JP6752439B2 - 眼表面の侵害受容を処置するためのプロスタサイクリンアンタゴニストの使用 - Google Patents
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Description
国外または国内の優先権主張が本出願とともに出願されるような出願データシートにおいて特定されるいくつかまたは全ての出願は、37 CFR 1.57の下、引用によって本明細書に組み込まれる。
眼表面で局所的に生じる可能性がある侵害受容性の事象は、眼に対して完全に特有であり、大半の症例では、眼表面の刺激および不快感として最もよく記載されている。眼に特有の症状は、異物感、光線過敏症、羞明、および眼の乾燥の実感を含む。異物感は本質的には「眼の中に何かがある」感じと同一であり、極端な場合、不快感があるが耐えられる程度から耐えられない程度まで様々な程度で生じることもある。これらの異物感および他の軽症の侵害受容性の事象は、より速い速度の瞬き(瞬目)および場合によっては流涙も促進する。これは、軽症の刺痛または灼熱感を伴うこともある。羞明と光線過敏症は眼に特有であり、かつ光に対するこの過敏症は、この不快感を軽減するように斜視および閉眼を結果として生じさせる。
1.以下の角膜の侵害受容の結果として感じられた特有の感覚:光線過敏症、羞明、乾燥、異物感、および流涙。
2.角膜における特有の感覚を促進する以下の角膜の感覚神経終末:(a)化学受容体;環境汚染物質によって引き起こされた不快感と刺激を媒介する角膜の受容体(Belmonte et al.,1999; Lang et al.,2008; Callejo et al.,2015);(b)機械的受容体;刺すような感覚を媒介する角膜の受容体(Belmonte et al.,2015);(c)温度受容体(寒さ):乾燥(Parra et al.,2014)、冷却、刺激(Belmonte et al.,1999)の感覚を媒介する角膜の受容体;(d)ポリモーダルな侵害受容体;全ての刺激/侵害性刺激からの感覚反応を媒介し、痛覚過敏および疼痛(熱傷、刺痛)を媒介する(Belmonte et al.,2015)。
3.角膜表面侵害受容の受容体の薬理作用:ピエゾ2受容体は、機械的な力に対する反応を媒介する;TRPV1/TPRPA1受容体は、熱的刺激および化学的刺激に対する反応を媒介する;TRPM8受容体は、寒さに対する反応を媒介する;ASIC受容体は、酸に対する反応を媒介する(Callejo et al.,2015; Belmonte et al.,2015)。非ステロイド性の抗炎症剤は、侵害受容体を阻害することによる角膜の鎮痛を用いる(Chen et al.,1997; Acosta et al.,2007)。
1.眼表面の不快感/刺激。これは非常に一般的で、侵害受容体の集団の非常に大きな割合に影響を与える。眼表面の不快感は、主に角膜から生じるように見える。角膜の上皮層は、高密度に神経支配されており、角膜表面および積層している涙膜の物理的および化学的な損傷により即座に活性化される。そのような角膜刺激は、涙膜の乾燥または不適当な涙液分泌、免疫学的に基づいたドライアイ疾患、ならびに環境汚染物および環境不純物から生じることがある。これらによって、角膜の上皮表面が損傷し、かつ侵害受容体の集団が刺激され、結果として乾燥、異物感、刺激の感情、および結果として生ずる全身違和感がもたらされる。この侵害受容の程度が、耐えられる程度であると説明されることもある。継続的な乾燥または環境の損傷は、角膜上皮に害を与えることによって疾病を悪化させることもある。眼表面の不快感を経験した人は、典型的には人工の潤滑剤を使用することによって、不快感がいくらか軽減されることに気づく。感覚神経の活性化および関連する不快感を改善する鎮痛薬はさらに持続的な治療を達成するのに望ましいだろう。
2.眼痛。これは、関節リウマチなどの炎症性疾患、変形性関節症などの変性障害、および癌に関連する疼痛に類似していると最もよくみなされるものである。同様かより高いレベルの眼痛は、アルカリ熱傷または酸熱傷、貫通しているもしくは著しい角膜外傷、重症の微生物感染、またはブドウ膜炎もしくは重症の高眼圧症などの前眼部の疾患によりもたらされるだろう。罹患した個人は、24時間以内に医院または救急処置室に典型的には現れるだろう。耐えられない、の記載は眼痛に適用可能だろう。
3.かゆみ。これは結膜に限定され、別個の感覚である。一過性の症状以外では、個人は医学的処置を求める。
Na−ホウ酸塩/ホウ酸1.5%−1.9%;
ポリヘキサメチレンビグアニド(PHMB)0.0001%−0.02%;
パラベン(パラヒドロキシ安息香酸誘導体);
フェニル硝酸第二水銀;
塩化ベンザルコニウム0.004%−0.02%;
塩化ベンゼトニウム(benzelthonium chloride)最大0.01%;
クロルヘキシジン0.005%−0.01%;
クロルブタノール最大0.5%;
メチルパラベン0.03―0.1%;
フェニルエチルアルコール最大0.5%;
酢酸フェニル水銀0.002―0.004%;
硝酸フェニル水銀0.002―0.004%;
プロピルパラベン最大0.01%;
チメロサール(thimerosol)最大0.01%。
水性1%ポリソルベート80、Tris−HCL中の0.3%w/vの投与量でのプロスタノイドIP受容体アンタゴニスト(4,5−ジヒドロ−N−[4―[[4―(1−メチルエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン RO−1138452,CAY 10441)(点眼薬の試験で使用される標準的な眼のビヒクル)を、12のカニクイザルの眼表面に対して局所的に投与した。サルはヒトに対して最も近い動物モデルである。実際に臨床的に見られる眼の疾病すなわち角膜擦過傷を複製するモデルを使用した。
0時間目(例えば、8:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
10時間目(例えば、6:00pm):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
0時間目(例えば、8:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
10時間目(例えば、6:00pm):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
0時間目(例えば、8:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。その後、8匹のサルの各々の左の角膜を乱切りにする。
1時間目(例えば、9:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
2時間目(例えば、10:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
4時間目(例えば、12:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
10時間目(例えば、6:00pm):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
0時間目(例えば、8:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。その後、4匹のサルの各々の左の角膜に、薬物(4,5−ジヒドロ−N−[4―[[4―(1−メチルエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン(0.3% w/v)を適用する。その後、他の4匹の動物の各々の左の角膜にビヒクルを適用する。
1時間目(例えば、9:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
2時間目(例えば、10:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
4時間目(例えば、12:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
10時間目(例えば、6:00pm):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
0時間目(例えば、8:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。その後、4匹のサルの各々の左の角膜に、薬物(4,5−ジヒドロ−N−[4―[[4―(1−メチルエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン、0.3% w/v)を適用する。その後、他の4匹のサルの各々の左の角膜にビヒクルを適用する。
1時間目(例えば、9:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
2時間目(例えば、10:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
4時間目(例えば、12:00am):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
10時間目(例えば、6:00pm):瞬目率を測定し、角膜の透明度、流涙、および結膜充血を評価する。
55歳のコーカサス人の男性は、疼痛を伴う極度な眼の不快感に苦しんでいた。55歳のコーカサス人の男性は、4,5−ジヒドロ−N−[4―[[4―(1−メチルエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミンの0.3%のw/v溶液を付与すると、眼痛の早急な低下を経験する。55歳のコーカサス人の男性が0.3%w/v溶液を1日2回付与し続けると、その後、全ての疼痛が軽減され、最終的には無くなる。
36歳のヒスパニックの女性は、酸性物質によるグレード2の化学的な眼熱傷に苦しんでいる。2時間ごとに酢酸プレドニゾロン1%を投与しているにもかかわらず、激しい眼痛が続く。医師は、1日3回、表Iの組成物3を投与するだろう。投与の12時間以内に、患者は、眼痛の著しい減少を感じ、これにより、瞬目および自身の眼をこすることが少なくなり、速い治癒がもたらされる。7−21日後、患者は角膜/結膜上皮および有角赤血球の増殖を経験する。コラーゲン合成が開始される。
41歳のアフリカ系アメリカ人の建設作業員は仕事中に破片が当たり、そのうちのいくつかが角膜に埋まって角膜異物に苦しむ。不運にも、患者は医師の治療をすぐに受けない。異物は前眼房へと入り、軽微な眼の壊死をもたらし、長期的な疼痛を結果としてもたらす。その患者は眼が治るまで、慢性疼痛の処置のために、1日最大4回、表1の組成物5を投与されるだろう。
非常に乾燥している乾燥気候で暮らしている78歳のコーカサス人の女性は、すぐに医師の治療を必要とする自己免疫陽性のドライアイを発現する。医者は、自己免疫性ドライアイの処置のために1日4回与えられる表2の組成物3を処方する。数週間以内に、自己免疫性ドライアイの症状は無くなる。
60歳のヒスパニックの女性は、中から重度の鋭い眼痛を時折伴う涙液不足によるドライアイに苦しむ。医者が1日2回、表1の製剤7を処方すると、ドライアイおよび眼痛はすぐに改善し、その症状は7日後に完全になくなる。
35歳のコーカサス人の女性は乾燥地帯に住んでおり、人工涙液を使用しても予防できない、時折鋭痛を伴う蒸発性のドライアイ頻繁に苦しむ。表Iの製剤6を1日2回使用するように処方された後、35歳のコーカサス人の患者の眼には、もはや鋭痛が感じられず、ドライアイ症状は改善する。
62歳のアジアの男性は、近視を修正するためにレーザー角膜切削形成術(「LASIK」)手術を受け、手術後に、LAZIK手術による共通の副作用である激しい眼痛およびドライアイに苦しむ。患者の眼科医は、患者の症状が改善するまでTIDで表2の組成物5を処方し、その後BIDで投与する。
81歳のコーカサス人の女性患者は、白内障を取り除くために手術を受ける。手術後、患者は耐えられない眼痛を経験する。患者の眼痛症状が改善するまで、患者の眼科医は、TIDで表1の製剤8を処方する。
73歳のコーカサス人の男性は角膜移植手術を受ける。手術後、患者は激しい眼痛を経験する。患者の眼痛症状が改善するまで、患者の眼科医は、BIDで製剤9を処方する。
Claims (7)
- 患者における角膜の侵害受容の症状の治療のための医薬の製造における、以下の化合物、
前記治療は、前記患者の少なくとも1つの眼に、約0.01%(w/v)〜約10%(w/v)の濃度を有する局所眼科用製剤中の治療上有効な量の前記化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、
使用。 - 前記化合物は、局所眼科用製剤中で前記患者の1つあるいは両方の眼に1日1回投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記局所眼科用製剤は、溶液、エマルジョン、分散体、懸濁液、軟膏、およびゲルから成る群から選択される1つである、請求項2に記載の使用。
- 前記治療は角膜の侵害受容の著しい減少を結果としてもたらす、請求項1に記載の使用。
- 前記角膜の侵害受容は環境的にあるいは疾患により誘発されるドライアイ、眼表面の傷害、潰瘍、環境汚染、および眼科手術から成る群から選択される1つにより生成される、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物は、血小板活性化因子(PAF)受容体と相互作用する、請求項1に記載の使用。
- 前記角膜の侵害受容の症状は、眼の不快感および眼痛からなる群から選択される1つである、請求項1に記載の使用。
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