JP2018510855A - 眼疾患を処置するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本明細書で開示される組成物及び方法は、眼の眼障害、例えば、眼表面疾患並びに眼の内部細胞及び細胞層の炎症を伴うものの処置を提供する。【解決手段】本明細書で開示される方法は、薬学的有効量の少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を、対象の眼領域に局所投与する工程を含む、眼障害、特にドライアイ障害を処置するための方法を記載する。スピロノラクトン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を、対象の眼領域に局所投与する工程と；ドライアイの１つ又は複数の症状又は原因を減少させ又は防止する工程とを含む、ドライアイを処置するための方法が含まれる。【選択図】図１Ｂ

Description

[0001] 関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月３日に出願された米国仮出願第６２／１２７，３６２号の開示に依存し、並びにそれに対する優先権及びその出願日の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0002] 眼疾患を処置するための組成物が、本明細書で開示される。記載された組成物を患者の眼領域に投与することによって眼の眼障害を処置するための、このような組成物を使用する方法が、さらに開示される。

[0003] 眼表面疾患は、毎年数百万人の米国人を冒している（Schein et al., American J. Ophthalmology, 124:723-738, （1997）参照）。このような眼表面疾患の一つである、涙液膜の眼表面疾患のための一般的記述である「ドライアイ疾患」は、苦しめられている者にかなりの痛み及び不快感を引き起こし得る。軽症例は、乾燥又は刺激の症状を提示し得るだけである一方で、より重症例は、灼熱感又は人の視力に対するかなりの悪化を含み得る。

[0004] 慢性乾燥は、とりわけ、読書、運転、及び屋外活動従事などの通常の日常活動に悪影響を与え得る。眼表面疾患、例えば、ドライアイは、特に高齢の人々の間で上昇傾向にある。５０歳代以上のおおよそ４９０万人の米国人が、ドライアイ又は慢性ドライアイ疾患に罹っており、女性の数は、同様に冒されている男性の数を上回っていると思われる。（Smith, The Ocular Surface 5(2):93-407(2007)参照）。

[0005] ドライアイは、典型的には２つの広いクラス−水性涙液欠乏性ドライアイ（ADDE）及び蒸発性ドライアイ（EDE）に分類される。前者ＡＤＤＥは、一般に、涙腺が健常な眼表面を維持するのに十分な涙の水様構成要素を生成することができない障害を指す。ＡＤＤＥは、２つの主要な下位分類、シェーグレン症候群ドライアイ及び非ジェーグレン症候群ドライアイ（原発性及び続発性涙腺欠乏、涙腺管の閉塞、反射分泌不全、反射運動遮断）にさらに分類され得る。後者ＥＤＥは、一般に、蒸発による眼表面からの過剰な水分損失によって特徴付けられる。ＡＤＤＥと同様に、ＥＤＥも、２つの主要な下位分類−内因的に引き起こされる及び外因的に引き起こされるＥＤＥに分類され得る。内因性原因には、蒸発を遅くし、涙を安定に保つ、涙の脂質又は油性部分を作るマイボーム腺の炎症、眼瞼障害、及び低頻度の瞬きが含まれ得る。ＥＤＥは、しばしば、後部眼瞼炎、マイボーム腺疾患又はマイボーム腺炎と称される。外因性原因には、他の眼表面障害、疾患、又は感染、コンタクトレンズ装着、及びアレルギーが含まれ得る。

[0006] ドライアイを含む、眼表面疾患の多くは、眼表面の検査中の炎症関連病変の共通の最終経路による存在によって特徴付けられる。原発性又は炎症に続発する、眼表面疾患の初期徴候には、発赤、結膜水腫、及び／又は充血した脈管系（通常は眼球又は眼瞼結膜に局在する）がさらに含まれてもよい。後期眼表面疾患は、不適切で、断続的な及び／又は未処置の炎症のために、しばしばさらに現れる。成熟眼表面疾患の徴候及び症状には、開口部の周囲の前部眼瞼縁血管新生、マイバム分泌の様々な程度の閉塞、マイバム粘度及び濁度の程度、ゾーンＡ後部眼瞼縁血管新生、弛緩症、並びにマイボーム腺損失及び／又は脱落が含まれる。これらの病変は、複合処置手法が様々な程度及び頻度の炎症性傷害を伴う慢性病的状態を促進する共通最終経路を鎮めない限り進行中である急性及び慢性の両過程を示唆する血管新生を伴い得る。

[0007] ドライアイの発症に相関することが見出されたいくつかのリスク要因は、特定されており、それらには、女性、高齢、閉経後エストロゲン療法、糖尿病、オメガ３必須脂肪酸が低い、又はオメガ６とオメガ３の脂肪酸の高い比を有する食習慣、屈折手術、ビタミンＡ欠乏、放射線療法、骨髄移植片、Ｃ型肝炎、抗ヒスタミンを含めた全身及び眼治療薬のある種のクラスであることが含まれる（Smith, 2007参照）。他のリスク要因には、自己免疫欠乏、微生物感染（ウイルス及び／又は細菌）、結合組織病、全身性がん化学療法、及びある種の投薬が含まれてもよい（Smith, 2007参照）。

[0008] ドライアイを処置するための現在の解決策には、涙液補充（例えば、潤滑剤）、涙液保持、涙刺激、涙液置換物、抗炎症療法、及び必須脂肪酸、並びに環境戦略が含まれる。（Pflugfelder, The Ocular Surface 5(2):163-178, 2007参照）。現在の解決策の非限定的な例には、局所人工涙、局所シクロスポリンＡ（RESTASIS（登録商標）として市販されている）、全身オメガ３脂肪酸、全身フラックスシード、経口抗生物質（すなわち、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、アジスロマイシン）、局所抗生物質、経口ステロイド、局所ステロイド、局所非ステロイド系、局所抗アレルギー点眼剤、並びに遮断された腺の機械的開口及び障害物除去（clearing）（例えば、LIPIFLOW（登録商標））、超短パルス光療法、涙点プラグ、及び涙点焼灼を含めて、手作業による手順が含まれる。検討された解決策の中で、潤滑剤がドライアイに対して、最も容易で、侵襲性が最も少なく、最もしばしば用いられる解決策である。しかしながら、潤滑剤の効果は、一時的であり、持続した緩和のために一定の再適用を必要とする。現在の解決策はいずれも十分でない−ドライアイ疾患に伴う症状を軽減するために、より広範囲に使用される解決策が必要とされている。

[0009] 本開示は、その作用部位に治療的に有用な濃度の薬物をもたらす手段として、眼又は眼表面を囲む若しくはそれに隣接する周囲付属器構造（涙液膜、角膜、杯細胞を含む結膜、眼リンパ管、眼瞼、マイボーム腺を含む眼瞼腺、ツァイス腺及びウォルフリング腺など）における少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストの局所適用による、眼表面疾患、特にドライアイの局所処置に関する。眼表面に対してその利尿、抗アンドロゲン及び他の不特定の薬物作用を有するこのクラスの局所用薬物は、局所に治療的である一方で、薬物が血流中に入ることを最小限にし、したがって、起こり得る全身性副作用を防止又は回避し得る。局所適用は、ダプソン（ジアミノジフェニルスルホン（DDS））を含む、抗生物質などの他の活性薬剤を含み得る。

[0010] アルドステロンアンタゴニストは、化粧品及びスキンケア産業で使用されてきた。例えば、アルドステロンアンタゴニストスピロノラクトンは、化粧品スキン及びヘアケア組成物中の成分として使用されてきた（米国特許出願公開第２０１０／００２９５７４号及び米国特許第７，８７９，９１０号）。さらに、スピロノラクトンは、皮膚状態を処置するために（欧州特許第０５８２４５８号、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０３８２３４号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１４３８５０号）、及び緑内障を処置するために（米国特許第３，５５１，５５４号）医薬産業で使用されてきた。光学補正産業も、アルドステロンアンタゴニストの使用を用いてきており、アルドステロンアンタゴニストの中でもスピロノラクトンを用いるコンタクトレンズを製造するための方法が記載されている（米国特許出願公開第２０１２／０１１３３８４号）。スピロノラクトンを使用する他の方法は、米国特許第８，００３，６９０号、欧州特許第０１２６６８４号、米国特許出願公開第２０１０／０００３３５４号及び同第２００６／０２１０６０４号、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１２／０９３１１７号及び同第ＷＯ２０１３／１７０３１７号で開示されている。スピロノラクトンは、アルドステロン症、思春期及び成人ざ瘡、並びに女性多毛症の管理に使用される。また、Ａｒｉｔａ，Ｒ．，Ｚａｖａｌａ，Ｍ．，＆ Ｙｅｅ，Ｒ．Ｗ．，“ＭＧＤ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，”Ｃｕｒｒ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｒｅｐ，４９−５７（Ｊｕｎｅ ４，２０１４）；Ｋｉｍ，Ｇ．Ｋ． ａｎｄ Ｄｅｌ Ｒｏｓｓｏ，Ｊ．Ｑ．，“Ｏｒａｌ Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｉｎ Ｐｏｓｔ−ｔｅｅｎａｇｅ Ｆｅｍａｌｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｎｅ Ｖｕｌｇａｒｉｓ，”Ｊ Ｃｌｉｎ Ａｅｓｔｈｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，５（３）：３７−５０（Ｍａｒ．２０１２）；Ｔａｖａｋｋｏｌｉ，Ｆ．，“Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，”１８ｔｈ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ（Ｍａｒ ２１，２０１１）参照。

[0011] しかしながら、今日まで、スピロノラクトンを含めて、アルドステロンアンタゴニストは、眼表面障害、特にドライアイ疾患の処置のためには使用されてこなかった。アルドステロンアンタゴニストは、名称が示唆するように、ミネラルコルチコイド受容体での受容体アンタゴニストである。これらの受容体の拮抗作用は、腎臓のネフロンの集合管におけるナトリウム再吸収を阻害する。これは、ナトリウム／カリウム交換を妨げ、尿中カリウム排泄量を減少させ、水排泄量を弱く増加させる（利尿）。さらに、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンは、その作用部位での身体における高められた又は不要なアンドロゲン活性を減少させるためにも用いられて、局所眼適用を使用して本発明者らの患者から認められた臨床上の改善に基づいて眼及び周囲構造の腺に対するポジティブな臨床効果を恐らくは実証することができる。

[0012] 本明細書で提供されるとおり、アルドステロンアンタゴニストは、ドライアイ眼表面外部疾患の様々な症状及び徴候を有する患者で臨床効力を有することが実証された。

[0013] 本開示は、アルドステロンアンタゴニストの使用を、眼疾患、例えば、眼表面疾患、特にドライアイを処置するための使用を含むように拡張する。

[0014] 本発明の方法及び／又は組成物によって処置され得る眼疾患には、疾患過程及び処置に関与する任意の関係又は関連経路を含めて、眼の前部の疾患及び／又は眼の後部の疾患を含む、任意の眼科状態及び／又は疾患が含まれ得る。眼の前部の疾患は、眼の解剖学的構造又は組織学的構造の前部の細胞又は細胞レベル下の構成要素を扱うことができ、これには、無細胞涙液膜層及びその脂質水性ムチン構成要素が含まれる。眼の前部の疾患には、マイボーム腺並びにその細胞及び組織の構成要素、（例えば、筋、脂質産生性ホロクリン腺、外分泌及び内分泌腺並びにその血管及び結合組織の構成要素など）、並びに杯細胞、線維芽細胞、血管及び構成要素の血液細胞を含めた、結膜及びその関連細胞に対する疾患を含めて、上部及び下部眼瞼に対する疾患も含まれる。眼の前部の障害は、上皮細胞、間質細胞及び線維芽細胞、角膜内皮細胞、角膜神経及び関連細胞並びに基質（ground substance）の複数層を含む、角膜層の任意の状態又は疾患をさらに包含する。眼の前部の疾患には、以下に限定されないが、炎症、びまん性ラメラ角膜炎、角膜疾患、浮腫、又は滲出性若しくは炎症性構成要素による混濁化、全身性自己免疫疾患に関係する眼の疾患、ドライアイからの任意の眼表面疾患（一般的にADDE、EDE、及び慢性ドライアイを含めて、角結膜炎、例えば、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎及び乾燥角結膜炎）、眼瞼縁疾患、マイボーム腺疾患又は機能不全、機能不全涙症候群、前部及び／又は後部眼瞼炎、ブドウ球菌性眼瞼炎、微生物感染、コンピューター視覚症候群（例えば、ユーザーが、モニター、フォン（phone）、電子書籍リーダー、タブレット、例えば、アイパッド（登録商標）、などを凝視しているいずれの状況も同様に）、結膜炎（例えば、持続性アレルギー性結膜炎、巨大乳頭結膜炎、季節性間欠性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、毒性結膜炎、細菌、真菌、寄生虫、ウイルス又はクラミジアによる感染によって引き起こされた結膜炎）、結膜浮腫、前部ブドウ膜炎、並びに任意の炎症性構成要素又は水性流体の構成要素、ＬＡＳＩＫ（登録商標）、ＬＡＳＥＫ（登録商標）などの手術に起因する炎症性状態、屈折手術、眼内レンズ移植（IOL）、白内障手術の合併症としての不可逆性角膜浮腫、傷害又は外傷（物理的、化学的、生理学的など）の結果としての浮腫、角膜の遺伝性疾患（円錐角膜、後部多形性ジストロフィーを含む角膜ジストロフィー；フックスジストロフィー（角膜及び内皮）、など）、無水晶体及び偽水晶体水泡性角膜症、炎症性構成要素を有して又は有さない強膜疾患、眼瘢痕性類天疱瘡、翼状片、などが含まれ得る。

[0015] 眼の後部の疾患は、網膜並びに網膜の層を含む１０個又はそれを超える細胞のすべて、例えば、光受容体の外層及び内層、核細胞層、アマクリン及び神経節細胞、黄斑、窩、並びに硝子体を含めて、眼の後部の解剖学及び組織学の細胞又は細胞レベル以下の構成要素を扱うことができる。眼の後部のさらなる構成要素には、毛様体、虹彩、ブドウ腺及び網膜色素細胞が含まれる。眼の後部の疾患には、視神経並びにその細胞及び細胞レベル以下の構成要素の全体、例えば、軸索及びそれらの神経支配を伴う過程も含まれる。これらには、原発開放隅角縁内障、急性及び慢性閉鎖隅角緑内障並びに任意の他の続発緑内障が含まれる。眼の後部の疾患にはまた、以下に限定されないが、視神経の疾患（その細胞及び細胞レベル以下の構成要素、例えば、軸索及びそれらの神経支配を含む）、緑内障（原発開放隅角縁内障、急性及び慢性閉鎖隅角緑内障並びに任意の他の続発緑内障を含む）、近視性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病、滲出性黄斑変性及び網膜のレーザ処置に起因する黄斑浮腫などの様々な病因に起因する臨床黄斑浮腫又は血管造影嚢胞性黄斑浮腫を含む）、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、網膜虚血及び脈絡膜血菅新生並びに網膜の同様の疾患、網膜の遺伝性疾患及び黄斑変性、扁平部炎、ポスナーシュロスマン症候群、ベーチェット病、フォークト−小柳−原田症候群、過敏反応、トキソプラズマ脈絡網膜炎、眼窩の炎症性偽腫瘍、結膜水腫、結膜静脈性鬱血、眼窩周囲蜂巣炎、急性涙嚢園、非特異的脈管炎；サルコイドーシス、サイトメガロウイルス感染、などが含まれる。

[0016] 組成物は、有効量の少なくとも１種のアルドステロン、並びにその異性体、塩及び溶媒和物、並びに担体、例えば、薬学的に許容される担体を含み得る。１種又は複数のアルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カンレノ酸カリウム）、プロレノン（例えば、プロレノ酸カリウム）、メクスレノン（例えば、メクスレノ酸カリウム）、それらの許容される異性体、塩若しくは溶媒和物、又はそれらを含む組合せから選択されてもよい。さらに、薬学的に許容される担体は、任意の担体であってよい。特定の態様において、担体は、水、水溶液、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロメロース又はＨＰＭＣ）などのポリマー、ワセリン、鉱油、ヒマシ油、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸（ヒアルロナン又はＨＡ）、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリソルベート８０、ポビドン、及び／又はデキストランのいずれか１種又は複数であってもよい。アルドステロンアンタゴニストは、担体中に重量又は体積で０．０５％〜１０％、又は０．０５％〜１％、又は０．０５％〜０．５％、又は０．３％〜０．８％、又は０．４％〜１．２％、又は０．６％〜１．５％、又は１％〜２％、又は３％〜４％などの量で存在し得る。

[0017] 本明細書に記載される実施形態は、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト（その異性体、塩及び溶媒和物を含む）、及び担体、例えば、薬学的に許容される担体から本質的になる組成物を提供し得る。

[0018] 本明細書に記載される組成物は、様々な物理的形態で有用である。許容される組成物形態の非限定的な例には、液体（例えば、点眼剤）、スプレー、懸濁液、ゲル、ペースト、軟膏、ナノサイズ薬物粒子、ペレット、乳化物、クリーム、固体などが含まれる。

[0019] 本明細書に記載される実施形態の別の目的は、眼表面疾患、より特には、ドライアイ疾患を処置するための方法を提供することである。この方法は、動物、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコなど）の眼領域に、有効量の少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト（その異性体、塩及び溶媒和物を含む）及び担体、例えば、薬学的に許与される担体を含む組成物を局所投与して、ドライアイ疾患を処置する工程を含む。組成物は、抗生物質並びに／又はステロイド若しくはストロイド様部分を含み得る。アルドステロンアンタゴニスト、ステロイド、例えば、プレドニゾン、及び／又は抗生物質、例えば、ダプソンを含む組成物は、本発明の実施形態として含まれる。方法の実施形態は、本明細書に記載される組成物のいずれを含んでもよい。

[0020] 添付の図面は、本発明の実施形態のある特定の態様を例証し、本発明を限定するために使用されるべきではない。書かれた記載とともに、図面は、本発明のある特定の原理を説明するのに役立つ。

[0021]図１Ａは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究の個別の患者についてのフォローアップ主観的総合評価スコアを示す棒グラフである。 [0022]図１Ｂは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究のフォローアップ主観的総合評価スコアの箱ひげ図である。 [0023]図２Ａは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究の個別の患者についてのフォローアップ濁度スコアを示す棒グラフである。 [0024]図２Ｂは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究のフォローアップ濁度スコアの箱ひげ図である。 [0025]図３Ａは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究の個別の患者についてのフォローアップゾーンＡスコアを示す棒グラフである。 [0026]図３Ｂは、ベースライン及び実施例３のパイロット研究のフォローアップゾーンＡスコアの箱ひげ図である。

[0027] 定義：
[0028] 本明細書で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈により別に明らかに示されない限り、同様に複数形を含むことを意味する。

[0029] 本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与された」、「投与すること」は、所望の効果がもたらされるように、所望の部位での組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法又は経路によって、対象中に組成物を置くことを指す。本明細書に記載される化合物又は組成物は、以下に限定されないが、局所投与（例えば、眼科用点眼剤）を含めて、当技術分野で公知の任意の適切な経路によって投与され得る。

[0030] 本明細書で使用される場合、用語「アルドステロンアンタゴニスト（単数又は複数）」は、アルドステロン分泌を刺激又は抑制する要因を予測するために、アルドステロン及び／又はミネラルコルチコイド受容体の受容体介在性活性を抑制する化合物を意味する。

[0031] 本明細書で使用される場合、用語「担体」、及び「薬学的に許容される担体」は、交換可能に使用されてよく、逆の生理学的応答を引き起こすことなく対象と接触しての使用に適し、且つ組成物の他の構成要素と有害な仕方で相互作用しない、任意の液体、懸濁液、ゲル、軟膏、溶媒、液体、希釈剤、液体軟膏基剤、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、巨大ミセルなどを意味する。いくつかの担体成分、例えば、ゼラチン、ポリマー、脂肪及び油、レシチン、コラーゲン、アルコール、水などは、局所製剤を作製する際の使用について公知である。用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険比に相応して、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしに対象の組織と接触しての使用に適する、化合物、材料、組成物、及び剤形を意味する。

[0032] 本明細書で使用される場合、用語「異性体（単数又は複数）」は、別に示されない限り、エナンチオマー、ジアステレオマーを含めて、本明細書で言及される化合物及び／又は分子の立体異性体のすべて、並びに配座異性体、回転体、及び互変異性体のすべてを意味する。本明細書で開示される化合物及び／又は分子には、実質的に純粋な左旋性若しくは右旋性形態のいずれか、又はラセミ混合物、若しくはエナンチオマーの任意の比におけるエナンチオマーのすべてが含まれる。実施形態が（D）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（L）−エナンチオマーも含み；実施形態が（L）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（D）−エナンチオマーも含む。実施形態が（+）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（-）−エナンチオマーも含み；実施形態が（-）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（+）−エナンチオマーも含む。実施形態が（S）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（R）−エナンチオマーも含み；実施形態が（R）−エナンチオマーを開示する場合、その実施形態は（S）−エナンチオマーも含む。実施形態は、ジアステレオマー的に純粋な形態及びすべての比の混合物の形態で本明細書で言及される化合物及び／又は分子のいずれのジアステレオマーも含むことが意図される。立体化学が、化学構造又は化学名で明示的に示されない限り、化学構造又は化学名は、表される化合物及び／又は分子のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転体、及び互変異性体を包含することが意図される。

[0033] 本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置（単数又は複数）」は、疾患、疾患の症状又は疾患に向けての治療する（cure）、治癒させる（heal）、軽減する（alleviate）、緩和する（relieve）、変化させる（alter）、治療する（remedy）、改善する（ameliorate）、改善する（improve）、又は影響を与える（affect）目的で、疾患、疾患の症状若しくは疾患に向けての傾向を有する対象に、本明細書に記載される若しくは本明細書に記載される方法によって特定される組成物を適用若しくは投与すること、又は疾患、疾患の症状若しくは疾患に向けての傾向を有する対象からの単離組織若しくは細胞株に、その治療剤を適用若しくは投与することを意味する。本明細書で使用される場合、用語「対象」は、特定の処置の受容者であることになる、例えば、ヒト又は家畜（例えば、イヌ又はネコ）を含めて、哺乳動物などの、動物を指す。

[0034] 本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」は、交換可能に使用されてもよく、状態（state）、障害又は状態（condition）を処置するために対象に投与される場合、このような処置を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置される哺乳動物の年齢、体重、物理的状態及び応答性に依存して変わる。

[0035] 本明細書で使用される場合、用語「眼の」又は「眼領域」は、眼、眼の周囲組織、及び眼の領域における体液を意味する。具体的には、この用語は、角膜、又は強膜、又はブドウ膜、結膜（例えば、眼球結膜、眼瞼結膜（palpebral conjunctiva）、及び眼瞼結膜（tarsal conjunctiva）、前眼房、涙嚢、涙小管、涙管、内眼角、鼻涙管、及び眼瞼（例えば、上眼瞼及び下眼瞼）が含まれる。さらに、この用語には、眼の内面（強膜を重ね合わせている結膜）、及び眼瞼の内面（例えば、眼瞼結膜）が含まれる。

[0036] 本明細書で使用される場合、用語「結膜」は、眼瞼の内面及び強膜の前部を裏張りする粘膜を意味する。

[0037] 本明細書で使用される場合、用語「角膜」は、眼の清澄な中心前部組織を意味する。角膜曲率は、対象ごとに変わる。

[0038] 本明細書で使用される場合、用語「眼（単数又は複数）」は、対象の光感知器官を意味し、対象に視力を与える感覚器官を指し得る。

[0039] 本明細書で使用される場合、用語「眼瞼」は、眼の上の薄い皮膚の移動可能な折り畳みを意味し、これは、その縁に沿って睫毛並びに睫毛腺及びマイボーム腺をさらに含み得る。眼瞼は、粘膜（結膜）で裏張りされた繊維状組織の薄いプレートを含む緩い結合組織からなる。

[0040] 本明細書で使用される場合、用語「眼角」は、上及び下の眼瞼が交わる隅のいずれかを意味する。

[0041] 本明細書で使用される場合、用語「粘液」は、ムチン、白血球、水、無機塩、及び剥離細胞を含む、粘膜及び腺の粘性の滑りやすい分泌物を意味する。

[0042] 本明細書で使用される場合、用語「涙器」は、涙腺、涙管、涙嚢、若しくは涙小管、又は涙液の産生若しくは排液に関連する任意の器官の１種又は複数を指す。

[0043] 本明細書で使用される場合、用語「強膜」は、結膜によって被覆される、ほとんどコラーゲン及びいくらかの弾性組織を含む眼球のコラーゲン性外壁を意味する。ヒトでは、強膜は、白眼と称されることもある。

[0044] 本明細書で使用される場合、用語「涙（単数又は複数）」は、眼を清浄及び潤滑するための、流涙により産生される液体を意味する。

[0045] 組成物
[0046] 開示される組成物は、眼表面疾患を処置するために対象の眼領域に投与するための、有効量、例えば、薬学的有効量の、本明細書に記載されるとおりの、その異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト並びに担体、例えば、薬学的に有効な担体を含む。

[0047] 特定の態様において、開示された組成物は、眼表面疾患を処置するために対象の眼領域に投与するための、有効量、例えば、薬学的有効量の、本明細書に記載されるとおりの、その異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト並びに担体、例えば、薬学的に有効な担体から本質的になる。

[0048] 組成物は、液体（例えば、眼科用点眼剤）、懸濁液、ゲル、スラリー、軟膏、クリーム、乳濁液、固体、マクロからナノ粒子サイズの可変サイズの粉末（湿潤粉末又は乾燥粉末）、又はペレットの形態であってもよい。特定の態様において、組成物は、液体組成物である。

[0049] 特定の実施形態において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カンレノ酸カリウム）、プロレノン（例えば、プロレノ酸カリウム）、メクスレノン（例えば、メクスレノ酸カリウム）、その許容される異性体、塩、若しくは溶媒和物、又はそれを含む組合せから選択されてもよい。さらに、薬学的に許容される担体は、いずれの担体であってもよい。特定の態様において、担体は、水、水溶液、ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース又はＨＰＭＣ）、ワセリン、鉱油、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ ４００（ＰＥＧ ４００）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリソルベート８０、ポビドン、及び／又はデキストランのいずれか１種又は複数であってもよい。アルドステロンアンタゴニストは、担体中に重量又は体積で０．０５％〜１０％、例えば、０．０５％〜１％、又は０．０５％〜０．５％、又は０．３％〜０．８％、又は０．４％〜１．２％、又は０．６％〜１．５％、又は１％〜２％、又は３％〜４％、などの量で存在することができる。

[0050] アルドステロンアンタゴニスト：
[0051] 全体を通して開示されるとおりに、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストを含む。アルドステロンアンタゴニストは、天然アルドステロン（すなわち、合成によって生成されていない）、合成アルドステロンアンタゴニスト（例えば、化学合成されたアルドステロンアンタゴニスト）又はそれらの組合せであってもよい。

[0052] 実施形態において、アルドステロンアンタゴニスト（単数又は複数）は、それらのすべてがそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，１９２，８０２号、米国特許出願公開第２００３／０１９９４８３号、米国特許出願公開第２００４／０１０２４２３号及び同第２００９／０３２５９１８号、ＥＰ００４６２９１、並びにＷＯ２００４／０８５４５８で提供された非限定的な代表的実施例を含めて、当技術分野で公知のいずれのアルドステロンアンタゴニスト又はその誘導体であってもよい。

[0053] アルドステロンアンタゴニスト及び誘導体は、以下の構造：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、酸素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜２０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の、分岐又は非分岐の、置換又は非置換脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アセチル基、アリール基、アリールオキシ基、アクリリル基、カルボニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ケタール基、アセタール基、アミン基、アミド基、イミド基、アジド基、硫黄含有基、チオール基、スルフィド基、ジスルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、アセチルチオ基、ホルミル基、フリル基、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、シアノ基、又はエステル、エーテル、ケトン、若しくはアルデヒド官能基、並びにそれらの置換された基を表してもよい）
を有することができる。Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ水素原子である場合、Ｒ_１及びＲ_２が結合している炭素原子間に存在するＣ−Ｃ二重結合がある。

[0054] 例えば、特定の実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシ基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシブチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブチリルオキシメチル基、ブチリルオキシエチル基、フェノキシ基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾリル基、アセチルチオ基、フリル基、チエニル基、エポキシ基、又はそれらの置換された基を表してよい。

[0055] 一実施形態において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノン、及びそれらの組合せ、並びにそれらの異性体、塩、及び溶媒和物からなる群から選択される１種又は複数のアルドステロンアンタゴニストである。

[0056] 特定の態様において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、その
誘導体、異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、スピロノラクトンである。スピロノラクトンは、Ｒ_１がアセチルチオ基であり、Ｒ_３及びＲ_６が、それぞれメチル基であり、Ｒ_２、Ｒ_４、及びＲ_５が、それぞれ水素原子である、上の構造（Ｉ）のアルドステロンアンタゴニストである。構造ＩＩ（以下の）を含むスピロノラクトン誘導体及び構造Ｉについて上に述べられた置換基のいずれか１種又は複数も、含まれる。スピロノラクトンは、３−（３−オキソ−７ａ−アセチルチオ−１７／３−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−１７ａ−イル）プロピオラクトンである、アルダクトンを指す。ＰｆｉｚｅｒからＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）として市販されており、７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン又は１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸，γ−ラクトンアセテートとも称されるスピロノラクトンは、分子式Ｃ_２４Ｈ_３２Ｏ_４Ｓ及び４１６．５７４ｇモル^−１のモル質量を有する。スピロノラクトンは、以下の構造（ＩＩ）：

を有する。

[0057] 特定の実施形態において、上の構造ＩのＲ_１は、エステル官能基、すなわち、−ＣＯＯＲ’であり得、Ｒ_２は、水素原子であり、Ｒ_３は、メチル基であり、Ｒ_４は、酸素原子であり、それが結合している炭素原子及び隣接する炭素原子と一緒に３員ヘテロ環式環を形成し、Ｒ_５は、水素原子であり、Ｒ_６は、メチル基である。特定の態様において、−ＣＯＯＲ’基のＲ’は、Ｃ_１〜１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基であり得る。

[0058] 別の特定の態様において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、その誘導体、異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、エプレレノンである。エプレレノンは、Ｒ_１が、−ＣＯＯＲ’基であり、Ｒ_２及びＲ_５が、それぞれ水素原子であり、Ｒ’、Ｒ_３及びＲ_６が、それぞれメチル基であり、Ｒ_４が、それが結合している環の炭素原子及び環中の隣接する炭素原子と一緒に３員ヘテロ環式環を形成する酸素原子である、上の構造（Ｉ）のアルドステロンアンタゴニストである。構造（ＩＩＩ）（以下の）及び構造Ｉについて上で述べられた置換基のいずれか１個又は複数を含むエプレレノン誘導体も含まれる。プレグナ−４−エン−７，２１−ジカルボン酸，９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ，γ−ラクトン，メチルエステル（７α，１１α，１７α）とも称され、ＰｆｉｚｅｒからＩＮＳＰＲＡ（登録商標）として市販されている、エプレレノンは、分子式Ｃ_２４Ｈ_３０Ｏ_６、４１４．４９ｇモル^−１のモル質量、及び以下の構造（ＩＩＩ）：

を有する。

[0059] 別の特定の態様において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、その誘導体、異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、カンレノンである。カンレノンは、Ｒ_３及びＲ_６が、それぞれメチル基であり、Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ水素原子であり、その上にＲ_１が結合している炭素原子とその上にＲ_２が結合している炭素原子との間に存在する二重結合がある、上の構造（Ｉ）のアルドステロンアンタゴニストである。構造ＩＶ（以下の）及び構造Ｉについて上で述べられた置換基の１個又は複数を含むカンレノン誘導体も含まれる。別に、カンレノンは、１０，１３−ジメチルスピロ［２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，５’−オキソラン］−２’，３−ジオンと称されてよく、分子式Ｃ_２２Ｈ_２８Ｏ_３、３４０．４５６ｇモル^−１のモル質量、及び以下の構造（ＩＶ）：

を有する。

[0060] 別の特定の態様において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、その誘導体、異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、プロレノンである。プロレノンは、Ｃ−Ｃ二重結合をもたず、Ｒ_１が、Ｃ_１アルキル基（ＣＨ_２）であり、それが結合している環の炭素原子及び環中の隣接する炭素原子と一緒に３員環を形成し、Ｒ_３及びＲ_６が、それぞれメチル基であり、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ水素原子である、上の構造（Ｉ）のアルドステロンアンタゴニストである。構造Ｖ（以下の）及び構造Ｉについて上で述べられた置換基のいずれか１個又は複数を含むプロレノン誘導体も含まれる。３−（１７β−ヒドロキシ−６β、７β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−１７α−イル）プロピオン酸γ−ラクトンとも称されるプロレノンは、分子式Ｃ_２３Ｈ_３０Ｏ_３、約３５４．４８ｇモル^−１のモル質量、及び以下の構造（Ｖ）：

を有する。

[0061] 別の特定の態様において、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、その誘導体、異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、メクスレノンである。メクスレノンは、Ｒ_１が、−ＣＯＯＲ’基であり、Ｒ_２、Ｒ_４、及びＲ_５が、それぞれ水素原子であり、Ｒ’，Ｒ_３、及びＲ_６が、それぞれメチル基である、上の構造（Ｉ）のアルドステロンアンタゴニストである。構造ＶＩ（以下の）及び構造Ｉについて上で述べられた置換基のいずれか１個又は複数を含むメクスレノン誘導体も含まれる。１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸７−メチルエステルガンマ−ラクトンとも称されるメクスレノンは、分子式Ｃ_２４Ｈ_３２Ｏ_５及び約４００．５１ｇモル^−１のモル質量を有する。メクスレノンは、以下の構造（ＶＩ）：

を有する。

[0062] 特定の態様において、本明細書に記載される組成物で使用される少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、それらの異性体、塩、及び溶媒和物を含めて、上のアルドステロンアンタゴニストの少なくとも２種（すなわち、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノンの少なくとも２種）、上のアルドステロンアンタゴニストの少なくとも３種、上のアルドステロンアンタゴニストの少なくとも４種、上のアルドステロンアンタゴニストのすべてを含めそのすべてまでであってもよい。

[0063] 薬学的に許容される担体：
[0064] 本明細書に記載される担体（例えば、薬学的に許容される担体）は、１種又は複数のアルドステロンアンタゴニスト（単数又は複数）が依然として効力のあるままにさせる（例えば、眼表面疾患、例えば、ドライアイを処置することができる）。本明細書に記載される担体の非限定的な例には、液体、懸濁液、ゲル、軟膏、ナノサイズ薬物粒子、ペレット、スラリー、又は固体（湿潤性粉体又は乾燥粉体を含む）が含まれる。担体材料の選択は、意図された用途に依存する。

[0065] 本発明の組成物と一緒の使用のための担体及び薬学的に許容される担体は、薬学技術分野で周知である。このような担体の非限定的な例には、水；有機溶媒、アルコール、皮膚から容易に蒸発することができる低級アルコール、エタノール、グリコール、グリセリン、脂肪族アルコール、水と有機溶媒の混合物、水とアルコールの混合物、アルコールとグリセリンなどの有機溶媒の混合物、脂肪酸などの脂質系材料、アシルグリセロール、油、鉱油、天然又は合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、ワックス、ＤＭＳＯ、コラーゲン及びゼラチンなどのタンパク質系材料、揮発及び／又は非揮発性シリコン系材料、シクロメチコン、ジメチコノール、ジメチコンコポリオール（Dow Corning, Midland, MI, USA）、ワセリン及びスクアランなどの炭化水素系材料。マイクロスポンジ及びポリマーマトリックスなどの持続放出ビヒクル、懸濁化剤、乳化剤のようなビヒクル、並びに眼領域への投与に適する他のビヒクル及びビヒクル成分、並びに上で特定されたとおりの又はそうでなければ当技術分野で公知の局所ビヒクル成分の混合物が含まれる。

[0066] 担体は、当技術分野で公知の市販の中性基剤であってもよい。中性基剤は、それ自体の有意な治療効果をまったく有しない。それは、単に活性薬学成分に及ぶが、一部のビヒクルは、他のものよりもより大きな容易さ及び有効性を有してそのようにしてもよい。中性基剤は、皮膚を柔らかく及び／又は清浄にするために化粧上で使用されるクリームであってもよい。非限定的な例には、ＥＵＣＥＲＩＮ（登録商標）（Beirsdorf Akiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany）、ＡＱＵＡＰＨＯＲ（登録商標）（Beiersdorf Aktiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany）、及びリポソームビヒクルが含まれる。好ましい中性基剤は、ＶＡＮＩＣＲＥＡＭ（登録商標）（Pharmaceutical Specialties, Inc., Rochester, MN, USA）である。ＶＡＮＩＣＲＥＡＭ（登録商標）は、精製水、白色ワセリン、セテアリルアルコール及びセテアレス−２０、ソルビトール溶液、プロピレングリコール、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、並びにブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）から構成される。

[0067] 組成物又は担体は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｏｒｇａｎｏｇｅｌ（PLO）などの経皮ゲルであってもよい。Ｍｕｒｄａｎ，Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｏｒｇａｎｏｇｅｌ ａｓ ａ Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ ２００５，Ｖｏｌ．１２，２６７−２７０）を参照されたい。

[0068] 特定の実施形態において、担体は、ポリマーである。許容されるポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（例えば、セルロース、又はGum Cellulose）、ポリエチレンオキシド、デキストランなどが含まれる。

[0069] より特定の実施形態において、担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（ヒプロメロースとも称される）である。

[0070] 追加の化合物：
[0071] 本明細書で提供される組成物及び／又は担体は、１種若しくは複数の追加の化合物を含んでもよいか、又は１種若しくは複数の追加の化合物と同時に使用されてもよい（例えば、別個にしかし本明細書に記載される組成物及び／又は担体と一緒に使用されてもよい）。追加の化合物には、抗生物質、ステロイド、抗炎症剤、鎮痛剤、界面活性剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、アジュバント、又はそれらの組合せが含まれてもよい。追加の化合物は、追加の化合物が対象で使用される組成物又は担体中での使用に適する限り、いずれの目的も与え得る。追加の化合物の有益な目的には、組成物の活性成分と組み合わされる場合の相乗効果、組成物及び／又は担体安定化、対象への組成物の送達の増強、製剤化の容易さ、並びにそれらの組合せが含まれてもよい。

[0072] 抗生物質：
[0073] 一部の態様において、組成物及び／又は担体は、少なくとも１種の抗生物質をさらに含んでもよい。抗生物質は、対象、特に哺乳動物対象、より特にはヒト対象における使用に適したいずれの抗生物質であってもよい。本明細書に記載される組成物及び／又は担体と使用されてもよい抗生物質の非限定的な例には、アミカシン、ゲンタマイシン、ケナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロザシリン、ジクロキサシリン、フルコザシリン、メジオシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフラザシン、トロバフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ソキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バンコマイシン、及びそれらの塩、などが含まれる。さらに、抗生物質には、任意のスルホン、例えば、ダプソン（ジアミノジフェニルスルホン（DOS））又は任意のダプソン誘導体、例えば、ダプソンのアミノ酸アミド（Pochopi et al., International Journal of Pharmaceutics, 121(2):157-167 (1995)参照）、ＰＲＯＭＩＮ（グルコスルホンナトリウム）、ＤＩＡＳＯＮＥ（スルホキソンナトリウム）、ＳＵＬＰＨＥＴＲＯＮＥ（ソラプソン）、ＰＲＯＭＩＺＯＬＥ（チアゾールスルホン）、ＰＲＯＭＡＣＥＴＩＮ（アセトスルホン）などが含まれてもよい。さらなるスルホンは、記載されている（Doub, Medicinal Chem, 5:350-425 (1961)参照）。本開示に記載される方法のいずれの実施形態においても、ダプソンなどのスルホンは、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト、又はその異性体、塩、若しくは溶媒和物と一緒に対象の眼領域に投与されてもよい。スルホン及び少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストは、同じ組成物又は別個の組成物で投与されてもよく、互いに同時に又は一方から他方に連続的に投与されてもよい。実施形態において、ダプソンは、組成物中、組成物の全重量に基づいて０．０００５重量％〜１０重量％、例えば、０．０５重量〜５重量％、又は０．１重量％〜３重量％、又は０．５重量％〜０．８重量％、又は０．７重量％〜４重量％の範囲の量で存在し得る。ダプソンは、組成物中、組成物の全重量に基づいて、約０．０００５重量％〜１０重量％、例えば、約０．０００５重量％〜１重量％、又は０．００５重量％〜５重量％、又は０．０５重量％〜３重量％、又は約０．５重量％〜２重量％、又は０．０７重量％〜約６重量％の範囲の量のアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン）と一緒に存在し得る。

[0074] ステロイド化合物：
[0075] 別の態様において、組成物及び／又は担体は、少なくとも１種のステロイドをさらに含んでもよい。ステロイドは、対象、特に哺乳動物対象、より特にはヒト対象における使用に適したいずれのステロイドであってもよい。本明細書に記載される組成物及び／又は担体と使用されてもよいステロイドの非限定的な例には、２１−アセトキシプレグネノロン、アセトニド、アルクロメタソン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ケノデオキシコール酸、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラゾコルト、デソニド、デソキシメタタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エチニルエストラジオール、エストラジオール、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヘキサセトニド、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネエート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メストラノール、メチルプレドニソロン、ミタトリエンジオール、モメタゾンフロエート、モキセストロール、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニソロンリン酸ナトリウム、プレドニソン、プレドニバール、プレドニリデン、リメクソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウルソデオキシコール酸、及びそれらの塩、などが含まれる。

[0076] 抗炎症剤：
[0077] さらに他の態様において、組成物及び／又は担体は、少なくとも１種の抗炎症剤をさらに含んでもよい。抗炎症剤は、対象、特に哺乳動物対象、より特にはヒト対象における使用に適したいずれのステロイドであってもよい。本明細書に記載される組成物及び／又は担体と使用されてもよい抗炎症剤の非限定的な例には、アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、５−アミノ−アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナック、ベンダザック、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ブロモサリゲニン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジタゾール、エフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサルアミン、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルノプロフェン、プロチジン酸、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール又はスリンダク、それらの塩、などが含まれる。

[0078] 鎮痛剤：
[0079] さらに他の態様において、組成物及び／担体は、少なくとも１種の鎮痛剤をさらに含んでもよい。鎮痛剤は、対象、特に哺乳動物対象、より特にはヒト対象における使用に適したいずれのステロイドであってもよい。鎮痛剤の非限定的な例には、アセトアミノフェン（すなわち、パラセタモール）、アセトアミノサロール、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル２−アミノ−４−ピコリン酸、アセチルサリチルサリチル酸、アニレリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルフィン、５−ブロモサリチルアセテート酸、ブセチン、ブプレノルフェン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェン、シラマドール、クロメエタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルフィン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルフィン、オイゲノール、フロクタフェン、フォスフォザール、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、ｐ−ラクトフェニチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルフィネ、ナルブフィン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルモルフィネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、フェアゾシン、フェノコール、フェノペリジン、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニルラミドール、サリシン、サリチルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット、などが含まれる。

[0080] 界面活性剤／湿潤剤：
[0081] 一部の態様において、組成物及び／又は担体はまた、少なくとも１種の界面活性剤又は湿潤剤を含んでもよい。界面活性剤は、以下に限定されないが、アニオン性、カチオン性、両性、双性、及び非イオン性界面活性剤から選択されてもよい。界面活性剤が非イオン性である場合、それは、ポリソルベート、ポロキサマー、アルコールエトキシレート、エチレングリコール−プロピレングリコールブロックコポリマー、脂肪酸アミド、アルキルフェノールエトキシレート、又はリン脂質、などからなる群から選択されてもよい。

[0082] キレート剤：
[0083] なお他の態様において、組成物及び／又は担体はまた、以下に限定されないが、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二カリウム、などのような、エデト酸塩を含めて、キレート剤を含んでもよい。

[0084] 緩衝剤：
[0085] さらに他の態様において、組成物及び／又は担体はまた、少なくとも１種の緩衝剤を含んでもよい。緩衝剤の非限定的な例には、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムなど）、ホウ酸塩（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなど）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、などが含まれてもよい。

[0086] ｐＨ調整剤：
[0087] さらになお他の態様において、組成物及び／又は担体はまた、少なくとも１種のｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤の非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、などが含まれる。

[0088] 保存剤：
[0089] なおさらに他の態様において、組成物及び／又は担体は、保存剤フリーであっても、又はまた少なくとも１種の保存剤を含んでもよい。保存剤の非限定的な例には、ｐ−ヒドロキシベンゾエートエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸又はその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩が含まれる。組成物及び／又は担体に含まれてもよい他の化合物には、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、２，２−ジメチルオクタン酸及びモノラウリン酸Ｎ，Ｎジメチルラウラミド／プロピレングリコール、又はそれらの組合せが含まれ得、これらは、例えば、角膜及び結膜の表面の最上層のバイヤ特性を最小限にし、したがって、効力を改善するために含まれてもよい。

[0090] アジュバント
[0091] さらになお、本明細書で提供される組成物及び／又は担体はまた、１種又は複数のアジュバントを含んでもよい。適当なアジュバントの非限定的な例には、ホスファチジン酸、ステロール類、例えば、コレステロール、脂肪族アミン、例えば、ステアリルアミン、飽和又は不飽和脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸、オレイン酸及びそれらの塩、などが含まれる。

[0092] 方法
[0093] 本明細書に記載される組成物の１種又は複数を対象の眼領域に投与する工程を含む、少なくとも１種の眼表面疾患を処置するための方法が、さらに開示される。

[0094] 別の態様において、少なくとも１種の眼表面疾患を処置するための方法は、薬学的有効量の少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト（その異性体、塩、及び溶媒和物を含む）及び担体を含む組成物を対象の眼領域に投与する工程を含む。

[0095] 開示される方法のなおより特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、組成物又は担体の約０．０００５重量％〜１．００重量％の範囲で所望の治療有効量のアルドステロンアンタゴニストを有する、少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストを処置される対象の眼領域に送達する組成物である。少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストの治療有効量は、処置される対象によって耐容され得るもの及び作用部位（角膜、結膜、眼瞼縁上皮、血管、マイボーム腺／皮脂腺複合体などを含む、眼表面解剖学的構造）での臨床効果（単数又は複数）に依存して１．００重量％超であり得ることが想定される。全体を通して提供されるとおりに、本明細書に記載される方法を実施するために使用されるアルドステロンアンタゴニストは、任意のアルドステロンアンタゴニスト又はその異性体、塩、若しくは溶媒和物であり得る。特定の態様において、アルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン又はその異性体、塩若しくは溶媒和物である。

[0096] 特定の態様において、本明細書に記載される方法は、眼の前部の眼表面疾患を処置する。別の態様において、本明細書に記載される方法は、眼の後部の眼表面疾患を処置する。なお別の態様において、本明細書に記載される方法は、眼の前部の疾患及び眼の後部の疾患を処置する。

[0097] 眼の前部の眼表面疾患の非限定的な例には、炎症、びまん性ラメラ角膜炎、角膜疾患、浮腫、滲出性又は炎症性成分を有する混濁化、全身性自己免疫疾患に関係する眼の疾患、ドライアイ起源の任意の眼表面障害（一般的にADDE、EDE、及び慢性ドライアイを含めて、角結膜炎、例えば、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎及び乾性角結膜炎）、眼瞼縁疾患、マイボーム腺疾患又は機能不全、機能不全涙症候群、前部及び／又は後部眼瞼炎、微生物感染、コンピューター視覚症候群、結膜炎（例えば、持続性アレルギー性結膜炎、巨大乳頭結膜炎、季節性間欠性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、毒性結膜炎、細菌、真菌、寄生虫、ウイルス又はクラミジアによる感染によって引き起こされる結膜炎）、結膜浮腫、前部ブドウ膜炎、並びに任意の炎症性成分又は水性流体の成分、ＬＡＳＩＫ（登録商標）、ＬＡＳＥＫ（登録商標）などの手術に起因する炎症性状態、屈折手術、眼内レンズ移植（IOL）、白内障手術の合併症としての不可逆性角膜浮腫、傷害又は外傷（物理的、化学的、生理学的など）の結果としての浮腫、角膜の遺伝性疾患（円錐角膜、後部多形性ジストロフィーを含む角膜ジストロフィー；フックスジストロフィー（角膜及び内皮）など）、無水晶体及び偽水晶体水泡性角膜症、炎症性構成要素を有して又は有さない強膜疾患、眼瘢痕性類天疱瘡、翼状片、などが含まれる。

[0098] 眼の後部の疾患の非限定的な例には、視神経の疾患（その細胞及び細胞レベル下の構成要素、例えば、軸索及びそれらの神経支配を含む）、緑内障（原発開放隅角縁内障、急性及び慢性閉鎖隅角緑内障並びに任意の他の続発緑内障を含む）、近視性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病、滲出性黄斑変性及び網膜のレーザ処置に起因する黄斑浮腫などの様々な病因に起因する臨床黄斑浮腫又は血管造影嚢胞性黄斑浮腫を含む）、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、網膜虚血及び脈絡膜血菅新生並びに網膜の同様の疾患、網膜の遺伝性疾患及び黄斑変性、扁平部炎、ポスナージュロスマン症候群、ベーチェット病、フォークト−小柳−原田症候群、過敏反応、トキソプラズマ脈絡網膜炎、眼窩の炎症性偽腫瘍、結膜水腫、結膜静脈性鬱血、眼窩周囲蜂巣炎、急性涙嚢炎、非特異的脈管炎、サルコイドーシス、サイトメガロウイルス感染、などが含まれる。

[0099] 特定の態様において、本明細書に記載される方法は、ドライアイ（ADDE、EDE、慢性ドライアイなどを含む）を処置する。

[00100] 実施形態において、本明細書に記載される組成物は、局所投与によって対象の眼領域に投与される。一態様において、ドライアイを処置するための方法であって、スピロノラクトン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、並びに／又は１種若しくは複数の保存剤を任意選択により含み、並びに／又は効力を増加させるための１種若しくは複数の化合物を任意選択により含む組成物を対象の眼領域に局所投与する工程と；ドライアイの１つ又は複数の症状又は原因を減少させ又は防止する工程とを含む方法が提供される。実施形態において、組成物のスピロノラクトンは、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、及び／又はメクスレノンの１種又は複数によって置換又は補充され得る。

[00101] なお他の実施形態において、組成物は、１種又は複数の追加の薬学的薬剤と一緒に投与される。１種又は複数の追加の薬学的薬剤は、本明細書に記載される組成物の投与の前、後、又はそれと同時に投与されてもよい。一態様において、１種又は複数の追加の薬学的薬剤は、本明細書に記載される組成物の投与の前に投与される。別の態様において、１種又は複数の追加の薬学的薬剤は、本明細書に記載される組成物の後で投与される。なおさらに別の態様において、１種又は複数の追加の薬学的薬剤は、本明細書に記載される組成物の投与と同時に投与される。１種又は複数の追加の薬学的薬剤が組成物の投与と同時に投与される実施形態において、追加の薬学的薬剤は、本明細書に記載される組成物と一緒に製剤化されてもよいか、又は本明細書に記載される組成物が投与されるのとほぼ同時に別個の薬学的薬剤として投与されてもよい。

[00102] このような方法は、（組成物の重量又は体積に基づいて）０．０５％〜１０％、例えば、０．０５％〜１％、又は０．１％〜１％、又は０．１５％〜０．８％、又は０．２％〜０．７％、又は０．３％〜０．５％、又は０．４％〜０．９％のスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、及び／又はメクスレノンを含む組成物を投与する工程を含み得る。このような方法は、１日１〜８回；及び／又は１日１〜４回、１〜４週間、；及び／又は１日１〜４回、４週までの間、次いで、１日１〜２回組成物を投与する工程を含み得る。一部の患者について、組成物は、無期限に、恒久的に、又はそうでなければ、維持療法として長期的に投与され得る。一部の例において、本方法は、本明細書に記載される組成物を対象に維持療法として対象の生涯を通して投与する工程を含み得る。

[00103] 本方法は、ドライアイ、例えば、視覚障害、約熱感、発赤、刺激、ざらざら感（grittiness）、薄膜で覆われた感（filminess）、炎症、不快感、疼痛、結膜水腫、弛緩症、充血脈管系、前部眼瞼縁血管新生、ゾーンＡ後部眼瞼縁血管新生、又はマイボーム腺の閉塞、粘度、濁度、損失、脱落、若しくは機能不全の１つ又は複数の症状及び／又は原因を防止し及び／又は減少させるために使用され得る。本発明の方法によれば、ドライアイの症状又は原因の減少又は防止は、生体染色、例えば、リサミングリーン染色によって定量的又は定性的に証明される。

[00104] ある態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために眼に局所投与される。特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために角膜に局所投与される。なお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために強膜に局所投与される。なおさらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために結膜に局所投与される。さらになお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために涙嚢に局所投与される。なお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために涙管に局所投与される。なお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために眼角に局所投与される。なおさらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、ドライアイを処置するために眼瞼に局所投与される。

[00105] 一態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、液体（例えば、眼科用点眼剤）を対象の眼領域に投与することによって局所投与される。さらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、懸濁液を対象の眼領域に投与することによって局所投与される。別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、クリームを対象の眼領域に投与することによって局所投与される。なお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、乳濁液を対象の眼領域に投与することによって局所投与される。さらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、ゲルを対象の眼領域に投与することによって局所投与される。なおさらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、ペースト、ペレット、軟膏、スプレー、又はナノ粒子ビヒクルを対象の眼領域に投与することによって局所投与される。さらになお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、ゲルを対象の眼領域に投与することによって局所投与される。別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、軟膏を対象の眼領域に投与することによって局所投与される。なお別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、粒子（例えば、ナノサイズ又はマクロサイズ粒子、ペレットなど）を対象の眼領域に投与することによって局所投与される。さらに別の特定の態様において、本明細書に記載される組成物は、例えば、ドライアイを処置するために、スラリーを対象の眼領域に投与することによって局所投与される。

[00106] 投与工程は、当技術分野で公知の任意の方法（例えば、液体ドロッパー、ナノ粒子ビヒクル、ガム材料（例えば、キサンタンガム材料、スプレー、眼の上に装着された材料、例えば、パッチ、コンタクトレンズなどに対する本明細書に記載される組成物の適用）によって行うことができる。さらに、本明細書で提供される組成物は、眼表面疾患が処置されるまで、必要に応じて繰り返されてもよい（例えば、投与工程において、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回などのように、２回以上）。

[00107] 単独若しくは他の活性剤、例えば、ダプソン及び／若しくはプレドニゾンと組み合わせてのアルドステロンアンタゴニスト、又はこれらの成分を含む調製物は、直接眼瞼及び／又はマイボーム腺中に眼瞼下のみならず結膜下に注射され得る。

[00108] 実施例
[00109] 以下の実施例は、例証の目的のために提供され、本明細書で特許請求されるとおりの実施形態の範囲を限定することは意図されない。当業者に思い浮かぶ、例示された実施例におけるいずれの変形も、本開示の範囲内に入ることが意図される。

[00110] 実施例１：組成物の調製
[00111] 材料：
[00112] アルドステロンアンタゴニスト：
[00113] スピロノラクトン粉末（０．００１〜０．０１ｇ）（Letco Medical, Decatur, AL, USA）又は（PCCA, Houston, TX, USA）（又は当量の、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、及び／若しくはメクスレノン、又はスピロノラクトンとの組合せ）。

[00114] 担体：
[00115] ヒプロメロース−ＰＦ（保存剤フリーの、塩化ナトリウムなしのヒプロメロースの０．３％溶液；リン酸ナトリウムで緩衝された）（テキサス州、ヒューストンのGreenpark Pharmacyにより調製された）。

[00116] 方法：
[00117] 乳棒付きのガラス乳鉢中で、ペーストが作られるまでスピロノラクトンを数滴のヒプロメロース（HPMC）で湿潤させる。好ましくは、アルドステロン薬剤と混合するためのＨＰＭＣ出発材料は、０．０１％〜５％、例えば、０．０５％〜０．８％、又は０．１％〜０．５％、又は０．２％〜１％、又は０．３％〜２％、又は０．４％〜３％、又は０．５％〜４％のＨＰＭＣを含み、保存剤フリーである。全組成物のおおよそ９０％〜９９．９％の合計量がＨＰＭＣ出発材料であり、スピロノラクトンの懸濁液を作製するように混合されるまでヒプロメロースを徐々に添加し続ける。好ましくは、最終生成物において、おおよそ９１％〜９９．８％（全組成物の重量パーセント）、例えば、約９２％〜９９．７％、又は約９３％〜９９．６％、又は約９４％〜９９．５％、又は約９５％〜９９．４％、又は約９６％〜９９．３％、又は約９７％〜９９．２％、又は約９８％〜９９．１％、又は約９９％のＨＰＭＣ出発材料が使用される。スピンバーを有する適切なサイズのアンバーガラスバイアル中にこの懸濁液を移す。バイアルをキャップし、密封する。オートクレーブ中にキャップが外れることを防止するためにバイアルの上部に十分なヘッドスペースを残すように、適切なサイズのバイアルを選択することを確実にする。内容物が入ったバイアルをオートクレーブする。オートクレーブ直後に、バイアルをホットプレートスピンバースターラ上に置く。スピンバーにより懸濁液は室温で一晩攪拌される。各液滴容器中に１５ｍｌを移す。オートクレービングに加えて又はその代わりに、滅菌手順を使用することができる。いずれの公知の滅菌手順又はこのような手順の組合せも使用することができる。開封３０日後に残存する内容物をすべて廃棄する。（保存剤フリー）。

[00118] 実施例２：対象への組成物の投与
[00119] 実施例１の組成物をいくつかの対象に投与する。対象は、実施例１の組成物を眼に眼科用点眼剤を使用して１日４回まで１〜４週間投与するように指示されている。

[00120] 結果は、指示されたとおりに実施例１の組成物を使用しての処置２週後に、対象は、より少ない発赤、より少ない刺激、より少ないざらざら感、及びそれらの症状に対するより大きな耐性を報告していることを示す。

[00121] 定量的結果は、指示されたとおりに実施例１の組成物を使用する患者が、より少ない結膜発赤、改善されたマイボーム腺の閉塞、及び／又は改善された腺の濁度を有する傾向があることを示す。定量的結果は、例えば、リサミングリーン染色、ローズベンガル染色、及び／又はフルオレセインナトリウム染色を含めて、いずれの生体染色技術を使用しても得ることができる。このような染色技術は、例えば、健常細胞を染色しない一方で死亡及び変性細胞を染色することによって、上皮細胞破壊の程度を特定及び／又は定量するために使用することができる。処置された患者／対象はまた、改善された角膜炎スコアを示し得る。

[00122] 実施例３：パイロット研究
[00123] 背景：
[00124] ドライアイ症候群に対する慣用的処置は、涙液レベル及び炎症の取り組みに集中してきたが、患者のすべてで効力を実証することができなかった。新しい療法が、マイボーム腺機能異常（MGD）にますます取り組んできている。局所スピロノラクトンは、低毒性並びに様々な機構によって皮脂腺マイバム分泌を調節及び改善する潜在性を有する薬物である。

[00125] 目的：
[00126] 本研究の目的は、ドライアイ症候群の主要な構成要素である、ＭＧＤの処置における局所スピロノラクトンの有効性を調査することであった。

[00127] 設計：
[00128] 後向きコホート研究。

[00129] 方法設定：臨床実施。
[00130] 患者研究集団：中等度から重症のマイボーム腺疾患に罹っている、２０１４年１１月から２０１５年２月までの２０人の患者を本研究に含めた。処方情報は、組成物を対象の両眼に局所点滴剤（topical drop）として１日当たり４回１カ月間、次いで、維持のためにこれ以降１日当たり２回投与することを含んだ。本開示におけるいずれの製剤も、同様に本明細書で提供されるいずれかのプロトコルによって、又は典型的な処置プロトコルによって投与することができる。スピロノラクトンの開始前に緑内障治療薬、ステロイド点眼剤及び他の脂質変更性点眼剤を受けていた患者は除外した。主観的総合ドライアイ評価、角膜炎及び結膜染色、前部眼瞼炎等級、腺閉塞等級、マイバム濁度等級、マイバム粘度等級、ゾーンＡ後部眼瞼縁等級、最高矯正視力、及びＳｃｈｉｒｍｅｒスコアを含めて、いくつかのパラメーターをＭＧＤの記述において分析した。これらのパラメーターを研究前後で比較した。フォローアップ時間は、１〜７週の範囲であり、平均でおおよそ３週であった。

[00131] 主要評価項目：中等度から重度のＭＧＤに罹っている患者における、マイボーム腺機能異常の有病率のパラメーター（主観的総合評価、リサミングリーン角膜炎及び結膜染色、前部眼瞼炎等級、閉塞等級、血管分布等級、濁度等級、ゾーンＡ等級、視力並びにＳｃｈｉｒｍｅｒ涙等級）。

[00132] 結果：
[00133] 中等度から重度のＭＧＤに罹っている患者は、スピロノラクトンの局所眼科用懸濁液による処置後に、改善された自己報告総合評価スコア（ｐ=0.010）、濁度スコア（ｐ=0.001）、及びゾーンＡスコア（ｐ=0.025）を有した。

[00134] 結論：
[00135] ＭＧＤ患者は、配合局所スピロノラクトン眼科用懸濁液を１週間より長く使用した後に改善されたドライアイ症状を報告した。ＭＧＤ患者の発現されたマイバム分泌物の質は、処置後の改善された清澄度及び粘度を臨床的に示した。炎症は、処置後の後部眼瞼縁の後方約０．５ｍｍの無血管領域で減少した。本研究により、スピロノラクトンがＭＧＤの処置においてマイバムの質を調節し、炎症に対処することについての潜在性が実証される。

[00136] スピロノラクトンは、その薬理学的特性のせいでＭＧＤを処置するために使用される潜在性を有する。スピロノラクトンは、テストステロン受容体をモジュレートすることによってＭＧＤにおける油産生に対処し、並びにサイトカイン及びコルチゾルの産生を抑制することによってＭＧＤに関連する炎症に対処することが考えられる。スピロノラクトンを受けている患者は、主観的ドライアイ症状、濁度スコア（発現マイバムの質）、及びゾーンＡスコア（後部眼瞼縁炎症）における改善を有した。

[00137] 詳細な方法：
[00138] 本研究は、平均年齢４８．３±１８．４歳の、女性１２人及び男性８人である、患者２０人の後向きチャートレビューである。矯正視力は、スピロノラクトンの開始前及びフォローアップ訪問中に測定した。矯正視力は、スネレン視力表で正しく読まれた対応線に基づいてｌｏｇ ＭＡＲで記録した。患者は、（0=ドライアイ症状なし、10=これまでに感じられた最悪のドライアイ症状）に基づく０から１０までのスケールで現試験中の症状の存在に基づいてドライアイ総合スコアを自己評価した。角膜炎及び結膜スコアは、０から３までのスケール（0=染色なし及び3=コンフルエント染色）で鼻側結膜、中心角膜、及び耳側結膜領域上でのリサミングリーン染色を使用して評価した。Ｓｃｈｉｒｍｅｒテストは、涙液膜産生を評価するために局所麻酔剤なしで行った。前部眼瞼炎スコアは、スリットランプを使用して評価し、０から４までのスケール（0=ふけなし及び4=睫毛線全体にわたるふけ）で等級付けした。後部眼瞼縁の後方約０．５ｍｍの無血管領域（ゾーンＡ）の血管分布及び炎症などの眼瞼縁異常を評価し、０から４までのスケール（0=血管新生なし及び4=縁全体の血管新生）で等級付けした。Ａｒｉｔａ，Ｒ．，Ｚａｖａｌａ，Ｍ．，＆ Ｙｅｅ，Ｒ．Ｗ．，“ＭＧＤ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，”Ｃｕｒｒ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｒｅｐ，４９−５７（Ｊｕｎｅ ４，２０１４）参照。マイボーム腺発現（閉塞）は、下側眼瞼に圧力をかけ、０から４までのスケールで等級付けすることによって評価した。発現マイバムの質（濁度及び粘度）も、評価し、０から４まで（0=清澄油;4=濁った及び練り歯磨き粉様）等級付けした。ＭＧＤの診断は、症状で３＋又は眼瞼縁異常で２＋のスコアの存在に基づいて行った。（Arita et al., "Proposed diagnostic criteria for obstructive meiboiman gland dysfunction," Ophthalmology, 116:2058-2063（2009）参照）。緑内障治療薬又はステロイド点眼剤を受けている患者は、本研究から除外した。本研究に含まれた患者は、なんらかのドライアイ状態を処置するために他の局所眼治療薬又は全身治療薬を使用する前に、スピロノラクトン点眼剤の使用を開始した。前もってオメガ−３脂肪酸及び亜麻仁油のサプリメントを受け、改善が限定されている瞬き運動を実施した後に、患者にスピロノラクトンを処方した。この試験前後における平均フォローアップ間隔は、２〜６週の範囲で、２２．４日であった。統計分析は、ウィルコクソンの符号順位検定によるノンパラメトリックモデルに得点データを適合させ、連続データを対ｔ−検定でテストすることによりＳＴＡＴＡ１３を使用して行った。

[00139] 詳細な結果：
[00140] 自己報告された症状に基づく処置前のＭＧＤの平均主観的総合評価スコアは、６．０±０．６１０であった。スピロノラクトンでの処置後、平均主観的総合評価スコアは、４．６±０．５３４であった。患者は、自己報告総合評価スコアで１．４±０．５９７（ｐ=0.0113）の改善を有した。処置前の右眼の平均角膜炎及び結膜染色スコアは、鼻側、角膜、及び耳側領域で、それぞれ、１．０±０．２０１、０．１０±０．１００、及び０．７８±０．１９４であった。処置前の左眼の平均角膜炎及び結膜染色スコアは、鼻側、角膜、及び耳側領域で、それぞれ、０．９５±０．１９８、０．２０±０．１３８、及び０．３０±０．１６４であった。処置後の平均角膜及び結膜スコアは、右眼の鼻側、角膜、及び耳側領域で、それぞれ、０．８３±０．１８９、０．０５０±０．０５０及び０．５５±０．１８１であり、左目の鼻側、角膜、及び耳側領域で、０．６０±０．１４８、０．２０±０．１５６及び０．４０±０．１３４であった。角膜炎及び結膜スコアの平均変化は、右眼の鼻側、角膜、及び耳側領域で−０．２０±０．１４２（ｐ=0.168）、−０．０５±０．１１４（ｐ=0.655）、及び−０．２３±０．１８７（ｐ=0.293）並びに左眼の鼻側、角膜、及び耳側領域で−０．３５±０．１４６（ｐ=0.037）、０．００±０．１２６（ｐ=1.00）、０．１０±０．２０４（ｐ=0.366）であった。

[00141] 処置前の患者の平均視力は、左眼及び右眼で、それぞれ、０．０７２±０．０３６及び０．０２２±０．０３４ｌｏｇ Ｍａｒ単位であった。処置後、患者の視力は、左眼及び右眼で、それぞれ、０．０６３±０．０３２及び０．０６９±０．０５１ｌｏｇ単位であった。ＭＡＲの平均変化は、左眼について−０．００８８±０．０３２ｌｏｇ単位（ｐ=0.999）及び右眼について０．０４７±０．０４３ｌｏｇ単位（ｐ=0.236）であった。

[00142] 処置前の患者の平均Ｓｃｈｉｒｍｅｒスコアは、左眼及び右眼について、それぞれ、１４．１５±２．１７１ｍｍ及び１４．３０±２．３０６ｍｍであった。処置後、平均Ｓｃｈｉｒｍｅｒスコアは、左眼及び右眼について、それぞれ、１３．６３±２．４２１ｍｍ及び１４．５５±２．４２６ｍｍであった。Ｓｃｈｉｒｍｅｒスコアの平均変化は、左眼及び右眼について、それぞれ、０．２５０±１．００８及び−０．５２５±１．４９６であった。

[00143] 平均前部眼瞼炎スコアは、処置前に０．５５±０．２２６及び処置後に０．３８±０．１１４であり；前部眼瞼炎スコアの平均改善は、０．１７５±０．２３０（ｐ=0.8985）であった。平均血管分布スコアは、処置前に１．７３±０．２６４及び処置後に１．４８±０．２５３であり、０．２５±０．１９４（ｐ=0.2699）の平均改善であった。平均閉塞スコアは、処置前に１．９８±０．２３４及び処置後に１．５８±０．２３６であり、０．４０±０．２２２（ｐ=0.1114）の平均改善であった。平均濁度スコアは、処置前に２．９５±０．１２５及び処置後に２．３±０．１９３であり、０．６５±０．１４１（ｐ=0.0010）の平均改善であり、２２．０３％の改善に相当する。平均ゾーンＡスコアは、処置前に３．５５±０．１４９及び処置後に３．１２５±０．１８８であり、０．４２５±０．１８６（ｐ=0.0248）の平均改善であり、１１．９７％の改善に相当する。処置前測定値、処置後測定値、及び処置の前後間の変化を、以下の表１〜表３に要約する。

[00144] 統計的に有意な測定値（総合評価、濁度、及びソーンＡ）の変化を、図１Ａ〜図３Ｂにプロットする。述べたとおりに、測定されたパラメーターの大部分は、改善の傾向を示した。

[00145] 検討：
[00146] 本研究は、ＭＧＤを処置するための局所スピロノラクトンの潜在性を評価する最初のものである。本研究は、Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｗｏｎｇ，Ｍｉｋｈａｉｌ ｄｅ Ｊｅｓｕｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｗ．Ｙｅｅによる「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ Ｇｌａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」として２０１６年に発表されることが見込まれている。表３に示された結果に基づいて、局所スピロノラクトン眼科用懸濁液の適用は、主観的総合評価スコア、右眼の鼻側領域における角膜炎及び結膜スコア、濁度等級、並びにゾーンＡ等級に対して統計的に有意な効果（p<0.05）を有する。総合評価スコアの変化（ｐ=0.0113）は、ドライアイ症候群（発赤、膨潤、刺激）に伴う患者の症状が減少したことを示唆する。最も統計的に有意な変化は、濁度等級におけるものである（ｐ=0.0010）。この変化は、スピロノラクトンが、その多様な薬理学的特性に基づく様々な機構によって発現マイバムの質を変化させることに役割を有し得ることを示唆する。さらに、ゾーンＡ等級における変化（ｐ=0.0248）は、スピロノラクトンの抗炎症特性を反映し得る。

[00147] スピロノラクトンは、アルドステロン受容体でのその拮抗活性のためにカリウム保存性利尿薬として最初に使用された。テストステロン受容体でのその二重活性を含めてスピロノラクトンの他の特性の多くが発見されている（Terouanne, et al.,"A stable prostatic bioluminescent cell line to investigate androgen and antiandrogen effects," Molecular and Cellular Endocrinology, 160(1-2):39-49,（2001）参照）。この特性のために、スピロノラクトンは、女性におけるホルモン性ざ瘡の処置のために及び性別適合を受けている個人におけるアンドロゲンの不要な効果を抑制するために適応外で使用されてきた。テストステロンは、マイボーム腺の発達及び機能における公知の役割を有するので、スピロノラクトンがさらなる適応外の使用を有し得、ＭＧＤに罹っている患者に利益を与え得ると想定することは妥当である。

[00148] 低いテストステロンレベルを有する患者におけるＭＧＤの存在は、２００２年に特定され、その後の研究により、マイボーム腺における遺伝子調節に対するアンドロゲンの影響が確認されている（Sullivan, et al., "Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction, and Evaporative dry eye," Ann N Y Acad Sci., 966:211-222, （2002）参照）。２０１１年の研究では、テストステロンのレベルが、ＭＧＤに罹っている患者で上昇していることが示され、テストステロンの上昇レベルがＭＧＤを診断するための診断基準として使用されるべきであることが示唆された（Sahin, et al., "Meibomian Gland Dysfunction: Endocrine Aspects," ISRN Ophthalmology, vol.2011, Article ID 465198.6 pages, （2011）参照）。ＭＧＤの理解の向上後、これらの対立する結果の説明の一つは、Ｓｕｌｌｉｖａｎが、ＭＧＤをもたらす分泌過少状態を研究していた一方で、Ｓａｈｉｎが、ＭＧＤをもたらす分泌過剰状態を研究していたことである。このことは、マイボーム腺が涙液膜を維持するための最適な質でマイバムを分泌するためにテストステロンレベルの適切なバランスを有することが必要であることを示唆する。テストステロンの弱い部分アゴニストとしてのスピロノラクトンの特性は、テストステロンのバランスがとれたレベルを維持するのを助けることができる。このスピロノラクトンの特性は、その抗炎症特性に関連し得る症状の対処に加えてＭＧＤ発病の根本的原因に対処することができる。

[00149] 経口スピロノラクトンよりもむしろ、局所スピロノラクトンを使用する利点は、有効用量を作用部位に直接送達するためにより低い濃度が必要であることである。スピロノラクトンの局所使用は依然として、起こり得る副作用を有する。小パーセンテージの患者は、スピロノラクトンの投与後の眼における穏やかな一過性の灼熱感を報告した。眼におけるスピロノラクトンの抗アルドステロン活性の役割は、明らかでない。レニン−アンジオテンシン系の存在は、緑内障に罹っている患者における眼内圧を下げるための潜在的標的として特定されている。Ｓｔｒａｉｎ ａｎｄ Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ，“Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｙｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｊ Ｒｅｎｉｎ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｓｙｓｔ．，３：２４３−２４６，２００２。

[00150] 実施例４：対象へのダプソン及びスピロノラクトンの投与
[00151] 患者の多くにおいて、互いに併用して局所投与される場合、ダプソン及びスピロノラクトンは、表面症状の主観的病訴と、血管分布、ゾーンＡスコア並びに眼球及び眼瞼注射に基づく全体的な改善された炎症の客観的所見とにおける加成効果（すなわち、１０％〜３０％の改善）をもたらす。ダプソン及びスピロノラクトンは、同時に、逐次的に、同じ又は異なる組成物で投与することができる。水性構成要素の重症度並びに眼表面解剖学の必須のマクロ及びミクロ構成要素によって生じた羅患率がいかに大きいかに依存して表面疾患を伴って見られる角膜炎の改善があっても、又はなくてもよい。しかしながら、ダプソンは、十分に確立された硫黄アレルギーを有する患者で禁忌を示されてもよい。

[00152] １ｍＬ当たりスピロノラクトン３ｍｇ及びダプソン２．５ｍｇを含む例示的な眼科用溶液組成物１５ｍＬを、以下のとおり調製することができる。スピロノラクトン約０．３１グラム及びダプソン約０．２６グラムをアルコールに溶解させる。エチルアルコールは、７０〜９５％、例えば、８０〜９０％、又は８５〜９５％のエチルアルコールから使用することができる。クリーンルーム中で滅菌ガラス乳鉢中に濾過するために溶液をシリンジに戻す。スピロノラクトン粉末各０．３グラムについてエチルアルコールおおよそ８ｍＬを必要とする。アルコール、例えば、７０〜９５％エチルアルコールを含む追加のシリンジ１ｍＬを調製する。フィルタ、例えば、テフロン（登録商標）フィルタ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５ミクロンを使用して、溶液を滅菌ガラス乳鉢中に濾過し、フィルタを追加のアルコール（例えば、追加アルコール１〜５ｍＬ）ですすぎ洗いして、フィルタ中に残されたスピロノラクトンをすべて除去する。濾過された溶液中にアルコール１ｍＬを入れ、アルコールを蒸発させて（典型的には数時間、一晩まで）、ガラス乳鉢中に滅菌粉末を残す。シリンジ３０ｍＬを使用して滅菌パイレックス（登録商標）ボトルからスピロノラクトンビヒクル（例えば、ＮａＣｌを有して又は有さずに（すなわち、保存剤フリー、ＰＦ）、０．０１％〜５％、例えば、０．０５％〜０．８％、又は０．１％〜０．５％、又は０．２％〜１％、又は０．３％〜２％、又は０．４％〜３％、又は０．５％〜４％、又は５％のヒプロメロース）（例示的ビヒクルについては以下の実施例５も参照）３０ｍＬを引き上げる。同じガラス乳鉢中で、激しく攪拌／摩砕して、所望の濃度まで、スピロノラクトンビヒクル又はスピロノラクトン−ＰＦビヒクル１０ｍＬから２０ｍＬまで、３０ｍＬまで、４０ｍＬまで、５０ｍＬまで一滴ずつ添加する。１ｍＬ当たりダプソン約２．５ｍｇ及びスピロノラクトン３ｍｇを含む組成物の場合、添加されるビヒクルの量は、ほぼ９０〜１００ｍＬ、例えば、約９１、９２、９３、９４、９５，９６，９７，９８、９９、又は１００ｍＬである。十分に攪拌／摩砕し続けて、ペースト、次いで、懸濁液を作製する。同じ滅菌パイレックスボトル中に、懸濁液のシリンジを添加し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０時間まで回転させる。組成物の最終ｐＨは、約４〜８のｐＨ、例えば、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、又は８のｐＨの範囲である。パイレックスボトルの内容物を適切なサイズのｄｒｏｐｔａｉｎｅｒ、例えば、ｄｒｏｐｔａｉｎｅｒ１５ｍＬ中に移す。

[00153] 実施例５：例示的なアルドステロンアンタゴニストビヒクル
[00154] アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンを投与するための眼科用ビヒクルは、以下の方法によって調製することができる。ビーカー中洗浄（irrigation）のための水約８０〜１００ｍＬを、蒸気を出すまで、約７０〜１２０セルシウス度、例えば、約７０〜１１０セルシウス度、又は約７５〜１１５セルシウス度、又は約８０〜１０５セルシウス度まで加熱する。エデト酸二ナトリウム二水和物約０．０４〜０．０６グラム（例えば、０．０．０４５、０．０５、０．０５５、０．０６グラム）；リン酸水素二ナトリウム約０．４〜０．６グラム（例えば、０．４５、０．４８、０．５０、０．５２、０．５５、０．５７、０．５９、０．６グラム）；リン酸二水素ナトリウム約０．０５〜０．２グラム（例えば、０．０６、０．０８、０．１０、０・１２、０．１４、０．１６、０．１８、又は０．２グラム）；及び塩化カリウム約０．５〜３グラム（例えば、０．８、１、１．２、１．４、１．７、２、２．２、２．５、２．８、又は３グラム）を添加し、溶解するまで攪拌する。この加熱された溶液にメトセル約０．０５〜０．８グラム（例えば、０．０８、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５，０．４、０．５、０．６、０．７、又は０．８グラム）を添加し、清澄になるまで攪拌する。洗浄のために水で適切な体積にする。例えば、クエン酸０．１〜０．５グラム（例えば、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、又は０．５グラム）を使用することによって、約４、４．５、５、５．５、６、６．５の所望の酸性ｐＨに調整するためにクエン酸を添加する。溶液をアンバーパイレックスボトルに移す。キャップを閉める。溶液が約１１０セルシウス度〜１３０セルシウス度、例えば、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４セルシウス度などまでの範囲の温度に到達するまで溶液をオートクレーブ処理する。圧力は、５〜３０ＰＳＩ、例えば、５〜２５ＰＳＩ、又は１０〜２０ＰＳＩ、又は１５〜２５ＰＳＩ、などの範囲であることができる。オートクレーブ中の滞留時間は、約２０分〜２時間、例えば、３０、４０、４５、５０、５５、６０、７５、８０、９０、１００、１１０、又は１２０分の範囲であることができる。懸濁液は、オートクレーブ処理及び／又は冷却しながら、攪拌することができる。溶液をｄｒｏｐｔａｉｎｅｒ、例えば、必要に応じて、ｄｒｏｐｔａｉｎｅｒ１０ｍＬ、１５ｍＬ、２０ｍＬ、又は３０ｍＬに移す。組成物の最終ｐＨは、約４〜８のｐＨ、例えば、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、又は８のｐＨの範囲である。

[00155] 明細書及び実施例は、本実施形態の例証的なものであること並びに特許請求された実施形態の精神及び範囲内の他の実施形態は、それら自体を当業者に示唆することが理解される。本開示を具体的な形態及びそれらの実施形態と関連して記載してきたが、上で検討されたもの以外の様々な変更が、添付の特許請求の範囲に定義されるとおりの実施形態の精神又は範囲から逸脱することなく訴えられてもよいことが理解される。例えば、具体的に記載されたものに代わって、等価物が置き換えられてもよく、ある特定の場合では、工程の特定の適用が、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりの開示された実施形態についての精神又は範囲から逸脱することなく、すべて逆にされても、又は間に置かれてもよい。さらに、当業者は、開示された特徴が、単独で、任意の組合せで使用されてもよく、又は所与の適用若しくは設計の要件及び仕様に基づいて省略されてもよいことを理解する。実施形態がある特定の特徴を「含むこと」に言及する場合、それは、代わりに、実施形態が特徴のいずれか１つ又は複数から「なる」又は「それから本質的になる」ことができることが理解されるべきである。

[00156] 特に、値の範囲が本明細書で提供される場合、その範囲の上限及び下限の間の各値が、やはり具体的に開示されていることが留意される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、同様にその範囲内で含まれても、除外されてもよい。さらに、本開示に引用された参考文献はすべて、それらの全体が本明細書に参照によりそれぞれ独立して組み込まれ、そのようなものとして、本発明の開示を可能にすることを補充する効率的な仕方を提供するだけでなく、当技術分野における通常の技術のレベルを詳述する背景を提供することが意図される。

Claims (49)

1. ドライアイを処置するための方法であって、
   薬学的有効量の少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト、又はその異性体、塩、若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、ドライアイを処置するための組成物を、対象の眼領域に局所投与する工程
   を含む方法。
2. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノン、それらの誘導体、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、請求項２に記載の方法。
4. 薬学的に許容される担体が、水溶液である、請求項１に記載の方法。
5. 薬学的に許容される担体が、ポリマーである、請求項１に記載の方法。
6. ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の方法。
7. 組成物が、液体、懸濁液、ゲル、軟膏、ナノサイズ薬物粒子、ペレット、スラリー、固体、又は粉末の形態である、請求項１に記載の方法。
8. 組成物が、液体の形態である、請求項７に記載の方法。
9. 液体が、対象の眼領域に眼科用点眼剤として投与される、請求項８に記載の方法。
10. アルドステロンアンタゴニストの全量が、０．０００５重量％〜１．００重量％である、請求項１に記載の方法。
11. 眼領域が、眼である、請求項１に記載の方法。
12. 眼領域が、角膜、強膜、ブドウ膜、結膜、涙嚢、涙小管、涙管、眼角、眼瞼、マイボーム腺、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
13. 組成物が、組成物の効力を増加させるための１種又は複数の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
14. 組成物の効力を増加させるための１種又は複数の化合物が、抗生物質、ステロイド、抗炎症剤、鎮痛剤、界面活性剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、アジュバント、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. ドライアイを処置するための方法であって、
    スピロノラクトン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を対象の眼領域に局所投与する工程と；
    ドライアイの１つ又は複数の症状又は原因を減少させ又は防止する工程と
    を含み、
    ここで、組成物は、１種若しくは複数の保存剤を任意選択により含み；
    及び／又は組成物は、組成物の効力を増加させるための１種若しくは複数の化合物を任意選択により含む、方法。
16. 組成物が、組成物の重量又は体積に基づいて、０．０５％〜１０％のスピロノラクトンを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 組成物が、例えば、１日当たり合計で１〜８滴、例えば、１〜２滴／日、又は２〜４滴／日、又は３〜６滴／日、又は４〜８滴／日までについて、及び以下のスケジュール：
    （ｉ）無期限の間；
    （ｉｉ）１日１〜８回；又は
    （ｉｉｉ）１日１〜４回、１〜４週間；
    （ｉｖ）１日１〜４回、４週まで、次いで、１日１〜２回
    に従って適用される、請求項１５に記載の方法。
18. 減少又は防止された症状又は原因には、視力障害、灼熱感、発赤、刺激、ざらざら感、薄膜で覆われた感、炎症、不快感、疼痛、結膜水腫、弛緩症、充血脈管系、前部眼瞼縁血管新生、ゾーンＡ後部眼瞼縁血管新生、又はマイボーム腺の閉塞、分泌、粘度、濁度、損失、脱落、若しくは機能不全の、１つ又は複数が含まれる、請求項１５に記載の方法。
19. ドライアイの症状又は原因の減少又は防止が、生体染色、例えば、リサミングリーン染色によって定量的又は定性的に証明される、請求項１５に記載の方法。
20. 組成物の効力を増加させるための１種又は複数の化合物が、抗生物質、ステロイド、抗炎症剤、鎮痛剤、界面活性剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、アジュバント、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
21. 眼表面疾患を処置するための方法であって、
    薬学的有効量の少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニスト又はその塩及び薬学的に許容される担体を含む、眼表面疾患を処置するための組成物を、対象の眼領域に局所投与する工程
    を含む方法。
22. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノン、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、請求項２２に記載の方法。
24. 薬学的に許容される担体が、水溶液である、請求項２１に記載の方法。
25. 薬学的に許容される担体が、ポリマーである、請求項２１に記載の方法。
26. ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２５に記載の方法。
27. 組成物が、液体、懸濁液、ゲル、軟膏、ナノサイズ薬物粒子、ペレット、スラリー、固体、又は粉末の形態である、請求項２１に記載の方法。
28. 組成物が、液体の形態である、請求項２７に記載の方法。
29. 液体が、対象の眼領域に眼科用点眼剤として投与される、請求項２８に記載の方法。
30. アルドステロンアンタゴニストの全量が、０．０００５重量％〜１０重量％である、請求項２１に記載の方法。
31. 眼領域が、眼である、請求項２１に記載の方法。
32. 眼領域が、角膜、強膜、ブドウ膜、結膜、涙嚢、涙小管、涙管、眼角、眼瞼、マイボーム腺、及びそれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の方法。
33. 眼表面疾患が、眼の前部の疾患、眼の後部の疾患、又はそれらの組合せである、請求項２１に記載の方法。
34. 眼表面疾患が、炎症、びまん性ラメラ角膜炎、角膜疾患、浮腫、混濁化、自己免疫疾患、ドライアイ、眼瞼縁疾患、マイボーム腺疾患又は機能不全、機能不全涙症候群、前部及び／又は後部眼瞼炎、微生物感染、コンピューター視覚症候群、結膜炎、結膜浮腫、前部ブドウ膜炎、外科手術損傷、浮腫、角膜の遺伝性疾患、フックスジストロフィー、無水晶体角膜症、偽水晶体水泡性角膜症、強膜疾患、眼瘢痕性類天疱瘡、翼状片視神経疾患、緑内障、近視性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、網膜虚血、脈絡膜血管新生、網膜の遺伝性疾患、黄斑変性、扁平部炎、ポスナーシュロスマン症候群、ベーチェット病、フォークト−小柳−原田症候群、過敏反応、トキソプラズマ脈絡網膜炎、眼窩の炎症性偽腫瘍、結膜水腫、結膜静脈性鬱血、眼窩周囲蜂巣炎、急性涙嚢炎、非特異的脈管炎、サルコイドーシス、サイトメガロウイルス感染、並びにそれらの組合せからなる群から選択される疾患である、請求項２１に記載の方法。
35. 組成物が、組成物の効力を増加させるための１種又は複数の化合物を含む、請求項２１に記載の方法。
36. 組成物の効力を増加させるための１種又は複数の化合物が、抗生物質、ステロイド、抗炎症剤、鎮痛剤、界面活性剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、アジュバント、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. ヒドロキシプロピルメチルセルロース担体において懸濁液中０．０５％〜１０％のスピロノラクトンを含む、組成物。
38. ヒドロキシプロピルメチルセルロース担体において懸濁液中０．１％〜１％のスピロノラクトンを含む、組成物。
39. 眼領域にスルホン抗生物質を局所投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
40. スルホン抗生物質が、ダプソンである、請求項３９に記載の方法。
41. 少なくとも１種のアルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、請求項４０に記載の方法。
42. 抗生物質が、ダプソンである、請求項１４に記載の方法。
43. アルドステロンアンタゴニストが、組成物の全重量に基づいて０．０００５重量％〜１．００重量％の範囲の量で組成物中に存在するスピロノラクトンであり、且つ抗生物質が、組成物の全重量に基づいて０．０１重量％〜５重量％の範囲の量で組成物中に存在するダプソンである、請求項１４に記載の方法。
44. ダプソンが、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬ、又は約２ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、又は２．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば、３ｍｇ／ｍＬの範囲の量で組成物中に存在する、請求項４２に記載の方法。
45. スピロノラクトンが、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬ、又は約２ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、又は２．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば、３ｍｇ／ｍＬの範囲の量で組成物中に存在する、請求項４４に記載の方法。
46. スピロノラクトンが、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬ、又は約２ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、又は２．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば、３ｍｇ／ｍＬの範囲の量で組成物中に存在する、請求項３７に記載の方法。
47. ０．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬ、又は約２ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、又は２．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば、３ｍｇ／ｍＬの範囲の量で組成物中に存在するダプソンをさらに含む、請求項４６に記載の組成物。
48. ヒドロキシプロピルメチルセルロース担体が、約０．０１％〜５％、例えば、０．０５％〜０．８％、又は０．１％〜０．５％、又は０．２％〜１％、又は０．３％〜２％、又は０．４％〜３％、又は０．５％〜４％、又は５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４６に記載の組成物。
49. ヒドロキシプロピルメチルセルロース担体が、約０．０１％〜５％、例えば、０．０５％〜０．８％、又は０．１％〜０．５％、又は０．２％〜１％、又は０．３％〜２％、又は０．４％〜３％、又は０．５％〜４％、又は５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４７に記載の組成物。