。
13.プリンレセプターアンタゴニストおよびアゴニスト
細胞外ATPは、P2プリンレセプターとの相互作用を通して、シグナル伝達分子として作用する。プリンレセプターの主要な分類は、P2Xプリンレセプターであり、これは、Na+、K+およびCa2+に対して透過可能な内在性イオンチャンネルを有するリガンド制御型イオンチャンネルである。P2X/ATPプリンレセプターの、本発明における使用のための潜在的に適切なアンタゴニストとしては、例として、スラミンおよびピリドキシルリン酸-6-アゾフェニル-2,4-ジスルホン酸(「PPADS」)が挙げられる。これらの薬剤の適切な濃度は、表16に提供される。P2Yレセプター、Gタンパク質共役型レセプターのアゴニストは、細胞内カルシウムの引き続く上昇を伴うイノシトール三リン酸(IP3)レベルの上昇を通して、平滑筋の弛緩に影響があることが公知である。P2Yレセプターアゴニストの例は、2-me-S-ATPである。
14.アデノシン三リン酸(ATP)感受性カリウムチャンネル開口剤
本発明の実施のために潜在的に適切なATP感受性K+チャンネル開口剤としては、(-)ピナシジル;クロマカリム;ニコランジル;ミノキシジル;N-シアノ-N’-[1,1-ジメチル-[2,2,3,3-3H]プロピル]-N”-(3-ピリジニル)グアニジン(「P 1075」);およびN-シアノ-N’-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキシイミドアミドモノメタンスルホネート(「KRN 2391」)が挙げられる。これらの薬剤の濃度は、表17に示される。
15.局所麻酔剤
本発明の洗浄溶液は、好ましくは、疼痛および炎症の予防的阻害を提供するために、手術手法の間中、連続注入のために使用される。局所麻酔剤(例えば、リドカイン、ブピバカインなど)は、鎮痛薬として臨床的に使用され、ニューロンの軸索の膜にあるナトリウムチャンネルに可逆的に結合し、それにより軸索の伝導、および末梢から脊髄まで痛覚シグナルの伝達が阻害されることが公知である。極低濃度または準臨床的濃度の局所麻酔剤リドカインの局所的送達は、神経傷害放出(nerve injury discharge)を阻害することが示されている(Bisla KおよびTanalian DL、Concentration-dependent Effects of Lidocaine on Corneal Epithelial Wound Healing、Invest Ophthalmol Vis Sci 33(11)、pp.3029-3033、1992)。そのため、疼痛シグナルを減少させることに加え、局所麻酔剤は、極度に低濃度で送達される場合、抗炎症特性も有する。
16.α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
アドレナリン性アミンレセプターファミリーを包含する個々の9つのレセプターの全ては、レセプターのGタンパク質関連スーパーファミリーに属する。アドレナリン作用性ファミリーの3つの別々のサブファミリー(すなわち、α1(アルファ-1)、α2(アルファ-2)、およびβ(ベータ))への分類は、豊富な結合研究、機能研究およびセカンドメッセンジャー研究に基いている。各アドレナリン作用性レセプターサブファミリーは、それ自体は、組換えレセプターのクローニングおよび薬理学的特徴づけにより規定されている3つの相同性レセプターサブタイプから構成される。異なるサブファミリー(アルファ-1対アルファ-2対ベータ)におけるアドレナリン作用性レセプターの間で、膜貫通ドメイン(membrane spanning domain)におけるアミノ酸同一性は、36%~73%に及ぶ。しかし、同一のサブファミリー(α1A対α1B)のメンバーの間で、膜貫通ドメイン間の同一性は、通常、70%~80%である。これらの異なるレセプターサブタイプは、ともに、2つの生理アゴニスト、エピネフリン、およびノルエピネフリンの効果を仲介する。
F.多機能剤
本発明のさらなる局面では、眼科的洗浄溶液に含有されるべき好ましい薬剤の選択は、1つより多い上記の機能分類において効力を示す特定の薬剤を考慮に入れる。IOP低下剤、ならびに炎症および疼痛を阻害する薬剤として機能し得ることから、前述のα-2アドレナリン作用レセプターアゴニストは、この例を提供する。例えば、オキシメタゾリンは、感覚神経伝達物質の放出を阻害することにより、眼の炎症を阻害する(Fuder H.、J.Ocul.Pharmacol.、10:109-123(1994))。オキシメタゾリンは、α-1アドレナリン作用レセプターにおけるアゴニスト活性を介して散瞳剤としても機能し、α-2アドレナリン作用レセプターにおけるアゴニスト活性を介してIOPも減少させる(Chu T.ら、Pharmacology、53:259-270(1996))。NSAIDは、抗炎症効果に加え、術中の縮瞳を阻害し、それにより散瞳特性を有することが示される。そのような多機能剤は、まだ多機能剤によって提供されていない少なくとも1つの追加の眼科機能を提供する追加の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の眼科溶液中に適切に使用され得る。
本発明の活性剤は、生理液体洗浄担体内に可溶化される。担体は、生理電解質を含有し得る水溶液(例えば、標準食塩水または乳酸加リンガー液)であることが適切である。より好ましくは、担体は、1つ以上の補助剤を含有し、好ましくは以下の補助剤の全てを含有する:生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質;細胞エネルギー源;緩衝剤;およびフリーラジカル除去剤。(以下の例の中に「好ましい平衡塩濃度」として参照される)1つの適切な溶液としては、50mM~500mMのナトリウムイオン、0.1mM~50mMのカリウムイオン、0.1mM~5mMのカルシウムイオン、0.1mM~5mMのマグネシウムイオン、50mM~500mMの塩化物イオン、および0.1mM~10mMのリン酸塩;緩衝液としての10mM~50mMの濃度の重炭酸イオン;1mM~25mMの濃度のデキストロースおよびグルコースから選択される細胞エネルギー源;0.05mM~5mMの濃度のフリーラジカル除去剤(すなわち、抗酸化剤)としてのグルタチオンが含有される。洗浄溶液のpHは、5.5および8.0の間で、好ましくはpH7.4で制御される場合が、適切である。
本発明の溶液は、手術技術、診断技術、および治療技術を含む、様々な手術/介入処置のための適用を有する。洗浄溶液は、眼科手術中に手術時に適用される。上記のように、用語「手術時」は、術中、術前および術中、術中および術後、ならびに術前、術中および術後において、適用することを包含する。好ましくは、溶液は、術前および/または術後ならびに術中に適用される。洗浄溶液は、疼痛および炎症を予防的に阻害し、眼内圧の上昇を阻害し、および/または散瞳を引き起こすために、処置開始前に、好ましくは実際の組織外傷前に、ならびに主要部位全体に渡って連続してまたは処置の間、主要部分全体に渡り創傷部位または手術部位に、最も好ましくは、適用される。上述のように、本発明の洗浄流体の連続適用は、絶え間ない適用として、あるいは適用薬剤の前もって規定された治療効果のある局所濃度を維持するために十分な頻度で、創傷または手術部位の反復され、および頻繁な洗浄として、または手術技術により必要とされる洗浄液体流の断続する中断があり得る適用として実行され得る。処置の結末において、治療薬剤の追加量が、例えば同一またはそれより高濃度の活性剤を含有する追加量の洗浄液体の眼内注射により、または、粘弾性ゲルで薬剤の眼内注射または局所適用により、導入され得る。
以下は、眼科処置のために適切な本発明に従る、典型的な処方である。
白内障除去手術中の使用のための、本発明の典型的な眼科溶液は、表20、表21および表22に記載される。この溶液、および表23~表25の以下の溶液は、例示としてのみ提供され、本発明を制限することを意図しない。抗炎症剤は、類嚢胞黄斑水腫(CME)の術後における発生を潜在的に減少させ、またはその消散を促進するために、本発明の白内障溶液で特に有用であると考えられている。これらの典型的な溶液および本明細書中の以下に記載されるその他の典型的眼科洗浄溶液は、前述の好ましい平衡塩溶液中に含有される各溶液の濃度に関して、提供される。その溶液は、500mlバッグで適切に供給され得、これは、非制限の例示として処置中に代表的に適用される洗浄液の量である。
(実施例3)
広大な眼科手術または後眼房処置(例えば、硝子体切除)のために適切に使用される洗浄溶液は、局所麻酔に加え、増加される痛覚脱失を提供する。局所麻酔剤を含有する本発明のそのような溶液は、表24および表25に提供される。
Claims (23)
- 眼内眼科的処置中に、手術時に眼の炎症を阻害し、散瞳を維持する方法における使用のための溶液を含む組成物であって、該方法は、眼内眼科的処置中に眼内組織を組成物で洗浄する工程を含み、該溶液は、液体洗浄担体中に少なくとも抗炎症剤および散瞳剤を含み、該抗炎症剤はケトロラクを含み、該散瞳剤はフェニレフリンを含み、各薬剤は、該眼内眼科的処置中に眼内に送達された場合に、炎症の阻害および散瞳の維持に治療上有効な量で含まれる、組成物。
- 眼内眼科的処置中に、洗浄する方法における使用のための溶液を含む組成物であって、該方法は、眼内眼科的処置中に眼内組織を該組成物で洗浄する工程を含み、該溶液は、液体洗浄担体中に少なくとも抗炎症剤および散瞳剤を含み、該抗炎症剤はケトロラクを含み、該散瞳剤はフェニレフリンを含み、薬剤は、該眼内眼科的処置中に眼内に送達された場合に、処置中の散瞳の維持および術後の疼痛の軽減に治療上有効な量で含まれる、組成物。
- 眼内眼科的処置中に、手術時に眼の炎症を阻害し、散瞳を維持する方法における使用のための溶液を含む組成物であって、該方法は、眼内眼科的処置中に眼内組織を該組成物で洗浄する工程を含み、該溶液は、液体洗浄担体中に少なくとも抗炎症剤および散瞳剤を含み、該抗炎症剤はケトロラクを含み、該散瞳剤はフェニレフリンを含み、各薬剤は、該眼内眼科的処置中に眼内に送達された場合に、炎症の阻害および散瞳の維持に治療上有効な量で含まれ、各薬剤は、散瞳を提供するか、または縮瞳を阻害することにより、術中の散瞳の維持に寄与する、組成物。
- 眼内送達のための生理学的洗浄溶液中の抗炎症剤および散瞳剤を含む、眼内眼科的処置における使用のための組成物であって、該抗炎症剤はケトロラクを含み、該散瞳剤はフェニレフリンを含み、該ケトロラクおよびフェニレフリンは、従来の局所または全身送達に使用される濃度よりも低い濃度で含まれ、該眼内眼科的処置中に眼内送達された場合に、処置中の瞳孔拡張の維持および縮瞳の阻害、ならびに術後の疼痛の軽減に治療上有効な量で含まれる、組成物。
- 眼内眼科的処置中に、手術時の眼の炎症の阻害し、散瞳を維持するのに使用するための組成物であって、該組成物は、眼内送達のための生理学的平衡塩溶液中のケトロラクおよびフェニレフリンを含み、該ケトロラクおよび該フェニレフリンは、従来の局所または全身送達に使用される濃度よりも低い濃度で含まれ、該眼内眼科的処置中に眼内送達された場合に、処置中の散瞳の維持、および術後の疼痛の軽減に治療上有効な量で含まれる、組成物。
- 眼内送達のための生理学的溶液中のケトロラクおよびフェニレフリンを含む、眼内眼科的処置中に使用するための組成物であって、該ケトロラクおよび該フェニレフリンは、従来の局所または全身送達に使用される濃度よりも低い濃度で含まれ、該眼内眼科的処置中に眼内送達された場合に、処置中の散瞳の維持、および術後の疼痛の軽減に治療上有効な量で含まれる、組成物。
- 眼内送達のための生理学的溶液中のケトロラクおよびフェニレフリンを含む、眼内眼科的処置中に使用するための組成物であって、該ケトロラクが、10,000nM以下の濃度で含まれ、該フェニレフリンが、500,000nM以下の濃度で含まれる、組成物。
- 前記ケトロラクが、10,000nM以下の濃度で含まれ、前記フェニレフリンが、500,000nM以下の濃度で含まれる、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記洗浄溶液のpHが5.5から8.0の間である、請求項1、2、4および5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記溶液は、前記眼内処置中に前記眼内組織に連続して適用される、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記液体洗浄担体が、生理平衡塩溶液を提供するのに十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤、およびその混合剤から選択される補助剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記電解質が選択される場合には、50~500mMのナトリウムイオン、0.1~50mMのカリウムイオン、0.1~5mMのカルシウムイオン、0.1~5mMのマグネシウムイオン、50~500mMの塩化物イオンおよび0.1~10mMのリン酸塩イオンを含み;前記緩衝剤が選択される場合には、濃度が10~50mMの重炭酸イオンを含み;前記細胞エネルギー源が選択される場合には、右旋性ブドウ糖およびブドウ糖から選択され、濃度が1~25mMで存在し;前記フリーラジカル除去剤が選択される場合には、濃度が0.05~5mMでグルタチオンを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記液体洗浄担体が、生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質、細胞エネルギー源、緩衝剤、およびフリーラジカル除去剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記電解質が、50~500mMのナトリウムイオン、0.1~50mMのカリウムイオン、0.1~5mMのカルシウムイオン、0.1~5mMのマグネシウムイオン、50~500mMの塩化物イオンおよび0.1~10mMのリン酸塩イオンを含み;前記緩衝剤が、濃度が10~50mMの重炭酸イオンを含み;前記細胞エネルギー源が、右旋性ブドウ糖およびブドウ糖から選択され、濃度が1~25mMで存在し;前記フリーラジカル除去剤が、濃度が0.05~5mMでグルタチオンを含む、請求項2に従属する場合の請求項13に記載の組成物。
- 各薬剤は、散瞳を提供するか、または縮瞳を阻害することにより、術中の散瞳の維持に寄与する、請求項2に記載の組成物。
- 前記溶液が、局所麻酔薬およびオピオイドからなる群から選択される鎮痛剤をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記局所麻酔薬が選択される場合には、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、およびプロパラカインからなる群から選択され;前記オピオイドが選択される場合には、モルヒネ、フェンタニール、およびヒドロモルホンからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記溶液が、βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、およびプロスタグランジンアゴニストからなる群から選択される眼内圧を減少させるための薬剤(「IOP低下剤」)をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記βアドレナリン作用性レセプターアンタゴニストが選択された場合には、チモロール、メチプラノロールおよびレボブノロールからなる群から選択され;前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が選択された場合には、ブリンゾラミド、およびドルゾラミドからなる群から選択され;前記α-2アドレナリン作用性レセプターアゴニストが選択される場合には、アプラクロニジン、ブリモニジンおよびオキシメタゾリンからなる群から選択され;ならびに、前記プロスタグランジンアゴニストが選択される場合には、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびビマトプロストからなる群から選択される、請求18に記載の組成物。
- 前記液体洗浄担体が、生理平衡塩溶液を提供するために十分な電解質をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記平衡塩溶液液体洗浄担体が、細胞エネルギー源、緩衝剤、フリーラジカル除去剤、およびその混合剤から選択される補助剤をさらに含む、請求項
5に記載の組成物。 - 前記平衡塩溶液液体が、50~500mMのナトリウムイオン、0.1~50mMのカリウムイオン、0.1~5mMのカルシウムイオン、0.1~5mMのマグネシウムイオン、50~500mMの塩化物イオンおよび0.1~10mMのリン酸塩イオンを含む、電解質を含む、請求項21に記載の組成物。
- 濃度が10~50mMの重炭酸イオン;1mM~25mMの濃度のデキストロースおよびグルコースから選択される細胞エネルギー源;および濃度が0.05~5mMでグルタチオンを含むフリーラジカル除去剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
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